Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Особенности эндогенной интоксикации и липопероксидации у больных псориазом

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Особенности эндогенной интоксикации и липопероксидации у больных псориазом"

5Ь

На правах рукописи

Сарварова Наркес Зарифовна

ОСОБЕННОСТИ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ И ЛИПОПЕРОКСИДАЦИИ У БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ

03 00 04 - биохимия 14 00 11 - кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-2007

□ОЗ

003174032

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители: - заслуженный деятель науки РФ и РБ

доктор медицинских наук, профессор Камилов Феликс Хусаинович

- кандидат медицинских наук Капулер Ольга Марсельевна

Официальные оппоненты: - заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук, профессор Гильмиярова Фрида Насыровна

- доктор медицинских наук, профессор Кунгуров Николай Васильевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится « 13 » ноября 2007 г в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208 006 03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», по адресу: 450000, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул Ленина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», (г Уфа, Центр, ул. Ленина, 3)

Автореферат разослан « 10 » октября 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Г.Х. Мирсаева

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Псориаз - один из распространенных хронических рецидивирующих дерматозов (2-3% общей популяции), который приводит к системному поражению внутренних органов и выраженных косметических дефектов [В Н Мордовцев и др, 1991, СИ Довжанский, CP Утц, 1992, Ю К Скрипкин, 1995, J Austad, 1997, N Grabe, К Neuber, 2007]

Актуальность дальнейшего изучения псориаза обусловлена не только неуклонным ростом заболеваемости, но и неоднозначной оценкой патогенетических механизмов развития заболевания и, как следствие, недостаточно эффективными результатами лечения, особенно его тяжелых генерализованных форм

Псориаз в настоящее время определяется как хронический дерматоз мультифакториальной природы, который характеризуется гиперпролиферацией эпидермальных клеток, нарушением кератинизации, воспалительной реакцией в дерме, а также изменениями в различных органах и системах [Н.В Кунгуров и др , 2002, В А Охлопков, 2004] Заболевание характеризуется многообразием факторов, оказывающих влияние на его развитие и появление обострений, а псориатические кожные проявления представляют собой итог длительного воспалительного процесса, сопровождающегося развитием сложных метаболических и патоиммунных механизмов, связанных с усиленной деструкцией тканей и неконтролируемой эпидермапьной пролиферацией, наличием аутоиммунного процесса, изменениями окислительного метаболизма Накопление в очагах поражения недоокисленных продуктов, нарушения микроциркуляции [И Б Трофимова и др , 2004, Е Н Костянова, 2005, Т Auer et al, 1994], активация протеолитических и липолитических энзимов, усиление ПОЛ могут приводить к развитию и нарастанию эндотоксикоза [Т В Копытова и др, 2000; В Н Шилов, 2001, Е Н Костянова, 2005] и генерализации процесса с вовлечением внутренних органов и систем

Биохимическим субстратом эндоинтоксикации являются промежуточные и конечные продукты метаболизма, пептиды, нуклеотиды, амины, медиаторы воспаления, продукты свободно-радикального окисления и ускоренной деградации белков, цитокины и другие эффекторы регуляторных систем Группа этих соединений, обозначаемых как молекулы средней массы, обладает высокой биологической активностью и способствует усугублению метаболических расстройств, дисрегуляции гуморальных систем, структурно-функциональным сдвигам в биологических мембранах, вызывая тканевую гипоксию, состояние вторичного иммунодефицита, ингибируя фагоцитарную активность, изменяя пролиферативную активность клеток соединительной ткани [ИВ Казаков, ВС Тимохов, 1991, МЯ Малахова, 2000, AB Козлов, В В Слепышева, 2001] В отличие от острых состояний или поражений выделительных органов при псориазе, накопление токсинов протекает значительно медленнее, клинические проявления эндотоксемии стерты, нечетки Неясен и биохимический профиль субстратов эндогенной интоксикации, не установлены лабораторные критерии ее выраженности Не ^ \

уточнена выраженность эндоинтоксикации от длительности, клинической формы и стадии псориаза, взаимосвязь эндогенной интоксикации с интенсивностью липопероксидации, изменениями гемостаза, состоянием внутренних органов и др

Токсическим эффектом обладают промежуточные и некоторые конечные продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) и оксид азота [В А Барабой и др , 1992, Ю А Владимиров, 1998, П П Голиков и др , 2000, Ю А Зозуля и др , 2000, В.В Лебедев, 2004] Литературные сведения о состоянии оксидантно-антиоксидантной системы у больных псориазом разноречивы По данным одних авторов [В С Полканов и др, 1987, И П Иванова, 1988, Ю М Бочкарев, 1989, СИ Довжанский, СР Утц, 1992, НМ Басинская и др, 1999, МБ Трофимова и др , 2004, Е Н Костянова, 2005], наблюдается повышение ПОЛ с неадекватным ответом антиоксидантной системы, другие [В Н Шилов, В И Сергиенко, 1998, 2000, Б С Хышиктуев и др, 2000, ВН Шилов, 2001] отмечают при псориазе снижение ПОЛ и повышенный уровень антиокислительной защиты По мнению В Н Шилова (2001), псориаз является типовым патологическим процессом - воспалением в условиях выраженности антиокислительной защиты и повышенной экспрессии апоптозных рецепторов, а окислительный стресс кератиноцитов, не прошедших стадию дифференцировки, является пусковым механизмом формирования дефектного рогового слоя кожи

В связи с изложенным представлялось актуальным проведение исследований, которые позволили бы ответить на некоторые из этих вопросов

Цель исследования. Оценить выраженность и биохимический профиль эндотоксемии, состояние оксидантно-антиоксидантной системы у больных псориатической болезнью в зависимости от распространенности, длительности течения и клинической формы заболевания для оптимизации диагностики и лечения данной патологии

Задачи исследования У больных с различной распространенностью и разной степени тяжестью поражения кожных покровов, длительностью течения и клиническими формами псориаза изучить

1) Уровень эндогенной интоксикации по содержанию в плазме крови, на эритроцитах и в моче полипептидов, веществ низкой и средней молекулярной массы (ВН и СММ),

2) Содержание первичных и вторичных продуктов ПОЛ в плазме крови и эритроцитах, стабильных конечных продуктов обмена оксида азота в плазме крови,

3) Состояние антиоксидантной защиты по активности антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутаза, катапаза, глутатионпероксидаза), а также по общей антиокислительной активности плазмы крови, по содержанию в крови окисленной и восстановленных форм глутатиона,

4) Состояние протеазно-ингибиторной системы плазмы крови по БАЭЭ -активности, активности катепсина Д и антитриптической активности

Научная новизна Проведена комплексная оценка выраженности эндогенной интоксикации по спектральной характеристике и количеству ВН и

СММ, содержанию олигопептидов в плазме крови, на эритроцитах и в моче с расчетом коэффициентов их соотношения в биосредах, величины катаболического пула и интегрального индекса эндогенной интоксикации, по накоплению в плазме крови продуктов липопероксидации и конечных стабильных метаболитов оксида азота у больных псориазом в зависимости от стадии, тяжести (РА81) и продолжительности болезни Показано, что выраженность эндоинтоксикации зависит от тяжести течения заболевания и может проявляться стадиями компенсации, субкомпенсации и обратимой декомпенсации, оказывает влияние на клинические проявления псориаза, характеризуя гетерогенность течения болезни

