Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Функциональное состояние саркоплазматического ретикулума кардиомиоцитов на фоне действия амиодарона и нибентана

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Содержание диссертации, , Лукавская, Ирина Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1 Роль саркоплазматического ретикулума кардиомио-цитов в механизме сокращения сердечной мышцы.

1.1.1 Участие саркоплазматического ретикулума кар-диомиоцитов в механизме электромеханического сопряжения.

1.1.2 Ритмоинотропные эффекты сердечной мышцы.

1.2 Модификация клеток миокарда в условиях хронической сердечно-сосудистой патологии.

1.2.1 Особенности внутриклеточного метаболизма кар-диомиоцитов при ишемических и реперфузионных воздействиях на миокард.

1.2.2 Функциональные и биохимические изменения в сердечной мышце, вызванные гипертрофией и недостаточностью миокарда.

1.3 Электрофизиологические основы нарушения электрической стабильности сердца.

1.3.1 Физиологический автоматизм синатриального узла и латентных центров.

1.3.2 Патологические механизмы образования импульса.

1.3.3 Ремоделирование миокарда, вызванное продолжительными эпизодами нарушения сердечного ритма.

1.4 Возможности медикаментозного лечения нарушений сердечного ритма.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Объект исследования.

2.2 Приготовление изолированных мышечных препаратов.

2.3 Оценка сократительной активности мышечных препаратов.

2.4 Моделирование ритмоинотропных эффектов на перфу-зируемых мышечных препаратах сердца.

2.5 Статистическая обработка.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ.

3.1 Влияние биологически активных веществ на параметры цикла сокращение-расслабление миокарда.

3.2 Влияние амиодарона и нибентана на стационарную связь интервал-сила.

3.3 Влияние биологически активных веществ на амплитуду экстрасистолического сокращения миокарда.

3.4 Влияние биологически активных веществ на амплитуду постэкстрасистолического сокращения миокарда. 52.

3.5 Влияние биологически активных веществ на амплитуду потенцированных покоем сокращений миокарда.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Функциональное состояние саркоплазматического ретикулума кардиомиоцитов на фоне действия амиодарона и нибентана"

Одной из задач нормальной физиологии, как теоретической основы всех медицинских дисциплин, является изучение механизмов адаптации организма к действию различных факторов внешней и внутренней среды [36] . В результате адаптивных процессов, изменения происходят не только на уровне отдельных органов и систем организма [33], но и на тканевом и клеточном уровне [31].

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что активация адаптивных изменений в организме человека происходит под воздействием тех же самых факторов, которые вызывают хронические заболевания сердечно-сосудистой системы (например, хроническая коронарная недостаточность или гипертоническая болезнь сердца) [10,45]. Вполне очевидно, что адаптивные процессы, происходящие в организме больного, могут существенно влиять на кинетику используемых лекарственных средств, а в ряде случаев приводить к развитию их парадоксальных эффектов [23].

Вышесказанное в полной мере относится и к медикаментозной коррекции и предупреждению нарушений электрической стабильности сердца. Тем более, что подавляющее большинство известных на сегодня антиаритмических препаратов в определенных условиях могут оказывать и проаритмогенное действие [23,34,109,180].

В тоже время, медикаментозная профилактика рецидивов аритмий предполагает длительное применение пациентами антиаритмических препаратов [48,55]. В связи с этим, эффективное предупреждение сердечных аритмий не представляется без знаний широты адаптивных реакций, определяющих процессы функционирования внутриклеточных структур и механизмов. По этой же причине успех в разработке новых антиаритмических препаратов возможен лишь при максимально полном учете всех молекулярных взаимодействий, происходящих в кардиомиоците на субклеточном уровне [48].

В последние годы возросло внимание кардиологов к изучению уже известных (соталол) и разработке новых (ибути-лид, ибутилид, амателид) антиаритмических препаратов III класса по классификации Е.М. Vaughan-Williams [96,161, 162] . Основным механизмом действия этих препаратов является ингибирование К+-каналов, приводящее к увеличению длительности потенциалов действия (ПД) в разных отделах сердца [7,26,42,48,51]. Наряду с высокой эффективностью в лечении угрожающих жизни аритмий, препараты этого класса демонстрируют возможность снижения смертности от желудочковых нарушений ритма и положительное влияние на выживаемость больных, перенесших инфаркт миокарда [42,55,76, 110,170].

В тоже время, данные о действии наиболее популярного антиаритмического препарата III класса - амиодарона [4] -на внутриклеточном уровне недостаточны. В единичных исследованиях на эндотелиальных клетках легочной артерии человека показано дозозависимое увеличение концентрации внутриклеточного ионизированного кальция за счет влияния этого препарата на плазматическую мембрану клетки [142]. Имеется также несколько сообщений об ингибирующем действии амиодарона и его метаболита, деэтиламиодарона, на способность саркоплазматического ретикулума (СПР) кардио-миоцитов (КМ) крысы и эндоплазматического ретикулума эндотелиальных клеток легочной артерии человека аккумулировать ионы кальция [142,166]. Сведения о возможных механизмах внутриклеточного воздействия отечественного антиаритмического препарата III класса нибентана [12] в отечественной и зарубежной научной литературе в настоящее время отсутствуют.

С представленных позиций исследование физиологических феноменов, происходящих на уровне саркоплазматического ретикулума в результате развития адаптивных процессов в миокарде и используемых в лечении сердечных аритмий фармакологических веществ, представляется важным шагом в решении проблемы эффективной терапевтической помощи кардиологическим больным, страдающим нарушениями сердечного ритма.

Цель работы. Изучить функциональное состояние саркоплазматического ретикулума клеток здорового и патологически измененного миокарда на фоне действия антиаритмических препаратов III класса амиодарона и нибентана. Задачи исследования:

1. Исследовать функциональное состояние СПР КМ при обработке интактного миокарда крысы антиаритмическими препаратами III класса амиодароном и нибентаном.

