Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Влияние вилона и эпиталона на системы иммунитета, гемостаза и уровень инсулина в крови в условиях гипергликемии

ВАК РФ 03.00.23, Биотехнология

Автореферат диссертации по теме "Влияние вилона и эпиталона на системы иммунитета, гемостаза и уровень инсулина в крови в условиях гипергликемии"

Ка правах рукописи

Хамаева Цыцыгма Бальжинимаевна

ВЛИЯНИЕ ВИЛОНА И ЭПИТАЛОНА НА СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА, ГЕМОСТАЗА И УРОВЕНЬ ИНСУЛИНА В КРОВИ В УСЛОВИЯХ ГИПЕРГЛИКЕМИИ

Специальность 03 00 23-биотехнология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Улан-Удэ-2007

003060796

На правах рукописи

Хамаева Цыцыгма Бальжинимаевна

ВЛИЯНИЕ ВИЛОНА И ЭПИТАЛОНА НА СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА, ГЕМОСТАЗА И УРОВЕНЬ ИНСУЛИНА В КРОВИ В УСЛОВИЯХ ГИПЕРГЛИКЕМИИ

Специальность 03 00 23-биотехнология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой С1епени кандидата биологических наук

Улан-Удэ-2007

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, ГУЗ «Областная клиническая больница» г Чита

Научный руководитель Доктор медицинских наук, профессор

Цыбиков Намжил Нанзатович

Официальные оппоненты Доктор биологических наук, профессор

Кандидат биологических наук, доцент

Жамсаранова Сэсэгма Дашиевна Корнеева Людмила Артуровна

Ведущая организация

ФГУ «Российский НИИ гематологиии и трансфузиологии» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, г Санкт-Петербург

Защита диссертации состоится « 29 » мая 2007 г в 10 часов на заседании Регионального диссертационного совета ДМ 212 039 02 при ВосточноСибирском государственном технологическом университете по адресу 670013, г Улан-Удэ, ул Ключевская, 40В

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета и на сайте WWW esstu ru

Автореферат разослан «_»_2007г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор технических наук, профессор ^Т^^^Аи Хамнаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Одним из актуальнейших вопросов современной эндокринологии является лечение сахарного диабета (СД) Согласно данным ВОЗ во всем мире с каждым годом возрастает число больных сахарным диабетом (Зак К П и др , 2002, Zimmet Р Z , 1999) Предполагается, что уже к 2010 г их частота составит 30 чел на 100000 населения в год Общее число больных сахарным диабетом к этому сроку в Западной Европе превысит 32 млн человек, а общее их количество во всем мире составит около 250 млн чел (Gieen A et al, 2001, Patteison С С et al, 2001) Только в России к настоящему времени СД болеют более 8 млн людей (Дедов И И, 2003) Вместе с тем, основным методом терапии сахарного диабета 1 типа до последних лет является заместительная инсули-нотерапия и диетотерапия

Несмотря на предпринимаемое лечение при сахарном диабете чрезвычайно высок риск развития таких осложнений, как слепота, почечная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, облитерирующие заболевания нижних конечностей, вплоть до развития гангренозной диабетической стопы (Балуда ВП и др, 1989, Балуда MB, 2003, Дедов ИИ, 2003, Luscher Т F et al, 2003, Ferroni P , 2004) К сожалению, до сих пор не разработаны эффективные меры, предупреждающие эти осложнения

До последнего времени окончательно не решен вопрос о том, как изменяется состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, свертывания крови и фибринолиза при сахарном диабете 1 типа Нет никакого сомнения, что при этом грозном заболевании создаются благоприятные условия для развития хронической формы ДВС-синдрома (Нелаева А А, 1997, Балуда В П и др , 1999, Бышевский А Ш и др , 2003) Однако окончательный механизм этого явления далек от разрешения и требует проведения тщательных дополнительных исследований (Северина А С , Хлестакова M В , 2004, Luscher Т F et al, 2003, Ferroni P , 2004)

За последние годы в терапии сахарного диабета стали использоваться такие биорегуляторы, как тималин, тимоген и эпиталамин В частности, В X Хавинсон и Т С Шутак (2000) показали, что применение згга-таламина нормализует функцию сердечно-сосудистой системы при инсу-линнезависимом сахарном диабете

Вместе с тем, у нас есть все основания предполагать, что не менее, и даже более хороший эффект при сахарном диабете 1 типа, может быть достигнут при использовании дипептида вилона (Lys-Glu) и тетрапептида эпиталона (Ala-Glu-Asp-Gly) обладающих иммуномодулирующим и мощным репаративным действием Об этом говорят многочисленные экспериментальные и клинические наблюдения многих автороз (Хавинсон

В X и др, 2002, 2004, 2005, Морозов В Г и др, 2002, Сизоненко В А и др , 2004, Кузник Б И и др , 2004, Ключерева Н Н (2005), Юшавоп V , МаЬпга V , 2005 ), применявших эпиталон и вилон при самых различных заболеваниях При этом отмечалась нормализация гормонального фона, иммунитета и гемостаза, как известно, значительно нарушенных при сахарном диабете Однако эпиталон и вилон при сахарном диабете 1 типа до сих пор не применялись

Известно, что сахарный диабет 1 типа сопровождается резким повышением уровня глюкозы в крови, которая перестает усваиваться клетками (Дедов И И , 2000, 2003, Дедов И И, и др , 2003, Балаболкин М И , 2000, 20005) Нами сахарный диабет 1 типа избран в качестве модели для изучения роли биологически активных пептидов в регуляции иммунитета и гемостаза

Все сказанное позволяет считать, что избранная тема кандидатской диссертации является актуальной как в теоретическом, так и практическом отношении

Дели и задачи исследования. Целью исследований явилось сравнительное изучение действия дипептида вилона и тетрапептида эпиталона на состояние системы гемостаза и уровень инсулина в крови у больных сахарным диабетом 1 типа

В связи со сказанным решались следующие задачи

- выяснить изменение состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, свертываемости крови и фибринолиза у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от продолжительности и тяжести заболевания, наличия осложнений и дозы применяемого инсулина

- выявить эффективность применения вилона и эпиталона на сосу-дисто-тромбоцитарный гемостаз, свертывание крови, фибринолиз у больных с осложненным и не осложненным течением сахарного диабета 2 типа

- исследовать способность лимфоцитов присоединять тромбоциты в условиях применения вилона и эпиталона при сахарном диабете 1 типа

- изучить действие вилона и эпиталона на уровень инсулина в периферической крови

Научная новизна. Впервые при лечении сахарного диабета 1 типа были применены биорегуляторы вилон и эпиталон Применение эпиталона и вилона у большинства испытуемых приводит к нормализации или к значительному улучшению агрегатограммы на действие АДФ, коллагена, адреналина и ристомицина При использовании вилона и эпиталона наблюдается удлинение АЧТВ, уменьшение уровня фибриногена и РФМК, повышение концентрации АТ-Ш и протеина С, а также стимуляция фиб-

ринолиза, то есть уменьшается дессиминированное внутрисосудистое свертывание крови

Впервые установлено, что у больных сахарным диабетом 1 типа сдвиги лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА) протекают в 2 фазы при относительно легких формах сахарного диабета 1 типа ЛТА возрастает, а при тяжелом течении и наличии осложнений - значительно снижается

При использовании вилона и эпиталона значительно возрастает уровень инсулина, что не отмечается при стандартной терапии

Практическая ценность работы Полученные данные позволяют рекомендовать вилон и эпиталон при лечении больных сахарным диабетом 1 типа Результаты работы включены в материалы учебных занятий по патологической физиологии в Читинской государственной медицинской академии и внедрены в практику лечения больных сахарным диабетом 1 типа в диабетическом центре Читинской областной больницы (Акт внедрения от 15 02 2006)

Положения, выносимые на защиту.

1 При сахарном диабете 1 типа у подавляющего большинства больных наблюдается спонтанная агрегация и вторичная гипоагрегация тромбоцитов при использовании АДФ, коллагена, адреналина и ристоми-цина Одновременно развивается гиперкоагуляция, снижается концентрация антитромбина III и протеина С, тормозится фибринолиз, выявляется высокая скорость образования растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК), что свидетельствует о наличии хронической формы ДВС-синдрома Применение стандартной терапии не сказывается существенным образом на состоянии сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционно-го гемостаза, тогда как назначение эпиталона и вилона значительно уменьшает интенсивность ДВС

2 У больных с неосложненным течением сахарного диабета 1 типа лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия (ЛТА) резко возрастает, а при наличии осложнений и тяжелого течения заболевания - уменьшается Нормализация ЛТА является надежным тестом, свидетельствующим о стабилизации состояния больных

3 Под воздействием вилона и эпиталона совместно со стандартной терапией значительно увеличивается содержание инсулина в периферической крови, что не наблюдается на фоне традиционного лечения

Апробация диссертации: основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены

на заседаниях кафедры нормальной физиологии Читинской государственной медицинской академии (Чита, 2004, 2005), на ежегодной конференции ассоциации врачей-эндокринологов Читинской области (Чита,2005), на совместном заседании кафедр нормальной физиологии, патологической физиологии, терапии ФПК и ППС, глазных болезней и сотрудников Областной клинической больницы (Чита, 2005), на Международном конгрессе по тромбозам гемостазу, сосудистой патологии (Санкт-Петербург, 2004)

Публикации По результатам выполненных исследований опубликовано 9 печатных работ

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста Работа состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных и лабораторных методов исследования, собственных данных, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы Диссертация содержит 21 таблицу Список литературы включает 273 источника отечественной и иностранной литературы

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего под наблюдением находилось 280 больных сахарным диабетом 1 типа - 117 мужчин (41,79%) и 163 (58,21%) женщины В качестве контроля обследовано 168 здоровых людей, в основном молодого возраста (18-25 лет) Все наблюдаемые больные находились на стационарном лечении в областном диабетологическом центре на базе эндокринологического отделения Читинской областной клинической больницы в период с 2002 по 2005 год Возраст пациентов колебался от 15 до 73 лет, средний возраст составил 34 года

В работе были использованы биорегуляторы дипептид вилона (Lys-Glu) и тетрапептид эпиталона (Ala-Glu-Asp-Glu) в концентрации 10мкг/мл Пептиды вводились внутривенно 1 раз в сутки в течение 8-10 дней

Длительность заболевания, число и тяжесть осложнений во всех трех группах была сходной

Средняя доза инсулина при поступлении равнялась 43 ЕД в сутки и оказалась приблизительно одинаковой во всех 3-х исследуемых группах

Изучение состояния системы гемостаза

Определялись показатели, характеризующие адгезию и агрегацию тромбоцитов, обшую коагуляционную активность крови, содержание плазменных факторов и естественных антикоагулянтов, отдельные фазы коагуляции и фибринолиза При этом были использованы следующие методики

1 Запись агрегатограммы на отечественной модели агрегометра «Био-ла»

2 Определение тромбоцитарно-лимфоцитарной адгезии (Витковский Ю А идр, 1999)

3 Активированное частичное тромбопластиновое время - АЧТВ (Lar-rien .VI J , Weillard С , 1977)

4 Протромбиновое время (Quick А , 1943)

5 Тромбиновое время (Syimai Е , 1957)

6 Концентрация фибриногена (Clauss А , 1987)

7 Активность антитромбина III - A-III (Воюшина Т JI и др , 2000)

8 Активность протеина С (Martinolli S , 1986)

9 ХагеманзаЕИсимый (ХНа-зависимый) фибринолиз (принцип Kowarzyk H, Buluk L, 195^, в модификации Еремина ГФ, Архипова АП, 1982)

10 Время появления фибринрастворимых мономерных комплексов -РФМК (Момот A II и др , 1996)

Определение уровня инсулина в крови

Уровень инсулина в крови у больных определялся утром натощак, до применения лекарственных препаратов, методом иммуноферментного анализа с реактивами фирмы Diagnostic System Laboratories Результаты определения выражались в цМЕ/мл

Статистическая обработка материала

Полученные данные обработаны методом вариационной статистики для связанных и не связанных между собой наблюдений, а также вычислен показатель достоверности различий (Р) С этой целью преимущественно использовалась программа Microsoft Excel 2000

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных сахарным диабетом 1 типа

Согласно инструкции, приложенной к агрегометру «Биола», спонтанная агрегация тромбоцитов выявляется не только у больных, но и у здоровых людей Исследования показывают, что у лиц разного возраста

(от 20 до 40 лет) спонтанная агрегация выражена относительно слабо, развивается чрезвычайно медленно и не превышает 1,35 относительных единиц

Вместе с тем, у всех исследуемых больных сахарным диабетом 1 типа выявлялась довольно выраженная спонтанная агрегация тромбоцитов, что можно было зарегистрировать по всем изучаемым параметрам Стандартная терапия не оказывает существенного влияния на характер спонтанной агрегации, тогда как при использовании видона величина спонтанного склеивания кровяных пластинок уменьшалась Применение эпиталона в большинстве случаев приводило к нормализации спонтанной агрегации тромбоцитов (табл 1)

