Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Электрофизиологические аспекты кардиотропного действия нового отечественного антиаритмического препарата РГ-2

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Резник, Андрей Валерьевич

Список сокращений.

• ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Электрофизиологические аспекты формирования возбуждения в сердце.

1.1.1 Ионные каналы.

1.1.2 Классификация ионных каналов на основе молекулярного строения.

1.2. ВХОДЯЩИЕ ТОКИ:.

1.2.1 Быстрый натриевый ток, iNa.

1.2.2 Кальциевые токи (Ica,l и 1са,т).

1.2.3 Активируемый при гиперполяризации пейсмекерный ток (If).

1.3. ВЫХОДЯЩИЕ ТОКИ.

1.3.1 Кратковременный выходящий ток It0 (transient outward). ф 1.3.2 Ток задержанного выпрямления (1к).

1.3.3 Ток аномального (входящего) выпрямления (Iki).

1.3.4 Ацетилхолин-активируемый К+ ток (1к(асю).

1.3.5 АТР-чувствительный К+ ток (Ik(atp)).

1.3.6 Фоновый ток (ток утечки) (Ibg).

1.4. Механозависимые ионные токи.

• 1.4. ИОННЫЕ НАСОСЫ.

1.4.1 Na-K насосный ТОК (iNa/K pump).

1.4.2 Ток Na/Ca обмена.

1.5. МЕХАНИЗМЫ ФП.

1.6. РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ.

1.6.1 Электрофизиологическое ремоделирование.

1.6.2. Структурное ремоделирование предсердий.

1.7. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ, ПРИВОДЯЩИЕ К АРИТМИЯМ.

1.8. ПАРАСИМПАТИЧЕСКОЕ ВЛИЯНИЕ В ПРЕДСЕРДИЯХ.

1.8.1. Парасимпатическая иннервация предсердий.

1.8.2. Молекулярные и клеточные механизмы действия ацетилхолина.

1.8.3 Антиаритмические эффекты ацетилхолина.

1.8.4. Аритмогенное действие ацетилхолина; связь с фибрилляцией предсердий.

1.9. КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ И МЕХАНИЗМЫ ИХ ДЕЙСТВИЯ.

1.9.1. Классификация антиаритмических веществ по Vaughan Williams.

1.9.2. Антиаритмические препараты I класса.

1.9.3. Антиаритмические препараты II класса.

1.9.4. Антиаритмические препараты III класса.

1.9.5. Антиаритмические препараты IV класса.

1.10. Подход Сицилианского Гамбита.

1.11. Механизмы антиаритмического действия препаратов в экспериментальных моделях фибрилляции предсердий.

1.12. Нибентан - первый отечественный антиаритмический препарат III класса.

1.14. РЕЗЮМЕ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1 Влияние РГ-2 на ионные токи изолированных кардиомиоцитов.

3.1.1 Влияние РГ-2 на выходящие калиевые токи 1к и It0.

3.1.2 Отсутствие изменений калиевого тока аномального выпрямления Iki при действии РГ-2.

Ф 3.1.3 Влияние РГ-2 на входящий кальциевый ток 1са,ь.

3.2 Влияние РГ-2 на параметры ПД.

3.2.1 Влияние РГ-2 на параметры потенциалов действия предсердий крысы и кролика.

3.2.2 Влияние РГ-2 на параметры потенциалов действия предсердий крысы и кролика в присутствии карбахола.

3.3. Электрофизиологическое исследование.

3.3.1 Влияние РГ-2 на показатели ЭКГ. ф 3.3.2 Действие РГ-2 на рефрактерные периоды предсердий и желудочков.

3.3.3 Влияние РГ-2 на интервалы электрограммы пучка Гиса.

3.3.4 Влияние РГ-2 на артериальное давление.

3.4 Антиаритмическая активность.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

4.1. РГ-2 по характеру электрофизиологического действия относится к антиаритмическим препаратам III класса.

4.2. Действие РГ-2 на рефрактерность не зависит от частоты ритма сердца. ф- 4.3. Холинолитическое действие РГ-2.

4.4. Антиаритмическая активность РГ-2.

4.5. Сравнение с предыдущими исследованиями антиаритмических препаратов III класса на моделях ваготонической фибрилляции предсердий.

4.5. Сравнение РГ-2 с первым отечественным антиаритмическим препаратом III класса нибентаном.

• ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Электрофизиологические аспекты кардиотропного действия нового отечественного антиаритмического препарата РГ-2"

Актуальность исследования.

Фибрилляция предсердий (ФП) является самым распространенным нарушением ритма сердца, которое обнаруживают у 0,5-1% всех жителей развитых стран (Savelieva et al., 2000). С возрастом частота встречаемости ФП значительно увеличивается, достигая 9% у лиц в возрасте 80-89 лет (Kannel et al., 1998; Nattel et al., 2002). На фоне ФП повышается вероятность возникновения коронарных тромбоэмболий и инсультов, кроме того, увеличивается уровень смертности (Aronow, 2002; Mattle, 2003). ФП является очень частым (до 50%) осложнением после кардиохирургических операций, и ее предотвращение позволяет уменьшить время госпитализации и вероятность развития инсультов (Morady, 1999; Auer et al., 2004). Несмотря на то, что структурные изменения изменения миокарда встречаются в большинстве случаев ФП, она может развиваться и в нормальном сердце, в том числе у молодых пациентов (Prystowsky, 1996). В настоящее время установлено, что одной из причин возникновения ФП может служить повышенный тонус блуждающих нервов (Coumel, 1994; Hohnloser et al., 1994).

Долгое время основными средствами для лечения ФП являлись препараты I класса по классификации Vaughan-Williams (Vaughan Williams, 1984а). Однако во многих исследованиях, в том числе и многоцентровых, показано, что препараты I класса, обладая прямым антиаритмическим действием, в отдаленном периоде не только не снижают, но могут и увеличивать смертность больных (Greene et al., 1992). Кроме того, различные экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о более высокой антиаритмической эффективности препаратов III класса по сравнению с I (Rensma et al., 1988; Edvardsson, 1993; Camm et al., 1999; Nattel et al., 1999). В связи с этим, в настоящее время развитие фармакологических методов лечения ФП направлено на создание новых антиаритмических препаратов III класса (Nair et al., 1997; Singh, 2004).

Известно, что поддержание ФП определяется механизмом циркуляции возбуждения (reentry) (Мое et al., 1964; Allessie et al., 1985). В экспериментальных условиях стимуляция блуждающего нерва вызывает неоднородное укорочение предсердного рефрактерного периода и длины волны (ДВ) возбуждения, создавая, таким образом, условия для возникновения и поддержания циркуляции возбуждения (Allessie et al., 1985; Rensma et al., 1988). В экспериментальной модели ваготонической ФП антиаритмики III класса, такие как соталол, амбазилид, MS-551, нибентаи, показали высокую антиаритмическую эффективность (Wang et al., 1994а; Hayashi et al., 1998; Fedorov et al., 2000), которая объяснялась, главным образом, значительным увеличением ДВ возбуждения за счет прироста рефрактерности.

Некоторые антиаритмики III класса, такие, как соталол, MS-551, амбазилид и нибентан обладают холинолитическим эффектом, который, по-видимому, обуславливает более высокую антиаритмическую эффективность препаратов III класса, обладающих холинолитическим действием при купировании холинергической ФП (Wang et al., 1994а; Hayashi et al., 1998; Fedorov et al., 2000).

РГ-2 - новый отечественный антиаритмический препарат III класса (ВНИХФИ, Р.Г. Глушков с сотруд.), который по предварительным данным, полученным Южаковым С.Д. с соавт., показал на модели электрически вызванной фибрилляции желудочков у кошек высокую антиаритмическую активность, а также обладал низкой токсичностью. Однако электрофизиологические механизмы антиаритмического действия РГ-2 до конца не выяснены. Цель исследования.

Изучить механизм кардиотропного действия РГ-2 и его антиаритмическую эффективность на ваготонической модели ФП. Задачи исследования.

1. На изолированных кардиомиоцитах крысы исследовать влияние РГ-2 на потенциалуправляемые ионные токи.

2. С помощью микроэлектродной техники исследовать влияние РГ-2 на параметры ПД волокон рабочего миокарда предсердий крысы и кролика в норме и на фоне холинергической стимуляции карбахолом.

3. На модели ваготонической ФП у собак в условиях сердца in situ оценить антиаритмическую эффективность РГ-2 и изучить механизм его действия.

4. С помощью метода электрофизиологического картирования сердца собаки проанализировать причины прекращения и предотвращения холинергических ФП под действием РГ-2.

5. Провести исследование действия РГ-2 на электрофизиологические параметры сердца собаки in situ в зависимости от частоты сердечного ритма в норме и на фоне стимуляции блуждающего нерва.

6. Сравнить эффективность и механизм кардиотропного действия РГ-2 с первым отечественным антиаритмическим препаратом III класса нибентаном.

Научная новизна.

1. В работе впервые показано, что антиаритмический препарат III класса РГ-2 в диапазоне концентраций, селективно увеличивающих длительность ПД, обладает холинолитическим действием.

2. РГ-2 в диапазоне клинических доз прекращал ваготоническую ФП и предотвращал ее повторное возникновение. Картирование эпикардиалыюй поверхности предсердий показало, что под действием РГ-2 происходило увеличение размеров функциональных контуров циркуляции возбуждения, когда их размер достигал критической величины, возбуждение блокировалось, и ФП прекращалась. Эффективность РГ-2 в прекращении холинергической ФП связана со значительным увеличением рефрактерности в предсердиях во время быстрого предсердного ритма на фоне постоянной стимуляции блуждающих нервов, что делало невозможным существование циркуляции волны возбуждения по предсердиям.

3. Впервые показано, что действие РГ-2 на рефрактерность предсердий и желудочков не зависит от частоты ритма.

Теоретическая и практическая значимость.

Теоретическая значимость представленных результатов определяется существенным вкладом, который на примере РГ-2 внесен в понимание важности различных механизмов действия препаратов III класса для их антиаритмической эффективности при лечении ФП. Исследование показало, что холинолитическое действие может вносить существенный вклад в антиаритмическую эффективность РГ-2. Анализ хронотопографии возбуждения в момент окончания холинергической ФП в сердце собаки in situ может иметь практическую и теоретическую значимость для разработки новых подходов к лечению нейрогенных аритмий. Практическая значимость работы обусловлена экспериментальным исследованием электрофизиологических свойств нового антиаритмического препарата РГ-2, который может быть рекомендован для клинических испытаний. Кроме того, применяемые в данной работе модели ФП, имеющие функциональную природу, могут быть использованы для тестирования и исследования новых антиаритмических препаратов.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Резник, Андрей Валерьевич

выводы

1. По спектру электрофизиологического действия (увеличение длительности потенциалов действия и отсутствие влияния на другие параметры потенциалов действия в опытах in vitro и увеличение предсердных и желудочковых рефрактерных периодов и интервала Q-T в опытах на сердце in situ) РГ-2 относится к антиаритмическим препаратам III класса по классификации Vaughan-Williams. Увеличение длительности потенциалов действия и рефрактерности под действием препарата обусловлено подавлением калиевого тока задержанного выпрямления 1к.

