Молекулярно-генетическое изучение предрасположенности к развитию униполярной депрессии в Республике Башкортостан

Носкова, Татьяна Геннадьевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Молекулярно-генетическое изучение предрасположенности к развитию униполярной депрессии в Республике Башкортостан
ВАК РФ 03.02.07, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Молекулярно-генетическое изучение предрасположенности к развитию униполярной депрессии в Республике Башкортостан"

004

609082

На правах рукописи

НОСКОВА ТАТЬЯНА ГЕННАДЬЕВНА

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РАЗВИТИЮ УНИПОЛЯРНОЙ ДЕПРЕССИИ В РЕСПУБЛИКЕ БАШКОРТОСТАН

03.02.07- генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

2 3 СЕН 7ПЮ

Уфа-2010

004609082

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Хуснутдинова Эльза Камилевна

доктор биологическихнаук, профессор Мустафина Ольга Евгеньевна Институт биохимии и генетики УНЦ РАН

доктор медицинских наук, профессор Петрин Александр Николаевич Московский государственный медико-стоматологический университет МЗ РФ

Ведущая организация:

Институт общей генетики им. Н.И.Вавилова РАН

Защита диссертации состоится «23 » сентября 2010 г. в «_» часов на

заседании Объединенного диссертационного совета ДМ 002.133.01 при ИБГ УНЦ РАН по адресу: 450054, Уфа, просп. Октября, 71.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в Научной библиотеке Уфимского научного центра РАН, по адресу: 450054, Уфа, просп. Октября, 71 и на сайге Института биохимии и генетики: ibg.anrb.ru/dissov.html. e-mail: molgen@anrb.ru

Автореферат разослан «23 » августа 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Бикбулатова С.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Депрессивные расстройства являются одной из ведущих причин заболеваемости и инвалидности на сегодняшний день. По существующим оценкам в мире насчитывается около 121 миллиона человек страдающих от депрессии, и число больных этим недугом возрастает [WHO, 2004]. По современным прогнозам ожидается, что к 2030 году депрессия выйдет на второе место, уступив ВИЧ-инфекции и опередив по распространенности такие причины нетрудоспособности, как сердечно-сосудистые заболевания и дорожно-транспортные происшествия [Mathers, Loncar, 2006].

Униполярная депрессия (УД) - это психическое расстройство, характеризующееся триадой признаков: аутохтонно возникшим чувством «витальной тоски», заторможенностью мыслительной деятельности и общим ослаблением побуждений к двигательной активности. Несмотря на высокое медико-социальное значение данного психического расстройства, до сих пор нет ясных представлений об этиологии и патогенезе его развития. В связи с этим особую актуальность приобретают исследования механизмов развития данного заболевания с целью разработки эффективных методов ранней диагностики, оптимизации терапии и выработки профилактических мероприятий.

В последнее десятилетие в изучении эпидемиологии и патогенеза УД все большее значение приобретают генетические исследования. Семейные, близнецовые исследования, а также исследования, проведенные методом приемных детей, подтверждают роль генетических факторов. Данные генетических исследований убедительно свидетельствуют о том, что УД является сложным, мультифакториальным, гетерогенным психическим расстройством, предрасположенность к которому определяется как действием многих генов и их взаимодействием между собой, так и разнообразными средовыми факторами [Дубницкая, 2005, Gilliam et al., 2006]. Во всем мире проводятся интенсивные молекулярно-генетические исследования УД. Кроме того, к настоящему времени было проведено несколько полногеномных анализов, которые выявили регионы на хромосомах 1-6, 8, 11, 12, 15, 18 и 19, сцепленные с депрессией [Shyn, Hamilton, 2010, Schol-Gelok et al., 2010]. Однако, число генов, вовлеченных в развитие этого мультифакториального психического расстройства, до сих пор не установлено. Для выявления генов, а также их взаимодействий, обуславливающих предрасположенность к развитию УД, представляется необходимым проведение анализа ассоциаций с участием большого числа локусов кандвдатных генов, к числу которых относятся гены, продукты которых контролируют уровень

нейромедиаторов в мозге, таких как серотонин, дофамин, глутамат и ряда других, Большой интерес при изучении молекулярно-генетических основ развития УД представляют также нейротрофические факторы и их рецепторы, известные своей модуляцией нейрохимических систем мозга [Nakazato et al., 2003].

При проведении молекулярно-генеггических исследований принципиально важным является учет этнической принадлежности исследуемых индивидов, так как любой этнос имеет длительную историю становления и характеризуется значительным генетическим разнообразием, которое является результатом отбора по какому-либо признаку, зависящему от социально-демографических, климатических и прочих факторов. Число работ, посвященных анализу ассоциаций полиморфных локусов генов-кандидатов с УД в России незначительно [Аксенова и др., 2000, Голимбет и др., 2002], и, учитывая этническое разнообразие населения Республики Башкортостан (свыше 100 народов: русские - 36,3%, башкиры -29,76%, татары - 24,14%, чуваши - 2,86%, марийцы - 2,6%, украинцы - 1,3% и др.), проведение таких исследований является особенно актуальным.

Цель исследования - анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов путей сигнальной трансдукции, опосредуемых нейромедиаторными системами, и нейротрофической системы мозга с риском развития униполярной депрессии в этнических группах татар и русских из Республики Башкортостан.

Задачи исследования:

1. Провести анализ распределения частот аллелей и генотипов 63 полиморфных локусов 17 генов

- серотонинергической системы: SLC6A4, HTR1B, HTRIA, HTR2A, ТРН1, МАОА, МАОВ;

- нейротрофической системы мозга: NTRK2, BDNF, NGF, NTRK;

- мембранных белков: GNB3, NRXNI, NXPH1;

- глутаматергической системы: G72, G30;

- метилентетрагидрофолатредуктазы: MTHFR

у больных с униполярной депрессией и в контрольной группе с учетом пола и этнической принадлежности.

2. Провести анализ ассоциаций аллелей и генотипов, а также возможных гаплотипов исследованных полиморфных локусов изученных генов с риском развития униполярной депрессии в этнических группах русских и татар из Республики Башкортостан.

3. Провести анализ моделей межгенных взаимодействий изученных 63 полиморфных локусов генов мозга, детерминирующих предрасположенность к развитию униполярной депрессии, с учетом пола и этнической принадлежности.

Научная новизна исследования. Впервые в Республике Башкортостан создана коллекция ДНК лиц больных униполярной депрессией русской и татарской этнической принадлежности. Впервые по 63 полиморфным локусам генов переносчика (SLC6A4) и рецепторов серотонина {¡¡TRIA, HTRJB, HTR2A), ферментов метаболизма нейромедиаторов (ТРН1, МАОА, МАОВ, MTHFR), белков головного мозга (G30, G72), мебранных белков нейронов (GNB3, NRXN1, NXPH¡), генов семейства нейротрофинов (NTRK2, NTRK3, BDNF, NGF) выявлены маркеры риска развития УД у татар и русских, проживающих в Республике Башкортостан. Установлено, что гены SLC6A4, HTR2A, ТРШ, МАОА, NTRK2, NTRK3, NRXN1, NXPH1 и MTHFR являются общими генами предрасположенности к развитию УД, у индивидов как русской, так и татарской этнической принадлежности, что свидетельствует об общности механизмов формирования депрессии в целом у различных этнических групп.

Научно-практическая значимость работы. Полученные данные представляют интерес для понимания молекулярно-генетических механизмов формирования депрессивных расстройств, позволяют предложить новые направления в разработке методов лечения, диагностики и формирования групп риска данной патологии. Результаты исследований могут быть использованы в медико-генетических консультациях пациентов и их родственников с целью профилактики эндогенных депрессий. Результаты исследования могут быть использованы при чтении спецкурсов на факультетах биологии, психологии, социологии, в медицинских ВУЗах, на курсах повышения квалификации медицинских и социальных работников, психологов.

Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены на ежегодных всероссийских и международных конференциях: 10-ой Пущинской школе-конференции «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2006), 10-й Международной конференции по биологической психиатрии «Стресс и поведение» (Санкт-Петербург, 2007), 4-м Международном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Украина, 2007), школе-семинаре молодых ученых Уфимского научного центра РАН и Волго-уральского региона по физико-химической биологии и биотехнологии (Уфа, 2007), 14-й Международной конференции «Ломоносов» (Москва, 2007), VI Съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 работ, из них 3 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура в объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 176 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и их обсуждение, заключение, выводы, список литературы. Работа иллюстрирована 36 рисунками и 41 таблицей. Список литературы включает 275 источников, из них 261 работ зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе использованы образцы ДНК 240 пациентов (129 - татары, 111 -русские) Республиканской психиатрической больницы №1 Министерства здравоохранения Республики Башкортостан с диагнозом униполярная депрессия в возрасте от 17 до 72 лет. Диагноз выставлен в соответствии с МКБ-Ю и соответствует рубрикам F33 - рекуррентное депрессивное расстройство и F32 -депрессивный эпизод различной степени тяжести, без анамнестических данных об отдельных эпизодах приподнятого настроения, которые могли отвечать критериям мании (F30). На каждого обследованного путем опроса и анализа истории болезни была заполнена анкета, включающая в себя возраст начала заболевания, отягощённость наследственного анамнеза по каким-либо психическим заболеваниям. Контрольную группу составили 377 здоровых индивидов в возрасте от 18 до 76 лет (98 русских и 279 татар) из Республики Башкортостан. Все индивиды не состояли на учёте у психиатра и нарколога и отрицали у себя отягощённую наследственность психическими заболеваниями.

Методы исследования. ДНК была выделена из лимфоцитов периферической крови стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции [Mathew, 1984]. Генотипирование 15 полиморфных ДНК-локусов в генах SLC6A4, HTR1B, HTRIA, HTR2A, МАОА, МАОВ, ТРН1, MTHFR, GNB3, G30, G72 осуществляли методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК (ПЦР) на амплификаторе "Терцик" производства компании «ДНК-технология» (г. Москва) с использованием ДНК-полимеразы Termus aquaticus и ПДРФ-анализа с последующим электрофоретическим разделением фрагментов в 7-8% полиакриламидном геле. После окончания электрофореза гель окрашивали раствором бромистого этидия и визуализировали в ультрафиолетовом свете. Генотипирование 48 полиморфных ДНК-локусов в генах NTRK2, BDNF, NGF, NTRK3, NRXN1, NXPH1 было

осуществлено на платформе SNPlex™ согласно протоколу «SNPIex Genotyping System 48-plcx Protocol» компании Applied Biosystems.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета программ MS Office Excel 2003, BIOSTAT [Гланц, 1999], GeneMapper 3.7 (Applied Biosystems). При сравнении распределения частот генотипов, а также анализе бинарных данных, вычислялись показатели критерия Пирсона (с поправка Иетса на непрерывность) и вероятности Р (статистически значимыми считали различия при Р<0,05); при сравнении бинарных данных также вычислялись показатели соотношения шансов (odds ratio - OR) и их 95% доверительных интервалов (CI) [Schlesselman et al., 1982]. Расчет показателя D', используемого для оценки неравновесия по сцеплению пары полиморфных локусов, а также определение частот гаплотипов и тестирование различий в распределении частот гаплотипов в группах больных и в контроле осуществлялось с помощью программы Haplovicw v. 4.1 [Barrett et a]., 2005]. Анализ межгенных взаимодействий проводили с помощью программы PLINK [http://pngu.mgh.harvard.edu/~purcell/plinMndex.shtml].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Анаша ассоциаций полиморфных локусов 5-HTTLPR, Stin2 VNTR и rs25S31 и гаплотипов гена переносчика серотонина (SLC6A4) с униполярной депрессией

Переносчик серотонина участвует в регуляции серотонинергической нейротрансмиссии в многочисленных отделах головного мозга и является важным регулятором морфогенетической активности в течение раннего развития ЦНС. Полиморфный локус 5-HTTLPR в 5' регуляторной области гена SLC6A4 представлен варьирующим числом повторов в 20-23 п.о. Наиболее частыми аллелями являются аллели с 14-ю (аллель 5-liTTLPR*S) и 16-ю (аллель 5-HTTLPR*L) повторами данного участка. Исследования данного полиморфного локуса, проведенные с участием клеточных линий и при изучении концентрации мРНК в мозге человека посмертно, свидетельствуют об ассоциации аллеля 5-HTTLPR*S с более низким уровнем экспрессии гена SLC6A4 [Nakamura et al., 2000]. Поскольку в результате недавнего открытия было показано, что однонуклеотидная замена A>G (rs25531), присутствующая исключительно при наличии аллеля 5-HTTLPR*L, находится в сайте связывания фактора транскрипции АР-2, то она, вероятно, влияет на уровень экспрессии белка [Nakamura et al., 2000; Ebstein et al.,

2006]. Выявлено, что наличие гаплотипа 5~НТТЬРК*1^с приводит к снижению уровня экспрессии мРНК гена 8ЬС6А4 в клеточной линии лимфобластов, что примерно соответствует уровню экспрессии гена при наличии аллеля 5-Н'/"П,РК*8 [Ыакатига е1 а!., 2000]. Исходя из этих данных, исключительно важным является совместное исследование маркеров 5-НТТ1Р1{ и «25557. В связи с этим нами был проведен анализ при различных комбинациях аллелей двух локусов 5-ШТ1РЙ и «2553/ гена Я1С6А4. В этнической группе татар были обнаружены статистически значимые различия (х2=7,593, <И==2, Р=0,02) в распределении частот аллелей (*£.л, *Ьо, между пациентами и здоровыми донорами за счет статистически значимого повышения частоты аллеля 5-ЯТТЬРЯ*Б (55,81% против 45,65%: Х2=7,266, Р=0,007, (Ж=1,50, 95%С1 1,12-2,02) и понижения частоты аллеля 5-НТПРИ*1А (39,53% против 47,46%: ^=4,467, Р=0,03, (Ж=0,72, 95%С1 0,54-0,97) в группе лиц, страдающих УД, по сравнению с теми частотами, которые встречались в контрольной группе (рис. 1).

