Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Морфологические изменения миокарда белых мышей на фоне введения верапамила и эмоксипина при иммобилизационном стрессе

ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Содержание диссертации, кандидата педагогических наук, Бирлюкова, Дина Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Стрессорные повреждения сердечно - сосудистой системы.

1.2 Ультраструктура миокарда в норме и при действии стресса.

1.3 Антагонисты кальция в клинической медицине.

1.4 Общая характеристика антиоксидантов. Биологические свойства производных 3-оксипиридина и пиримидина.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Характеристика исследуемых соединений.

2.2 Характеристика подопотных животных.

2.3 Методы экспериментальных исследований.

2.4 Методы статистической обработки полученных результатов.

ГЛАВА 3. ФАРМАКО - ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ТЕСТИРУЕМЫХ СОЕДИНЕНИЙ ПРИ ИММОБИЛИЗАЦИОННОМ СТРЕССЕ.

ГЛАВА 4. УЛЬТРАСТРУКТУРА МИОКАРДА БЕЛЫХ МЫШЕЙ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В УСЛОВИЯХ ХРОНИЧЕСКОГО СТРЕССА.

4.1. Структурно - функциональные изменения миокарда мышей при иммобилизационном стрессе на фоне введения физиологического раствора.

4.2 Ультраструктура миокарда мышей на фоне введения верапамила при иммобилизационном стрессе.

4.3.Ультраструктура миокарда белых мышей при длительном введении эмоксипина в условиях хронического стресса.

4.4 Обсуждение.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Морфологические изменения миокарда белых мышей на фоне введения верапамила и эмоксипина при иммобилизационном стрессе"

Актуальность темы. В последнее десятилетие была выявлена способность ряда противоаритмических средств - повышать смертность кардиологических больных при длительном лечении (Echt D.S. et al., 1991; Тео К. et al., 1993; Cairns I.A. et al., 1995; Copien S.E. et al. 1990; Villian E., Garson A., 1995). Результаты аналогичных исследований безопасности антикальциевых и антиоксидантных средств можно охарактеризовать как противоречивые. По данным Psaty В.М. et al. (1995) нифедипин повышает риск острого инфаркта миокарда у пациентов с артериальной гипертензией тогда как, согласно обзору Белоусова Ю.Б. и Леоновой М.В. (2001) антикальциевые препараты оказываются либо безопасными, либо, уменьшая риск развития инсультов, повышают вероятность развития ишемической болезни сердца. Есть сведения, что короткодействующие антагонисты кальция мало влияют на прогноз при коронарной недостаточности (Моисеев С.К., 1996; Furberg C.D. et al. 1995, 1996; Poole - Wilson P.A., 1996). Антиоксиданты (а-токоферол, ß-каротин) по различным литературным источникам характеризуются как индиферентные (Hennekens С.Н. et al., 1996), опасные (Hutten J.K. et al., 1994; Omen G.S. et al., 1996; Rapóla J.M. et al., 1997) или снижающие число нефатальных инфарктов миокарда и общее число коронарных событий (Stephens N.G. et al., 1996).

Отмеченные работы выполнены на клиническом материале. Отсутствие убедительных экспериментальных исследований длительного применения препаратов во многом объясняется отсутствием адекватной модели, позволяющей оценить эффект длительного влияния испытуемых препаратов. Одним из оригинальных подходов к решению данной проблемы может быть использование хронического стресса, как исходного уровня для тестирования длительного в* ^действия препаратов в эксперименте (Шеворакова Т.И., 2000).

Наиболее широко используемым вариантом длительного стрессорного воздействия, реализуемого в эксперименте является моделирование иммобилизационного стресса (Коломейцева И.А., 1988; Инчина В.И., Зорькина A.B., 1996; Hecht К. et al., 1971). Данная модель позволяет воспроизводить смешанные повреждения сердечной мышцы первичной и вторичной (неврогенной) природы, что очевидно является важным патогенетическим компонентом в развитии различных осложнений и смерти животных.

Тестирование в рамках этой модели препаратов различных фармакологических групп - верапамила, блокатора медленных кальциевых каналов, и эмоксипина, антиоксиданта широкого спектра позволит не только определить эффекты их длительного применения, но и выяснить возможные механизмы, лежащие в основе нарушения деятельности сердца при длительном иммобилизационном стрессе. Актуальность этой работы определяется тем обстоятельством, что литература, посвященная проблемам смертности кардиологических больных при длительной антиаритмической терапии носит описательно статистический характер и в ней не анализируются возможные механизмы негативного эффекта лекарственных средств, не приводятся данные о структурно-функциональных нарушениях жизненно важных органов. В связи с этим изучение этих вопросов в экспериментальной постановке представляет значительный теоретический и практический интерес.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящей работы является комплексное исследование влияния верапамила и эмоксипина на системные реакции организма и структурные изменения миокарда белых мышей при длительном стрессе.

