Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика тимуса при различных видах хронического стресса на ранних этапах постнатального онтогенеза

ВАК РФ 03.00.25, Гистология, цитология, клеточная биология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Федорова, Ольга Валентиновна

Список сокращений.

Введение.

Часть I. Обзор литературы.

Глава 1. Тимус как центральный орган иммуногенеза и его морфо-функциональная характеристика при стрессе.

1.1 Современные представления об иммуноморфологии тимуса как центрального органа иммуногенеза.

1.2 Микроскопическое строение тимуса в норме.

1.2.1. Микроскопическое строение тимуса в организме человека и других млекопитающих.

1.2.2 Компартментализация тимуса

1.2.3 Морфологическая характеристика паренхимы тимуса.

1.2.4 Морфологическая характеристика стромы тимуса.

1.2.5 Взаимодействие между стромальными и паренхиматозными элементами в тимусе. ^.

1.2.6 Созревание тимоцитов в разных компартментах тимуса.

1.2.7 Роль тимуса в нейро-эндокринной системе организма.

1.3 Развитие тимуса.

1.3.1 Пренатальное развитие тимуса.

1.3.2 Постнатальное развитие тимуса.

1.3.2.1 Раннее постнатальное развитие тимуса.

1.3.2.2 Возрастная инволюция тимуса.

1.4 Стресс и иммуномодуляция.

1.4.1 Виды стресса и их влияние на иммунный ответ.

1.4.2 Влияние пола, возраста и вида животных на уровень стресс-индуцированной иммуномодуляции.

1.4.3 Механизмы стресс-индуцированной иммуномодуляции.

1.4.4 ГГН-зависимая и независимая иммуномодуляция.

1.5 Акцидентальная инволюция тимуса.•.

1.5.1 Эффект глюкокортикоидов на иммунный статус тимуса.

1.5.2 Гипоплазия тимоцитов и ее механизмы.

Часть II. Собственные исследования.

Глава 2. Материал и методы исследования.

Глава 3. Результаты исследования.

3.1 Влияние хронического стресса на динамику веса тела растущих крыс в различных возрастных группах.

3.2 Влияние хронического стресса на микроструктуру тимуса крыс грудного, подсосного и инфантного периодов в норме и при хроническом стрессе.

3.2.1 Влияние стресса на корково-мозговое отношение

3.3 Результаты иммуногистохимического исследования тимуса растущих животных в контроле и при хроническом стрессе.-.

3.3.1 Влияние хронического стресса на .содержание СБ90+клеток в тимусе.

3.3.2 Содержание СВ8+тимоцитов у контрольных и экспериментальных животных при хроническом стрессе.

3.3.3 Изменение распределения ЕБНклеток в корковом и мозговом веществе тимуса контрольных и экспериментальных животных при хроническом стрессе.

3.3.4 Распределение СБЗ+клеток в тимусе контрольных и экспериментальных животных.

3.3.5 Влияние хронического стресса на распределение PCNA+клeтoк в тимусе контрольных и экспериментальных животных.

3.3.6 Содержание каспаза-9-иммунореактивных клеток в тимусе экспериментальных и контрольных животных.

3.3.7 Количественная иммуногистохимическая оценка тимуса контрольных и экспериментальных животных подсосного периода после хронического стресса.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика тимуса при различных видах хронического стресса на ранних этапах постнатального онтогенеза"

Актуальность исследования. Общеизвестным является факт иммуномодулирующего действия стресса, связанного с повышенным риском развития инфекций, новообразований и аутоиммунных состояний, однако несмотря на неуклонно растущее количество исследований по данной проблеме, полного понимания характера стресс-индуцированной иммуномодуляции до сих пор не достигнуто [35, 31, 2, 47, 136, 108, 180, 146].

Способность организма отвечать на стресс модулированием своих иммунных функций зависит от ряда факторов, среди которых имеют значение возраст, пол, история жизни, тип стресса и продолжительность его воздействия [10, 28, 85, 86, 118, 174]. Экспериментальные работы по возрастным особенностям стресс-индуцированной иммуномодуляции в основном посвящены противопоставлению изменений иммунного ответа у молодых и старых особей, в то время как грудной возраст, возраст перехода на самостоятельное питание, ранний детский возраст наименее изучены [23, 24, 147, 148; 132, 172, 86], хотя хорошо известно, что именно в этот период иммунная система наиболее чувствительна ко многим инфекциям, особенно вызванным инкапсулированными бактериями (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitides), поскольку иммунный ответ к капсулярным полисахаридам этих бактерий развивается к концу инфантного периода, и в мире ежегодно умирает 5 миллионов детей моложе пяти лет от этих инфекций [100]. Изучение диапазона иммуномодуляционных сдвигов в организме представляет интерес и с практической точки зрения, в частности разработки ' лечебных тактик, предотвращающих развитие постстрессовой патологии.

Вид стрессора (физический, психологический, смешанный) также влияет на степень и характер иммуномодуляции. Поскольку человек в большей степени подвержен действию психо-эмоциональных стрессорных факторов, для эстраполирования результатов экспериментальных исследований целесообразно сосредоточиться именно на моделях психоэмоционального стресса [47, 54, 151]. Влияние различных видов стрессоров, как физических, так и психо-эмоциональных, на структуру иммунных органов на ранних этапах онтогенетического развития является мало изученным, а с применением современных методов количественной иммуногистохимии оно до сих пор не изучалось.

Существует немало противоречий в понимании как направленности спровоцированных стрессом иммунных сдвигов, так и механизмов их формирования. Так значительное число исследований демонстрирует иммуносупрессивное действие хронического стресса на организм человека и экспериментальных животных [15, 20, 107], однако в ряде работ показана его способность потенцировать иммунный ответ [11, 48, 89]. Одним из основных проявлений акцидентальной инволюции тимуса является деплеция лимфоидных клеток: в большей степени из коркового и в меньшей - из мозгового вещества, однако ее причины остаются до конца не выясненными: подавление ли пролиферации лимфоцитов, клеточная ли гибель или ускоренный экспорт функционально незрелых клеток приводят к гипоплазии - ответ на этот вопрос могут дать лишь тонкий комплексный количественный иммуногистохимический анализ субпопуляций лимфоцитов как на территории самого тимуса, так и на территории периферических лимфоидных органов, Т-зоны которых заселяются тимусными иммигрантами. Подобный анализ постстрессовых иммуносуппрессивных сдвигов на ранних стадиях онтогенетического развития до сих пор не проводился.