2.Изучить роль СПР КМ в поддержании внутриклеточного го-меостаза ионов кальция на фоне действия амиодарона.

3. Провести сравнительное исследование влияния блокатора К+-каналов тетраэтиламмония хлорида и антиаритмических препаратов амиодарона и нибентана на функциональное состояние СПР кардиомиоцитов.

4. Исследовать особенности инотропной функции изолированного миокарда больных ИБС на фоне действия амиодарона.

Научная новизна. С использованием электрофизиологических методов впервые дана оценка функционального состояния СПР кардиомиоцитов интактного миокарда крысы на фоне антиаритмических препаратов III класса амиодарона и ни-бентана. Обнаружено усиление способности СПР кардиомиоцитов «удерживать» ионы кальция в результате действия амиодарона и нибентана.

Впервые на изолированном перфузируемом миокарде больных ИБС выявлено два типа реакций мышечных полосок на ритмоинотропные воздействия. Показано, что адаптивные изменения функционального состояния СПР кардиомиоцитов при хронической коронарной недостаточности оказывают влияние на эффекты амиодарона.

Практическая значимость. В результате проведенного исследования получены сведения, расширяющие понимание механизмов действия антиаритмических препаратов III класса амиодарона и нибентана. Полученные данные позволяют лучше представлять процессы, происходящие под влиянием лекарственных препаратов в миокарде больных ИБС на субклеточном уровне. Выявленная в работе связь эффектов амиодарона ' с реализацией адаптивных изменений в СПР кардиомиоцитов способствует проведению адекватной антиаритмической терапии больным хронической коронарной недостаточностью.

Апробация диссертации. Основные положения и результаты научных исследований были доложены на II-ом конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, СГМУ, 2001); на V-ой ежегодной сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (Москва, НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2001); на школе По интервенционной аритмологии (Томск, НИИК РАМН, 2001); на

IV-ом съезде физиологов Сибири с международным участием (Новосибирск, НИИФ СО РАМН, 2002).

Публикации. По результатам проведенного исследования опубликовано 10 работ, включая 4 статьи в центральных журналах и б публикаций в сборниках материалов конференций .

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных наблюдений, обсуждение полученных результатов), заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 23 рисунками и 19 таблицами. Библиографический указатель включает 180 источника, из них 56 отечественных и 124 иностранных.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Лукавская, Ирина Анатольевна

ВЫВОДЫ

1.На изолированном перфузируемом миокарде крысы амиодарон и нибентан усиливают способность саркоплазматического ретикулума кардиомиоцитов аккумулировать ионы кальция. Влияние амиодарона и нибентана на функцию СПР не зависит от локализации кардиомиоцитов и частоты стимулирующих импульсов.

2. В условиях функционального ингибирования СПР КМ изолированного миокарда крысы усиление Са+2-аккумулирующей способности саркоплазматического ретикулума на фоне амиодарона связано с «удержанием» ионов кальция в терминальных цистернах СПР кардиомиоцитов.

3. На изолированном миокарде крысы время транспортировки ионов кальция внутри СПР КМ от мест захвата к местам выброса уменьшается на фоне амиодарона и нибентана и не изменяется под влиянием блокатора К+-каналов тетраэти-ламмония хлорида.

4.Изменение функционального состояния саркоплазматического ретикулума кардиомиоцитов больных ИБС проявляется в двух типах инотропных реакций в ответ на возобновление стимуляции после периода покоя 60 секунд. Реакция миокарда 1-го типа характеризуется резким падением сокращения на 62,4%, снижение амплитуды сокращения миокарда 11-го типа составляет в среднем 5,0%.

5.Влияние амиодарона на амплитуду первого после периода покоя сокращения зависит от функционального состояния саркоплазматического ретикулума кардиомиоцитов больных ИБС. У миокарда 1-го типа амплитуда сокращения на фоне амиодарона не изменяется. Амплитуда сокращения миокарда 11-го типа под влиянием амиодарона увеличивается по сравнению с контролем.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Механизм противоаритмического действия антиаритмических препаратов III класса в настоящее время связывается с увеличением продолжительности ПД клеток миокарда и специализированной проводящей системы сердца за счет удлинения фазы реполяризации [7,26,39,42,48,51]. Другие же механизмы, вовлекаемые в этот процесс и не связанные с влиянием антиаритмических препаратов на клеточную мембрану, изучены недостаточно. Одной из причин аномального образования импульсов является триггерная активность кардиомиоцитов, которая может быть вызвана спонтанным выбросом Са2+ из везикул СПР КМ [87,101] .

В связи с вышесказанным, несомненный интерес представляет изучение влияния популярного антиаритмического препарата амиодарона [4] и первого отечественного ААП III класса нибентана [42] на функциональное состояние СПР кардиомиоцитов.

Согласно данным, полученным на скинированных кардио-миоцитах крысы, амиодарон и его активный метаболит, де-этиламиодарон, обладают ингибирующем действием на способность СПР КМ крысы аккумулировать ионы кальция [166]. Однако в нашем исследовании на изолированном перфузируемом миокарде крысы амиодарон и нибентан усиливали Са2+-аккумулирующую способность саркоплазматического ретикулума кардиомиоцитов.

С целью изучения предполагаемых механизмов влияния ААП III класса на функциональное состояние СПР КМ, нами было проведено сравнительное исследование эффектов амиодарона и нибентана с действием неспецифического блокатора

К+-каналов тетраэтиламмония хлорида. В ходе проведенных экспериментов было показано, что обнаруженное нами влияние амиодарона и нибентана на функциональное состояние СПР КМ не связано с блокадой К+-каналов мембраны кардиомиоцитов .