В ходе исследования решались следующие задачи:

- Исследовать поведенческие реакции, динамику смертности грызунов при стрессе и введении препаратов;

- Изучить ультраструктуру миокарда белых мышей на фоне введения верапамила при иммобилизационном стрессе;

- Проанализировать ультраструктуру миокарда после многократного введения эмоксипина при хроническом стрессе.

Научная новизна результатов.

Впервые изучены ультраструктурные изменения миокарда на фоне введения верапамила и эмоксипина в условиях хронического стресса. Показано, что данные препараты при иммобилизационном стрессе не повышают смертность лабораторных животных, при этом верапамил, в отличие от эмоксипина угнетает активность грызунов в тесте «открытое поле». Приоритетными являются данные об особенностях ультраструктуры миокарда мышей, подвергнутых стрессу и действию исследуемых лекарственных средств. Верапамил при стрессе оказывал защитное действие на миокард, выражающееся в сохранении ультраструктурной организации большинства органелл, а так же в снижении степени интерстициального отека. Показана антистрессорная активность эмоксипина при длительном ограничении подвижности, проявляющаяся в поддержании нормальной морфологии сократительного и энергетического аппарата клетки. Препараты не усугубляли негативное действие стресса, что хорошо коррелирует с данными об их хронической токсичности при длительной гипокинезии. Научно - практическая ценность.

Результаты полученные при выполнении диссертационной работы расширяют представление о фармакодинамике верапамила и эмоксипина и могут быть использованы при написании соответствующих разделов лекций, методических пособий и учебников. Результаты исследования внедрены в научно - исследовательскую работу кафедры гистологии и курса медицинской биологии; используются в учебном процессе на кафедре фармакологии Мордовского государственного университета имени Н.П. Огарева.

Положения, выносимые на защиту.

1. Верапамил и эмоксипин при длительном применении на фоне иммобилизационного стресса не оказывают достоверного отрицательного влияния на смертность подопытных животных.

2. Использованные препараты способствуют уменьшению нарушений ультраструктуры кардиомиоцитов при пролонгированном иммобилизационном стрессе.

Апробация работы.

Результаты работы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на XXIX - XXX Огаревских чтениях Мордовского госуниверситета имени Н.П. Огарева (Саранск, 1999 - 2001гг.); V Конференции молодых ученых Мордовского госуниверситета имени Н.П. Огарева (Саранск, 2000 г.); III международном симпозиуме «Современные проблемы нейробиологии (Саранск, 2001 г.).

По результатам диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 97 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 рисунками, содержит 3 таблицы. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), результатов собственных исследований и их обсуждения (главы 3-4), заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 176 источников, из которых 106 отечественных и 70 иностранных.

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Бирлюкова, Дина Валерьевна

Результаты работы являются теоретическим обоснованием для расширения программы фармако - токсикологических доклинических исследований препаратов, обладающих противоаритмической активностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Библиография Диссертация по биологии, кандидата педагогических наук, Бирлюкова, Дина Валерьевна, Саранск

1. Автандилов Г.Г., Яблучанский Н.И., Салбиев К.Д., Непомнящих Л.М. Количественная морфология и математическое моделирование инфаркта миокарда./ТНовосибирск. 1984. - 285 с.

2. Андреев H.A., Моисеев B.C. Антагонисты кальция в клинической медицине. -М.:Фармединфо. 1995. - 161с.

3. Афанасьев Ю.И., Горячкина В.Л. Современные представления об ультраструктуре кардиомиоцитов млекопитающих// Архив анатомии. -1977. №10. - С.88 - 94.

4. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность при использовании антагонистов кальция пролонгированного действия: новые данные доказательной медицины// Клиническая фармакология и терапия. 2001. - № 3. - С. 75 - 80.

5. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. // М.: Универсум паблишинг. 1993. - 530с.

6. Быков B.JI. Цитология и общая гистология.- С-Пб.: Сотис.-1999.-520с.

7. Вартанян JI.C., Козаченко А.И., Эмануэль Н.М.// Studia Biophysica.-1982.- Vol. 83.- N3.- P/183-190.

8. Вершинина A.M., Гапон Л.И., Шуркевич Н.П., Бажухина И.Ф., Петелина Т.И., Савельева Н.Ю. Эффективность эмоксипина в лечении артериальной гипертонии на Крайнем Севере.// Клиническая медицина.- 1999.- №12.- С. 43-45.

9. Воронцова Е.Я., Пшенникова М.Г., Меерсон Ф.З. Влияние стресса на растяжимость, механизм Франка Старлинга и резистентность к гипоксии миокарда // Кардиология. - 1982. - Kol 1. - С.68 - 72.

10. Глаголева В.В., Чечулин Ю.С. Ультраструктурная основа нарушений функции сердечной мышцы. Атлас. М.: Медицина, 1968, 208 С.

11. Глотов М.Н. Диагностика диастолической дисфункции левого желудочка с помощью радиоизотопной вентрикулографии и влияние на неё изоптин -ретарда и каптоприла.// Автореф. дис. кан. мед. наук. -М. 1995.

