Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Исследование действия антиаритмических препаратов первого класса при их совместном использовании с кальциевыми антагонистами

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Хмель-Дунай, Галина Николаевна

Введение

Глава I ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Электрическая активность миокарда

1. Особенности электровозбудимости сердечной мышцы

2. Формирование потенциала действия и потенциала покоя

Механизм действия антиаритмических препаратов

1. Природа сердечных аритмий

2. Общая классификация антиаритмических веществ

3. Субклассификация антиаритмических веществ I класса

4. Стимулозависимое действие антиаритмических веществ

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Объект исследования, методика регистрации электрической активности миокарда Изготовление микроэлектродов. Отведение потенциалов действия

Используемые растворы и их приготовление Лекарственные вещества, действие которых было исследовано Обработка результатов

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Исследование действия препаратов 1У класса

Са^+-антагонистов на длительность потен циала действия и V я„л

Исследование действия хинидина на VMgLKC совместно с нифедипином, при удалении ионов калия из перфузионного раствора Исследование действия лидокаина на ^макс при исследовании совместно с нифедипином и при удалении ионов калия из перфузионного раствора

Исследование действия этмозина и этацизина на VMaKC потенциала действия при использовании совместно с нифедипином, при уделнии ионов калия из перфузионного раствора

Глава 4 МОДЕЛИРОВАНИЕ ДЕЙСТВИЯ ХИНВДИНА, ЛИДОКАИНА, ЭТМОЗИНА, ВЕРАПАМИЛА, ДИЛТИАЗЕМА И НИЩИПИНА

ОБСУЩЩНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Исследование действия антиаритмических препаратов первого класса при их совместном использовании с кальциевыми антагонистами"

Актуальность темы. Насосной функцией сердца управляют ионные процессы, протекающие в мембранах клеток сердца. При их участии зарождается и протекает сердечный цикл, синхронизуется деятель -ность отдельных участков сердца, регулируется сила сокращения сердечной мышцы. Нарушение деятельности ионных каналов приводит к сердечной недостаточности и к возникновению аритмий.

Для лечения нарушения ритма сердца в настоящее время широко применяют фармакологические препараты, блокирующие натриевый, калиевый и кальциевый токи. Антиаритмические препараты сгруппированы в классы по основному типу действия на ионные токи и по действию на отдельные фазы потенциала действия. Антиаритмические пре -параты в клинических концентрациях уменьшающие максимальную ско -рость деполяризации ( VMaKC) потенциала действия сердечных воло -кон и действие которых объясняется подавлением натриевого тока, относятся к I классу антиаритмических веществ по классификации Ваугхан-Вильямса / 63 /. Как по клиническим признакам, так и по электрофизиологическим свойствам, антиаритмические препараты I класса разделяют еще на 3 группы / 14,18,64 /. Разделение препаратов I класса на группы основано на оценке неспецифического влияния агентов на калиевую и кальциевую проводимость клеточной мем -браны и влиянию на длительность потенциала действия (ПД). Антиа -ритмические препараты I класса различаются не только по разному действию на длительность ПД, но и по характеру действия на натриевый ток и ^макс в зависимости от частоты стимуляции и уровня потенциала покоя.

Взаимодействие антиаритмических препаратов I класса с нат -риевыми каналами может быть объяснено на основании гипотезы мо

- 5 дулированного рецептора. На основании данной гипотезы механизм действия веществ объясняется разным сродством к натриевым каналам, зависящим от его состояния» Штармер и Грант / 58 / использовали модель, основанную на упрощенном варианте указанной гипотезы. Новая модель предполагает, что доступность вещества к ре -цептору канала изменяется в зависимости от его состояния. При достаточно точном определении параметров уравнений, модель поз -воляет предсказать действие веществ в условиях, которые не были выполнены или не могли быть выполнены в эксперименте.

Экспериментальное исследование стимулазависимого действия антиаритмических препаратов и применение математических моделей для анализа их механизмов действия позволяют получить новые данные об оптимальном использовании антиаритмических препаратов для устранения аритмий сердца в разных условиях.