2. РГ-2 в диапазоне концентраций, увеличивающих длительность потенциалов действия, обладает холинолитическим действием. Таким образом, РГ-2 препятствует укорочению длительности потенциалов действия и рефрактерности в предсердиях, происходящему при повышенном тонусе парасимпатической нервной системы. Холинолитическая активность РГ-2, по-видимому, лежит в основе более выраженного изменения рефрактерности под действием препарата в предсердиях.

3. Действие РГ-2 на рефрактерность предсердий и желудочков наркотизированных собак не зависит от частоты ритма сердца.

4. РГ-2 в диапазоне доз 10-40 мкг/кг эффективно прекращал ваготоническую ФП и предотвращал ее повторное возникновение.

5. Антиаритмическим механизмом действия РГ-2 в данной модели является значительное увеличение рефрактерности во время быстрого предсердного ритма на фоне постоянной стимуляции блуждающих нервов, вследствие чего становится невозможным существование циркуляции волны возбуждения.

6. РГ-2 обладает похожим механизмом кардиотропного действия с первым отечественным антиаритмическим препаратом III класса нибентаном, но действует в концентрациях в 10 раз более низких, чем нибентан.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Фибрилляция предсердий остается наиболее распространенным нарушением ритма сердца (Savelieva et al., 2000; Nattel et al., 2002). В последенее время все больший интерес в мире стали привлекать разработка и исследование антиаритмических препатов - представителей III класса по классификации Vaughan Williams (Sager, 2000). Новые препараты III класса показывают высокую антиаритмическую эффективность при лечении ФП, однако они не лишены и проаритмического действия (Nair et al., 1997; Gillis, 2000). Вместе с тем действие препаратов III класса на различные клеточные «мишени» (ионные каналы, насосы и рецепторы) до конца не изучено. Следовательно, механизм антиаритмического действия этих препаратов (in vivo) остается не совсем ясным.

Известно, что одной из причин возникновения ФП может служить повышенный тонус блуждающих нервов (Coumel, 1994; Hohnloser et al., 1994). Следовательно, холинолитическое действие антиаритмических препаратов, обнаруженное во многих исследованиях, может играть важную роль при лечении ФП (Zaza et al., 1995; Федоров et al., 1999a).

В настоящей работе показано, что новый отечественный антиаритмический препарат РГ-2 по спектру электрофизиологического действия относится к III классу по классификации Vaughan Williams. РГ-2 увеличивает длительность ПД и рефрактерных периодов, главным образом, за счет подавления калиевого тока задержанного выпрямления. Кроме того, РГ-2 обладает выраженным холинолитичеким действием, во время холинергической стимуляции он восстанавливает длительность ПД.

Изучение антиаритмического механизма действия РГ-2 в экспериментальных ваготонических моделях ФП показало, что его эффективность обусловлена значительным увеличением рефрактерности в предсердиях на фоне стимуляции блуждающего нерва, что делает невозможным существование циркуляции волны возбуждения по предсердиям. Кроме того, относительно избирательное действие РГ-2 на предсердия, обусловленное, по-видимому, холинолитическими свойствами препарата, может обеспечить низкую аритмогенность препарата. Таким образом, холинолитическая активность РГ-2 является важным компонентом высокой антиаритмической эффективности и безопасности препарата.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Резник, Андрей Валерьевич, Москва

1. Виноградова, Т.М., Юзюк, Т.Н., Федоров, В.В., и др. (1997). Возникновение локальной невозбудимости в синусовом узле кролика при раздражении внурисердечных парасимпатических нервов. Кардиология 37(4): 34-42.

2. Глушков, Р.Г., Голицын, С.П., Дородникова, Е.В., и др. (1998). Первый оригиналный отечественный антиаритмический препарат III класса нибентан. Вестник Российской Академии наук(11): 38-41.

3. Голицын, С.П. (2003). Электрофизиологические эффекты и механизмы антиаритмического действия нибентана у пациентов с пароксизмальными аритмиями. Кардиология 43(4): 64-73.

4. Кушаковский, М.С. (1992). Аритмии сердца. С-Петербург, Гиппократ.

5. Кушаковский, М.С. (1999). Фибрилляция предсердий. Санкт-Петербург, Фолиант.

6. Майков, Е.Б., Бакалов, С.А., Крутанов, И.Б., и др. (1996). Электрофизиологические эффекты нового антиаритмического препарата III класса нибентана у больных с пароксизмальными наджелудочковыми тахиаритмиями. Кардиология 36: 38-51.

7. Метелица, В. (1996). Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. Москва, Медпрактика.

8. Орлов, В.Н. (1984). Руководство по электрокардиографии. Москва, Медицина.

9. Павлович, Е.Р. (1994). Иннервация проводящих и рабочих миоцитов в синоаурикулярной области сердца собаки. Морфология 106(4-6): 109-117.

10. Розен, М.Р. (1996). Антиаритмические вещества: обучение врачей и фармакологов. Кардиология 6: 19-27.

11. Розенштраух, JI.B., Анюховский, Е.П., Белошапко, Г.Г., и др. (1995). Электрофизиологические аспекты кардиотропного действия нового антиаритмического препарата нибентана (экспериментальное исследование). Кардиология 35(5): 25-36.

12. Розенштраух, JI.B., Зайцев, A.B. (1994). Роль блуждающих нервов в развитии суправентрикулярных аритмий. Кардиология 34(5-6): 47-53.

13. Розенштраух, JI.B., Федоров, В.В., Резник, A.B., и др. (2003). Экспериментальное электрофизиологическое исследование препарата III класса РГ-2. Кардиология 43(9): 56-63.

14. Розенштраух, JI.B., Холопов, A.B., Юшманова, A.B. (1970). Вагусное торможение -причина образования замкнутых путей проведения возбуждения в пердсериях. Биофизика 15(4): 690-700.

15. Розенштраух, JI.B., Холопов, А.В.,Юшманова, A.B. (1973). Подавление предсердных аритмий подпороговыми для миокарда стимулами, активирующимивнутрисердечные нервы. I. Механизмы подавления эктопического очага. Биофизика 18: 337-345.

16. Розенштраух, Л.В., Холопов, А.В.,Юшманова, А.В. (1972). Связь между образованием "проводящих коридоров" в заторможенных вагусом зонах и развитием аритмий. Биофизика 17(4): 1098-1103.

17. Руда, М.Я., Меркулова, И.Н., Тарарак, А.Э., и др. (1996). Клиническое изучение нибентана нового антиаритмического препарата III класса. Сообщение 2. Эффективность препарата у больных с суправентрикулярными нарушениями ритма. Кардиология 36:28-37.

18. Сидоренко, Б.А.,Преображенский, Д.В. (1997). Антагонисты кальция. Москва, АОЗТ "Информатик".

19. Федоров, В.В., Виноградова, Т.М., Богданов, К.Ю., и др. (1999а). Холинолитическая активность нового антиаритмического препарата нибентана. Российский физиологический журнал им М. Сеченова 85(3): 383-94.

20. Федоров, В.В., Иванова, И.А., Глухов, А.В., и др. (2004а). Холинолитическая активность антиаритмического препарата III класса РГ-2. Кардиология 44(7): 6266.

21. Федоров, В.В., Розенштраух, Л.В., Резник, А.В., и др. (2004b). Антиаритмическая активность препарата III класса РГ-2 на ваготонической модели фибрилляции предсердий. Кардиология 44(11): 62-69.

22. Федоров, В.В., Шарифов, О.Ф., Розенштраух, Л.В., и др. (1999b). Механизм антиаритмического действия нибентана на экспериментальной модели ваготонической фибрилляции предсердий. Кардиология 39(3): 45-57.

23. Федоров, В.В., Шарифов, О.Ф., Розенштраух, Л.В., и др. (2000). Нибентан предотвращает развитие фибрилляции предсердий, вызываемой у собак введением ацетилхолина в артерию синусного узла. Кардиология 40(4): 53-63.

24. Ходегхем, Л.М., Катцунг, Б.Г. (1990). Механизм действия антиаритмических препаратов. Физиология и патофизиология сердца. Н. Сперелакис. Москва, Медицина. 1: 529-555.

25. Шарифов, О.Ф., Розенштраух, Л.В., Зайцев, А.В., и др. (1997). Изучение хронотопографии возбуждения в начальной стадии холиергического мерцания предсердий в интактном сердце собаки. Кардиология 37(4): 43-71.

26. Accili, Е.А., Robinson, R.B.,DiFrancesco, D. (1997). Properties and modulation of If in newborn versus adult cardiac SA node. Am J Physiol 272(3 Pt 2): HI549-52.

27. Alekseev, A.E., Korystova, A.F., Mavlyutova, D.A., et al. (1994). Potential-dependent Ca2+ currents in isolated heart cells of hibernators. Biochem Mol Biol Int 33(2): 365-75.

28. Allessie, M.A., Konings, K., Kirchhof, C.J., et al. (1996). Electrophysiologic mechanisms of perpetuation of atrial fibrillation. Am J Cardiol 77(3): 10A-23A.

29. Allessie, M.A., Lammers, W.J., Bonke, I.M., et al. (1984). Intra-atrial reentry as a mechanism for atrial flutter induced by acetylcholine and rapid pacing in the dog. Circulation 70(1): 123-35.

30. Allessie, M.A., Schalij, M.J., Kirchhof, C.J., et al. (1990). Electrophysiology of spiral waves in two dimensions: the role of anisotropy. Ann N Y Acad Sci 591:247-56.

31. Antzelevitch, C.,Fish, J. (2001). Electrical heterogeneity within the ventricular wall. Basic Res Cardiol 96(6): 517-27.

32. Anyukhovsky, E.P.,Rosenshtraukh, L.V. (1999). Electrophysiological responses of canine atrial endocardium and epicardium to acetylcholine and 4-aminopyridine. Cardiovasc Res 43(2): 364-70.

33. Anyukhovsky, E.P., Sosunov, E.A.,Rosen, M.R. (1997). Electrophysiologic effects of nibentan (HE-11) on canine cardiac tissue. J Pharmacol Exp Ther 280(3): 1137-46.

34. Apkon, M.,Nerbonne, J.M. (1991). Characterization of two distinct depolarization-activated K+ currents in isolated adult rat ventricular myocytes. J Gen Physiol 97(5): 973-1011.