Дальнейшее исследование возможного механизма действия амиодарона на функциональное состояние СПР КМ, проведенное в условиях функционального ингибирования саркоплазматического ретикулума, выявило влияние амиодарона на способность СПР КМ «удерживать» ионы кальция.

По данным ряда исследований, в результате адаптивных процессов, протекающих в кардиомиоцитах при органических заболеваниях сердца, происходит изменение функционального состояния СПР КМ [85,97,135], что, в свою очередь, оказывает существенное влияние на эффект фармакологических препаратов [23] .

Учитывая полученные нами данные, можно констатировать, что в результате патологических процессов, протё-кающих в миокарде больных ИБС, функциональное состояние СПР КМ меняется. Кроме того, нам удалось экспериментально показать, что изменение функционального состояния саркоплазматического ретикулума кардиомиоцитов больных ИБС оказывает влияние на проявление эффектов амиодарона.

Анализ полученных результатов и сопоставление их с литературными данными позволяют нам предположить, что влияние ААП III класса на функцию саркоплазматического ретикулума кардиомиоцитов в условиях истощения адаптивных возможностей СПР КМ может служить одной из причин аритмо-генного действия препаратов этой группы [23,34,109,180].

Заключая обсуждение нашей работы, необходимо подчеркнуть, что более глубокое изучение влияния амиодарона и нибентана на функциональное состояние СПР кардиомиоцитов здорового и патологически измененного миокарда позволит расширить существующие представления об альтернативных (не связанных с сарколеммой) механизмах действия ААП III класса. Использование полученных нами результатов в лабораториях экспериментальной фармакологии поможет создать предпосылки для разработки новых антиаритмических препаратов с учетом всех молекулярных взаимодействий, происходящих на уровне внутриклеточных структур кардиомиоцитов.

Библиография Диссертация по биологии, , Лукавская, Ирина Анатольевна, Москва

1. Архипенко Ю.В., Сазонтова Т.Г., Рожицкая И.И., Меерсон Ф.З. Влияние адаптации к периодической гипоксии на Са+2-насов саркоплазматического ретикулума сердца и его устойчивость к эндогенным повреждающим факторам. Кардиология 1992; б: 57-61.

2. Багель И.М. Влияние мерказолила и тиреопаратреодэкто-мии на свойства Са2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума скелетной мышцы. Проблемы эндокринологии 1999; 3: 38-42.

3. Белоусов Ю.Б. Амиодарон и доказательная медицина. Клиническая фармакология и терапия 1999; 8(4): 8-12.

4. Бершова Т.В. Клеточный метаболизм миокарда при эктопических аритмиях у детей. Автореф. дис. д.м.н. М., 1995.- 34 с.

5. Бершова Т.В., Баканова М.И., Сербии В.И. с соавт. Физиологические и молекулярные основы физиотерапевтической коррекции эктопических аритмий сердца у детей. Педиатрия 1998; 4: 55-59.

6. Богданов К.Ю., Виноградова Т.М., Розенштраух Л.В. Нибентан уменьшает калиевый ток задержанного выпрямления у кардиомиоцитов желудочка крысы. Кардиол. 1997; 4: 28-33.

7. Богданов К.Ю., Захаров С.И., Зайцев А.В., Розенштраух JI.B. Флуктуации мембранного потенциала кардиомиоцитов крысы // Докл. АН СССР.- 1986.- Т. 291.- № 3.- С. 731734 .

8. Болдырев А.А. Биологические мембраны и транспорт ионов. М., 1985.

9. Буйа JI.M. Основные патологические процессы в миокарде. Связь с миокардиопатиями. // В кн.: Физиология и патофизиология сердца. Под ред. Н.Сперелакиса. В 2-х томах.- М.: Медицина, 1988.- Т.1.- С.67-89.

10. Гистология// Под.ред. Э.Г. Улумбекова, проф. Ю.А-. Челышева- М.,- 1998.- 672 с.

11. Глушков Р.Г., Голицын С.П., Дородникова Е.В. и др. Первый оригинальный отечественный антиаритмик III класса нибентан. Вестник РАМН 1998;11: 38-41.

12. Голанцева Н.Е., Сазонтова Т.Г. Изменение резистентности Са+2-транспортирующей системы саркоплазматического ретикулума при «срочной» и «долговременной» адаптации к физической нагрузке. Бюлл эксперим биол и мед 1998; 1: 40-44.

13. Голицин С.П., Малахов В.И., Бакалов С.А. и др. Диагностика и возможности противоаритмического лечения злокачественных желудочковых нарушений ритма сердца. Тер арх 1991; 63: 38-44.

14. Гуссель В.А., Маркова И. В. Справочник педиатра по клинической фармакологии. JI. : "Медицина", 1989; 320с.

15. Исаков И.И., Кушаковский М.С. , Журавлева Н.Б. Клиническая электрокардиография. Нарушение сердечного ритма и проводимости. -JI.: Медицина, 1984,- 272 с.

16. Каверина Н.В. Антиаритмические средства: итоги и перспективы. Эксп. и клин, фармакол. 1994; 5: 12-15.

17. Капелько В.И. Влияние толщины изолированных папиллярных мышц на силу их сокращения при различной частоте. Бюл эксперим биол и мед 1970; 10: 15-18.

18. Капелько В.И., Лакомкин В.Л., Студнева И.М., Писаренко О.И. Изменение сократительной функции сердца крыс после длительного потребления кофеина. Кардиология 2000; 2: 48-5 6.

19. Капелько В.И., Новикова Н.А. Влияние кофеина на диастолу и систолу сердец крыс и морских свинок. Физиол журнал СССР 1990; 76: 52-62.

20. Киякбаев Г.К., Курбанов Р.Д., Жалолов Б.З. и др. Возможности комбинации лактата магния и пиридоксина в повышении эффективности и безопасности терапии антиаритмическими препаратами III класса. Кардиология 2001; 11: 62-65.