Ввиду выше изложенного, нами предпринято сравнительное исследование хронического иммуномодулирующего действия разных стрессоров (физических против психо-эмоциональных) в растущем организме экспериментальных животных с использованием современных методов морфологического исследования (иммуногистохимий и автоматического анализа изображения).

Целью настоящего исследования является изучение онтогенетической зависимости иммуномодулирующего действия физических и психо-эмоциональных стрессоров при развитии акцидентальной инволюции тимуса в растущем организме.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать влияние хронического стресса, вызванного действием физических факторов, на структуру тимуса растущего организма экспериментальных животных в грудном, подсосном и инфантом периодах.

2. Изучить в сравнительном аспекте особенности инволюции тимуса при психо-эмоциональном стрессе на ранних этапах постнатального онтогенеза.

3. Выявить соотношение процессов пролиферации и клеточной гибели тимоцитов при различных видах хронического стресса.

Заключение Диссертация по теме "Гистология, цитология, клеточная биология", Федорова, Ольга Валентиновна

выводы.

1 .Хронический стресс оказывает выраженное регулирующее воздействие на иммунную систему растущих животных, одним из проявлений которого является изменение структурных и иммуноцитохимических характеристик тимуса, свойственных иммуносуппрессивным состояниям, а именно: уменьшением размеров тимуса и снижением его клеточной плотности, уменьшением кортико-мозгового соотношения, числа СБ90+ и СБ8+ тимоцитов в корковом веществе тимуса, СБЗ+тимоцитов в корковом и мозговом веществе тимуса, усилением гибели тимоцитов и подавлением их пролиферации в корковом веществе тимуса.

2.Чувствительность иммунной системы растущего организма к действию различных видов стрессоров (физических в сравнении с психоэмоциональными) зависит от исходного возраста. По данным иммуногистохимического исследования, физические стрессоры вызывают резкую иммуносуппрессию в грудном возрасте, в то время как эмоциогенные стрессоры значительно меньше меняют иммуноархитектонику органа в этот период. В подсосном периоде сохраняется большая чувствительность тимуса к действию физических стрессоров при увеличении силы иммуномодуляционного действия психо-эмоциональных стрессоров, а к концу инфантного периода иммуносуппрессивное действие эмоциогенных стрессоров практически сравнивается с таковой у физических стрессоров.

3. Тимус неполовозрелых экспериментальных животных возраста перехода на самостоятельное питание является наиболее чувствительным к иммуносуппрессивному действию хронического стресса, который, по данным иммуногистохимического исследования, вызывает самую высокую степень акцидентальной инволюции тимуса у животных подсосного периода по сравнению с животными грудного и инфантного периодов.

4.Ведущими механизмами инволюции тимуса при хроническом стрессе в растущем организме является избыточный апоптоз двойных позитивных тимоцитов коркового вещества тимуса и угнетение в нем пролиферации лимфоцитов.

5.Иммуногистохимические методы исследования значительно расширяют возможности оценки динамики иммуноархитектоники тимуса при стрессе, среди них наиболее информативными являются окрашивание на CD8, PCNA и ED1, позволяющее не только констатировать наличие и направленность изменений, но и расшифровывать их механизм.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Федорова, Ольга Валентиновна,

1.Автандилов Г.Г. Медицинская морфрметрия. Руководство.- М.: Медицина, 1990.-3 84с.

2. И.Г.Акмаев. Нейроммуноэндокринология: истоки и перспективы развития // Усп. физиол. наук.- 2003.- Т.34.- N4.- С.4-15.

3. И.Г.Акмаев. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия: их роль в дисрегуляторной патологии // Патол. физиол. эксп. тер.- 2001 .-N4.-C.3-10.

4. И.Г.Акмаев, О.В.Волкова, В.В.Гриневич, А.Б.Ресненко. Эволюционные аспекты стрессорной реакции // Вестн. Росс. Акад. Мед. Наук.- 2002.- N6.-С.24-27.

5. Аминова Г.Г. Цитоархитектоника разных зон тимуса крыс // Арх. анат.-1987.- Т.93.- N11.- С.73-76.

6. Аминова Г.Г., Григоренко Д.Е., Волкова Л.В. Клеточный состав лимфоидной ткани структурных компонентов селезенки мышей при физических нагрузках // Бюлл. эксп. биол. мед.- 1994.- Т.118.- №8.- С.166-168.

7. Вихрук Т.И., Ткачук М.Г. Строение тимуса, селезенки и паховых лимфатических узлов белых крыс при иммунокоррекции в процессе адаптации к физическим нагрузкам // Арх. анат.- 1991.- Т.100.- №6.- С.56-60.

8. Вихрук Т.И., Ткачук М.Г. Морфологические изменения вилочковой железы и лимфоидных узелков аппендикса белых крыс, подвергнутых возрастающей физической нагрузке // Арх. Анат.- 1986.- Т.91.- №11.- С.45-50.

9. Волкова JI.B. Морфофункциональные изменения в тимусе и селезенке при стрессовых воздействиях. Дис. . д.м.н.- М., 1996.- 186с.

10. Воротникова Е.В. Особенности реакции лимфоидных органов крыс на острое стрессорное воздействие при гипокинезии // Косм. биол. и авиакосм, медицина.- 1984.- Т.18.-№5,- С. 50-54.

11. Гансбургский А.Н. Динамика массы тела лабораторных белых крыс в постнатальном периоде развития.- 1989.- Т.91.- №11.- С.27-31.

12. Григоренко Д.Е., Ерофеева JI.M., Сапин М.Р. Цитологический профиль тимуса и селезенки мышей после гамма-облучения //. Морфология.- 1997.-Т.112.- N6.- С.53-57.

13. Дешевой Ю.Б., Мороз Б.Б., Судаков К.В., Юматов Е.А., Салиева P.M.