60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

(Ж=0,72

(Ж=1,50

1 — |

1 1 8 1щП I

*и*и ЪЛ-с ЪаЛ$ 'ЗЛЯ *1д

Н Больные УД О Контроль

*и

Рис. 1. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного локуса Гй25531 в 5-НТТЬРЯ гена 81С6А4 в выборках больных УД и индивидов контрольной группы татарской этнической принадлежности.

Существуют сведения, показывающие различия в энхансерной активности аллельных вариантов полиморфного локуса Й/и2 УМТЯ, расположенного во 2 интроне гена 8ЬС6А4: аллель &г"«2КЛТЛ*72Д обладает более высокой энхансерной активностью по сравнению с аллелем 8йп2УЫТК*И)И. [р1зкегЕ1гапс1 е1 а!., 1999]. При сравнительном анализе распределения частот генотипов полиморфного локуса

Stin2VNTR гена SLC6A4 в этнических группах русских и татар между больными УД и здоровыми донорами различий не обнаружено.

Поскольку в изученных группах было показано наличие неравновесия по сцеплению между локусами 5-HTTLPR, Stin2VNTR и rs25531 в гене SLC6A4 (D'>0,33), был проведен анализ гаплотипов, выявивший, что наиболее частыми являются гаплотипы SLC6A4*LA*12, SLC6A4*S*12, SLC6A4*S*10 и SLC6A4*La*10 (рис.2). В результате анализа распределения частот гаплотипов в группе лиц татарской этнической принадлежности был выявлен маркер риска - гаплотип SLC6A4*S*10 (12,74% против 6,93%: х2=7.616, Р=0,006, OR=l,99, 95%С1 1,21-3,26). Гаплотип SLC6A4*La*1<) оказался маркером устойчивости к развитию УД (20.46% против 27,04%: Г=4,167, Р=0,04, OR=0,69, 95%С1 0,48-0,99). Паши результаты согласуются с данными ученых из Италии, которые показали, что гаплотип SLC6A4*La является маркером устойчивости к формированию УД [Bonvicini et al., 2010], а также Gutiérrez и коллег (1998), установивших рисковую роль гаплотипа SLC6A4*S*10 в развитии УД.

0% 20% 40% 60% 80% 100%

m»L*A*12 и 4*6*12 U*S*12 m *L*A*10 Ш 4*G*10 Ы *$*10

Рис. 2. Распределение частот гаплотипов гена БЬСбАА у больных УД и здоровых доноров с учетом этнической принадлежности

Анализ ассоциаций полиморфных локусое к6296 в гене НТК1В, п6295 в гене НТЯ1А, п6311 в гене НТК2А с униполярной депрессией

Согласно литературным данным, полиморфный локус т$6296 гена рецептора 1В серотонина (Жй/Б) вовлечен в изменение вторичной структуры мРНК и изменение экспрессии гена: повышение транскрипции ассоциировано с гашютипом НТВ1В*0*С (состоящим из маркеров гяб29б и та 11568817) [Виап Л а!.,

2003]. Также было отмечено увеличение промогорной активности гена HTR2A в клетках, эксцрессирующих конструкцию с аллелем HTR2A*A полиморфного маркера rs6311 [Parsons et al, 2004]. В отношении функционального полиморфного локуса rs6295 в промоторном регионе гена HTR1A было показано, что он может влиять на плотность рецепторов 1А серотонина на пресинаптических мембранах нейронов ядра шва. что может приводить к уменьшению серотониновой активности у пациентов с депрессией [Lemonde et al., 2003].

При исследовании полиморфного локуса rs6311 гена HTR2A в этнической группе русских были обнаружены статистически значимые различия в распределении частот генотипов (х2=6,468, df=2, Р=0,04) и аллелей (х2=6,062, df=l, Р=0,01) между пациентами и здоровыми донорами за счет повышенной частоты аллеля HTR2A *G (OR = 1,67, 95%CI 1,10-2,52) и генотипа HTR2A *G/*G (OR = 2,04, 95%CI 1,15-3,60) в выборке больных депрессией, по сравнению с контрольной группой (рис. 3), что согласуется с результатами исследования, проведенного Choi с коллегами (2004), которые сообщили об ассоциации генотипа HTR2A *G/*G гена HTR2A с УД.

*А/*А 'A/'G *G/*G *А

и Больные УД п Контроль

Рис. 3. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного локуса п6311 гена 1Ш12А в выборках больных УД и индивидов контрольной группы русской этнической принадлежности.

При анализе полиморфного локуса rs6295 гена HTRJA было обнаружено, что у лиц татарской этнической принадлежности различия в распределении частот аллелей были статистически значимыми (%"=4,044, df=l, Р=0,04) за счет достоверно повышенной частоты аллеля HTR1A*C (OR=1,40, 95%CI 1,01-1,93) в группе больных УД (61,24%), по сравнению с контрольной группой (53,09%) (рис. 4). Результаты нашего исследования согласуются с данными работы, проведенной Reynolds с коллегами (2006), где было показано, что аллель HTR1A *С вовлечен в развитие УД и негативных симптомов в группе пациентов с первым депрессивным эпизодом.

70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

OR=1,40

"C/'C

*C/*G *G/*G J Больные УД

•я

Рис. 4. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного локуса «6295 гена НТЯ1А в выборках больных УД и индивидов контрольной группы татарской этнической принадлежности.

□ Контроль

Анализ ассоциаций полиморфных локусов rsl800532 и rs4S37731 гена ТРН1 с униполярной депрессией

Ген триптофангидроксилазы 1 (ТРН1) выполняет ключевую роль в рефляции синтеза серотонина. Полиморфный вариант гена ТРН1 rsl800532, расположенный в интроне 7, локализован в потенциальном транскрипционном факторе GATA и может модифицировать экспрессию гена путем изменения процессинга пре-мРНК [Nielsen et al., 1997]. Причем, наличие аллеля ТРН1*А приводит к повышению экспрессии этого гена [Ono et al., 2001]. Различия в распределении частот генотипов (х2=6,370, df=2, Р=0,04) полиморфного локуса rsI800532 гена ТРН1 в группе татар оказались статистически значимыми, за счет увеличения частоты генотипа ТРН1*А/*А (х2 = 5,524, Р = 0,02, OR = 1,88, 95% CI 1,11-3,20) и снижения частоты генотипа TPHI*A/*C (f = 4,005, Р = 0,045, OR = 0,64, 95%С1 0,42-0,99) у больных УД по сравнению с контрольной группой (рис. 5).

Рис. 5. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного локуса

гя1800532 гена ТРН1 в выборках больных УД и индивидов контрольной

группы татарской этнической принадлежности.

QR=0,64

60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

OR=l,8

р Se ïfs

Btr

WM *АЛС *C/*C *А га Больные УД □ Контроль

*с

Полученные нами результаты согласуются с данными ряда авторов, сообщающих об ассоциации аллеля ТРН1*А и/или генотипа ТРИ 1*AJ*А с попытками суицида у лиц с УД или другими аффективными расстройствами [Mann et al., 1997, Abbar et al, 2001].

Между локусами rs!800532 и rs4537731 гена ТРН1 было обнаружено неравновесие по сцеплению (D'>0,60) во всех изученных группах. Было установлено, что гаплотип TPH1*G*C является маркером устойчивости к развитию УД не зависимо от этнической принадлежности (^=10,197, Р=0,001, (Ж=0,67, 95%С1 0,52-0,86) (рис. 6). Это согласуется с результатами исследования, проведенного Galfalvy с коллегами (2009), которые показали, что противоположный гаплотип ТРН1*А*А, также состоящий из локусов rs1800532 и rs4537731, ассоциирован с риском совершения суицида в течение года, следующего за эпизодом УД.

§ Контроль « ....... -1 Больные

СВ 3 Контроль <в -------- ь ¡2 Больные мц iZTL-j. ^ у i

II ' III 'II 411 III 1 II ............».ir. liIrtilllllirnM'MllIHÉElr'ilihiliMi ... UläM 5t О .,, -^»AMH.. ,

s Контроль и ................— > Больные 7~ 77т;......*t............í.......;.......r......."'хтп

... 1 ! ! i

f ----------- Ь".....• IÍ-ÍI^.......

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% в *Д*А a*G*C ш *А*С и *G*A

Рис. 6. Распределение частот гаплотипов гена TPII1 у больных УД и здоровых доноров с учетом этнической принадлежности

Анализ ассоциаций полиморфного локуса rsl801133 гена MTHFR с униполярной депрессией

Полиморфный локус rsl801133 (замена в аминокислотной последовательности в каталитическом домене Ala222Va!) в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR') широко исследуется в отношении различных психопатологий, включая УД, шизофрению, биполярное расстройство, а также сердечно-сосудистые заболевания [Regland, 2005].

В результате сравнительного анализа распределении частот аллелей (х2=6,349; с!{=1; Р^0,01) и генотипов (%2=6,293; df=2; Р=0,04) были выявлены статистически значимые различия между обобщенными выборками больных и здоровых индивидов, обусловленные увеличением частоты аллеля ^1THFR*T {Ъ\,ЪЪ% против 24,80%: (Ж = 1,39, 95% СГ 1,07-1,79) у лиц с УД по сравнению с группой здоровых доноров (рис. 7).

Рис. 7. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного локуса

ШЗОПЗЗ гена МТНКЯ в обобщенных выборках

больных УД и индивидов контрольной группы.

В ряде исследований было сообщено, что однонуклеотидная замена ОТ (rsl801133), которая ведет к изменению в аминокислотной последовательности Ala222Val, может быть причиной повышенного риска депрессии [Bjelland et al., 2003, Lewis et al., 2006]. Наше исследование подтвердило гипотезу о вовлеченности аллеля MTHFR*T полиморфного локуса rsl801133 гена MTHFR в формирование предрасположенности к УД.

Анализ ассоциаций полиморфных локусов rs2391191, rs3918342 и rsl341402 генов G30/G72 с униполярной депрессией

Согласно литературным данным, исследования, основанные на поиске ассоциаций полиморфных локусов генов G30 и G72, экспрессирующихся в головном мозге, были проведены в отношении шизофрении и биполярного расстройства. Анализ ассоциаций генов G30/G72 с УД был проведен лишь в одном исследовании [Rietschel et al., 2008].

Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного локуса rsl34I402 гена G30 выявил статистически значимые различия в распределении частот генотипов (^=6,756, df=2, Р=0,03) между пациентами и здоровыми донорами русской этнической принадлежности. Это различие было обусловлено снижением частоты генотипа rsl341402*C/*T (26,36% против 42,55%: ^=5,935,

80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

*с/*с

га

- ж --------

а*

Я Щп

*С/'Т *тгт

OR=U9

*С

в Больные УД □ Контроль

P=0,01, OR=0,48, 95%CI 0,27-0,87), a также тенденцией к увеличению частоты гомозиготного генотипа rs!341402*T/*T(64,55% против 53,19%: х2=2,708, Р=0,099, OR=1,60, 95%С1 0,91-2,81) в группе больных УД по сравнению с контролем (рис. 8). Результаты нашего исследования противоречат данным, полученным ранее, которые свидетельствуют о том, что генотип rs!341402*C/*C и аллель rsJ34J402*C являются маркерами риска развития психопатологий [Williams et al., 2006, Mossner et al., 20¡0], в то время как в нашей работе была обнаружена повышенная частота генотипа rsJ341402*T/*T в группе больных УД русской этнической принадлежности. Это может быть связано с этническими различиями, размерами выборки и гетерогенностью клинических проявлений УД.

Рис. 8. Распределение частот генотипов и аллелей

полиморфного локуса г$1341402 генов 030/072 в выборках больных УД и индивидов контрольной группы русской этнической принадлежности.

[Ш Больные УД □ Контроль

Анализ неравновесия по сцеплеЕгию между парами локусов в генах О30 и 072 выявил наличие неравновесия по сцеплению (Э'>0,50) между ложу сами гэ239П91 и г$1341402 как в группе больных, так и в группе здоровых доноров среди русских, татар. Однако, анализ распределения частот гаплотипов не обнаружил статистически значимых различий между больными н здоровыми индивидами ни в одной из исследованных этнических групп.

Анализ генов системы нейротрофического фактора (МТКК2, /ШАГ, NGF, N111X3), нейрексофилина 1 (ЗУХРН1) и нейрексина 1 (№ХМ1)

Особый интерес при изучении предрасположенности к УД представляют гены системы нейротрофического фактора: МОР' - фактор роста нервов, ВГ).МF -нейротрофический фактор головного мозга, А'ТЯЮ - тирозинкиназный рецептор ТгкВ, ШЯКЗ - тирозинкиназный рецептор ТгкС, а также гены нейрексофилина 1 {МХРН1) и ген нейрексина 1 (N№(N1), поскольку недавно была показана их

вовлеченность в формирование предрасположенности к различным аффективным расстройствам [Verraa et al, 2008, Lang et al. 2008].

При проведении анализа гаплотипов полиморфных локусов гена NTRK2 было сконструировано два гаплотипических блока (рис. 9): блок 1 - rsI0465180, rs1899640; блок 2 - rsl1140800. rsl443445.

