Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Описторхоз: клинико-эпидемиологические основы химиотерапии

ВАК РФ 03.00.19, Паразитология

Автореферат диссертации по теме "Описторхоз: клинико-эпидемиологические основы химиотерапии"

государственный комитет саштакю-эпидемюлогического надзора 11ри президенте россии

институт медицинской паразитологии и тропической медицины им. е.и.жириновского

На правах рукописи

БРОНШТЕЙН Александр Маркусович

0ПИСТ0РХ03: 1ШШЖО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ХИМИОТЕРАПИИ

03.00.19 - паразитология 14.00.10 - инфекционные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1992 г.

Работа выполнена в Институте медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е.И.Марциновского.

Официальные оппоненты: член-корреспоццент Российской академии

естественных наук, доктор медицинских Наук, профессор ЛЫСЕНКО А.Я.

доктор медицинских наук, профессор ИЛЬИНСКИЙ Ю.А.

доктор медицинских наук, профессор ТОКМАЛАЕВ А.К.

Ведущая организация: Омский научно-исследовательский институт

природно-очаговых инфекций.

Защита состоится ": ." . 1992 г. в " " часов на заседании специализированного совета Д.074.39.01 при Институте медицинской Паразитологии и тропической медицины им. Е.И.Марциновского по адресу: 119830, ГСП, Г-435, ул. Малая Пироговская, д. 20

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан " " _ 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета

ФРОЛОВА А.А.

тдал ■рггциЛ

ОБЩАЯ ХАРАКГЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Исследования последних лет показали, что широкое проведение химиотерапии хлоксдяом не привело к существенному улучшению ситуации по описторхозу, и имеются данные, свидетельствующие как об отсутствия динамики в пораженности населения, так и о росте ее в некоторых районах. Недостаточная эффективность проведенных мероприятий указывает на необходимость усовершенствования путей применения антигельминтяых препаратов как для индивидуального лечения, так и для массовой химиотерапии.

Создание нового высокоэффективного антигельминтика празик-вантеля и опыт его использования в медицинской практике за рубежом для лечения больных описторхозом и клонорхозом открывают новые перспективы в борьбе с трематодозами печени. В связи с синтезом в СССР отечественного аналога празиквантеля - азинокса -и перспективой широкого внедрения азинокса, проблема оптимизации лечения в эндемичных очагах с разработкой стратегии и тактики его применения становится особенно актуальной.

Актуальность данной проблемы определена заданиями отраслевой научно-технической программы С.15, целевой комплексной научной программы "Описторхоз" и приказа Минздрава СССР № 633 "О мерах по дальнейшему улучшению медико-санитарного обеспечения в районах проживания народностей Севера".

Цель работы: Разработка стратегии и тактики массовой и индивидуальной химиотерапии описторхоза как основы лечебно-профилактических мероприятий по оздоровлению населения эндемичных очагов описторхоза.

Задачи исследования

I. Изучить методы количественной копроовоскопической диад.1-

ностики описторхоза, приемлемые для работы в полевых условиях.

2. Разработать высокочувствительный метод паразитодогиче-ской диагностики описторхоза для выявления инвазии низкой интенсивности.

3. Разработать методику клинико-эшщемислогического анализа эндемичных очагов описторхоза.

4. Разработать методику анализа и определения величины социально-экономического ущерба при описторхозе и выявления факторов, его определяющих.

5. Провести анализ поракенности описторхозом населения эндемичных очагов методами математического моделирования.

6. Провести клинические испытания хлоксила и празиквантеля при описторхозе и определить эффективность и переносимость этих антигельминтных препаратов.

7.- Разработать методику лечения описторхоза празикваятелем в амбулаторных условиях и провести химиотерапию в эндемичных очагах.

8. Выявить факторы, влияющие на клиническую реализацию инвазии, а также на клиническую и паразитодогическую эффективность химиотерапии.

9. Обосновать стратегию и тактику химиотерапии описторхоза в зависимости от клинико-эпидемиологических показателей эндемичных очагов.

Научная новизна

В проблеме описторхоза разработано новое направление -клиническая эпидемиология описторхоза. Разработан метод клинико-. эпидемиологического анализа и на его основе стратегия и тактика химиотерапии в очагах в условиях различного риска реинвазий. Сфорг^улирована концепция селективной и супрессивной химиотерапии.

Проведено математическое моделирование пораженности опистор-хозом с использованием трех экспоненциальных моделей и дана количественная оценка интенсивности передачи инвазии (лоймолотенциал) и освобождения от инвазии в разных возрастных группах» Установлены экспоненциальные модели, статистически наиболее адекватно описывающие пораженность описторхозом различных социально-этнических групп населения очагов и свидетельствующие о слабости популяцион-ного иммунитета при этой инвазии.

На основе анализа распределения инвазии по количественным показателям у жителей очагов установлено ее соответствие отрицательному биномиальному распределению и распределению Пуассона, что свидетельствовало о гетерогенности популяции населения очагов к приобретению, накоплению и освобовдению от инвазии.

Выявлены изменения в синтезе аминокислот при описторхозе, указывающие на патогенетическую значимость этой инвазии в патологии органов гепатобилиарной системы. •

Определены числовые характеристики распределения яиц опистор-хисов, выделяемых с фекалиями у человека, на основе которых разработана методика оценки количественных показателей инвазии как для обследования отдельных больных, так и для обследования населения в очагах.

Итогом данного исследования явилось решение научной проблемы, имеющей важное народно-хозяйственное значение: разработана стратегия и тактика химиотерапии описторхоза в эндемичных очагах, как основа лечебно-профилактических мероприятий.

Практическая значимость

Клинико-эпидемиологический анализ, проведенный в различных эндемичных очагах описторхоза явился основой для разработки стратегии и тактики химиотерапии. Использование этого метода позволило выявить факторы клинической реализации инвазии и определить

группы "высокого риска", нуждающиеся в диспансеризации и специфической терапии; установить факторы, влияющие на паразитологическую и клиническую эффективность химиотерапии, и определить медико-социальный и экономический ущерб, наносимый описторхозом. Показана практическая значимость определения количественных показателей инвазии и разработан стандартизованный метод анализа, приемлемый для работы в полевых условиях, а также высокочувствительный метод на основе мембранной фильтрации желчи для выявления в клинике случаев с низкой интенсивностью инвазии.

Определены эффективность и переносимость хлоксила и празиквал-теля как в условиях, исключающих реинвазии, так и в эндемичных очагах, в условиях разного риска супэр- и реинвазий; установлены показания и противопоказания и разработаны рекомендации и инструкции по применению этих препаратов.

Внедрение результатов исследований в практику

Материалы исследований использованы при составлении и выполнении рабочих заданий целевой комплексной научной программы "Описторхоз" Минздрава СССР, Минздрава РСФСР (задания 01.01.02; 01.02; 01.03.01; 01.04; 02.01; 02.02.01) и раздела "Описторхоз" отраслевой научно-технической программы С.16. в области медицины Минздрава СССР (задания 169, 172, 173, 176, 177, 179, 181), а также использованы в ряде методических рекомендаций: "Мероприятия по снижению заболеваемости описторхозом в районах интенсивного освоения Западной Сибири" Ш РСФСР, 1985; "Методические рекомендации по определению потребности в препаратах, применяемых для лечения больных гельминтозаш" МЗ УССР, 1989; "Организация и проведение работы по обследованию на гельминтозы при диспансеризации населения" МЗ РСФСР, 1989; "Клиника, диагностика и лечение опистор-хоза" МЗ СССР, 1989; "Оценка экономического ущерба, наносимого

биогельминтозами - эхинококкозом, трихинеллезом, описторхозом" МЗ СССР, 1989; "Диагностика, лечение и основы профилактики соче-танной патологии туберкулез-описторхоз в регионе Крайнего Севера',' МЗ PCiCP, 1990.