14. Состяние кроветворной системы у крыс в условиях сочетанного воздействия хронического облучения в малой дозе и эмоционального стресса // Пат.физиол.общ.патол.- 1995.- Т4.- С.349-353.

15. Дурнова Г.Н., Капланский A.C., Изменения структуры лимфоидных органов крыс при длительной гипокинезии // Арх.анат., 1983.- Т.85.- N8.-С.17-21.

16. Дурнова Г.Н., Капланский A.C., Глаголева Е.В. Динамика морфологических изменений в надпочечниках и лимфоидных органах крыс при иммобилизационном стрессе // Арх.анат.- 1983.- Т. 85.- №7.- С.67-72.

17. Ерофеева JI.M., Сапин М.Р. Влияние диметилсульфата на структуру и цитоархитектонику тимуса крыс // Бюлл. эксп. биол. мед.- 1995.- N1.- С.96-100.

18. Ерофеева JI.M., Сапин М.Р., Григоренко Д.Е. Состояние тимуса мышей в различные сроки после облучения ускоренными ионами углерода // Морфология,- 2000.- T.117.-N1.- С.42-46.

19. Журавлева Т.Б. Ягмуров О.Д., Огурцов Р.П. Функциональная морфология селезенки и лимфоидного аппарата при стрессе // Арх.пат.-1995.- T.57.-N1.- С.56-61.

20. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.Ф. Лабораторные животные. 2-е издание.- Киев: «Вища школа», 1974.- 303 с.

21. Капитонова М.Ю., Уллах М., Аснизам Асари М., Коломыткина О.Н., Хлебников В.В. Динамика Thy-1 лимфоцитов в иммунных органах растущего организма при хроническом стрессе // Internat.J.Immunorehabilitation.- 2003.- Vol.5.- N2.- P. 147-148.

22. Капитонова М.Ю., Коломыткина О.Н., Улла М., Аснизам Асари М., Ратна Б.С., Найк В.З., МорозоваЗ.Ч., Нестерова A.A., Фёдорова О.В. //

23. Акцидентальная инволюция тимуса растущего организма при хроническом иммобилизационном стрессе // Бюлл. Волг, научн. центра РАМН и админ. Волгоградской области.- 2004.- N2.- с.18-19.

24. Капитонова М.Ю., Улла М., Ратна Б.С., Аснизам Асари М., Коломыткина О.Н., Нестерова A.A., Фёдорова О.В., Зозуля Г.Г.

25. Иммуногистохимическая характеристика тимуса при иммобилизационном стрессе //Морфология,- 2004,- Т. 126.- N4.- С.56.

26. Колоколов Г.Р. Структурно-функциональные изменения в тимусе крыс при воздействии низкоинтенсивного лазерного излучения в условиях нормы и экспериментального перитонита: Дисс. к.м.н.,- Саратов, 1998.-172 с.

27. Корнеева Е.А., Шхинек Э.К. Физиологические механизмы влияния стресса на иммунную систему // Вестн. Акад.Мед.Наук СССР.- 1985.- N8.-С.44-55.

28. Перцов С.С., Сосновский A.C., Пирогова Г.В. Влияние инттерлейкина-1 -бета на состояние тимуса, надпочечников и селезенки при имммерсионном эмоциональном стрессе у крыс Авгус, Вистар и ВЭГ // Бюлл. экспер. биол. мед.- 1997.- Т.124.- №7.- С.32-35.

29. Петров В.И., Григорьев И.А., Сергеев B.C., Зарецкий Д.В. Особенности поведения крыс с различной генетической устойчивостью к стрессу // Бюлл. экспер. биол. мед.- 1998.- Т. 125.- №4.- С.420-424.

30. Сапин М.Р. Состояние органов иммунной системы после воздействия интенсивных физических нагрузок и в период восстановления // Вестн. Росс.Акад.Мед.Наук.- 2001.- N12,- С.20-22.

31. Сапин М.Р., Ерофеева Л.М., Григоренко Д.Е., Федоренко B.C.

32. Особенности реакции различных функциональных зон тимуса и лимфоидной ткани селезенки мышей на гамма-облучение // Бюлл. эксп. биол. мед.- 1998.-Т.125.-Т4.- С.469-473.

33. Сапин М.Р., Никитюк Д.Б. Иммунная система, стресс и иммунодефицит. М.: Джангар, 2000.- 184С.

34. Сапин М.Р., Этинген JI.E. Иммунная система человека. М., Медицина, 1996, 225 с.

35. К.В.Судаков. Системная интеграция функций человека: новые подходы к диагностике и коррекции стрессорных состояний // Вестн. Росс. Акад. Мед. Наук.- 1996.-N6.-C.15-25.

36. К.В.Судаков. Психоэмоциональный стресс: профилактика и реабилитация // Тер. арх.- 1997.- N1.- С.70-74.

37. Судаков К.В. Новые акценты классической концепции стресса // Бюлл. эксп. биол. мед.- 1997.- Т.123.- N2.- С.124-130.

38. Ткачук М.Г. Восстановительные процессы в тимусе и селезенке после прекращения воздействия физических нагрузок // Морфологические ведомости.-2004.- N1-2.-C.39-40.

39. Ткачук М.Г., Вихрук Т.И. Изменение структуры тимуса и селезенки белых крыс в период восстановления после длительных физических нагрузок //Морфология.- 1996.- ТЛЮ.- N6.- С.89-92.

40. Чучкова H.H., Стяжкина С.Н., Кормилина Н.В. Морфо-физиологические изменения лимфатических узлов и тимуса белых крыс при введении криоксеноперфузата // Морфологические ведомости,- 2003.- N3-4.-С.45-49.

41. Ж.А.Шаршембиев. Строение и цитоархитектоника тимуса мыши после действия иммуномодуляторов нового поколения // Морфологические ведомости.- 2003.- N1-2.- С. 50-52.

42. Aird F., Clevenger C.V., Prystowsky M.B., Redei E. Corticotropin-releasing factor mRNA in rat thymus and spleen // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1993.-Vol.90.- N15.- P.7104-7108.