Таблица 1-В таяние вилона и эпиталона на спонтанную агрегацию тромбоцитов

Изучаемые Здоровые До стандарт- стандартная стандартная

показатели лечения ная терапия терапия + вилон терапия + эпиталон

п=10 п=15 п=18 п=15 п=12

CPA Степень 1,63±0,24 2,11 ±0,24 2,22±0,25 2,02±0,27 1,63±0,3

агрегации, ЕД Р, <0,1 <0,05

Р3 <0 05

CPA Скорость 0 42±0 01 0,69±0,07 0 б2±0,07 0,66±0,08 0,46±0,09

агрегации, ЕД/мин Р. <0,01 <0,01 <0,01

Р3 <0 001

СП Степень 1,19±0,05 5 41±0 75 3,68±0 77 2,95±0,62 1,76±0,35

агрегации % Р. <0,001 <0,01

Р2 <0,01

Рз <0 05

СП. Скорость 2,43±0,6 4,95±0,65 5,2±0,98 3,45±0,58 2,88±0,24

агрегации, %/мин

Р. <0,05 <0,1

Р2 <0,1 <0.05

р. <0,05

Примечания CPA - средний радиус агрегатов, СП - светопропускание ?! - достоверность различий между контролем (здоровые) и больными, Р2 - достоверность различий до и после стандартного лечения, Р3-достоверность различий после стандартного лечения и терапии с применением вилона ичи эпиталона

В следующей серии наблюдений проследили изменение агрегации тромбоцитов на АДФ (10 мкг/мл) в процессе стандартной терапии и при использовании вилона или эпиталона

У больных сахарным диабетом 1 типа по всем изучаемым параметрам агрегация тромбоцитов на АДФ оказалась сниженной При стандартной терапии под воздействием АДФ агрегационная активность тромбоцитов не изменяется, тогда как при использовании вилона она возрастает, но не достигает нормы Применение эпиталона практически во всех случаях восстанавливало агрегацию тромбоцитов до нормы

Особый интерес представляет изучение агрегации тромбоцитов на действие ристоцитина (ристомицина), ибо последний способен оказывать свое влияние только при наличии фактора фон Виллебранда (у\\Т), а также в присутствии на кровяных пластинках рецепторов к данному белку

Наблюдения показали, что если судить по светопропусканию, то агрегация тромбоцитов у больных сахарным диабетом 1 типа на ристоми-цин явно увеличивается При этом особенно резко возрастает скорость агрегации Традиционная терапия не оказывает существенного влияния на этот вид агрегации, тогда как при дополнительном использовании вилона или эпиталона она по большинству изучаемых показателей или приближается, или достигает нормы

Полученные данные свидетельствуют о том, что под воздействием вилона и эпиталона в значительной степени нормализуется способность рецепторов кровяных пластинок реагировать с уАЩ7 Разницы в действии вилона и эпиталона на ристомицининдуцированную агрегацию у больных сахарным диабетом 1 типа не обнаружено

В следующей серии наблюдений проследили, как у больных сахарным диабетом 1 типа изменяется агрегация тромбоцитов на коллаген при использовании стандартной терапии, а также при применении вилона и эпиталона

При использовании в качестве индуктора агрегации коллагена у больных сахарным диабетом 1 типа при поступлении в стационар агрегация тромбоцитов, по сравнению со здоровыми людьми, оказалась заторможенной Стандартная терапия резко увеличивала интенсивность агрегации На фоне стандартной терапии вилон и эпиталон практически нормализуют агрегацию тромбоцитов

Все представленные данные говорят о том, что у больных сахарным диабетом 1 типа наблюдается вторичное, обусловленное потреблением кровяных пластинок, снижение агрегационной способности тромбоцитов Применение стандартной терапии не отражается на агрегационной активности кровяных пластинок Использование вилона или эпиталона улучшает характер агрегатограммы, но не всегда приводит к нормализации спонтанного склеивания кровяных пластинок Вместе с тем, вилон в ком-

плексе со стандартной терапией улучшает, а в отдельных случаях нормализует агрегационную активность кровяных пластинок По сравнению с вилоном эпиталон чаще восстанавливает агрегационную активность тромбоцитов до нормы

Состояние коагуляционного гемостаза у больных сахарным диабетом

1 типа

В первой серии наблюдений было изучено, как изменяется общая коагуляцяонная активность крови у больных сахарным диабетом по сравнению со здоровыми людьми, независимо от длительности и тяжести заболевания

Оказалось, что у больных сахарным диабетом 1 типа имеется выраженная гиперкоагуляция У таких больных значительно сокращено АЧТВ и имеется тенденция к увеличению протромбинового времени Кроме того, у больных резко повышено содержание фибриногена, уменьшена концентрация А Т-Ш и протеина С и заторможен хагеманзависимый фибрино-лиз (Р<0,01) В то же время у таких больных почти в 3 раза быстрее появляется положительная реакция на растворимые фибринмономерные комплексы (РФМК)

Представленные данные во многом сходны с наблюдениями других авторов (Балуда В П и др ,1995, Балаболкин МИ и др, 1999, Северина А С , Шестакова М В , 2004, Реггош Р й а1. 2004), отметивших аналогичные сдвиги в свертывающей системе крови и фибринолизе у больных сахарным диабетом 1 типа

Полученные факты с несомненностью говорят о том, что у значительной части больных сахарным диабетом 1 типа наблюдается гиперкоа-гуляционная фаза хронического ДВС-синдрома

В дальнейшем проследили изменение изучаемых показателей в зависимости от возраста больных Для этого все больные были разбиты на 3 группы от 15 до 20 лет, от 21 до 50 и старше 50 лет

У больных в возрасте до 20 лет, по сравнению со здоровыми людьми, отмечалось сокращение АЧТВ, протромбинового и тромбинового времени, увеличение уровня фибриногена, уменьшение концентрации АТ-III и протеина С и сокращение времени появления РФМК

У людей во второй возрастной группе (21-50 лет) отмечались те же, но более выраженные, сдвиги, чем в первой (15 до 20 лет) возрастной группе Кроме того, у них явно тормозилась фибринолитическая активность крови, по сравнению с людьми в возрасте от 15 до 20 лет у них сильнее повышалась концентрация фибриногена

В третьей возрастной группе (старше 50 лет), по сравнению со второй, сильнее сокращалось протромбиновое и тромбиновое время, резче

снижался уровень АТ-Ш и протеина С и еще больше возрастал уровень фибриногена и значительнее тормозился фибринолиз

В дальнейшем решили изучить, как изменяется коагуляционная и фибринолитическая активность крови у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от длительности заболевания

При этом все больные были разделены на 4 группы при длительности заболевания от 0,5 до 1 года - 14 человек, от 2 до 5 лет - 22, от 6 до 10 лет — 20 болэе 10 лет - 27 человек

У пациентов с продолжительностью заболевания до 1 года, по сравнению со здоровыми, оказалось сокращенным АЧТВ и слегка удлиненным протромбиновое время (MHO 1,17^0,1, в контроле 3,02±0,1) и хагеманза-висимый фибринолиз, довольно значительно увеличенной - концентрация фибриногена (в контроле 3,30±0,27, у больных 4,85+0,29, Р<0,001) Содержание протеина С и AT-III оставалось таким же, как и у здоровых людей У таких больных значительно тормозился фибринолиз Время появления РФМК у больных с диагнозом заболевания до 1 года сокращалось более чем в 2 раза

Полученные данные говорят о том, что даже в первый год заболевания при сахарном диабете 1 типа наблюдаются отчетливые признаки хронического ДВС-синдрома

Более значительные сдвиги в свертывающей системе крови наблюдались у людей с длительностью заболевания от 2 до 5 лет У них, по сравнению с больными первой группы, отмечалось уменьшение тромби-нового времени, резкое снижение уровня протеина С и тенденция к уменьшению АТ-Ш В этой группе больных еще сильнее сокращалось время появления РФМК (по сравнению со здоровыми уменьшение более чем в 3,5 раза), тогда как скорость растворения фибринового сгустка (ХПа-зависимый фибринолиз) оставалась такой же, как в группе людей со стажем заболевания до 1 года

Полученные данные свидетельствуют о том, что во второй группе больных сахарным диабетом 1 типа ДВС-синдром был выражен в большей степени

При продолжительности заболевания от 6 до 10 лет по сравнению со здоровыми наблюдается сокращение АЧТВ, тенденция к уменьшению тромбинового времени снижение концентрации АТ-Ш и резкое сокращение времени появления РФМК

Наиболее выраженные изменения со стороны гемостаза наблюдаются у длительно болеющих людей (более 10 лет) У них наиболее сильно сокращается АЧТВ, резче снижается содержание естественных антикоагулянтов, значительно повышена концентрация фибриногена, что не наблюдается в других группах Фибринолитическая активность крови у таких людей оказалась значительно сниженной, а скорость образования РФМК

очень высокая Полученные данные позволяют говорить о том, что у людей с длительностью болезни более ¡0 лет наблюдаются срывы адаптационных реакций со стороны системы гемостаза

У больных со сроком заболевания более 15 лет отмечались чрезвычайно высокие показатели фибриногена и РФМК (появление их происходило почти в 4 раза быстрее, чем у здоровых людей и в 2-3 раза быстрее, чем у больных 1 и 2 групп) и очень низкие цифры АТ-Ш

По дозе вводимого инсулина все больные были разделены на 4 группы В первую вошли пациенты, получавшие от 14 до 30, во вторую -от 32 до 40, в третью — от 42 до 50 и в четвертую - больше 50 ЕД инсулина в сутки

Оказалось, что независимо от дозы вводимого инсулина АЧТВ сокращалось приблизительно в одинаковой степени Уровень АТ-Ш уменьшался лишь в группах, где доза используемого инсулина колебалась от 32 до 40 или была выше 50 ЕД У всех больных тормозился фибринолиз Между тем, чем больше была доза применяемого инсулина, тем меньше изменялась фибринолитическая активность крови И, наконец, у всех больных, независимо от дозы используемого инсулина, значительно уменьшалось время появления РФМК

Больные по осложнениям были разделены на 3 группы 1 - пациенты с ретинопатией и полинейропатией 2 - больные, у которых к ретинопатии и полинейропатии присоединились нефропатия, 3 - больные, у которых, кроме указанных ранее, имелись дополнительные осложнения Контролем для них служили больные сахарным диабетом 1 типа без осложнений

Установлено, что у больных с отсутствием осложнений отмечалось лишь сокращение АЧТВ, снижение уровня протеина С, увеличение концентрации фибриногена, торможение хагеманзависимого фибринолиза и увеличение концентрации РФМК

У больных с осложнениями АЧТВ не претерпевало достоверных изменений Сказанное, однако, не означает, что на самом деле АЧТВ, характеризующее состояние внутреннего пути коагуляционного гемостаза, не изменялось АЧТВ у больных с осложнениями колебалось как в сторону уменьшения, так и увеличения, о чем говорит очень большой разброс полученных данных Следовательно, если судить по АЧТВ, то у одних больных наблюдалась гипер-, а у других гипокоагуляционная фаза ДВС

Следовательно, наличие осложнений при сахарном диабете 1 типа является одним из существенных факторов способствующих возникновению ДВС-синдрома и тромбоэмболических осложнений

У больных с осложнениями отмечалось значительное снижение АТ-III и протеина С, а также резко увеличивалось содержание фибриногена

Таким образом, сдвиги в коагулограмме носят более выраженный характер у больных сахарным диабетом 1 типа при наличии осложнений Чем больше осложнений возникает у больных, тем сильнее нарушается состояние системы гемостаза Об этом, в частности, говорит значительное увеличение уровня фибриногена у больных с четырьмя и более осложнениями

У значительной части больных сахарным диабетом 1 типа наблюдаются явные признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови Чем старше больные, чем продолжительнее протекает заболевание, чем большую дозу инсулина больной принимает, чем чаще возникают и тяжелее протекают осложнения, тем более выраженные сдвиги наблюдается у них со стороны свертывающей системы крови и фибрино-лиза

В дальнейшем проследили изменение состояния коагуляционного гемостаза у больных под воздействием стандартной терапии, а также при дополнительном использовании эпиталона и вилона

Оказалось, что уже у части молодых людей, больных сахарным диабетом 1 типа, наблюдается хроническая форма ДВС-синдрома Об этом говорит чрезвычайно высокая концентрация РФМК, высокий уровень фибриногена и снижение концентрации естественных антикоагулянтов Под воздействием стандартной терапии никаких существенных сдвигов со стороны коагуляционного гемостаза не отмечается Если же больные совместно со стандартным лечением получали вилон или эпиталон, то у них наблюдалось значительное улучшение показателей коагуляционного гемостаза приближалось к норме АЧТВ, АТ-Ш и протеина С, приходил к норме хагеманзависимый фибринолиз и удлинялось время появления РФМК Все это свидетельствует о снижении интенсивности ДВС-синдрома При этом эпиталон оказывал более выраженное нормализующее действие на показатели системы гемостаза у молодых людей, больных сахарным диабетом 1 типа (табл 2)