Установлено, что влияние многих фармакологических агентов, в том числе антиаритмических препаратов на миокардиальные клет -ки может быть усилено, или, напротив, ослаблено при изменении частоты электрической стимуляции, длительности потенциала действия, величины потенциала покоя / б /, а это представляет значи -тельный интерес исследовать эффективность действия антиаритми -ческих препаратов I класса при их совместном использовании с другими кардиотронными агентами, меняющими функциональное состояние миокарда.

В данной работе исследовано совместное действие представи -телей двух классов: I - характерных блокаторов натриевых токов: хинидин, лидокаин, этмозин и 1У - блокаторов кальциевых каналов: нифедипин, верапамил, дилтиазем.

Несмотря на многочисленные исследования антиаритмических

- б препаратов первого и четвертого классов, механизм их действия изучен неполно в особенности при их совместном использовании. В связи с этим исследования в данной области являются актуальными и имеют как теоретическое, так и практическое значение.

Работа выполнена в рамках НИР лаборатории биофизици мембран НИИ физиологии и паталогии сердечно-сосудистой системы им. З.Яну шкявичюса, в рамках Всесоюзной проблемы 17.02. "Артериальная ги ■ пертония, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца" и по пробле ■ ме "Внезапная смерть" в рамках сотрудничества между СССР и США.

Цель и задачи исследования.

Целью работы является установление зависимости эффективности действия антиаритмических препаратов от функционального сос -тояния сердечной ткани (частото- и потенциалозависимость).

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи экспериментального типа:

1. Определить стимулозависимое действие кальциевых антаго -листов на максимальную скорость деполяризации потенциала дейст -вия.

2. Установить эффективность стимулозависимого действия ан -тиаритмических препаратов I класса разных подгрупп в зависимости от значения потенциала покоя и от длительности потенциала действия.

И задачи теоретического типа :

3. Используя методы копьютерного моделирования исследовать возможное взаимодействие антиаритмических препаратов с натриевыми каналами.

Научная новизна.

Экспериментально установлено, что кальциевый антагонист нифедипин уменьшает эффективность действия лидокаина и этмозина.

- 7

Показано, что сродство лидокаина и этмозина более высоко к нат -риевым каналам в инактивированном состоянии, а хинидина, верапа-мила и дилтиазема - в активированном состоянии.

При гиперполяризации сердечной ткани скорость восстановле -ния потенциала действия повышается для этмозина и он по своим свойствам приближается к препаратам I В класса.

Установлено, что верапамил и дилтиазем обладают стимулоза -висимым действием на VMaKC ЦД аналогичным действию хинидина.

Научно-практическое значение.

Полученные в работе данные позволяют расширить предетавле -ние о механизме действия антиаритмических препаратов I класса при разных моделях аритмий.

Экспериментальные исследования показали, что эффективность действия лидокаина и этмозина уменьшается при совместном использовании их с агентами, уменьшающими длительность потенциала действия и в условиях гипокалиемии. Действие хинидина слабо за -висит от указанных причин. Антиаритмическая эффективность хини -дина более высока на предсердных тканях, чем желудочковых и мало зависит от значения потенциала покоя. Верапамил и дилтиазем об -ладают свойствами антиаритмических препаратов IA подкласса.

Апробация работы.

Основные результаты экспериментальных исследований были представлены на: Ш Международном симпозиуме "Молекулярная структура и функции сердечных клеток" (Баку, 1986), симпозиуме При -балтийских республик "Поиск новых лекарственных средств" (Тарту, 1987), Всесоюзной конференции "Кальций в физиологии и патологии сердечно-сосудистой системы" (Томск, 1988), П Всесоюзном симпо -зиуме "Физиология и патофизиология сердца и коронарного кровооб

- 8 ращения" (Киев, 1987), У1 Всесоюзном съезде фармокологов "Фармо кология и научно-технический прогресс" (Ташкент, 1988), IX Меж дународной школе по биофизике мембран (ПНР, Поланица Здруй, 1988), на У советско-американском симпозиуме по проблеме "Вне -запная смерть" (Москва, 31 мая - 2 июня 1989г.).

По теме диссертации опубликовано б печатных работ.

