Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Морфофункциональная характеристика миокарда при действии производных лидокаина в условиях экспериментальной патологии

ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Ивочкина, Ирина Леонидовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Ультраструктура миокарда в норме и при действии стресса

1.2. Токсическое поражение миокарда при действии сердечно-сосудистых средств.

1.3. Фармакология местных анестетиков и их производных.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика исследуемых соединений.

2.2. Характеристика подопытных животных.

2.3. Методы исследования.

2.4. Методы статистической обработки полученных результатов.

ГЛАВА 3. ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ

ЛИДОКАИНА.

ГЛАВА 4. ФАРМАКОТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНЫХ ЛИДОКАИНА В УСЛОВИЯХ ХРОНИЧЕСКОГО СТРЕССА.

4.1. Влияние производных лидокаина на летальность мышей, подвергаемых хроническому иммобилизационному стрессу.

4.2. Влияние производных лидокаина на массу тела мышей при хронической иммобилизации.

4.3. Влияние производных лидокаина на динамику массы паренхиматозных органов стрессированных животных.

ГЛАВА 5. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ МИОКАРДА БЕЛЫХ МЫШЕЙ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ ПРОИЗВОДНЫХ ЛИДОКАИНА В УСЛОВИЯХ ХРОНИЧЕСКОГО СТРЕССА.

5.1. Исследование ультраструктуры миокарда мышей в условиях длительного иммобилизационного стресса.

5.2. Ультраструктура миокарда мышей на фоне введения ЛХТ-3-00 при длительном иммобилизационном стрессе.

5.3. Ультраструктура миокарда мышей на фоне введения ЛХТ-12-02 при длительном иммобилизационном стрессе.

ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ЛИДОКАИНА НА

ЦЕНТРАЛЬНУЮ И СИСТЕМНУЮ ГЕМОДИНАМИКУ.

6.1. Влияние производных лидокаина на центральную и системную гемодинамику кошек.

6.2. Влияние производных лидокаина на сократительную активность неповрежденного левого желудочка сердца кошек.

6.3. Влияние производных лидокаина на сократительную активность ишемизированного левого желудочка кошек и динамику артериального давления.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Морфофункциональная характеристика миокарда при действии производных лидокаина в условиях экспериментальной патологии"

Актуальность исследования. Сердечно-сосудистая патология, в том числе ишемическая болезнь сердца (ИБС), до настоящего времени, остается ведущей причиной смертности населения стран мира. (Чазов Е.И., 2001; Терещенко С.Н. и соавт., 2005; Аронов Д.М, Лупанов В.Г., 2005). Прогресс в изучении механизмов реализации ИБС, а также успехи в изыскании новых методов фармакологической коррекции заболевания в значительной степени может способствовать снижению фатальности сердечно-сосудистых заболеваний.

Работы в данном направлении не могут быть эффективными без широких экспериментальных исследований. В частности, важным является тестирование безопасности лекарственных средств, обладающих противоаритми-ческой активностью, при длительном введении животным, находящимся в условиях хронического иммобилизационного стресса (Балашов В.П. и соавт., 2002). Актуальность этого важного направления, находящегося на стыке интересов морфологии и фармакологии, вытекает, с одной стороны, из результатов многоцентровых зарубежных исследований (Coplen S.E. et al., 1990; Echt D.S. et al., 1991; Flacer G.C. et. al., 1992; CAST II, 1992; Teo K.K. et. al, 1993; Cairns J.A. et al, 1995), а, с другой стороны, определяется важными ко-релляциями, обнаруженными в наших ранних работах (Шеворакова Т.И, 2000; Бирлюкова Д.В, 2002; Ермолаева Т.В, 2002; Шувалова Е.Н, 2003).

Основанием для проведения аналогий между токсичностью препаратов в клинических условиях и в эксперименте является хорошо известный факт общности ведущих патогенетических звеньев стрессорного и ишемического повреждения миокарда (Меерсон Ф.З, 1984, 1993). Используя данный метод исследования потенциальных противоаритмических средств можно с большей долей уверенности прогнозировать безопасность лекарственных средств в клинике, в том числе, их способность повышать смертность кардиологических больных.

Однако исследования потенциальных противоаритмических средств, еще не прошедших фазу клинических испытаний, ранее не проводились. Следовательно, возможности использования указанной методики для проспективной оценки безопасности на сегодня не изучены. В этом плане наше внимание привлекли производные лидокаина, модификация структуры которых была достигнута либо изменением анионной части молекулы (JIXT-3-00), либо кватернизацией атома азота, путем присоединения аллилморфоли-нового радикала (JIXT-12-02).