Выявлены различия спектральных характеристик ВН и СММ в плазме крови и на эритроцитах по сравнению со здоровыми лицами, свидетельствующие о превалирующем накоплении компонентов катаболического происхождения и продуктов протеолиза белков

Установлено, что состояние протеазно-ингибиторной системы крови при псориазе претерпевает изменения с преимущественным усилением протеолитических процессов, интенсивность которых зависит от индекса охвата и тяжести течения (РАБ1) Показано, что у больных вульгарным псориазом в крови обнаруживается повышение интенсивности ПОЛ и активности антиоксидантной защиты с превалированием липопероксидации Истощение антиоксидантной системы наблюдается у пациентов с тяжелой и/или осложненной формой псориаза Впервые выявлено, что псориаз характеризуется интенсификацией продукции оксида азота, уровень которой зависит от индекса охвата и тяжести заболевания

Показано, что выраженность эндогенной интоксикации, характера изменений оксидантно-антиоксидантной, протеазно-антипротеазной систем и содержание конечных стабильных метаболитов оксида азота в крови существенно не зависит от длительности течения псориаза

Теоретическая и практическая значимость Полученные данные позволяют дать количественную характеристику выраженности эндогенной интоксикации у псориатических больных, определить стадии ее течения Результаты работы свидетельствуют о необходимости контроля содержания в крови и моче ВН и СММ, олигопептидов и ИИЭИ, особенно у пациентов с генерализованной, осложненной формой заболевания, с торпидным и рефрактерным к стандартному лечению течением, что позволит индивидуализировать характер лечебных мероприятий с включением методов дезинтоксикационной терапии, мочегонных и гепатотропных препаратов, ингибиторов протеолитических ферментов Данные о развитии истощения антиоксидантных резервов у пациентов с тяжелыми и осложненными формами заболевания свидетельствуют о возможности использования в комплексной терапии псориаза антиоксидантных препаратов

Внедрение результатов исследования в практику. Основные положения и выводы диссертационной работы внедрены в практику работы Республиканского кожно-венерологического диспансера (г Уфа), ЗАО «Косметологическая лечебница», включены в учебный процесс

кафедры биологической и биоорганической химии ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» в разделах «Биохимия детоксикации», «Биохимия соединительной ткани», в элективном курсе «Патохимия и основы клинической биохимии» и кафедры инфекционных болезней с курсом дерматовенерологии ИПО ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава»

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных псориазом развивается эндогенная интоксикация, характеризующаяся повышением уровня ВН и СММ, олигопептидов, продуктов ПОЛ и конечных стабильных метаболитов оксида азота Выраженность эндогенной интоксикации зависит от стадии, индекса охвата и тяжести псориаза (PASI)

2 Причинами развития эндоинтоксикации являются усиление катаболических процессов, развитие функциональной недостаточности основных органов детоксикации, интенсификация ПОЛ

3 У больных псориазом наблюдается увеличение в крови уровня продуктов ПОЛ и активация антиоксидантной защиты с превалированием процессов липопероксидации Тяжелые и осложненные формы болезни характеризуются снижением показателей антиоксидантной защиты

4 Псориаз сопровождается повышением содержания в плазме крови конечных стабильных метаболитов оксида азота

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной памяти профессора Н Н Кеворкова «Иммунитет и аллергия: от эксперимента к клинике» Пермь, 4-7 декабря 2006г, Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука 2006», посвященной Году Благоустройства, Дню Медицинского работника Уфа 2006, на совместном заседании кафедр биологической и биоорганической химии, клинической лабораторной диагностики, инфекционных болезней с курсом дерматовенерологии ИПО ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», (Уфа, 2007)

Публикации.

Основные положения диссертации освещены в 7 печатных работах

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа представлена на 165 странице печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 205 отечественных и 118 зарубежных источников Работа проиллюстрирована 20 таблицами и 19 рисунками.

Содержание работы

Материал и методы исследования. В работе представлены результаты обследования 76 больных псориазом, поступивших на стационарном лечении в

Республиканском (г Уфа) и Уфимском городском кожно-венерологическом диспансере в 2004-2006 г г в возрасте 18-67 лет, в том числе - 56 мужчин и 20 женщин Длительность заболевания колебалось от 0,5 до 18 лет. Основными факторами, провоцирующими развитие или обострение псориаза, явились стресс и переутомление, обострение общих заболеваний, острые респираторные заболевания и переохлаждения Наследственная отягощенность по анамнезу была установлена лишь у 15 (19,7%) обследованных Частота рецидива болезни носила сезонный характер у 32,9% и у большинства больных 56,6% рецидив наблюдался не более 1 раза в году Их сопутствующих заболеваний наиболее часто обнаруживались болезни печени и желчевыводящих путей (35,5%), сердечно - сосудистой системы (13,1%), хронические болезни легких (7,9%) Клинические варианты течения болезни были представлены вульгарным псориазом - у 46 (60,5%), экссудативными высыпаниями - у 6 (7,9%), пустулезной формой - у 1 (1,3%), псориатическими артропатией — у 16 (21,(%) и эритродермией - у 7 (9,2%)

В зависимости от продолжительности заболевания и площади поражения кожи и тяжести течения пациенты были разделены на 6 групп Больные 1, 3 и 5 групп имели продолжительность болезни до 5 лет, а 2,4 и 6 групп — более 5 лет Индекс охвата и тяжести псориаза (РАБ1) у больных 1-й группы составил 11,6±2,4 ед, 2-й -16,6±1,26 ед, 3-й - 18,1±1,58 ед, 4-й - 20,8±2,24 ед, 5-й -44,5±6,90 ед и 6-й группы - 42,8±5,72 ед Пятую и шестую группы составили больные тяжелой и осложненной формами заболевания Биохимические и клинико-лабораторные показатели исследовали при поступлении в стационар в прогрессирующей стадии и перед выпиской - в стадии ремиссии

Контрольную группу составили 27 практически здоровых лиц в возрасте 20-54 года

Лечение больных проводили согласно стандартной терапии с индивидуальным подходом в зависимости от клиники и тяжести течения болезни При этом использовались десенсибилизирующие, антигистаминные, нестероидные противовоспалительные препараты, гепатопротекторы, витамины, а также наружные - кератолитические, противовоспалительные, антибактериальные средства У тяжелых больных, при осложненных клинических формах болезни, дополнительно использовались кортикостероидные препараты, дезинтоксикационная терапия, физиотерапевтические методы

Для характеристики биохимического статуса больных были определены в сыворотке крови значения общего белка, альбуминов, холестерина, билирубина, активность АЛТ, триглицеридов, щелочной фосфатазы с помощью стандартных наборов реактивов ЗАО «Вектор - Бест» на полуавтоматическом анализаторе РР - 910 (ЬаЬзуз1етз) Выраженность эндоинтоксикации оценивалась путем изучения содержания в биосредах веществ низкой и средней молекулярной массы, олигопептидов [МЯ Малахова, 1999], стабильных конечных продуктов оксида азота [Н Л Емченко и др, 1994], первичных и вторичных продуктов липопероксидации [И А Волчегорский и др, 1989, А И Карпищенко, 1999] Кроме того, были проведены исследования общей

антиоксидантной активности плазмы крови [Г И Клебанов и др, 1988], характеризующей в основном неферментативное звено антиокислительной защиты, содержание общего и восстановленного глутатиона [А Н Гаврилова, Н Ф Хмара, 1986], активность основных антиоксидантных ферментов - СОД и глутатионпероксидазы [Н А Терехина, Ю А Петрович, 2005], каталазы [М А Королюк и др , 1988] О состоянии протеазно - антипротеазной системы судили по общей протеолитической активности плазмы крови [К Н Веремеенко и др , 1982], активности катепсина Д [М L Anson, 1939] и общей антипротеазной активности плазмы [К Н Веремеенко и др , 1982].