21. Ковешникова М.Н., Нестеренко Л.Ю., Мазыгула Е.П. и др. Прогнозирование эффективности антиаритмических препаратов I класса и кордарона у больных со злокачественными желудочковыми тахиаритмиями. Ардиология 2001; 11: 57-61.

22. Кушаковский М.С. Аритмии сердца.- СПб: Фолиант.-1998.- 638 с.

23. Кушаковский М.С., Журавлева Н.Б. Аритмии и блокады сердца (атлас электрокардиограмм).- СПб.: Фолиант, 2000.- 416 с.

24. Майков Е.Б, Бакалов С.А., Британов И.Б. и др. Электрофизиологические и антиаритмические эффекты нового антиаритмического препарата III класса нибентана убольных с пароксизмальной желудочковой тахикардией. Кардиол. 1997: 4; 16-27.

25. Майков Е.Б, Бакалов С.А., Крутанов Н.Б. и др. Электрофизиологические эффекты нового антиаритмического препарата III класса нибентана у больных с пароксиз-мальными желудочковыми тахиаритмиями. Кардиология 1996: 6; 38-50.

26. Майков Е.Б, Голицин С. П., Руда М.Я. и др. Первый опыт изучения в клинике электрофизиологических и антиаритмических эффектов препарата нибентана у больных с пароксизмальными тахиаритмиями. Кардиол. 1995: 5; 1018.

27. Мархасин B.C., Мильштейн Г.Н. Моделирование влияния ритма на силу сокращений сердечной мышцы. Биофизика 1978: 4; 674-681.

28. Мархасин B.C., Цывьян П.В., Артемьева О.Г., Мильштейн Г.Н., Соловьева О.Э. К механизму постэкстраси-столической потенциации в сердечной мышце. Физиол Журн СССР 1987: 10; 1339-1344.

29. Матюшкин Д. П. Понятия клеточной физиологии. // В кн. : Общий курс физиологии человека и животных. Под ред. А.Д. Ноздрачева В 2-х книгах. М.: Высшая школа, 1991. - Кн.1. - С. 32-129.

30. Мацкевич А.А. , Сазонтова Т.Г., Архипенко Ю.В. Роль цитоплазматических факторов в стабилизации Са+2-транспортирующей функции саркоплазматического ретикулума миокарда крысы при адаптации к стрессу. Бюлл экс-перим биол и мед 1999; 2: 155-159.

31. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 частях. 4.1. Т.: "Медицина", 1989. 624 с.

32. Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца. М.; 1993.

33. Меркулова И.Н., Тарарак А.Э., Коткин K.JI. и др. Клиническое изучение нибентана нового антиаритмического препарата III класса. Сообщение 3. Эффективность нибентана больных с желудочковыми нарушениями ритма, аритмические эффекты. Кардиол. 1997: 4; 3-15.

34. Мурашко В.В., Струтынский А.В. Электрокардиография.-М.: Медицина, 1991.- 288 с.

35. Ноздрачев А.Д. Введение.// В кн.: Общий курс физиологии человека и животных. Под ред. А.Д. Ноздрачева В 2-х книгах. М. : Высшая школа, 1991. - Кн.1. - С. 930.

36. Орлов Р.С., Изаков В.Я., Кеткин А.Т., Плеханов И. П. Регуляторные механизмы клеток гладкой мускулатуры и миокарда.

37. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Лебедева О.В., Киктев В. Г. Амиодарон (Кордарон) место в современной антиаритмической терапии. Клиническая фармакология и терапия 1999; 8(4): 2-8.

38. Розенштраух Л.В., Анюховский Е.П., Белошапко Г.Г. и др. Электрофизиологические аспекты кардиотропного действия нового антиаритмического препарата нибентанаэкспериментальное исследование). Кардиол. 1995; 5: 25-36.

39. Руда М.Я., Меркулова И.Н., Тарарак А.Э. и др. Клиническое изучение нибентана нового антиаритмического препарата III класса. Эффективность препарата при лечении пациентов с суправентрикулярными аритмиями. 1996; 36: 28-37.

40. Руда М.Я., Меркулова И.Н., Тарарак А.Э. и др. Клиническое изучение нового антиаритмического препарата III класса нибентана. Сообщение 1. Исследование переносимости. Кардиология 1995; 9: 4-15.

41. Рюэгг Й. Мышца. // В кн.: Физиология человека. Под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса В 3-х томах. М. : Мир, 1996. Т.1- С.69-87.

42. Сазонтова Т.Г. Стрессиндуцированные изменения функционирования Са++-транспортирующей системы саркоплазматического ретикулума сердца и ее устойчивость к эндогенным повреждающим факторам. Бюл экспер биол 198 9; 9: 271-274.

43. Сазонтова Т.Г., Белкина Т.Г., Фу Сянцюнь, Меерсон Ф.З Са-транспортирующая система и повреждение мембраны саркоплазматического ретикулума левого желудочка крысы при ишемии и реперфузии. Бюлл эксперим биол и мед 1994; 2: 130-135.

44. Сазонтова Т.Г., Голанцова Н.Е., Архипенко Ю.В. Формирование повышенной резистентности Са+2-насоса саркоплазматического ретикулума миокарда в динамике адаптации к стрессорным воздействиям. Бюлл эксперим биол и мед 1997; 3: 272-276.

45. Соловьева О.Э., Мархасин B.C., Цывьян П.В., Келлер Б. Б. Экспериминтально-теоретичекое исследование связи интервал-сила в развивающемся миокарде ципленка. Биофизика 1999; 2: 337-349.

46. Сулимов В. А. Медикаментозная терапия фибриляции предсердий: настоящее и будущее. Кардиология 1999; 7: 69-76.

47. Тен Эйк Р.Е., Бассет A.JI. Гипертрофия миокарда и изменение электрической активности кардиомиоцитов// В кн.: Физиология и патофизиология сердца. Под ред. Н.Сперелакиса. В 2-х томах.- М.: Медицина, 1988.-Т.2.- С.168-202.