Интерес к указанным соединениям определяется их несомненной перспективностью как источников создания новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств. По данным литературы по своей фармакологической активности они существенно превосходят структурный предшественник - лидокаин, а противоаритмическая активность соединения JIXT-12-02 сравнима с активностью кватернидина (Костин Я.В. и др., 2003; Блинов Д.С. и др., 2004; Сернов JI.H. и др., 2005). Однако оценка безопасности JIXT-3-00 и JIXT-12-02, в том числе изучение особенностей влияния этих веществ на ультраструктуру миокарда животных, подвергнутых 25% иммобилизаци-онному стрессу, ранее не проводилась и представляется весьма актуальной.

Цель исследования - изучение структурных изменений миокарда, развивающихся при хроническом стрессе и протекции производными лидокаина JIXT-3-00 и ЛХТ-12-02.

Представленная работа выполнялась в соответствии с научной темой курса медицинской биологии Мордовского государственного университета "Фармакологическая коррекция стрессорных и ишемических повреждений органов и систем организма". Номер государственной регистрации 01200104129.

В соответствии с целью, выполнение настоящей работы предполагало решение следующих задач:

1. Изучение острой токсичности производных лидокаина при различных путях введения;

2. Оценка фармакотоксикологических свойств производных лидокаина и изменений ультраструктуры миокарда при длительном введении мышам в условиях хронического стресса;

3. Исследование влияния тестируемых соединений на параметры центральной и системной гемодинамики.

Научная новизна. Впервые выполнено фармакотоксикологическое исследование двух оригинальных производных лидокаина. Установлена их острая токсичность при различных путях введения. Приоритетными являются данные о влиянии третичного и четвертичного дериватов лидокаина (J1XT-3-00 и ЛХТ-12-02 соответственно) на динамику летальности мышей, подвергнутых хроническому иммобилизационному стрессу, а также сведения об изменении массы тела животных и относительной массы сердца и других внутренних органов.

Впервые показано отсутствие негативного влияния изучаемых соединений на ультраструктуру кардиомиоцитов и эндотелиоцитов кровеносных сосудов миокарда в условиях иммобилизационного стресса. Впервые показана ге-модинамическая безопасность J1XT-3-00 и J1XT-12-02. Выявлено отсутствие у соединений отрицательного хронотропного, дромотропного и инотропного эффектов.

Практическая ценность работы. В результате комплексного морфологического и фармакологического исследования получены результаты, свидетельствующие о достаточной безопасности производных лидокаина ЛХТ-3-00 и JIXT-12-02, что в совокупности с ранее полученными данными об их высокой противоаритмической активности, делает эти вещества перспективными в качестве потенциальных лекарственных средств. Материалы, представленные в работе подтверждают правомочность использования модели хронического стресса для доклинической оценки безопасности лекарственных средств. Результаты диссертационного исследования ЛХТ-3-00 и ЛХТ-12-02 внедрены в научно-исследовательскую работу кафедры гистологии и курса медицинской биологии ГОУВПО "Мордовский государственный университет".

Апробация работы. Результаты исследований, представленные в диссертации, докладывались на Огаревских чтениях - научной конференции молодых ученых Мордовского госуниверситета (Саранск, 2003-2005); 59-ой региональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2004); Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004 — 2005); 2-й Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы здоровья и среды обитания современного человека» (Ульяновск, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Общество, здоровье, лекарство» (Саранск, 2005).

По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав с результатами собственных исследований, заключения и выводов. Работа изложена на 118 страницах набранных в Microsoft Word, иллюстрирована 27 рисунками и 17 таблицами. Библиографический список содержит 157 работ отечественных (92) и зарубежных (65) авторов.

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Ивочкина, Ирина Леонидовна

100 выводы

1. Третичное (JIXT-3.00) и четвертичное (ЛХТ-12.02) по тесту определения LD50 при внутрибрюшинном введении мышам, а также LDjoo при внутривенном введении кошкам, являются более токсичными соединениями чем их структурный предшественник лидокаин. При пероральном введении токсичность дериватов лидокаина существенно снижается.

2. Производные лидокаина (2,5 % от LD50), в отличие от своего структурного предшественника не повышают смертность белых мышей при хроническом введении в условиях длительного (6 недель) 25% иммобилизационного стресса.

3. J1XT-3.00 и ЛХТ-12 не усугубляют стресс-опосредованную потерю массы тела подопытными животными и не оказывают негативного влияния на абсолютную и относительную массу печени, легких селезенки, почек и сердца.

4. Длительное введение производных лидокаина в дозах, составляющих 2,5 % от LD50, не усиливает негативные эффекты стресса на ультраструктуру миокарда мышей: нарушения морфологии ядер, частота контрактурных повреждений миофибрилл, деструкция мембранных органелл, выраженность и частота внутри- и интерстициальных отеков не имеют ярких отличий между животными контрольной и опытных серий.