- 9

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Хмель-Дунай, Галина Николаевна

ВЫВОДЫ

I. При помощи микроэлектродной техники исследовано часто -тозависимое действие антиаритмических препаратов I класса и установлено, что постоянные времени развития блокирования (Т^ ) и восстановления (Т^ ) VMaKC в серии стимуляции папиллярной мыш -цы сердца морской свинки для лидокаина Тg = 0,44 - 0,20 имп, = 0,29 - 0,09 с; для этмозина = 46,1 ± 9,2 имп, Тх=44,7

- 16,4 с ; для хинидина Tg = 76,0 - 2,4 имп, Тг = 24,5 - 9,1 с,

2. Эффективность действия лидокаина (I В подкласс) и этмозина (I С подкласс) на VMaKC понижается в условиях гипокалиемии в результате уменьшения постоянной времени восстановления V макс-в связи с гиперполяризацией мембраны сердечных клеток. Эффектив -ность хинидина (I А подкласс) в указанных условиях меняется недо -стоверно.

3. Эффективность действия лидокаина и этмозина, но не хинидина, на VMaKC ослабляется при совместном использовании с нефи

2+ дипином - Са -антагонистом, значительно укорачивающим длитель -ность ПД.

4. Показано, что кальциевые антагонисты верапамил и дилтиа-зем по своему частотозависимому действию на VMaKC, которые по -добно хинидину, могут быть отнесены к I А подклассу антиаритми -ческих веществ.

5. Математический анализ частотозависимого действия антиа -ритмических препаратов, основанный на модифицированной гипотезе о модулируемом рецепторе (Штармера, Гранта, 1985), показал, что сродство лидокаина и этмозина к натриевым каналам выше в инакти-вированном, чем в активированном состоянии, а для хинидина, ве -рапамила и дилтиазема сродство выше к натриевым каналам в акти -вированном состоянии. Установлено, что исследованные препараты обладают слабым сродством к натриевым каналам в состоянии покоя.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Хмель-Дунай, Галина Николаевна, Каунас

1. ХМЕЛЬ-ДУНАЙ Г.Н., НАЕУШЯВИЧЮС Э.В. Действие фенигидина на кальциевый обмен сердца лягушки // Бюлл.экспер.биол.мед. 1983.- № 12. С. 57 - 58.

2. ХМЕЛЬ-ДУНАЙ Г.Н., НАРУШЯВИЧЮС Э.В. Зависимость выхода Са2+ из сердца от концентрации блокаторов Са-каналов // Бюлл.экспер.биол.мед. 1985. - № II. - С. 559 - 561.

3. ПЕРВИС Р. Микроэлектродные методы внутриклеточной регистрации и ионофореза: Пер. с англ. М. 1983. - 208 с.

4. УНДРОВИНАС А.И., ЮШМАНОВА А.В., РОЗЕНШТРАУХ Л.В. Изменение натриевого тока при внутриклеточном и экстраклеточном действии этмозина и лидокаина на мембраны одиночных миокардиальных клеток крыс // Бюлл.экспер.биол.мед. 1980. - I 8. - С. 178 - 180.

5. УНДРОВИНАС А.И., СОВИЦКИ Дж., НЕСТЕРЕНКО В.В. и др. Влияние этмозина на электрофизиологические параметры клеток Пуркинье овцы. Частото-зависимая блокада натриевых каналов // Бюлл. ВКНЦ АМН СССР.- 1986. № 2. - С. 8 - 15.

6. Х0Д0Р0В Б.И. Два механизма действия *стимулозависимости* действия фармакологических агентов на электрическую и сократительную активность клеток миокарда // Кардиология. 1980. - Т. 20,- № 5. С. 7 - 10.

7. ШМИДТ Р.Ф., ТАБС Г. Физиология человека: Пер. с англ. М.- 1985. Т. 2. - 270 с.

8. ЮРЯВИЧЮС И.А., ЗАБЛОЦКАЙТЕ Д.П., ХМЕЛЬ-ДУНАЙ Г.Н. Инотроп-ное действие хлорпромазина на предсердие лягушки // Физиологиче -ский ж. Киев. 1989. - Т. 35. - № 2. - С. 38 - 42.- 120

9. BAYER R., КАОШАШ R., MANNHOLD R., RODENKIRCHEN R. The action of specific Ga antagonists on cardiac electrical activity // Progr. Pharmacol. 1982. - Vol. 5/1, - P. 53 - 75.