48. Федоров В.В., Виноградова Т.М., Богданов К.Ю., Ро-зенштраух JI.B. Холинэргическая активность нового отечественного антиаритмического препарата нибентана. Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова 1999; 3: 383-394.

49. Федоров В.В., Шарифов О.Ф., Розенштраух JI.B. и др. Нибентан предотвращает развитие фибриляции предсердий, вызываемой у собак введением ацетилхолина в артерию синусового узла. Кардиология; 2000; 4: 53-62.

50. Форбс М.С., Сперелакис Н. Ультраструктура миокарда млекопитающих. // В кн.: Физиология и патофизиология сердца. Под ред. Н.Сперелакиса. В 2-х томах.- М.: Медицина, 1988.- Т.1.- С.15-66.

51. Шевчук В.Г. Шмыголь А.В., Верхратский А.Н., Карват-ский И.Н. Влияние кофеина на хронотропные корелляции в миокарде крыс и морских свинок. Физиол журнал 1994; 39: 37-100.

52. Шубик Ю.В., Михайлова И.Е. Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента эналаприл в лечении желудочковых аритмий. Вестник аритмологии 1999; 11: 48-51.

53. Янушкевичус З.И., Бредикие Ю.Ю., Лукошявичюте А.Й., Забела П.В. Нарушения ритма и проводимости сердца. -М.: Медицина, 1984.- 288 с.

54. Agata N., Tanaka Н., Shigenobu К. Inotropic effects of ryanodine and nicardipine on fetal, neonatal, and adult guinea-pig myocardium. Eur J Pharmacol 1994; 260: 47-55.

55. Allen D.G., Jewell B.R., Wood E.H. Studies on the contractility of mammalian myocardium at low rates of stimulation. J Physiol 1976; 254: 1-17.

56. Alpert N.R., Blanchard E.M., Mulieri L.A. Tension-independent heat in rabbit pappillary muscle. J Physiol 1989; 414: 433-453.

57. Artman M. Sarcolemmal Na(+)-Ca2+ exchange activity and exchanger immunoreactivity in developing rabbit hearts. Am J Physiol. 1992; 263(5 Pt 2): H1506-H1513.

58. Asgrimsson H., Johannsson M., Arnardottir S. A. Excitation and contraction in atrial and ventricular myocardium of the guinea-pig. Acta Physiol Scand 1995; 153: 133-141.

59. Banijamali H. S., Gao W. D., ter Keurs H. E. D. J. Induction of calcium leak from the sarcoplasmicreticulum of rat cardiac trabeculae by ryanodine. Circulation 1990; 82, Suppl. Ill: 215.

60. Bassani J. W. M., Yuan W., Bers D. M. Fractional SR Ca release is regulated by trigger Ca and SR Ca content in cardiac myocytes. Am J Physiol 1995; 268 (Cell Physiol. 37): C1313-C1329.

61. Berlin J. Spatiotemporal changes of Ca2+ during electrically evoked contractions in atrial and ventricular cells. Am J Physiol 269 (Heart Circ. Physiol. 38): H1165-H1170, 1995.

62. Bers D.M. Ca influx and sarcoplasmic reticulum Ca release in cardiac muscle activation during postrest recovery. Am J Physiol 1985; 248: H366-H381.

63. Bers D.M. Exitation-contraction coupling and cardiac contractile force. Dordrecht, The Netherlands: Kltiwer Academic, 1991: 105-118.

64. Bers D.M. Species difference and the role of sodium-calcium exchange in cardiac muscle relaxation. Ann NY Acad Sci, 1991; 639; 375-385.

65. Blesa E.S., Langer G.A., Brady A.J., Serena S.D. Potasium exchange in rat ventricular myocardium: its relation to rate of stimulation. Am J Physiol 1970; 3: 747-754.

66. Bluhm W. F., Kranias E.G., Dillmann W.H., Meyer M. Phospholamban: a major determinant of the cardiac force-freguency relationship. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000; 278: H249-H255.

67. Bossen E. H., Sommer J. R., Waugh R. A. Comparative stereology of mouse atria. Tissue Cell 1981; 13: 7177 .

68. Bowditch H.P. Ober die Eigenthiimlichkeiten Reizbarkeit, welche die Huskelfasern des Heryen yeigen. Ber.Sachs. Ges. Acad. Wiss. 1871: 1652-1689.

69. Brachmann J.,Scherlag B.J., Rosenshtraukh L.V. et al. Bradycardia-dependit triggered activity: relevance to drug-induced multiform ventricolar tachycardia Circulation 1983; 4: 846-856.

70. Brillantes AM, Bezprozvannaya S, Marks AR. Developmental and tissue-specific regulation of rabbit skeletal and cardiac muscle calcium channels involved in excitation-contraction coupling. Circ Res. 1994; 75(3): 503-510.

71. Brixius K., Pietsch., Schwinger R.H.G. The intracellular Ca2+-homeostasis influences the frequency-dependent force generation in man. Basic Res. Cardiol. 1999; 94: 152-158.

72. Camm A. J., Katritsis D., How to prescribe and manage antiarrhythmic drug therapy. Eur Heart J 1992; 13: F44-F52.

73. Castell M.K., Gold H. Relation of rhythm to force contraction of mammalian cardiac muscle. Am J Physiol 1955; 2: 307-310.

74. Chien K.R., Reevs J.P., Buja L.M. et al. Phospholipid alternations in canine ishemic myocardium: temporal and topographical correlations with Tc-99m-Ppi accumulation and an in vitro sarcolemmal Ca permeability defect. Circulat Res, 1981; 48: 711-719.

75. Chin TK, Friedman WF, Klitzner TS. Developmental changes in cardiac myocyte calcium regulation. Circ Res. 1990; 67(3): 574-579.