5. Третичное и четвертичное производные лидокаина не проявляют гемо-динамически значимых кардиодепрессивных свойств.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для углубленного доклинического исследования фармакологии JIXT-3.00 и JIXT-12 рекомендуется изучать фармакодинамику соединений в безопасных дозах, составляющих 2,5% от LD50 при внутрибрюшинном введении мышам.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Ивочкина, Ирина Леонидовна,

1. Автандилов Г.Г., Яблучанский Н.И., Салбиев К.Д., Непомнящих Л.М. Количественная морфология и математическое моделирование инфаркта миокарда. // Новосибирск. 1984. 285 с.

2. Алперт Дж., Френсис Г. Лечение инфаркта миокарда. Практическое руководство: Пер. с англ. // М.: Практика. 1994. - 255 с.

3. Арзамасцев Е.В. В кн. «Федеральное руководство по экспериментальному (доклиническому) исследованию новых фармакологических веществ» / Под ред. В.П. Фисенко. М., 2000. -398 с.

4. Аронов Д.М.,Лупанов В.Г. Лечение больных стабильной стенокардией. // Consilium medicum. 2005. - № 5. - С. 368 - 375.

5. Астахова А.В. Безопасность лекарств // Безопасность лекарств. Экспресс-инф. 1999. №2. С. 3-16.

6. Афанасьев Ю.И., Горячкина В.Л. Современные представления об ультраструктуре кардиомиоцитов млекопитающих. // Архив анатомии. 1977. -№10.-С. 88-94.

7. Балашов В.П., Сосунов Е.А., Костин Я.В., Генденштейн Э.И. Влияние тримекаина и его четвертичного производного Ж-103 на потенциал действия миокарда. // Фармакология и токсикология. 1989. - T.LII. -№1.-С. 42-43.

8. Балашов В.П. Новый метод оценки безопасности потенциальных противоаритмических средств./ В.П. Балашов и соавт. // Бюллетеньэкспериментальной биологии и медицины. 2002. — Т.133. - №5. — С. 598-600.

9. Ю.Балашов В.П., Блинов Д.С., Казаченко В.Н., Асташев М.Е., Агеносова О.Г. Мембранные механизмы антиаритмического действия кватернидина. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2005. -Т.139. №6. - С. 656-659.

10. Беленький M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Рига: Изд. АН ЛССР, 1963. С. 18-20

11. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия (Изд. 4-е, перераб. и доп.). М.: «Универсум публишинг». 2000. - 530 с.

12. Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения. // Хим.-фарм. Журнал. Т. 37. - №3. - 2003. - С. 32-34.

13. Бирлюкова Д.В. Морфологические изменения миокарда белых мышей на фоне введения веропамила и эмоксипина при иммобилизационном стрессе./ Д.В. Бирлюкова // Дисс.к.м.н. Саранск, 2002, - 97.

14. Блинов Д.С., Букаев О.Н., Кузнецова В.А., Пыркова Е.В., Волкова Н.Д. Эффективность нового производного диалкиламинофенилацетамида (лидокаина) при ишемических аритмиях. // Мат. науч. конф. «XXXI Огаревские чтения». Вып. II. Саранск, 2002. С. 34-37.

15. Блинов Д.С., Костин Я.В. Исследование противоаритмической активности третичного производного лидокаина. // Россиский кардиологический журнал. 2003. №6. - С. 56-58.

16. Блинов Д.С., Сернов Л.Н., Кузнецова В.А., Шулигина И.В. Антиаритмическая активность производного местных анестетиков при ишемическом повреждении сердца. // Мат. V III Междунар. конф. «Здоровье семьи XXI век». Пермь: Изд-во Перм. ун-та, 2004, С. 37 -39.

17. Быков В.JI. Цитология и общая гистология. С-Пб.: Сотис.-1999.-520 с.

18. Вудли М., Уэллан А. // Терапевтический справочник Вашингтонского университета. М., 1995.-С. 186-253.

19. Голицин С.П. Принципы фармакотерапии желудочковых нарушений ритма сердца. // Клиническая фармакология и терапия. 1997. - №3. -Т.6.- С. 14-16.

20. Гренадер А.К. Антиаритмики-блокаторы ионных каналов. Механизмы и структура. Пущино. 1987. - С.63.

21. Джандиери К.Н. Межклеточные контакты миокарда. // Центральная регуляция вегетативных функций: материалы VII научной конференции ЦНИЛ Тбилисского ГИУВ. / Тбилиси, 1987. С. 77.

22. Дюмаев К.М. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС / К.М. Дюмаев, Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов // Москва: Изд-во биомедицинской химии РАМН. 1995. - 272 с.