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере с использованием программ Biostat и Microsoft Excel В качестве основных характеристик описательной статистики применяли среднюю арифметическую (М) и среднее квадратичное отклонение (т) при нормальном типе распределения переменных Для анализа выборок был использован t - критерий Стьюдента Зависимость между отдельными показателями выявлялась с помощью корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Спирмена [С Гланц, 1999]

Результаты собственных исследований и их обсуждение.

Изучение содержания молекул средней массы показало, что выраженность эндогенной интоксикации зависит от площади поражения кожи и тяжести заболевания (таблица 1)

Таблица 1 - Уровень ВН и СММ (усл. ед.) в плазме крови, на эритроцитах __и в моче больных псориазом._

Группа пациентов PASI, ед Исследуемая среда

Плазма Эритроциты Моча

1-я, п=14 Р 11,6±2,40 13,7±1,62 >0,05 21,6±1,03 >0,05 30,2±5,19 >0,5

2-я, п=12 Р 16,6±1,26 13,9±1,22 <0,05 19,4±1,21 >0,5 29,7±2,69 >0,5

3-я, п=15 Р 18,1±1,58 16,7±2,03 <0,01 23,8±1,42 <0,01 28,2±2,59 >0,5

4-я, п=12 Р 20,8±2,24 15,9±0,96 <0,001 19,9±1,07 >0,1 26,7±2,96 >0,5

5-я, п=10 Р 44,5±6,90 20,7± 1,78 <0,001 22,9±2,54 >0,1 24,2±3,48 >0,1

6-я, п=13 Р 42,8±5,72 18,6±1,93 <0,001 20,8±1,20 >0,1 20,9±2,16 <0,02

Контроль, п=27 - 10,4±0,87 18,8±1,09 28,3± 1,92

Примечание Р- различия с контрольной группой

При этом в плазме крови у больных наблюдалось более интенсивное накопление ВН и СММ, олигопептидов, чем на эритроцитах В моче содержание ВН и СММ снижалось, олигопептидов же наоборот, повышалось

Такая динамика изменений ВН и СММ приводила к снижению коэффициента К2, характеризующего соотношение веществ низкой и средней молекулярной массы в моче и крови больных. Степень снижения К2 коррелировала (г=0,70, Р<0,02) с индексом охвата и тяжести болезни в прогрессирующей стадии (рисунок 1 ).

К2

1,2 -т-1 -0,8 •• 0,6 -0,4 -0,2 -К 10 20 30 40 50 PAS! Рисунок 1. Взаимосвязь между PASf и К 2 (соотношение ВН и СММ в моче и кропи) у больных псориазом в прогрессирующей стадии (К-контрольная группа)

У больных псориазом наблюдалось также повышение процентного выражения величины катаболического пула (ВКП), который отражает в целом усиление процессов тканевого катаболизма на фоне изменений деятельности основных органов детоксикации, Наиболее выражено ВКП увеличивалась у больных с распространенной формой вульгарного псориаза (3 и 4 группы) и с осложненными формами течения болезни — больные 5 и 6 групп и имела корреляционную связь средней силы с PASI (г=0,58, Р<0,05).

Корреляционная связь средней силы между PAS! у больных псориазом в прогрессирующей стадии выявилась и при исследовании интегрального индекса эндогенной интоксикации (r=0,62, Р<0,01 ), которая является важнейшим показателем метаболического ответа организма на развитие заболевания (рисунок 2),

Изучение о биологических средах организма ВН и СММ, олигопептидов с расчетом различных коэффициентов их взаимоотношений позволило придти к ряду заключений. У больных псориазом в прогрессирующей стадии выявляется три стадии развития эндогенной интоксикаций стадия компенсации, стадия субкомпенсации и стадия декомпенсации. Стадии развития эидоинтоксикации зависят не столько от длительности, сколько от тяжести и клинической формы заболевания. Стадия компенсации характеризуется повышением ИИЭИ на 4070%, вторая стадия (субкомпснсации) увеличением ИИЭИ в 2-2,5 раза, а стадия декомпенсации —в 3 и более раз.

ИИЭЙ

100 80 т

40

20 0

К 10 20 30 40 50 PASI

Рисунок 2. Зависимость интегрального индекса эндогенной интоксикации от PASI у больных псориазом в прогрессирующей стадии.

Изучение в биологических средах организма ВН и СММ, олигопсптидов с расчетом различных коэффициентов их взаимоотношений позволило придти к ряду заключений. У больных псориазом в прогрессирующей стадии выявляется три стадии развития эндогенной интоксикации: стадия компенсации, стадия субкомпенсации и стадия декомпенсации. Стадии развития эндоинтоксикании зависят не столько от длительности, сколько от тяжести и клинической формы заболевания. Стадия компенсации характеризуется повышением ИИЭИ на 4070%, вторая стадия (субкомпснсации) увеличением ИИЭИ в 2-2,5 раза, а стадия декомпенсации -в 3 и более раз.

При этом распространен мыс и тяжелые формы псориаза, как правило, сопровождаются нарушениями функционального состояния печени и почек. Так, у больных 5 и б групп наблюдалось снижение среднего содеражния в крови общего белка, альбуминов, повышение уровня общих липидов, холестерина, билирубина, аланиновой трансаминазы и щелочной фосфатазы по сравнению с контрольной группой. Как уже отмечалось, болезни печени и желче вы водящих путей сопутствовали 35,5% обследованных больных и, преимущественно, у больных с тяжелыми и осложненными формами клинического течения. Синдром гепато цитолиз а и гепатоцеллюлярной недостаточности по результатам биохимических тестов был, в основном, у больных с экссудативными высыпаниями, пустулезной формой и п со риати ческой эритродермией, а х оле цистой ил парные нарушения — по большей части у пациентов с псориатической артропатией. Ряд авторов [Ю.К. Скрипкин и др., 1980; И.Я. Шахтмейстер и др., 1984] рассматривают длительно протекающие поражения кожи как фактор, способный вызвать нарушения деятельности печени с последующим развитием порочного круга «кожа-печень-кожа». Выявлена связь между тяжестью течения дерматоза и степенью угнетения моiюоксигеназной системы печени, и поражения печени выявляются более, чем