43. Amsen D., Kruisbeek A.M. Thymocyte selection: not by TCR alone. Immunol. Rev. // 1998,- Vol.165.- P.209-229.

44. Amsen D., Blander J.M., Lee G.R., Tanigaki K., Honjo Т., Flavell R.A.1.struction of distinct CD4 T helper cell fates by different notch ligands on antigen-presenting cells // Cell.- 2004.- Vol.117.- N4.- P.515-526.

45. Amsen D., Revilla Calvo C., Osborne B.A., Kruisbeek A.M. Costimulatory signals are required for induction of transcription factor Nur77 during negative selection of CD4(+)CD8(+) thymocytes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1999.-Vol.96.- N2.- P.622-627.

46. Anderson G., Hare K.J., Jenkinson E.J. Positive selection of thymocytes: the long and winding road // Immunol Today.- 1999.- Vol.20.- N10.- P.463-468.

47. Anderson M., Anderson S.K., Farr A.G. Thymic vasculature: organizer of the medullary epithelial compartment? Int. Immunol.- 2000.- Vol.12.- N7.- P. 11051110.

48. Archana R., Namasivayam A. Acute noise-induced alterations in the immune status of albino rats // Indian J. Physiol. Pharmacol.- 2000.- Vol.44.- Nl.-P.105-108.

49. Ashwell J.D., Lu F.W., Vacchio M.S. Glucocorticoids in T ceil development and function //Annu. Rev. Immunol.- 2000.- Vol.18.- P.309-345.

50. Atoji Y., Shirogane D., Kurono T., Suzuki Y., Sugimura M. S-100-immunoreactive giant macrophages in lymphoid tissues of the guinea pig // Acta Anat. (Basel).- 1991.- Vol.140.- N1.- P. 17-25.

51. Azpiroz A., Fano E., Garmendia L., Arregi A., Cacho R., Beitia G., Brain

52. Baker M.L., Gemmell E., Gemmell R.T. Ontogeny of the immune system of the brushtail possum, Trichosurus vulpecula // Anat. Rec. 1999.- Vol.256.- N4.-P.354-365.

53. Baldwin D.R., Wilcox Z.C., Zheng G.The effects of voluntary exercise and immobilization on humoral immunity and endocrine responses in rats // Physiol. Behav.- 1997.- Vol.61.- N3.- p.447-453

54. Bartolomucci A., Palanza P, Gaspani L., Limiroli E., Panerai A.E., Ceresini G., Poli M.D., Parmigiani S. Social status in mice: behavioral, endocrine and immune changes are context dependent // Physiol. Behav.- 2001.- Vol.73.- N3.-P.401-410.

55. Batanero E., de Leeuw F.E., Jansen G.H., van Wichen D.F., Huber J., Schuurman H.J. The neural and neuro-endocrine component of the human thymus. II. Hormone immunoreactivity // Brain Behav. Immun.- 1992.- Vol.6.-N3.- P.249-264.

56. Bauer M.E., Perks P., Lightman S.L., Shanks N. Restraint stress is associated with changes in glucocorticoid immunoregulation // Physiol. Behav.- 2001.-Vol.73.- N4.- P.525-532.

57. Bauer M.E., Vedhara K., Perks P., Wilcock G.K., Lightman S.L., Shanks

58. N. Chronic stress in caregivers of dementia patients is associated with reduced lymphocyte sensitivity to glucocorticoids // J. Neuroimmunol.- 2000.- Vol. 103.-N1.- P.84-92.

59. Bileviciute I., Ahmed M., Bergstrom J., Ericsson-Dahlstrand A., Kreicbergs A., Lundeberg T. Expression of corticotropin-releasing factor in the peripheral nervous system of the rat // Neuroreport.- 1997.- Vol.8.- N14.- P.3127-3130.

60. Bockman D.E. Development of the thymus // Microsc. Res. Tech.- 1997.-Vol.38.- N3.-P.209-215.

61. Boyd R.L., Tucek C.L., Godfrey D.I., Izon D.J., Wilson T.J., Davidson N.J., Bean A.G., Ladyman H.M., Ritter M.A., Hugo P. The thymic microenvironment // Immunol. Today.- 1993.- Vol.14.- N9.- P.445-459.

62. Brelinska R., Ostalska D., Zabel M. Subtypes of thymic epithelial cells defined by neuroendocrine markers // Histochem. Cell Biol.- 2000.- Vol.114.- N3.-P.239-244.

63. Brelinska R., Warchol J.B., Boniver J., Houben-Defresne M.P. Distribution of Lyt antigens on the surface of thymocytes associated with thymic macrophages and dendritic cells // Histochemistry.-1988.- Vol.88.- N3-6.- P.553-556.

64. Brelinska R., Kaczmarek E., Ostalska D. Kinetics of thymic stroma development in the foetal period // Folia Histochem. Cytobiol.- 2001.- Vol.39.-N2.- P.195-196.

65. Brelinska R., Ostalska D., Paczkowska A., Jaroszewski J. Histogenesis of the rat thymic medulla during first stages of development // Folia Histochem. Cytobiol.- 2001.- Vol.39.- N2.- P.197-198.

66. Bunce C., Bell E. CD45RC isoforms define two types of CD4 memory T cells, one of which depends on persisting antigen // J. Exp. Med.- 1997.- Vol. 185.- N4, P.767-776.

67. Chen Y., Dabovic B., Colarossi C., Santori F.R., Lilic M., Vukmanovic S., Rifkin D.B. Growth retardation as well as spleen and thymus involution in latent TGF-beta binding protein (Ltbp)-3 null mice // J. Cell Physiol.- 2003.- Vol. 196.-N2.-P.319-325.

68. Cirne-Lima E.O. Savino W. Repeated in vivo hydrocortisone treatment promotes a dual modulation of cytokeratin expression by mouse thymic epithelial cells // Neuroimmunomodulation.- 1998.- Vol.5.- N6.- P.328-331.

69. Clegg C.H., Rulffes J.T., Wallace P.M., Haugen H.S. Regulation of an extrathymic T-cell development pathway by oncostatin M // Nature.- 1996.-Vol. 384,-N6606.-P.261-263.