23. Евсевьева М.Е. Стрессорная перестройка миокарда: динамика структурных изменений при различных видах стресса // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2000. Т. 130. №10. С. 378-381.

24. Ермолаева Т.В. Структурные изменения некоторых отделов головного мозга у белых мышей при стрессе и введении верапамила и эмоксипина./ Т.В. Ермолаева // Дисс. к.м.н. Саранск, 2002, - 150 с.

25. Жукаускайте Л.Н., Цыбусов А.П., Генденштейн Э.И. и др. Синтез и фармакологическое исследование противоаритмической активности четвертичных производных тримекаина // Хим. Фарм. Журнал. 1981. - №6. - С. 42-48.

26. Закс Л. Статистическое оценивание / Л. Закс. М. — Статистика, 1976. -С. 598.

27. Ильясов Ф.Э. Исследование мамбранных механизмов действия и связи структуры с активностью для четвертичных аммониевых производныхместных анестетиков и антиаритмиков. — Дисс. . канд. физ.-мат. наук. -Пущино, 1989.-87 с.

28. Каверина Н.В. Современные аспекты поиска и доклинического изучения антиаритмических средств. // Эксперим. И клин, фармакол. -1994,- №6.-С. 12-15.

29. Климович Ю.Г. "Исследование антиангинальной активности кватернидина (экспериментально-клиническое исследование) Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Саранск, 1998. 17 С.

30. Коломейцева И.А. Изменение структуры сна при разных сроках стресирования. // Экспериментальные неврозы и их фармакологическая терапия. М: Наука, 1988. С. 53-60.

31. Костин Я.В., Олейников В.Э., Сернов JI.H., Татарченко И.П., Генденштейн Э.И. Некоторые аспекты противоаритмического действия тримекаина и его влияния на гемодинамику. // Фармакол. И токсикол. — 1984. -№1.-С.47-50.

32. Костин Я.В., Филлипов А.К., Гренадер А.К. и др. Сравнительное исследование противоаритмической активности длительно действующих четвертичных аммониевых производных тримекаина (Ж 104) и лидокаина (QX-572) // Фармакол. И токсикол. 1987. - №6 - С. 53-56.

33. Костин Я.В. Противоаритмическое действие четвертичных производных тримекаина и аймалина // Автореф. Дисс.докт. мед. наук. Казань. - 1989.

34. Костин Я.В., Блинов Д.С., Моисеева И. Я. Противоаритмическая активность аммонийного производного тримекаина на фоне ишемического повреждения сердца // Эксп. и клин, фамакол. — 2003. -№3.-Т. 66.-С. 29-31.

35. Котляров А.А Электрофизиологические эффекты и потивоаритмическое действие производных аймалина, JIXT-286, тримекаина, анаприлина, орнида. Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Купавна, 1995.- 17 С.

36. Кузнецов В.И. Сократительная функция и некоторые вопросы метаболизма миокарда при гипокинезии. // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Минск. 1974. 22 с.

37. Кушаковский М.С. Аритмии сердца: Руководство для врачей. С-Пб.: Гиппократ, 1992. 544с.

38. Кушаковский М.С. Аритмии сердца: Рук-во для врачей. Изд. 4-е, доп., расшир. и частично перераб. С-Пб.: ИКФ «Фолиант», 2004 - 640 с.

39. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Мажбич Б.И. Количественный ультраструктурный анализ кардиомиоцитов крыс при длительном пребывании в условиях высокогорья. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1994. - Т. 117. - №6. - С. 661-665.

40. Мазур Н.А. Современное состояние и задачи клинико-фармакологического изучения антиаритмических и антиангинальных препаратов. // Кардиология. 1982. - №5. - С. 42-47.

41. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. 14-е изд. Перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Изд-во Новая Волна», 2000.

42. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. М.: Наука, 1981. 278 с.

43. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца / Ф.З. Меерсон. М.: Медицина, 1984.-272 с.

44. Меерсон Ф.З Первичное стрессорное повреждение миокарда и аритмическая болезнь сердца. / Ф.З Меерсон // Кардиология. — 1993. -№5.-С. 58-64.

45. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. М.: «Медпрактика», 2000. — 784 с.

46. Митин К.С. Электронно-микроскопический анализ изменений сердца при инфаркте. // М., 1974. 203 с.

47. Моисеев С.К. Стоит ли выписывать нифедипин. // Русская фармацевтическая газета. 1996. - № 3 (7). - С. 12.

48. Моисеева И .Я. Экспериментально-клиническое исследование нового противоаритмического средства кватернидина. Автореф. дисс. . докт. мед. наук. - Купавна, 2000. - 31с.

49. Моисеева И.Я., Блинов Д.С., Костин Я.В. Исследование противоаритмической активности и длительности действия кватернидина // Эксп. и клин, фармакол. 2003. - №5. - Е. 66. - С. 2224.