10. BEELER G.W., REUTER H. Reconstruction of the action poten -tisl of ventricular myocardial fibres // J. Physiol. (London).- 1977. Vol. 268, -II. - P. 177 - 210.

11. CAVERO I., LEPEVRE P., GROSSES A., RICHER C. Les antagonis-tes du calcium: modulateurs de 1'information biologique et medicaents a application therapeutiques multiples // Bull. Soc. Pharmatie de Lille. 1982. - Vol. 38, - I 3 - 4. - P. 131 - 149.

12. CHAZOV E.I., SHUGASHEV K.K., ROSENSHTRAUCH L.V. Ethmozine. 1. Effects of interavenous drug administration paraxysmal supraventricular tahicardia in the ventricular preexitation syndrome // Amer.eart J. 1984. - Vol. 108, -HI.- P. 475 - 482.

13. CHEN Ch-M., GETTES L.S., KAIZUNG B.G. Effect of lidocaine nd quinidine on steady-state characteristics and recovery kinetics f (dV / dt) in guinea-pig ventricular myocardium // Circ. Res.1975. Vol. 37, -П. - P. 20 - 29.

14. COLATSKY T.Y. Quinidine block of cardiac sodium channels s rate- and voltage-dependent // Biophys. J. 1982. - Vol. 37»1. Ы 1, P. 343a.

15. COURTNEY K.R. Interval-dependent effects on small antiarrhyt ic drugs on excitability of quinea-pig myocardium // J. Mol. Cell, ardiol. 1980. - Vol. 12, - N 3« - P. 1273 - 1286.

16. CRANEPIELD P.P., WIT A.L., НОРМАМ В.P. Genesis of cardiac rrhythmias /./ Circulation. 1973. - Vol. 47, - N L. - P. 190 - 204.

17. CRANEFIELD P.P. The conduction of tne cardiac impulse: Kisco ,Y. FUTURA. 1975. - 315 p.

18. DRAPER M.H., WEIDMANN S. Cardiac resting and action poten -ials recorded with an intracellular electrode // J. Physiol. 1951.1. Vol. 116, N 1. - P. 74.

19. PLECKENSHTEIN A. Calcium antagonism in heart and sooth uscle. New York. Wiley. - 1983. - 273 p.

20. GRANT A.O., TRANTHAM J.L., BROWN K.K., STRAUSS H.C. pH-de-endent effects of quinidine on kinetics of guinea-pig ventricular yocardium // Circ. Res. 1982. - Vol. 50, -HI. - P. 210-217.

21. JEWITT D.E., SINGH B.N. The role of beta-adrenergic blocade n myocardial intersction // Prog. Cardiovasc. Dis. 1974. - Vol. 6, - N 3. - P. 421 - 438.- 122

22. HACIWARA S., NAKAJIMA S. Differences in Ma and Ca spikes as examined by application of tetrodotoxin, procaine and manganese ions // J. Gen. Physiol. 1966. - Vol. 49 > - N.l. -P. 793.

23. HAW J., МОЕ Gr.K. Жоп uniform recovery of excitability in ventricular muscle // Circ. Res. - 1964. - Vol. 14, - Ж 1. -p. 44 - 60.

24. HARRISON D.S., WINKLE R.A., SAMI M., MASON J.W. Encaini-de: a new and potent antiarrhythmic agent: Cardiac arrhythmias:a decade of progress. Boston. G.K.Hall. 1981. - P. 315 - 330.

25. HARRISON D.C. Introduction. Symposium on perspectives on the treatment of ventricular arrhythmias // Am. J. Cardiol.- 1983. Vol. 52., - N 1. - 10 - 20.

26. HARRISON D.C. Is there a rational basis for the modi -fied classification of antiarrhythmic drugs: Morgannoth J., Moore Е.Ж. Eds. New drugs and deviced. Boston. Martinus Nijhoff.- 1985. P. 36 - 40.

27. HILLE B. Local anesthethics: hydrophilic and hydrophobic pathways for the drug-receptor reaction // J. Gen. Physiol.- 1977. Vol. 69, - N 1. - P. 497 - 515.