г . " J Т t t 1' \ s / i r J ~ V. , j J. * 1

1й01*1(1-1»./ iEwhjI.'ftu» I iFf.'t« . »flu SfjftM» j

/ s ! I т У Ш I \

Рис.9. Неравновесие по сцеплению (D') между полиморфными локусами rsl0465180 (1), rsl899640 (2), rslll40800 (3), rsl443445 (4), rs2289658 (5), rs4406490 (6) гена NTRK2: а - русские, б - татары (слева — больные УД, справа -контроль).

Анализ распределения частот гаплотипов показал, что в этнической группе русских гаплотип первого блока NTRK2*C*G (^=7,726, Р=0,005, OR=l,86) встречался статистически значимо чаще в группе больных УД, а гаплотип NTRK2*T*A (х2=6,586, Р=0,01, OR=Ö,56) - в группе здоровых доноров. В этнической группе татар частота гаплотипа второго блока NTRK2*A*C (%2=3,883, Р=0,048, OR=2,16) была статистически значимо выше в группе пациентов УД.

В работе, проведенной Dong с коллегами (2009), было показано, что локус rs2289658, расположенный в сайте сплайсинга, ассоциировав с ответом на лечение

антидепрессантами. Однако наше исследование не подтверждает вовлеченность полиморфного локуса г.ч2289658 в развитие УД, что можно объяснить этническими различиями. Наша работа поддерживает гипотезу о роли гена КТШ2 в развитии УД, поскольку была обнаружена ассоциация гаплотипов, составленных на основе локусов п-10465180, пII140800, п1443445, 1899640, с риском УД в этнических групп русских и татар.

При проведении гаплотипического анализа полиморфных локусов гена МТЕКЗ было сконструировано два гаплотипических блока (рис. 10): блок 1 - гх1946698, п3784434, гз7170062, к11631508, к12594283, м1948066; блок 2 - к3825884, гэП10306, гэ11073767, гя11629691.

Рис.10. Неравновесие по сцеплению (О') между полиморфными локусами гз1435402 (1), гв1946698 (2), п3784434 (3), п7170062 (4), Г811631508 (5), Г512594283 (6), к1948066 (7), 3825884 (8), к 1110306 (9), 1073767 (10), гз Л629691 (11), к7176520 (12) гена КГККЗ: а - русские, б - татары (слева -больные УД, справа - контроль).

При анализе распределения частот гаплотипов были выявлены маркеры устойчивости к развитию УД: в этнической группе русских - гаплотип второго блока МЖЗ*С*С*в*Т (^=3,914, Р=0,048, 0я=0,36), у татар - гаплотип первого блокаШЖЗ*0*А*Т*А*А*С (Г=5,410, Р=0,02,011=0,60).

Полногеномный анализ сцепления показал, что хромосомный регион 15q25,3-q26,2, в котором находится ген NTRK3, сцеплен с депрессивными расстройствами [Fcng et al., 2008; Verma et al., 2008]. Полученные нами данные подтверждают вовлеченность гена NTRK3 в формирование предрасположенности к УД.

Анализ моделей межгенных взаимодействий, детерминирующих предрасположенность к развитию униполярной депрессии

Развитие такого мультифакториального заболевания как УД опосредовано аддитивными и эпистатическими взаимодействиями генетических факторов и модулирующим влиянием средовых факторов [Ebstein, 2006]. Поскольку ранее было постулировано, что вклад каждого генетического маркера в развитие предрасположенности к психическим расстройствам составляет менее 1% [Reif et al. 2003], а роль наследственности в формирование этого психического расстройства достигает 40-70% [McGuffin et al., 1996, Bierut et al., 1999], для выявления роли генетического компонента в развитии УД необходимо совместное исследование более 50 кандидатных генов с учетом факторов окружающей среды.

При анализе межгенных взаимодействий 63 полиморфных локусов генов путей сигнальной транедукции, опосредуемыми нейромедиаторными системами, и нейротрофической системы мозга в детерминации риска развития УД были установлены шесть моделей межгенных взаимодействий в этнической группе русских: NXPH1 х NTRK2. NRXN1 * NXPH1, NGF * NXPH1, HTR1B * G30/G72, TPHI х G30/G72, МАО А * SLC6A4, и также шесть моделей у татар: МАОА * ТРИ!, HTR2A х NTRK3, IITRIA х NXPH1, NRXN1 х NXPH1, NRXN1 * NTRK2, NRXN1 х BDNF.

Согласно полученным моделям были выявлены сочетания генотипов повышенного и пониженного риска развития УД (рис. 11). Показано взаимодействие полиморфных локусов генов серотонинергической системы мозга (SLC6A4, HTR1A, HTR2A, TPHI, МАОА) между собой, а также с генами глутаматергической (G30 и G72) и нейротрофической системами мозга (NTRK3, NXPH1), детерминирующих риск развития УД.

МАО Ах ТРН1

НТН2А х МТПКЗ

НТЯ2А х ЫПКЗ

__ НТЯ2А х ЫТЙКЗ

а нти1А х ыхрн1 2

< ЫИХЫ1 X НХРН1 к

ЫКХЫ1 X №РН1

тхш х тякг

ИПХМ хВй№

УМЪ*Н/*Н_п1800532*А/*А 2,7

пб311*в/*в_п11631508*А/*А П 0,14 г$6311 *б/*0_п3784434*Д/*А к^ЗДИЖШИЯ;

3,42

П6311'6/*6_Г13784434*6/*А ¡3 0,29 п6295*С/*С_гж885505*6/*6 г$1217436*А/*А_г$886505*А/*А

ШШ2 3,64 2,45 I

гШБ9794*А/*Т_п7795595*С/*С 3 0,09

п694309*С/»С_п4406490*А/*А ЬУ Ш'ЯВЖ «.«¡Ш 3,38 г$2678228*А/*А_п107676б5*А/*А к^ЯШ^юЦиа 2,58 I

ЫХРН1хтЯК2

Ш ЫЯХШ х НХРН1 §

§ АЮР*ЫХРН1 НТЯ1В х в30/в72 ТРН1х в30/в72 МАО А х$1С6А4

п4455737*А/*А_п189$640*А/*А 0,31 п121743б*С/*А_г*886505*е/*в

п7523086Ю/*6_п10272916*Т/*С цВ 0,35

пб296*С/*С_п2391191*а/*6 Ь] 0,33

П1800532*А/*А_п1341402*Т/*Т 2,7 УГт*Н/*Н_5-НТПР11 *1/П 2,9

2,57

Рис. 11. Сочетания генотипов повышенного и пониженного риска развития униполярной депрессии (справа показатели соотношения шансов, (Ж)

***

Таким образом, было установлено, что в этнических группах русских и татар девять из 17 изученных генов, а именно: 51С6Л4, НТИ2А, ТРН1, МАОА, ШЯК2, ЫТЯКЗ, N№(N1, ЫХРН1 и МТНРЯ являются общими генами предрасположенности к развитию УД, что указывает на общность механизмов формирования депрессии в целом у различных этнических групп. Выявленные результаты не претендуют на исчерпывающую характеристику молекулярно-генетических основ униполярной депрессии, но являются важным шагом на пути понимания механизмов формирования данного психического расстройства.

ВЫВОДЫ

1. Выявлено, что маркерами повышенного риска развития униполярной депрессии у татар являются: аллель НТША*С (гзб295) в гене НТША, аллель 5-НТТ1РЯ*8 гена 51С6Л4; генотип ТРН1*А/*А (гх1800532) гена ТРН1, аллель МТ1Ш *Т (к1801133) гена МТНРЯ.

2. Установлено, что маркерами повышенного риска развития УД у русских являются аллель HTR2A *G (rs6311) гена HTR2A и аллель MTHFR*T (rsl801133) гена MTHFR, а маркером пониженного риска - генотип G30*C/*T (rsl341402) гена G30.

3. Обнаружено, что маркерами повышенного риска развития УД у татар является гаплотип SLC6A4*S*10 (5-HTTLPR, rs25531 и Stin2 VNTR) гена SLC6A4, а маркерами устойчивости - гаплотип SLC6A4*LA*10 (5-HTTLPR, rs25531 и Stin2 VNTR) гена SLC6A4, гаплотип TPH1*G*C (rs1800532 и rs4537731) гена TP HI, гаплотипы NTRK2*A*C (rsl1140800, rsl443445) гена NTRK2 и NTRK3*G*A*T*A*A*C (rsl946698 rs3784434 rs7170062 rsII631508 rsl2594283 rsl948066) гена NTRK3.

4. Показано, что маркером повышенного риска развития УД у русских является гаплотип NTRK2*C*G (rsl0465l80, rsl899640) в гене NTRK2, а маркерами устойчивости - гаплотип NTRK2 *Т*А (rsl0465180, rsl899640) гена NTRK2, NTRK3*C*C*G*T (rs3825884 rsl 110306 rsl¡073767 rsl 1629691) генаNTRK3.

5. Выявлены модели межгенных взаимодействий ДНК-локусов, детерминирующие развитие УД у татар: 1) M АО А х ТРН1, 2) HTR2A х NTRK3, 3) HTRIA х NXPH1.4) NRXN1 х NXPH1, 5) NRXN1 х NTRK2, 6) NRXN1 х BDNF.

6. Установлены модели межгенных взаимодействий ДНК-локусов, детерминирующие развитие УД у русских: 1) NXPH1 х NTRK2, 2) NRXN1 х NXPH1, 3) NGF х NXPH1.4) HTR1B х G30/G72, 5) ТРН1 х G30/G72, 6) МАОА х SLC6A4.

7. Обнаружено, что в этнических группах русских и татар девять из 17 изученных генов (.SLC6A4, HTR2A, ТРН1, МАОА, NTRK2, NTRK3, NRXN1, NXPH1 и MTHFR) являются общими генами предрасположенности к развитию УД.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Noskova Т, Pivac N, Nedic G, Kazantseva A, Gaysina D, Faskhutdinova G, Gareeva A, Khalilova Z, Khusnutdinova E, Kovacic DK, Kovacic Z, Jokic M, Seler DM.Ethnic differences in the serotonin transporter polymorphism (5-Hl"lLPR) in several European populations // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008. - V. 32(7).-P. 1735-1739.

2. Kazantseva AV, Gaysina DA, Faskhutdinova GG, Noskova TG, Malykh SB, Khusnutdinova EK. Polymorphisms of the serotonin transporter gene (5-HTTLPR, A/G SNP in 5-HTTLPR, and STin2 VNTR) and their relation to personality traits in healthy individuals from Russia // Psychiatr Genet. - 2008. - V. 18(4). - P. 167-176.

3. Носкова Т.Г., Казанцева А.В., Гареева А.Э., Гайсина Д.А., Туктарова С.У., Хуснутдинова Э.К. Изучение ассоциаций ряда полиморфных локусов генов серотонинергической системы с униполярной депрессией // Генетика. - 2009. - Т. 45,-№6.-С. 842-848.

4. Носкова Т. Г., Зайнуллина А. Г., Гайсина Д. А., Хуснутдинова Э.К. Анализ ассоциаций полиморфных локусов генов серотонинергической нейромедиаторной системы с униполярной депрессией // Тезисы 10-ой Пущинской школы-конференции молодых учёных «Биология - наука XXI века». Пущино, 2006. - С. 36.

5. Т. G. Noskova, A. Zainullina, D. Gaysina, A. Asadullin, Е. Khusnutdinova. // The association analysis of SLS6A4, HTR2A and HTR1B genes in major depressive disorder II Abstracts of the 38th European Human Genetics Conference. Amsterdam, 2006. - European Journal of Human Genetics. - 2006. - V. 14 (1). - P. 313.

6. Носкова Т.Г., Зайнуллина А.Г., Гайсина Д.А., Казанцева А.В. Хуснутдинова Э.К. Гены серотонинергической системы мозга в развитии униполярной депрессией // Материалы международной конференции "Генетика в России и мире, посвященной 40-летию Института общей генетики им. Н. И. Вавилова РАН". Москва, 2006. - С. 142.

7. Т. Noskova, D. Gaysina, A. Zainullina, Е. Khusnutdinova. Haplotype analysis of the serotonin transporter gene with Major Depressive Disorder in Bashkortostan //Abstracts of the 7th Balkan Meeting on Human Genetics. Skopje, 2006. - Balkan Journal on Human Genetics. - 2006,- V. 9 (3&4). - P. 89-90.

8. Носкова Т.Г., Гайсина Д.А. Полиморфизм гена перносчика серотонина (5-HTTLPR) и его роль в формировании униполярной депрессии II Материалы XIV Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2007». Москва, 2007. - Т. I. - С. 93.

9. Носкова Т.Г., Хуснутдинова Э.К. Поиск молекулярно-генетических маркеров риска униполярной депрессии И Материалы школы-семинара молодых ученых Уфимского научного центра РАН и Волго-уральского региона по физико-химической биологии и биотехнологии. Уфа, 2007. - С. 100.

10. Noskova T.G., Gaysina D.A., Asadullin A., Khusnutdinova Е.К. Haplotype analyses of G72/G30 genes polymorphisms in major depressive disorder // Abstracts of the 39th European Human Genetics Conference. Nice, 2007. - European Journal of Human Genetics. - 2007,- V. 15 (1). - P. 258.

11. T.G. Noskova, D.A. Gaysina, A.R. Asadullin and E.K. Khusnutdinova. An association analysis of some candidate genes of serotonergic brain system in major

depressive disorder // Conference proceedings 10th Multidisciplinaiy International Conference "Stress and Behavior", St-Petersburg, 2007. - P. 26-27.

12. Noskova T.G., Khusnutdinova E.K. Association of the methylenetetrahydrofolate reductase gene C677T polymorphism with unipolar depression. // Abstracts of the 39th European Human Genetics Conference. Barcelona, 2008. - European Journal of Human Genetics. - 2008. - V. 16(2). - P. 293.