50. Непомнящих Л.М., Колесникова Л.В., Непомнящих Г.И. Морфология атрофии сердца. Трехмерная тканевая и ультраструктурная организация. Новосибирск: Наука, 1989. 306 с.

51. Непомнящих Л.М. Патологическая анатомия и ультраструктура сердца. Новосибирск: Наука, 1991. - 352 с.

52. Непомнящих Л.М. Морфогенез важнейших патологических процессов в сердце. Новосибирск. 1991. 349 с.

53. Непомнящих Л.М. Альтернативная недостаточность мышечных клеток сердца при метаболических и ишемических повреждениях. М.: Изд-во БЭБиМ РАМН, 1998. 111 с.

54. Офицерова С.И. Исследование противоаритмической активности кватернидина при аритмиях ишемического генеза (экспериментально-клиническое исследование) // Автореф. дисс. канд. мед. наук. — Саранск.- 1998.

55. Павлович Е.Р. Ультраструктура миокарда сердца кролика в поздние сроки иммобилизационного стресса. // Бюлл. Экспер. Биол. и мед. 2001. Т. 132. №7. С. 99-102.

56. Панферова Н.Е. Гиподинамия и сердечно-сосудистая система. — М.: Наука, 1977. 259 с.

57. Пауков B.C. Ультраструктурные основы патологии сердца (морфофункциональное исследование): Автореф. докт. дис. -М., 1977.

58. Подсеваткин В.Г. Влияние гипербарической оксигенации и реланиума на метаболические изменения крови и ультраструктуру миокарда при длительном стрессе. // Автореф. канд. мед. наук. Саранск. 1996. 16 с.

59. Поликар А., Бо. Ш.А. Субмикроскопические структуры клеток и тканей в норме и потологии. Их физиологическое и патогенетическое значение. JL, 1962. - 472 с.

60. Преображенский Д.В. Лечение инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии. // М.: ЛИА «ДОК». 1994. - 114 с.

61. Противоаритмические средства после инфаркта миокарда: вред или польза? // Клиническая фармакология и терапия. 1997. - № . - С. 9 -13.

62. Руда М.Я., Зыско А.П. Инфаркт миокарда. М.: Медицина, 1981. - 288 с.

63. Селезнев Е.А., Вашетина С.М., Мазуркевич Г.С. Комплексная оценка кровообращения в экспериментальной патологии. — JL: Медицина, 1976.-207 с.

64. Сернов Л.Н., Скачилова С.Я., Костин Я.В., Блинов Д.С., Дружинина В.В., Шилова Е.В. Производные 2-диэтиламино-2,6-диметилфенилацетамида, проявляющие антиаритмическую активность. // Хим.-фарм. Журнал. - 2005. - Т. 11 - №4. - С. 37-40.

65. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения. / Токсикология новых промышленных химических веществ. Вып. 13.- Москва. -1973. С. 47-51.

66. Сметнев А.С., Гроссу А.А., Шевченко Н.М. Диагностика и лечение нарушений ритма сердца. Кишинев.: Штиинца, 1990. - 327 с.

67. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Голубев А.В., Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет. // Consilium medicum. 2005. - №5. — С. 364 -368.

68. Тигранян Р.А. Метаболические аспекты проблемы стресса в космическом полете. М.: Наука, 1985. 224 с.

69. Улумбеков Э.Г., Бойчук Н.В., Исламов P.P., Челышев Ю.А. Гистология. М.: ГЭОТАР. - 1997. - 950 с.

70. Форбс М.С. , Сперелакис Н.С. Ультраструктура миокарда млекопитающих. // Физиология и патофизиология сердца. / Под ред. Н.С. Сперелакиса. В 2 Т. Пер с англ. М.: Медицина, 1990. Т. 1., С. 1566.

71. Фролов В.А., Пухлянко В.П. Морфология митохондрий кардиомиоцита в норме и патологии. М.: Изд-во УДН, 1989. 142 с.

72. Хехт А. Введение в экспериментальные основы современной патологии сердечной мышцы. М.: Медицина, 1975. 504 с.

73. Хитров Н.К., Пауков B.C. Адаптация сердца к гипоксии. М.: Медицина, 1991.-240 с.

74. Ходоров Б.И. Два механизма «стимулозависимости» действия фармакологических агентов на электрическую и сократительную активность клеток миокарда. Кардиология, 1980, № 5, С. 7-10.

75. Чазов Е.И. Физиология защиты. На грани здоровья и болезни. // Терапевтический архив. 1996. - №9. - С. 7 - 9.