По материалам исследования имеются:

- акты об их использовании "Тактика химиотерапии празикван-телем в очагах описторхоза Ямало-Нонецкого автономного округа" (акт внедрения от 17.04.1989 г. в Окружной СЭС и Окружной больнице Ямало-Ненецкого автономного округа); "Тактика химиотерапии празик-ваятелем в очагах описторхоза Коми-Пермяцкого автономного округа" (акт внедрения от 15.08.1989 г. в Окружной СЭС Коми-Пермяцкого автономного округа);

- приказ Тюменского облздравотдела "Клиника, диагностика и организация лечения больных описторхозом" (}£ 160 от 25.02.1987 г., приложение 3);

- "Способ диагностики описторхоза" (изобретение, авт. свид. JS I529III, Билл, изобр., 1989, й 46) в ИМПиТМ им. Е.И.Марцинов-ского.

Материалы исследований опубликованы как глава монографии "Описторхоз, теория и практика". М., 1989.

Положения, выносимые на защиту

I. Выбор тактики химиотерапии в очагах описторхоза следует проводить на основе клинико-эшдемиологического анализа с учетом социально-этнического состава насалендя, распространенности заболеваний органов гелатобилларной системы, уровня пораженности и интенсивности инвазии, развитая инфраструктуры здравоохранения . Юшнико-эпидемислогический анализ ситуации в очагах описторхоза позволил сформулировать концепцию "супрессивной" химиотерапии путем назначения сниженной дозы празиквантеля (40 мг/кг), обеспе-

чиваодей радикальное излечение более, чем у 60 %, и существенное снижение интенсивности инвазии (более 90 %) у неизл9ченных. Снижение интенсивности инвазии способствует положительному клиническому эффекту химиотерапии при сохранении частичного нестерильного иммунитета в популяции, что предотвращает развитие острой стадии при реинвазии.

Супрессивную химиотерапию рекомендуется проводить среди лиц с устойчивой привычкой сыроедения рыбы, сниженным самоконтролем поведения и соответственно подвергающимся реинвазированию (аборигены Севера; лица, злоупотребляющие алкоголем) в гиперэндемичных очагах (уровень пораженности более 40 %) с ограниченными материальными и людскими резервами и невозможностью прекращения передачи инвазии санитарно-гигиеническими методами борьбы.

У лиц, проживающих в очагах низкой и средней эндемичности (уровень пораженности менее 40 %), усвоивших и соблюдающих меры по профилактике заражения или выезжающих на постоянное жительство из очага, рекомендуется проведение радикальной химиотерапии пра-зиквантелем (75 мг/кг).

2. Обоснованы стратегические принципы борьбы с описторхозом путем использования различных форм селективной химиотерапии. В очагах низкой и средней эвдемичности (уровень пораженности менее 40 %) борьбу с описторхозом рекомендуется проводить на основе так-

\

тики, включающей радикальную химиотерапию всех инвазированных лиц, В гиперэндемичных очагах (уровень пораженности более 40 %), в которых высока агрегация паразитов, недостаточно развита инфраструктура здравоохранения й пищевые традиции сыроедения рыбы весьма устойчивы, рекомендуется проводить супрессивную химиотерапию в группах "высокого риска", в которые включаются лица с высокой интенсивностью инвазии и заболеваниями органов гепато-билиарной системы.

■ Специфическая химиотерапия в хронической стадии описторхоза не обеспечивает достаточного клинического эффекта и в этих слу-. чаях ее следует комбинировать с патогенетической терапией, направленной на нормализацию функции органов гепато-билиарной системы.

Апробация работы

Основные результаты исследования доложены на Всесоюзном обществе гельминтологов (МоскЕа, 1981 г.), Московском обществе гельминтологов (Москва, 1983 г.), Московском и областном обществе иййекциояистоЕ (Москва, 1988, 1990 гг.), всесоюзных конференциях (Томск, 1986; Курган, 1987) и республиканских конференциях (Томск, 1979; Тюмень, 1989).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 45 работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 9 глав, раздела обсуждения полученных результатов, выводов и библиографического указателя. Работа изложена на 228 страницах машинописи, включая 23 таблицы и 12 рисунков. Библиографический указатель включает 130 отечественных и 142 иностранных источников.

Настоящая работа выполнялась в соответствии с плановой тематикой НИР ИМПиТМ им. Е.И.Марциновского МЗ СССР, плановыми заданиями целевой комплексной научной программы "Описторхоз". отраслевой общесоюзной программы С.16. по разделу "Описторхоз", а также в соответствии с темой Международного научно-технического сотрудничества по разделу "Лечение трематодозов печени (описторхоз, клонорхоз)" и гранта ВОЗ (РДР/Р2/181/21) "Химиотерапия описторхоза" .

Исследования выполнялись в клиническом отделе ИМПиТМ имени Е.И.Марциновского на базе 24 городской клинической больницы и при выездах с экспедициями е области - Томскую, Курганскую, Тюмен-

скую (1980 г.), Сумскую (1986 г.); автономные округа - Ханты-Мансийский (198Г, 1982 гг.), Коми-Пермяцкий (1986, 1987 гг.), Ямало-Нзнецкий (1988, 1989 гг.).

Некоторые фрагменты работы выполнялись в комплексе с сотрудниками отдела эпидемиологии нетрансмиссивных болезней и лаборатории математики ИМПиТМ им. Е.И.Марциновского, 24-й городской кли-'нической больницы, кафедры детских болезней Пермского медицинского института, лаборатории биоорганической химии им. Белозерского МГУ, кафедры медицинской радиологии ДОЛИУВ, НПО "Ростэпидкомплекса" МЗ РСЗЮР, Всесоюзного научного центра наркологии МЗ СССР. В выполнении разделов работы в очагах описторхоза принимали участие сотрудники местных органов здравоохранения. С сотрудниками научно-практических учреждений, принимавших участие в работе, имеются совместные публикации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Настоящее исследование включает клинические наблюдения в динамике 370 больных описторхозом и кликико-эпидемиологическое обследование 4594 жителей эндемичных очагов; проведение и анализ химиотерапии хлоксилом у 262 больных в клинике и у 523 - празик-вантелем, в том числе у 108 - в клинике и у 415 - в эндемичных очагах, а также ретроспективный анализ результатов массовой химиотерапии хлоксилом в очагах по данным 2284 историй болезни.

В работе использованы стандартные клинические, клинико-лабо-раторные, биохимические тесты (общий белок, билирубин, глюкоза, ' трансаглиназы, щелочная фосфатаза, протромбин, креатияин, гаша--глутаминовая кислота и др.) и инструментальные методы (электрокардиография, гастродуоденоскопия, холецисто-холангиография), применяемые в диагностике заболеваний органов гепато-бшшарной системы и для оценки переносимости химиопрепаратов, а также спе-

- II -

циалъные методы исследования, указанные ниже.

1. Паразитологические. Копроовоскопия - методы Като-Кац, . Столла, эфир-формалиноЕый, химико-седиментационкый. Исследование желчи методом фильтрация.

2. Кликико-инструментальные. Радионуклидное исследование на гамма-камере с Тс Н1ДА и ультразвуковое исследование печени и желчевыводящих путей.

3. Биохимические. Свободные аминокислоты желчи выделяли по методу 1взего££ с соавт. (1972). Анализ проводили на аминокислотном анализаторе.

4. Методы математического моделирования. Анализ экспоненциальных моделей (Мюнш, 1959). Анализ распределения инвазии с оценкой нормального, экспоненциального, логнормального, биномиального, отрицательного биномиального и Пуассона.

5. Статистическая обработка данных проводилась с использованием дисперсионного анализа, критериев Колмогорова-Смирнова, X2, Стыодента, Фишера (Кендалл, Стюарт, 1976; Лакин, 1980).