35. Argentieri, T.M., Carroll, M.S.,Sullivan, M.E. (1991). Cellular electrophysiological effects of the class III antiarrhythmic agents sematilide and clofilium on rabbit atrial tissues. J Cardiovasc Pharmacol 18(1): 167-74.

36. Aronow, W.S. (2002). Atrial fibrillation. Heart Dis 4(2): 91-101.

37. Auer, J., Berent, R., Weber, T., et al. (2004). Antiarrhythmic therapy on prevention of postoperative atrial fibrillation in patients after heart surgery. Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents 2(1): 29-34.

38. Ausma, J., Litjens, N., Lenders, M.H., et al. (2001). Time course of atrial fibrillation-induced cellular structural remodeling in atria of the goat. J Mol Cell Cardiol 33(12): 2083-94.

39. Babenko, A.P., Aguilar-Bryan, L.,Bryan, J. (1998). A view of sur/KIR6.X, KATP channels. Annu Rev Physiol 60: 667-87.

40. Babenko, A.P., Samoilov, V.O., Kazantseva, S.T., et al. (1992). ATP-sensitive K(+)-channels in the human adult ventricular cardiomyocytes membrane. FEBS Lett 313(2): 148-50.

41. Bangalore, R., Mehrke, G., Gingrich, K., et al. (1996). Influence of L-type Ca channel alpha 2/delta-subunit on ionic and gating current in transiently transfected HEK 293 cells. Am J Physiol 270(5 Pt 2): HI521-8.

42. Barry, D.M.,Nerbonne, J.M. (1996). Myocardial potassium channels: electrophysiological and molecular diversity. Annu Rev Physiol 58: 363-94.

43. Bauer, A., Koch, M., Kraft, P., et al. (2005). The new selective IKs-blocking agent HMR 1556 restores sinus rhythm and prevents heart failure in pigs with persistent atrial fibrillation. Basic Res Cardiol 100(3): 270-8.

44. Bean, B.P. (1989). Multiple types of calcium channels in heart muscle and neurons. Modulation by drugs and neurotransmitters. Ann N Y Acad Sci 560: 334-45.

45. Bean, B.P. (1985). Two kinds of calcium channels in canine atrial cells. Differences in kinetics, selectivity, and pharmacology. J Gen Physiol 86(1): 1-30.

46. Beau, S.L., Hand, D.E., Schuessler, R.B., et al. (1995). Relative densities of muscarinic cholinergic and beta-adrenergic receptors in the canine sinoatrial node and their relation to sites of pacemaker activity. Circ Res 77(5): 957-63.

47. Bendukidze, Z., Isenberg, G.,Klockner, U. (1985). Ca-tolerant guinea-pig ventricular myocytes as isolated by pronase in the presence of 250 microM free calcium. Basic Res Cardiol 80 Suppl 1:13-7.

48. Benndorf, K. (1988). Three types of single K channels contribute to the transient outward current in myocardial mouse cells. Biomed Biochim Acta 47(4-5): 401-16.

49. Bennett, P.B., Yazawa, K., Makita, N., et al. (1995). Molecular mechanism for an inherited cardiac arrhythmia. Nature 376(6542): 683-5.

50. Berenfeld, O., Zaitsev, A.V., Mironov, S.F., et al. (2002). Frequency-dependent breakdown of wave propagation into fibrillatory conduction across the pectinate muscle network in the isolated sheep right atrium. Circ Res 90(11): 1173-80.

51. Bers, D.M. (2004). Cardiac Calcium Channels. Cardiac Electrophysiology: from cell to bedside. D. P. Zipes and J. Jalife. Philadelphia, Elsevier: 10-18.

52. Bers, D.M. (2002). Cardiac excitation-contraction coupling. Nature 415(6868): 198-205.

53. Bers, D.M.,Perez-Reyes, E. (1999). Ca channels in cardiac myocytes: structure and function in Ca influx and intracellular Ca release. Cardiovasc Res 42(2): 339-60.

54. Bezzina, C., Veldkamp, M.W., van Den Berg, M.P., et al. (1999). A single Na(+) channel mutation causing both long-QT and Brugada syndromes. Circ Res 85(12): 1206-13.

55. Blaustein, M.P. (1993). Physiological effects of endogenous ouabain: control of intracellular Ca2+ stores and cell responsiveness. Am J Physiol 264(6 Pt 1): C1367-87.

56. Bosch, R.F., Milek, I.V., Popovic, K., et al. (1999a). Ambasilide prolongs the action potential and blocks multiple potassium currents in human atrium. J Cardiovasc Pharmacol 33(5): 762-71.

57. Bosch, R.F., Zeng, X., Grammer, J.B., et al. (1999b). Ionic mechanisms of electrical remodeling in human atrial fibrillation. Cardiovasc Res 44(1): 121-31.

58. Bou-Abboud, E., Li, H.,Nerbonne, J.M. (2000). Molecular diversity of the repolarizing voltage-gated K+ currents in mouse atrial cells. J Physiol 529 Pt 2: 345-58.

59. Boyett, M.R., Kodama, I., Honjo, H., et al. (1995). Ionic basis of the chronotropic effect of acetylcholine on the rabbit sinoatrial node. Cardiovasc Res 29(6): 867-78.

60. Brandt, M.C., Priebe, L., Bohle, T., et al. (2000). The ultrarapid and the transient outward K(+) current in human atrial fibrillation. Their possible role in postoperative atrial fibrillation. J Mol Cell Cardiol 32(10): 1885-96.

61. Brugada, P., Brugada, R.,Brugada, J. (2000). The Brugada syndrome. Curr Cardiol Rep 2(6): 507-14.

62. Brundel, B.J., Van Gelder, I.C., Henning, R.H., et al. (2001). Ion channel remodeling is related to intraoperative atrial effective refractory periods in patients with paroxysmal and persistent atrial fibrillation. Circulation 103(5): 684-90.

63. Burt, J.M.,Spray, D.C. (1988). Inotropic agents modulate gap junctional conductance between cardiac myocytes. Am J Physiol 254(6 Pt 2): HI206-10.

64. Camm, A.J.,Yap, Y.G. (1999). What should we expect from the next generation of antiarrhythmic drugs? J Cardiovasc Electrophysiol 10(2): 307-17.

65. Carnes, C.A., Chung, M.K., Nakayama, T., et al. (2001). Ascorbate attenuates atrial pacing-induced peroxynitrite formation and electrical remodeling and decreases the incidence of postoperative atrial fibrillation. Circ Res 89(6): E32-8.

66. Chen, Q., Kirsch, G.E., Zhang, D., et al. (1998). Genetic basis and molecular mechanism for idiopathic ventricular fibrillation. Nature 392(6673): 293-6.

67. Chen, X.,Houser, S.R. (2004). Pharmacology of the L-type and T-type channel in the heart. Cardiac Electrophysiology: from cell to bedside. D. P. Zipes and J. Jalife. Philadelphia, Elsevier: 133-142.

68. Chen, X., Piacentino, V., 3rd, Furukawa, S., et al. (2002). L-type Ca2+ channel density and regulation are altered in failing human ventricular myocytes and recover after support with mechanical assist devices. Circ Res 91(6): 517-24.

69. Chen, Y.H., Xu, S.J., Bendahhou, S., et al. (2003). KCNQ1 gain-of-function mutation in familial atrial fibrillation. Science 299(5604): 251-4.

70. Chi, L., Park, J.L., Friedrichs, G.S., et al. (1996). Effects of tedisamil (KC-8857) on cardiac electrophysiology and ventricular fibrillation in the rabbit isolated heart. Br J Pharmacol 117(6): 1261-9.

71. Chung, M.K., Martin, D.O., Sprecher, D., et al. (2001). C-reactive protein elevation in patients with atrial arrhythmias: inflammatory mechanisms and persistence of atrial fibrillation. Circulation 104(24): 2886-91.

72. Clapham, D.E.,Neer, E.J. (1993). New roles for G-protein beta gamma-dimers in transmembrane signalling. Nature 365(6445): 403-6.

73. Clark, R.B., Giles, W.R.,Imaizumi, Y. (1988). Properties of the transient outward current in rabbit atrial cells. J Physiol 405: 147-68.

74. Clemo, H.F., Stambler, B.S.,Baumgarten, C.M. (1998). Persistent activation of a swelling-activated cation current in ventricular myocytes from dogs with tachycardia-induced congestive heart failure. Circ Res 83(2): 147-57.

75. Clozel, J.P., Ertel, E.A.,Ertel, S.I. (1999). Voltage-gated T-type Ca2+ channels and heart failure. Proc Assoc Am Physicians 111(5): 429-37.

76. Cohen, C.J., Bean, B.P.,Tsien, R.W. (1984). Maximal upstroke velocity as an index of available sodium conductance. Comparison of maximal upstroke velocity and voltage clamp measurements of sodium current in rabbit Purkinje fibers. Circ Res 54(6): 63651.

77. Collier, M.L., Levesque, P.C., Kenyon, J.L., et al. (1996). Unitary CI- channels activated by cytoplasmic Ca2+ in canine ventricular myocytes. Circ Res 78(5): 936-44.

78. Connolly, S.J., Schnell, D.J., Page, R.L., et al. (2001). Dose-response relations of azimilide in the management of symptomatic, recurrent, atrial fibrillation. Am J Cardiol 88(9): 974-9.

79. Coplen, S.E., Antman, E.M., Berlin, J.A., et al. (1990). Efficacy and safety of quinidine therapy for maintenance of sinus rhythm after cardioversion. A meta-analysis of randomized control trials. Circulation 82(4): 1106-16.

80. Coraboeuf, E.,Carmeliet, E. (1982). Existence of two transient outward currents in sheep cardiac Purkinje fibers. Pflugers Arch 392(4): 352-9.

81. Coumel, P. (1994). Paroxysmal atrial fibrillation: a disorder of autonomic tone? Eur Heart J 15 Suppl A: 9-16.

82. Courtemanche, M., Ramirez, R.J.,Nattel, S. (1998). Ionic mechanisms underlying human atrial action potential properties: insights from a mathematical model. Am J Physiol 275(1 Pt 2): H301-21.

83. Cranefield, P.F. (1977). Action potentials, afterpotentials, and arrhythmias. Circ Res 41(4): 415-23.

84. Derakhchan, K., Villemaire, C., Talajic, M., et al. (2001b). The class III antiarrhythmic drugs dofetilide and sotalol prevent AF induction by atrial premature complexes at doses that fail to terminate AF. Cardiovasc Res 50(1): 75-84.

85. Di Diego, J.M., Sun, Z.Q.,Antzelevitch, C. (1996). I(to) and action potential notch are smaller in left vs. right canine ventricular epicardium. Am J Physiol 271(2 Pt 2): H548-61.