76. Чазов Е.И. Ишемическая болезнь сердца и возможности повышения эффективности ее лечения // Клин. иссл. лек. средств в России. 2001. -№1. - С. 2 - 4.

77. Шаров В.Г., Иргашева Ш.Б. Ультраструктура сердца. Т.: Медицина, 1988. 208 с.

78. Швалев B.H., Сосунов А.А., Гуски Г. Морфологические основы иннервации сердца. М.: Наука, 1992. - 368 с.

79. Шеворакова Т.И. Фармакологические эффекты препаратов, обладающих противоаритмической активностью при длительном применении./ Т.И. Шеворакова // Автореферат дисс.канд. биол. наук. Саранск, 2000, - 17 с.

80. Шевченко Н.М. Роль кордарона в лечении аритмий. Российский кардиологический журнал, № 6, 1996, С. 9-13, Москва, РГМУ.

81. Шмырева М.В. Фармакологические эффекты кватернидина в остром периоде инфаркта миокарда. Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Саранск, 1999. - 16 с.

82. Шувалова Е.Н. Морфофункциональная характеристика миокарда белых мышей под влиянием этацизина и димефосфона в условиях хронического стресса. / Е.Н.Шувалова // Автореферат дисс. канд. мед. наук. Саранск, 2003, - 18 с.

83. Шулигина И.В. "Влияние аймалина, тримекаина и их аммониевых производных на свертывание крови и функциональную активность тромбоцитов" Автореф. дис. . канд. мед. наук. Саранск, 1999. - 16 с,

84. Шумкин В.Н. "Исследование гемодинамических эффектов кватернидина" " Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Саранск, 2000. — 18 с.

85. Anderson R.H., Becker А.Е., Tranum-Jensen J. et al. Anatomico-electrophysiological correlations in the conduction system a review // Brit. Heart J. - 1981.-Vol. 45.-N. l.-P. 67-82.

86. Anttila M., Tikkanen R.,Nieminen L. Pharmacokinetik studies of the antiarrhythmik drugs ajmaline and N-propilajmaline bitartrate in dogs. Arzneim. Forsch., 1978, v. 28, № 1, P.

87. Arnett E.N., Battle W.E., Russo J.V., Roberts W.C. Intravenosus injection of talc-containing drugs intented for oral use: a cause of pulmonarygranulomatosis and pulmonary hypertension. Amer. J. Med. - 1976. - Vol. 60.-P. 711-718.

88. Bacaner M.B. Comparison of bretylium with other antifibrilatory drugs. -Amer. J. Cardiol., 1968, v. 21, P. 504-512.

89. Bacaner M.B. Treatment of venrikular fibrillation and other acut arrhytmias with bretylium tosylate. Amer. J. Cardiol., 1969, v. 21, P. 530-543.

90. Bauer A., Donahue J.K, Voss F. et. al. Pro- and Antiarrhythmic effects of fast cardiac pacing in canin model of acquired long QT-syndrom // Mol/ Pharmacol.-2003.-Vol. 63. -№5-P. 1051-1058.

91. Bever E.C., Westphale E.M., Wang H-Z., Veenstra R.D. Molekular and biophysical characterization of gap junctions from the chick embryo heart. // J.Cell Biol. 1990. - V. 111. - P. 276.

92. Buckingham Т., Volgman A., Wimer E. Trends in pacemacer use: results of a multicenter registry. PACE Pacing Clin. Electrophysiol., 1991, 14,1437-1439.

93. Catalane M.D., Aimers W. Interaction betwin quaternary lidokain, the sodium channel gates and tetrodotoxin. -Biophys. J., 1979, v. 27, P. 39-56.

94. Cairns J.A., Connoly S.J. Roberts R. et al. Randomized trial of outcome after myocardial infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations: CAMIAT. Lancet, 1997, 349,675682.

95. Coplen S.E., Antman E.M., Berlin J.A. et al. Efficasy and safety of guanidine therapy for maintenance of sinus rhythm after cardioversion: A meta-analisis of randomized control trials. // Circulation. 1990. - Vol. 82. -P. 1106-1116.

96. Covino B.G. Antiarrhythmik effects of Astra compound QX-572 in hypothermia. Fed. Proc., 1962, v. 21, № 2, P. 124.

97. Dawes G.S. Effects of adrenaline, noradrenaline and acethilcholin on the fetal circulation. Pharmacol. Rev., 1952, v. 4, P. 43.

98. Di Palma J. R., Schalts J.E. Antifibrilatory drugs. Medicine (Baltimore), 1950, v. 29, P. 123.

99. Dunn H.M., McComb J.M., Kinney C.D. et al. Prophilactic lidocain in the early phase of suspected myocarted infarction. // Amer. Heart J. -1985.-Vol. 110. - №2.-P. 353-362.