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

I. Совершенствование методов диагностики

1.1. Аямиз_ка)1ичественншс показателей инвазии путем копроовоскопии

Одним из методов оценки эффективности мероприятий по борьбе с описторхозоы, и в частности оценки эффективности химиотерапии, является анализ изменений в интенсивности инвазии. В связи с отсутствием в литературе данных о закономерностях выделения яиц описторхисов была проведена данная работа и разработана стандар -тизовавная методика количественной копроовоскопической диагностики описторхоза.

Обследовано 50 местных русских жителей Обь-Иртышского очага,

среди них было 22 мужчины и 28 женщин в возрасте от 18 до 56 лет. Подсчет яиц описторхисов проводился по методу Като-Кац. Количество выделяемых яиц в данной группе колебалось от II до 12000 на I г фекалий (я/г). Для каждого больного был построен график суточного выделения яиц за 10-дневный период. При использовании критерия экстремальных точек и критерия знаков разности установлено отсутствие цикличности и тренда в данных зависимостях. Выявлена также значительная вариабельность в ежедневном выделении яиц (коэффициент- вариации изменялся от 5,5 % до 184,8 %), Гистограммы, построен ные для ежедневных значений количества выделяемых яиц описторхисов и нормализация распределения путем логарифмического преобразования подтвердили гипотезу о логарифмически нормальном распределении. Это указывает, что с цель:о стандартизации полученных данных результаты подсчета яиц лучше преобразовывать, используя функцию' 1п с определением среднегеометрического показателя экскреции яиц.

Следующим этапом работы явилось определение числовых характеристик распределения яиц описторхисов у человека , выделяемых с фекалиями, что явилось основой для разработки номограммы, указывающей необходимое число определений показателей экскреции яиц при заданном уровне значимости (Р = 0,95) и рассчитаны изменения средней интенсивности экскреции яиц при различном числе проб.

Показано, что метод Като при массовых обследованиях в очагах с низкой интенсивностью инвазии не позволяет получить точных дан--'ных о пораженности населения. Основная цель метода Като - выявление лиц со средним и высоким уровнем количества яиц в фекалиях. 'После первого анализа по методу Катс-Кац с вероятностью 0,95 выявляются все больные с максимальной экскрецией более 70 я/г ,

после второго - дополнительно к первым все больные с экскрецией более 25 я/г и т.д.

Наиболее достоверная информация об экскреторной активности 0. ГеНпеиз у каждого больного может быть получена лишь при подсчете среднего числа яиц за определенный период времени, при этом подсчет в течение трех дней существенно увеличивает точность оценки. При клинико-эпидемислогических исследованиях в очагах с целью разделения инвазированных на группы с высокой и низкой интенсивностью инвазии этого можно достичь при однократном исследовании фекалий. В наших наблюдениях при одном подсчете яиц о.ГеИ-пеиэ в 60 % случаев число яиц было правильно определено в сравнении со средним значением за 10 дней, при трехдневном исследовании эта доля увеличивалась до 78 %.

1.2. Разработка_мет£ца фильтрации

Среди современных методов паразитологической диагностики филяриидозов, мочеполового шистосомоза широкое распространение получили методы мембранной фильтрации, при которой фильтрации подвергают кровь или мочу (Серия техн. докл. ВОЗ, 1986, № 702; 1987, & 728). Однако призм фильтрации желчи в диагностике гель-минтозов не используется, что связано с ее высокой вязкостью и наличием большого количества механических частиц, которые осложняют процесс фильтрации и микроскопический анализ остатка. В соответствии с этим были проведены исследования по оптимизации приема фильтрации желчи и разработан метод диагностики опистор-хоза путем ее мембранной фильтрации.

Для улучшения фильтрационных свойств желчи и облегчения микроскопии фильтра были использованы следующие приемы. Порции желчи смешивали с равными объемами 10 % водного раствора сульфата магния и диэтилоеого эфира. Смесь встряхивали и после рас-

слаивания системы на водную и органическую фазы водный слой отделяли и фильтровали через прозрачный фильтр с размерами пор 8 мкм. Далее фильтр промывали водой и производили окраску яиц описторхисов I % водным раствором родамина красного или метиле-нового голубого. После промывки фильтр микроскопировали.

Таким образом, был разработан фильтрационный метод выявления яиц описторхисов, который на порядок чувствительнее метода, .основанного на концентрировании яиц путем центрифугирования желчи.

• 1.3. Свободные г&шно!шслоты_желчи_^_лиц1_

С целью поиска специфических показателей органной патологии при описторхозе и оценки некоторых сторон патогенеза изучен аминокислотный состав желчи в группе из 28 человек: у 16 установлен описторхоз, в том числе у 6 - подострая стадия; у 3 - альвеолярный эхинококкоз, у 4 - лямблиоз; пятеро были практически здоровы.

В объединенной группе больных с ранней и хронической стадией описторхоза по сравнению с контролем отмечен существенно более высокий уровень пролина (0,458+0,065 против 0,206+0,079) (р<0,05) и глутаминовой кислоты (0,483+0,065 против 0,206+0,079) (р<0,05) (в ммоль/л). У бальных описторхозом в ранней стадии не выявлено существенных различий по сравнению с контролем, в то же время у больных в хронической стадии отмечена тецденция к повышению уровня практически всех аминокислот"в желчи. Очевидно по мере увеличения' длительности инвазии нарастают и изменения в обмене амино-•кислот. Наиболыцую значимость в патогенезе инвазии выявленные изменения могут иметь для жителей очагов при дефиците полноценных ■ белков в пищевом.рационе.

1.4. 1^инжо-£адаонукладная_и^ль^азвукозая диагностика поражения гепатс^ш1иа£ной_систеш_п£и_описторосозе

Радионуклвдное исследование (ЕНИ) печени и желчевыводящих

путей с использованием нового радиофармацевтического препарата 9ЭмТс НТ7ТА проведено у 37 больных описторхозом, в том числе у 7 - в ранней стадии и у 30 - в хронической. Ультразвуковое исследование (УЗИ) проведено у 24 бальных.

Полученные данные показывают, что в основе клинических проявлений описторхоза лежат дискинезии желчного пузыря и холеста-тический синдром, характеризующийся снижением выделительной функции печени, расширением общего желчного и внутршеченочных протоков, поздней визуализацией и снижением концентрационной функции желчного пузыря. У больных с хроническим описторхозом частота этих нарушений нарастала по мере увеличения длительности инвазии, что, очевидно, обусловлено развитием фиброзных изменений.

Повторное ЕНИ через 6 месяцев после излечения празиквантелем проведено 8 больным. У 5 - отмечена нормализация функции желчного пузыря при отсутствии динамики со стороны остальных показателей. Полученные данные указывают на целесообразность химиотерапии в ранние сроки инвазии в комплексе с патогенетической терапией не только с целью достижения непосредственного лечебного эффекта, но и с целью профилактики развития необратимой органной патологии.

2. Клинико-эпидемиологический анализ пораженности описторхозом населения эндемичных очагов

В очагах описторхоза в Томской, Курганской областях и в автономных округах - Ханты-Мансийском (ХМАО); Ямало-Ненецком (ЯМНО), Коми-Пермяцком (КПАО) - обследовано 1750 местных русских жителей, 1628 коренных - аборигены Севера (ханты, манси, ненцы, коми-зыряне, коми-пермяки) и 593 приезжих (преимущественно русской национальности). Среди местных и коренных жителей поражеяность и интенсивность инвазии нарастали с возрастом, достигая максимума к 30-40 годам, при этом у аборигенов Севера быстрее, чем у мест-

ных (см. таблицу). Среди приезжих рост пораженности отмечен по мере увеличения срока пребывания в очаге со значительным приростом в первые десять лет. В очагах описторхоза в Томской области и ХМАО высокий уровень пораженности коррелировал с относительно высокой -интенсивностью инвазии (таблица), что обусловлено как пищевыми привычками населения, так и высоким уровнем пораженности промежуточных хозяев; и, напротив, в Курганской области низкий уровень пораженности и низкая интенсивность инвазии. В очагах ЯМНО и КПАО высокой пораженности соответствовал низкий уровень интенсивности инвазии (таблица), что обусловлено наличием в этих очагах одновременно действующих разнонаправленных факторов, способствующих распространению инвазии, но ограничивающих ее интенсивность (с одной стороны, высокий уровень пораженности рыбы и устойчивые традиции сыроедения, с другой - низкая доступность рыбы, случайное и сезонное употребление ее в пищу), а также ограничивающих эффективность химиотерапии за счет супер- и реинвазий, более частых среди коренного населения.