12. Голиков А.П., Овчинников В.Л., Давыдов Б.В. Влияние эмоксипина на формирование очага некроза, репаративные процессы и перекисное окисление липидов при инфаркте миокарда.// Человек и лекарство: Тезисы 1-го Росс. нац. конгресса. М.-1992.- С.155.

13. Голиков А.П., Овчинников В.Л., Полумисков В.Ю. и др. Антиоксидант эмоксипин: влияние на формирование очага некроза и репаративныепроцессы при инфаркте миокарда.// Кардиология,- 1990.- Т.30.- №7.- С. 50-53.

14. Голиков А.П., Рябинин В.А., Голиков П.Н. Эффективность эмоксипина и неотона при нестабильной стенокардии.// Тер. архив.- 1996.- №1.- С. 31-35.

15. Джандиери К.Н. Межклеточные контакты миокарда.// Центральная регуляция вегетативных функций: Материалы VII научной конференции ЦНИЛ Тбилисского ГИУВ./ Тбилисси, 1987.- С.77.

16. Дюмаев K.M., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиок сиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС.// М.- 1995,- 272 с.

17. Евсевьева М.Е. Стрессорная перестройка миокарда: динамика стрессорных изменений при различных видах стресса// Бюл. экспер. биол. 2000. - Т.130. - № 10. - С. 378 - 381.

18. Зорькина A.B. Фармакологическая коррекция пролонгированного иммобилизационного стресс-синдрома.// Автореф. дис. . доктора мед. наук.- Старая Купавна.- 1997,- 42 с.

19. Инчина В.И., Зорькина A.B., Костин Я.В. Адаптация к физическим нагрузкам после воздействия иммобилизационного стресса.// Вестник Российский академ. мед. наук. -1996. №9. - С. 18-20.

20. Калуев A.B. Стресс, тревожность и поведение. Киев.- 1998. - 95с.

21. Карпов Ю.А., Соболева Г.Н. Антагонисты кальция препараты первой линии в современной кардиологии.// Терапевтический архив. - 1997. -№ 1.-С. 74-78.

22. Киселева Н.Г., Метельская В.А., Перова Н.В. Обоснованность и тактика применения витаминов антиоксидантов в профилактике атеросклероза. // Кардиология. - 1998. - Т. 38. - № 12. - С. 77 - 81.

23. Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C. Антагонисты кальция, артериальная гипертония и сахарный диабет: новые вопросы.//Клиническая фармакология и терапия. 1999. - №3. - С. 8 - 11.

24. Коломейцева И.А. Изменение структуры сна при разных сроках стрессирования.// Экспериментальные неврозы и их фармакологическая терапия. М.: Наука, 1988. - С.53 - 60.

25. Кукес В.Г., Красных Л.М., Теплоногова Е.В. Применение изоптина БЯ в лечении артериальной гипертонии.// Клиническая фармакология и терапия. 1999. - №4. - С. 50 - 52.

26. Кунцевич Г.И., Шутихина И.В. Влияние терапии верапамилом и алликором на эволюцию атеросклероза в сонных артериях по данным ультразвукового исследования в В-режиме.// Ультразвуковая диагностика. 1998. - №4. - С. 39 - 43.

27. Лазебник Л.Б., Фришберг А.И. Антиоксиданты в лечении миокардиальной недостаточности при инфаркте миокарда.// Клин, фармакол. и тер. 1993.- №4.- С.55.

28. Лазебник Л.Б., Фришберг А.И., Дроздов В.Н. Место антиоксиданта эмоксипина в комплексной терапии острого осложненного инфаркта миокарда. // Кардиология. 1994. - № 2. - С. 122 - 126.

29. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы.// Кардиология. 2000. - Т. 40. - № 7. - С. 48 - 61.

30. Лещинский Л.А., Гайсин И.Р., Логачева И.В. Эффективность антиоксидантной терапии больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией.// Казанский медицинский журнал.- 1999.-Т.80.- №5.- С. 356-363.

31. Лифантьев В.И. Предупреждение нарушений сократительной и фосфорилирующей функции митохондрий сердца при стрессе.// Автореф. дис. канд. биол. наук. Томск, 1987.

32. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Мажбич Б.И. Количественный ультраструктурный анализ кардиомиоцитов крыс при длительном пребывании в условиях высокогория.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1994.-Т.117.-№6.-С.661-665.

33. Маколкин В.И., Подзолков В.И. Изоптин. Эволюция взглядов от Флекенштейна до наших дней.// Терапевтический архив.-1998.-№ 10.-С.79-81.

34. Малышев В.В., Лифантьев В.И., Меерсон Ф.З. Функциональное состояние митохондрий сердца в динамике эмоционально болевого стресса.// Кардиология. - 1982.-№6.-С.118 - 120.