28. HODGKIN A.L. Ionic movements and electrical activity in giant nerve fibers // Proc Res. Soc. London. 1957. - Vol. 148,- Ж 1. P. 1-12.- 123

29. HODGKIN A.L., KATS В. The effect of sodium ion on the electrical activity of the giant axon on the squid //J. Physiol.- 1959. Vol. 108, - N 1. - P. 37.

30. HODGKIN A.L., HUXLEY A.P. A quantitative description of membrane currents and its application to conduction and excita -tion in nerve // J. Physiol. 1952. - Vol. 117, - I 2. - P. 500.

31. HOFPMAN B.F., CRANEFIELD P.P. Electrophysiology of the heart. New York. Mc Graw - Hill. - I960. - 291 p.

32. HONDEGHEM L.M. KATZUNG B.G. Time and voltage-dependent interactions of antiarrhythmic drugs with cardiac sodium channels. // Biochim. Biophys. Acta. - 1977. - Vol. 472, - Ж 1. - P. 373-398

33. HONDEGHEM L.M. Validity of t ^ as a measure of the somaxdium current in cardiac and nervous tissues // Biophys. J. 1978. -Vol. 23, - 1 1. - P. 146 - 152.

34. HONDEGHEM L.M., BERTRAN G., KATZTOG B.G. Test of a model of arrhythmic drug action. Effects of quinidine and lidocaine on myocardial conduction // Circulation. 1980. - Vol. 61, - N 6.- P. 1217 1222.

35. KOJIMA M., BAN T. Nicorandil chirtens action potentialduration and antagonises the reduction of by lidocaine butmaxnot by disopiremide in guinea-pig papillary muscle // Naunyn -Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. 1988. - Vol. 337, - N 1. - P. 203 - 212.

36. KAO G.Y. Tetrodotoxin, saxitoxin and their significance in the study of exitation phenomena // Pharmacol. Rev. 1966. -Vol. 18, - N 2. - P. 998.

37. KEEFE D.L.D., KATES R.E., HARRISON D.C. New antiarrhythmic drugs: their place in therapy // Drugs. 1981. - Vol. 22, -N 1. - P. 363 - 400.- 124

38. KOHLHARDT M., BAUER В., KRAUSE H., FLECKENSTEIN A. Diffe-entia-tioa of the transmembrane Na and Ga channels in mammalian ardiac fibers by the use of specific inhibitors // Pflugers Arch.1972. Vol. 335, - N 1. - P. 309.

39. MIURA D.S., HOFFMAN B.F., ROSEN l.R. The effect of extra-ellular potassium on the intracellular potassium ion activity and ransmembrane potentials of beating canine cardiac Purkinje fibers / J. Gen. Physiol. 1977. - Vol. 69, -vN 1. - p. 463.

40. NIEDERGERKE R., ORKAND R.K. The dual effect of calcium on he action potential of the frog's he^rt //J. Physiol. 1966. -ol. 184, N 1. - P. 291.

41. RAINE A.E.G., VAUGHAN-WILLIAMS E.M. Possible explanation or the protective action of long-term beta-adrenoceptor blocade fter myocardial infarction // Br. Heart J. L976. - Vol. 38,4. P. 873.

42. RAINE A.E.G., VAUGHAN-WILLIAMS E.M. Electrophysiologicalsis for the con racting prophilactic efficacy of acute and pronged beta-blocade // En. Heart J. 1978. - Vol. 40, - N 1, soppl.1. P. 71 - 77.

43. REUTER H. The dependence of slow inward current in Purkinj e 'bers on the extracellular calcium concentration // J. Physiol. (Lonn) 1985. - Vol.192, -HI. - P. 479.

44. ROSENBAUM M.D., CHIALE P.S., RYBA D. Control of taohyarrhyth-'as associated With Wolff-Parkinson-White syndrome by amiodaronedrochloride //Am. J. Cardiol. 1974. - Vol. 34, - N 1. - P. 215-3.