76. Colatsky T.J., Singh B.N. Pharmacology potassium-channel blockers as antiarrhythmic agents. Eds. B.N. Singh et. al. Texbook of Cardiovascular and Therapeutics. New York, 1993.

77. Cooper I.C., FryC/Н/ Mecanical restitution in isolated mammalian myocardium: species differences and underlying mechanism. J Mol Cell Cardiol 1990; 22: 439-452.

78. Cranefield P.F. Action potentials, afterpotentials and arrhythmias// Circulat Res 1977; 4: 415-423.

79. Cranefield P.F. The conduction of the cardiac impulse// The slow response and cardiac arrhythmias.-New York: Mt Kisco, 1975.- P. 199-265.

80. Cunnane T.C., Stjarne L. Frequency dependent intermittency and ionic basis of impulse conduction in postganglionic sympathetic fibres of guinea-pig vas deferens.Neuroscience 1984; 11(1): 211-29.

81. De la Bastie D. Levitsky D., Rappoport L. et al. Function of the sarcoplasmic reticulum and expression of its Ca2+-ATPase gene in pressure overload-induced cardiac hypertrophy in the rat. Circ Res 1990; 66: 554-564.

82. De Mello W.C. Post-extrasistolic potentiation: effect of Ca, histamine, caffeine and epinephrine. Arch int Pharmacodyn; 1977 230: 235-244.

83. Difrancesco D. The cardiac hyperpolarizing-activated current (I): Origins and developments. Prog Biophys Mol Biol. 1985; 46: 163-168.

84. Earm Y.E., Ho W.K., So I. Effects of adriamycin on ionic currents in single cardiac myocytes of the rabbit. J Mol Cell Cardiol 1994; 26: 163-172.

85. Edman K.A.P., Johannsson M. The contractile states of rabbit pappillary muscle in relation to stimulation frequency. J Physiol 1976; 254: 565-581.

86. Entman M.L., Levey G.S., Epstein S.E. Mechanism of action of epinephrine and glucagon on the canine heart. Evidence for increase in sarcotubular calcium stores mediated by cyclic 3',5'-AMP. Circ Res. 1969; 25 (4) : 429-438.

87. Fabiato A. Calcium release in skinned cardiac cells: variations with species, tissues and development. Fed Proceed 1982; 41: 2238 2244.

88. Fucks F. Ingibition of sarcotubular calcium transport by caffeine. Species and temperature dependence. Biochim Biophys Acta 1969; 172: 566-570.

89. Gintant G.A. Advances in cardiac cellular electro-physiology: implications for automaticaly and therapeutics// Amer Rev Pharmacol Toxicol 1988; 1: 61-81.

90. Guo W., Kamiya K., Toyama J. Evidences of antagonism between amiodarone and triiodthyronine on the K+ channel activities of cultured rat cardiomyocytes. J Mol Cell Cardiol 1997; 29(2): 617-627.

91. Gwathmey J.К., Copelas L., MacKinnon R. et. al. Abnormal intacellular calcium handling in myocardium from patients with end-stage heart failure. Circ Res 1987; 61: 70-76.

92. Harrison D.C. Antiarrhythmic drug classification: new science and practical applications. Am J Cardiol. 1985; 56(1): 185-7.

93. Hassenfuss G., Reinecke H., Studer R. et al. Relation between myocardial function and expression o-f sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase in failing and non-failing human myocardium. Circ Res 1994 434-442.

94. Hatem S., Benardeau A., Riicker-Martin C., Marty I., de Chamisso P., Villaz M., Mercadier J.-J. Different compartments of sarcoplasmic reticulum participate in the excitation-coupling process in human atrial myocytes. Circ Res 1997; 80(3): 345-353.

95. He H., Giorgano F.J., Hilan-Dandan R. et al. Overex-pression of the rat sarcoplasmic reticulum Ca ATPase gene in the heart of tcansgenic mice accelerates calcium transients and cardiac relaxation. J Clin Invest 1997: 100; 380-389.

96. Hoerter J, Mazet F, Vassort G. Perinatal growth of the rabbit cardiac cell: possible implications for the mechanism of relaxation. J Mol Cell Cardiol. 1981; 13 (8) : 725-740.

97. Hoffman BF, Rosen MR. Cellular mechanisms for cardiac arrythmias. Circ Res. 1981; 49: 1-15.

98. Hohloser S.H. Klingenheben T., Singh B.N., Amioda-rome-associated proarrhythmic effects. A review withspecial reference to torsade de pointes tachycardia. Ann Intern Med 1994; 121(7): 529-535.

99. Hondeghem L.M., Snyders D.J. Class III antiarrhythmic agents have a lot of potential but a long way to go. Reduced effectiveness and dangers of reverse use dependence. Circulation 1990; 81: 686-690.

100. Huxly A. Taylor R.E. Local activation of striated muscle fibres. J Physiol, 1958; 144: 426.

101. January C.T., Riddle J.M., Sabata J.J. A model for early afterdepolarizations: induction with the Ca+2 agonist Bay К 8644// Circulat Res 1988; 3:563-571.

102. Kapelko V.I., Williams C.P., Morgan J. P. Intracellular calcium and mechanical function in isolated perfused hearts from rats and guinea pigs. Arch Int Physiol Bioch Bioph 1994; 102: 285-291.

103. Katrisis D., Camm A.J. New class III antiarrhythmic drugs. Europ Heat J 1993; 14: H93-H99.

104. Katritsis D., Camm A.J. Amiodarome in long term prophylaxis. Drags 1991; 41: 54-66.

105. Katritsis D., Camm A.J. New class III antiarrhythmic drugs. Eur Heart J 1990; 14: H93-H99.

106. Kaufman TM, Horton JW, White DJ, Mahony L. Age-related changes in myocardial relaxation and sarcoplasmic reticulum function. Am J Physiol. 1990; 259(2 Pt 2): H309-H316.