35. Мартиросян М.Е. Некоторые стороны углеводного обмена при гипокинезии.// Экспериментальная и клиническая медицина. 1989. -Деп. в ВИНИТИ 15.09.89. - №5920. - В 89.

36. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. М.: Наука.-1981.-290с.

37. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. // М.: Медицина. 1984. - 272с

38. Меерсон Ф.З. Первичное стрессорное повреждение миокарда и аритмическая болезнь сердца.//Кардиология.-1993.-№4.-С.50-59.

39. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. -М. ¡Медицина.-1988.- 256 с.

40. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Стресс-лимитирующие системы организма и новые принципы профилактической кардиологии. -М.:НПО «Союзмединформ».-1989.

41. Минхаджидинова Д.Р., Кузьмин В.И., Смирнов Л.Д. и др.// Изв. АН СССР. Сер. хим.-1981.- №10.- С.2216-2218.

42. Митин К.С. Электронно микроскопический анализ изменений сердца при инфаркте// М., 1974. - 203с.

43. Михин В.П., Березнюк Л.П., Еремин П.А., Шевченко H.A. Влияние эмоксипина на состояние перекисного окисления липидов у больных острым инфарктом миокарда.// Клин, и экспер. фармакология.- Курск.-1994.- С.45-49.

44. Моисеев B.C., Сумароков A.B. Болезни сердца. М.: Медицина.- 2001.224 с.

45. Моисеев С.К. Стоит ли выписывать нифедипин.//Русская фарма цевтическая газета. 1996. - №3(7). - С.12.

46. Непомнящих JI.M. Патологическая анатомия и ультраструктура сердца. Новосибирск: Наука, 1981. - 323 с.

47. Непомнящих JI.M. Морфогенез важнейших общепатологических процессов в сердце. Новосибирск: Наука, 1991. 352 с.

48. Непомнящих JI.M. Электронно микроскопическая характеристика основных форм острых повреждений кардиомиоцитов// Бюл. экспер. биол. - 1997.- Т. 124. - №12. - С.686 - 692.

49. Обухова Л.И., Садовникова ИЛ., Смирнов Л.Д. и др. // Изв. АН СССР. Сер. биол.- 1983.- №4.- С. 613-617.

50. Овчинников В.Д. Влияние антиоксиданта эмоксипина на сократительную и пропульсивную функцию сердца у больных с острым инфарктом миокарда.// Республиканский сборник научных трудов. Лечение инфаркта миокарда.- М- 1989.- С. 81-87.

51. Овчинников В.Л. Сравнительная оценка влияние антиоксидантов эмоксипина и альфа-токоферола на формирование очага некроза и репаративные процессы при инфаркте миокарда.- М.-1991.

52. Опи Л.Х. Обмен веществ и энергии в миокарде в кн. Физиология и патофизиология сердца. Под ред. Н. Сперелакиса, в 2-х томах. 1990.-Т.2.-С. 7-63.

53. Павлович Е.Р. Ультаструктура миокарда сердца кролика в поздние сроки иммобилизационного стресса// Бюл. экспер. биол. и мед.- 2001. -Т. 132. №7. - С.99 - 102.

54. Пауков B.C. Ультраструктурные основы патологии сердца (морфофункциональное исследование): Автореф. докт. дис. М., 1977.

55. Полевик И.В. Церебропротективные эффекты эмоксипина при моделировании мозговых сосудистых расстройств.// Фармакологический вестник. 1999. - №5. - С. 29 - 32.

56. Поликар А., Бо. Ш.А. Субмикроскопические структуры клеток и тканей в норме и патологии. Их физиологическое и патогенетическое значение. Л., 1962. - 472 с.

57. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Острые коронарные синдромы: антиишемическая и симптоматическая терапия.// Consilium medicum. -2000. -№11.-С.466- 470.

58. Пшенникова М.Г., Воронцова Е.Я., Меерсон Ф.З. Влияние сиресса на растяжимость и сократительную функцию миокарда.//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1982.-Т.89.-№12.-С.15-17.

59. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2000. - №4. - С. 21 - 31.

60. Пшеницин А.И. Влияние гипотензивно!* терапии верапамилом и каптоприлом на состояние перфузии миокарда (по данным сцинтиграфии с таллием-201) у больных гипертонической болезнью.//Автореф. дис. кан. мед. наук.- М.-1996.

61. Репин А.Н. Профилактика и лечение реперфузионного повреждения при тромболитической терапии острого инфаркта миокарда с помощью антиоксиданта эмоксипина.- Томск.- 1992.

62. Репин А.Н., Максимов И.В., Марков В.А., Карпов Р.С. Оценка кардиопротекторного действия эмоксипина при тромболитической реперфузии миокарда.// Кардиология.- 1994.- Т.34.- №3.- С.4-7.

63. Рудык Б. И., Сабадышин Р.А. Влияние эмоксипина на состояние перекисного окисления липидов у больных с хронической сердечной недостаточностью. // Кардиология. -1991. № 11. - С. 52 - 54.