1Q

у 66% больных псориазом [И С Чиченина, 1989] Причиной поражения печени у больных псориазом считают более частое злоупотребление алкоголем по сравнению с общей популяцией [Е Н^шб, 2000], а также влияние медикаментозной (метотрексат, ретиноиды, нестероидные

противовоспалительные средства) и фотохимиотерапии [Р Ну^1^1ои й а1, 2004, Е Ьее е1 а1, 2004] Гепатодеструкция существенно сказывается не только на состоянии дезинтоксикационной системы организма, и на метаболизме витаминов, роль которых в делении и дифференцировке эпидермиса достаточно известна (витамин Дз, витамин А, каротин и др), а также витаминов-антиоксидантов

Нарушения функции почек являются одним из наиболее часто обнаруживаемых висцеральных поражений при псориатической болезни [И Я Шахтмейстер, Н Л Шимановский, 1999] Псориатическая нефропатия у больных псориазом представлена хроническим гломерулонефритом, амилоидозом и, так называемыми, минимальными изменениями почек [В А Варшавский, Н Н Панасюк, 1990] Патология почек наблюдается более, чем у 60% больных псориатической артропатией [И Я Шахтмейстер и др , 2001, М Ве^в е1 а1, 2003] Прогрессированию поражения почек при псориазе способствует интенсификация катаболизма пуринов, которые резко усиливаются при использовании в комплексе лечебных мероприятий фотохимиотерапии На изменение почек у наших пациентов косвенно указывали следующие данные - снижение выведения с мочой ВН и СММ и повышение экскреции олигопептидов Олигопептиды в почках подвергаются не только элименации, но и интенсивной деградации В этой связи можно предположить, что при псориазе, особенно его тяжелых клинических вариантах, нарушается не только выделительная, но и метаболическая функция почек На накопление конечных продуктов метаболизма в плазме крови и снижение выведения их с мочой при псориазе указывают и другие авторы [Т В Копытова и др, 2000] Изучение спектрограмм ВН и СММ в плазме крови, эритроцитах и моче у больных псориазом показало, что, в основном, они напоминают спектрограммы у здоровых лиц, отличаясь количественными характеристиками и некоторыми смещениями длины волны максимума поглощения Однако у пациентов 5 и 6 групп эти изменения приводят к появлению спектрограмм плазмы крови, напоминающие спектрограммы мочи Эти результаты также косвенно свидетельствуют о нарушении функции почек с накоплением в крови продуктов катаболизма, которые у здоровых лиц элиминируются с мочой

Общепринятое (стандартное) лечение приводило к улучшению состояния пациентов с переходом в стационарную стадию, а затем и в стадию ремиссии У всех групп больных наблюдалось статистически значимое снижение РАБ1 в 1,52 раза, существенное падение в плазме крови и на эритроцитах ВН и СММ, улучшение выведение с мочой этих продуктов Все это привело к падению ИИЭИ Однако у больных распространенным псориазом (3-я и 4-я группы), с тяжелой и осложненной формами болезни некоторые показатели и расчетные

коэффициенты эндогенной интоксикации превышали контрольные значения даже при достижении клинического эффекта

Развитие эндогенной интоксикации при псориазе оказывает влияние на клинические проявления (зуд, раздражительность, бессонница и др), определяет в значительной мере гетерогенность течения болезни, характеризуя интенсивность и глубину метаболических изменений Наличие у больных псориазом стадий субкомпенсации и, более того, декомпенсации эндотоксемии при тяжелом и осложненном течении свидетельствует о том, что молекулы средней массы являются компонентами вовлечения в патологический процесс внутренних органов и систем, который клинически проявляется как «синдром общей интоксикации» и выражается симптомами метаболической и сосудистой патологии Молекулы средней массы оказывают негативное влияние на клеточные и субклеточные мембранные структуры, вызывая нарушения функций иммунной системы, микроциркуляции, реологических свойств крови, вовлекая в состояние длительной гипоксии большинство органов и тканей [В В Чаленко, Ф X Кутушев, 1990, В С Камышников, 2000, А В Козлов, В В Слепышева, 2001, Б Я|г^01г, 1997] Таким образом, создается патологический «замкнутый круг», который ведет к дальнейшему развитию воспалительной реакции в коже, ухудшая течение процесса или создавая в организме больного состояние «готовности» к переходу в стадию обострения при воздействии факторов, провоцирующих манифестацию болезни

Определение содержания ВН и СММ, олигопептидов в биосредах, интегрального индекса эндогенной интоксикации при псориазе позволяет реально оценить степень выраженности эндотоксикоза и функциональное состояние органов физиологической детоксикации и патогенетически обосновать использование в комплексе лечебных мероприятий дезинтоксикационной терапии, позволяющей прервать или резко снизить круг взаимосвязанных патофизиологических и патохимических реакций, способствующих прогрессированию заболевания с неуклонным развитием полиорганной недостаточности

Развитие эндотоксемии определяет и определяется системными эффектами дезорганизации соединительной ткани, которые наблюдаются при псориатической болезни [С В Приваленко и др , 1990, Р М Загртдинова, 1995, АМ А1 - А\уасШ1 е1 а1, 1999] Гидролитические ферменты лизосом (коллагеназа, эластаза, катепсины, желатиназы и другие нейтральные и кислые протеазы, гликозидазы), освобождающиеся в результате гибели клеток в очаге воспаления, катионные белки, цитокины (интерлейкины, факторы роста и др ), медиаторы воспаления являются основными составляющими этого процесса При псориазе показано повышение интенсивности обмена компонентов основного вещества и коллагеновых белков соединительной ткани по активности лизосомальных гидролаз в сыворотке крови, содержанию оксипролина в крови и уровню его экскреции с мочой [С В Приваленко и др , 1990, Р М Загретдинова, 1995] В кератиноцитах больных выявлена экспрессия генов, продуцирующие некоторые матриксные металлопротеиназы [в 8иоше1а е1 а1, 2003], установлена корреляционная зависимость активности

металлопротеиназы - 1 и его тканевого ингибитора в зависимости от РАБ1 [I РИэтк е1 а1, 2006] Изменения протеазно-ингибиторной системы при псориазе могут характеризовать глубину и обширность воспалительного процесса, играть определенную роль в развитии реологических нарушений крови, а также процессов эндогенной интоксикации, поскольку, как уже отмечалось, одним из основных субстратов эндотоксемии являются олиго- и полипептиды, как продукты, образующиеся при интенсивном и ускоренном катаболизме тканевых и плазменных белков

Исследование в плазме крови больных псориазом общей БАЭЭ -эстеразной (трипсиноподобной) активности плазмы крови и одного из широко представленных в тканях катепсина Д (кислой протеиназы, обладающей пепсиноподобным действием) выявило выраженное их повышение, зависящее от РАБ1 (таблица 2)