86. DiFrancesco, D. (1991). The contribution of the 'pacemaker' current (if) to generation of spontaneous activity in rabbit sino-atrial node myocytes. J Physiol 434: 23-40.

87. Difrancesco, D. (2005). Serious workings of the funny current. Prog Biophys Mol Biol.

88. DiFrancesco, D., Ducouret, P.,Robinson, R.B. (1989). Muscarinic modulation of cardiac rate at low acetylcholine concentrations. Science 243(4891): 669-71.

89. DiFrancesco, D., Ferroni, A., Mazzanti, M., et al. (1986). Properties of the hyperpolarizing-activated current (if) in cells isolated from the rabbit sino-atrial node. J Physiol 377: 61-88.

90. DiFrancesco, D.,Tortora, P. (1991). Direct activation of cardiac pacemaker channels by intracellular cyclic AMP. Nature 351(6322): 145-7.

91. DiFrancesco, D.,Tromba, C. (1988a). Inhibition of the hyperpolarization-activated current (if) induced by acetylcholine in rabbit sino-atrial node myocytes. J Physiol 405: 477-91.

92. DiFrancesco, D.,Tromba, C. (1988b). Muscarinic control of the hyperpolarization-activated current (if) in rabbit sino-atrial node myocytes. J Physiol 405: 493-510.

93. Dorian, P. (2003). Antiarrhythmic drug therapy of atrial fibrillation: focus on new agents. J Cardiovasc Pharmacol Ther 8 Suppl 1: S27-31.

94. Edvardsson, N. (1993). Comparison of class I and class III action in atrial fibrillation. Eur Heart J 14 Suppl H: 62-6.

95. Faivre, J.F,,Findlay, I. (1990). Action potential duration and activation of ATP-sensitive potassium current in isolated guinea-pig ventricular myocytes. Biochim Biophys Acta 1029(1): 167-72.

96. Fareh, S., Villemaire, C.,Nattel, S. (1998). Importance of refractoriness heterogeneity in the enhanced vulnerability to atrial fibrillation induction caused by tachycardia-induced atrial electrical remodeling. Circulation 98(20): 2202-9.

97. Fedorov, V.V., Sharifov, O.F., Beloshapko, G.G., et al. (2000). Effects of a new class III antiarrhythmic drug nibentan in a canine model of vagally mediated atrial fibrillation. J Cardiovasc Pharmacol 36(1): 77-89.

98. Fedorov, V,V., Vinogradova, T.M., Bogdanov, K., et al. (1999). The cholinolytic activity of the new anti-arrhythmia preparation Nibentan. Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova 85(3): 383-94.

99. Feng, J., Wible, B., Li, G.R., et al. (1997). Antisense oligodeoxynucleotides directed against Kvl.5 mRNA specifically inhibit ultrarapid delayed rectifier K+ current in cultured adult human atrial myocytes. Circ Res 80(4): 572-9.

100. Fields, J.Z., Roeske, W.R., Morkin, E., et al. (1978). Cardiac muscarinic cholinergic receptors. Biochemical identification and characterization. J Biol Chem 253(9): 32518.

101. Fozzard, H.A. (1992). Afterdepolarizations and triggered activity. Basic Res Cardiol 87 Suppl 2: 105-13.

102. Franz, M.R.,Bode, F. (2003). Mechano-electrical feedback underlying arrhythmias: the atrial fibrillation case. Prog Biophys Mol Biol 82(1-3): 163-74.

103. Franz, M.R., Burkhoff, D., Yue, D.T., et al. (1989). Mechanically induced action potential changes and arrhythmia in isolated and in situ canine hearts. Cardiovasc Res 23(3): 213-23.

104. Freeman, L.C.,Kass, R.S. (1995). Cholinergic inhibition of slow delayed-rectifier K+ current in guinea pig sino-atrial node is not mediated by muscarinic receptors. Mol Pharmacol 47(6): 1248-54.

105. Gadsby, D.C., Nakao, M.,Bahinski, A. (1989). Voltage dependence of transient and steady-state Na/K pump currents in myocytes. Mol Cell Biochem 89(2): 141-6.

106. Gadsby, D.C., Rakowski, R.F.,De Weer, P. (1993). Extracellular access to the Na,K pump: pathway similar to ion channel. Science 260(5104): 100-3.

107. Gao, T., Chien, A.J.,Hosey, M.M. (1999). Complexes of the alphalC and beta subunits generate the necessary signal for membrane targeting of class C L-type calcium channels. J Biol Chem 274(4): 2137-44.

108. Gaspo, R., Bosch, R.F., Talajic, M., et al. (1997). Functional mechanisms underlying tachycardia-induced sustained atrial fibrillation in a chronic dog model. Circulation 96(11): 4027-35.

109. Giles, W.R.,Imaizumi, Y. (1988). Comparison of potassium currents in rabbit atrial and ventricular cells. J Physiol 405: 123-45.

110. Gillis, A. (2004). Class I antiarrhythmic drugs: quinidine, procainamide, disopyramide, lidocaine, mexiletine, flecainide and propafenone. Cardiac Electrophysiology: from cell to bedside. D. P. Zipes and J. Jalife. Philadelphia, Elsevier: 911-917.

111. Gillis, A.M. (2000). Effects of antiarrhythmic drugs on QT interval dispersion-relationship to antiarrhythmic action and proarrhythmia. Prog Cardiovasc Dis 42(5): 385-96.

112. Gillis, A.M., Geonzon, R.A., Mathison, H.J., et al. (1998). The effects of barium, dofetilide and 4-aminopyridine (4-AP) on ventricular repolarization in normal and hypertrophied rabbit heart. J Pharmacol Exp Ther 285(1): 262-70.

113. Gillis, A.M., Mitchell, L.B., Wyse, D.G., et al. (1995). Quinidine pharmacodynamics in patients with arrhythmia: effects of left ventricular function. J Am Coll Cardiol 25(5): 989-94.

114. Gilmour, R.F., Jr.,Zipes, D.P. (1985). Slow inward current and cardiac arrhythmias. Am J Cardiol 55(3): 89B-101B.

115. Gintant, G.A. (1996). Two components of delayed rectifier current in canine atrium and ventricle. Does IKs play a role in the reverse rate dependence of class III agents? Circ Res 78(1): 26-37.

116. Goette, A., Arndt, M., Rocken, C., et al. (2000a). Regulation of angiotensin II receptor subtypes during atrial fibrillation in humans. Circulation 101(23): 2678-81.

117. Goette, A., Juenemann, G., Peters, B., et al. (2002a). Determinants and consequences of atrial fibrosis in patients undergoing open heart surgery. Cardiovasc Res 54(2): 390-6.

118. Goette, A., Lendeckel, U.,Klein, H.U. (2002b). Signal transduction systems and atrial fibrillation. Cardiovasc Res 54(2): 247-58.

119. Goette, A., Staack, T., Rocken, C., et al. (2000b). Increased expression of extracellular signalregulated kinase and angiotensin-converting enzyme in human atria during atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 35(6): 1669-77.

120. Greene, H.L., Roden, D.M., Katz, R.J., et al. (1992). The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial: first CAST, then CAST-II. J Am Coll Cardiol 19(5): 894-8.

121. Grover, G.J.,Garlid, K.D. (2000). ATP-Sensitive potassium channels: a review of their cardioprotective pharmacology. J Mol Cell Cardiol 32(4): 677-95.

122. Gutman, G.A., Chandy, K.G., Adelman, J.P., et al. (2003). International Union of Pharmacology. XLI. Compendium of voltage-gated ion channels: potassium channels. Pharmacol Rev 55(4): 583-6.

123. Hagiwara, N., Irisawa, H.,Kameyama, M. (1988). Contribution of two types of calcium currents to the pacemaker potentials of rabbit sino-atrial node cells. J Physiol 395: 233-53.

124. Hagiwara, N., Masuda, H., Shoda, M., et al. (1992). Stretch-activated anion currents of rabbit cardiac myocytes. J Physiol 456: 285-302.

125. Haissaguerre, M., Jais, P., Shah, D.C., et al. (1998). Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med 339(10): 659-66.

126. Han, X.,Ferrier, G.R. (1992). Ionic mechanisms of transient inward current in the absence of Na(+)-Ca2+ exchange in rabbit cardiac Purkinje fibres. J Physiol 456: 19-38.

127. Hancock, J.C., Hoover, D.B.,Hougland, M.W. (1987). Distribution of muscarinic receptors and acetylcholinesterase in the rat heart. J Auton Nerv Syst 19(1): 59-66.

128. Hansen, D.E., Craig, C.S.,Hondeghem, L.M. (1990). Stretch-induced arrhythmias in the isolated canine ventricle. Evidence for the importance of mechanoelectrical feedback. Circulation 81(3): 1094-105.

129. Haijai, K.J.,Licata, A.A. (1997). Effects of amiodarone on thyroid function. Ann Intern Med 126(1): 63-73.

130. Harrison, D.C.,Irwin, W.G. (1981). New concepts for antiarrhythmic drugs in the 1980's. Arch Mai Coeur Vaiss 74 Spec No: 73-7.

131. Haunstetter, A., Haass, M., Yi, X., et al. (1994). Muscarinic inhibition of cardiac norepinephrine and neuropeptide Y release during ischemia and reperfusion. Am J Physiol 267(6 Pt 2): R1552-8.

132. Hayashi, H., Fujiki, A., Tani, M., et al. (1998). Different effects of class Ic and III antiarrhythmic drugs on vagotonic atrial fibrillation in the canine heart. J Cardiovasc Pharmacol 31(1): 101-7.

133. Heidbuchel, H., Vereecke, J.,Carmeliet, E. (1990). Three different potassium channels in human atrium. Contribution to the basal potassium conductance. Circ Res 66(5): 127786.

134. High, W.A.,Weiss, S.D. (2001). Images in clinical medicine. Pigmentation related to amiodarone. N Engl J Med 345(20): 1464.

135. Hirano, Y., Fozzard, H.A.January, C.T. (1989). Inactivation properties of T-type calcium current in canine cardiac Purkinje cells. Biophys J 56(5): 1007-16.

136. Hodeige, D., Heyndrickx, J.P., Chatelain, P., et al. (1995). SR 33589, a new amiodarone-like antiarrhythmic agent: anti-adrenoceptor activity in anaesthetized and conscious dogs. Eur J Pharmacol 279(1): 25-32.

137. Hohnloser, S.H., van de Loo, A.,Klingenheben, T. (1994). Atrial fibrillation and the autonomic nervous system. Z Kardiol 83 Suppl 5:21-7.

138. Hondeghem, L.M. (1987). Antiarrhythmic agents: modulated receptor applications. Circulation 75(3): 514-20.

139. Hondeghem, L.M. (2000). Classification of antiarrhythmic agents and the two laws of pharmacology. Cardiovasc Res 45(1): 57-60.