70. Cohen S., Herbert T.B. Health psychology: psychological factors and physical disease from the perspective of human psychoneuroimmunology // Annu. Rev. Psychol.- 1996. Vol.47.-P.l 13-142.

71. Concordet J.P., Ferry A. Physiological programmed cell death in thymocytes is induced by physical stress (exercise) // Am. J. Physiol.- 1993.- Vol.265.- N3.-Pt. 1.- P.626-629.

72. Crisi G.M., Tsiagbe V.K., Russo C., Basch R.S., Thorbecke G.J.

73. Evaluation of presence and functional activity of potentially self-reactive T cells in aged mice // Int. Immunol.- 1996,- Vol.8.- N3.- P.387-95.

74. Damoiseaux J.G., Dopp E.A., Calame W., Chao D., MacPherson G.G., Dijkstra C.D. Rat macrophage lysosomal membrane antigen recognized by monoclonal antibody EDI // Immunology.- 1994.- Vol.83.- N1.- P. 140-147.

75. J.M. A single social defeat transiently suppresses the anti-viral immune response in mice // Neuroimmunol.- 1999,- Vol.95.- N1-2.- P.143-151.

76. De Waal E.J., Schuurman H.J., Loeber J.G., Van Loveren H., Vos J.G.

77. Alterations in the cortical thymic epithelium of rats after in vivo exposure to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD): an (immuno)histological study // Toxicol. Appl. Pharmacol.- 1992.- Vol.115.- N1.- P.80-88.

78. Dhabhar F.S., McEwen B.S. Enhancing versus suppressive effects of stress hormones on skin immune function // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1999.- Vol.96.-N3.- P.1059-1064.

79. Dobber R., van den Bergh P., Tielemans M., Schuitemaker J., Nagelkerken

80. The sensitivity of IL-4 production for cAMP inducers is lost n CD4+ T cells from aged mice // Int. Immunol.- 1993.- Vol.5.- N9.- P.l 167-1176.

81. Dokun A.O., Chu D.T. Yang L., Bendelac A.S., Yokoyama W.M. Analysis of in situ NK cell responses during viral infection // J. Immunol.- 2001.- Vol. 167.-N9.- P.5286-5293.

82. Dominguez-Gerpe L., Lefkovits I. Lymphocyte protein synthesis: evidence that murine T cells are more affected by stress than B cells // Immunol. Lett.-1996.- Vol.52.- N2-3.- P.109-123.

83. Dominguez-Gerpe L., Rey-Mendez M. Modulation of stress-induced murine lymphoid tissue involution by age, sex and strain: role of bone marrow // Mechanisms of Ageing and Development.- 1998.- Vol.104.- P. 195-205.

84. Dominguez-Gerpe L., Rey-Mendez M. Age-related changes in primary and secondary immune organs of the mouse // Immunol. Invest.- 1998.- Vol.27.- N3.-P.153-165.

85. Dominguez-Gerpe L., Rey-Mendez M. Alterations induced by chronic stress in lymphocyte subsets of blood and primary and secondary immune organs of mice // BMC Immunol.- 2001.- Vol.2.- N1.- C.7-17.

86. Dominguez-Gerpe L., Rey-Mendez M. Time-course of the murine lymphoid tissue involution during and following stressor exposure // Life Sci.- 1997.-Vol.61.-N10. P.1019-1027.

87. Dominguez-Gerpe L., Rey-Mendez M. Evolution of the thymus size in response to physiological and random events throughout life // Microsc. Res. Tech.-2003.- Vol.62.- N6.- P.464-476.

88. Douek D.C., Altmann D.M. T-cell apoptosis and differential human leucocyte antigen class II expression in human thymus // Immunology.- 2000.-Vol.99.- N2.- P.249-256.

89. Drela N., Zesko I. Gender-related early immune changes in mice exposed to airborne suspended matter I I Immunopharmacol. Immunotoxicol.- 2003.- Vol.25.-N1.- P.101-121.

90. Dunn R.J., Luedecker C.J., Haugen H.S., Clegg C.H., Farr A.G. Thymic overexpression of CD40 ligand disrupts normal thymic epithelial organization // J.Histochem. Cytochem.- 1997. Vol.45.-N1.- P. 129-141.

91. Effros R.B., Cai Z., Linton P.J. CD8 T cells and aging // Crit. Rev. Immunol.-2003.- Vol.23.- N1-2.- P.45-64.

92. Erf G.F., Bottje W.G., Bersi T.K. CD4, CD8 and TCR defined T-cell subsets in thymus and spleen of 2- and 7-week old commercial broiler chickens // Vet. Immunol. Immunopathol.- 1998.- Vol.62.- N4.- P.339-348.

93. Fano E., Sanchez-Martin J.R., Arregi A., Castro B., Alonso A., Brain P„ Azpiroz A. Social stress paradigms in male mice: Variations in behavior, stress and immunology//Physiol. Behav.- 2001.-Vol.73.-N1-2.- P. 165-173.

94. Fleshner M., Nguyen K.T., Cotter C.S., Watkins L.R., Maier S.F.

95. Acute stressor exposure both suppresses acquired immunity and potentiates innate immunity //Am. J. Physiol.- 1998.- Vol.275.- N3.- Pt. 2.- P.870-878.

96. Folch H., Ojeda F., Esquivel P. Rise in thymocyte number and thymulin serum level induced by noise // Immunol. Lett.- 1991.- Vol.30.- N3.- P.301-305.

97. Franceschi C., Valensin S. Fagnoni F., Barbi C., Bonafe M. Biomarkers of immunosenescence within an evolutionary perspective: the challenge of heterogeneity and the role of antigenic load // Exp. Gerontol.- 1999. Vol.34.- N8.-P.911-921.

98. Fukuta M. An immunological study of changes in the thymus with aging // Nippon Geka Gakkai Zasshi.- 1992.- Vol.93.- N7.- P.757-765.

99. Gadue P., Morton N., Stein P.L. The Src family tyrosine kinase Fyn regulates natural killer T cell development // J. Exp. Med.- 1999.- Vol.190.- N8.- P.1189-1196.