13. T.G. Noskova, E.K. Khusnutdinova. Association analysis of MAOA, MAOB, TPH1 genes with unipolar depression. //International Journal of Psychophysiology, -2008.-V. 69(3).-P. 299.

14. T. Noskova, E. Khusnutdinova. Unipolar depression and genes of enzymes participating in metabolism of neurotransmitters. // Proceedings of the 4th International Interdisciplinary Congress «Neuroscience for Medicine and Psychology», Sudak, Ukraine, 2008.-P. 218-219.

15. T.G. Noskova, A.V. Kazantseva, E.K. Khusnutdinova. Analyses of genes coding ferments responsible to development of unipolar depression. // Abstracts of 11-th Multidisciplinary International Neuroscience and Biological Psychiatry Conference "Stress and Behavior" (1st ISBS Conference). St-Petersburg, 2008. - P.35-37.

16. T.G. Noskova, D.A. Gaysina, E.K. Khusnutdinova. An association study of unipolar depression: A search for molecular-genetic markers. // Proceedings of the 4th International Interdisciplinary Congress «Neuroscience for Medicine and Psychology», Sudak, Ukraine, 2008.-P. 173-174.

17. T. Noskova, E. Khusnutdinova. Identification of genetic susceptibility markers of the TPH1 gene for unipolar depression. // Abstracts of the 40th European Human Genetics Conference. Vienna, 2009. - European Journal of Human Genetics. - 2009. -V. 17(2).-P. 230-231.

18. Носкова Т.Г., Хуснутдинова Э.К. Поиск молекулярно-генетических маркеров риска униполярной депрессии. // Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков. Ростов-на-Дону, 2010. - Т. 1. - С. 131.

19. Т. Noskova, Е. Khusnutdinova. Association between a polymorphism in the G-protein P3 subunit gene and unipolar depression. // Abstracts of the 40th European Human Genetics Conference. Gothenburg, 2010. — European Journal of Human Genetics. -2010.-V. 18(1).-P. 214-215.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

УД-униполярная депрессия ЦНС — центральная нервная система ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов УЫТЯ - варьирующее число тандемных повторов 5-НТТ - переносчик серотонина НТКШ - рецептор 1В серотонина НТЫ1А - рецептор 1А серотонина НТ&2А - рецептор 2А серотонина 5ЬС6А4 — переносчик серотонина МАОА — моноаминоокидаза А

МАО В - моноаминоокидаза В ТРН1 -

триптофангидроксилаза 1

МТИРЯ- метилентетрагидрофолатредуктаза

вЫВЗ - рз субъединица в-белка

ВО№ - нейротрофический фактор головного

мо зга

NGF - фактор роста нервов

ЫТИС2 - ген тирозинкиназного рецептора

ТгкВ

ШЖЗ -ген тирозинкиназного рецептора

тс

ЫХРН1 - ген нейрексофшшна 1 N11X141 - ген нейрексина 1

Подписано в печать 23.08.10 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать на принтере. Тираж 100 экз. Заказ 407. Гарнитура «TimesNewRoman». Отпечатано в типографии ((ПЕЧАТНЫЙ ДОМЪ» ИП ВЕРКО. Объем 0,9 п.л. Уфа, Карла Маркса 12 корп. 4, т/ф: 27-27-600, 27-29-123

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Носкова, Татьяна Геннадьевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1 Клиническая характеристика униполярной депрессии.

1.2 Мультифакториальная природа униполярной депрессии.

1.3 Нейробиологические основы униполярной депрессии.

1.4 Роль генетического фактора в формировании униполярной депрессии.

1.4.1 Анализ сцепления: поиск позиционных кандидатных генов униполярной депрессии.

1.4.2 Анализ ассоциаций: поиск функциональных кандидатных генов униполярной депрессии.

1.4.3 Широкогеномный анализ ассоциаций при униполярной депрессии

- новый подход к выявлению генов-кандидатов.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Материалы исследования.

2.2 Методы исследования.

2.2.1 Выделение геномной ДНК.

2.2.2 Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК.

2.2.3 Рестрикционный анализ.

2.2.4 Метод электрофореза.

2.2.5 Генотипирование с использованием SNPlex (Applied Biosystems) платформы.

2.2.6. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1 Анализ ассоциаций полиморфных локусов {5-HTTLPR, rs2553l и STin2) гена переносчика серотонина (SLC6A4) с униполярной депрессией.

3.2 Анализ ассоциаций полиморфного локуса rs6296 гена рецептора 1В серотонина HTR1B с униполярной депрессией.

3.3 Анализ ассоциаций полиморфного локуса rs6311 гена рецептора 2А серотонина (HTR2A) с униполярной депрессией.

3.4 Анализ ассоциаций полиморфного локуса rs6295 гена рецептора 1А серотонина (HTR1A) с униполярной депрессией.

3.5 Анализ ассоциаций полиморфного локуса VNTR гена моноаминооксидазы А (МАОА) с униполярной депрессией.

3.6 Анализ ассоциаций полиморфного локуса rs6651806 гена моноаминооксидазы В (МАОВ) с униполярной депрессией.

3.7 Анализ ассоциаций полиморфных локусов rs1800532 и rs гена триптофангидроксилазы 1 (ТРН1) с униполярной депрессией.

3.8 Анализ ассоциаций полиморфного локуса rsl80ll33 гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) с униполярной депрессией

3.9 Анализ ассоциаций полиморфного локуса rs5443 гена ( субъединицы G-белка (GNB3') с униполярной депрессией.

3.10 Анализ ассоциаций полиморфных локусов rs2391191, rs и rs1341402 генов G30/G72 с униполярной депрессией.}.

3.11 Анализ полиморфных локусов генов системы нейротрофического фактора СNTRK2, BDNF, NGF, NTRK3) и нейрексина 1 (.NRXN1) и нейрексофилина 1 (NXPH1) с униполярной депрессией.

3.12 Анализ моделей межгенных взаимодействий, детерминирующих предрасположенность к развитию униполярной депрессии.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Молекулярно-генетическое изучение предрасположенности к развитию униполярной депрессии в Республике Башкортостан"

Актуальность проблемы

В настоящее время около 450 миллионов жителей Земли страдают от психических расстройств, что выводит их на одно из первых мест среди причин заболеваемости. Наиболее яркой иллюстрацией сложившейся ситуации служат депрессивные нарушения, являющиеся одной из ведущих причин заболеваемости и инвалидности на сегодняшний день. По существующим оценкам в мире насчитывается около 121 миллиона человек страдающих от депрессии, и число больных этим недугом возрастает [WHO, 2004а].

Депрессия (depression от лат. deprimo, deprressum — понижать, подавлять, угнетать) - это психическое расстройство, характеризующееся патологически сниженным настроением (гипотимией) с негативной, пессимистической оценкой себя, своего положения в окружающей действительности и своего будущего. Депрессивное изменение настроения наряду с искажением когнитивных процессов сопровождается моторным торможением, снижением побуждений к деятельности, соматовегетативными дисфункциями [Смулевич, 2003].

Актуальность проблемы депрессии определяется, прежде всего, ее нарастающей распространенностью, как в России, так и во всем мире. В Европейском регионе ежегодно страдают от тяжелой депрессии примерно 33,4 миллиона человек. По показателям DALY (количество лет жизни, потерянных в результате инвалидности) в 2000 году депрессия стояла на четвертом месте в мире среди ведущих причин нетрудоспособности. По современным прогнозам ожидается, что к 2030 году УД выйдет на второе место, уступив ВИЧ-инфекции и опередив по распространенности такие причины нетрудоспособности, как сердечно-сосудистые заболевания и дорожно-транспортные происшествия [Mathers, Loncar, 2006]. Возрастающими проблемами, связанными с депрессией, являются насилие, самоубийства, наркомания и поведенческие расстройства: 70% совершенных самоубийств происходит по причине депрессии, а уровень смертности среди больных депрессивными расстройствами составляет 15% [Angst et al., 1999]. Депрессия наносит наибольший экономический ущерб, так как поражает молодых трудоспособных людей. Пик распространенности приходится на зрелый трудоспособный возраст между 25 и 44 годами. Причем, риск развития депрессии в течение жизни колеблется от 5 до 12% у мужчин и от 10 до 25% у женщин [Вейн и др., 2007].

Депрессия — это сложная медико-социальная проблема, нередко приводящая к утрате трудоспособности, негативно влияющая на семейные отношения и имеющая тяжелые социально-экономические последствия. Как следствие, возрастает потребность в более качественном обслуживании больных и более точной диагностике. Несмотря на высокое медико-социальное значение данного психического расстройства, до сих пор нет ясных представлений о причинах и механизмах его развития.

В последнее десятилетие в изучении эпидемиологии и патогенеза униполярной депрессии (УД) все большее значение приобретают генетические исследования. Семейные, близнецовые и исследования, проведенные методом приемных детей, подтверждают роль генетических факторов. Согласно данным этих исследований коэффициент наследуемости УД варьирует в пределах 4070% [McGuffin et al., 1996, Bierut et al., 1999]. Данные генетических исследований убедительно свидетельствуют о том, что УД является сложным, многофакторным, гетерогенным психическим расстройством, предрасположенность к которому определяется действием многих генов, их взаимодействием между собой и разнообразными средовыми факторами [Gilliam et al., 2006]. Кроме того, к настоящему времени было проведено несколько полногеномных анализов, которые выявили регионы на хромосомах 1-6, 8, 11, 12, 15, 18 и 19, сцепленные с депрессией [Shyn, Hamilton; 2010, Schol-Gelok et al., 2010]. Однако, число генов, вовлеченных в развитие этого мультифакториального психического расстройства, до сих пор не установлено. Для выявления генов, а также их взаимодействий, обуславливающих предрасположенность к развитию УД, представляется необходимым проведение анализа ассоциаций с участием большого числа локусов кандидатных генов. В частности, гены, продукты которых контролируют уровень нейромедиаторов в мозге (серотонина, дофамина, глутамата и ряда других), гены нейротрофических факторов и их рецепторов, известные своей модуляцией нейрохимических систем мозга [Nakazato et al., 2003], представляют особый интерес.

При проведении молекулярно-генетических исследований принципиально важным является учет этнической принадлежности исследуемых индивидов, так как любой этнос имеет длительную историю становления и характеризуется значительным генетическим разнообразием, которое является результатом отбора по какому-либо признаку, зависящему от социально-демографических, климатических и прочих факторов. Число работ, посвященных анализу ассоциаций полиморфных локусов генов-кандидатов с депрессивными расстройствами в Российской Федерации невелико [Аксенова и др., 2000, Голимбет и др., 2008], и, учитывая этническое разнообразие населения Республики Башкортостан (свыше 100 народов: русские - 36,3%, башкиры - 29,76%, татары - 24,14%, чуваши - 2,86%, марийцы - 2,6%, украинцы - 1,3% и др.), проведение таких исследований является особенно актуальным.

Задачи исследования: 1. Провести анализ распределения частот аллелей и генотипов 63 полиморфных локусов 17 генов серотонинергической системы: SLC6A4, HTR1B, HTR1A, HTR2A, ТРН1,

МАО А, МАОВ; нейротрофической системы мозга: NTRK2, BDNF, NGF, NTRK3; мембранных белков: GNB3, NRXN1, NXPH1; глутаматергической системы: G72, G30; метилентетрагидрофолатредуктазы: MTHFR; у больных с униполярной депрессией и в контрольной группе с учетом пола и этнической принадлежности

3. Провести анализ моделей межгенных взаимодействий на основе изученных 63 полиморфных локусов генов мозга, детерминирующих предрасположенность к развитию униполярной депрессии, с учетом пола и этнической принадлежности.

Научная новизна исследования. Впервые в Республике Башкортостан создана коллекция ДНК лиц больных униполярной депрессией русской и татарской этнической принадлежности. Впервые по 63 полиморфным локусам генов переносчика (SLC6A4) и рецепторов серотонина (HTR1A, HTR1B, HTR2A), ферментов метаболизма нейромедиаторов (ТРН1, МАОА, МАОВ, MTHFR), белков головного мозга (G30, G72), мембранных белков нейронов (GNB3, NRXN1, NXPH1), генов семейства нейротрофинов (.NTRK2, NTRK3, BDNF, NGF) выявлены маркеры риска развития УД у татар и русских, проживающих в Республике Башкортостан. Установлено, что гены SLC6A4, HTR2A, ТРН1, МАОА, NTRK2, NTRK3, NRXN1, NXPH1 и MTHFR вовлечены в развитие предрасположенности к УД как у русских, так и у татар по этнической принадлежности, что свидетельствует об общности механизмов формирования депрессии в целом у различных этнических групп.

Научно - практическая значимость работы. Полученные данные представляют интерес для понимания молекулярно-генетических механизмов формирования депрессивных расстройств, позволят предложить новые направления в разработке методов лечения, диагностики и формирования групп риска данной патологии. Результаты исследований могут быть использованы в медико-генетических консультациях пациентов и их родственников с целью профилактики эндогенных депрессий. Результаты исследования могут быть использованы при чтении спецкурсов на факультетах биологии, психологии, социологии, в медицинских ВУЗах, на курсах повышения квалификации медицинских и социальных работников, психологов.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Носкова, Татьяна Геннадьевна

ВЫВОДЫ

1. Выявлено, что маркерами повышенного риска развития униполярной депрессии у татар являются: аллель HTR1A*C (rs6295) в гене HTR1A, аллель 5-HTTLPR *S гена SLC6A4; генотип ТРН1*А/*А (rs1800532) гена ТРН1, аллель MTHFR*T (rs1801133) гена MTHFR.