Так, активность катепсина Д имела с РА81 положительную корреляционную связь средней силы - г=0,43 (Р<0,05) Одновременно у больных повышалась в крови и общая ингибиторная активность плазмы крови, оп- ределяемая по степени подавления активности трипсина (нейтральных и основных сериновых протеиназ) Однако антипротеиназная активность плазмы не зависела от индекса охвата и тяжести псориаза В целом, у больных псориазом превалируют в плазме крови протеолитические процессы Так, отношение БАЭЭ - эстеразной активности /антитриптической активности* 100 у здоровых лиц составило 1,20 При ограниченном псориазе данный коэффициент практически не изменялся, при распространенном псориазе повышался до 1,66-2,50 При тяжелых и осложненных формах болезни возрастал в 2,5-3 раза, и у этих пациентов даже при выписке из стационара протеазно-ингибиторный коэффициент оставался на более высоком, чем у контрольной группы уровне Полученные нами результаты не противоречат имеющимся в литературе единичным данным об изменении уровня основных плазменных ингибиторов протеиназ у больных псориазом [Н П Теплюк, 1989, А Ю Родин, 1997]

Превалирование протеолитических процессов у больных псориазом является одним из механизмов установленного нарастания в периферической крови уровня молекул средней массы и явлений эндогенной интоксикации

Токсическим действием обладают также активные формы кислорода, продукты перекисного окисления липидов Активные формы кислорода, обладая высокой химической реактивностью, нарушают микроархитектонику, проницаемость и функции биологических мембран, вызывают повреждения внутриклеточной компартментализации и специфические метаболические процессы в субклеточных структурах, изменения обмена веществ как основу развития эндогенной интоксикации

В этой связи нами было проведено исследование состояния ПОЛ и антиокислительной защиты При этом была проведена раздельная оценка интенсивности пероксидации нейтральных и дифильных липидов плазмы крови путем регистрации первичных (диеновые коньюгаты, ацилгидроперекиси) и

вторичных продуктов (кетодиены, сопряженные триены, ТБК - активные продукты)

Таблица 2 — Состояние протеазно — ингибиторной системы крови

у больных псориазом.

Группы обследованных Стадии псориаза, РАБ1 Общая БАЭЭ -эстеразная активность, мл Е/мл Катепсин Д, мкг тирозина/мг белка час Антитрип-тическая активность, ИЕ/мл

1 2 3 4 5

Прогрессиру- 0,34±0,015 2,21 ±0,26 28,8±2,40

ющая,

1-я, 11,6±2,40 Р<0,05 Р>0,5 Р>0,05

п=14 Ремиссии, 0,28±0,013* 2,20±0,18 27,8± 1,13

4,6±0,86 Р>0,5 Р>0,5 Р<0,02

Прогрессиру- 0,33±0,012 2,26±0,14 29,6±2,01

2-я, ющая, 16,6±1,26 Р<0,05 Р>0,5 Р<0,01

п=12 Ремиссии, 0,30±0,016 2,22±0,11 28,0±1,96

9,3±1,33 Р>0,5 Р>0,5 Р>0,05

Прогрессиру- 0,52±0,048 3,91±0,27 31,3±1,16

ющая,

3-я, 18,1±1,58 Р<0,001 Р<0,001 Р<0,001

п=15 Ремиссии, 0,38±0,029' 2,60±0,18* 26,1±0,89'

9,4±1,32 Р<0,01 Р<0,05 Р>0,05

Прогрессиру- 0,72±0,041 3,89±0,24 28,8±0,93

ющая,

4-я, 20,8±2,24 Р<0,001 Р<0,001 Р<0,001

п=12 Ремиссии, 0,33±0,016* 2,52±0,14* 25,6±1,38

10,0±2,24 Р<0,05 Р<0,05 Р>0,2

Прогрессиру- 1,16±0,084 4,41±0,46 37,2±4,62

ющая,

5-я, 44,5±6,90 Р<0,001 Р<0,001 Р<0,01

п=10 Ремиссии, 0,42±0,038" 2,56±0,18" 28,3± 1,99

25,4±5,42 Р<0,05 Р<0,05 Р<0,05

Прогрессиру- 1,08±0,072 4,47±0,51 28,3±1,99

ющая,

6-я, 42,8±5,72 Р<0,001 Р<0,001 Р<0,05

п=13 Ремиссии, 0,40±0,055* 2,67±0,21* 28,5±1,88*

22,7±4,12 Р>0,05 Р<0,05 Р<0,05

Контрольная, п=20 0,29±0,011 2,14±0,12 24,2±0,48

Примечание- Р- различия с группой контроля, *) - Р<0,05 до и после лечения

Результаты исследования показали, что в прогрессирующей стадии вульгарного псориаза в плазме крови наблюдается накопление продуктов ПОЛ

преимущественно во фракции нейтральных липидов, которое в определенной мере зависит от площади поражения кожи и выраженности патологического процесса, а во фракции амфифильных липидов повышение содержания липопероксидов не имеет закономерной зависимости от РА81 (таблица 3 и 4) Существенных различий в интенсификации липопероксидации в плазме крови у больных с осложненным и тяжелым течением псориаза по сравнению с пациентами с вульгарным псориазом не выявлялось В то же время содержание ТБК-продуктов в эритроцитах повышалось преимущественно при распространенном и осложненном псориазе

При вульгарном псориазе активность основных антиоксидантных ферментов (СОД, каталаза) в плазме крови снижалась, в эритроцитах нарастала (СОД, каталаза, глутатионпероксидаза), общая антиокислительная активность плазмы крови и уровень восстановленного глутатиона повышались (таблица 5)

У больных тяжелой и осложненной формами псориаза активность СОД и каталазы в плазме крови понижалась, а в эритроцитах активность всех определяемых антиоксидантных энзимов (СОД, каталаза, ГПО) практически не отличалась от таковой при вульгарном псориазе Содержание общего глутатиона и окисленной его формы у больных 5-й и 6-й групп была ниже, чем в группе здоровых лиц

В литературе данные относительно активности ферментов антиоксидантной системы при псориазе противоречивы Одни авторы указыва-

Таблица 3 — Содержание продуктов ПОЛ в плазме крови у больных _ псориазом в прогрессирующей стадии._

Группы обследованных Показатели

Гептановая фаза Изопропанольная фаза

ДК, е и о КД и СТ, е и о ДК, е и о КД и СТ, е и о

Контрольная, п=27 0,67±0,021 0,31±0,011 0,81±0,052 0,38±0,022

1-я, п=11 0,82±0,061 Р<0,05 0,40±0,032 Р<0,01 0,85±0,061 Р>0,55 0,34±0,024 Р>0,2

2-я, п=11 0,84±0,052 Р<0,01 0,44±0,031 Р<0,002 0,90±0,044 Р<0,005 0,42±0,026 Р>0,2

3-я, п=11 0,66±0,055 Р>0,5 0,49±0,032 Р<0,001 0,88±0,048 Р>0,2 0,39±0,042 Р>0,5

4-я, п=10 0,87±0,071 Р<0,02 0,49±0,033 Р<0,001 0,86±0,045 Р>0,5 0,48±0,027 Р<0,01

5-я, п=10 0,79±0,042 Р<0,01 0,41±0,024 Р<0,01 0,98±0,063 Р<0,05 0,49±0,040 Р<0,05