У декомпенсированных больных в возрасте от 21 года до 50 лет также наблюдались выраженные признаки хронической формы ДВС-синдрома Стандартная терапия приводила у этой возрастной группы больных лишь к восстановлению до нормы АЧТВ Все остальные показатели коагуляционного гемостаза не претерпевали существенных изменений Если же к стандартной терапии добавлялся вилон или эпиталон, то наблюдалась нормализация АЧТВ и хагеманзависимого фибринолиза,

Таблица 2 -Влияние вилона и эпиталона на состояние коагуляционного гемостаза у больных в возрасте от 16 до 20 лет

] Изучаемые показа- ■ Контроль | До лечения |_После лечения_

1 тели I п=12 п=15 Станд терапия п=10 Стаьд терапия + вилон п=10 Станд ; терапия эпиталон 1 ч=10 S

, АЧТВ, с ' Р ' Р2 Рз 37,8±0 4 29 5-0 4 <0 001 32 4+1,6 <0,01 34 8±1 8 <0,05 37 71±13 <0 05 <0 05

, MHO, ЕД 1,05±0 11 0 91±0 12 0,98^0 14 0,99±0,09 1,02±0,1

, Тромбиновое вре-. мя, с , Pi i Рз 1 Рз 18,2±0,4 16,4x0 1 <0,01 17,1±0,6 18,8=0 6 <0,001 19,67±0 7 <0 001

j АТ-Ш, % ; р. ! Р2 f Рз 102 2±2 8 81,4±6,2 <0,001 83,6=4 2 <0 001 95,9±3,2 <0 1 <0 05 99,14±3 4 <0,05

1 Протеин-С, % 1 Р, 1 115,2±5 4 92 6±4,2 <0 05 92 9±3,6 <0,05 99,8±3 5 <0,05 102,3±3,7 <0,05

1 Фибриноген г/литр ! Р' 2,83±0 17 4,23±0 20 3 91±0,34 4,28±0,21 3,54±0,1 1

<0,001 <0 001 <0,001 <0,001

1 ХНа-зависимый фиб-' ринолиз мин 1 Р' 1 Рз 8 45±0,41 12,37±1,51 <0,01 12,15±0,72 <0 001 9,5±1,79 <0,05 <0,05 9,21 ±0,92 <0,05 <0,05

j РФМК, с Рз 135,6±4,6 57,2±4,6 <0 001 49,4±2,8 <0,001 83,0±18,6 <0,001 <0 05 58,2±2,4 ! <0,001 <0,05

Примечания Р[ - достоверность разчичий между здоровыми и больными, Р2 - между больными до и после лечения, Рз - между больными, находящимися на стандартной терапии, ¥ получавшими вилон и эпиталон

удлинение тромбинового времени, нормализация АТ-Ш, протеина С и уменьшение концентрации (времени появления) РФМК При этом эпиталон, по сравнению с вилоном в большей степени нормализовал показатели системы гемостаза

У больных сахарным диабетом 1 типа пожилого возраста стандартная терапия не оказывает существенного влияния на изучаемые тесты системы свертывания крови и фибринолиза Под воздействием стандартной терапии, сочетаемой с вилоном или эпиталоном, приближается к норме АЧТВ, слегка увеличивается концентрация протеина С, сокращается время появления РФМК и наблюдается тенденция к нормализации фибрино-

лиза Вместе с тем, в этой возрастной группе больных изменения в коагу-ляционном гемостазе и фибринолизе род воздействием вилона или эпита-лона были выражены в значительно меньшей степени, чем у более молодых людей Более того, существенной разницы в действии вилона и эпи-талона на состояние системы гемостаза у пожилых больных сахарным диабетом 1 типа не обнаружено

Состояние л«мфоцитарно-тромбоцитарной адгезии у больных сахарным диабетом 1 типа

Одним из информативных показателей, характеризующих состояние системы иммунитета и гемостаза является индекс лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии В этой связи в следующей серии наблюдений изучили изменение способности тромбоцитов образовывать коагрегаты с лимфоцитами

Полученные результаты показали, что если судить по средним цифрам, то у больных сахарным диабетом 1 типа число образуемых лимфоци-тарно-тромбоцитарных агрегатов не отличается от цифр, обнаруженных у здоровых людей Вместе с тем, такое впечатление явно обманчиво При более детальном анализе выяснено, что если сахарный диабет протекает без осложнений, то количество лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов резко возрастает Если сахарный диабет осложняется нейропатией, нефро-патией или ретинопатией, а также поражениями сердечно-сосудистой системы, то количество коагрегатов снижается Чем больше осложнений и чем тяжелее они протекают, тем меньше образуется лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов (табл 3)

Таблица 3-Содержание лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов у больных са-__харным диабетом 1 типа (%)_

Контроль Общая группа п=48 Без осложнений п=10 Осложнения

1 п=8 2 ! 3 и более п=15 | п=15

14,1±1,1 Р, Р2 Рз Р4 12,9±0, 8 24,15±0,97 <0,001 16,29±0,71 <0,001 13,85±0,69 <0,001 <0,05 10,23±0,74 <0,01 <0,001 <0,001 <0,05

Примечания Р| - достоверность различий между показателями здоровых и больных, Р2 -между больными без осложнений и с осложнениями Р, - между больными с 1 осложнением и 2 3 и более, Рч - между больными с 2 осложнениями и 3 и более

В процессе стандартного лечения количество лимфоцитов, адгези-рующих тромбоциты, не изменяется Если же применяется вилон или эпи-

талон, то число таких агрегатов, по сравнению с усредненными цифрами, явно возрастает

Вместе с тем, следует заметить, что в группе больных, леченных вилоном или эпиталоном, преобладали пациенты с наличием 3 и более осложнений, у которых число лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов снижено Следовательно, полученные данные отражают истинное увеличение количества клеток, способных присоединять к себе кровяные пластинки

В дальнейшем проследили изменение способности лимфоцитов ад-гезировать тромбоциты в зависимости от исходного уровня коагрегатов до начала лечения (табл 4)

Таблица 4 -Влияние вилона и эпиталона на лимфоцитарпю-тромбоцитарную адгезию в зависимости от исходного уровня коагрегатов

Исходный уровень До лечения Ст терапия До лечения „ Ст терапия + вилон До лечения Ст тера- 1 ПИЯ+ j эпиталон |

Низкий 6,3±0,9 8,3±1,1 9,3±1.1 8,5±1 4 10,4±1 5 9,4±1,7 1 i

Высокий Р 15,0±1,5 7,6±0 9 <0 001 18 2±0,9 10,2±0,9 <0,00i 17,9±1,2 12 3±2,0 ! <0,001 j

Примечание Р — достоверность различий до и после лечения

Оказалось, что, если число агрегатов было больше средней величины, то в процессе лечения оно снижалось, если же меньше, то не зависимо от применяемой терапии не изменялось или слегка возрастало

Влияние вилона и эпиталона на уровень инсулина в периферической крови

В заключительной части работы проследили, как под воздействием применяемой терапии изменяется содержание инсулина в периферической крови Эти исследования проводились на 31-ом больном сахарным диабетом 1 типа утром, натощак, на фоне базовой инсулинотерапии при поступлении пациентов в стационар и перед выпиской, когда наступала стабилизация углеводного обмена 6-ым больным проводилась стандартная терапия, 21 наряду со стандартным лечением получали эпиталон по принятой нами схеме и 10 больных получали вилон Полученные при этом данные отражены в таблице 5

Таблица 5 - Влияние вилона и эпиталона на уровень инсулина в периферической крови (¡дЕД)

До лече- После станд Пос1е станд После стаьд

ния терапии , терапии + терапии

вилон + эпи талон

п=10

ч=31 п=6 п-21

24,4±2 3 30,6+5,9 | 43 3±4,0 48,98±5,27

<0 01

<0 001

Примечание Р - достоверность различий между стандартной терапией и применением вилона ичи эпиталона

Как видно из представленных данных стандартная терапия не привела к существенным сдвигам в содержании инсулина в периферической крови Иное отмечалось в том случае, если наряду со стандартной терапией больным вводили вилон или эпиталон При этом уровень инсулина в крови пациентов возрастал в 1,8-2 раза

По всей видимости, под воздействием эпиталона и вилона уменьшается содержание аутоантител к инсулину, а возможно, и к [3-клеткам поджелудочной железы Не исключено также, что вилон и эпиталон способствует активации р-клеток что приводит к усилению выработки эндогенного инсулина

Однако для окончательного решения этого вопроса требуется постановка дополнительных экспериментов

Исследования показали что после проведенного лечения в стационаре у всех больных достигнута компенсация или субкомпенсация углеводного обмена При этом сахар крови натощак сохранялся в пределах 4,9 - 6,5 ммоль/л, все без исключения больные отмечали улучшение самочувствия, у них наблюдалась положительная объективная динамика

Провели анализ некоторых клинических данных и показателей углеводного обмена среди пациентов двух сравниваемых групп при выписке из стационара (табл 6)

Анализ данных, приведенных в таблице, показал, что при использовании вилона и эпиталона происходила более быстрая компенсация углеводного обмена, и при этом у значительного числа больных отмечается снижение дозы инсулина Среди больных, леченных вилоном или эпита-лоном, в течение года не отмечено повторных госпитализаций, связанных с декомпенсацией углеводного обмена

Таблица 6 - Анализ клинических данных и показателей углеводного обмена у больных получавших и не получавших витан и эпиталон

Анализируемые показатели 1 2 3

! Больных всего ¡ мужчиь женщин 37 14 23 96 39 57 55 26 29

1 Средний возраст 34 32 42

! Уровень с-пептида (нг/мл) 0 5 0,4 04

С осложнениями 33(89,2%) 73 (76 0%) 50(90 4%)

I Длительность заболевания ! (годы) 77 9 9

i Уровень HbAle (%) 93 9,9 90

1 Сахар крови при поступле- > НИИ ! (натощак мм о ль/л) 13 6 13 2 13,4

; Доза инсулина при поступ-' лении, ЕД 42 45 43

; Сахар крови при выписке j (натощак, моль/л) 5,9 6,1 6,3

| Доза инсулина при выписке ЕД 44 39 40

Примечание 1 - больные не пол)чавшие эпиталон или витон, 2- получавшие ви-лон, 3 - получавшие эпиталон

Все представленные данные свидетельствуют о том, что внедрение в терапию сахарного диабета 1 типа вилона и эпиталона привело к значительному улучшению результатов лечения, сокращению дозы применяемого инсулина и сроков пребывания больных в стационаре, а также улучшению течения диабетических осложнений

ВЫВОДЫ

1 У больных сахарным диабетом 1 типа в стадии дестабилизации отмечается выраженная гиперкоагуляция, снижается содержание антитромбина III и протеина С, резко увеличивается концентрация фибриногена, тормозится хагеманзависимый фибринолиз и сокращается время появления растворимых фибринмономерных комплексов, что свидетельствует о наличии хронической стадии ДВС-синдрома Чем длительнее протекает заболевание, чем выше уровень гликированного гемоглобина, чем больше доза применяемого инсулина и чем чаще встречаются осложнения, тем тяжелее протекает у больных ДВС-синдром Использование стандартной терапии не влияет на характер коаг} ляционных сдвигов, тогда как приме-

нение вилона или эпиталона сопровождается значительным уменьшением интенсивности ДВС-синдрома

2 У большинства больных сахарным диабетом 1 типа в стадии декомпенсации наблюдается спонтанная агрегация тромбоцитов, а также увеличение или вторичное снижение способности тромбоцитов образовывать агрегаты при действии АДФ, коллагена, адреналина и ристомици-на Под воздействием стандартной терапии агрегационная активность тромбоцитов в ^большинстве случаев не меняется Если же применяется вилон или эпиталон, то способность тромбоцитов к спонтанной агрегации резко уменьшается, а при действии лигандов или проявляет тенденцию к нормализации, или полностью восстанавливается до нормы Эпиталон по сравнению с вилоном в большем числе случаев способствует восстановлению у больных сахарным диабетом 1 типа агрегации тромбоцитов до нормы

3 У больных сахарным диабетом 1 типа в стадии дестабилизации при неосложненном течении число коагрегатов, образуемых лимфоцитами с тромбоцитами (ЛТА), повышается, а при наличии осложнений - снижается При достижении стабилизации независимо от применяемого лечения у большинства больных сахарным диабетом 1 типа ЛТА приходит к норме

4 Под воздействием вилона и эпиталона уровень инсулина у больных инсулинзависимым сахарным диабетом значительно возрастает, что не отмечается при стандартной терапии

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Влияние вилона, эпиталона и эпиталамина на иммунитет и гемостаз при сахарном диабете 1 типа/ТАллергология и иммунология 2005 Т6,№2, С 183

2 Влияние иммуномоделирующей терапии на лечение сахарного диабета 1 типа// Аллергология и иммунология 2003 Т6, №2, С 129

3 Влияние иммуномоделирующей терапии на тромбоцитарный гемостаз у больных сахарным диабетом 1 типа// Медицина Забайкалья достижения и перспективы Чита 2004 С 285-286

4 Влияние дипептида вилона на тромбоцитарный гемостаз и свертывание крови у больных сахарным диабета 1 типа// Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов 2003 №2 С 50

5 Влияние биорегулирующей терапии на состояние системы гемостаза у больных сахарным диабетом 1 типа //Международный конгресс по тромбозам, гемостазу, сосудистой патологии СПб, 2004 С 92-93

6 Коагуляционный гемостаз при сахарном диабете 1 типа // Забайкальский медицинский вестник Чита, 2004 Х°4 С 44-47

7 Исследование микроальбуминурии у больных сахарным диабетом 1 типа // Современные задачи диагностики и лечения Чита, 2006 С 207-208

8 Влияние тимомиметика вилона на состояние свертывающей системы крови и фибринолиза у больных сахарным диабетом 1 типа разного возраста//Успехи геронтологии 2006 №19 С 107-115

9 Состояние лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии при различных заболеваниях //Аллергология и иммунология 2006 Т6, №3, С 436

Подписано в печать 25 04 2007 г

Условно печатных листов 1, 16 Тираж 80 экземпляров

Заказ № 79

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Хамаева, Цыцыгма Бальжинимаевна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

1 .ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Характеристика вилона.