107. ИЗ.Кеипд E.C., Toll L., Ellis M., Jensen R. L-type cardiac calcium channels in doxorubicin cardiomyopathy in rats: morphological, biochemical and functional correlations. J Clin Invest 1991; 87: 2108-2113.

108. Koch-Weser J., Blinks J.B. The influence of the interval between beats on myocardial contractility. Pharmacol Rev 1963; 3: 601-652.

109. Kodama I., Kamiya K., Hon jo H., Toyama J. Acute and chronic effects of amiodarome on mammalian ventricular cells. Jpn Heart J 1996; 37(5): 719-730.

110. Kodama I., Kamiya K., Toyama J. Amiodarone: ionic and cellular mechanisms of action of the most promising class III agent. Am J Cardiol. 1999; 84 (9A): 20R-28R.

111. Kodama I., Kamiya K., Toyama J. Cellular electro-pharmacology of amiodarone. Cardiovasc Res. 1997.; 35 (1) : 13-29.

112. Korecky В., Michael L. H. Regional differences in contraction of mammalian hearts. Adv Stud Card Struct Metab 1974; 4: 77-78.

113. Lazzara R. Antiarrhythmics drags and torsade de pointers. Eur Heart J 1993; 14: Suppl H: 88-92.

114. Lewartowski В., Zdanowski K. Net Ca2+ influx and sarcoplasmic reticulum Ca2+ uptake in resting single myocytes of the rat heart: comparison with guinea-pig. J Mol Cell Cardiol 1990; 22: 1221-1229.

115. Lorell B.H. Transition from hypertrophy to failure. Circulation 1997; 96: 3824-3827.

116. Lukas A., Bose. R. Mechanisms of frequency-induced potentiation of contractions in isolated rat atria. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1986; 334: 480487.

117. Maathuis F.J., Sanders D. Contrasting roles in ion transport of two К(+)-channel types in root cells of Arabidopsis thaliana. Planta 1995; 197(3): 456-64.

118. Mahony L, Jones LR. Developmental changes in cardiac sarcoplasmic reticulum in sheep. J Biol Chem. 1986; 261 (32) : 15257-15265.

119. Mahony L. Maturation of calcium transport in cardiac sarcoplasmic reticulum. Pediatr Res. 1988; 24(5): 639643.

120. Marengo F.D., Marquez M.T., Bonazzola P., Ponce-Hornos J.E. The heart extrasystole: an energetic approach. Am J Physiol. 1999; 276 (1): H309-16.

121. Matsushita Т., Okamoto M., Toyama J. et al. Adriamy-cin causes dual inotropic effects through complex modulation of myocardial Ca2+ handling. Japanese Circ J 2000; 1: 65-71.

122. McNutt N. S., Fawcett D. W. The ultrastructure of the cat myocardium. II. Atrial muscle J Cell Biol 1969; 42: 46-66.

123. Meissner G. Ryanodine activation and inhibition of the Ca release channel of sarcoplasmic reticulum. J Biol Chem 1986; 261: 6300-6306.

124. Meyer M., Trost S.U., Bluhm W. F., Knot H.J., Swan-son E., Dillmann W.H. Impaired sarcoplasmic reticulumfunction leads to contractile dysfunction and cardiac hypertrophy. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001; 280: H2046-H2052.

125. Mill J.G., Vassallo D.V., Leite C.M., Campagnaro P. Influence of the sarcoplasmic reticulum on the inotropic responses of the rat myocardium resulting from changes in rate and rhythm. Braz J Med Biol Res 1994; 27 (6) : 1455-1465.

126. Minajeva A., Kaasik A., Paju K. et al. Sacroplasmic reticulum fumction in determining atrioventricular contractile differences in rat heart. Microbiology and Molecular Biology Reviews 1997; 273: H2498-H2507.

127. Mitchell L.B.,Wyse D.G., Gillis A.M., Duff M.S. Electropharmacology of amiodarone therapy initiation Circulation 1989; 1: 34-42.

128. Mord M., Goldman Y. Exitation-comtraction coupling in heart muscle: membrane control of development of tension. Prog Biophys Mol Biol 1973; 27: 257-313.

129. Morgan J.P. Abnormal intracellular modulation of calcium as a major cause of cardiac contractile dysfunction. N Engl J Med 1991; 325: 625-632.

130. Motte G., Dinanian S., Sebag C., Gueniche C., Slama M. Mecanismes electrophysiologiques des arythmies ventriculaires de l'infarctus du myocarde// Arch. Mai. Coeur. Vaiss.- 1994.- V.87.- N 1.- P.55-60.

131. Nayler WG, Fassold E. Calcium accumulating and ATPase activity of cardiac sarcoplasmic reticulum before and after birth. Cardiovasc Res. 1977; 11(3): 231-237.

132. Noble D. Ionic bases of rhythmic activity in the heart // Cardiac electrophysiology and arrhythmias. Ed. By D.P. Zipes, J. Jalife. Orlando, 1985. - P-. 348-354.

133. Oakley C. Genesis of arrhythmias in the failing heart and therapeutic implications/ Am J Cardiol 1991; 167: 26C-28C.

134. Osaka T, Ramza BM, Tan RC, Joyner RW. Developmental changes in the electrophysiologic properties of rabbit papillary muscles. Pediatr Res. 1989; 26(6): 543-547.

135. Reuter H., Zobel C., Brixius K., Bolck В., Schwinger R.H.G. The force-frequency relationship is dependent on Ca2+-influx via L-type-and SR-Ca2+-channels in human heart. Basic Res Cardiol 1999: 3; 159-170.