6-я, п=11 0,74±0,053 Р>0,2 0,49±0,038 Р<0,001 0,91±0,038 Р<0,001 0,48±0,026 Р<0,01

Таблица 4 - Содержание ТБК - активных продуктов в крови у больных __псориазом в прогрессирующей стадии._

Показатели Группы обследуемых

Контро ль, п=27 1-я, п=11 2-я, п=11 3-я, п=11 4-я, п=10 5-я, п=10 6-я, п=11

ТБК-пр плазмы, мкмоль/ л 3,14± 0,15 2,97± 0,26 Р>0,5 3,95± 0,31 Р<0,05 3,86± 0,24 Р<0,01 3,82± 0,21 Р<0,02 4,74± 0,38 Р<0,001 4,25± 0,24 Р<0,005

ТБК-пр эритроц ИТ, нмоль/г Нв 197,3± 12,3 179,9± 10,5 Р>0,2 218,0± 14,3 Р>0,2 249,2± 14,5 Р<0,02 264,3± 15,9 Р<0,001 303,1± 16,7 Р<0,001 254,6± 14,7 Р<0,01

ют на снижение активности СОД, глутатионпероксидазы, пероксидазы, каталазы в крови и эпидермисе [В С Полканов и др , 1987, Т JIА Данилова и др , 2000, Е Е Жильцова, 2001; Е H Костянова, 2004, Kobayshi et al, 1991, G Drewa et al, 2002, M Lebwohl, M Kathryn, 2006], другие выявили повышение их активности в эритроцитах и фибробластах [В И. Кулагин, 1998, Р Therond et al, 1996, Р С Filippe et al, 1997], третьи y больных псориазом не обнаружили значительных изменений ни общей антиоксидантной активности крови, ни активности антиоксидантных ферментов [G M Faims et al, 1989, E Severin et al, 1999]

Все же большинство исследователей отмечает при псориазе, особенно при тяжелых его формах, интенсификацию свободно-радикального окисления с накоплением в крови продуктов ПОЛ и развитием окислительного стресса [MC Гончаренко, 1983, В В Соляник, 1990, А И Вильшонков, 1997, ЕЕ Жильцова, 2001, AB Селезнев, 2002, В И. Прохоренков и др., 2003, E.H. Костянова, 2004] Длительное, рецидивирующее течение заболевания приводит к истощению физиологической антиокислительной защиты, и эти сдвиги, вероятно, играют роль триггерных механизмов в развитии псориатического процесса [I Popov, G Lewin, 1991]

Особенно наглядно выявляется сдвиг в балансе системы ПОЛ и антиокислительного статуса при расчете интегральных показателей или коэффициентов [E H Костянова, 2005] По результатам наших исследований, если поместить соотношение показателей ПОЛ в плазме крови у больных псориазом (i) и нормальными значениями (п) в числитель, а соотношение показателей антиокислительной защиты в знаменатель, получается следующий интегральный коэффициент

К=(ДКгДКп)*(КД1 КДп)*(ТБКпр i ТБКпр n) (AOAi AOAn)* (GSHi С8Нп)*(СОДгСОДп)*(Каталаза 1 Каталазап) У здоровых лиц при сохранении баланса в системе ПОЛ -антиоксидантная защита коэффициент К=1,12±0,10, при усилении процессов ПОЛ значение К возрастает Результаты исследования степени дисбаланса в

системе ПОЛ - антиоксидантная защита представлены на рисунке 3 У больных с вульгарным псориазом показатель К повышался в 2-4 раза, а при осложненных формах болезни коэффициент К увеличивался в среднем в 6 раз

Таким образом, несмотря на определенные колебания в уровне отдельных показателей процессов ПОЛ и антиоксидантной системы, полученные данные свидетельствуют об активации при псориазе как свободно-радикального окисления липидов, так и антиокислительной защиты

Таблица 5 -Показатели антиоксидантной системы крови у больных __псориазом в прогрессирующей стадии._

Показате ли Группы обследуемых

Конт роль, п=27 1-я, п=11 2-я, п=11 3-я, п—11 4-я, п=10 5-я, п=10 6-я, п=11

1 2 3 4 5 6 7 8

СОД плазмы, ед/мл 12,4± 0,28 14,3± 0,38 Р<0,001 12,1± 0,27 Р>0,5 10,8± 0,22 Р<0,001 10,3± 0,37 Р<0,002 9,7± 0,29 Р<0,001 9,9± 0,37 Р<0,001

СОД эритр, ед /г Нв 299± 10,3 355± 31,0 Р>0,05 403± 43,3 Р<0,05 297± 23,9 Р>0,5 394± 41,0 Р<0,05 345± 21,0 Р>0,05 399± 20,3 Р<0,001

Катал аза плазмы, мккат/л 19,1± 0,67 13,9± 0,73 Р<0,001 13,1± 0,85 Р<0,001 14,1± 0,88 Р<0,001 13,8± 0,65 Р<0,001 15,6± 0,82 Р<0,002 13,9± 1,07 Р<0,001

Катал аза эритр, нкат/г Нв 197± 12,9 219± 17,1 Р>0,2 251± 16,9 Р<0,02 228± 16,9 Р>0,1 252± 22,3 Р<0,05 235± 22,2 Р>0,1 277± 22,9 Р<0,005

ГПО, мкмоль/ мин*л эритроц 0,82± 0,030 0,95± 0,061 Р<0,05 0,99± 0,074 Р<0,05 0,98± 0,070 Р<0,05 0,94± 0,068 Р>0,05 0,81± 0,042 Р>0,5 0,89± 0,038 Р>0,2

АОА плазмы, % ингибир 37,1± 1,42 47,7± 3,04 Р<0,01 45,9± 2,51 Р<0,05 52,1± 4,83 Р<0,01 48,9± 2,91 Р<0,002 45,4± 2,94 Р<0,05 43,3± 2,11 Р<0,05

ГБН, мкм оль/г белка 2,15± 0,091 2,59± 0,145 Р<0,02 2,53± 0,121 Р>0,02 2,48± 0,086 Р<0,02 2,13± 0,103 Р>0,5 1,62± 0,138 Р<0,01 1,67± 0,115 Р<0,005

ГБ-БГ, мкмоль/г белка 1,15± 0,063 1,49± 0,167 Р>0,05 1,57± 0,175 Р<0,05 1,61± 0,185 Р<0,05 1,70± 0,113 Р<0,001 1,29± 0,065 Р<0,05 1,02± 0,064 Р>0,05

Примечание ГБН - глутатион восстановленный, ГБ-БГ - глутатион окисленный, ГПО - глутатионпероксидаза

к

К 10 20 30 40 50 PASI

Рисунок 3. Коэффициент баланса в системе ПОЛ- антиоксидантная защита у больных псориазом в прогрессирующей стадий.

Однако при этом процессы радикал ообразования существенно превалируют особенно при распространенной и осложненной формах псориаза. Активация липопероксидации вносит определенный вклад в развитие эндогенной интоксикации и, несомненно, является одним из ключевых патогенетических механизмов в развитии псориаза, поскольку активные формы кислорода и продукты ПОЛ играют важную роль в перестройке и обновлении липидов мембран клеток и субклеточных образований, регуляции мембранной проницаемости, активности мембраяоевязанных энзимов, пролиферации и анонтоза клеток, поддержании тонуса сосудов и течения микроциркуляции, гемостаза и других процессов.