100. Garcia de Vinuesa C., MacLennan I.C., Holman M., Klaus G.G. Anti-CD40 antibody enhances responses to polysaccharide without mimicking T ell help // Eur. J. Immunol.- 1999.- Vol.29.- N10.- P.3216-3224.

101. George A.J.T , Ritter M.A. Thymic involution with ageing: obsolescence or good housekeeping? // Immunology today.- 1996.- Vol.17.- N6.- P.267-272.

102. Gennari A., Potters M., Seinen W., Pieters R. Organotin-induced induced apoptosis as observed in vitro is not relevant for induction of thymus atrophy at antiproliferative doses // Toxicol. Appl. Pharmacol.- 1997.- Vol.147.- N2.- P.259-266.

103. Ginaldi L., De Martinis M., D'Ostilio A., Marini L., Loreto M.F., Martorelli V., Quaglino D. The immune system in the elderly: II. Specific cellular immunity// Immunol. Res.- 1999.- Vol.20.- N2.- P.109-115.

104. Glaser R. Stress-associated immune dysregulation and its importance for human health: a personal history of psychoneuroimmunology // Brain Behav. Immun.- 2005.- Vol.19.- N1.- P.3-11.

105. Glaser R., Sheridan J., Malarkey W.B., MacCallum R.C., Kiecolt-Glaser

106. J.K. Chronic stress modulates the immune response to a pneumococcal pneumonia vaccine //Psychosom. Med.- 2000,- Vol.62.- N6.- P.804-807.

107. Go T., Isowa N., Hirata T., Yodoi J., Hitomi S., Wada H.

108. Thymic interdigitating cells express thioredoxin (TRX/ADF): an immunohistochemical study of 82 thymus and thymoma samples // Thymus. -1997.- Vol.24.- N3.- P.157-171.

109. Gopinath C. Pathology of toxic effects on the immune system // Inflamm. Res.- 1996.- Vol.45.- Suppl.2.- :S.74-78.

110. Groer M.W., Hill J., Wilkinson J.E., Stuart A. Effects of separation and separation with supplemental stroking in BALb/c infant mice // Biol. Res. Nurs.-2002.- Vol.3.- N3.- P.l 19-131.

111. Hara C., Ogawa N. Influence of maturation on ulcer-development and immunodeficiency induced by activity-stress in rats // Physiol. Behav.- 1983.-Vol.30.-N5.- P.757-761.

112. Hirokawa K. Understanding the mechanism of the age-related decline in immune function //Nutr. Rev.- 1992.- Vol.50.- N12.- P.361-366.

113. Hosseinzadeh H., Goldschneider I. Recent thymic emigrants in the rat express a unique antigenic phenotype and undergo post-thymic maturation in peripheral lymphoid tissues // J. Immunol.- 1993.- Vol.150.- N5.p.1670-1679.

114. Hylkema M.N., van der Deen M., Pater J.M., Kampinga J., Nieuwenhuis P., Groen H. Single expression of CD45RC and RT6 in correlation with T-helper 1 and T-helper 2 cytokine patterns in the rat // Cell Immunol. 2000.- Vol.199.- N2.-P.89-96.

115. Jain R., Zwickler D., Hollander C.S. Brand H., Saperstein A., Hutchinson B., Brown C., Audhya T. Corticotropin-releasing factor modulates the immune response to stress in the rat // Endocrinology.- 1991.- Vol.128.- N3,- P. 1329-1336.

116. Jain S., Bruot B.C., Stevenson J.R. Cold swim stress leads to enhanced splenocyte responsiveness to concanavalin A, decreased serum testosterone, and increased serum corticosterone, glucose, and protein // Life Sci.- 1996.- Vol.59.-N3.- P.209-218.

117. Jimenez E., Vicente A., Sacedon R., Munoz J.J., Weinmaster G., Zapata

118. A.G., Varas A. Distinct mechanisms contribute to generate and change the CD4:CD8 cell ratio during thymus development: a role for the Notch ligand, Jagged 1 //J. Immunol.- 2001.- Vol.166.- N10.- P.5898-5908.

119. Kampinga J., Groen H., Klatter F.A., Pater J.M., van Petersen A.S., Roser

120. B., Nieuwenhuis P., Aspinall R. Post-thymic T-cell development in the rat // Thymus.- 1997.- Vol.24.- N3.- P. 173-200.

121. Kapitonova M.Yu., Asnizam Asari M., Kuznetsov S.L., Fedorova O.V.,

122. Ullah M., Othman M. Comparative characteristics of immunomodulation induced by chronic neurogenic and psychogenic stress in the preweaning animals // Malaysian J. Med. Sciences.- 2005.- Vol.12.- Suppl.l- P.146.

123. Kay G., Tarcic N., Poltyrev T., Weinstock M. Prenatal stress depresses immune function in rats //Physiol. Behav.- 1998.- Vol.63.-N3.-P.397-402.

124. KeIIer S.E., Weiss J.M., Schleifer S.J., Miller N.E., Stein M. Stress-induced suppression of immunity in adrenalectomized rats // Science.- 1983.- Vol.221.-N4617.- P.1301-1304.

125. Kizaki T., Yamashita H., Oh-Ishi S., Day N.K., Good R.A., Ohno H.1.munomodulation by cells of mononuclear phagocyte lineage in acute cold-stressed or cold-acclimatized mice // Immunology.- 1995.- Vol.86.- N3.- P.456-462.

126. Kubera M., Basta-Kaim A., Gorka Z. The .effect of amitriptyline on the cellmediated immunity of stressed rats // Pol. J. Pharmacol.- 1995.- Vol.47.- N2,-P.137-142.

127. Kuhnlein P., Vicente A., Varas A., Hunig T., Zapata A. Gamma/delta T cells in fetal, neonatal, and adult rat lymphoid organs // Dev. Immunol.- 1995.-Vol.4.- N3.- P.181-188.

128. Larson M.R., Ader R., Moynihan J.A. Heart rate, neuroendocrine, and immunological reactivity in response to an acute laboratory stressor // Psychosom. Med.- 2001.- Vol.63.-N3,- P.493-501.