1.2. Характеристика эпиталона.

1.3. Состояние клеточного и гуморального иммунитета при сахарном диабете первого типа.

1.4. Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при сахарном диабете первого типа.

1.5. Состояние свертывающей системы крови и фибринолиза при сахарном диабете первого типа.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Лабораторные методы исследования.

2.2.1. Изучение клеточного и гуморального иммунитета.

2.2.2.0пределение фагоцитарной активности нейтрофилов.

2.2.3. Изучение состояния системы гемостаза.

2.2.3.1. Исследование агрегации тромбоцитов.

2.2.3.2. Оценка лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии.

2.2.3.3. Определение уровня инсулина в крови.

2.3. Статистическая обработка материала.

3. СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ.

3.1. Влияние вилона и эпиталона на общий анализ крови у больных сахарным диабетом первого типа

3.2. Состояние клеточного и гуморального иммунитета при воздействии вилона и эпиталона.

3.3. Влияние вилона и эпиталона на состояние фагоцитарной активности лейкоцитов.

3.4. Влияние вилона и эпиталона на состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных сахарным диабетом первого типа. 66 3.5. Влияние вилона и эпиталона на состояние коагуляционного гемостаза у больных сахарным диабетом 1типа. 72 3.6. Влияние вилона и эпиталона на состояние лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии у больных сахарным диабетом первого типа.

3.7. Влияние вилона и эпиталона на уровень инсулина в периферической крови.

4.0БСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Влияние вилона и эпиталона на системы иммунитета, гемостаза и уровень инсулина в крови в условиях гипергликемии"

Актуальность проблемы: Одним из актуальнейших вопросов современной эндокринологии является лечение сахарного диабета. Согласно данным ВОЗ во всём мире с каждым годом возрастает число больных сахарным диабетом [69,272]. Предполагается, что уже к 2010 году их частота составит 30 человек на 100000 населения в год. Общее число больных сахарным диабетом к < этому сроку в Западной Европе превысит 32 млн. человек, а общее их количество во всём мире составит около 250 миллионов человек [243]. Только в России к настоящему времени сахарным диабетом болеют более 8 миллионов людей [62]. Вместе с тем, основным методом терапии сахарного диабета 1 типа до последних лет является заместительная инсулинотерапия и диетотерапия.

Несмотря на предпринимаемое лечение при сахарном диабете 1 типа чрезвычайно высок риск развития таких осложнений, как слепота, почечная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, облитерирующие заболевания нижних конечностей, вплоть до развития гангренозной диабетической стопы [18,19, 51, 229, 199]. К сожалению, до сих пор не разработаны эффективные меры, предупреждающие эти осложнения.

До последнего времени окончательно не решен вопрос о том, как изменяется состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, свёртывания крови и фибринолиза при сахарном диабете 1типа. Нет никакого сомнения, что при этом грозном заболевании создаются благоприятные условия для развития хронической формы ДВС-синдрома [116, 18, 30]. Однако окончательный механизм этого явления далёк от разрешения и требует проведения тщательных дополнительных исследований [127,162,229,199].

За последние годы в терапии сахарного диабета стали использоваться такие биорегуляторы, как тималин, тимоген и эпиталамин. В частности, В.Х. Ха-винсон и Т.С. Шутак (2000) показали, что применение эпиталамина нормализует функцию сердечно-сосудистой системы при инсулиннезависимом сахарном диабете.

Вместе с тем, у нас есть все основания предполагать, что не менее, и даже более хороший эффект при сахарном диабете 1 типа, может быть достигнут при использовании дипептида вилона (Lys-Glu) и тетрапептида эпиталона (Ala-Glu-Asp-Gly) обладающих иммуномодулирующим и мощным репаративным действием. Об этом говорят многочисленные экспериментальные и клинические наблюдения многих авторов [149, 141, 143, 114, 98, 79], применявших эпиталон и вилон при самых различных заболеваниях. При этом отмечалась нормализа-* ция гормонального фона, иммунитета и гемостаза, как известно, значительно нарушенных при сахарном диабете 1 типа. Однако эпиталон и вилон при сахарном диабете 1 типа до сих пор не применялись.

Известно, что сахарный диабет 1 типа сопровождается резким повышением уровня глюкозы в крови, которая перестаёт усваиваться клетками [52, 62, 11, 13]. Нами сахарный диабет 1типа избран в качестве модели для изучения роли биологически активных пептидов в регуляции иммунитета и гемостаза.

Избранная тема кандидатской диссертации является актуальной как в теоретическом, так и практическом отношении.

Цели и задачи исследования. Основной целью исследований явилось сравнительное изучение действия дипептида вилона и тетрапептида эпиталона на состояние иммунитета, системы гемостаза и уровня инсулина в крови у больных сахарным диабетом 1 типа.

В связи со сказанным решались следующие задачи:

- изучить, как влияет вилона на состояние красной и белой крови, клеточного и гуморального иммунитета, а также фагоцитарную активность лейкоцитов у больных с осложнённым и не осложнённым течением сахарного диабета первого типа.

- выяснить изменения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, свёртываемости крови и фибринолиза у больных сахарным диабетом первого типа в зависимости от продолжительности и тяжести заболевания, наличия осложнений и дозы применяемого инсулина.

- выявить эффективность применения вилона и эпиталона на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, свёртывание крови, фибринолиз у больных с осложнённым и не осложнённым течением сахарного диабета первого типа.

- исследовать способность лимфоцитов присоединять тромбоциты в условиях применения вилона и эпиталона при сахарном диабете первого типа.

- изучить действие вилона и эпиталона на уровень инсулина в перефериче-ской крови.

Научная новизна. Впервые при лечении сахарного диабета первого типа были применены биорегуляторы вилон и эпиталон. Применение эпиталона и вилона у большинства испытуемых приводит к нормализации или к значительному улучшению агрегатограммы на действие АДФ, коллагена, адреналина и ристомицина. При использовании вилона и эпиталона наблюдается удлинение АЧТВ, уменьшение уровня фибриногена и РФМК, повышение концентрации АТ-Ш и протеина С, а также стимуляция фибринолиза, то есть уменьшается дессиминированное внутрисосудистое свёртывание крови.

Впервые установлено, что у больных сахарным диабетом 1 типа сдвиги лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА) протекают в 2 фазы: при относительно лёгких формах сахарного диабета 1 типа ЛТА возрастает, а при тяжелом течении и наличии осложнений - значительно снижается.

При использовании вилона и эпиталона значительно возрастает уровень инсулина, что не отмечается при стандартной терапии.

Практическая ценность работы.

Полученные данные позволяют рекомендовать вилон и эпиталон при лечении больных сахарным диабетом 1 типа. Результаты работы включены в материалы учебных занятий по патологической физиологии в Читинской государственной медицинской академии и внедрены в практику лечения больных сахарным диабетом 1 типа в диабетическом центре Читинской областной больницы (Акт внедрения от 15.02.2006).

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных СД-1 в стадии декомпенсации наблюдается активация клеточного иммунитета, уменьшается фагоцитарная активность лейкоцитов и возрастает число B-лимфоцитов. Применение стандартной терапии (диета, витаминотерапия, увеличение дозы инсулина) сопровождается нормализацией клеточного и иммунитета и числа B-лимфоцитов. Использование вилона на фоне традиционной терапии приводит к уменьшению числа Т-хелперов и иммуноре гуляторного индекса, снижению количество Т-зависимых и Т-независимых НК-клеток, а также активных Т-лимфоцитов, нормализации числа B-клеток и уровня IgA. При этом стабилизация состояния больных и нормализация углеводного обмена в большинстве случаев сопровождается уменьшением дозы применяемого инсулина.

2. При сахарном диабете первого типа у подавляющего большинства больных наблюдается активация клеточного и гуморального иммунитета, спонтанная агрегация и вторичная гипоагрегация тромбоцитов при использовании АДФ, коллагена, адреналина и ристомицина. Одновременно развивается гиперкоагуляция, снижается концентрация антитромбина III и протеина С, тормозится фибринолиз, выявляется высокая скорость образования растворимых фиб-ринмономерных комплексов (РФМК), что свидетельствует о наличии хронической формы ДВС-синдрома. Применение стандартной терапии не сказывается существенным образом на состоянии сосудисто-тромбоцитарного и коагуляци-онного гемостаза, тогда как назначение эпиталона и вилона значительно уменьшает интенсивность ДВС.

3. У больных с неосложнённым течением сахарного диабета первого типа лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия (JITA) резко возрастает, а при наличии осложнений и тяжелого течения заболевания - уменьшается. Нормализация JITA является надёжным тестом, свидетельствующим о стабилизации состояния больных.

4. Под воздействием вилона и эпиталона совместно со стандартной терапией значительно увеличивается содержание инсулина в периферической крови, что не наблюдается на фоне стандартного лечения. А

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение Диссертация по теме "Биотехнология", Хамаева, Цыцыгма Бальжинимаевна

выводы

1. Применение вилона и эпиталона на фоне традиционной терапии сахарного диабета 1 типа сопровождается увеличением гематокрита, числа эритроцитов и уровня гемоглобина, что не отмечается при традиционной терапии.

2. У больных инсулинзависимым сахарным диабетом в стадии декомпенсации наблюдается напряжение иммунитета, что проявляется увеличением зрелых Т (CD3+) и Т-активных лимфоцитов (CD3+HLA-DR+), повышением числа хелперов (CD3+, CD4+), Т-зависимых (CD3+CD16+CD56+) и Т-независимых (CD3-CD16+CD56+) естественных киллеров и резким снижением уровня Т-киллеров (CD3+CD8+), что сопровождается значительным повышением имму-норегуляторного индекса. Одновременно у таких больных возрастает число В-лимфоцитов (CD19+CD22+CD72+), уменьшается концентрация IgA и IgG и повышается содержание IgM. Фагоцитарная активность лейкоцитов у больных сахарным диабетом, находящихся в стадии декомпенсации, понижена и в процессе терапия не претерпевает существенных изменений.

3. При гипергликемии отмечается выраженная гиперкоагуляция, снижается содержание антитромбина III и протеинаС, резко увеличивается концентрация фибриногена, тормозится хагеманзависимый фибринолиз и сокращается время появления растворимых фибринмономерных комплексов, что свидетельствует о наличии хронической стадии ДВС-синдрома. Чем длительнее протекает заболевание, чем выше уровень гликированного гемоглобина, чем больше доза применяемого инсулина и чем чаще встречаются осложнения, тем тяжелее протекает у больных ДВС-синдром.

4. У большинства больных при гипергликемии наблюдается спонтанная агрегация тромбоцитов, а также увеличение или вторичное снижение способности тромбоцитов образовывать агрегаты при действии АДФ, коллагена, адреналина и ристомицина. Под воздействием традиционной терапии агрегаци-онная активность тромбоцитов в большинстве случаев не меняется. Если же применяется вилон или эпиталон, то способность тромбоцитов к спонтанной агрегации резко уменьшается, а при действии лигандов или проявляет тенденцию к нормализации, или полностью восстанавливается до нормы. Эпиталон по сравнению с вилоном в большем числе случаев способствует восстановлению у больных сахарным диабетом 1 типа агрегации тромбоцитов до нормы.

5. У больных при гипергликемии при неосложнённом течении число коаг-регатов, образуемых лимфоцитами с тромбоцитами (ЛТА) повышается, а при наличии осложнений - снижается. При достижении стабилизации независимо от применяемого лечения у большинства больных сахарным диабетом 1 типа ЛТА приходит к норме.

6. Под воздействием вилона и эпиталона уровень инсулина у больных ин-сулинзависимым сахарным диабетом значительно возрастает, что не отмечается при стандартной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью улучшения результатов лечения больным сахарным диабетом 1 типа рекомендуется наряду со стандартной терапией назначать дипетид вилон или тетрапептид эпиталон. При наличии выбора предпочтение для терапии больных сахарным диабетом 1 типа следует отдавать эпиталону.