64. Рыльников Ю.П. Гипокинезия и атеросклероз.// Изменения метаболизма у животных при гипокинезии. Ярославль. - 1984. - С. 33 -34.

65. Самосудова И.В., Глаголева Е.В., Шимкович М.В., Белкина Л.М. Нарушение сократительной функции и ультраструктуры миокарда после эмоционально- болевого стресса // Архив анатомии.- 1983. №2. -С.43-49.

66. Сапежинский И.И., Гудкова H.A., Донцова Е.Г. и др. // Биофизика.-1980.- Т.25.- С. 30-35.

67. Саркисов Д.С., Втюрин Б.В. Электронная микроскопия деструктивных и регенераторных внутриклеточных процессов М.: Медицина.-1967.-224с.

68. Сауля А.И., Меерсон Ф.З. Постстрессорные нарушения функции миокарда. К.: Штиинца. -1990. - 164 с.

69. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М.:Медгиз.-1960.

70. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Современная классификация антагонистов кальция // Кардиология. 1997. - Т.37. - №3. - С.96 - 100.

71. Смирнов Л.Д., Дюмаев K.M.// В кн.: Целенаправленное изыскание физиологически активных веществ.- Рига.- 1989.- С. 3-44.

72. Струков А.И., Пауков B.C. Современные представления о функциональной морфологии сократительного миокарда// Архив патологии. 1969. - №4. - С. 3 - 17.

73. Судаков К.В., Ульянский Л.С. Экстракардиальная регуляция при эмоциональном стрессе (к 100 летию работы Павлова И.П. «Центробежные нервы сердца»).// Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1984. - №6. - С. 3 - 12.

74. Судаков К.В., Юматов Е.А. Системные механизмы эмоционального стресса.//Механизмы развития стресса. К.:Штиинца.-1987.-С.52-60.

75. Сысолятина H.A., Артамонова В.В. Действие оксибутирата натрия и эмоксипина на функциональное состояние поврежденного адреналиноммиокарда в эксперименте.// Экспер. и клин, фармакология.- 1998.- №2.-С. 30-32.

76. Сыркин A.JI. Лечение стабильной стенокардии.// Consilium medicum. -2000.-№11.-С. 470-477.

77. Улумбеков Э.Г., Бойчук Н.В., Исламов P.P., Челышев Ю.А. Гистология. М.:ГЭОТАР.-1997.-950С.

78. Усынин А.Ф. Структурно метаболическое изменение проводящей системы и миокарда, их коррекция при коронарогенных и стрессорных повреждениях сердца// Автореф. дис. д-ра мед. наук. - Новосибирск, 1994.

79. Фомина И.Г. Неотложная терапия в кардиологии.- М.: Медицина, 1997.-256 с.

80. Фомичев В.И., Пчелинцев В.П. Некоторые нейрогуморальные системы у больных ИБС и при эмоционально болевом стрессе: пути их фармакологической регуляции. // Кардиология. - 1993. - № 10. - С. 15 -18.

81. Форбс М.С., Сперелакис Н. В кн. Физиология и патофизиология сердца. Под ред. Н. Сперелакиса, в 2-х томах, - 1990. - Т. 1. - С. 7 - 50.

82. Фролов В.А, Афонина С.Н., Меерсон Ф.З. Роль соотношения цАМФ/цГМФ в постстрессорной активации первичного иммуного ответа.//Патологическая физиология.-1985 .-№5 .-С.23-26.

83. Фролов В.А., Пухлянко В.П. Морфология митохондрий кардиомиоцита в норме и патологии. -М.:Изд-во УДН.-1989.-142 с.

84. Хэм А., Кормак Д. Гистология. -М.: Мир.- 1983.- Т.4.-С.6-15.

85. Хехт А. Введение в экспериментальные основы современной патологии сердечной мышцы// М.: Медицина. 1975. - 504 с.

86. Чазов Е.И. Физиология защиты. На грани здоровья и болезни.//Терапев!ический архив.-1996.-№9.-С.7-9.

87. Чазова И.Е. Роль антагонистов кальция в лечении артериальной гипертонии // Тер. архив. 2001. - №8. - С.80 - 83.

88. Эфендиев A.M., Помойнецкий В.Д., Смирнов Л.Д. и др.// Фармакология и токсикология.- 1986.- №3.- С. 60-63.

89. Шаров В.Г. Роль сарколеммы в морфогенезе острой сердечной недостаточности.//Бюллетень всесоюзного кардиологического научного центра.-1984.-Т.7.-№1.-С.48-61.

90. Шаров В.Г., Иргашева Ш.Б. Ультраструктура сердца. Т.: «Медицина».-1988.-208 с.

91. Швалев В.Н., Сосунов A.A., Гуски Г. Морфологические основы иннервации сердца. М.:Наука, 1992.-368 с.