129. Leclercq G., Plum J. Thymic and extrathymic T cell development // Leukemia.-1996.- Vol.10.- N12.- P.1853-1859.

130. Li Y.M., Brunke D.L., Dantzer R., Kelley K.W. Pituitary epithelial cell implants reverse the accumulation of CD4-CD8- lymphocytes in thymus glands of aged rats // Endocrinology.- 1992.- Vol.130.- N5!- P.2703-2709.

131. Lin Y.S., Kuo H.L., Kuo C.F., Wang S.T., Yang B.C., Chen H.I.

132. Antioxidant administration inhibits exercise-induced thymocyte apoptosis in rats // Med. Sci. Sports Exerc.- 1999.- Vol.31.-N11.- P.1594-1598.

133. Luettig B., Sponholz A., Heerwagen C., Bode U., Westermann J. Recent thymic emigrants (CD4+) continuously migrate through lymphoid organs: within the tissue they alter surface molecule expression // Scand. J. Immunol.- 2001.-Vol.53.-N6.- P.563-571.

134. Malendowicz L.K., Brelinska R., De Caro R., Trejer M., Nussdorfer G.G.

135. Endothelin-1, acting via the A receptor subtype, stimulates thymocyte proliferation in the rat // Life Sci. 1998.- Vol.62.- N21.- P.1959-1963.

136. Makinodan T. Studies on the influence of age on immune response to understand the biology of immunosenescence // Exp. Gerontol.- 1998.- Vol.33.-N1-2.- P.27-38.

137. Mann D.R., Howie S., Paulsen D.F., Akinbami M.A., Lunn S.F., Fraser

138. H.M. Changes in lymphoid tissue after treatment with a gonadotropin releasing hormone antagonist in the neonatal marmoset (Callithrix jacchus) // Am. J. Reprod. Immunol.- 1998.- Vol.39.- N4.- P.256-265.

139. McEwen B.S. Protective and damaging effects of stress mediators // New England Journal of Medicine.- 1998. Vol.-338.- P. 171-179.

140. McEwen B.S. Biron C.A., Brunson K.W., Bulloch K, Chambers W.H., Dhabhar F.S., Goldfarb R.H., Kitson R.P., Miller A.H., Spancer R.L., Weiss

141. J.M. The role of adrenocorticoids as modulators of immune function in health and disease: neural, endocrine and immune interactions // Brain Research Reviews. -1997.- Vol. 23.- P.79-133.

142. McEwen B.S. The neurobiology of stress: from serendipity to clinical relevance//Brain Res.- 2000.- Vol.886.- N1-2.- P. 172-189.

143. Merlot E., Moze E., Dantzer R., Neveu P.J. Suppression of restraint-induced plasma cytokines in mice pretreated with LPS // Stress.- 2002.- Vol.5.- N2.- P.131-135.

144. Mercier S., Canini F., Buguet A., Cespuglio R., Martin S., Bourdon L.

145. Behavioural changes after an acute stress: stressor and test types influences // Behav. Brain Res.- 2003.- Vol.139.- N1-2.- P.167-175.

146. Millan S., Gonzalez-Quijano M.I., Giordano M., Soto L., Martin A.I., Lopez-Calderon A. Short and long restraint differentially affect humoral and cellular immune functions// Life Sci.- 1996.- Vol.59.-N17.- P.1431-1442.

147. Miller J.F. The thymus and the development of immunological responsiveness // Science.- 1964.- Vol.144.- P. 1544-1551.

148. Moraska A., Deak T., Spencer R.L., Roth D., Fleshner M.

149. Treadmill running produces both positive and negative physiological adaptations in Sprague-Dawley rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.- 2000.-Vol.279.- N4.- P.1321-1329.

150. Nabarra B., Andrianarison I. Ultrastructural study of thymic microenvironment involution in aging mice // Exp. Gerontol.- 1996.- Vol.31.- N4.-P.489-506.

151. Nakamura H., Seto T., Nagase H., Yoshida M., Dan S., Ogino K. Inhibitory effect of pregnancy on stress-induced immunosuppression through corticotropin releasing hormone (CRH) and dopaminergic systems // J. Neuroimmunol.- 1997.-Vol.75.-Nl-2.-P.l-8.

152. Nossal G.J. Negative selection of lymphocytes // Cell.- 1994.- Vol.76.- N2.-P.229-239.

153. Ortega E., Forner A., Galan M., de la Fuente M., Barriga C. Influence of age and stress from physical activity on the redistribution of lymphocytes // Rev. Esp. Fisiol.- 1994.- Vol.50.- N3.- P.159-165.

154. Oya H., Kawamura T., Shimizu T., Bannai M., Kawamura H., Minagawa M., Watanabe H., Hatakeyama K., Abo T. The differential effect of stress onnatural killer T (NKT) and NK cell function // Clin. Exp. Immunol.- 2000.-Vol.121.-N2.- P.384-390.

155. Padgett D.A., Glaser R. How stress influences the immune response // Trends Immunol.- 2003.- Vol.24.- N8.- P.444-448.

156. Palermo-Neto J., de Oliveira Massoco C., Robespierre de Souza W.

157. Effects of physical and psychological stressors on behavior, macrophage activity, and Ehrlich tumor growth // Brain Behav. Immun.- 2003.- Vol.17.- N1.- P.43-54.

158. Pantic V.R. Biology of hypothalamic neurons and pituitary cells // Int. Rev. Cytol.- 1995,-Vol.159.-P.l-112.

159. Penit C., Vasseur F. Cell proliferation and differentiation in the fetal and early postnatal mouse thymus // J. Immunol.- 1989.- Vol.142.- N10.- P.3369-3377.

160. Pijlman F.T., van Ree J.M. Physical but not emotional stress induces a delay in behavioural coping responses in rats // Behav. Brain Res.- 2002.-Vol.136.- N2.-P.365-373.

161. Pijlman F.T., Wolterink G., van Ree J.M. Cueing unavoidable physical but not emotional stress increases long-term behavioural effects in rats // Behav. Brain Res.- 2002,- Vol.134.- N1-2,- P.393-401.

162. Polak J.M., Van Noorden S. Introduction. to immunohistochemistry. 2nd edition. London, Bios Scientific Publishers, 1997.