Ео. всех очагах отмечен существенно более высокий уровень больных с заболеваниями органов дуоденохоледохопанкреатической зоны (ДХПЗ) среди инвазированных (в среднем 24-62 %) по сравнению с неинвазированными, их рост с возрастом (с максимумом к • сорока годам) и по мере увеличения длительности жизни в очаге (с максимумом через 10 лет жизни в очаге). Для определения дифференцированного влияния возраста на тяжесть заболевания было использовано ранговое описание градаций тяжести заболеваний органов ДХПЗ. Установлено увеличение с возрастом среднего ранга тяжести, что связано как с увеличением длительности инвазии, так и с влиянием самого возрастного фактора.

Таким образом^ при анализе поракенности описторхозом населения очагов был использсван комплексный клинико-эпидемиалогический

Таблица

Пораженность описторхозом местного и коренного населения в очагах Обь-Иртышского и Волго-Камского бассейнов

Очаг Томская ¡Курган-область ¡екая ¡область Ханты-Мансийский округ Ямало-Ненецкий округ Коми-Пермяцкий округ

Город, поселок п.Кар-гасок п.Звери- ноголов- ское, п.Гля- дянское г.Ханты-Мансийск п.Ванзетур п.Кышик п.Катро- вож п.Лоп-хари п.Кочево

местные коренные

Группы местные местные местные коренные коренные коренные коренные

% инвази-рованных 52,5 3,2 55,9 78,0 86,7 83,3 45,7 40,5 58,3

в том числе лиц старше 30 лет 74,2 - 77,9 90,0 100,0 100,0 60,9 52,5 79,3

Интенсивность инвазии 7701 2001 9832 17 бб2 16202 18632 1362 1 263 ! 1792 1 ..

В том 1 числе у \ 14481 лиц старше ! 30 лет | - 17872 26182 42302 39792 - ! ! ? - ! 191 I .. .. |

Среднее геометрическое число яиц 0. ГеНпеиа на I г фекалий; I - метод Стояла, 2 - метод Като-Кац, 3 - метод эфир-формалиновый

метод, с помощью которого уровень инвазированности и количественные показатели инвазии, оцененные на основе средних геометрических показателей экскреции яиц, были сопоставлены с частотой заболеваний органов ДХПЗ. Были подтверждены клинические наблюдения о существенной роли возрастного фактора и длительности инвазии в развитии заболеваний органов ДХПЗ, что использовано при определении групп "высокого риска" и разработке тактики "селективной" (по клиническим показателям) химиотерапии.

3. Описторхоз з Московской и Владимирской областях

Впервые выявлены 15 больных описторхозом, заразившихся в Московской и Владимирской областях, при употреблении в пицу рыбы, выловленной в Оке и Клязьме. Яйца описторхисов в фекалиях были выявлены у 8 больных. Интенсивность инвазии была низкая (менее 1000 я/г) у 7 больных; у одного больного - 2000 я/г по методу Като-Кац. У остальных Сольных единичные яйца были выявлены только в дуоденальном содержимом. У 7 больных установлена ранняя стадия (длительность инвазии в среднем 133±27 дней) и у 8 - хроническая (длительность клинических проявлений в среднем 9+2 года).

Полученные данные указывают на возможность существования очагов описторхоза слабой напряженности в бассейнах рек Москвы, Клязьмы и Оки, что подтверждается существованием здесь популяций моллюсков, промежуточных хозяев возбудителя. В связи с этим больные с поражением органов пищеварения, проживающие в населенных пунктах вблизи этих рек,являются группой "риска" в отношении описторхоза и должны подвергаться паразитологическому обследованию. При выявлении инвазии им должна проводиться радикальная химиотерапия.

4. Математические модели в применении к анализу пораженности описторхозом населения очагов

4.1. Моделирование погаженности_описторходом с использованием_экспоненщальшх моделей

Анализ экспоненциальных моделей (Мгонш, 1959) показал, что возрастная пораженноеть коренного населения Х1ЛА0 описывается лишь "простой" моделью, характеризующей необратимый инвазионный процесс. Пораженноеть коренного населения очагов ЯМНО одинаково адекватно описывалась как "простой", так и "обратимой" моделью, свидетельствующей о реинвазиях. В то же время пораженность описторхозом местного населения Ханты-Мансийска адекватно описывалась "обратимой" и "двухстадийной" моделями, а в Томской области -"простой" и "обратимой". Пораженность в КПА.0 наиболее адекватно описывалась "обратимой" моделью.

По результатам моделирования была сформулирована гипотеза о наличии в данных очагах трех групп населения: первая - большая часть населения, употребляющая сырую рыбу редко, но в течение всей жизни, и, вследствие этого, после освобождения от инвазии, б частности лоол8 излечения, вновь заражающаяся- (соответствен^ "обратимой" модели); вторая - лица, прекратившие употреблять сырую рыбу и поэтому после освобождения от инвазии повторно не заражаются (соответственно "двухстадийной" модели); третья - лица, часто и длительно употребляющие оырую рыбу, у которых освобождения от инвазии практически не происходит (соответственно "простой" модели).

4.2. Статистичоский_анализ распределения инвазии среди населения очагов

Проведен статистический анализ распределения числа выделяэ-

шх с фекалиями яиц описторхисов, в соответствии с возрастом и полом в очагах описторхоза ХМАО и КПАО. Сравнение распределений в выделенных группах.проводили с использованием дисперсионного анализа и критерия Колмогорова-Смирнова. Проведена идентификация типа распределения с использованием критерия Смирнова и Х*\ Сравнение проводилось с распределениями: нормальным, экспоненциальным, лог-нормальным, биномиальным, отрицательным биномиальным и Пуассона.

- В ХМАО выявлена идентичность распределения инвазии среди сельских жителей независимо от их этнической принадлежности, и отличия по сравнению с городскими. Распределение инвазии в возрастной группе от 15 до 40 лет среди сельских жителей соответствовало отрицательному биномиальному распределению (К = -3,05), свидетельствующему о группах населения, предрасположенных к накоплению интенсивной инвазии.

В КПАО у лиц старше 60 лет распределение соответствовало распределению Пуассона <J? - 2,90 против критического 3,84 при 95 % уровне значимости). В остальных возрастных группах характер распределения не был идентифицирован, так как, видимо, имеет место смэсь нескольких распределений. Однако по критерию согласия наблвдаемые распределения ближе всего к распределению Пуассона. В отличие от сельских очагов в ХМАО с высокой интенсивностью передачи (лоймопотенциал 0,170-0,220), в КПАО интенсивность передачи инвазии ниже (лоймопотенциал 0,055) и близость к распределению Пуассона обусловлена редаим и случайным употреблением сырой рыбы большинством жителей поселка.