100. Echt D.S., Liebson P.R., Mitchel K.D., et al. Mortality and morbidity in patients reseving encainide, flecainide or placebo. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial. // N. Engl. J. Med. 1991; 324; 781 - 788.

101. Fenoglio J.J.Jr. The effects of drugs on the cardiovascular system. -In: Cardiovascular pathology / Ed. M.D. Silver. New York: Curchill-Livingstine, 1982.-P. 1085-1107.

102. Ferrans V.J. Morphology of the heart in hypertrophy. Hosp. Pract. -1983.-Vol.18.-P. 67-78.

103. Flacer G.C., Blackshear J.L., McBride R. et al. Antiarrhythmic drag therapy and cardiac mortality in atrial fibrillation. // J. Am. Coll. Cardiol. -1992.-Vol. 20.-P. 527- 532.

104. Forbes M.S., Sperelalcis N. The membrane systems and cytosceletal elements of mammalian myocardial cells. In: Cell and muscule motility / Ed. J. W. Shay, R.M. Dowben. New york: Plenium, 1983, vol. 3, p.89-155.

105. Furberg C.D., Psaly B.M., Meyer J.V. Nifedipin: Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart diseases. // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 326-331.

106. Furberg C.D., Pahor M., Psaly B.M. The unnecessary controversy. // Eur. Heart J. 1996; Vol. 17: P. 1142-1147.

107. Gerdes A.M., Kriseman J., Bishop S.P.Changes in myocardial cell size and number during development and reversal of hyperthyroidism in neonatal rats. Lab. Invest., 1983, vol. 48, h. 598 - 602.

108. Gintant G.N., Hoffman B.F., Nylor R.E. The influence of molecular form of local anaesthetics type antiarrhythmik agents on reduction of the maximum upstroke velocity of canine cardiac Purkinje fibers. circ. Res., 1983, v. 52, P. 735-736.

109. Gintant G.N., Hoffman B.F. Use-dependent block of cardiac sodium channels by quaternary derivatives of lidokain. Pflungers Arch., 1984, v. 400, P. 121-129.

110. Gusci H. Zellulare Grundlagen der Adaptation des Myocards. Diss. B. Humboldt-Universisat. Berlin. 1982. 188 p.

111. Gusci H., Meyer R., Fernandez Britto J.E.// Exp. Pathol. - 1991. -V. 19. - P. 100-111.

112. Hecht K., Treptow K., Poppei M., Hecht T. Ein Model fur Entwicklung Hipertonie ausgelencter Blutdruck Dysregulationen durch gehlgestourtes hernen // Acta boil. Meg. Germ. 1971. - vol. 27. - №56. -P. 869-872.

113. Held P.H., Yusuf S. Effects of beta-blocers and calcium-channel blockers in acute myocardial infarction. Eur Hart J 1993; 14 {Suppl F): 825.

114. Hennekens C.P., Buring J.T., Manson J.E. et. al. Lack of effect of long term supplementation with beta-carotene on the insidens of malignant neoplasms and cardiovascular diseases. // N. Engl. J. Med. 1996; 334: 11451149.

115. Herman E.A., Ferrans V.J., Jordon W., Ardalan B. Reduction of chronic daunorubicin cardiotoxicity by ICRF-187 in rabbits. Res Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 1981. - Vol. 31. - P. 85 - 97.

116. Herman E.A., Ferrans V.J. Reduction of chronic doxorubicin cardiotoxity in dogs by pretreatment with (+)-l,2-bis(3,5-dioxopiperazinyl-1-y) propane (ICRF-187). Cancer. Res., 1981. - Vol. 41. - P. 3436 - 3440.

117. Huttunen J.K., Albanes D., Heinonen O.P. et. al. The Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study, a controlled trial with antioxidant vitamins: results for cancer and ischemic heart diseasy (abstract). Atherosclerosis. 1994; 109:181.

118. Irey N.S., Norris H.J. Intimal lesions associated with female reproductive steroids. Arch. Pathol., 1973. - Vol. 96. - P. 227 - 234.

119. Julian D.G., Camm A., Frangin G. et al. Randomized trial of effect of amiodarone on mortality in patients with left-ventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT. Lancet, 1997, 349, 667-674.

120. Keck J. Synthese von N(b)-Alkil-ajmalinium-Verbindungen mit starker antiarrhythmischer Wirkung. Z. Naturforschang, 1963, v. 18b, P. 177- 179.

121. Laks M.M., Moraday F. Norepinefrine the myocardial hepertrophy hormone? - Amer. Heart J., 1976.- Vol. 91.-P. 674-675.

122. Lie K.J. Lidocaine and prevention of ventricular fibrillation complecating acute myocardial infarction. // Int. J. Cardiol. 1985. - Vol. 7. - №3. — P. 321-325.