136. Rtiegg J.C. Calcium in Muscle Activation. Berlin-Heidelberg New York, Springer, 1986.

137. Schonten V., van Deen J.K., de Tombe P., et. al. Force-interval relationship in heart muscle of mammals. A calcium compartment model. Biophys J 1987; 51: 13-26.

138. Shattock M.J., Bers D.M. Rat versus rabbit ventricle: Ca flux and intracellular Na assessed by ion-selective microelectrodes. Am .J. Physiol. 1989; 256: C813-C822.

139. Singh B.N. Arrhythmia control by prolonging repolarization: the concept and its potential therapeutic impact. Eur Heart 1990; 14: H14-H23.

140. Sipido KR, Wier WG. Flux of Ca2+ across the sarcoplasmic reticulum of guinea-pig cardiac cellsduring excitation-contraction coupling. J Physiol. 1991; 435: 605-630.

141. Tada M., Katz A.M. Phosphorylation of the sarcoplasmic reticulum and sarcolemma. Annu Rev Physiol 1982; 44: 401-423.

142. Thandroen F.T., McCarthy J., Burton K.P., Opie L.H. Ryanodine and coffeine prevent ventricular arrhythmias during acute myocardial ishemia and reperfusion in rat heart. Circulat Res 1988; 2: 306-314.

143. Thorpe W.R. Some affects of caffeine and guinidin'e on sarcoplasmic reticulum of skeletal and cardiac muscle. Can J Physiol Pharmacol 1973; 51: 4 99-503.

144. Tomaselli G.F., Rose J. Molecular aspects of arrhythmias associated with cardiomyopathies. Curr Opin Cardiol 2000; 15(3): 202-8.

145. Urthaler F., Walker A.A., Reeves D.N.S., Hefner L.L. Maximal twitch tension in intact length-clamped ferret papillary muscles evoked by modified postextrasystolic potentiation. Cere Res 1988; 62: 65-74.

146. Vassallo D.V., Lima E.Q., Campagnaro P., Faria A.N., Mill J.G. Mechanisms underlying the genesis of post-estrasystolic potentiation in rat cardiac muscle. Braz J Med Biol Res 1995; 28(3): 377-383.

147. Vaughan-Williams E.M. A classification of antiarrhythmics actions reassed after decade of new drags J Clin Pharmacol 1984; 24:129-147.

148. Vaughan-Williams E.M. Classification of antiarrhythmics drags. Astra Sodertaje (Sweden) 1981; 449-472.

149. Veeber R.G., Sung R.J., Conde C.A. et al. Intracardiac electrophysiologic studies in patients resusitated from unexpected cardiac arrest outside the hospital. Am J Cardiol 1997; 39: Abstr:275.

150. Vetter R, Will H. Sarcolemmal Na-Ca exchange and sarcoplasmic reiculum calcium uptake in developing chick heart. J Mol Cell Cardiol. 1986; 18(12): 12671275.

151. Weber A., Herz R. The relationship between caffeine contracture of intact muscle and the effect of caffeine on reticulum. J Gen Physiol 1968; 52:750-759.

152. Weinstein L, Brik H, Rotmensch HH, Shainberg A. Characterization of sarcoplasmic reticulum in skinned heart muscle cultures. J Cell Physiol. 1991; 148(1): 124-132.

153. Wetzel GT, Chen F, Klitzner TS. Ca2+ channel kinetics in acutely isolated fetal, neonatal, and adult rabbit cardiac myocytes. Circ Res. 1993; 72(5): 1065-1074.

154. Wetzel GT, Chen F, Klitzner TS. L- and T-type calcium channels in acutely isolated neonatal and adult cardiac myocytes. Pediatr Res. 1991; 30(1): 8994.

155. Wibo M, Bravo G, Godfraind T. Postnatal maturation of excitation-contraction coupling in rat ventricle in relation to the subcellular localization and surface density of 1,4-dihydropyridine and ryanodine receptors. Circ Res. 1991; 68(3): 662-673.

156. Wichter Т., Borgreffe M., Breithardt G. Efficacy of antiarrhythmic drugs in patients with arrhythmogenic right ventricular disease: results in patients withinducible and noninducible ventricular tachycardia. Circulation 1990; 82: 1106-1116.

157. Wier W.G., Yue D.T. Intracellular calcium transients underlying the short-term force-interval relationship in ferret ventricular myocardium. J Physiol 1986; 376: 507-530.

158. Wij ffels M.C., Kirchhof C.J., Dorland R., Allessie M.A. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation 1995; 92: 1954-1968.

159. Willerson J.Т., Hills L.D., Buja L.M. Pathogenesis and pathology of ishemic heart disease. In: Ishemic heart disease: clinical and pathophysiological aspects. New York: Raven, 1982.

160. Wit A.L., Granefield P.F. Reentrant excitation as a cause of cardiac arrhythmias// Amer. J. Physiol.•-1978.- V.235.- N 1.- P.H1-H17.

161. Wit A.L., Rosen M.R. Pathophysiologic mechanism of cardiac arrhythmias // Amer Heart J 1983; 4(2): 798811.

162. Wohlfart B. Relationships between peak force, action potential duration and stimulus interval in rabbit myocardium. Acta Physiol Scand 1979; 106: 385-350.

163. Woodworth R.S. Maximal contraction, «staircase» contraction, rejractory period and compensatopy pause o.f the heart. Amer J Physiol, 1902; 8: 213-249.

164. Wu S.N., Shen A.Y., Hwang T.L. Analysis of mechanical restitution and post-rest potentiation in isolated rat atrium. Chinese J Physiol 1996; 39: 23-29.

165. Yue D.T., Burkhoff D., Franz N.R., Hunter W.C., Sa-waga K. Postextrasystolic potentiation of the isolated canine left ventricle, relationship to mechanical restitution. Circ Res 1985; 56: 340-350.

166. Zipes D.P. Proarrhythmic events. Amer J Cardiol 1988; 2: 70A-7 6A.