Таким образом, результаты моделирования и статистического анализа распределения инвазии выявили гетерогенность популяции жителей очагов по отношению к приобретению, освобождению и накоплению инвазии и подтвердили полевые наблюдения о недостаточности

протективного иммунитета при описторхозе, что обусловливает возможность ре- и суперинвазий. Полученные данные показали целесообразность дифференцированного подхода к лечебно-профилактическим мероприятиям даже в.пределах одного населенного пункта и позволил теоретически обосновать тактику супрессивной химиотерапии, направленной на снижение интенсивности инвазии. Показана целесообразность применения этой тактики в очагах среди групп населения, находящихся в условиях постоянного риска реинвазий.

5. Медико-статистическая и экономическая оценка ущерба, наносимого описторхозом

В соответствии с целями исследования проведены медицинские осмотры и анализ обращаемости за медицинской помощью по поводу заболеваний органов пищеварения путем выкопировки данных за три года из амбулаторных карт в ХМАО (г. Нижневартовск, г. Ханты-Мансийск, пос. Игрим), Томской области (пос. Каргасок) и Курганской области (пос. Глядянское). Установлено увеличение обращаемости с возрастом, достигающей максищума к 40 годам. В группе лиц старше 40 лет отмечена связь числа больных, часто и длительно болеющих (имевших за год 40 дней нетрудоспособности или четыре или более обращений) с интенсивностью инвазии. Так, в Ханты-Мансийске среди больных с интенсивностью инвазии более 10000 д/г удельный вес часто к длительно болеющих составил 17,7 %, менее 10000 -5,9 % и среди неинвазированных - 0 %.

Экономический ущерб был вычислен с учетом стоимости "недоданной" промышленной продукции, средств, израсходованных на оплату больничных листов, и средств, затраченных на содержание стационарных и амбулаторных больных. Расчет наносимого ущерба показал, что экономические потери, обусловленные болезнями органов пищеварения, составляют в среднем 31 руб. на одного инвазирован-

ноге в год. Учитывая широкое распространение описторхозов в Западной Сибири и высокие тарифные ставки в этом регионе, экономические потери от описторхоза, оцененные только по показателям по-раженности болезнями органов пищеварения, составляют сотни тысяч рублей.

Таким образом, в комплексе мероприятий по предупреждению нетрудоспособности и снижению социально-экономического ущерба, наносимого описторхозом,- существенное значение приобретают массовые профилактические осмотры населения с выявлением групп "высокого риска" и их оздоровление. Особое внимание среди взрослых контингентов должно уделяться лицам молодого и среднего возраста с высокой интенсивностью инвазии.

6. Химиотерапия описторхоза

6.1. Испытания хишощюпадатов в клинике

6.1.1. Хлоксид. В клинике ИМПиТМ проведены испытания хлок-сила у 23 больных с ранней стадией болезни (длительность инвазии в среднем 115+10 дней) и у 239 - в хронической стадии. Лечение хлоксилом проводили в дозе 300 мг на I кг массы тела на курс лечения в течение двух, трех и десяти дней. Эффективность лечения составила в среднем 69,6 % в ранней и 46,4 % з хронической стадии (Р<0,05). Существенных различий в эффективности лечения при использованных схемах не отмечено.

При проведении химиотерапии в отдаленные сроки, даже при излечении от описторхоза, число лиц с положительной динамикой клинических проявлений резко уменьшалось (при длительности инвазии до I года - у 52,9 %, более 5 лет - у 12,9 %), что указывает на необходимость проведения химиотерапии в комплексе с патогенетическим лечением, направленным на нормализацию функции органов пищеварения. Проспективный анализ клинической эффективно-

сти химиотерапии, проведенный у 154 больных, показал уменьшение числа лиц с положительной динамикой по мере увеличения длительности болезни. Положительный клинический эффект отмечен у 55,2 % излеченных в ранней стадии и у 15,0 % - в хронической (Р<0,05).

Таким образом, показано, что хлсксип обладает относительно низкой паразитологической эффективностью и обеспечивает недостаточный клинический эффект, что указывает на необходимость внедрения новых более эффективных антигельминтных препаратов и проведение химиотерапии в комплексе с патогенетическим лечением, направленным на нормализацию функции органов гепатобилиарной системы и реабилитацию больных (характерные нарушения описаны в разделе 1.4.).

6.1.2. Празиквантель. Анализ эффективности празиквантеля ("Бильтрицид" Байер, Мерк, ФРГ) проведен у 108 больных: 25 в ранней стадии (длительность инвазии 75+7 дней) и 83 - в хронической. Празиквантель'назначали по четырем схемам: 75 мг/кг и 60 мг/кг в сутки в три приема, 40 мг/кг в сутки в два приема и 25 мг/кг в сутки в один прием. Побочные реакции отмечены у 66,7 % больных, 48,8 % которых составили побочные реакции, обусловленные'Нейро-тропным эффектом препарата (головокружение, головная боль, сон-, ливость).

Эффективность лечения составила в острой стадии 62,5 %. В хронической стадии эффективность доз 40, 60 и 75 мг/кг существенно не отличалась и составила в среднем 84,4 %. Эффективность 25 мг/кг у больных в хронической стадии была 59,3 %, что существенно ниже эффективности более высоких доз. Снижение интенсивности инвазии составило в среднем 98,8 % и существенных различий в зависимости от дозы препарата не отмечено. При контрольном обследовании через 6 месяцев существенное улучшение самочувствия

отмечено у 94,4 % больных, леченных в ранней стадии и у 33,3 % -в хронической (Р<0,05).

Высокая эффективность и удовлетворительная переносимость празиквантеля, установленные при испытаниях в клинике, показали возможность применения этого препарата в амбулаторных условиях эцдемичных очагов.

6.2. Результаты_испытаяий_хтаиопрэпаратов в очагах_описторкоза_

6.2.1. Хлоксил. Проведен ретроспективный анализ (за 20 лет) данных медицинских осмотров, копроовоскопических исследований и материалов обращаемости у 282 местных жителей и проспективный когортный анализ в течение одного года у 64 местных жителей ХМАО, леченных хлоксилом. При проспективном анализе эффективность лечения через 6-12 месяцев составила 21 %. При ретроспективном анализе у всех обследованных через 2 года после лечения был выявлен . описторхоз. У получавших хлоксил заболевания органов ДХПЗ установлены у 70,6 %, излеченных от описторхоза и у 64,8 % - у неиз-леченных (Р^> 0,05). Недостаточная клиническая эффективность хлоксил а, установленная при медицинских осмотрах, была подтверждена . анализом материалов по обращаемости, полученных выкопировкой данных за три года из амбулаторных карт. Аналогичные данные получены в других очагах описторхоза в КПАО л ЯМНО.

Ведущими причинами, обусловившими недостаточный паразитоло-гический эффект, являются ре- и суперинвазии при продолжающемся высоком уровне передачи инвазии в этих очагах (раздел 4.1). Отсутствие клинического эффекта в большинстве случаев было обусловлено проведением химиотерапии на фоне уже сформировавшейся патологии органов пищеварения, что подтверждает наблюдения в клинике (раздел 6.1.1.). Эти факторы явились основными причинами распро-

странекия негативного отношения населения очагов к лечению хлох-силом, что подтверждает необходимость замены этого препарата новым антительминтиком, в частности, празиквантелем с дифференцированным подходом к его назначению.

6.2.2. Празиквантель. Первый опыт применения празиквантеля в амбулаторных условиях был проведен в очаге описторхоза с низким уровнем передачи инвазии в Сумской области в УССР. Лечили 36 человек, в том числе 4 детей в возрасте от 8 до II лет. На первом этапе проведено лечение 25 больных с числом яиц менее 100 я/г в дозе 25 мг/кг. В связи с хорошей переносимостью остальным больным (число яиц в среднем 368 я/г) проведено лечение в дозе 40 мг/кг. Проспективный анализ результатов лечения з течение одного года - через I мес., 6 мес. и I год - показал резкое снижение интенсивности инвазии в обеих группах более 95 %, которое оставалось на одинаковом уровне в течение всего периода наб- • людения. Первый опыт лечения празиквантелем в очаге показал возможность его амбулаторного применения, что явилось основой для расширения полевых испытаний в очагах.