Нормализация теста лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА) является надёжным показателем, свидетельствующим о стабилизации больных сахарным диабетом 1 типа.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Хамаева, Цыцыгма Бальжинимаевна, Улан-Удэ

1. Алексеев Л.П. Иммуногенетика сахарного диабета первого типа /Л.П. Алексеев, И.И. Дедов // Материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов. Санкт- Петербург. - 2001. - 1 Ос.

2. Анисимов C.B. Влияние мелатонина и тетрапептида на экспрессию генов в головном мозге мышей / С.В.Анисимов, В.Х.Хавинсон, В.Н.Анисимов //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2004, том 138- № 11-С. 570-576.

3. Анциферов М.Б. Иммуноглобулины и инсулинсвязующая способность Т-лимфоцитов при САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 1 и 2 типа / М.Б. Анциферов, М.Б. Арбузов, A.A. Перелыгина// Советская медицина. 1986. -№ 7. - С. 25-28.

4. Ахмедова Ш.У. Состояние показателей клеточного иммунитета у детей в дебюте сахарного диабета 1 типа и на фоне инсулинотерапии / Ш.У. Ахмедова, Г.Н. Рахимова, Д.А. Рахимова, М.А. Айходжеева // Иммунология. -2003.-№ 1.-С. 51-54.

5. Аюшиев О.Д. Влияние полипептидов из тромбоцитов на показатели иммуногенеза, гемостаза и тромбоцитопоэз / О.Д. Аюшиев, Б.И. Кузник, В.Х. Ха-винсон // Гематология и трансфузиология. 1989. - № 7. - С. 41-45.

6. Балаболкин М.И. Сахарный диабет / М.И.Балаболкин. М.: Медицина,1994.-383с.

7. Балаболкин М.И. Патогенез сосудистых осложнений сахарного диабета. / М.И.Балаболкин // Тезисы докладов 1-го Российского диабетологического конгресса. Москва. - 1998. - 36с.

8. Балаболкин М.И. Диабетология / М.И.Балаболкин Москва, 2000. - 672с .

9. Балаболкин М.И. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская // Сахарный диабет. 1999. - № 1-2.-С. 3-15.

10. Балаболкин М.И. Почечно-ренальный синдром у больных сахарным диабетом / Г.Г. Мамаева, А.Б.Евграфов, Л.И. Людина, H.A. Бишщеле // Актуальные проблемы эндокринологии: Тез. докл. III Всероссийского съезда эндокринологов. Москва, 1996.- 32с.

11. Балуда В.П. Биологические ритмы системы гемостаза человека / В.П. Балу-да, В.А. Исабаева, Т.А. Пономарёва, A.C. Адамчик. Фрунзе: Издательство «Илим», 1978.-198с.

12. Балуда В.П. Физиология системы гемостаза / В.П.Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов, И.К. Тельпушков. Москва, 1995. - 250с .

13. Балуда В.П. Претромботическое состояние. Тромбоз и его профилактика / В.П. Балуда, М.В. Балуда, А.П. Гольдберг, П.Л. Салманов. Москва-Амстердам: Из-во ООО «Зеркало-М», 1999. - 298с .

14. Балуда М.В.Состояние антитромбогенной активности стенки сосудов у больных сахарным диабетом и способы её коррекции / М.В. Балуда, И.В. Новикова // Патология гемокоагуляции. М., 1995. Часть 1. - С. 18-20.

15. Баранцевич Е.Р. Оценка микроциркуляции у больных с диабетической полиневропатией / Е.Р. Баранцевич, Е.С. Алексеева // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2005. - №1 (13). - С. 25-26.

16. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган. -М.: «Медицина», 1988. 528с .

17. Баркаган З.С. Механизмы формирования и маркеры предтромботического статуса у пожилых людей / З.С. Баркаган // Клинич. геронтология. 1996. -№6.-С. 53-56.

18. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию / З.С. Баркаган. -М.: «Ньюдиамед», 1998. 46с .

19. Баркаган З.С. Основы нарушений диагностики гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. М.: «Ньюдиамед», 1999. - 220 с.

20. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. М.: «Ньюдиамед», 2001. - 300с .

21. Барсуков А.Е. Дисфункция эндотелия: принципы диагностики и клиническая значимость при облитерирующем атеросклерозе периферических артерий / А.Е. Барсуков, H.A. Махнов // Вестник хирургии. № 1. - С. 102-104.

22. Бышевский А.Ш. Тромбоциты / А.Ш. Бышевский, СЛ. Галян, И.А. Дементьева, A.A. Нелаева, В.Г. Соловьёв. Тюмень, 1996. - 250с .

23. Вартанян H.JI. Иммунологические маркеры в диагностике сахарного диабета 1 типа / H.JI. Вартанян, Т.А. Дубинина, Н.Б. Серебряная // Медицинская иммунология. 2003. - № 3-4. - С. 248-249.

24. Вашкинель В.К. Ультраструктура и функции тромбоцитов человека / В.К. Вашкинель, М.Н. Петров. Д.: Наука, 1982. - 87с .

25. Витковский Ю.А. Роль цитокинов в регуляции системы гемостаза / Ю.А. Витковский: Автореф. дисс. доктора мед. наук. Чита, 1997. - 34с .

26. Витковский Ю.А. Роль цитокинов в процессе свёртывания крови и фибри-нолиза / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник // Атеротромбоз проблема современности. - М., 1999. - С. 154-156.

27. Витковский Ю.А. Влияние свертывания крови и фибринолиза на содержание субпопуляций лимфоцитов, цитокинов и иммуноглобулинов / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник // Тромбоз, гемостаз и реология. 2001. - № 4. - С. 21-23.

28. Витковский Ю.А. Феномен лимфоцитарно-тромбоцитарного розеткообразо-вания / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, A.B. Солпов // Иммунология. 1999. -№ 4.-С. 35-37.

29. Витковский Ю.А. Влияние интерлейкинов 4 и 10 на систему гемостаза in vitro / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, Д.А. Еделев, A.B. Солпов // Иммунология.-2001.-№ 1.- С. 43-45.

30. Витковский Ю.А. Влияние цитокинов на лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, A.B. Солпов // Медицинская иммунология. 2002. - Т. 4. -№ 2. - С. 135-136.

31. Витковский Ю.А. Блокировка интерлейкинов 4 и 10 изменяет гемостатиче-ские свойства лимфоцитов / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, A.B. Солпов, Д.А. Еделев // Иммунология. 1999. - № 5. - С. 20-23.

32. Витковский Ю.А. Состояние защитных систем организма при гипертензиях и ишемической болезни сердца / Ю.А. А.Витковский, А. Фёдорова. Чита, 1999.-88с.

33. Возианов В.К. Цитокины: биологические и противоопухолевые свойства / В.К. Возианов, К.П. Зак, А.К. Бутенко. Киев: «Наукова думка», 1988. -312с.

34. Габриелян Э.С., Клетки крови и кровообращение / Э.С. Габриелян, С.А. Акопов. Ереван: Айастан, 1985. - 398с .

35. Гармаева А.Ш. Применение ретилина для лечения диабетической ретинопатии / А.Ш. Гармаева // Регуляторные пептиды в норме и патологии (цитоме-дины). Чита, 1991. - С. 72-73.

36. Гармаева А.Ш. Патогенетическое обоснование применения пептидных регуляторов в терапии диабетической ретинопатии: Автореф. дис. канд. мед. наук. : 14.00.16/ЧГМА.-Чита, 2003.-20с.

37. Георгиева С.А. Гемостаз травматическая болезнь головного и спинного моз-га./С.А. Георгиева, Н.Е. Бабиченко , Д.М. Пучиньян / Саратов; Изд-во Саратовского ун-та, 1993.- 222с.

38. Голодных Ю.В. Патогенетическое обоснование использования ронколейки-на при тяжелом течении пневмонии: Автореф. дис. канд. мед. Наук Ю.В.Голодных. 14.00.16 / ЧГМА. Чита, 2002. - 20с .

39. Грузов М.А. Динамика гематологических и иммунологических показателей у детей с впервые выявленным инсулинзависимым сахарным диабетом / М.А. Грузов, Т.Н. Малиновская // Актуальные вопросы эндокринологии: Тезисы докл. Минск, 1999. - С. 45-46.

40. Давиденкова Е.Ф. Генетика сахарного диабета / Е.Ф. Давиденкова, И.С. Ли-берман // Ленинград, 1988. 159с.

41. Дедов И.И. Особенности дебюта и прогноза сосудистых осложнений у больных медленно прогрессирующим диабетом взрослых / И.И. Дедов. М, 2003.-38с.

42. Дедов И.И. Новые возможности компенсации сахарного диабета типа 1 и профилактика его сосудистых осложнений (пособие для врачей) / И.И. Дедов, М.И. Балаболкин. Москва, 2003г., - 36с.

43. Дедов И.И. Сахарный диабет: патогенез, классификация, диагностика и лечение / И.И. Дедов, М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская, Т.Е. Чазова. Москва, 2003г. - 170с.

44. Дедов И.И. Особенности клеточного иммунитета у больных с впервые выявленным сахарным диабетом / И.И. Дедов, Л.А. Гущина, О.М. Смирнова // Проблемы эндокринологии. 1994. -№ 1. - С. 17-20.

45. Дедов И.И. Эндокринология / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев.

46. М.: «Медицина». 2000. - 632с .

47. Дедов И.И. Введение в диабетологию /И.И. Дедов, В.В. Фадеев Москва, 1998.-200с.

48. Дедов И.И., Генетические аспекты развития диабетической нефропатии / И.И.Дедов, М.В.Шестакова, М.Е. Мозговая //Терапевтический арх. 1993. -10.-С. 45-50.

49. Дедов И.И. Диабетическая нефропатия. / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. Москва, 2000. - 240с.

50. Дедов И.И. Сахарный диабет: ретинопатия, нефропатия. / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, Т.М. Миленькая. Москва, 2001. - 176с.

51. Дедов И.И. Сахарный диабет / И.И.Дедов, М.В.Шестакова// М. «Универсум».-2003.-455с.

52. Дедов И.И. Федеральная целевая программа "Сахарный диабет" / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, М.А. Максимова Москва, 2003. -С. 88.

53. Дедов И.И. Идиопатический диабет / И.И.Дедов, К.И. Табеева, Т.В. Никоно-ва, О.М. Смирнова //Проблемы эндокринологии //, 2005.- № -, С. 41-43.

54. Долгов Г.В. Биорегулирующая терапия в акушерстве и гинекологии / Г.В. Долгов, Ю.В. Цвелёв, В.В. Малинин Санкт-Петербург: «Фолиант», 2004. -140с.

55. Еделев Д.А. Влияние интерлейкинов 4 и 10 на свертывание крови и фибри-нолиз / Д.А. Еделев, Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. - № 3. - С. 33-34.

56. Ефимов A.C. Диабетические ангиопатии / A.C. Ефимов. Москва: 1989. -287с.

57. Ефимов A.C. Активность сериновых протеаз сыворотки крови и лимфоцитоз у больных сахарным диабетом и возможность применения блокаторов протеаз в комплексной терапии / A.C. Ефимов, A.B. Ванюрихина, A.B. Орлова // Пробл. эндокринол. 1988. - № 5. - С. 3-7.

58. Зак К.П. Иммунитет у детей, больных сахарным диабетом / К.П. Зак, Т.М. Малиновская, Н.Д. Тронько // Киев: Книга плюс, 2002. 112с .

59. Зак К.П. Состояние иммунной системы у детей, больных сахарным диабетом 1 типа // К.П. Зак, Т.Н. Малиновская, Б.В. Большова-Зубковская // Эндокринология.-2001.-С. 191-203.

60. Зилов A.B. HLA генотипы в русской популяции при инсулинзависимом сахарном диабете / A.B. Зилов, Л.П. Алексеев, М.Н. Болдырева, И.Ю. Демидова и др. // Тезисы докладов 1-го Российского диабетологического конгресса. -Москва.- 1998.-С. 131.

61. Зимин Е.А. Патогенетическое обоснование применения вилона при лейо-миомах матки / Е.А.Зимин // Авт. диссертации кандидата мед. наук. Чита. -2001.-22с.

62. Злобина E.H. Аутоантитела к островковым клеткам поджелудочной железы у больных сахарным диабетом 1 типа / E.H. Злобина, В.И. Есенин, Ю.М. Демин, С.А. Минкив // Советская медицина. 1988. - № 12. - С. 21-23.

63. Зубаиров Д.А. Молекулярные основы свёртывания крови и тромбообразова-ния / Д.А. Зубаиров Казань «Фэн», 2000. - 368с .

64. Игнатьева Г.А. Иммунная система и патология / Г.А. Игнатьева // Патологическая физиология и эксперим. терапия. 1997. - № 4. - С. 25-37.