45. ROSENBAUM M.D., CHIALE P.S., HALPERN H.S. et al. Clinical .ficacy of amiodarone as an antiarrhythmic agent // Am. J.Cardiol.1978. Vol. 38, - N 3. - P. 934 - 944.- 125

46. ROSENSHTRAUCH L.V., AHYUKOVSKY E.P., NESTERENKO V.V. et al. Electrophysiologic aspects of morocizine-HCl // Araer. J. Cardiol. 1987. - Vol. 60, - Ж 1. - P. 27P - 34P.

47. SINGH B.N., VAUGHAN-WILLIAMS E.M. The effect of amioda-rone, a new anti-anginal drug on cardiac mescle // Br. J. Phar -macol. 1970. - Vol. 39, - Я 3. - P. 657-667.

48. SINGH B.N., HAUSWIRTH 0. Comparative mechanisms of action antiarrhythmic drugs // Amer. Heart. J. L974. - Vol. 87,1. N 1. P. 367 - 382.

49. SINGH B.N., MANDELL W.J. Antiarrhythmic drugs: basic concepts of their actions, pharmacokinetic characteristics and cli -nical application: Cardiac arrhythmias. Lippincott company Philadelphia and Toronto. 1980. - P. 550 - 580.

50. SHUBERT В., HERING S., BODIWEI R. et al. Use- and voltage-dependent depression by ethmozine (moricizine) of the rapid inward sodium current in single rat ventricular muscle cells //

51. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986. - Yol. 8, - N 2. - P. 358 - 366.

52. STARMER C.F., GRANT A.O. Phasic ion channel block: a kinetic model and parameter escimation procedure // Molecular. Pharmacol. 1985. - Vol. 28, - N 1. - P. 348 - 356.

53. SWAN J.H., CHISHILM A.M. Control of recurrent supraventricular tachycardia with amiodarone hydrochloride // Can. Med. Assoc. J. 1976. - Vol. 144, - N 1. - P. 43-44.- 126

54. TASGAL J., VAUGHAN-WILLIAMS E.M. The effect of prolonged propranolol administration on myocardial capillary density in young rabvits // J. Physiol. 1981. - Vol. 315, - П. - P. 353367.

55. VAN DAM R.T., MOORE E.N., HOFFMAN B.F. Initiation and conduction of impulses in partially depolarized cardiac fibers // Am. J. Physiol. 1963. - Vol. 204, - N 11. - P. 1133.

56. VARRO A., ELHARRAR V., SURAWICH B. Frequency-dependenteffects of several class 1 antiarrhythmic drugs on Vmo„ of actionmaxpotential upstroke in canine Purkinje fibers //J. Cardiovasc. Pharmacol. 1985- - Vol. 7, - N 2. - P. 482 - 492.

57. VAUGHAN-WILLIAMS E.M., Classification of antiarrhythmic drugs: Sandoe E., Flensted-Jensen E., Olesen K. eds. Cardiac arrhythmias. Sodertalje. Sweden: Ad Astra. 1970. - P. 449 - 473.

58. VAUGHAN-WILLIAMS E.M. Disopiramide: Corfein O.V. Ed. Clinical pharmacology of cardiac agents: classical and current concepts reevaluated. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1984. - P. 189 -200.

59. WEIDMAN S. The effects of the cardiac membrane potential on the rapid availability of the sodium-carrying system // J. Physiol. 1955. - Vol. 127, - N 1. - P. 213.

60. WEIDMANN S. Electrophysiologie der Herzmuskelfelfaser: 1 Bern und Stuttgart Medizinischer Verlag Hans Hubert. 1956.279 p.

61. WELD F.M., KOROMILAS J., ROTTMAN J.N., BIGGER J.T. Mechanisms of quinidine induced of maximum upstroke velocity in bovine cardiac Purkinje fibers // Circ. Res. - 1982. - Vol. 50, - N 2. - P. 367 - 376.

62. WELLENS H.J.J., LIE K.I., BAR F.M. et al. Effect of amio-darone in the W6If-Pa.rkinson-White syndrome //Am. J. Cardiol.- 127 1976. Vol. 38, - N 1. - P. 189 - 194.

63. WILHELMSSOM C., VEDIN J.A., WILHSLM3E1 L. Reduction of sudden deaths after myocardial infarction by treatment with alp-renolol: preliminary results // Lancet. 1974. - Vol. 2, - N 8. - P. 1157 - 1169.