В соответствии с разработанной трехбалльной оценкой степени тяжести болезни (раздел 2) в очаге описторхоза в КПАО были ввдё-лены больные с наибольшей степенью выраженности клинической симптоматики, которым было назначено патогенетическое лечение и празиквантель в дозе 40 мг/кг. В дальнейшем лечение было проведено всем инвазированным жителям очага с симптомами заболеваний органов ДХПЗ. Всего лечили 90 больных (интенсивность инвазии з среднем 359 я/г). Паразитологическая эффективность составила в среднем через 6 мес. - 85,9 % и 81,5 % через год со снижением интенсивности инвазии на 99 %. Положительный клинический эффект отмечен у 69 %. Побочные реакции установлены у 89,7 %, что существенно выше, чем при лечении в клинике (раздел 6.1.2), что обус-

'ловлено, в основном, нарушениями больными рекомендаций но применению празиквантеля.

Таким образом, з КПАС была использована тактики селективной химиотерапии на основе отбора лиц по клиническим показателям. Использованная доза празиквантеля - 40 мг/кг оказала супрессивный эффект: освобождение от инвазии большинства больных со значительным снижением интенсивности инвазии у неизлечениях и относительно высоким положительным клиническим эффектом.

В ЯЫНО лечение празиквантелем проведено у 289 больных (интенсивность инвазии менее 200 я/г), имеющих клиническую симптоматику заболеваний органов ДХПЗ. Испытаны четыре схемы лечения: 25 мг/кг, 30 мг/кг, 40 мг/кг и 50 мг/кг. Побочные реакции отмечены в среднем у 45,3 %. При контроле через 6 месяцев эффективность радикального лечения составила 88,1 f со снижением интенсивности инвазии более 60 %. Положительный клинический эффокт установлен у 58,6 %. Существенных различий в эффективности и переносимости различных схэм не установлено.

Таким образом, опыты показали целесообразность селективной (по клиническим показателям) супрессивной химиотерапии празиквантелем с целью оздоровления населения в очагах описторхоза, в которых в настоящее время невозможно прекращение передачи инвазии.

7. Анализ роли алкоголизма в эффективности лечения описторхоза в очагах Выявление лиц, злоупотребляющих алкоголем, проводилось в очаге описторхоза в КПАО с использованием опросника "Здоровье и образ жизни", разработанном во Всесоюзном научном центре наркологии Ш СССР. По алкогольному фактору все больные описторхозом были разделены на три группы: I - не злоупотребляющие алкоголем

(51 чел.); 2-е преклшичесними формами злоупотребления алко- ' голем -"группа риска" (35 чел.); 3 - больные алкоголизмом (23 чел.). Отмечена высокая частота анозогнозии среди контингеа-тов лиц, злоупотребляющих алкоголем, что обусловливает низкую обращаемость за медицинской помощью и требует активного выявления больных среди этих групп населения. Во всех группах после лечения празиквантелем было проведено наблюдение через I мзсяц, 6 месяцев и I год. Через один год показатель эффективности лечения в первой группе остался на том же уровне, что и через один месяц (90,0 %) , в то время как во второй и третьей группах снизился до.68,0 % (Р< 0,05).

Полученные данные показали, что состояние алкогольного опьянения снижает самоконтроль поведения и способствует нарушению врачебных рекомендаций по профилактике описторхоза, что влияет на снижение эффективности лечения за счет ре- и суперинвазий.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Стратегия и .тактика химиотерапии на основе клинико-эпидемаологических данных

В настоящее время химиотерапия,хотя и является единственным реальным средством оздоровления населения очагов, обеспечивает только временный эффект, что связано с ре- и суперинвазиями. Разработка тактики химиотерапии требует предварительного клинико-эпидемиологического анализа с определением релевантных групп населения в очаге, характеризующихся их социально-этнической принадлежностью, количественными показателями инвазирован-ности и заболеваемости с ввделением часто и длительно болеющих. При выборе тактики химиотерапии следует учитывать развитие

инфраструктуры здравоохранения в очаге инвазии, наличие материальных и людских ресурсов, а также психологические особенности населения - их отношение к здоровью» вопросам лечения и профилактики.

В очагах низкой и средней эндемичноети (уровень поражен-, ности менее 40 %) следует проводить радикальную химиотерапию всех ' инвазированных жителей очага. В гиперэндемичных очагах (уровень пораженноета более 40 %) следует использовать тактику селективной химиотерапии групп "высокого риска", в которые включаются лица с высокой интенсивностью инвазии и заболеваниями органов гепато-бшшарной системы. В этих очагах рекомендуется использование сниженных доз празиквантеля, обеспечивающих радикальное излечение более чем у 60 % и существенное снижение интенсивно" сти инвазии у неизлеченных. Применение той или иной тактики химиотерапии не исключает индивидуального подхода к выработке □оказаний к лечению.

В большинстве очагов наиболее оптимальным является сочетаний подход к химиотерапии, проводимый последовательно з течение нескольких лет с переходом от тактики селективной химиотерапии групп "высокого риска" к химиотерапии всех инвазированных жителей очага. Именно этот подход был использован при лече-.ник празиквантелем в очагах Коми-Пермяцкою и Ямало-Ненецкого округов, что обеспечило высокую эффективность лечения при снижении экономических затрат на лечение.

ВЫВОДЫ

I. Обоснованы стратегические принципы борьбы с описторхо-зом в эндемичных очагах путем сочетания различных форм селективной химиотерапии групп "высокого риска" с использованием тактики радикальной и супрессивной химиотерапии празиквантелем.

2. Разработана методика клинико-эпидемиологического анализа пораженное™ описторхозом, включающая оценку повозрастной инвазированности и заболеваемости болезнями органов дуодено-холедохопанкреатической зоны с использованием результатов количественной копроовоскопии, медицинских осмотров, медико-статистического анализа обращаемости за медицинской помощью и данных математического моделирования.

3. На основе данных математического моделирования установлена гетерогенность населения очагов к приобретению, накоплению и освобождению от инвазии и показана необходимость дифференцированного подхода к лечебно-профилактическим мероприятиям среди различных социально-этнических групп.

4. Показано, что социально-экономический ущерб при опистор-хозе обусловлен преимущественно заболеваниями органов дуодено-холедахопаякреатической зоны, при этом лица старше 40 лет с высокой интенсивностью инвазии (более 10000 я/г) являются группой "высокого риска" утраты трудоспособности. Рассчитан экономический ущерб, который составляет в среднем 3.1 рубль на одного иявазиро-ванного в год.

5. Обнаружен дисбаланс в синтезе аминокислот у больных описторхозом, характеризующийся изменением состава свободных аминокислот в желчи с существенным увеличением уровня пролина и глута-миновой кислоты (соответственно 0,458+0,065 и 0,483+0,065 в ммоль/л), что является одним из показателей, свидетельствующих

о развитии фиброзных изменений в органах гепатобилиарной системы при этой инвазии. Показана целесообразность использования ультразвукового исследования органов гепатобилиарной системы в качестве скрининг-теста при обследовании населения очагов.

6. На основе анализа многолетнего применения хлоксила в очагах описторхоза определены основные причины, обусловившие ее не-

достаточную эффективность: проведение химиотерапии на фоне сформировавшейся органопатологии в условиях постоянных ре- и супер-..инвазий. Установлено, что частота реинвазий связана преимущественно с интенсивностью передачи инвазии и социально-этническим составом населения и их уровень наиболее высок среди коренных народностей Севера.