2. Установлено, что маркерами повышенного риска развития УД у русских являются аллель HTR2A*G (rs6311) гена HTR2A и аллель MTHFR*T (rsl801133) гена MTHFR, а маркером пониженного риска - генотип G30*C/*T (rsl341402) гена G30.

3. Обнаружено, что маркерами повышенного риска развития УД у татар является гаплотип SLC6A4*S*10 (5-HTTLPR, rs25531 и Stin2 VNTR) гена SLC6A4, а маркерами устойчивости - гаплотип SLC6A4*La*10 (5-HTTLPR, rs25531 и Stin2 VNTR) гена SLC6A4, гаплотип TPH1*G*C (rsl800532 и rs4537731) гена TPH1, гаплотипы NTRK2*A*C (rsl 1140800, rs1443445) гена NTRK2 и NTRK3*G*A*T*A*A*C (rsl946698 rs3784434 rs7170062 rsll631508 rsl2594283 rsl948066) гена NTRK3.

4. Показано, что маркером повышенного риска развития УД у русских является гаплотип NTRK2*C*G (rsl0465180, rsl899640) в гене NTRK2, а маркерами устойчивости - гаплотип NTRK2*T*A (rsl0465180, rsl899640) гена NTRK2, NTRK3*C*C*G*T (rs3825884 rsl 110306 rsl 1073767 rsl 1629691) генаЖШО.

5. Выявлены модели межгенных взаимодействий ДНК-локусов, детерминирующие развитие УД у татар: 1) МАО А х ТРН1, 2) HTR2A х NTRK3, 3) HTR1A х NXPH1.4) NRXN1 х NXPH1, 5) NRXN1 х NTRK2, 6) NRXN1 х BDNF.

6. Установлены модели межгенных взаимодействий ДНК-локусов, детерминирующие развитие УД у русских: 1) NXPH1 х NTRK2, 2) NRXN1 х

NXPH1, 3) NGF x NXPH1,4) HTR1B x G30/G72, 5) TPH1 x G30/G72, 6) MA О A x SLC6A4.

7. Обнаружено, что в этнических группах русских и татар девять из 17 изученных генов (SLC6A4, HTR2A, ТРН1, МАОА, NTRK2, NTRK3, NRXN1, NXPH1 и MTHFR) являются общими генами предрасположенности к развитию УД.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Униполярная депрессия является сложным многофакторным психическим расстройством, причем, генетический фактор выполняет одну из главных ролей при формировании предрасположенности к данной психопатологии. Значительная часть молекулярно-генетических исследований, проводимых во всем мире, посвящена поиску кандидатных генов, или целой сети взаимосвязанных генов, влияющих на развитие униполярной депрессии. Исследования с применением современных методов генетического анализа продолжают расширять объем знаний в области понимания этиологии УД и определять новые мишени для лекарственных препаратов, используемых при лечении депрессии.

В рамках настоящего исследования проведен анализ ассоциаций 63 полиморфных локусов генов переносчика (SLC6A4) и рецепторов серотонина (HTR1A, HTR1B, HTR2A), ферментов метаболизма нейромедиаторов (ТРН1, МАОА, МАОВ, MTHFR), белков головного мозга (G30, G72), мебранных белков нейронов (GNB3, NRXN1, NXPH1), генов семейства нейротрофинов (NTRK2, NTRK3, BDNF, NGF) с учетом этнической принадлежности. Выявлены маркеры риска и устойчивости к развитию УД в этнических группах русских и татар, проживающих в Республике Башкортостан.

Учитывая то, что серотонинергическая система играет важную роль в процессе развития униполярной депрессии, нами был проведен анализ ассоциаций полиморфных локусов генов рецептора 1А серотонина (HTR1A), переносчика серотонина (SLC6A4) и триптофангидроксилазы 1 (ТРН1) с риском развития УД в этнической группе татар. Были выявлены маркеры повышенного риска развития УД, а именно: аллели HTR1A *С (OR = 1,40, 95%С1 1,01-1,93) полиморфного локуса rs6295 гена HTR1A, 5-HTTLPR*S (OR = 1,50, 95%CI 1,122,02) полиморфного локуса rs25531 в 5-HTTLPR гена SLC6A4; генотипы ТРН1*А/*А (OR = 1,88, 95%С1 1,11-3,20) полиморфного локуса rs1800532 гена

ТРН1, гаплотип SLC6A4*S*10 (OR = 1,99, 95%CI 1,21-3,26) на основе локусов 5-HTTLPR, rs25531 и STin2 гена SLC6A4.

У индивидов татарской этнической принадлежности были обнаружены следующие маркеры устойчивости к возникновению УД: аллели HTR1A*G (OR = 0,72, 95%CI 0,52-0,99) полиморфного локуса rs6295 гена HTR1A, *LA (OR = 0,72, 95%CI 0,54-0,97) полиморфного локуса rs25531 в 5-HTTLPR гена SLC6A4; генотип ТРН1 *А/*С (OR = 0,64, 95%С1 0,42-0,99) полиморфного локуса rs 1800532 гена ТРН1, и гаплотип SLC6A4*L*A*10 (OR = 0,69, 95%CI 0,48-0,99) на основе локусов 5-HTTLPR, rs25531 и STin2 гена SLC6A4.

В этнической группе русских показана ассоциация полиморфных локусов генов рецептора 2А серотонина (HTR2A) и белков головного мозга (G30/G72') с риском развития УД. При исследовании полиморфного локуса rs6311 гена HTR2A было выявлено, что генотип HTR2A*G/*G (OR = 2,04, 95%CI 1,15-3,60) и аллель HTR2A*G (OR = 1,67, 95%CI 1,10-2,52) являются маркерами повышенного риска УД, а аллель HTR2A *А (OR = 0,59, 95%С1 0,40-0,91) -маркером устойчивости к УД. Генотип G30*C/*T (OR - 0,48, 95%CI 0,27-0,87) полиморфного локуса rsl341402 гена G30 также является протективным маркером к развитию данного заболевания.

Для достаточной статистической силы анализа ассоциаций требуется большое количество образцов, который, кроме того, может осложняться выявлением ложно-отрицательных и ложно-положительных ассоциаций. В связи с этим, мы объединили по этническому признаку индивидов татарской и русской этнической принадлежности в объединенные группы пациентов и психически здоровых доноров. Однако, при этом должны были соблюдаться два условия: 1) различия в распределении частот аллелей и генотипов между контрольными выборками обеих этнических групп статистически не значимы; 2) статистически значимых различий в распределении частот аллелей и генотипов между больными и здоровыми индивидами в каждой из этнических групп в отдельности выявлено не было. Так, в общих выборках больных депрессией и здоровых доноров была проведена оценка частот аллелей и генотипов полиморфных локусов STin2 гена SLC6A4, rsl801133 гена MTHFR, rsl800532 и rs4537731 гена ТРН1. Анализ ассоциаций показал, что аллель MTHFR*T (OR = 1,39, 95%CI 1,07-1,79) и генотип STin2*10/*10 (OR = 1,74, 95%CI 1,07-2,81) являются маркерами повышенного риска развития УД , а аллель MTHFR*C (OR = 0,72, 95%CI 0,56-0,93), генотип STin2*12/*10 (OR = 0,69, 95%CI 0,50-0,96) и гаплотип TPH1*G*C (OR = 0,67, 95%CI 0,52-0,86) -маркерами устойчивости к возникновениюУД.

Особый интерес при изучении предрасположенности к УД представляют гены системы нейротрофического фактора: NGF - фактор роста нервов, BDNF -нейротрофический фактор головного мозга, NTRK2 - тирозинкиназный рецептор TrkB, NTRK3 - тирозинкиназный рецептор TrkC, а также ген нейрексофилина 1 (NXPH1) и ген нейрексина 1 (NRXN1), поскольку недавно была показана их вовлеченность в формирование предрасположенности к различным аффективным расстройствам [Verma et al., 2008, Lang et al. 2008].

Нами была проведена оценка неравновесия по сцеплению между 48 полиморфными локусами в генах NGF, BDNF, NTRK2, NTRK3, NXPH1, NRXN1. Локусы, показавшие неравновесие по сцеплению, были объединены в гаплотипические блоки. В этнической группе русских индивидов маркером риска был гаплотип NTRK2*C*G fa2=7,726, Р=0,005, OR=l,86) (rsl0465180, rsl899640) гена NTRK2, а маркерами устойчивости - гаплотип NTRK2*T*A (Х2=6,586, Р=0,01, OR=0,56) (rsl0465180, rsl899640) гена NTRK2 и NTRK3*C*C*G*T (х2=3,914, Р=0,048, OR=0,36) (rs3825884, rslll0306, rsl 1073767, rsl 1629691) гена NTRK3. В этнической группе татар маркером предрасположенности был гаплотип NTRK2*A*C (х~=3,883, Р=0,048, OR=2,16) (rsl1140800, rsl443445) гена NTRK2, а протективным маркером - гаплотип NTRK3*G*A*Т*А*А*С (х2=5,410, Р=0,02, OR=0,60) (rs 1946698, rs3784434, rs7170062, rsl 1631508, rsl2594283, rsl948066) гена NTRK3.

Анализ ассоциаций полиморфных локусов генов HTR1B, МАОВ и GNB3 не выявил маркеров риска и устойчивости к развитию УД ни в одной из этнических групп.

Для оценки межгенных взаимодействий между полиморфными локусами генов HTR1A, HTR1B, HTR2A, SLC6A4, МАОА, МАОВ, ТРН1, MTHFR,, G30/G72, GNB3, NTRK2, NTRK3, NRXN1, NXPH1, BDNF, NGF у русских и татар, был использован метод MDR (Multifactor-Dimensionality Reduction), позволяющий при определении межгенных взаимодействий учитывать качественные признаки [Ritchie et al., 2001]. Кластерный анализ моделей межгенных взаимодействий, проведенный в группе русских и татар, позволил идентифицировать специфичную картину взаимоотношений между всеми генами, составляющими отдельно взятую модель. При детальном анализе дендрограмм взаимодействия генов было обнаружено, что в пределах кластеров наблюдалась различная степень сопряженности между генами.

При анализе межгенных взаимодействий 63 полиморфных локусов генов путей сигнальной трансдукции, опосредуемых нейромедиаторными системами, и нейротрофической системы мозга в детерминации риска развития УД были установлены шесть моделей межгенных взаимодействий в этнической группе русских: NXPH1 * NTRK2, NRXN1 * NXPH1, NGF х NXPH1, HTR1B х G30/G72, ТРН1 х G30/G72, МАОА х SLC6A4, и также шесть моделей у татар: МАОА х ТРН1, HTR2A х NTRK3, HTR1A х NXPH1, NRXN1 х NXPH1, NRXN1 х NTRK2, NRXN1 х BDNF. Согласно полученным моделям были выявлены сочетания генотипов повышенного и пониженного риска развития УД. Показано взаимодействие полиморфных локусов генов серотонинергической системы мозга (SLC6A4, HTR1A, HTR2A, ТРН1, МАОА) между собой, а также с генами глутаматергической (G30 и G72) и нейротрофической системами мозга {NTRK3, NXPH1), детерминирующих риск развития УД. Совместная комплексная оценка влияния полиморфных вариантов изученных генов на риск возникновения УД позволила не только подтвердить результаты, полученные в ходе анализов распределения изученных полиморфных локусов генов по отдельности, но и показать, что основу генетической предрасположенности к УД у русских и татар составляют взаимодействия генов МАОА, HTR2A, ТРН1, NTRK2, NRXN1 и NXPHJ. Таким образом, были установлены общие гены предрасположенности к УД, что в свою очередь, позволило понять возможные пути, посредством которых указанные генетические маркеры способны спровоцировать развитие униполярной депрессии у носителей "неблагоприятных" вариантов изученных генов.

Поскольку униполярная депрессия - это мультифакториальное заболевание, определенную роль может играть наличие других полиморфных локусов по многим другим генам, помимо тестируемого в конкретном случае полиморфного маркера, то есть "генетический фон". В нашем исследовании, было показано, что в этнических группах русских и татар девять генов, а именно: SLC6A4, HTR2A, ТРН1, МАОА, NTRK2; NTRK3, NRXN1, NXPH1 и MTHFR из 17 изученных, являются общими генами предрасположенности к развитию УД, что указывает на общность механизмов формирования депрессии в целом у различных этнических групп. Полученные результаты не претендуют на исчерпывающую характеристику молекулярно-генетических основ униполярной депрессии, но являются важным шагом на пути понимания механизмов формирования данного психического расстройства.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Носкова, Татьяна Геннадьевна, Уфа

1. Аксенова М.Г., Голимбет В.Е., Алфимова М.В., Носиков В.В. Аллельный полиморфизм гена переносчика дофамина в группах больных эндогенными психозами. Связь с патологическими синдромами. // Молекуляр. биология. 2000. -№ 34. - С. 696-700.

2. Асадуллин А.Р. Клинико-генетические аспекты эндогенного депрессивного эпизода // Автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н. — Уфа, 2007.

3. Баранов B.C. и соавт. Геномика медицине. Научное издание // Под ред. Академика РАМН В.И. Иванова и академика РАН Л.Л. Киселева. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2005. — 63 с.

4. Вейн A.M., Вознесенская Т.Г., Голубев В.Л. и др. Депрессия в неврологической практике. — 3-е изд. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. - 208 с.

5. Голимбет В.Е. Молекулярно-генетические исследования эндогенных психозов // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2008. - № 1 (48). С. 37-41.

6. Николлс Дж., Мартин А., Валлас Б., Фукс П. От нейрона к мозгу: Пер. с англ. Изд. 2-е. М.: Издательство ЛКИ, 2008

7. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине. М.: «Медицинское информационное агентство», 2001. — 256 с.

8. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М.: МИА, 2003. - 424 с.

9. Фасхутдинова Г.Г., Куличкин С.С., Матвеева Н.П., и др. Анализ полиморфизма генов дофаминергической системы у больных алкоголизмом, якутов и чукчей по этнической принадлежности // Медицинская генетика -2008 №4. - С. 3-8.

10. Табеева Г. Р. Соматические проявления депрессии // Consilium-medicum. -2008.-№ 1.-С. 12-19.

11. Филиппов П.П. Как внешние сигналы передаются внутрь клетки.// Соросовский образовательный журнал. 1998. -№3 - С. 28-34.

12. Путилина М. В. Комбинированная нейропротекторная терапия острых нарушений мозгового кровообращения / М. В. Путилина // Consilium medicum. — 2009. N 2. — С. 9-15.

13. Левада О.А. Нейробиология депрессии: серотониновая система мозга / О.А. Левада // Нейро news. 2008. - № 1. - С. 25-29.

14. Бархатова В.П. Нейротрансмиттеры и экстрапирамидная патология. — М.: Медицина, 1988.

15. Akkad D.A., Kruse N., Arning L. et al. Genomic NGFB variation and multiple sclerosis in a case control study // BMC Med Genet. 2008. - V. 9(107).

16. Alonso P., Gratacos M., Menchon J.M. et al. Genetic susceptibility to obsessive-compulsive hoarding: the contribution of neurotrophic tyrosine kinase receptor type 3 gene. Genes Brain Behav. 2008. - V. 7(7). - P.778-785

17. Angst J., Angst F., Stassen H.H. Suicide risk in patients with major depressive disorder // J. Clin. Psychiatry. 1999. - V. 60 (2). - P. 57-62.

18. Anguelova M., Benkelfat C., Turecki G. A systematic review of association studies investigating genes coding for serotonin receptors and the serotonin transporter: Affective disorders // Mol. Psychiatry. 2003. - V. 8. - P. 574-591.

19. Arango V., Huang Y.Y., Underwood M.D. et al. Genetics of the serotonergic system in suicidal behavior // J Psychiatr Res. 2003. - V. 37(5). - P. 375-386.

20. Barrett J.C., Fry В., Mailer J., Daly M.J. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps. Bioinformatics. 2005. - V. 21(2). - P. 263-265.

21. Barrett T.B., Hauger R.L., Kennedy J.L. et al. Evidence that a single nucleotide polymorphism in the promoter of the G protein receptor kinase 3 geneis associated with bipolar disorder // Molecular Psychiatry. 2003. - V. 8(5). - P. 546-557.

22. Baune B.T., Hohoff C., Mortensen L.S. et al. Serotonin transporter polymorphism (5-HTTLPR) association with melancholic depression: a female specific effect // Depress Anxiety. 2008. - V. 25(11). - P. 920-5.

23. Beglopoulos V., Montag-Sallaz M., Rohlmann A. et al. Neurexophilin 3 is highly localized in cortical and cerebellar regions and is functionally important for sensorimotor gating and motor coordination // Mol Cell Biol. — 2005. — V. 25(16), P. 7278-88.

24. Bennett A.O.M. Dual constraints on synapse formation and regression in schizophrenia: neuregulin, neuroligin, dysbindin, DISCI, MuSK and agrin // Aust N Z J Psychiatry. 2008. - V. 42. - P. 662-677.

25. Bierut L.J., Heath A.C., Bucholz K.K. et al. Major depressive disorder in a community-based twin sample: are there different genetic and environmental contributions for men and women? // Arch. Gen. Psychiatry. — 1999. — V. 56. — P. 557-563.

26. Bjelland I., Tell G.S., Vlset S.E. et al. Folate, vitamin В12, homocysteine, and the MTHFR 677C->T polymorphism in anxiety and depression: the Hordaland Homocysteine Study // Arch. Gen. Psychiatry. 2003. - V. 60(6). - P. 618-626.

27. Bonvicini C., Minelli A., Scassellati C. et al. Serotonin transporter gene polymorphisms and treatment-resistant depression // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010 in print.

28. Bosker F.J., Hartman C.A., Nolte I.M. Poor replication of candidate genes for major depressive disorder using genome-wide association data //' Molecular Psychiatry. 2010. - P. 1-17 - in press.

29. Botto L.D., Yang Q. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review // American Journal of Epidemiology. -2000.-V. 151 (9).-P. 862-867.

30. Brouwer J.P. et al. Thyroid and adrenal axis in major depression: a controlled study in outpatients.Eur J Endocrinol. 2005. - V. 152. - P. 185-191.

31. Cargill M., Altshuler D., Ireland J., et al (): Characterization of single-nucleotide polymorphisms in coding regions of human genes // Nat Genet. 1999. - V. 22. -P. 231-238.

32. Chase Т., Carrey N., Soo E. et al. Methylphenidate regulates activity regulated cytoskeletal associated but not brain-derived neurotrophic factor gene expression in the developing rat striatum // Neuroscience. 2007. — V. 144(3). -P. 969-84.

33. Choi M.J., Lee H.J., Lee H.J. et al. Association between Major Depressive Disorder and the -1438A/G Polymorphism of the Serotonin 2A Receptor Gene // Neuropsychobiology. 2004. - V. 49. - P. 38^11.

34. Choudary P.V., Molnar M., Evans S.J. et al. Altered cortical glutamatergic and GABAergic signal transmission with glial inVvement in depression // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 102. 2005. - pp. 15653-15658.

35. Chumakov I., Blumenfeld M., Guerassimenko O. et al. Genetic and physiological data implicating the new human gene G72 and the gene for D-amino acid oxidase in schizophrenia // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2002 - V. 99(21). -P. 13675-80.

36. Clark M.S., Sexton T.J., McClain M. et al. Overexpression of 5-HT1B receptor in dorsal raphe nucleus using Herpes Simplex Virus gene transfer increases anxiety behavior after inescapable stress // J Neurosci. — 2002. V. 22(11).-P. 4550-4562.

37. Collingridge G. // Nature. 1987. - V. 330. - P. 604-605.

38. Comings D.E., Gade-AndaVu R., Gonzalez N. et al. Multivariate analysis of associations of 42 genes in ADHD, ODD and conduct disorder // Clin Genet. -2000.-V. 58(1).-P.31-40.

39. Corvin A., Donohoe G., McGhee et al. // Neurosci. Lett. 2007. - V. 426. -P. 97-100.

40. Courtet P., Picot M.C., Bellivier F. et al. Serotonin transporter gene may be inVved in short-term risk of subsequent suicide attempts // Biol Psychiatry. 2004. -V. 55.-P. 46-51.

41. Craig A.M., Kang Y. Neurexin-neuroligin signaling in synapse development //Curr Opin Neurobiol. 2007. - V. 17(1). - P. 43-52.

42. De Luca V., Tharmalingam S., King N. et al. Association study of a novel functional polymorphism of the serotonin transporter gene in bipolar disorder and suicidal behaviour // Psychopharmacology (Berl). 2005. — V. 182(1). - P. 128131.

43. De Luca V., Zai G., Tharmalingam S. et al. Association study between the novel functional polymorphism of the serotonin transporter gene and suicidal behaviour in schizophrenia // Eur Neuropsychopharmacol. 2006. — V. 16(4). - P. 268-271.

44. Deckert J., Catalano M., Syagailo Y.V. et al. Excess of high activity monoamine oxidase A gene promoter alleles in female patients with panic disorder // Human Molecular Genetics. 1999. - V. 8. - P. 621-624.

45. Detera-Wadleigh S.D., McMahon F.J. G72/G30 in schizophrenia and bipolar disorder: review and meta-analysis // Biol. Psychiatry. 2006. - V. 60(2). -P. 10614.

46. Dlugos A.M., Palmer A.A., de Wit H. Negative emotionality: monoamine oxidase В gene variants modulate personality traits in healthy humans // J Neural Transm. 2009. - V. 116(10). - P. 1323-1334.

47. Dong C., Wong M.L., Licinio J. Sequence variations of ABCB1, SLC6A2, SLC6A3, SLC6A4, CREB1, CRHR1 and NTRK2: association with major depression and antidepressant response in Mexican-Americans // Mol Psychiatry. -2009.-V. 14(12).-P. 1105-1118.

48. Du L., Bakish D., Ravindran A., Hrdina P.D. MAO-A gene polymorphisms are associated with major depression and sleep disturbance in males // Neuroreport. 2004. - V. 15(13).-P. 2097-2101.

49. Duan J., Sanders A.R., Molen J.E. et al. Polymorphisms in the 5'-untranslated region of the human serotonin receptor IB (HTR1B) gene affect gene expression // Mol Psychiatry. 2003. -V. 8(11). - P. 901-910.

50. Duman R.S., Monteggia L.M. A neurotrophic model for stress-related mood disorders // Biol Psychiatry. 2006. - V. 59. -P. 1116-1127.

51. Dunham J.S., Deakin J.F., Miyajima F. et al. Expression of hippocampal brain-derived neurotrophic factor and its receptors in Stanley consortium brains // J Psychiatr Res. 2009. - V. 43(14). - P. 1175-84.

52. Dwivedi Y., Rizavi H.S., Zhang H. et al. Neurotrophin receptor activation and expression in human postmortem brain: effect of suicide // Biol Psychiatry. -2009. V. 65(4). - P. 319-328.

53. Ebstein R.P. The molecular genetics architecture of human personality:beyond self-report questionnaires // Mol. Psychiatry. 2006. - V. 11(5). - P.427-445.

54. Falk D.E., Yi H.Y., Hilton M.E. Age of onset and temporal sequencing of lifetime DSM-IV alcohol use disorders relative to comorbid mood and anxiety disorders // Drug Alcohol Depend. 2008. - V. 94(1-3) . - P. 234-245.

55. Feng Y., Vetro A., Kiss E. et al. Association of the neurotrophic tyrosine kinase receptor 3 (NTRK3) gene and childhood-onset mood disorders // Am J Psychiatry. 2008. - V. 165(5). - P. 610-616.

56. Flint J., Shifman S., Munafo M. Genetic variants in major depression.// Novartis Found Symp. 2008. - V. 289. - P. 23-32

57. Fodinger M., Horl W.H., Sunder-Plassmann G. Molecular biology of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase //J Nephrol. 2000. - V. 13(1). - P. 20-33.

58. Folstein M., Liu Т., Peter I., et al. The homocysteine hypothesis of depression.// Am J Psychiatry. 2007. - V. 164(6). - P. 861-867.

59. Fowler J.S., Logan J., Wang G.J. et al. Monoamine oxidase and cigarette smoking // Neurotoxicology. 2003. - V. 24(1). - P. 75-82.

60. Galfalvy H., Huang Y.Y., Oquendo M.A. et al. Increased risk of suicide attempt in mood disorders and TPH1 genotype // J Affect. Disord. 2009. - V. 115(3).-P. 331-338.

61. Gao X., Scott W.K., Wang G. et al. Gene-gene interaction between FGF20 and MAOB in Parkinson disease // Ann. Hum. Genet. 2008. - V. 72(2). - P. 157162.

62. Garpenstrand H., Ekblom J., Forslund K. et al. Platelet monoamine oxidase activity is related to MAOB intron 13 genotype // J Neural Transm. 2000. - V. 107.-P. 523-530

63. Gates M.A., Tai C.C., Macklis J.D. Neocortical neurons lacking the protein-tyrosine kinase В receptor display abnormal differentiation and process elongation in vitro and in vivo.// Neuroscience. 2000. - V. 98(3). - P. 437-47

64. Gershon A.A., Vishne Т., Grunhaus L. Dopamine D2-like receptors and the antidepressant response // Biol Psychiatry. 2007. - V. 61. - P. 145-53

65. Gilbody S., Lewis S., Lightfoot T. Methylenetetrahydrofolatereductase (MTHFR) genetic polymorphisms and psychiatric disorders: a HuGE review // Am J Epidemiol. 2007. - V. 165.-P. 1-13.

66. Gilliam F.G., Kanner A.M., Sheline Y.I., editors. Depression and Brain Dysfunction. Taylor & Francis. - 2006. - 298 p.

67. Gizatullin G., Zaboli G., Jonsson E.G.et al. Haplotype Analysis Reveals Tryptophan Hydroxylase (TPH) 1 Gene Variants Associated with Major Depression // Biol Psychiatry. 2006. - V. 59. - P. 295-300.

68. Glassman A.H: Cigarette smoking: Implications for psychiatric illness. Special Article // Amer J Psychiat. 1993. -V. 150. - P. 546-553

69. Gross-Isseroff R., Salama D., Israeli M. et al. Autoradiographic analysis of age-dependent changes in serotonin 5-HT2 receptors of the human brain postmortem // Brain Res. 1990. - V. 519. - P. 223-227.

70. Gutierrez В., Pintor L., Gasto C. et al. Variability in the serotonin transporter gene and increased risk for major depression with melancholia // Hum Genet. -1998.-V. 103.-P. 319-322.

71. Hasegawa Y., Higuchi S., Matsushita S. et al. Association of a polymorphism of the serotonin IB receptor gene and alcohol dependence with inactive aldehyde dehydrogenase-2 // J Neural Transm. 2002. - 109(4). - 513-21.

72. Heils A., Teufel A., Petri S. et al. Allelic variation of human serotonin transporter gene expression // J Neurochem. 1996. - V. 66. - P. 2621-2624.

73. Heim C., Ehlert U., Hellhammer D.H. The potential role of hypocortisolism in the pathophysiology of stress-related bodily disorders // Psychoneuroendocrinology. 2000. - V. 25. - P. 1-35.