Особое значение в системе ангаоксидантной защиты организма придается восстановленному глутатиону и системе ©едоке-чувствительных регуляторных элементов, которые отвечают на изменение соотношения восстановленных и окисленных SH - групп в белках (или про- и антиоксидантов в более общем случае), приводящим к развитию окислительного или восстановленного стресса [JI.A. Тиунов, В.А. Иванова, 1988; В.И. Кулииский, Л.С, Колесниченко, I990; 1993; В.В, Ляхович и др., 2006]. Активация редокс - чувствительных факторов транскрипции Nrf 2, NF-кВ и AP-I приводит к изменению экспрессии нескольких сотен генов и, соответственно, активности многих метаболических процессов [К.Т. Турпаев, 2002], Существенно, что эти факторы являются ключевыми регуляторами клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза, а также отвечают за развитие множественной лекарственной устойчивости Регуляция посредством аптиоксидант-респонсивного элемента (ARE) служит для поддержания внутреннего гомеостаза при апоптоз - индуцирующих, канцерогенных и стрессовых воздействиях [В.В. Ляхович и др., 2006]. В состав промотора

глутатион - S - трансферазы Р1-1 в кератиноцитах и меланоцитах человека входят три сайта ARE и один ARE - сходный сайт

При вульгарном псориазе ARE регуляторная система как универсальный защитный механизм в условиях окислительного стресса, вероятно, в достаточной мере контролирует состояние редокс-баланса в клетках, то при тяжелой форме псориаза, псориатической эритродермии, псориатической артропатии развивается выраженный дисбаланс данной системы Важно при этом, что ARE регулируемая защита является комплексной и не может ограничиваться только изменением уровня антиоксидантов или удалением возникающих в процессе свободно-радикального окисления токсических соединений Деструктивные эффекты окислительного стресса, развивающейся эндогенной интоксикации, как правило, не имеют своей строгой определенной мишени — это и мембраны, и нуклеиновые кислоты, и ферменты, и регуляторные молекулы Следовательно, и защита от таких воздействий должна осуществляться на многих уровнях и структурах, часто далеких от прямого антиоксидантного воздействия [В В Ляхович и др, 2006]

После проведенного лечения у больных наблюдалась нормализация содержания первичных и вторичных продуктов ПОЛ как в гептановой, так и изопропанольной фазах липидного экстракта плазмы крови В эритроцитах больных также снижался уровень ТБК - активных продуктов Активность ферментов антиоксидантной системы (СОД, каталазы) у большинства больных также достигала уровня лиц контрольной группы Однако у ряда пациентов, у которых течение заболевания отличалось торпидностью и рефрактерностью к лечебным мероприятиям, обнаруживалось сохранение имеющегося дисбаланса оксидантно-антиоксидантной системы В частности, у них выявлялось более высокое по сравнению с контролем содержание продуктов ПОЛ, в основном, вторичных, а также более низкое значение активности в плазме крови каталазы Такая напряженность состояния редокс-баланса у этих больных, может играть «триггерную» роль при последующих обострениях заболевания под влиянием провоцирующих факторов С позиции изменений баланса про- и антиоксидантной системы В Н Шиловым, В И Сергиенко (2000) предложена концепция этиопатогенеза псориаза По этой концепции псориаз рассматривается как типовой патологический процесс - воспаление в условиях выраженности систем антиокислительной защиты и повышенной экспрессии апоптозных рецепторов Гиперстимуляция пролиферации клеток росткового слоя эпидермиса при воспалении в условиях высокой антиокислительной активности приводит, по мнению авторов, к резкому увеличению скорости продвижения кератиноцитов наружу под апоптическое действие атмосферного кислорода и его активных форм, обрекающих кератиноциты на апоптозную гибель Окислительный стресс кератиноцитов, не прошедших стадии физиологической дифференцировки, является пусковым механизмом формирования дефектного рогового слоя - ключевого звена псориатического процесса Авторы обратили внимание на низкий уровень содержания гидроперекисей липопротеинов крови у больных псориазом по сравнению с другими патологическими процессами, протекающими с участием активных

форм кислорода и продуктов ПОЛ. Полученные нами результаты принципиально не противоречат данной концепции, однако в целом при псориазе происходит патологический сдвиг в системе с развитием окислительного стресса.

Одним из ведущих факторов в области клеточной сигнализации и межклеточного взаимодействия в биологических системах является оксид азота (NO"), по своим свойствам приближающийся к активным формам кислорода. Оксид азота обладает биорегуляторп ы м и эффектами в метаболических, сосудистых и иммунологических реакциях, нарушения которых весьма характерны для развития псориатического процесса, и интенсивность продукции N0 может играть патогенетическую роль в сложном механизме патохимических изменений при псориазе. Основными маркерами оксида азота в крови являются стабильные конечные продукты нитрита и нитрата (N0*), образующиеся в реакции N0 с 02 [S, Moneada et al., 1991].

Определение содержания N0,. в плазме крови больных псориазом в прогрессирующей стадии выявило наличие прямой корреляционной зависимости (г=0,68, Р<0,01) от индекса PASI (рисунок 4). У больных ограниченным вульгарным псориазом содержание N0* повышалось в 1,4-1,5 раза, распространенным вульгарным псориазом в 1,8-1,9 раза, а осложненным и тяжелым течением - более 2-х раз.

Воспалительная реакция в очагах поражения кожи при псориазе, характеризуется выраженными нарушениями микроциркуляции с увеличением крове-

NO, мкМ/л

К 10 20 30 40 50 PAS!

Рисунок 4. Зависимость уровня NO* от PASI у больных псориазом в прогрессирующей стадии.

наполнения сосудов, со снижением скорости капиллярного кровотока, транскапилляр »ого обмена [И.Б. Трофимова и др., 2004] и оттока крови, приводящим к гипоксии, снижению энергетических ресурсов и потенциала клеток, поддержанию воспаления и хроническому течению заболевания. Оксид

азота принимает активное участие в регуляции сосудистого тонуса и кровотока, системной и региональной гемодинамики Являясь мощным сосудорасширяющим агентом, он опосредует действие и других эндотелийзависимых вазодилаторов (ацетилхолина, брадикинина, гистамина), тормозит образование эндотелина - 1, препятствует осуществлению чрезмерных эффектов других вазоконструкторов (ангиотензина, тромбоксана А2) [X М Марков, 2005]

Оксид азота может оказывать непосредственное влияние на процессы пролиферации и дифференцировки кератиноцитов [V Krishel, 1998], на биосинтез эпидермальными кератиноцитами и нейтрофилами лейкотриенов и простаноидов [AN Mutevelic, 1992], которые принимают непосредственное участие в регуляции воспалительных процессов в коже при псориазе, обладают митогенным действием на эпителиальные клетки, способствуют миграции в эпидермис нейтрофилов [В Н Романенко, М Э Баринова, 2001] Эти данные не исключают вероятность того, что повышение уровня NOx при псориазе, может быть не только следствием течения воспалительной реакции, но и ответной реакцией, направленной на компенсацию и/или нормализацию региональной гемодинамики, ингибирование митогенных и пролиферативных процессов