92. Шеворакова Т.И. Фармакологические эффекты препаратов, обладающих противоаритмической активностью при длительном применении.// Атореф. канд. дис Саранск. - 2000.- 18 с.

93. Шевченко И.А., Вершинин A.C., Барашков В.Г., Старунская Т.А. Некоторые методы совершенствования реабилитации больных сердечно сосудистыми заболеваниями.// Мир медицины. - 2000. - № 11-12.-С. 12-13.

94. Шехунова И. А. Влияние некоторых антиоксидантов и антигипоксантов на содержание миоглобина у больных острым инфарктом миокарда.//Врач, дело.- 1990.-№9.- С. 10-12.

95. Ягенский В.А., Гросу A.A. Верапамил и дилтиазем при лечении мерцательной аритмии.//Терапевтический архив.-1997.№8.-С.58-60.

96. Яковлева Н.В., Заграй A.A., Соболева В.А., Голицын С.П. Эффективность и переносимость пропафенона и верапамила у больныхrc napoKCH3MajibHWMH Ha/pKejiyflOHKOBbiMH TaxHKapAHaMH.//KapflHOJiorafl.- 1997.-T 37. №5. - C.l 1-18.

97. Bagger J.P., Nielsen T.T., Henningsen P. The effect of verapamil on myocardial exchange of free fatty acids, citrate, lactate and glucose in coronary artery disease.// Eur Heart J. 1983. - V.4 - P. 406 - 414.

98. Bagger J.P., Nielsen T.T. Influence of nifedipine on coronary haemodynamics and myocardial metabolism in coronary artery disease.// Eur Heart J. 1985. - V. 6. - P. 75 - 84.

99. Bhattacharyya T.K., Mukhopadhyay M., Debnath P.K. Effect of calcium- channel blocking drugs on focal ventricular arrythmias induced by sub -epicardial epinephrine infusion in cats.// Indian J. Exp. Biol. 1998. - V.36. -N3.-P. 311 -314.

100. Bever E.C., Westphale E.M., Wang H.-Z., Veenstra R.D. Molecular and biophysical characterisation of gap junctions from the chick embiyo heart.// J. Cell Biol. 1990. - V.l 11.- P.276.

101. Byngton R.P., Craven T., Furberg C.D., Pahor M. Isradipine raised glycosylated haemoglbin, and risk of cardiovascular events.// Lancet.-1997.-V.350.-P. 1075-1076.

102. Cairns J.A., Connoly S.J. The problem of asymptomatic ventricular arrhythmias among survivors of acute myocardial infarction: Role Amiodarona.// ACC curr. J. Review. 1995.-V.4. - P. 32 - 34.

103. Cheman Dina M., Shea Brian F., Kelly Ralph A. tretment of supraventricular tachyarrhythmias with infravenous calcium channel blockers: are subtle differences worth the cost?// Pharmacotherapy. 1996. -V.16.-N5.-P.861 -868.

104. Clausen T. The role of calcium in the activation of the glucose transport system.// Cell Calcium. -1980. V. 1. - P. 311 - 315.

105. Coplen S.E., Antman E.N., Berlin J.A. et al. Efficacy and safety of guinidine therapy for maintenance of sinus rhythm after cardioversion: Ameta-analisis of randomized control trials.// Circulation. 1990. - V.82. - P. 1106-1116.

106. Cuspidi C., Sampieri L., Bosseli L. et al. Cardiac structure and function before and after chronic verapamil administration in hipertensive patients.//Cardiology.-1991 .-V.79.-P. 180-187.

107. Echt D.S.,Liebson P.R., Mitchell L.B.,et al.Mortality and morbidity patents receving encainide, flecainide or placebo. The Cardiac Arrhythima Supression Trail. // N Engl J Med. 1991. - V. 324. - P. 781-788.

108. Emanuelsson H.,Hjalmarson A., Holmberg S., Waagstein F. Effect of felodipine on systematic and coronary haemodynamics in patients with angina pectoris.// Eur Heart J. 1984. - V.5. - P. 308 - 316.

109. Engelhardt W., Grabitz R.G., Funk A., von Bernuth G.// Z. Geburtsh Perinatol.-1993.-V. 197.- P.99-103.

110. Estacio R.O., Jeffers B.W., Hiatt W.R. et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with noninsulin dependent diabetes and hypertension.// N. Engl J Med.- 1998.-V.338.-P. 645-652.

111. Fleckenstein A., Tritthart H., Fleckenstein B. et al. A new group of competitive Ca-antagonists with highly potent inhibitory effects on extation-contraction coupling in mammalian myocardium.// Pflugers Arch.Ges.Physol.-1969.-V.307.-P.25-37.

112. Fleckenstein A., Fleckenstein-Grun G., Frey M. Calcium antagonists: Mechnisms and therapeutic uses// Trends Pharmacol. Sci.-1985.-V.5.-P.283-286.