74. Heim C., Newport D.J., Mletzko T. et al. The link between childhood trauma and depression: insights from HPA axis studies in humans // Psychoneuroendocrinology. 2008. - V. 33(6). - P.693-710.

75. Hoefgen В., Schulze T.G., Ohlraun S. et al. The power of sample size and homogenous sampling: association between the 5-HTTLPR serotonin transporter polymorphismandmajor depressive disorder // Biol Psychiatry. 2005. - V. 57. -P. 247-51.

76. Holma K.M., Melartin Т.К., Haukka J. et al. Incidence and Predictors of Suicide Attempts in DSM-IV Major Depressive Disorder: A Five-Year Prospective Study // Am J Psychiatry. 2010.

77. Holmans P., Weissman M.M., Zubenko G.S. et al. Genetics of recurrent early-onset major depression (GenRED): final genome scan report // Am J Psychiatry. 2007. - V. 164(2). - P. 248-58.

78. Holmans P, Zubenko G.S, Crowe R.R. et al. Genomewide significant linkage to recurrent, early-onset major depressive disorder on chromosome 15q // Am J Hum Genet. 2004. - V. 74(6). - P. 1154-1167.

79. Hong C.J, Tsai S.J, Wang Y.C. Association between tryptophan hydroxylase gene polymorphism (A218C) and schizophrenic disorders // Schizophr Res. 2001. - V. 49( 1 -2). - P. 59-63.

80. Hoyer D, Clarke D.E, Fozard J.R. et al. International Union of Pharmacology classification of receptors for 5-hydroxytryptamine (serotonin) // Pharmacol Rev. 1994. - V. 46. - P. 157-203.

81. Hranilovic D, Stefulj J, Schwab S. et al. Serotonin transporter promoter and intron 2 polymorphisms: relationship between allelic variants and gene expression //Biol Psychiatry. 2004. - V. 55.-P. 1090-1094.

82. Hu X.Z, Lipsky R.H, Zhu G. et al. Serotonin transporter promoter gain-of-function genotypes are linked to obsessive-compulsive disorder // Am J Hum Genet. 2006. - V. 78(5). - P. 815-826.

83. Huang S.Y, Lin M.T, Shy M.J. et al. Neither single-marker nor haplotype analyses support an association between monoamine oxidase A gene and bipolar disorder // Eur. Arch. Psychiatry. Clin. Neurosci. 2008. - V. 258(6) - P. 350-356

84. Huang SY, Lin WW, Wan FJ et al. Monoamine oxidase-A polymorphisms might modify the association between the dopamine D2 receptor gene and alcohol dependence // J Psychiatry Neurosci. 2007. - V. 32(3). - P. 185-92.

85. Huang Y.Y, Grailhe R, Arango V. et al. Relationship of psychopathology to the human serotonin IB genotype and receptor binding kinetics in postmortem brain tissue // Neuropsychopharmacology. — 1999. V. 21. - P. 238-246.

86. Huang Y.Y, Oquendo M.A, Friedman J.M. et.al. Substance abuse disorder and major depression are associated with the human 5-HT1B receptor gene (HTR1B) G861C polymorphism. // Neuropsychopharmacology. 2003. - V. 28(1).-P. 163-9.

87. Hunnerkopf R., Strobel A., Gutknecht L. et al. Interaction between BDNF Val66Met and dopamine transporter gene variation influences anxiety-related traits // Neuropsychopharmacology. 2007. - V. 32(12). - P. 2552-2560.

88. Jacob C., Muller J., Scmidt M., et al. Personality disorders are associated with allelic variation of MAO A activity // Neuropsychopharmacology. 2005. -V. 30-P. 1711-1718.

89. Jarrett M.E., Kohen R., Cain K.C. et al. Relationship of SERT polymorphisms to depressive and anxiety symptoms in irritable bowel syndrome // Biol Res Nurs. 2007. - V. 9(2). - P. 161-169.

90. Jonsson E., Norton N., Forslund K. Association between a promoter variant in the monoamine oxidase A gene and schizophrenia // Schizophrenia Research. -2003.-V. 61.-P. 31-37

91. Kale A., Joshi S., Pillai A. et al. Reduced cerebrospinal fluid and plasma nerve growth factor in drug-naive psychotic patients // Schizophr Res. 2009. - V. 115(2-3).-P. 209-14.

92. Kang R.H., Hahn S.W., Choi M.J. et al. Relationship between G-protein beta-3 subunit C825T polymorphism and mirtazapine responses in Korean patients with major depression // Neuropsychobiology. 2007. - V. 56:1—5.

93. Karege F., Vaudan G., Schwald M. et al. Neurotrophin levels in postmortem brains of suicide victims and the effects of antemortem diagnosis and psychotropic drugs // Brain Res Mol Brain Res. 2005. - V. 136. - P. 29-37.

94. Kasahara Т., Kubota M., Miyauchi Т. et al. Mice with neuron-specific accumulation of mitochondrial DNA mutations show mood disorder-like phenotypes // Mol Psychiatry. 2006. - V. 11. - P. 577-593.

95. Katon W.J., Unutzer J., Silmon G. Treatment of depression in primary care. Where we are, where we go // Med Care. 2004. - V. 42. - P. 1153-7.

96. Kempisty В., Mostowska A., Gorska I. et al. Association of 677C/T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene with bipolar disorder and schizophrenia // Neurosci Lett. 2006. - V. 400. — P. 267-71.

97. Kernie S.G., Liebl D.J., Parada L.F. BDNF regulates eating behavior and locomotor activity in mice // EMBO J. 2000. - V. 19(6). - P. 1290-300.

98. Kirov G, Rujescu D, Ingason A, Collier DA, O'Donovan MC, Owen MJ. Neurexin 1 (NRXN1) deletions in schizophrenia // Schizophr Bull. 2009. -35(5).-P. 851-854.

99. Kohli M.A., Salyakina D., Pfennig A. et al. Association of Genetic Variants in the Neurotrophic Receptor-Encoding Gene NTRK2 and a Lifetime History of Suicide Attempts in Depressed Patients // Arch Gen Psychiatry. 2010. - V 67(4). -P. 348-59

100. Konradi C., Eaton M., MacDonald M.L. et al. Molecular evidence for mitochondrial dysfunction in bipolar disorder // Arch Gen Psychiatry. — 2004. V. 61.-P. 300-308.

101. Korostishevsky M.,Kaganovich M., Cholostoy A. et al. Is the G72/G30 locus associated with schizophrenia? single nucleotide polymorphisms, haplotypes, and gene expression analysis // Biol Psychiatry. 2004. - V. 56(3). - P. 169-76.

102. Krishnan V. et al. Molecular adaptations underlying susceptibility and resistance to social defeat in brain reward regions // Cell. 2007. — V. 131. — P. 391-404.

103. Kunugi H., Fukuda R., Hattori M. et al. C677T polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase gene and psychoses // Mol Psychiatry. -1998.-V.3.-P. 435-437.

104. Kunugi H., Ishida S., Kato T. A functional polymorphism in the promoter region of monoamine oxidase-A gene and mood disorders. // Molecular Psychiatry.- 1999.-V. 4.-P. 393-395.

105. Kvajo M., Dhilla A., Swor D.E. et al. Evidence implicating the candidate schizophrenia/bipolar disorder susceptibility gene G72 in mitochondrial function //Molecular Psychiatry. 2008. - V. 13P. 685-696

106. Landegren U.N. Legation-based DNA diagnosis // BioAssays. 1993. - V. 15(11).-P. 761-765.

107. Lang U.E., Hellweg R., Bajbouj M. et al. Gender-dependent association of a functional NGF polymorphism with anxiety-related personality traits // Pharmacopsychiatry. 2008. - V. 41(5). - P. 196-9

108. Lang U.E., Hellweg R., Kalus P. et al. Association of a functional BDNF polymorphism and anxiety-related personality traits // Psychopharmacology (Berl).- 2005. V. 180(1). - P. 95-99.

109. Lappalainen J., Long J.C., Eggert M. et al. Linkage of antisocial alcoholism to the serotonin 5-HT1B receptor gene in 2 populations // Arch Gen Psychiatry. -1998,-V. 55.-P. 989-994.

110. Lawson-Yuen A., Saldivar J.S., Sommer S. et al. Familial deletion within NLGN4 associated with autism and Tourette syndrome // Eur J Hum Genet. -2008.-V. 16.-P. 614-618

111. Leal-Ortiz S, Waites CL, Terry-Lorenzo R et al. Piccolo modulation of Synapsinl a dynamics regulates synaptic vesicle exocytosis // J Cell Biol. 2008. -V. 181(5).-P. 831-46.

112. Lee H.-J., Cha J.-H., Ham B.-J., et al. Association between a G-protein b3 subunit gene polymorphism and the symptomatology and treatment responses of major depressive disorders // The Pharmacogenomics Journal. — 2004. V.4. - P. 29-33

113. Lee J., Laurin N., Crosbie J. et al. Association study of the brain-derived neurotropic factor (BDNF) gene in attention deficit hyperactivity disorder // Am J Med Genet В Neuropsychiatr Genet. 2007. - V. 144B(8) . - P. 976-981.

114. Lemonde S., Turecki G., Bakish D. et al. Impaired repression at a 5-hydroxytryptamine 1A receptor gene polymorphism associated with major depression and suicide // J. Neurosci. 2003. - V. 23. - P. 8788-8799.

115. Lerer В., Macciardi F., Segman R.H. et al. Variability of 5-HT2C receptor cys23ser polymorphism among European populations and vulnerability to affective disorder // Mol Psychiatry. 2006. - V. 6(5). - P. 579-585.

116. Lesch K.P., Mossner R. Genetically driven variation in serotonin uptake: is there a link to affective spectrum, neurodevelopmental, and neurodegenerative disorders? // Biol. Psychiatry. 1998. - V. 44. - P. 1791-1792.

117. Lesch K.P., Gutknecht L. Pharmacogenetics of the serotonin transporter // Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry. 2005. - V. 29. - P. 1062-73.

118. Levine J., K. Panchalingam A., Rapoport S. et al. Increased cerebrospinal fluid glutamine levels in depressed patients // Biol. Psychiatry. 2000. - V. 47. -P. 586-593.

119. Lewis C.M., Ng M.Y., Butler A.W. Genome-wide association study of major recurrent depression in the U.K. population // Am J Psychiatry. — 2010. V. 167(8).-P. 949-57.

120. Li D., Duan Y., He L. Association study of serotonin 2A receptor (5-HT2A) gene with schizophrenia and suicidal behavior using systematic meta-analysis. //Biochem Biophys Res Commun. 2006. - V. 340(3). - P. 1006-15.

121. Li D, He L. G72/G30 genes and schizophrenia: a systematic meta-analysis of association studies // Genetics. 2007. - V. 175(2). - P. 917-22

122. Li J., Wang Y., Zhou R., Zhang H., Yang L., Wang B. et al. Association between polymorphisms in serotonin transporter gene and attention deficit hyperactivity disorder in Chinese Han subjects // Am J Med Genet B. 2007. - V. 144. P. 14—19.

123. Li J., Wang Y., Hu S., Zhou R. et al. The monoamine oxidase В gene exhibits significant association to ADHD //Am. J Med. Genet. 2008. - V. 147(3).- P. 370-374.

124. Li Q., Wichems C.H., Ma L. et al. Brain region-specific alterations of 5-HT2A and 5-HT2C receptors in serotonin transporter knockout mice // J Neurochem. 2003. - V. 84(6). - P. 1256-1265.

125. Liu X., Li H., Qin W. et al. Association of TPH1 with suicidal behaviour and psychiatric disorders in the Chinese population // J.Med.Genet. 2006. - V. 43.- P.4-10.

126. Lopez-Leon S., Janssens A.C., Gonzalez-Zuloeta Ladd A.M. et al. Metaanalyses of genetic studies on major depressive disorder // Mol Psychiatry. — 2008. -V. 13(8).-P. 772-85

127. Lou X.Y, Chen G.B, Yan L. et al. A generalized combinatorial approach for detecting gene-by-gene and gene-by-environment interactions with application to nicotine dependence // Am J Hum Genet. 2007. - 80(6). - P. 1125-37.

128. Mann J, Oquendo M, Underwood M.D. et al. The neurobiology of suicide risk: a review for the clinician // J. Clin. Psychiatry. 1999- V.60. - P. 113-116.

129. Mann J.J, Brent D.A, Arango V. The neurobiology and genetics of suicide and attempted suicide: a focus on the serotonergic system // Neuropsychopharmacology. 2001. - V. 24(5). - P. 467-477.

130. Mann J.J, Huang Y, Underwood M.D. et al. A serotonin transporter gene promoter polymorphism (5-HTTLPR) and prefrontal cortical binding in major depression and suicide // Arch. Gen. Psychiatry. 2000. - V. 57. - P. 729-738.

131. Mann J.J, Arango V.A, AveneV.S. et al. Candidate endophenotypes for genetic studies of suicidal behavior // Biol Psychiatry. 2009. - V. 65(7) . - P. 556-63.

132. Martinowich K, Manji H, Lu B. New insights into BDNF function in depression and anxiety // Nature Neurosci. 2007. -V. 10. - P. 1089-1093.

133. Mathers C.D, Loncar D. Projections of Global Mortality and Burden of Disease from 2002 to 2030 // PLoS Medicine. 2006. - V. 3(11). - P. 2011-2030

134. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in Molecular Biology / Ed. Walker J.M. N -Y.: Human Press. - 1984. -V. 2.-P. 31-34.

135. McEwen B.S. Physiology and neurobiology of stress and adaptation: central role of the brain.Physiol Rev. 2007. - V. 87. - P. 873-904

136. McGuffin P., Katz R., Watkins S., Rutherford J. A hospital-based twin register of the heritability of DSM-IV unipolar depression // Arch. Gen. Psychiatry. — 1996. — V. 53.-P. 129-136.