140. Hondeghem, L.M. (1992). Development of class III antiarrhythmic agents. J Cardiovasc Pharmacol 20 Suppl 2: SI7-22.

141. Hondeghem, L.M.,Katzung, B.G. (1984). Antiarrhythmic agents: the modulated receptor mechanism of action of sodium and calcium channel-blocking drugs. Annu Rev Pharmacol Toxicol 24: 387-423.

142. Hondeghem, L.M.,Snyders, D.J. (1990). Class III antiarrhythmic agents have a lot of potential but a long way to go. Reduced effectiveness and dangers of reverse use dependence. Circulation 81(2): 686-90.

143. Honjo, H., Kodama, I., Zang, W.J., et al. (1992). Desensitization to acetylcholine in single sinoatrial node cells isolated from rabbit hearts. Am J Physiol 263(6 Pt 2): HI779-89.

144. Hoppe, U.C.,Beuckelmann, D.J. (1998). Characterization of the hyperpolarization-activated inward current in isolated human atrial myocytes. Cardiovasc Res 38(3): 788-801.

145. Houltz, B., Darpo, B., Swedberg, K., et al. (1999). Effects of the Ikr-blocker almokalant and predictors of conversion of chronic atrial tachyarrhythmias to sinus rhythm. A prospective study. Cardiovasc Drugs Ther 13(4): 329-38.

146. Hume, J.R., Duan, D., Collier, M.L., et al. (2000). Anion transport in heart. Physiol Rev 80(1): 31-81.

147. James, T.N. (1967). Cardiac innervation: anatomic and pharmacologic relations. Bull N Y Acad Med 43(12): 1041-86.

148. James, T.N.,Nadeau, R.A. (1962). Direct perfusion of the sinus node: an experimental model for pharmacologic and electrophysiologic studies of the heart. Henry Ford Hosp Med Bull 10:21-5.

149. Janvier, N.C.,Boyett, M.R. (1996). The role of Na-Ca exchange current in the cardiac action potential. Cardiovasc Res 32(1): 69-84.

150. Jeong, S.W.,Wurster, R.D. (1997). Calcium channel currents in acutely dissociated intracardiac neurons from adult rats. J Neurophysiol 77(4): 1769-78.

151. Josephson, I.R.,Brown, A.M. (1986). Inwardly rectifying single-channel and whole cell K+ currents in rat ventricular myocytes. J Membr Biol 94(1): 19-35.

152. Kamiya, K., Nishiyama, A., Yasui, K., et al. (2001). Short- and long-term effects of amiodarone on the two components of cardiac delayed rectifier K(+) current. Circulation 103(9): 1317-24.

153. Karam, R., Marcello, S., Brooks, R.R., et al. (1998). Azimilide dihydrochloride, a novel antiarrhythmic agent. Am J Cardiol 81(6A): 40D-46D.

154. Katritsis, D., Iliodromitis, E., Fragakis, N., et al. (1996). Ablation therapy of type I atrial flutter may eradicate paroxysmal atrial fibrillation. Am J Cardiol 78(3): 345-7.

155. Keating, M.T.,Sanguinetti, M.C. (2001). Molecular and cellular mechanisms of cardiac arrhythmias. Cell 104(4): 569-80.

156. Kenyon, J.L.,Gibbons, W.R. (1979). 4-Aminopyridine and the early outward current of sheep cardiac Purkinje fibers. J Gen Physiol 73(2): 139-57.

157. Kharabsheh, S., Abendroth, C.S.,Kozak, M. (2002). Fatal pulmonary toxicity occurring within two weeks of initiation of amiodarone. Am J Cardiol 89(7): 896-8.

158. Kim, D. (1993). Mechanism of rapid desensitization of muscarinic K+ current in adult rat and guinea pig atrial cells. Circ Res 73(1): 89-97.

159. Kimura, J., Miyamae, S.,Noma, A. (1987). Identification of sodium-calcium exchange current in single ventricular cells of guinea-pig. J Physiol 384: 199-222.

160. Kirchhof, P.F., Fabritz, C.L.,Franz, M.R. (1998). Postrepolarization refractoriness versus conduction slowing caused by class I antiarrhythmic drugs: antiarrhythmic and proarrhythmic effects. Circulation 97(25): 2567-74.

161. Kneller, J., Zou, R., Vigmond, E.J., et al. (2002). Cholinergic atrial fibrillation in a computer model of a two-dimensional sheet of canine atrial cells with realistic ionic properties. Circ Res 90(9): E73-87.

162. Kodama, I., Kamiya, K.,Toyama, J. (1997). Cellular electropharmacology of amiodarone. Cardiovasc Res 35(1): 13-29.

163. Koumi, S.,Wasserstrom, J.A. (1994). Acetylcholine-sensitive muscarinic K+ channels in mammalian ventricular myocytes. Am J Physiol 266(5 Pt 2): H1812-21.

164. Krapivinsky, G., Gordon, E.A., Wickman, K., et al. (1995). The G-protein-gated atrial K+ channel IKACh is a heteromultimer of two inwardly rectifying K(+)-channel proteins. Nature 374(6518): 135-41.

165. Kubo, Y., Reuveny, E., Slesinger, P.A., et al. (1993). Primary structure and functional expression of a rat G-protein-coupled muscarinic potassium channel. Nature 364(6440): 802-6.

166. Kuck, K.H., Cappato, R., Siebels, J., et al. (2000). Randomized comparison of antiarrhythmic drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from cardiac arrest: the Cardiac Arrest Study Hamburg (CASH). Circulation 102(7): 748-54.

167. Kunze, D.L., Lacerda, A.E., Wilson, D.L., et al. (1985). Cardiac Na currents and the inactivating, reopening, and waiting properties of single cardiac Na channels. J Gen Physiol 86(5): 691-719.

168. Kurachi, Y. (1995). G protein regulation of cardiac muscarinic potassium channel. Am J Physiol 269(4 Pt 1): C821-30.

169. Makielski, J.C., Nesterenko, V.V., Nelson, W.L., et al. (1990). State dependence of ethacizin and ethmozin block of sodium current in voltage clamped and internally perfused cardiac Purkinje cells. J Pharmacol Exp Ther 253(3): 1110-7.

170. Manning, A., Thisse, V., Hodeige, D., et al. (1995). SR 33589, a new amiodarone-like antiarrhythmic agent: electrophysiological effects in anesthetized dogs. J Cardiovasc Pharmacol 25(2): 252-61.

171. Marban, E., Yamagishi, T.,Tomaselli, G.F. (1998). Structure and function of voltage-gated sodium channels. J Physiol 508 (Pt 3): 647-57.

172. Matsuda, T., Masumiya, H., Tanaka, N., et al. (2001). Inhibition by a novel anti-arrhythmic agent, NIP-142, of cloned human cardiac K+ channel Kvl.5 current. Life Sci 68(17): 2017-24.

173. Matsuda, T., Takeda, K., Ito, M., et al. (2005). Atria selective prolongation by NIP-142, an antiarrhythmic agent, of refractory period and action potential duration in guinea pig myocardium. J Pharmacol Sci 98(1): 33-40.

174. Mattle, H.P. (2003). Long-term outcome after stroke due to atrial fibrillation. Cerebrovasc Dis 16 Suppl 1:3-8.

175. McClellan, K.J.,Markham, A. (1999). Dofetilide: a review of its use in atrial fibrillation and atrial flutter. Drugs 58(6): 1043-59.

176. McDonald, T.F., Pelzer, S., Trautwein, W., et al. (1994). Regulation and modulation of calcium channels in cardiac, skeletal, and smooth muscle cells. Physiol Rev 74(2): 365-507.

177. Mihm, M.J., Yu, F., Carnes, C.A., et al. (2001). Impaired myofibrillar energetics and oxidative injury during human atrial fibrillation. Circulation 104(2): 174-80.

178. Mikami, A., Imoto, K., Tanabe, T., et al. (1989). Primary structure and functional expression of the cardiac dihydropyridine-sensitive calcium channel. Nature 340(6230): 230-3.

179. Moe, G.K., Rheinboldt, W.C.,Abildskov, J.A. (1964). A Computer Model of Atrial Fibrillation. Am Heart J 67: 200-20.

180. Morady, F. (1999). Prevention of atrial fibrillation in the postoperative cardiac patient: significance of oral class III antiarrhythmic agents. Am J Cardiol 84(9A): 156R-160R.

181. Mori, K., Hara, Y., Saito, T., et al. (1995). Anticholinergic effects of class III antiarrhythmic drugs in guinea pig atrial cells. Different molecular mechanisms. Circulation 91(11): 2834-43.

182. Murray, K.T. (1998). Ibutilide. Circulation 97(5): 493-7.

183. Naccarelli, G.V., Lee, K.S., Gibson, J.K., et al. (1996). Electrophysiology and pharmacology of ibutilide. Am J Cardiol 78(8A): 12-6.

184. Nadeau, R.A., Roberge, F.A.,Billette, J. (1970). Role of the sinus node in the mechanism of cholinergic atrial fibrillation. Circ Res 27(1): 129-38.

185. Nagasawa, H., Fujiki, A., Fujikura, N., et al. (2002). Effects of a novel class III antiarrhythmic agent, NIP-142, on canine atrial fibrillation and flutter. Circ J 66(2): 185-91.

186. Nagykaldi, Z., Kem, D., Lazzara, R., et al. (1999). Canine ventricular myocyte beta2-adrenoceptors are not functionally coupled to L-type calcium current. J Cardiovasc Electrophysiol 10(9): 1240-51.

187. Nair, L. A.,Grant, A.O. (1997). Emerging class III antiarrhythmic agents: mechanism of action and proarrhythmic potential. Cardiovasc Drugs Ther 11(2): 149-67.

188. Nakashima, H., Gerlach, U., Schmidt, D., et al. (2004). In vivo electrophysiological effects of a selective slow delayed-rectifier potassium channel blocker in anesthetized dogs: potential insights into class III actions. Cardiovasc Res 61(4): 705-14.

189. Nakayama, T.,Irisawa, H. (1985). Transient outward current carried by potassium and sodium in quiescent atrioventricular node cells of rabbits. Circ Res 57(1): 65-73.

190. Nattel, S. (2002). New ideas about atrial fibrillation 50 years on. Nature 415(6868): 219-26.

191. Nattel, S., Bourne, G.,Talajic, M. (1997). Insights into mechanisms of antiarrhythmic drug action from experimental models of atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 8(4): 469-80.

192. Nattel, S.,Ehrlich, J.R. (2004). Atrial Fibrillation. Cardiac Electrophysiology: from cell to bedside. D. P. Zipes and J. Jalife. Philadelphia, Elsevier: 512-522.