7. Выявлено, что злоупотребление алкоголем связано с одновременным употреблением необезвреженной рыбы, способствует нарушению рекомендаций по профилактике заражения, снижает мотивацию к лечению и таким образом является существенным фактором, снижающим эффективность химиотерапии,

8. По данным клинических испытаний установлена более высокая эффективность празиквантеля ло сравнению с хлоксилом (в среднем 80 % против 46 %), а также определен спектр побочных реакций при лечении празиквантелем, существенную часть которого составляет неврологическая симптоматика.

9. Впервые описаны случаи описторхоза в Московской и Владимирской областях, указывающие на наличие здесь эндемичных очагов слабой напряженности. Определены мероприятия по профилактике заражения местных жителей.

10. Разработана стандартизованная методика количественной копроовоскопической диагностики описторхоза:

а) установлена возможность использования метода Като-Кад для количественной копроовоскопической диагностики описторхоза;

б) показано, что выделение яиц описторхисоз с фекалиями не противоречит гипотезе о логарифмически нормальном распределении и для стандартизации полученных данных необходимо их преобразование с использованием функции 1п с определением среднего геометрического показателя числа яиц;

к

в) разработана номограмма, указывающая необходимое число определений показателей экскреции яиц описторхисов при копроово-скопии при заданном уровне значимости и рассчитаны диапазоны изменения средней интенсивности экскреции яиц при различном числе проб.

II. Разраоотан фильтрационный метод выявления яиц описторхисов в желчи, который на порядок чувствительнее метода, основанного на концентрировании яиц путем центрифугирования желчи. Фильтрационный метод рекомендуется для диагностики низкоинтенсивной инвазии и оценке эффективности новых антигельминтиков.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выбора тактики химиотерапии в очагах описторхоза рекомендуется проведение клинико-эпвдемиологического анализа с определением социально-этнической принадлежности населения, количественных показателей инвазии и уровня заболеваемости болезнями органов гепатобилиарной системы с выделением групп "высокого риска", в которые следует включать лиц с интенсивной инвазией и имеющих клиническую симптоматику болезни.

При работе в полевых условиях для определения количественных показателей инвазии рекомендовано применение метода Като-Кац с преобразованием полученных данных путем использования функции

и определением среднегеометрического показателя экскреции яиц гельминтов.

2. Для лечения описторхоза в качество препарата выбора следует использовать празиквантель, который рекомендуется применять в условиях дневного стационара в соответствии с разработанными рекомендациями по профилактике побочных реакций. Химиотерапию следует проводить в комплексе с патогенетическим лечением, направленным на нормализацию дискинетических расстройств органов

- 32 -

желчевыделения и восстановления желчеоттока.

3. Рекомендуется проведение радикальной химиотерапии празиквантелем в дозе 75 мг/кг всем иявазирсванным лицам, проживающим в очагах низкой и сродней эндемичности, а также всем выезжающим из очага описторхоза на постоянное жительство в неэндемичные районы. При проведении массовой, химиотерапии в зоне гиперэндемии, где высок риск реинвазий, рекомендуется использование тактики селективной химиотерапии с проведением лечения в группах "высокого риска" в форме супрессивной химиотерапии с использованием празиквантеля в дозе 40 мг/кг. В комплексе лечебно-профилактических мероприятий по борьбе с описторхозом рекомендуется включать мероприятия по борьбе с алкоголизмом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бронштейн A.M. Резистентность трематодозов печени человека к химиотерапии и пути повышения ее эффективности, • - Матер, межобл. научно-практ. конф. по проблеме "Описторхоз человека". -.Томск, 1979. - С. 30-31.

2. Бронштейн A.M., Озерецковскач H.H., Карнаухов В.К., Щербаков A.M., Легоньков Ю.А. Факторы, влияющие на эффективность химиотерапии описторхоза. Сообщение I. Лечение описторхоза в ранней стадии болезни // Мед. паразитол. - 1980. - Je 5. - С.44-48.

3. Бронштейн A.M., Озерецковская H.H., Карнаухов В.К., Щербаков A.M., Легоньков Ю.А. Факторы, влияющие на эффективность химиотерапии описторхоза. Сообщение 2. Лечение описторхоза в хронической стадии.// Мед. паразитол. - IS8I. -12. - С. 30-35.

4. Озерецковская H.H., Бронштейн A.M., Решетняк Т.В., Мото-вилов A.A. Роль кммуностатуса в эффективности химиотерапии опис-

торхоза // В кн.: Современное состояние проблемы описторхоза. -Л., 1981. - С. 59-60.

5. Бронштейн A.M. Соотношение клинической и паразитологиче-ской эффективности при лечении описторхоза хлоксилом // Мед. па-разитол. - 1982. - й 5. - С. 12-15.

6. Бронштейн A.M., Котова H.A. Количественная, диагностика описторхоза и некоторых других гельминтозов человека модифицированным методом Като // Мед. паразитсш. - 1983. - I. - С.83-84.

7. Бронштейн A.M., Озерецковская H.H., Решетняк Т.В., Сте-шакова В.Е., Чамян Г.А. Неспецифическиэ факторы защиты и иммунологическая реактивность при описторхозе и их роль в эффективности лечения // В кн.: Вопр. патогенеза, клиники и диагностики описторхоза. - Л., 1982. - С. 30-34.

8. Беэр С.А., Бронштейн A.M., Никифорова Т.Ф., Ромаяенко H.A., Лосев Г.И., Борзов В.Г., Кошечкин Г.Б. К оценке социально-экономического ущерба, наносимого описторхозом в зонах нового экономического освоения Западной Сибири // В кн.: Вопр. патогенеза, клиники и диагностики описторхоза. - Л., 1982. - С. 7-II.

9. Бронштейн A.M., Озерецковская H.H., Ставровский Б.Й. Методика анализа количественных параметров инвазии Opistorchis felineus у человека. Сообщение I. Анализ закона распределения яиц о.felineus , выделяема с фекалиями // Мед. паразитол. -1983. - Л 5. - С. 26-30.

10. Бронштейн A.M., Озерецковская H.H., Ставровский Б.И. Методика анализа количественных параметров инвазии Opistorchis feliuens . Сообщение 2. Количественная диагностика описторхоза с определением доверительных границ для основных параметров // Мед. паразитол. - 1984. - № I. - С. 53-56. _

-Sill. Бронштейн A.M., Озерецковская K.H. Клинико-инвазионный индекс в оценке инвазированности населения Opisthorchis felineus и уровня распространенности заболеваний органов пищеварения в одном из эндемичных очагов описторхоза Западной Сибири // Тез. докл. XI Всес. конф, по природной очаговости болезней. - Тюмень,

1984. - С. 80-81.

12. Бро1штейн A.M. Празиквантель и другие современные препараты и методы химиотерапии трематодозов печени человека (опис-торхоз, клонорхоз). Обзор литературы // Мед. паразитол. - 1984.

- № 6. - С. 51-56.

13. Бронштейн A.M., Озерецковская H.H., Гицу Г.А., Плющева Г.Л. Об эффективности мебендазола и битиояоля при описторхозе. // Мед. паразитол. - 1985. - № 2. - С. 86-88.

14. Бронштейн A.M., Озерецковская H.H. Первый опыт применения празиквантеля доя лечения лиц, инвазированных о. felineus

в острой и хронической стадиях болезни // Мед. паразитол. - 1985.

- № 5. - С. 31-34.

15. Бронштейн A.M., Озерецковская H.H. Медико-статистическая и экономическая оценка некоторых показателей здоровья местного населения эндемичного очага описторхоза // Мед. паразитол. -

1985. - № 6. - С. 30-34.

16. Бронштейн A.M. Пораженность описторхозом и заболевания органов дуоденохследохопаякреатической зоны и их соответствие с количественными параметрами выделения яиц Opisthorchis felineus. Сообщение I, Заболеваемость описторхозом местного населения г, Ханты-Мансийска // Мед. паразитол. - 1985. - гё 6. - С. 22-29.