65. Игнатьева Г.А. Иммунная система и патология / ГА.Игнатьева // Патологическая физиология и эксперим. терапия. 1998. - № 1. - С. 35-42.

66. Калинина Н.М. Аутоиммунная патология эндотелия / Н.М. Калинина, Л.Б. Дрыгина, H.A. Соколян // Медицинская иммунология. 2004. - № 1-2. - С. 25-36.

67. Касимова Т.М. Липидный состав тромбоцитов при сахарном диабете в зависимости от степени микроангиопатии. / Т.М. Касимова, Д.Т. Мирталипов, A.A. Абидов // Пробл. эндокринол. 1987. - № 4. - С. 20-23.

68. Ключерева H.H. Патогенетическое обоснование применения вилона при сахарном диабете первого типа /H.H. Ключерева// Автореф. канд. медицинских наук. 14. 00.16.-Чита.-2005.- 24с

69. Колесник Ю.М. Панкреатические островки: некоторые аспекты морфологии, физиологии и процессов деструкции при сахарном диабете типа 1 /Ю.М. Колесник , М.А. Орловский // Проблемы эндокринологии // 2004, -№ 2-С. 3-10.

70. Козинец Г.И. Исследование системы крови в клинической практике / Г.И. Козинец, В.А. Макаров. М.: Триада-Х, 1998. - 480с .

71. Колесник Ю.М. Панкреатические островки: некоторые аспекты морфологии, физиологии и процессов деструкции при сахарном диабете типа 1. / Ю.М. Колесник, М.А. Орловский // Проблемы эндокринологии. 2004. - Т. 50. -№ 2.-С. 3-10.

72. Коркушко О.В. Функциональное состояние эндотелия при старении / О.В. Коркушко, В.Ю. Лишневская // Клиническая гемостазиология и гемореоло-гия в сердечно-сосудистой хирургии: Материалы Первой всероссийской научной конференции. М., 2003. - С. 32.

73. Коркушко О.В. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения / О.В. Коркушко, В.Х. Хавинсон, Г.М. Бутенко, В.Б. Шатало Санкт-Петербург: «Наука», - 2002. - 202с .

74. Крекова Ю.В. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных сахарным диабетом 1 типа / Ю.В. Крюкова, В.И. Мазуров, Л.Н. Бубнова // Медицинская иммунология. 2002. - № 2. - С. 199.

75. Крюкова Е.В. Особенности иммунитета у детей и подростков с разной продолжительностью сахарного диабета типа 1 / Е.В. Крюкова, А.А. Савченко, В.Т. Манчук, И.В. Осокина // Проблемы эндокринологии. 2000. № 3. - С. 7-10.

76. Кузник Б.И. Форменные элементы крови, сосудистая стенка, гемостаз и тромбоз / Б.И. Кузник, В.П. Скипетров М.: Медицина, 1974. - 320с .

77. Кузник Б.И. Продукция провоспалительных цитокинов коррелирует с нарушениями системы гемостаза при атеросклерозе и ишемической болезнисердца / Б.И. Кузник, Ю.А. Витковский, А.И. Фёдорова // Атеротромбоз -проблема современности. М., 2001. - С. 68-70.

78. Кузник Б.И. Иммунитет, гемостаз и неспецифическая резистентность организма / Б.И. Кузник, Н.В. Васильев, Н.Н Цыбиков М.: Медицина. - 320с .

79. Кузник Б.И. Влияние тималина и вилона на уровень про- и противовоспалительных цитокинов при отморожениях / Б.И. Кузник, Ю.А. Витковский, В.Х. Хавинсон // Иммунология. 2001. - № 6. - С. 42-45.

80. Кузник Б.И. Применение пептидных биорегуляторов в стоматологии / Б.И. Кузник, И.С. Пинелис, В.Х. Хавинсон // СПб.: Эскулап, 1999. 142с .

81. Кузник Б.И. Цитомедины. 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований / Б.И. Кузник, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон Санкт-Петербург: Наука, 1998. - 3 Юс .

82. Кузник Б.И. Аутоиммунные механизмы регуляции системы гемостаза / Б.И. Кузник, H.H. Цыбиков // Сибирский онкологический журнал. 2005. - № 1 (13). - С.88-95.

83. Кузник Б.И. Единая гуморальная система защиты организма / Б.И. Кузник,

84. H.H. Цыбиков, Ю.А. Витковский // Забайкальский медицинский вестник. -Чита, 2004.-№4.-С. 13-19.

85. Кузник Б.И. Пептидные биорегуляторы / Б.И. Кузник. В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов и др. // Москва: «Вузовская книга», 2004. 402с.

86. Кузник Б.И. Аутоиммунные механизмы регуляции системы гемостаза //Б.И.Кузник, Н.Н.Цыбиков// Сибирский онкологический журнал. 2005. №1.- С. 96-102.

87. Кузник Б.И. Единая клеточно-гуморальная система защиты организма // Б.И.Кузник, H.H. Цыбиков, Ю.А. Витковский// Тромбоз, гемостаз и реология. 2005. -№ 2. -С. 3-16.

88. Кураева Т.Л. Генетические и иммунологические аспекты сахарного диабета 1 типа / Т.Л. Кураева, Е.В. Титович, Л.И. Зильберман, В.В. Носиков, И.И. Дедов // Успехи физиологических наук. 2003. -№ 1. - С. 45-61.

89. Курбанов Т.Г. Эффективность применения тималина при сахарном диабете у детей / Т.Г. Курбанов, Б.М.Кальбаева, Г.Г. Закиева // Проблемы эндокринологии. 1989. № 6. С. 7-9.

90. Лишневская В.Ю. Эндотелиально-тромбоцитарные взаимодействия у больных ИБС старших возрастов / В.Ю. Лишневская, О.В. Коркушко // Тромбозы, кровоточивость и болезни сосудов. 2002. - Приложение № 1. - С. 8586.

91. Луговая A.B. Изменение показателей клеточного иммунитета у больных сахарным диабетом 1 типа // A.B. Луговая, Н.В. Бычкова, Н.М. Калинина // Иммунология. 2003. - № 3-4. - С. 258-259.

92. Макацария А.Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе М. 2001. -704с .

93. Макацария А.Д. Тромбофилии: противотромботическая терапия в акушерской практике // А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе М.: «Триада-Х», 2003. -904с.

94. Маланьина К.С. Эндотелиальная дисфункция у больных сахарным диабетом и артериальной гипертензией. / К.С. Маланьина, A.B. Агафонов, C.B. Неуй-мина // Тезисы докладов 2-го Российского диабетологического конгресса. -Москва. 2002. - С. 98.

95. Малинин В.В. Механизмы действия синтетических пептидных тимомимети-ков / В.В. Малинин // Автореф. диссертации доктора мед. наук. СПб., 2001. -32с.

96. Мищенко В.П. Физиология системы гемостаза / В.П. Мищенко, И.В. Мищенко. Полтава, 2003. - 124с .

97. Мищенко В.П. Физическая активность, гемостаз и здоровье / В.П. Мищенко, E.JI. Ерёмина, И.В. Мищенко. Полтава, 2004. - 144с .

98. Морозов В.Г. Пептидные тимомиметики / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон,

99. B.В. Малинин // СПб.: Наука, 2000. 158с .

100. Нелаева A.A. Клинико-патогенетическое значение состояния клеточных мембран элементов крови у больных инсулинзависимым сахарным диабетом / A.A. Нелаева // Дисс. доктора медицинских наук. 114.00.03. Тюмень. -1997.-328с.

101. Носиков В.В. Молекулярная генетика инсулинзависимого сахарного диабета. / В.В. Носиков, И.И. Дедов // Тезисы докладов 1-го Российского диабето-логического конгресса. Москва. - 1998. - С. 235.

102. Овсепян М.Р. Циркулирующие иммунные комплексы на поздних стадиях сахарного диабета / М.Р. Овсепян, О.С. Бояджан, A.A. Мамиконян, A.A. Геворкян // Иммунология. 2004. - № 6. - С. 375-377.

103. Панченко Е.П. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии / Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский Москва, 1999. - 462 с.

104. Папаян Л.П. Современные представления о механизме регуляции свёртывания крови / Л.П. Папаян // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - № 2.1. C.11-17.

105. Пашкевич Д.Д. Простаноиды при сахарном диабете у детей / Д.Д. Пашкевич, Х.М. Марков, М.И. Мартынова // Проблемы эндокринологии. 1988. - № 3. -С. 54-60.

106. Петрищева H.H. Гемостаз / H.H. Петрищева, Л.П. Папаян. С-Пб, 1999. -118с.

107. Покровский В.И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства /В.И.Покровский, Н.А.Виноградов //Терапевтический архив //, 2005,-№ 1,-С. 82-87.

108. Попова JI.B. К вопросу о АРС резистентности и сахарном диабете / Л.В.Попова// Патология гемокоагуляции. М., 1995. Часть IV. - С. 127-128.

109. Потёмкин В.В. Динамика ряда показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных сахарным диабетом 1 типа / В.В. Потёмкин, Т.В. Нико-нова, C.B. Брыкова // Пробл. эндокринол. 1994. - № 6. - С. 5-7.

110. Расовский Б.Л. Иммуногенетические маркеры диабетических микроангио-патий. / Б.Л. Расовский, Т.И. Северина, П.Т. Ахмедьянова // Тезисы докладов 1-го Российского диабетологического конгресса. -Москва, 1998. С. 258.

111. Северин A.C. Нарушение системы гемостаза у больных сахарным диабетом / A.C. Северин, М.В. Шестакова // Сахарный диабет. 2004. - № 1. - С. 62-67.

112. Сергеенко A.A. Содержание стабильных форм простациклина, тромбоксана А в крови при диабетической ангиопатии / А.А.Сергеенко// Проблемы эндокринологии. 1991. - Т. 37.- № 4. - С. 24-26.

113. Солпов A.B. Влияние цитокинов на лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию / A.B. Солпов // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. - №1. - С. 126129.

114. Солпов A.B. Механизмы лимфоцитарно тромбоцитарной адгезии /А.В.Солпов//Автореф. канд. мед. наук.03.00.13. Чита. 2005.- 22с .

115. Струкова С.М. Гуморальные гемостатические системы при воспалении / С.М. Струкова // Воспаление. М.: Медицина, 1995. - С. 57-80.

116. Струкова С.М. Протеиназы системы свёртывания крови и фибринолиза как клеточные регуляторы / С.М. Струкова, В.А. Ткачук // Биохимия. 2002. -Т. 67, вып. 1. - С. 3-5.

117. Тихомирова Т.А. Выявление аутоантител к островковым клеткам поджелудочной железы у больных сахарным диабетом 1 типа / Т.А. Тихомирова, C.B. Лапин, Н.Ф. Толкачева, A.A. Тотолян // Медицинская иммунология. -2003.-№3-4.-С. 273.

118. Толстиков Г.А. Простагландины и их аналоги в репродукции животных и человека. / Г.А. Толстиков, М.С. Мифтахов, Д.Н. Лазарева и др.// Уфа, 1989.-400с.

119. Тронько Н.Д. Естественный иммунитет у больных сахарным диабетом 1 типа /Н.Д. Тронько, Е.С. Ефимов, К.П. Зак // Вестник АМН СССР. 1989. - № 6.-С. 19-25.

120. Трофимова C.B. Возрастные особенности регуляторного действия пептидов при пигментной дегенерации сетчатки / C.B. Трофимова // Автореферат дисс. доктора мед. наук. 14.00.53 и 14.00.08. Санкт-Петербург. 2003,- 40с.

121. Трофимова C.B. Регуляторное действие пептидов сетчатки / C.B. Трофимова, Максимов Н.Б., Нероев В.В. // Санкт-Петербург. 2004.- 158с.

122. Тутельян В.А. Физиологическая роль коротких пептидов в питании / В.А.Тутельян, В.Х.Хавинсон, В.В.Малинин / Бюллетень экспериментальной биологии и медицины //2003, том 135 -№ 1 -С. 4-10.

123. Хавинсон В.Х. Влияние тетрапептида на синтез инсулина у крыс с алаксано-вым диабетом /В.Х.Хавинсон// Бюлл. экспер. биол. мед.- 2005. № 10. - С. 453-456.

124. Хавинсон В.Х. Влияние вилона на показатели биологического возраста и продолжительности жизни мышей / В.Х. Хавинсон, В.Н. Анисимов, Н.Ю. Заварзина // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2000. - № 7. - С. 88-91.

125. Хавинсон В.Х. Пептидная регуляция генома и старение / В.Х. Хавинсон, C.B. Анисимов, В.В. Малинин, В.Н. Анисимов // Москва. Из-во РАМН. -2005. -208 с.

126. Хавинсон В.Х. Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения / В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов // СПб.: Фолиант, 2001. 159с .

127. Хавинсон В.Х. Пептидергическая регуляция гомеостаза / В.Х. Хавинсон, И.М. Кветной, В.В. Южаков и др. // Санкт-Петербург: «Наука», 2003. 196с

128. Хавинсон В.Х. Применение эпиталамина при инсулинзависимом сахарном диабете / В.Х Хавинсон, Т.С. Шутак // Санкт-Петербург, 2000. -С. 62с.