113. Flynn J.T., Pasko D.A. Calcium channel blockers: pharmacology and place in therapy of pediatric hypertension.// Pediatr Nephrol. 2000. Dec; 15 (3-4); 302-16.

114. Furberg C.D, Psaty B.M, Meyer J.V. Nifedipin: Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. // Circulation. -1 995.-V.92.-P. 1326-1331.

115. Furberg C.D, Pahor M, Psaty B.M. The unnecessary controversy.// Eur Heart J.- 1996; V. 17.-P. 1142-1147.

116. Gaziano M., Manson J.A.E., Ridker P.W. et al. Beta carotene therapy for chronic stable angina. // Circulation. 1990. - Vol. 82. - № 3. - P. 201.

117. Gebara O.C., Jimenez A.H., McKenna C. et al. Stress induced hemodynamic and hemostatic changes in patients with systemic hypertension: effect of verapamil.// Clin. Cardiol. - 1996. - V. 19. - P. 205 -211.

118. Goetsch V.L. Acute effects of laboratory stress on blood glucose in noninsulin dependent diabetes.// Psychsom. Med. - 1993. - V. 55. - N6. -P. 492-496.

119. Gottlieb S.S., McCarter J., Vogel R.A. Effect of beta blockers on mortality among high - risk and low - risk patients after myocardial infarction.// N. Engl. J. Med. - 1998; 339:489 - 97.

120. Guski H. Zellulare Grundlagen der Adaptation des Myokards. Diss. B. Humboldt-Universität. Berlin. 1982. 188 S.

121. Guski H., Meyer R., Fernandez Britto J.E.// Exp. Pathol.-1991 .-V. 19.-P.100-111.

122. Hecht K., Treptow K., Poppei M., Hecht T. Ein Model fur Entwicklung Hipertonie ausgelenkter Blutdruck Dysregulationen durch fehlgestourtes hernen// Acta biol. Meg. Germ.-1971.- vol 27, N 56, P.869-872.

123. Hennekens C.H., Buring J.E., Manson J.F. et al. Lack of effect of long term supplementation with beta carotene on the incidens of malignant neoplasms and cardiovascular diseas// N. Engl. J. Med. 1996. - V. 334. - P. 1145-1149.

124. Hugenholtz P.G., Serruys P.W., Flekenstein A., Nayler W. Why Ca 2+ antaganists: will be most useful before or during early myocardial ischaemia and hot after infarction has been established.// European Heart Journal. -1986.-V.7. -P. 270-278.

125. Ivy G.O., Schotlerr F. et al. // Science.- 1984.-Vol. 226.- P.985.

126. Jerome M., Xakellis G.C., Angstman G. et al. Intial medication selection for tretmrnt of hypertension in an open-panel HMO.// J. Am. Board. Farm. Pract.-1995.-V.8.-P.l-6.

127. Kanzaki T., Murakami M., Kobayashi H.// Fetal Diag. Ther.-1993.-V.8.-P.37-44.

128. Kish B. Electron microscopy of frog's heart.// Exp.Med.Surg.-1961.-V.19.-P.104-116.

129. Knaapen M.W.M., Vrolijk B.C.M., Wenink A.C.G. Ultrastructal changes of the myocardium in the embrionic rat heart.// Anat. Rec. 1997. - V. 248. -P. 233-241.

130. Levy S. Pharmacologic management of atrial fibrillation: current therapeutic strategies.// Am Heart J. 2001. - V. 141. - P. 15 - 21.

131. Matejkova Z., Bozner A., Dostal J., Boda K.// Cesk. Patol.-1993.-V.29-P.61-63.

132. McNutt N.S. Ultrastructure of the myocardial sarcolemma.//Circulat. Res.-1975.-V.37.-P.l-13.

133. McNutt N.S., Fawcett D.W. Myocardial ultrastructure. In: The mammalian miocardium/Ed. G.A. Langer, A.J. Brady. New York: John Wiley and Sons.- 1974.- P. 1-49.

134. Melia K.R, Ryabinin A.E, Schroeder R, Bloom F.E, Wilson M.C. Induction and habituation of immediate early gene expression in rat brain by acute and repeated restraint stress// J Neurosci.- 1994. V. 14. - P. 59295938.

135. Miller D.G., Mallov S. Quantitative determination of stress induced myocardial damage in rats.// Pharmacol., Biochem. Behav. - 1977.-V.7.-P.139- 143.

136. Montfoort A., Lamers J.M. Stimulation of lipidperoxidation and autooxidation of catecholamines in the heart by poly unsaturated fatty acids.// J. Mol. and Cell. Cardiol. - 1983. - V. 15. - N3. - P. 24.

137. Nayler W.G., Poole-Wilson P. Calcium antagonists: Definition and mode of action// Basic Research in Cardiology.-1981.-V.76.-P.l-15.

138. Odegarden S. Organization of connexons and gap junctions in human heart cells.// Acta phisiol. scand. 1991. - V. 142. - P. 61 - 70.