193. Nattel, S., Hadjis, T.,Talajic, M. (1994). The treatment of atrial fibrillation. An evaluation of drug therapy, electrical modalities and therapeutic considerations. Drugs 48(3): 34571.

194. Nattel, S., Khairy, P., Roy, D., et al. (2002). New approaches to atrial fibrillation management: a critical review of a rapidly evolving field. Drugs 62(16): 2377-97.

195. Nattel, S.,Singh, B.N. (1999). Evolution, mechanisms, and classification of antiarrhythmic drugs: focus on class III actions. Am J Cardiol 84(9A): 11R-19R.

196. Nattel, S.,Waters, D. (1990). What is an antiarrhythmic drug? From clinical trials to fundamental concepts. Am J Cardiol 66(1): 96-9.

197. Nerbonne, J.M. (2000). Molecular basis of functional voltage-gated K+ channel diversity in the mammalian myocardium. J Physiol 525 Pt 2: 285-98.

198. Nichols, C.G.,Lederer, W.J. (1991a). Adenosine triphosphate-sensitive potassium channels in the cardiovascular system. Am J Physiol 261(6 Pt 2): HI675-86.

199. Nichols, C.G.,Lederer, W.J. (1991b). The mechanism of KATP channel inhibition by ATP. J Gen Physiol 97(5): 1095-8.

200. Nichols, C.G., Ripoll, C.,Lederer, W.J. (1991c). ATP-sensitive potassium channel modulation of the guinea pig ventricular action potential and contraction. Circ Res 68(1): 280-7.

201. Noma, A. (1983). ATP-regulated K+ channels in cardiac muscle. Nature 305(5930): 147-8.

202. Noma, A., Nakayama, T., Kurachi, Y., et al. (1984). Resting K conductances in pacemaker and non-pacemaker heart cells of the rabbit. Jpn J Physiol 34(2): 245-54.

203. Noma, A., Peper, K.,Trautwein, W. (1979). Acetylcholine-induced potassium current fluctuations in the rabbit sino-atrial node. Pflugers Arch 381(3): 255-62.

204. Noma, A., Yanagihara, K.,Irisawa, H. (1977). Inward current of the rabbit sinoatrial node cell. Pflugers Arch 372(1): 43-51.

205. Oral, H., Souza, J.J., Michaud, G.F., et al. (1999). Facilitating transthoracic cardioversion of atrial fibrillation with ibutilide pretreatment. N Engl J Med 340(24): 1849-54.

206. Osterrieder, W., Yang, Q.F.,Trautwein, W. (1981). The time course of the muscarinic response to ionophoretic acetylcholine application to the S-A node of the rabbit heart. Pflugers Arch 389(3): 283-91.

207. Oudit, G.Y., Kassiri, Z., Sah, R., et al. (2001). The molecular physiology of the cardiac transient outward potassium current (I(to)) in normal and diseased myocardium. J Mol Cell Cardiol 33(5): 851-72.

208. Ozaita, A.,Vega-Saenz de Miera, E. (2002). Cloning of two transcripts, HKT4.1a and HKT4.1b, from the human two-pore K+ channel gene KCNK4. Chromosomal localization, tissue distribution and functional expression. Brain Res Mol Brain Res 102(1-2): 18-27.

209. Patel, A.J., Lazdunski, M., Honore, E., et al. (2001). Lipid and mechano-gated 2P domain K(+) channels

210. Properties and modulation of mammalian 2P domain K+ channels1.halational anesthetics activate two-pore-domain background K+ channels. Curr Opin Cell Biol 13(4): 422-8.

211. Pennefather, P.,Cohen, I.S. (1990). Molecular mechanisms of cardiac K+ channel regulation. Cardiac Electrophysiology: from cell to bedside. D. P. Zipes and J. Jalife. Philadelphia, W.B. Saunders Company: 17-28.

212. Peralta, E.G., Ashkenazi, A., Winslow, J.W., et al. (1987). Distinct primary structures, ligand-binding properties and tissue-specific expression of four human muscarinic acetylcholine receptors. Embo J 6(13): 3923-9.

213. Perez-Reyes, E. (2003). Molecular physiology of low-voltage-activated t-type calcium channels. Physiol Rev 83(1): 117-61.

214. Petersen, K.R.,Nerbonne, J.M. (1999). Expression environment determines K+ current properties: Kvl and Kv4 alpha-subunit-induced K+ currents in mammalian cell lines and cardiac myocytes. Pflugers Arch 437(3): 381-92.

215. Petit-Jacques, J., Bois, P., Bescond, J., et al. (1993). Mechanism of muscarinic control of the high-threshold calcium current in rabbit sino-atrial node myocytes. Pflugers Arch 423(1-2): 21-7.

216. Pinto, J.M., Sosunov, E.A., Gainullin, R.Z., et al. (1999). Effects of mibefradil, a T-type calcium current antagonist, on electrophysiology of Purkinje fibers that survived in the infarcted canine heart. J Cardiovasc Electrophysiol 10(9): 1224-35.

217. Podrid, P.J. (1995). Amiodarone: réévaluation of an old drug. Ann Intern Med 122(9): 689700.

218. Podrid, P.J. (1992). Therapy with and assessment of class III antiarrhythmic agents in different patient populations. J Cardiovasc Pharmacol 20 Suppl 2: S44-58.

219. Priori, S.G.,Corr, P.B. (1990). Mechanisms underlying early and delayed afterdepolarizations induced by catecholamines. Am J Physiol 258(6 Pt 2): H1796-805.

220. Priori, S.G., Rivolta, I.,Napolitano, C. (2004). Genetics of Long QT, Brugada, and Other Channelopathies. Cardiac Electrophysiology: from cell to bedside. D. P. Zipes and J. Jalife. Philadelphia, Elsevier.

221. Prystowsky, E.N. (1996). Proarrhythmia during drug treatment of supraventricular tachycardia: paradoxical risk of sinus rhythm for sudden death. Am J Cardiol 78(8A): 35-41.

222. Qin, D.Y., Takano, M.,Noma, A. (1989). Kinetics of ATP-sensitive K+ channel revealed with oil-gate concentration jump method. Am J Physiol 257(5 Pt 2): H1624-33.

223. Randall, D.C.,Ardell, J.L. (1990). Nervous control of the heart: anatomy and patophysiology. Cardiac Electrophysiology: from cell to bedside. D. P. Zipes and J. Jalife, W.B. Saunders Company: 291-300.

224. Randall, W.C., Ardell, J.L., O'Toole, M.F., et al. (1988). Differential autonomic control of SAN and AVN regions of the canine heart: structure and function. Prog Clin Biol Res 275: 15-31.

225. Randomized antiarrhythmic drug therapy in survivors of cardiac arrest (the CASCADE Study). The CASCADE Investigators. (1993). Am J Cardiol 72(3): 280-7.

226. Rasmussen, H.S., Allen, M.J., Blackburn, K.J., et al. (1992). Dofetilide, a novel class III antiarrhythmic agent. J Cardiovasc Pharmacol 20 Suppl 2: S96-105.

227. Renaudon, B., Bois, P., Bescond, J., et al. (1997). Acetylcholine modulates 1(f) and IK(ACh) via different pathways in rabbit sino-atrial node cells. J Mol Cell Cardiol 29(3): 96975.

228. Rensma, P.L., Allessie, M.A., Lammers, W.J., et al. (1988). Length of excitation wave and susceptibility to reentrant atrial arrhythmias in normal conscious dogs. Circ Res 62(2): 395-410.

229. Reuveny, E., Slesinger, P.A., Inglese, J., et al. (1994). Activation of the cloned muscarinic potassium channel by G protein beta gamma subunits. Nature 370(6485): 143-6.

230. Rials, S.J., Xu, X., Wu, Y., et al. (2001). Restoration of normal ventricular electrophysiology in renovascular hypertensive rabbits after treatment with losarían. J Cardiovasc Pharmacol 37(3): 317-23.

231. Roden, D.M. (1998). Mechanisms and management of proarrhythmia. Am J Cardiol 82(4A): 491-571.

232. Rohacs, T., Chen, J., Prestwich, G.D., et al. (1999). Distinct specificities of inwardly rectifying K(+) channels for phosphoinositides. J Biol Chem 274(51): 36065-72.

233. Rosenshtraukh, L.V., Zaitsev, A.V., Fast, V.G., et al. (1989). Vagally induced block and delayed conduction as a mechanism for circus movement tachycardia in frog atria. Circ Res 64(2): 213-26.

234. Rosenshtraukh, L.V., Zaitsev, A.V., Fast, V.G., et al. (1991). Vagally induced depression of impulse propagation as a cause of atrial tachycardia. J Mol Cell Cardiol 23 Suppl 1: 39.

235. Rozanski, G.J. (1991). Atrial ectopic pacemaker escape mediated by phasic vagal nerve activity. Am J Physiol 260(5 Pt 2): HI507-14.

236. Rozanski, G.J., Lipsius, S.L.,Randall, W.C. (1983). Functional characteristics of sinoatrial and subsidiary pacemaker activity in the canine right atrium. Circulation 67(6): 137887.

237. Sager, P.T. (2000). New advances in class III antiarrhythmic drug therapy. Curr Opin Cardiol 15(1): 41-53.

238. Sager, P.T., Nademanee, K., Antimisiaris, M., et al. (1993). Antiarrhythmic effects of selective prolongation of refractoriness. Electrophysiologic actions of sematilide HC1 in humans. Circulation 88(3): 1072-82.

239. Sah, R., Ramirez, R.J., Oudit, G.Y., et al. (2003). Regulation of cardiac excitation-contraction coupling by action potential repolarization: role of the transient outward potassium current (I(to)). J Physiol 546(Pt 1): 5-18.

240. Sakmann, B., Noma, A.,Trautwein, W. (1983). Acetylcholine activation of single muscarinic K+ channels in isolated pacemaker cells of the mammalian heart. Nature 303(5914): 250-3.

241. Sakmann, B.,Trube, G. (1984). Voltage-dependent inactivation of inward-rectifying singlechannel currents in the guinea-pig heart cell membrane. J Physiol 347: 659-83.

242. Sanguinetti, M.C., Johnson, J.H., Hammerland, L.G., et al. (1997). Heteropodatoxins: peptides isolated from spider venom that block Kv4.2 potassium channels. Mol Pharmacol 51(3): 491-8.

243. Sanguinetti, M.C.,Jurkiewicz, N.K. (1990). Two components of cardiac delayed rectifier K+ current. Differential sensitivity to block by class III antiarrhythmic agents. J Gen Physiol 96(1): 195-215.

244. Sanguinetti, M.C.,Kass, R.S. (1984). Voltage-dependent block of calcium channel current in the calf cardiac Purkinje fiber by dihydropyridine calcium channel antagonists. Circ Res 55(3): 336-48.