Оксид азота при псориазе, возможно, играет двоякую роль при определенных условиях может усиливать процессы ПОЛ, вызывать вазодилатацию и изменения микроциркуляторного русла, ингибировать антиоксидантную защиту, митогенные и пролиферативные процессы, поддерживать воспалительный процесс, вызывать эндогенную интоксикацию, но также может снижать интенсивность липопероксидации, оказывать цитотоксический эффект на кератиноциты [С Didier et al, 1999], вызывать вазоконстрикцию Описано двухфазное влияние N0 на пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов кожи человека в зависимости от его концентрации при низких - стимуляция, а при высоких концентрациях подавление вплоть до цитолиза [v Krishel, 1998]

После проведенного лечения у больных всех групп статистически значимо снижался уровень конечных стабильных продуктов оксида азота

Таким образом, псориаз протекает с развитием эндогенной интоксикации, выраженность которой в стадии ее развития зависят от степени охвата и интенсивности течения патологического процесса Определенный вклад в развитие эндоинтоксикации вносят изменения процессов ПОЛ, связанные с дисбалансом про- и антиокислительной системы, интенсификация продукции оксида азота, а также сдвиги протеазно-антипротеазной активности Эндогенная интоксикация является своеобразным проявлением системности заболевания при псориазе и имеет, вероятно, существенное значение в вовлечении в патологический процесс внутренних органов и систем, что особенно характерно для распространенного и осложненного псориаза Являются ли эти изменения первичным метаболическим звеном, приводящим к манифестации заболевания, или вторичным, реактивным, отражающим другие первичные метаболические дефекты, остается пока неясным, однако при лечении больных псориазом нельзя обойтись без коррекции эндогенной

интоксикации, интенсивности свободно-радикальных процессов и нарушений со стороны внутренних органов

Выводы

1 У больных псориазом выявлено развитие эндогенной интоксикации, характеризующееся накоплением в крови веществ низкой и средней молекулярной массы, олигопептидов, первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов, конечных стабильных метаболитов оксида азота

2 Выраженность эндогенной интоксикации у больных псориазом коррелирует со степенью тяжести патологического процесса (индекс PASI), не зависит от длительности течения заболевания, может проявляться стадиями компенсации, субкомпенсации и обратимой декомпенсации

3 Псориаз характеризуется сдвигом баланса системы «перекисное окисление липидов - антиокислительная защита» У больных вульгарным псориазом увеличение концентрации продуктов липопероксидации сопровождается снижением активности антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутаза, каталаза) в плазме крови, повышением активности СОД, каталазы и глутатионпероксидазы в эритроцитах, общей антиокислительной активности плазмы крови, возрастанием уровня восстановленного глутатиона При тяжелых (пустулезной) и осложненных (артропатия, эритродермия) формах псориаза наблюдается снижение активности антиоксидантных ферментов и уровня восстановленного глутатиона

4 Важнейшими факторами развития эндогенной интоксикации при псориазе являются изменения протеазно-антипротеазной системы с превалированием катаболических процессов, усиление липопероксидации, нарушения функционального состояния органов детоксикации

Практические рекомендации

1 Наиболее чувствительными маркерами эндотоксикоза у больных псориазом являются интегральный индекс эндогенной интоксикации (ИИЭИ), уровень веществ низкой и средней молекулярной массы, олигопептидов, конечных стабильных метаболитов оксида азота в плазме крови, протеазно-ингибиторный коэффициент При стадии компенсации эндотоксикоза ИИЭИ определяется в пределах 25-40 уел ед, стадии субкомпенсации - 41-60 уел ед, обратимой декомпенсации —более 61 уел ед

2 ИИЭИ, протеазно-ингибиторный коэффициент, индекс оксидантно -антиоксидантного баланса являются объективными критериями развития эндогенной интоксикации и степени выраженности у больных биохимической декомпенсации, патогенетически обосновывают необходимость применения в комплексном лечении псориаза у некоторых больных методов и приемов дезинтоксикационной терапии, препаратов, обладающих антиоксидантным, мембрано- и гепатопротекторным действием, а также ингибиторов протеолитических ферментов

Список работ,'опубликованных по теме диссертации

1 Сарварова, Н.З. Эндотоксемия у больных псориазом / Н.З Сарварова, О.М Капулер, Р Ф Хаматнуров, Ф X Камилов // Вестник Уральской медицинской академической науки.-№3-1(14) -2006 -с. 215-218

2. Капулер, О М. Патогенетическое значение эндогенной интоксикации при псориазе / ОМ. Капулер, Н.З. Сарварова, РФ. Хаматнуров, ФХ Камилов // Медицинская наука - 2006. Материалы 5-й юбилейной Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан. - Уфа -2006.-е 60-65

3. Капулер, О.М. Содержание метаболитов оксида азота в плазме крови больных псориазом / О.М Капулер, Н 3 Сарварова, А.Р Мирсаева, Р.Ф. Хаматнуров, Ф X Камилов // Башкирский медицинский вестник - №3-4 -2007.-е 101-104.

4 Капулер, ОМ. Состояние протеазно - ингибиторной системы крови у больных псориазом /ОМ Капулер, Н 3 Сарварова, А Р. Мирсаева, Ф X Камилов // Тюменский медицинский журнал - № 2. - 2007. - с 13-17

5 Сарварова, НЗ. Состояние системы перекисного окисления липидов -антиоксиданты крови у больных псориазом / НЗ Сарварова, ОМ Капулер, Р.Ф. Хаматнуров, Ф X Камилов // Вестник Уральской медицинской академической науки -№2(16) -2007 - с 96-98

6 Капулер, ОМ. Глутатионовый и антиоксидантный статус у больных псориазом / ОМ Капулер, НЗ Сарварова, ФХ. Камилов И Сб материалов научно - практической конференции «Актуальные вопросы современной биохимии», посвященной 20-летию Кировской государственной медицинской академии. - Киров. - 2007. - с. 148.

7. Сарварова, Н.З Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при псориазе / Н 3. Сарварова, И Г. Кулагина, Г.В Иванова // Сб материалов научно - практической конференции «Актуальные вопросы современной биохимии», посвященной 20-летию Кировской государственной медицинской академии -Киров -2007.-е 163-164

Сарларова Нарксс Зарнфовна

' С01.П1Г.0С П; ЭНДОГЕННОЙ шпоксиклщшн ЛИПОПЕРОКС'ТДАЩШ У БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ

т

03 00 04 - биохимия 14 00 11 - ксжные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Лиаешия № 0177 от 10 Об 1996 г Подписано в печать 7 10 2007 Бумага офсетная Отпечатано на ризографе Формат 60x84 1/16 Усл-печ л. 1,43 Уел-изд л 1,5 Тираж 100 экз Закао № 634

450000, г Уфа, ул Ленина,3, ГОУ ВПО «Башкирский государственный V едицинсм'.й университет Ресз зрака»