123. McAllister H. A. Jr., Mullick F.G. The cardiovascular system. In: Pathology of drug-induced and toxic disease. / Ed. R. Riddel. New York: Churchill-Livengstone. - 1982. - P. 201-228.

124. Matejkova Z., Bozner A., Dostal J., Boda K. || Cesk. Patol. 1993. -V. 29.-P. 61 -63.

125. McNutt N.S. Ultrastructure of the myocardial sarcolemma. Circullat. Res., 1975, vol. 37, p. 1-13.

126. Mollenchauer H. Plastic embedding microscopy use in electron microscopy. // Stain technology. 1964. V. 39. №1. P. 111-114.

127. Nag A.C., Fischman D.A., Aumont M.C., Zak R. Studies of isolated adult rat heart cells: the surface morphology and the influence of extracellular calcium ion concentracion on cellular viability. Tiss. Cell., 1977, vol. 9, p. 419-436.

128. Neef C., Meijer D.K. Structure-pharmacokinetics relationship of quaternary ammonium compounds correlation of physicochemical and pharmacokinetic parameters // N. S. Arch. Pharmacol. 1984. - Vol. 328. -N. 2.-P. 111-118.

129. Odegarden S. Organization of connexons and gap junctions in human heart cells.//Actaphysiol scand. 1991. - V. 142.-P. 61 -70.

130. Omenn G.S., Goodman G.E., Trornquist M.D. et al. Effects of a combination of beta-carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 11501155.

131. Opie L.H. Metabolic and drug induced injuri to the myocardium. In: Drug-induced heart desease/ Ed. M.R. Bristow. Amsterdam: Elsevier/ North Holland Biomedical, 1980,.-P. 81-102.

132. Patterson E., Lucchesi B.R., Gibson J.K. Antiarrhythmic and arrhythmogenic actions of methyl lidocaine during the recovery phase after canine myocardial infarction // Pharmacology. 1982. - Vol. 36. - N 2. - P. 73-83 (a).

133. Philips S.J., Dacey D.M., Bove A., Conger A.D. Quantitative data on the shape of the mammalian ventricular heart cell. Fed. Proc., 1977, vol. 36, p. 601.

134. Pool-Wilson P.A. The calcium antagonist controversy; implications beyond drug prescription. // Eur. Heart J. 1996. -Vol. 17. - P. 1131.

135. Rapola J.M., Vitramo J., Ripatti S. et al. Randomised trial of alpha-tocopherol and beta-carotene supplements on incidence of major coronary events in men with previous myocardial infarction. Lancet 1997; 349: 17151720.

136. Reinhard E., Brigitte P. Die Erfassung unverwunschter Arzneimittelwirkungen in der pharmazeutischen Industrie // Arzneimittelterapie. 1999. V. 17. №3. P. 80-82.

137. Reynolds E.S. The use of lead citrate at high pH asan electron microscopy. || J. Cell. Biol. 1963. V. 17. - №1. - P. 208-212.

138. Sommer J.R., Johnson E.A. Ultrastructure of cardiac muscule // In: Handbook of physiology sect. 1979. P.l 13-186.

139. Steeahs K., Oerlemens F., de Haan A. || Mol.Cell. Biochem. 1998. -V. 184.-P. 183- 194.

140. Stephens N.G., Parsons A., Schofield P.M. et al. A randomized controlled trial of vitamin E patients with coronary disease; the Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS). Lancet 1996; 347: 781-786.

141. Тео K.K., Yusuf S., Furberg C.D. Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction. An overview of results from randomized controlled clinical trials. JAMA 1993; 270: 15891595.

142. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial II Investigators: Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction. // N. Engl. J. Med. 1992; 327:227 - 233.

143. Theron J.J., Claasen N., Lizamore N. Fisiologie en patofisiologie van selorganieelle. // SA Tydscrirf Natuurwetenscap Tegnol. 1998. - V. 17. -P. 16-31.

144. Tomanek J., Karlsson U.L. Myocardial ultrastructure of young and senessent rats. J. ultrastruct. Res., 1973. - Vol. 42. - P. 201-220.

145. Venable J/? Coggehal R/AJ Simplified lead citrate stain for use in electron microscopy // J. Cell. Biol. 1965. - V. 25. - №2. - P. 407-408.

146. Villian E, Garson A. Amiodaron in children: Experience in France and the United States. // ACC Carr J Review 1995. Vol. 4: P. 56-58.

147. V. Williams E.M. A classification of antiarrhytmic action reassessed after a decade of new drags // J. Clin. Pharmacol. 1984. V.24. - P. 407-408.

148. Waldo A. et al. Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial infarction. Lancet. 1996. - Vol. 348. - P. 7-12.