129. Хавинсон В.Х.Модель взаимодействия регуляторных пептидов с двойной спиралью ДНК/ В.Х.Хавинсон, Л.К.Шатаева, И.Э.Бондарев //Успехи современной биологии , 2003, том 123- № 5- С.467-474.

130. Хавинсон В.Х., Механизмы геропротекторного действия пептидов ./В.Х.Хавинсон, В.В.Малинин /Бюллетень экспериментальной биологии и медицины//2002. том 133-№ 14-С.10.

131. Хавинсон В.Х. Пептидные биорегуляторы в лечении диабетической ретинопатии. / В.Х. Хавинсон, В.М. Хокканен, C.B. Трофимова // Санкт-Петербург, 1999.-118с.

132. Хаитов P.M. Динамика нарушений показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных инсулинзависимым сахарным диабетом / P.M. Хаитов, И.И. Дедов, C.B. Брыкова и др. // Проблемы эндокринологии. 1992. -№2.-С.8-12.

133. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы / P.M. Хаитов // ВИНИТИ РАН. -2001.-216с.

134. Халилова И.С. Сравнительное изучение иммунологического статуса и антител к инсулину у больных сахарным диабетом / И.С. Халилова, Е.Б. Гельф-гат, Т.З. Джохаридзе // Иммунология. 1993. - № 1. - С. 46-48.

135. Харинцева C.B. Влияние ретилина на течение экспериментальных тромбозов сосудов конъюнктивы и сетчатой оболочки / C.B. Харинцева // Цитоме-дины: Сб. научных трудов. Вып. второй. Чита. - 1996. - С. 89-90.

136. Харинцева C.B. Влияние ретилина на содержание провоспалительных цито-кинов в слезной жидкости больных диабетической ретинопатией ./ C.B. Харинцева, А.Ш. Гармаева, Д.Ц. Нимаева // Забайкальский медицинский вестник.-2001.-№2.-С. 70-71.

137. Целюба Е.А. Патогенетическое обоснование биорегулирующей терапии при эндометриозе / Е.А. Целюба // Автореф. дисс. . кандидата медицинских наук. Чита, 2002. - 22с .

138. Цыбенова Б.Ц. Патогенетическое обоснование иммуномодулирующей терапии хронических воспалительных заболеваний лёгких у детей /Б.Ц.Цыбенова // Автореф. дис. . канд. мед. наук. 14.00.16 / ЧГМА. Чита, 2003.-20с.

139. Чиркунов A.B. Влияние тималина, тимогена и вилона на некоторые показатели иммунитета и гемостаза / A.B. Чиркунов // Автореф. диссертации канд. медицинских наук. Чита, 2000. - 22с.

140. Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия: диагностика, профилактика и лечение (метод, рекомендации) / Под редакцией акад. РАМН Дедова И.И. -М., 1996.-25с.

141. Шестакова М.В. Кардиоренальная патология при сахарном диабете типа 1 .'механизмы развития и возможности медикаментозной коррекции /М.В.Шестакова, И.Р.Ярек-Мартынова, С.С.Кухаренко, А.А.Александров и др.//Терапевтический архив // ,2005. -№ 6- С 40-45.

142. Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия: состояние проблемы в мире и России. / М.В. Шестакова, Ю.И. Сунцов, И.И. Дедов // Сахарный диабет. -2001.-№3.-С. 2-4.

143. Шитикова A.C. Тромбоцитарный гемостаз / A.C. Шитикова Санкт-Петербург, 2000. - 225с.

144. Шишко П.И. Иммунологические характеристики больных инсулинзависи-мым сахарным диабетом с различной продолжительностью заболевания // П.И. Шишко, A.B. Древаль, P.E. Садыкова // Проблемы эндокринологии. -1993.-№1.-С. 8-11.

145. Юрчук С.В. Влияние пелоидотерапии на лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию и экспрессию тканевого фактора моноцитами периферической крови / С.В. Юрчук // Забайкальский медицинский вестник. 2003. - № 2. - С. 12-14.

146. Юрчук С.В. Возрастные особенности системы гемостаза у людей / С.В. Юрчук, Е.В. Люлькина, Б.Ц. Цыбенова, Ю.А. Витковский // Забайкальский медицинский вестник. 2004. -№ 4.- С. 118-120.

147. Ярилин А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин // М.: Медицина, 1999. -606с.

148. Aharoni D. Aberrant Thl/Th2 cytokine secretory pattern in pre-IDDM high risk individuals / D. Aharoni, А. Мог, Т. Bistrizer // Abstract Book. 4th Immunol. Diabet. Soc. Congr., Rome, 12015 Nov., 1999. P. 119.

149. Allessandrini P. Tromboxane biosintes and platelet function in type 1 diadetes mellitus / P. Allessandrini, I. Mc Rac, S. Feman et al. // N. Engl. J. Med. 1988. -319.-P. 208-212.

150. Al-Sakkaf L. Persistent reduction of CD4/CD8 lymphocyte ratio and cell activation before the onset of type 1 (insulin-dependent) diabetes / L. Al-Sakkaf, P. Pozzilli, A.C. Tarn et al. // Diabetologia. 1989. - V. 32, N 5. - P. 322-325.

151. Barbosa J. Do genetic factors play a role in the pathogenesis of diabetic microan-giopatha? /J. Barbosa, B. Saner // Diabetologia. 1984. - V. 27. - P. 487-489.

152. Belch J. Platelets and oxydate free radicals / J. Belch //Platelets. 1992. - V. 3, N4.-P. 175-180.

153. Borg H. Islet cell antibody frequency differs from that of glutamic acid decarboxylase antibodies/IA2 antibodies after diagnosis of diabetes / H. Borg, C. Marcus, S. Sjoblad et al. // Acta Paediatr. 2000. - V. 89. - P. 46-51.

154. Brandt E. Platelet-derived CXC chemokines: old players in new games / E. Brandt, A. Ludwig, F. Petersen, H.D. Flad // Immunol. Rev. 2000. - V. 177. - P. 204-16.

155. Buschard K. Differend percentages of CD8+ lymphocytes in long-term type 1 diabetics with and without residual beta cell function / K. Buschard, A. Dejgaard,

156. Madsbad, C. Ropke // Diabetes Res. 1989. - V. 12, N 3. - P. 105-108.

157. Celermajer D.S. Endothelial dysfunction: Does it matter? Is it Reversible? / D.S. Celermajer // J. Amer. Coll. Cardiol. 1997. - V. 30, N 2. - P. 325-333.

158. Chang C. Contribution of platelet microparticle formation and dranul secretion to the transbilayer migration of phospotidylserine / C. Chang, E. Bevers, P. Comfu-ries et al. // Blood. 1991. - V. 78, N 10. - P. 395.

159. Corash L. The relatioschip between megakaryocyte ploidy and platelet volume / L. Corash//Blood Cells.- 1989.-V. 15, N 1.-P. 81-107.

160. Corbett J.A. Intraislet release of interleukine 1 inhibits beta cell function by inducing beta cell expression of inducible nitric oxide synthase / P. Corbett, M.L. Daniel //J. Exper. Med. 1995. - V. 181. - P. 559-568.

161. Couper J.J. Factors predicting residual P-cell function in the first year after diagnosis of childhood type 1 diabetes / J.J. Couper, I. Hudson, G.A. Werther et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. 1991. - V. 11. - P. 9-16.

162. Cudworth A.G. Evidence for HLA-linked genes in "juvenile" deabetes mellitus / A.G. Cudworth, J.C. Woodrow // Brit. med. J. 1975. - V. 3. - P. 133-135.

163. Dandona P. Tumor necrosis factor-a in sera of obese patients fall with weight loss / P. Dandona, R. Weinstock, K. Thusu et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. -V.83.-P. 2907-10.

164. Davi C. Tromboxan biosintesis and platelet function in type 1 diabetes mellitus / C. Davi, L. Ciftano, M. Averna et al. // N. engl. J. Med. 1993. - 25. - C. 17691774.

165. De Silva M. Correlation of immunofluorescence staining and a new islet cell surface antibody for the delection of islet cell antibodies / M. De Silva, K. Tan, S. Moyle // Biochem. Soc. Trans. 1989. - V. 17, № 14. - P. 650-653.

166. Despers J.P. Hyperinsulinemia as an independent risk for ischaemic heart disease / J.P. Despers, B. Lamarche, N. Mauriege et al. // N. Engl. J. Med. 1996. - V. 334.-P. 952-957.

167. Dinda F. Platelet hyperactivitiy and vascularathy in insulin dependent diabetes mellitus / F. Dinda, R. Kumar, A. Saraja // Platelets. 1992. - V. 3, N 2. - P. 8385.

168. Doniach D. Insulin and metabolism. / D. Doniach, G.F. Bottazo // Ed. J.S. Bajaj. New York: Elsevier North Holland. 1981. - P. 238-245.

169. Drell D.W. Multiple immunological abnormalities in patients with Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus / D.W. Drell, A.L. Notkins // Diabetologia. -1987.-V. 30.-P. 132-143.

170. Eisenbarth G.S. Type 1 diabetes mellitus: a chonic autoimmune disease. / G.S. Eisenbarth // N. Engl. J. Med. 1986. - V. 314. - P. 1360-1368.

171. Fajardo C. Different onsets of type 1 diabetes. Aged-based immunological and clinical differences / C. Fajardo, E. Carmona, J.M. Sanchez-Cuenca et al. // Diabetologia. -1999. -V. 42, Suppl. 1. P. 96.

172. Ferreira I.A. Insulin attenuates the mobilization of Ca2+ in human platelets via the inhibitory G-protein / I.A. Ferreira, K.L. Eybrechts, C. Kroner, J.W.N. Akkerman // Platelets. 2002. - V. 13, N 8. - P. 501-502.

173. Ferroni P. Platelet activation in type 2 diabetes mellitus / P. Ferroni, S. Basili, A. Falco, G. Davi // J. Thromb. Haemost. 2004. - V. 2. - P. 1282-1291.

174. Folkman J. Angiogenesis research: Guidenes for translation to clinical application / J. Folkman, T. Browder, J. Palmblad // Thrombosis and Haemostasis. 2001. -V. 86.-N1.-P. 23-33.

175. Gallacher S.J. Neutrophil bactericidal function in diabetes mellitus: evidence for association with blood glucose control / S.J. Gallacher, G. Thomson, W.D. Fraser et al.//Diabetic Med.- 1995.-V. 12, N 10.-P. 916-920.

176. Gerrity R. In: Glagov S. et al. (eds), Pathobiology of the human atherosclerotic plaque. Springer, Berlin. 1990. - V. 14. - P. 839-855.

177. Guilausseau P. Platelet-derived grouth factor in type 1 diabetes mellitus / P. Gui-lausseau, E. Dupuy, M. Bryckaert // J. Clin. Invest. 1989. - V. 19, N 2. - P. 172175

178. Hitchcock C.L. Lymphocyte subsets and activation in Prediabetes / C.L. Hitchcock, W.J. Riley, A. Alamo et al. // Diabetes. 1986. - V. 35, N 12. - P. 14161422.

179. Hussain M.Y. Cytokine overproduction in healthy first degree relatives of patients with IDDM / M.Y. Hussain, J. Maher, T. Warnock et al. // Diabetologia. 1998. -V.41,N3.-P. 343-349.

180. Hyoty H. Flow-cytometric analysis of lymphocyte subsets in relation to virus infections at the onset of type 1 (insulin-dependent) diabetes / H. Hyoty // APMIS. -1988.-V. 96, N8.-P. 741-748.

181. Kaaba E.A. Abnormal lymphocyte subsets in Kuwaiti patients with type 1 insulin-dependent diabetes mellitus and their first-degree relatives / E.A. Kaaba, S.A. Al. Harbi // Immunology letters. 1995. - V. 47, N 3. - P. 209-213.

182. Kaplar M. The possible association of in vivo leukocyte-platelet heterophilic aggregate formation and the development of diabetic angiopathy / M. Kaplar, J. Kappelmayer, A.Veszpremi et al.//Platelets.-2001.-V. 12.-P. 158.

183. Karlsson M. GAD-peptide increase mRNA expression for cytokines in mononuclear cells of children with IDDM / M. Karlsson, J. Ludvigson // Diabetologia. -1996.-V. 39, Suppl. 1.-A98.-P. 99.

184. Karpen C. Production of 12-hydroxylicosatetraenoic acid and vitamin E status in platelets from type 1 hyman diabetic subjects / C. Karpen, S. Cataland, N. 0ADorisio // Diabets. 1985. - V. 34, N 6. - P. 526-531.

185. Kawano K. New inbred strain of long-evans Tonushima lean rats with IDDM without lymphopenic / K. Kawano, T. Hirashima, S. Mori et al. // Diabetes. -1991.-V. 40,N11.-P. 1375-1381.

186. Khavinson V.Kh. Gerontological Aspects of Genome Peptide Regulation / V.Kh Khavinson, V.V. Malinin // Karger. 2005. - 104 p.