163. Poole T.B. The UFAW handbook on the care, and management of laboratory animals 6th edition, Longman, 1987,Chapter 19, p.309.

164. Redei E. Immuno-reactive and bioactive corticotropin-releasing factor in rat thymus //Neuroendocrinology.- 1992.- Vol.55.-Nl.-P.l 15-118.

165. Ritter M.A., Boyd R.L. Development in the thymus: it takes two to tango

166. Immunol. Today.- 1993.- Vol.14.- N9.- P.462-469.

167. Saravia F., Padros M.R., Ase A., Aloyz R., Duran S., Vindrola O.

168. Differential response to a stress stimulus of proenkephalin peptide content in immune cells of naive and chronically stressed rats // Neuropeptides.- 1998.-Vol.32.-N4.-P.351-359.

169. Scollay R., Godfrey D.I. Thymic emigration: conveyor belts or lucky dips? Immunol. Today.- 1995.- Vol.16.- N6.- P.268-273.

170. Selye H. Stress and distress // Compr. Ther.- 1975.- Vol.1.- N8.- P.9-13. 165.Selye H. The stress of life. N.Y.: McCraw-Hill Book, 1976.

171. Shanks N., Kusnecov A.W. Differential immune reactivity to stress in BALB/cByJ and C57BL/6J mice: in vivo dependence on macrophages // Physiol. Behav.- 1998.- Vol.65.- N1.- P.95-103

172. Singh V.K. Stimulatory effect of corticotropin-releasing neurohormone on human lymphocyte proliferation and interleukin-2 receptor expression // J. Neuroimmunol.- 1989.- Vol.23.-N3.-P.257-262.

173. Singh V.K., Leu S.J. Enhancing effect of corticotropin-releasing neurohormone on the production of interleukin-1 and interleukin-2 // Neurosci. Lett.- 1990.- Vol.120.- N2.- P.151-154.

174. Sternberg E.M. Neuroendocrine regulation of autoimmune/inflammatory disease // J. Endocrinol.- 2001.- Vol.169.-N3.- P.429-435.

175. Takayama E., Kina T., Katsura Y., Tadakuma T. Enhancement of activation-induced cell death by fibronectin in murine CD4+ CD8+ thymocytes // Immunology.- 1998.- Vol.95.- N4.- P.553-558.

176. Takeuchi H., Suzuki N., Tada M., He P. Accelerative effect of olive oil on liver glycogen synthesis in rats subjected to water-immersion restraint stress // Biosci. Biotechnol. Biochem.- 2001.- Vol.65.- N7.- P.1489-1494.

177. Tan Z., Nagata S. PVN c-fos expression, HPA axis response and immune cell distribution during restraint stress // J. UOEH.- 2002.- Vol.24.- N2.- P. 131-149.

178. Tarcic N., Levitan G., Ben-Yosef D., Prous D., Ovadia H., Weiss D.W.

179. Restraint stress-induced changes in lymphocyte subsets and the expression of adhesion molecules // Neuroimmunomodulation.- 1995.- Vol.2.- N5.- P.249-257.

180. Thoman M.L. The pattern of T lymphocyte differentiation is altered during thymic involution // Mech. Ageing Dev.- 1995.- Vol.82.- N2-3.- P.155-170.

181. Tolosa E., Ashwell J.D. Thymus-derived glucocorticoids and the regulation of antigen-specific T-cell development // Neuroimmunomodulation.- 1999.- Vol.6.-N1-2.- P.90-96.

182. Toti P., De Felice C., Stumpo M., Schurfeld K, Di Leo L., Vatti R., Bianciardi G., Buonocore G., Seemayer T.A., Luzi P. Acute thymic involution in fetuses and neonates with chorioamnionitis // Hum. Pathol.- 2000.- Vol.31.- N9.-P.l 121-1128.

183. Trubiani O., Di Giulio C., Tripodi D., Bianchi G., Paganelli R., Di Primio

184. R. Thymic sensitivity to hypoxic condition in young and old rats. Age-dependent expression of NF-kappaB // Exp. Gerontol.- 2002.- Vol.37.- N8-9.- P. 1077-88.

185. Vedhara K, Shanks N., Anderson S., Lightman S. The role of stressors and psychosocial variables in the stress process: a study of chronic caregiver stress // Psychosom. Med.- 2000.- Vol.62.- N3.- P.374-385.

186. Warchol J.B., Ginda W.J. Izycki D., Jaroszewski J., Brelinska R.

187. Distribution of dividing thymocytes in rat thymic cortex during daily cycle // Folia Histochem. Cytobiol.- 1993.- Vol.31.- N2.- P.51-53.

188. Wurch A., Biro J., Falk I., Mossmann H., Eichmann K. Reduced generation but efficient TCR beta-chain selection of CD4+8+ doublepositive thymocytes in mice with compromised CD3 complex signaling // J. Immunol.- 1999.- Vol.162.- N5.- P.2741-2747.

189. Yagi H., Matsumoto M., Nakamura M., Makino S.Suzuki R., Harada M., Itoh T. Defect of thymocyte emigration in a T cell deficiency strain (CTS) of the mouse // J. Immunol.- 1996.- Vol.157.- N8.- P.3412-3419.

190. Yamamotova A., Starec M., Raskova H., Rokyta R. The influence of repeated prestressors on single stress response in rats // Pharmacol. Toxicol.- 2000.-Vol.86.-Nl.-P.8-l 5.

191. Yamamotova A., Starec M., Holecek V., Racek J., Trefil L., Raskova H., Rokyta R. Anticipation of acute stress in isoprenaline-sensitive and resistant rats: strain and gender differences // Pharmacol. Toxicol.- 2000.- Vol.87.- N4.- P. 161168.

192. Zalcman S., Anisman H. Acute and chronic stressor effects on the antibodyresponse to sheep red blood cells // Pharmacol. Bipchem. Behav.- 1993.- Vol.46.-N2.- P.445-452.

193. Zelena D., MergI Z., Foldes A., Kovacs K.J., Toth Z., Makara G.B.

194. Role of hypothalamic inputs in maintaining pituitary-adrenal responsiveness in repeated restraint // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.- 2003.- Vol.285.- N5.-P.l 110-1117.