17. Бронштейн A.M. Сообщение 2. Заболеваемость описторхозом и дифиллоботриозом коренного населения поселка Кышик Ханты-Ман-

сийского автономного округа // Мед. паразитол. - 1986. - КЗ, -С. 44-48.

18. Бронштейн A.M. Сообщение 3. Заболеваемость описторхозом и дифиллоботриозом населения пос. Ванзетур Ханты-Мансийского автономного округа // Мед. паразитол. - 1986. - & 5. - С. 10-14.

19. Бронштейн A.M., Бебрис Н.К., Супряга В.Г., Неуймин Н.И. Методы фильтрации в диагностике тропических гельминтозов человека (трематодозов, кишечных нематодозов, филяриатозов). Обзор литературы // Мед. паразитол. - 1986. - № 4. - С. 62-66.

20. Сабгайда Т.П., Бронштейн A.M., Бурлаков И.А. Анализ распределения инвазии O.felineus по уровню экскретируемых яиц у насаления эндемичного очага // В сб.: У1 Нац. конгресса по инфекц. и паразитарным болезням. - София, 1986. - С. 273-274.

21. Бронштейн A.M. Оценка результатов применения хлоксила, мебевдазола и празиквантеля для лечения больных описторхозом //

3 сб.: Актуальные проблемы описторхоза. - Томск, 1986. - C.II3-II4.

22. Бронштейн A.M., Озерецковская H.H. Некоторые количественные параметры описторхоза у больных алкоголизмом в одном из эндемичных очагов в Западной Сибири // В сб.: Актуальные проблемы описторхоза. - Томск, I9EJ6. - С. 86-87.

23. Цизин Ю.С., Бронштейн A.M. Успехи в области создания новых антигельмштиков // Хим.-фарм. журнал. - 1986. - JI6 10. -С. II7I-II90.

24. Озерецковская H.H., Бронштейн A.M. Клинические методы исследования при описторхозе // В сб.: Методы исследования при описторхозе. - Омск. - 1986. - С. 31-38.

25. Сабгайда Т.П., Бронштейн A.M. Закономерности распределения инвазии Opistorchis fellneus в различных группах населения эндемичного очага в Среднем Приобье // Тез. докл. симпозяу-

ма "Популяционная биология гельминтов". - М.: АН СССР, 1987. - . С. 87-88.

26. Соханенкова T.I., Бронштейн A.M. Некоторые показатели устойчивости эритроцитов к гемолизу у больных описторхозом и кишечными нематодозами на фоне лечения празиквантелем и медами-ном // Тез. докл. 5-й Нац. конф. по паразитологии. - ВНР (Варна). - 1987. - С. 173.

27. Озерецковская H.H., Бронштейн A.M. Перспективы использования празиквантеля фирмы Байер (бильтрицида) в качестве средства индивидуального,'массового лечения и химиопрофилактики при описторхозе в очагах // В сб.: Новые проблемы описторхоза. -Курган, 1987. - С. 35-36.

. 28. Бронштейн A.M., Озерецковская H.H., Бычков В.Г. Анализ причин неэффективности лечения описторхоза в очаге этой инвазии // Мед. паразитол. - 1987. - № 2. - С. 22-25.

29. Бронштейн А.М, Сообщение 4. Анализ пораженности описторхозом пришлого населения в одном из эндемичных очагов Среднего Приобья // Мед. паразитол. - 1987. - Jé 3. - С. 52-57.

30. Бронштейн A.M., Никифорова Т.Ф., Ярошшй Л .С., Пасяк В.Н., Романенко А.Ф., Терещенко Н.Ф. Первый опыт применения празиквантеля в амбулаторных условиях очага описторхоза в УССР. // Мед. паразитол. - 1988. - Jê I. - С. 59-62.

31. Бронштейн A.M. Анализ пораженности описторхозом и дифил-лоботриозом местного и коренного населения эндемичных очагов по трем экспоненциальным моделям с определением лоймопотенциала // Мед. паразитол. - 1988. - й 2. - С. 14-18.

32. Бронштейн A.M., Озерецковская H.H., Пантелеева E.H., . Плющева Г.Л*, Гицу Г.А., русак Л.В. Анализ четырех схем лечения празиквантелем лиц, инвазированных Opisthoretas feiineua в

условиях, исключающих ре инвазии // Мед. паразитол. - 1988. - JS 5. - С. 19-24.

33А Бронштейн A.M., Беэр С.А. Описторхоз в Московской и Владимирской областях // Мед. паразитол. - 1988. - № 6. - С.46-49.

34. Сабгайда Т.П., Бронштейн A.M. Закономерности распределения инвазии Opisthorchis felineus среди населения Ханты-Мансийского (ХМАО) и Коми-Лермяцкого (КПАО) автономных округов // Тез. докл. научн. конф. "Гельминтология сегодня: проблемы и перспективы". - М., 1989. - Т. 2. - С. 81-82.

35. Бронштейн A.M., Мерзлова Н.Б., Веретенникова Н.Л., Дмитриева A.M. Лечение празиквантелем в амбулаторных условиях больных в очаге описторхоза Кош-Пермяцкого автономного округа // Мед. паразитол. - 1989. - 1° 2. - С. 30-33.

36. Бронштейн A.M., Учуаткин Е.А., Романенко H.A., Каяцан С.Н., Веретенникова Н.Л., Сабгайда Т.П. Комплексная оценка очага описторхоза в Коми-Пермяцком автономном округе // Мед. паразитология. - 1989. - № 4. - 0. 66-72.

37. Бронштейн A.M., Миронов С.П.. Силаев A.B.-, Пантелеева Е.Я. Радионуклщщая и сонографическая диагностика поражения гепато-бшшарной системы при описторхозе // Мед. паразитол. - 1989. -

Л 5. - С. 13-17.

38. Бронштейн A.M., Баратова Л.А. Свободные аминокислоты желчи у лиц, инвазированных Opisthorchis felineus // Матер, научн. конф. БОГ. - 1989. - Вып. 38. - С. 40-44.

39. Беэр С.А., Бочков Ю.А., Бронштейн A.M., Завойкия В.Д., Николаевский Г.П., Романенко H.A., Сергиев В.П., Яроцкий Л.С. Описторхоз, теория и практика. - М., 1989.

40. Бебрис Н.К., Бронштейн A.M. Способ диагностики опистор-

хоза. - Авт. свид. й I529III. - Бвлл. изобр. - 1939. - Je 46. -С. 166-167.

41. Бронштейн A.M., Лукоыская М.И. Одисторхоз н алкоголизм: клинико-эпидемиологическое и социально-психологическое исследование // Мед. паразитол. - 1990. - Je I. - С. 44-46.

42. Цизин Ю.С., Шехтер О.В., Серговская Н.Л., Бронштейн A.M. Празиквантель - антигельминтик широкого спектра действия (Обзор) // Хим.-фарм. журнал. - 1990. - № 9. - С. 60-68.

43. Бебрис Н.К., Бронштейн A.M. Диагностика описторхоза методом мембранной фильтрации // Лабор. дело. - 1990. - № 12. -

С. 75-77.

44. Бронштейн A.M., Золотухин В,А., Гицу Г.А., Сабгайда Т.П., Парфенов С.Б. Клинико-эшщемиологическая характеристика очагов описторхоза в Ямало-Ненецком автономном округе и результаты

лечения празиквантелем//Мед. паразитол. - 1991. - № 6. - С. 12-16.

45. Бронштейн A.M. Описторхоз, клонорхоз: "поцуляционная" стратегия борьбы и стратегия "высокого риска" в аспекте первичной, вторичной и третичной профилактики. - Матер, научно-прокзв. конф. ВОГ "Методы профилактики в борьбе с трематодозами человека и животных". - 1991. - С. 18-19.