245. Sato, N., Tanaka, H., Habuchi, Y., et al. (2000). Electrophysiological effects of ibutilide on the delayed rectifier K(+) current in rabbit sinoatrial and atrioventricular node cells. Eur J Pharmacol 404(3): 281-8.

246. Sato, R.,Koumi, S. (1998). Characterization of the stretch-activated chloride channel in isolated human atrial myocytes. J Membr Biol 163(1): 67-76.

247. Sato, R.,Koumi, S. (1995). Modulation of the inwardly rectifying K+ channel in isolated human atrial myocytes by alpha 1-adrenergic stimulation. J Membr Biol 148(2): 18591.

248. Savelieva, I.,Camm, A.J. (2000). Clinical relevance of silent atrial fibrillation: prevalence, prognosis, quality of life, and management. J Interv Card Electrophysiol 4(2): 369-82.

249. Schneider, M., Proebstle, T., Hombach, V., et al. (1994). Characterization of the sodium currents in isolated human cardiocytes. Pflugers Arch 428(1): 84-90.

250. Schoner, W. (2002). Endogenous cardiac glycosides, a new class of steroid hormones. Eur J Biochem 269(10): 2440-8.

251. Schram, G., Pourrier, M., Melnyk, P., et al. (2002). Differential distribution of cardiac ion channel expression as a basis for regional specialization in electrical function. Circ Res 90(9): 939-50.

252. Schuessler, R.B., Grayson, T.M., Bromberg, B.I., et al. (1992). Cholinergically mediated tachyarrhythmias induced by a single extrastimulus in the isolated canine right atrium. Circ Res 71(5): 1254-67.

253. Schuessler, R.B., Kawamoto, T., Hand, D.E., et al. (1993). Simultaneous epicardial and endocardial activation sequence mapping in the isolated canine right atrium. Circulation 88(1): 250-63.

254. Schulze-Bahr, E., Neu, A., Friederich, P., et al. (2003). Pacemaker channel dysfunction in a patient with sinus node disease. J Clin Invest 111(10): 1537-45.

255. Schwartz, P.J., Priori, S.G., Spazzolini, C., et al. (2001). Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation 103(1): 89-95.

256. Seki, A., Hagiwara, N.,Kasanuki, H. (1999). Effects of propafenone on K currents in human atrial myocytes. Br J Pharmacol 126(5): 1153-62.

257. Shah, A.K., Cohen, I.S.,Datyner, N.B. (1987). Background K+ current in isolated canine cardiac Purkinje myocytes. Biophys J 52(4): 519-25.

258. Shakespeare, C.F., Anderson, M.,Camm, A.J. (1993). Pathophysiology of supraventricular tachycardia. Eur Heart J 14 Suppl E: 2-8.

259. Sharifov, O.F., Fedorov, V.V., Beloshapko, G.G., et al. (2001). Effects of E047/1, a new antiarrhythmic drug, on experimental atrial fibrillation in anesthetized dogs. J Cardiovasc Pharmacol 38(5): 706-14.

260. Shimoni, Y., Clark, R.B.,Giles, W.R. (1992). Role of an inwardly rectifying potassium current in rabbit ventricular action potential. J Physiol 448: 709-27.

261. Shui, Z., Boyett, M.R.,Zang, W.J. (1997). ATP-dependent desensitization of the muscarinic K+ channel in rat atrial cells. J Physiol 505 (Pt 1): 77-93.

262. Singer, D., Biel, M., Lotan, I., et al. (1991). The roles of the subunits in the function of the calcium channel. Science 253(5027): 1553-7.

263. Singh, B.N. (1998). Antiarrhythmic drugs: a reorientation in light of recent developments in the control of disorders of rhythm. Am J Cardiol 81(6A): 3D-13D.

264. Singh, S. (2004). Trials of new antiarrhythmic drugs for maintenance of sinus rhythm in patients with atrial fibrillation. J Interv Card Electrophysiol 10 Suppl 1: 71-6.

265. Singh, S.N., Fletcher, R.D., Fisher, S.G., et al. (1995). Amiodarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia. Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure. N Engl J Med 333(2): 77-82.

266. Soejima, M.,Noma, A. (1984). Mode of regulation of the ACh-sensitive K-channel by the muscarinic receptor in rabbit atrial cells. Pflugers Arch 400(4): 424-31.

267. Sopher, S.M.,Camm, A.J. (1996). Atrial fibrillation: maintenance of sinus rhythm versus rate control. Am J Cardiol 77(3): 24A-37A.

268. Spach, M.S.,Kootsey, J.M. (1983). The nature of electrical propagation in cardiac muscle. Am J Physiol 244(1): H3-22.

269. Stambler, B.S., Wood, M.A., Ellenbogen, K.A., et al. (1996). Efficacy and safety of repeated intravenous doses of ibutilide for rapid conversion of atrial flutter or fibrillation. Ibutilide Repeat Dose Study Investigators. Circulation 94(7): 1613-21.

270. Sun, H., Chartier, D., Nattel, S., et al. (1999). Ca(2+)-activated Cl(-) current can be triggered by Na(+) current-induced SR Ca(2+) release in rabbit ventricle. Am J Physiol 277(4 Pt 2): H1467-77.

271. Sun, Z.Q., Thomas, G.P.,Antzelevitch, C. (2001). Chromanol 293B inhibits slowly activating delayed rectifier and transient outward currents in canine left ventricular myocytes. J Cardiovasc Electrophysiol 12(4): 472-8.

272. Sung, R.J., Tai, D.Y.,Svinarich, J.T. (1984). Beta-adrenoceptor blockade: electrophysiology and antiarrhythmic mechanisms. Am Heart J 108(4 Pt 2): 1115-20.

273. Takai, H., Sato, R.,Katori, R. (1997). Sematilide blocks the inward rectifier potassium channel in isolated guinea pig ventricular myocytes. Gen Pharmacol 28(5): 665-70.

274. Takanaka, C., Sarma, J.S.,Singh, B.N. (1992). Electrophysiologic effects of ambasilide (LU 47110), a novel class III antiarrhythmic agent, on the properties of isolated rabbit and canine cardiac muscle. J Cardiovasc Pharmacol 19(2): 290-8.

275. Takano, M.,Noma, A. (1993). The ATP-sensitive K+ channel. Prog Neurobiol 41(1): 21-30.

276. Terzic, A., Jahangir, A.,Kurachi, Y. (1995). Cardiac ATP-sensitive K+ channels: regulation by intracellular nucleotides and K+ channel-opening drugs. Am J Physiol 269(3 Pt 1): C525-45.

277. Tran, H.T. (1999). Azimilide dihydrochloride: a unique class III antiarrhythmic agent. Heart Dis 1(2): 114-6.

278. Tse, W.W. (1986). Suppressive effect of acetylcholine on action potentials of canine paranodal fibers. Am J Physiol 251(4 Pt 2): II710-5.

279. Tseng, G.N. (1992). Cell swelling increases membrane conductance of canine cardiac cells: evidence for a volume-sensitive CI channel. Am J Physiol 262(4 Pt 1): C1056-68.

280. Tseng, G.N. (2001). I(Kr): the hERG channel. J Mol Cell Cardiol 33(5): 835-49.

281. Van Wagoner, D.R. (2004). Electrical Remodeling and Chronic Atrial Fibrillation. Cardiac Electrophysiology: from cell to bedside. D. Zipes and J. Jalife. Philadelphia, Elsevier: 375-379.

282. Van Wagoner, D.R., Pond, A.L., Lamorgese, M., et al. (1999). Atrial L-type Ca2+ currents and human atrial fibrillation. Circ Res 85(5): 428-36.

283. Van Wagoner, D.R., Pond, A.L., McCarthy, P.M., et al. (1997). Outward K+ current densities and Kvl.5 expression are reduced in chronic human atrial fibrillation. Circ Res 80(6): 772-81.

284. Vanoli, E., De Ferrari, G.M., Stramba-Badiale, M., et al. (1991). Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction. Circ Res 68(5): 1471-81.

285. Varro, A., Balati, B., lost, N., et al. (2000). The role of the delayed rectifier component IKs in dog ventricular muscle and Purkinje fibre repolarization. J Physiol 523 Pt 1: 67-81.

286. Varro, A., Nanasi, P.P.,Lathrop, D.A. (1993). Potassium currents in isolated human atrial and ventricular cardiocytes. Acta Physiol Scand 149(2): 133-42.

287. Vaughan Williams, E.M. (1984a). A classification of antiarrhythmic actions reassessed after a decade of new drugs. J Clin Pharmacol 24(4): 129-47.

288. Vaughan Williams, E.M. (1984b). Subgroups of class 1 antiarrhythmic drugs. Eur Heart J 5(2): 96-8.

289. Veldkamp, M.W., Viswanathan, P.C., Bezzina, C., et al. (2000). Two distinct congenital arrhythmias evoked by a multidysfunctional Na(+) channel. Circ Res 86(9): E91-7.

290. Verheijck, E.E., van Ginneken, A.C., Bourier, J., et al. (1995). Effects of delayed rectifier current blockade by E-4031 on impulse generation in single sinoatrial nodal myocytes of the rabbit. Circ Res 76(4): 607-15.

291. Vorperian, V.R., Havighurst, T.C., Miller, S., et al. (1997). Adverse effects of low dose amiodarone: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 30(3): 791-8.

292. Waldo, A.L.,Wit, A.L. (1993). Mechanisms of cardiac arrhythmias. Lancet 341(8854): 118993.

293. Wallace, A.A., Stupienski, R.F., 3rd, Baskin, E.P., et al. (1995). Cardiac electrophysiologic and antiarrhythmic actions of tedisamil. J Pharmacol Exp Ther 273(1): 168-75.

294. Walton, M.,Fozzard, H.A. (1979). The relation of Vmax to INa, GNa, and h infinity in a model of the cardiac Purkinje fiber. Biophys J 25(3): 407-20.

295. Wang, D.W., Makita, N., Kitabatake, A., et al. (2000). Enhanced Na(+) channel intermediate inactivation in Brugada syndrome. Circ Res 87(8): E37-43.

296. Wang, H., Han, H., Zhang, L., et al. (2001). Expression of multiple subtypes of muscarinic receptors and cellular distribution in the human heart. Mol Pharmacol 59(5): 1029-36.

297. Wang, J., Bourne, G.W., Wang, Z., et al. (1993a). Comparative mechanisms of antiarrhythmic drug action in experimental atrial fibrillation. Importance of use-dependent effects on refractoriness. Circulation 88(3): 1030-44.

298. Wang, Q., Shen, J., Splawski, I., et al. (1995). SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhythmia, long QT syndrome. Cell 80(5): 805-11.