139. Omen G.S., Goodman G.E., Thornquist M.D. et al. Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular diseas. // N. Engl. J. Med. 1996. - V. 334. - P. 1150 - 1155.

140. Poole-Wilson P.A. The calcium antagonist controversy; implications beyond drug prescription.// Eur Heart J. 1996. - V.17. - P.l 131-1133.

141. Psaty B.M., Heckbet R.R., Koepsell T.D. et al. The risk of CCBs associated with antihypertensive drug therapies// JAMA. 1995. - V. 224. -P. 620-625.

142. Qiu Lanping, Li Guangzhi, Zhu Tianyi Dianzi xianwei xuebao.// J. Chin. Electron Microsc. Soc. 1998. -V.17. -N3. - P. 291 - 294.

143. Rapola J.M., Virtamo J., Ripatti S. et al. Randomised trial of alpha-Tocopherol and beta-carotene supplements on incidence of major coronaryevents in men with previous myocardial infarction I I Lancet. 1997. - V. 349.-P. 1715-1720.

144. Rimm E.B., Stampfer M.J., Asherio A. et al. Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease in men. // N Engl J Med. 1993. - Vol. 328. -P. 1450- 1456.

145. Rousseau M.F., Vincet M. F., Hoof F.V., et al. Effects of nicardipine and nisoldipine on myocardial metabolism, coronary blood flow and oxygen supply in angina pectoris.//Am J Cardoil. 1984. - V. 54. - P. 1189 - 1194.

146. Ruzumna P.,Gheorghiade M., Bonow R.O. Mechanisms and management of heart failure due to diastolic disfunction.// Curr Opin Cardiol 1996; 11: 269-275.

147. Satura T. Current status of calcium antagonists in Japan.// Am. J.Cardiol. -1998.-V.82.-P.32-34.

148. Schulman S.P., Weiss J.L., Becker L.C. et al. The effect of antihypertensive therapy on left ventricular mass in elderly patients.// N Engl J Med 1990; 322: 1350-1356.

149. Setaro J.F., Zaret B.L., Schulman D.S. et al. Usefulness of verapamil for congestive heart failure associated with abormal left venricular diastolic filling and normal left ventricular perfomance.// Amer J Cardiol 1990; 66: 981-986.

150. Simpson F.O., Rayns D.G., Ledingham J.M. The ultrastructure of ventricular and atrial myocardium. In Ultrastructure of the mammalian heart.// Ed. C.E. Challice, G. Viragh. New York: Academic, 1973, p. 1-41.

151. Sommer J.R., Johnson E.A. Cardiac ultrastructure.-In: The handbook of physiology.// Ed. R. Berne. Bethesda.-1979.-P.l 13-186.

152. Soumerai S.B., McLaughlin T.J., Spiegelman D et al. Adverse outcomes of underuse of beta blockers in elderly survivors of acute myocardial infarction.//JAMA.- 1997; 277:115-21.

153. Steeahs K., Oerlemens F., de Haan AM Mol.Cell. Biochem.-1998.-V.184.-P.183-194.

154. Stephens N.G., Parson A., Schofield P.M. et al. A randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary diseas; the Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS).// Lancet. 1996. - V. 347. - P. 781 - 786.

155. Tatti P., Pahor M., Byington R.P. et al. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomised Trial (FASET) in patients with hypertension and NIDDM.// Diabetes Care.-1998.-V.21.-P.597-603.

156. The cardiac arrhythmia suppression trial II investigators: Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on servial after miocardial infarction// N. England J. Med. 1992., V. 327. - P. 227. - 233.

157. Theron J.J., Claasen N., Lizamore N. Fisiologie en patofisiologie van selorganeelle.// SA Tydskrirf Natuurwetenskap Tegnol. 1998. - V. 17. - P. 16-31.

158. Thomassen A., Nielsen T.T., Bagger J.P. Alteration in myocardial uptake of glutamate and release of alanine after propranolol, nifedipine and glyceryl trinitrate in coronary artery disease.// J Cardiovasc Pharmacol. 1985. - V. 7.-P. 394-400.

159. Thomassen A., Bagger J.P., Nielsen T.T., Henningsen P. Metabolic and hemodynamic effects of nicardipine during pacinginduced angina pectoris.// Am J Cardiol. 1987. - V. 59. - P. 219 - 224.

160. Teo K.K., Yusuf S., Furberg C.D. Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction. An overviewof results from randomized controlled clinical trials.// JAMA. 1993. -V. 270-P. 1589-1595.

161. Tomanek J., Karlsson U.L. Myocardial ultrastructure of young and senescent rats.// J. ultrastruct. Res.-1973.-V.42.-P.201-220.

162. Toyo Oka T., Nayler W. G. Third generation calcium entry blockers.// Blood Pressure.-1996.-P.206-208.

163. Villian E., Garson A. Amiodaron in children: Experience in France and the untidetn States.// ACC Carr J Review 1995; 4: 56 58.