187. Kolb H. Prospective analysis of islet cell antibodies in children with type 1 (insulin-dependent) diabetes / H. Kolb, K. Dannehl, D. Gruneklee et al. // Diabetologia. -1988.-V. 31.-P. 189-194.

188. Koschinsky T. Vascular factors and the development of macrovascular disease in diabetes mellitus / T. Koschinsky, C. Bunting, R. Rutter et al. // Diabete Metabol. 1987.-V. 13, N3.-P. 318-326.

189. Kretowski A. T-lymphocytes subsets disturbances in the blood of subjects at high-risk of insulin-dependent diabetes / A. Kretowski, M. Szelochowska, M. Pieterczuk, J. Kinolska // Diabetologia. 1996. - V. 39, Suppl 1. - P. 356.

190. Kristensen S.D. Platelet heterogeneity and coronary artery thrombosis. / S.D. Kristensen, F. Martin John // Platelets. 1991. - V. 2, N 1. - P. 11-17.

191. Kukreja A. Autoimmunity and diabetes / A. Kukreja, N. Maclaren // J. Clinic. En-docrin. A Metabolism. 1999. - V. 84, N 12. - P. 4371-4378.

192. Kuznik B.I. Cytokines, Immunoglobulins and Hemostasis / B.I. Kuznik, N.N. Tsibikov // Hematol. Rev. 1996. - V. 7, Part 2. - P. 43-70.

193. Lapolla A. A study on lymphocyte subpopulatious in diabetic pregnant women and their newborn / A. Lapolla, M. Sanzari, S. Marini et al. // Annali dell Instituto Superiore di Sanita. 1997. - V. 33, N 3. - P. 429-432.

194. Laue S. Reduced expression of Thl associated chemokine receptors on peripheral blood lymphocytes of patients with newly diagnosed type 1 diabetes / S. Laue, U.

195. Nietzchmann, T.M. Kapellen et al. I I Diabetologia. 2001. - V. 44, Suppl. 1. - P. 174.

196. Langenstroer P. Regulation of spon-taneous EDRF release in diabetic rat aorta by oxygen free radicals / P. Langenstroer, G.M. Pieper // Amer. J. Physiol. 1992. -V. 263, N 1. - P. H257-265.

197. Lee A.J. Plasma fibrinogen and coronary risk factors / A.J. Lee, W.C.S. Smith, G.D.O. Lowe // J. Clin Epidemiol. 1990. - V. 43. - P. 913-917.

198. Leech N.Y. Deficit in Th2 cytokine production from peripheral T-cell subsets in recent onset Type 1 diabetes / N.Y. Leech, K.A. Elsegood, P. Narendran, C.M. Dayan // Abstract Book. 4th Immunol. Diabet. Soc. Congr., Rome, 12-15 Nov., 1999.-P. 75.

199. Leslie R.D.G. Genetics of diabetes. / R.D.G. Leslie, D.A. Pyke // The diabetes annual. Eds. K.G. Alberti, L.P. Krall. Elsevier Science Publschers, 1987. P. 39-55.

200. Li Hong-mei. Xibao yu fenzi mianyixue zazhi / Hong-mei Li, Ren-qian Zhong, Jia-ping Yu et al. // J. Cell. And Mol. Immun. 2004. - V. 20, N 2. - P. 222-224.

201. Lindberg B. Islet-autoantibodies in cord blood from children who developed Type 1 diabetes mellitus before 15 years of age / B. Lindberg, S-A. Ivarsson, M. Landin-Olsson et al. // Diabetologia. 1999. - V. 42. - P. 181-7.

202. Lindemann S. Activated platelets mediate inflammatory signaling by regulated interleukin 1 beta synthesis / S. Lindemann, N.D. Tolley, D.A. Dixon et al. // J. Cell. Biol. 2001. - V. 154. - P. 485-90.

203. Lindmark E. Role of platelet P-selectin and CD-40 ligand in the induction of monocytic tissue factor expression / E. Lindmark, T. Tenno, A. Siegbahn // Arte-rioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - V. 20. - P. 2322-8.

204. Luscher T.F. Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences and medical therapy / T.F. Luscher, M.A. Creager, J.A. Beckman, F. Cosentino//Circulation.-2003.-V. 108.-P. 1655-61.

205. Mann J.I. Diet and diabetes: some agreement, but controversies continue. / J.I. Mann // The diabetes. Annuals. 3. Eds. K.G.M.M. Alberti, L.P. Krall. Elsevier Science Publischers. 1987. - P. 55-94.

206. Marliss E.B. Effect of single and repeated blood withdrawals on circulating mononuclear cells in BB rats / E.B. Marliss, M.D. Metror-Dayer, M. Montam-bault et al. // Diabetes. 1990. - V. 39, N 9. - P. 1099-1105.

207. Martina V. Platelet cNOS activity is reduced in patients with IDDM and NIDDM / V. Martina, G.A. Bruno, F. Trucco et al. // Thromb. Haemost. 1998. - V. 79. -P. 520-522.

208. Masevich S.A. Tissue antigens / S.A. Masevich, G. Papadopoulos, E. Swanson et al. // XIII International Congress on Histocompatibility and Immunogenetics. -Seattle, 2002. P. 20.

209. Mazzanti L. Diabetes mellitus induces red blood cell plasma membrane alterations / L. Mazzanti, E. Faloia, R.A. Rabini et al. // J. Clin. Biochem. 1992. - V. 25. N 1.-P. 41-46.

210. Mimura T. HLA typing is not predictive of proliferative diabetic retinopathy in patients with younger onset type 2 diabetes mellitus / T. Mimura, S. Amano, S. Kato et al. // Brit. J. Ophthalmol. 2004. - V. 88, N 2. - P. 303-305.

211. Mikhailidis D.P. Fibrinogen mediated activation platelet aggregation and thromboxane A2 release: pathological implications in vascular disease / D.P. Mikhailidis, M.A. Barradas, A. Maris et al. // J. Clin. Pathol. 1985. - V. 10. - P. 1166-1.

212. Nepur S. HLA-antigens and diabetes mellitus. / S. Nerus, P. Platz, O.O. Andersen // Lancet. 1974. - V. 2. - P. 864-866.

213. Nicoletti F. Serum levels of the interferon-j-inducing cytokine interleukin-18 are increased in individuals at high risk of developing type 1 diabetes / F. Nicoletti, J. Conget, R. Di Marco et al. // Diabetologia. 2001. - V. 43, N 3. - P. 309-311.

214. Noorchasm N. Immunology of IDDM / N. Noorchasm, W. Kwok, A. Rabino-vitch, L.C. Harrison. // Diabetologia. 1997. - V. 40. - P. 50-57.

215. Patterson C.C. Is childhood-onset Type 1 diabetes a wealth-related disease? An ecological analysis of European incidence rates / C.C. Patterson, G. Dahlguist, G. Soltesz et al. // Diabetologia. 2001. - V. 44, Suppl. 3. - P. 9-16.

216. Petruzzi E. ATF rellase by osmotic shock Na+, K+ and Ca++-ATFase activités, in liabetic erytrocyte / E. Petruzzi, R. Rabini, R. Staffolani et al. // Diabetelogia. -1995.-V.38,N l.-P. 995.

217. Pontesilli O. T-lymphocyte subpopulations in insulin-dependent (type 1) diabetes mellitus / O. Pontesilli, H.P. Chase, P. Carotenuto et al. // Clin. Exp. Immunol. -1986.-V. 63.-P. 68-72.

218. Pradhan A.D. C-Reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus / A.D. Pradhan, J.E. Manson, N. Rifai, J.E. Buring et al. // J. Am. Med. Assos. 2001. - V. 286. - P. 327-34.

219. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease / R. Ross // N. Engl. J. Med. -1999.-V. 340.-P. 115-126.

220. Santengelo C. Suppressors of cytokine signaling (SOCS) in cytokine-induced human islet cell damage / C. Santengelo, P. Marchetti, L. Marselli et al. // Diabetologia. 2001. - V. 44, suppl. 1. - P. A41.

221. Scheinin Т. Insulin responses and lymphocyte subclasses in children with newly diagnosed insulin-dependent diabetes / T. Scheinin, J. Maenpaa, S. Koskimies et al. // Clin. Exp. Immunol. 1988. - V. 71. - P. 91-95.

222. Schiffrin A. Factors predicting course of cell function in IDDM /А. Schiffrin, S. Suissa, G. Weitzner et al. // Diabetes Care. 1992. -V. 15. - P. 997-1001.

223. Sergio G. Attivita piastrinica e indici metabolici nelle arteriopartie ateroscle-rotiche / G. Sergio, F. Artale, P. Giunti et al. //J. ital. angiol. 1985. - V. 5. - P. 225-228.

224. Skra J. Oxidative stress and fibrinolysis in diabetes mellitus / J. Skra, A. Holidar, J. Kwasnicka and J. Higetova // Diabetelogia. 1995. - V. 38, N1. - P. 97.

225. Smerdon R.A. Increase in simultaneous coexpression of naive and memory lymphocyte markers at diagnosis of IDDM / R.A. Smerdon, M. Peakman, M. Hussain et al. // Diabetes. 1993. - V. 42, N 1. - P. 127-133.

226. Smith C. Platelet efflux et noradrenaline in patients wiht type 1 diabetes mellitus / C. Smith, F. Wilson, D. Prichard // Clin.Sci. 1989. - V. 76, N 6. - P. 603-607.

227. Smith J.L. The effect of calcium antagonists on ADP-induced activation of human platelets / J.L. Smith, E.A. Smith, D. Wall et al. // Austral, and N.Z.J. Med. -1990.-V.30.-P.-398.

228. Soeldner J.S. The etiology of diabetes. / J.S. Soeldner // Clinical diabetes. Ed. G. P. Kozak. Saunders Compahy. 1982. - P. 21-31.

229. Solpov A. Platelets enhance CD4+ lymphocyte adhesion to extracellular matrix: role of CD40 ligand and P-selectin glycoprotein ligand / A. Solpov, B. Shenkman, Yu. Vitkovsky, B. Kuznik // Тромбоз, гемостаз и реология. 2004. -№ 4 (20). -С.25-27.

230. Soria В. From stem cells to beta cells: new strategies in cell therapy of diabetes mellitus / B. Soria, A. Skoudy, F. Martin // Diabetologia. 2001. - V. 44, N 4. -P. 407-415.

231. Spangenberg P. Comparative studies on human blood platelets of normal and G-6-P-DG-deficient donor / P. Spangenberg, A. Bossia, P. Arese et al. // Acta biol. and med. Germ. 1992. - V. 41, N 5. - K25-31.

232. Tomczykowska M. Evaluation of platelet activation, plasma antithrombin III and a2-antiplasmin activities in hypertensive patients / M. Tomczykowska, J. Bielak, A. Bodus // Ann. UNCS. D. 2003. - V. 58, N 1. P. 15-20.

233. Tschoepe D. Elevated platelet activation in type 1 diabetis with chronic complications under long-term near-normoglycemic control / D. Tschoepe, H. Ostermann, F. Huebinger et al. // Haemostasis. 1990. - V. 20, N 2. - P. 93-94.

234. Vinik A.I. Platelet dysfunction in type 2 diabetes / A.I. Vinik, T. Erbas, T.S. Park et al. // Diabetes Care. 2001. - V. 24. - P. 1476-85.

235. Vitkovsky Yu. Cytokine influence on lymphocyte-platelet adhesion / Yu. Vitkovsky, A. Solpov, B. Kuznik // Thrombosis and Haemostasis. Suppl. 2001. -P. 2711.

236. Wachnik A. Hepatic lipid peroxidation and trace elements-nutritional status in streptozotocin-induced diabetic rats / A. Wachnik, O. Biro, L. Biro // Z. Ernah-rungswiss. 1992. - Vol. 31, N 2. - P. 103-109.

237. Weyrich A.S. The evolving role of platelets in inflammation / A.S. Weyrich, S. Lindemann, G.A. Zimmerman // J. Thromb. Haemost. 2003. - V. 1. - P. 18971905.

238. Zamaklar M. Relation between course of disease in type 1 diabetes and islet cell antibodies / M. Zamaklar, A. Jotic, N. Lalic et al. // Ann. N-Y Acad. Sci. 2002. -V. 958.-P. 251-253.

239. Zaporowska-Stachowiak I. Estimation of endothelin and insulin interdependence in patients with primary and secondary hypertension /1. Zaporowska-Stachowiak,

240. T. Bobkiewicz-Kozlowska // Pol. J. Pharmacol. 2004. - V. 56, Suppl. - P. 219220.

241. Zimmet P.Z. Diabetes epidemiology as a tool to trigger diabetes research and care / P.Z. Zimmet // Diabetologia. 1999. - V. 42. - P. 499-518.

242. Zozulinska D. Serum interleukin-8 level is increased in diabetic patients / D. Zozulinska, A. Majchizak, M. Sobieska et al. // Diabetologia. 1999. - V. 42. - P. 117-123.