299. Wang, Y.G., Huser, J., Blatter, L.A., et al. (1997). Withdrawal of acetylcholine elicits Ca2+-induced delayed afterdepolarizations in cat atrial myocytes. Circulation 96(4): 127581.

300. Wang, Z., Feng, J., Shi, H., et al. (1999). Potential molecular basis of different physiological properties of the transient outward K+ current in rabbit and human atrial myocytes. Circ Res 84(5): 551-61.

301. Wang, Z., Fermini, B.,Nattel, S. (1993b). Delayed rectifier outward current and repolarization in human atrial myocytes. Circ Res 73(2): 276-85.

302. Wang, Z., Fermini, B.,Nattel, S. (1993c). Mechanism of flecainide's rate-dependent actions on action potential duration in canine atrial tissue. J Pharmacol Exp Ther 267(2): 575-81.

303. Wang, Z., Fermini, B.,Nattel, S. (1994b). Rapid and slow components of delayed rectifier current in human atrial myocytes. Cardiovasc Res 28(10): 1540-6.

304. Wang, Z., Fermini, B.,Nattel, S. (1993d). Sustained depolarization-induced outward current in human atrial myocytes. Evidence for a novel delayed rectifier K+ current similar to Kvl.5 cloned channel currents. Circ Res 73(6): 1061-76.

305. Wang, Z., Page, P.,Nattel, S. (1992). Mechanism of flecainide's antiarrhythmic action in experimental atrial fibrillation. Circ Res 71(2): 271-87.

306. Wang, Z., Yue, L., White, M., et al. (1998). Differential distribution of inward rectifier potassium channel transcripts in human atrium versus ventricle. Circulation 98(22): 2422-8.

307. Wang, Z.G., Fermini, B.,Nattel, S. (1991). Repolarization differences between guinea pig atrial endocardium and epicardium: evidence for a role of Ito. Am J Physiol 260(5 Pt 2): H1501-6.

308. Watanabe, Y., Hara, Y., Tamagawa, M., et al. (1996). Inhibitory effect of amiodarone on the muscarinic acetylcholine receptor-operated potassium current in guinea pig atrial cells. J Pharmacol Exp Ther 279(2): 617-24.

309. Wei, X., Pan, S., Lang, W., et al. (1995). Molecular determinants of cardiac Ca2+ channel pharmacology. Subunit requirement for the high affinity and allosteric regulation of dihydropyridine binding. J Biol Chem 270(45): 27106-11.

310. Weyerbrock, S., Schreieck, J., Karch, M., et al. (1997). Rate-independent effects of the new class III antiarrhythmic agent ambasilide on transmembrane action potentials in human ventricular endomyocardium. J Cardiovasc Pharmacol 30(5): 571-5.

311. Wickenden, A.D., Jegla, T.J., Kaprielian, R., et al. (1999). Regional contributions of Kvl.4, Kv4.2, and Kv4.3 to transient outward K.+ current in rat ventricle. Am J Physiol 276(5 Pt 2): HI599-607.

312. Wickman, K.,Clapham, D.E. (1995). Ion channel regulation by G proteins. Physiol Rev 75(4): 865-85.

313. Wiener, N.,Rosenblueth, A. (1946). The mathematical formulation of the problem of conduction of impulses in a network of connected excitable elements, specifically in cardiac muscle. Arch Inst Cardiol Mex 16: 205-265.

314. Wijffels, M.C., Kirchhof, C.J., Dorland, R., et al. (1995). Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation 92(7): 195468.

315. Wolbrette, D.L. (2003). Risk of proarrhythmia with class III antiarrhythmic agents: sex-based differences and other issues. Am J Cardiol 91(6A): 39D-44D.

316. Woods, W.T., Urthaler, F.,James, T.N. (1981). Electrical Activity in canine sinus node cells during arrest produced by acetylcholine. J Mol Cell Cardiol 13(4): 249-57.

317. Wu, T.J., Ong, J.J., Chang, C.M., et al. (2001). Pulmonary veins and ligament of marshall as sources of rapid activations in a canine model of sustained atrial fibrillation. Circulation 103(8): 1157-63.

318. Wyse, D.G., Talajic, M., Hafley, G.E., et al. (2001). Antiarrhythmic drug therapy in the Multicenter UnSustained Tachycardia Trial (MUSTT): drug testing and as-treated analysis. J Am Coll Cardiol 38(2): 344-51.

319. Xu, H., Dixon, J.E., Barry, D.M., et al. (1996). Developmental analysis reveals mismatches in the expression of K+ channel alpha subunits and voltage-gated K+ channel currents in rat ventricular myocytes. J Gen Physiol 108(5): 405-19.

320. Xu, Y., Dong, P.H., Zhang, Z., et al. (2002). Presence of a calcium-activated chloride current in mouse ventricular myocytes. Am J Physiol Heart Circ Physiol 283(1): H302-14.

321. Yamashita, T., Sekiguchi, A., Iwasaki, Y.K., et al. (2003). Circadian variation of cardiac K+ channel gene expression. Circulation 107(14): 1917-22.

322. Yeola, S.W.,Snyders, D.J. (1997). Electrophysiological and pharmacological correspondence between Kv4.2 current and rat cardiac transient outward current. Cardiovasc Res 33(3): 540-7.

323. Yuan, F., Pinto, J.M., Li, Q., et al. (1999). Characteristics of I(K) and its response to quinidine in experimental healed myocardial infarction. J Cardiovasc Electrophysiol 10(6): 84454.

324. Yuan, W., Ginsburg, K.S.,Bers, D.M. (1996). Comparison of sarcolemmal calcium channel current in rabbit and rat ventricular myocytes. J Physiol 493 (Pt 3): 733-46.

325. Yue, L., Feng, J.L., Wang, Z., et al. (2000). Effects of ambasilide, quinidine, flecainide and verapamil on ultra-rapid delayed rectifier potassium currents in canine atrial myocytes. Cardiovasc Res 46(1): 151-61.

326. Yue, L., Melnyk, P., Gaspo, R., et al. (1999). Molecular mechanisms underlying ionic remodeling in a dog model of atrial fibrillation. Circ Res 84(7): 776-84.

327. Yusuf, S.,Camm, A.J. (2003). Sinus tachyarrhythmias and the specific bradycardic agents: a marriage made in heaven? J Cardiovasc Pharmacol Ther 8(2): 89-105.

328. Zabel, M., Hohnloser, S.H., Behrens, S., et al. (1997). Electrophysiologic features of torsades de pointes: insights from a new isolated rabbit heart model. J Cardiovasc Electrophysiol 8(10): 1148-58.

329. Zaza, A., Malfatto, G.,Schwartz, P.J. (1995). Effects on atrial repolarization of the interaction between K+ channel blockers and muscarinic receptor stimulation. J Pharmacol Exp Ther 273(3): 1095-104.

330. Zaza, A., Micheletti, M., Brioschi, A., et al. (1997). Ionic currents during sustained pacemaker activity in rabbit sino-atrial myocytes. J Physiol 505 (Pt 3): 677-88.

331. Zeng, J.,Rudy, Y. (1995). Early afterdepolarizations in cardiac myocytes: mechanism and rate dependence. Biophys J 68(3): 949-64.

332. Zhang, H., Holden, A.V., Noble, D., et al. (2002). Analysis of the chronotropic effect of acetylcholine on sinoatrial node cells. J Cardiovasc Electrophysiol 13(5): 465-74.

333. Zhou, Z.,Lipsius, S.L. (1994). T-type calcium current in latent pacemaker cells isolated from cat right atrium. J Mol Cell Cardiol 26(9): 1211-9.

334. Zobel, C., Cho, H.C., Nguyen, T.T., et al. (2003). Molecular dissection of the inward rectifier potassium current (IK1) in rabbit cardiomyocytes: evidence for heteromeric co-assembly of Kir2.1 and Kir2.2. J Physiol 550(Pt 2): 365-72.

335. Zygmunt, A.C. (1994). Intracellular calcium activates a chloride current in canine ventricular myocytes. Am J Physiol 267(5 Pt 2): HI984-95.

336. Zygmunt, A.C.,Gibbons, W.R. (1992). Properties of the calcium-activated chloride current in heart. J Gen Physiol 99(3): 391-414.

337. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

338. Резник A.B., Федоров В.В., Розенштраух J1.B., Голицын С.П., Руда М.А., Чазов Е.И. Ионные механизмы кардиотропного действия препарата III класса РГ-2. Кардиология. 2003;43:76-81.

339. Розенштраух Л.В., Федоров В.В., Резник A.B., Белошапко Г.Г., Юшманова A.B., Голицын С.П., Руда М.А., Чазов Е.И. Экспериментальное электрофизиологическое исследование препарата III класса РГ-2. Кардиология. 2003;43:56-63.

340. Федоров В.В., Иванова И.А., Глухов A.B., Резник A.B., Розенштраух Л.В., Голицын С.П., Руда М.А., Чазов Е.И. Холинолитическая активность антиаритмического препарата III класса РГ-2. Кардиология. 2004;44:62-66.

341. Федоров В.В., Розенштраух Л.В., Резник A.B., Белошапко Г.Г., Юшманова A.B., Голицын С.П., Руда М.А., Чазов Е.И. Антиаритмическая активность препарата III класса РГ-2 на ваготонической модели фибрилляции предсердий. Кардиология. 2004;44:62-69.

342. Резник A.B., Федоров В.В., Розенштраух Л.В. Ионные токи кардиомиоцитов. Кардиология. 2006; 46: 4-18.

343. Резник AB, Федоров ВВ, Розенштраух ЛВ. Ионные механизмы кардиотропного действия нового антиаритмического препарата III класса РГ-2 Научно-практическая конференция молодых ученых «Биология наука 21 века». Пущино,2003

344. Резник AB, Шишкина ИА, Федоров ВВ Электрофизиологические аспекты кардиотропного действия нового антиаритмического препарата III класса РГ-2 Вестник молодых ученых. Физиология и медицина, сборник материалов. Санкт-Петербург. 20051. БЛАГОДАРНОСТИ

345. Автор выражает искреннюю благодарность научному руководителю Рознештрауху Леониду Валентиновичу, заведующему лабораторией электрофизиологии сердца, за всестороннюю помощь при выполнении работы.

346. Автор считает своим долгом поблагодарить Федорова Вадима Валерьевича за неоценимую поддержку во время выполнения работы.

347. Автор также благодарит сотрудников лаборатории электрофизиологии сердца Глухова Алексея Вячеславовича, Юшманову Анну Васильевну, Белошапко Галину Григорьевну.

348. Автор выражает благодарность сотрудникам Института теоретической и экспериментальной биофизики (г Пущино) Кокозу Юрию Моисеивичу и Корыстовой Антонине Федоровне за помощь в освоении метода локальной фиксации потенциала и проведении экспериментов.