137. Meldrum B.S., Akbar M.T., Chapman A.G. // Epilepsy Res. 1999. - V. 36. -P. 189-204.

138. Mendlewicz J., Massat I., Souery D. et al. Serotonin transporter 5-HTTLPR polymorphism and affective disorders: no evidence of association in a large European multicenter study // Eur J Hum Genet. 2004. - V. 12. - P. 377-82.

139. Mercader J.M., Saus E., Aguera Z. et al. Association of NTRK3 and its interaction with NGF suggest an altered cross-regulation of the neurotrophin signaling pathway in eating disorders // Hum Mol Genet. 2008. - V. 17(9). - P. 1234-1244.

140. Meyer J.H., Ginovart N., Boovariwala A. et al. Elevated monoamine oxidase a levels in the brain: an explanation for the monoamine imbalance of major depression. // Archives of General Psychiatry. 2006. - V. 63.- P. 1209-1216.

141. Middeldorp C.M., Sullivan P.F., Wray N.R. et al. Suggestive linkage on chromosome 2, 8, and 17 for lifetime major depression // Am J Med Genet В Neuropsychiatr Genet. 2009. - V. 150B(3). - P. 352-8.

142. Minichiello L., Korte M., Wolfer D. et al. Essential role for TrkB receptors in hippocampus-mediated learning // Neuron. 1999. - V. 24(2). - P. 401-14.

143. Mirza Y., Tang J., Russell A. et al. Reduced anterior cingulate cortex glutamatergic concentrations in childhood major depression // J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. 2004. - V. 43. - pp. 341-348.

144. Missler M., Sudhof T.C. Neurexophilins form a conserved family of neuropeptide-like glycoproteins // J Neurosci. 1998. - 18(10). - P. 3630-8.

145. Monteggia L.M. et al. Brain-derived neurotrophic factor conditional knockouts show gender differences in depression-related behaviors // Biol Psychiatry. 2007. - V. 61. - P. 187-197.

146. Moreira-Almeidal A., Netol F.L., Koenig H.G. Religiousness and mental health: a review // Rev. Bras. Psiquiatr. 2006. - V. 28(3). - pp. 242-250

147. Mossner R., Schuhmacher A., Wagner M. et al. DAOA/G72 predicts the progression of prodromal syndromes to first episode psychosis // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2010. - V. 260. - P. 209-215

148. Muglia P., Tozzi F., Galwey N.W. et al. Genome-wide association study of recurrent major depressive disorder in two European case-control cohorts // Mol Psychiatry. 2010. - V. 15(6). - P. 589-601

149. Myers R., Airey D., Manier H. et al. Polymorphisms in the Regulatory Region of the Human Serotonin 5-HT2A Receptor Gene (HTR2A) Influence Gene Expression // Biol Psychiatry. 2007. - V. 61. - P. 167-173.

150. Nakamura K., Sugawara Y., Sawabe K., et al. Late developmental stage-specific role of tryptophan hydroxylase 1 in brain serotonin levels. // The Journal of Neuroscience. 2006. - V. 26(2). - P. 530-534.

151. Nakamura M., Ueno S., Sano A. et al. The human serotonin transporter gene linked polymorphism(5-HTTLPR) shows ten novel allelic variants // Mol Psychiatry. 2000. - V. 5. - P. 32-8.

152. Nakazato M., Hashimoto K., Shimizu E. et al. Decreased levels of serum brain-derived neurotrophic factor in female patients with eating disorders // Biol Psychiatry. 2003. - V. 54(4). - P. 485-490.

153. Neer E.J., Schmidt С.J., Nambudripad R. et al. The ancient regulatory-protein family of WD-repeat proteins // Nature. 1994. - V. 371. - P. 297-300.

154. Nemeroff C.B., Owens M.J. Treatment of mood disorders // Nature Neurosci. 2002. - V. 5(Suppl). - P. 1068-1070.

155. Nemeroff C.B., Vale W.W. The neurobiology of depression: inroads to treatment and new drug discovery // J Clin Psychiatry. 2005. - V. 66(Suppl. I). -P. 5-13.

156. Nestler E.J, Carlezon W.A. The mesolimbic dopamine reward circuit in depression // Biological psychiatry. 2006. - V. 59(12). - P. 1151-9.

157. New A.S., Gelernter J., Goodman M. et al. Suicide, impulsive aggression, and HTR1B genotype // Biol Psychiatry. 2001. - V. 50(1). - P.62-67.

158. Ni X., Sicard Т., Bulgin N., et al (). Monoamine oxidase a gene is associated with borderline personality disorder // Psychiatric Genetics. — 2007. — V. 17. P. 153-157.

159. Nielsen D.A., Jenkins G.L., Stefanisko K.M. et al. Sequence, splice site and population frequency distribution analyses of the polymorphic human tryptophan hydroxylase intron 7 // Brain Res Mol Brain Res. 1997. - V. 45(1). - P. 145-148.

160. Nishikawa T. Metabolism and functional roles of endogenous D-serine in mammalian brains // Biol. Pharm. Bull. 2005. - V. 28. - P. 1561-1565.

161. Noskova Т., Pivac N., Nedic G. et al. Ethnic differences in the serotonin transporter polymorphism (5-HTTLPR) in several European populations // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 2008. - V. 32. -P. 1735-1739

162. Nussbaum J., Xu Q., Payne T.J. et al. Significant association of the neurexin-1 gene (NRXN1) with nicotine dependence in European- and African-American smokers // Hum Mol Genet. 2008. - V. 17(11). - P. 1569-1577.

163. Ongur D., W.C. Drevets and J.L. Price, Glial reduction in the subgenual prefrontal cortex in mood disorders // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A95. 1998. -pp. 13290-13295.

164. Osier M.V., Pakstis A.J., Soodyall H. et al. A global perspective on genetic variation at the ADH genes reveals unusual patterns of linkage disequilibrium and diversity // Am J Hum Genet. 2002 - V. 71 - P. 84-99.

165. Ovbiagele В., Kidwell C.S., Starkman S. et al. Neuroprotective agents for the treatment of acute ischemic stroke // Curr Neurol Neurosci Rep. 2003. - V. 3(1).-P. 9-20.

166. Pandey G.N., Ren X., Rizavi H.S. et al. Brain-derived neurotrophic factor and tyrosine kinase В receptor signalling in post-mortem brain of teenage suicide victims // Int J Neuropsychopharmacol. 2008. - V. 11(8). - P. 1047-61.

167. Parker К J., Schatzberg A.F., Lyons D.M. Neuroendocrine aspects of hypercortisolism in major depression // Horm Behav. 2003. - V. 43. - P. 60-66.

168. Parsian A., Cloninger C.R., Sinha R., Zhang Z.H. Functional variation in promoter region of monoamine oxidase A and subtypes of alcoholism: haplotype analysis. // Am J Med Genet В Neuropsychiatr Genet. 2003. - V. 117B(1). - P. 46-50.

169. Parsons M.J., D'Souza U.M., Arranz M.J. et al. The -1438A/G polymorphism in the 5-hydroxytryptamine type 2A receptor gene affects promoter activity // Biol Psychiatry. 2004. - V. 56(6). - P. 406-410.

170. Purves D., Augustine G.J., Fitzpatrick D. et al. // Neuroscience, 4th ed.: Sinauer Associates. 2008. - 857 pp.

171. Raphael B. Unmet need in psychiatry: problems, resources, responses / Cambridge University Press. 2000. - P. 138-39.

172. Reese J., Kraschewski A, Anghelescu I. et al. Haplotypes of dopamine and serotonin transporter genes are associated with antisocial personality disorder in alcoholics // Psychiatr Genet. 2010. - in print

173. Regland B. Schizophrenia and single-carbon metabolism // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat. 2005. - V. 29(7). - P. 1124—1132.

174. Reuter M., Hennig J., Amelang M., The role of the TPH1 and TPH2 genes for nicotine dependence: a genetic association study in two different age cohorts // Neuropsychobiology. 2007. - V. 56(1). - P.47-54.

175. Ribases M., Hervas A., Ramos-Quiroga J.A. et al. Association study of 10 genes encoding neurotrophic factors and their receptors in adult and child attention-deficit/hyperactivity disorder // Biol Psychiatry. 2008. - V. 63(10). - P. 935-945.

176. Rietschel M., Beckmann L., Strohmaier J. et al. G72 and its association with major depression and neuroticism in large population-based groups from Germany. // Am J Psychiatry. 2008. - V. 165(6). - P. 753-62

177. Ritchie M.D., Hahn L.W., Roodi N. et al. Multifactor-dimensionality reduction reveals high-order interactions among estrogen-metabolism genes in sporadic breast cancer. // Am J Hum Genet. 2001. - V. 69(1). - P. 13 8-47.

178. Roff P., Bentzen P. The statistical analysis of DNA polymorphism chi 2 and problem of small samples // Mol. Biol. EV. 1989. - V.6. - P. 539-545.

179. Roffman J.L., Weiss A.P., Purcell S. et al. Contribution of methylenetetrahy-drofolate reductase (MTHFR) polymorphisms to negative symptoms in schizophrenia // Biol Psychiat. 2008. - V. 63(1). - P. 42—48.

180. Rosel P., Arranz В., San L. et al. Altered 5-HT(2A) binding sites and second messenger inositol trisphosphate (1P(3)) levels in hippocampus but not in frontal cortex fromdepressed suicide victims // Psychiatry Res. 2000. - V. 99. - P. 173— 181.

181. Roskoden Т., Otten U., Schwegler H. Early postnatal corticosterone administration regulates neurotrophins and their receptors in septum and hippocampus of the rat // Exp Brain Res. 2004. - V. 154(2) . - P. 183-191.

182. Rosskopf D., Kielbik M., Manthey I. et al. Characterization of the splice variant G-beta-3v of the human G-protein G-beta-3 subunit // Biochim. Biophys. Acta. 2003. - V. 1626. - P. 33-42,

183. Rotondo A, Schuebel K, Bergen A. et al. Identification of four variants in the tryptophan hydroxylase promoter and association to behavior.// Mol Psychiatry. 1999. - V. 4(4). - P. 360-368.

184. Rujescu D., Ingason A, Cichon S. et al. Disruption of the neurexin 1 gene is associated with schizophrenia // Hum Mol Genet. 2009. - V. 18(5). - P. 988-996.

185. Rush A.J. The varied clinical presentations of major depressive disorder // J Clin Psychiatry. 2007. - V. 68(Suppl 8). - P. 4-10

186. Rydёn M, Ibanez C.F. Binding of neurotrophin-3 to p75LNGFR, TrkA, and TrkB mediated by a single functional epitope distinct from that recognized by trkC // J Biol Chem. 1996. - V. 271(10). - P. 5623-5627.

187. Sabol S.Z, Hu S, Hamer D. A functional polymorphism in the monoamine oxidase A gene promoter // Human Genetics. 1998. - V. 103. - P. 273-279.

188. Sadock B.J, Sadock V.A. / Synopsis of Psychiatry: 9th ed. 2003. - P. 552.

189. Samochowiec J, Kucharska-Mazur J, Grzywacz A. et al. Family-based and case-control study of DRD2, DAT, 5HTT, COMT genes polymorphisms in alcohol dependence // Neurosci Lett. 2006. - 410(1). - P. 1-5.

190. Sanacora G, Gueorguieva R, Epperson C.N. et al. Subtype-specific alterations of gamma-aminobutyric acid and glutamate in patients with major depression // Arch. Gen. Psychiatry. 2004. - V. 61. - P. 705-713.

191. Sartorius N. Депрессия: всемирные аспекты проблемы // WPA Bulletin on Depression. 2003. - V. 6(25). - P. 3^

192. Schatzberg A.F, Lindley S. Glucocorticoid antagonists in neuropsychotic disorders // Eur J Pharmacol. 2008. - V. 583. - P. 358-364.

193. Schol-Gelok S., Janssens C.J.W. Tiemeier H. et al. A Genome-Wide Screen for Depression in Two Independent Dutch Populations // Biol Psychiatry. 2010. -V. 68.-P. 187-196

194. Schulze T.G., Muller D.J., Krauss H. et al. Association between a functional polymorphism in the monoamine oxidase A gene promoter and major depressive disorder // American Journal of Medical Genetics. 2000. - V. 96. - P. 801-803

195. Schumacher J., Jamra A.R, Becker Т., et al., Investigation of the DAOA/G30 locus in panic disorder // Mol Psychiatry. 2005. - V. 10(5). - P. 428-9.

196. Schuyler D. Depression comes in many disguises to the providers of primary care: recognition and management // J Med Assoc. 2000. - V. 96. - P. 267—75.

197. Serretti A., Artioli P., Zanardi R. et al. Clinical features of antidepressant associated manic and hypomanic switches in bipolar disorder // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003. - V. 27(5). - P. 751-7.

198. Serretti A., Mandelli L., Giegling I. et al. HTR2C and HTR1A gene variants in German and Italian suicide attempters and completers // Am J Med Genet В Neuropsychiatr Genet. 2007. - V. 144(3). - P. 291-299.

199. Serretti A., Mandelli L., Lorenzi C. et al. Temperament and character in mood disorders: influence of DRD4, SERTPR, TPH and MAO-A polymorphisms // Neuropsychobiology. 2006. - V. 53(1). - P. 9-16.

200. Shaikh S.A., Strauss J., King N. et al. Association study of serotonin system genes in childhood-onset mood disorder // Psychiatr Genet. 2008, 18(2):47-52

201. Shelton R.C. The molecular neurobiology of depression // Psychiatr Clin North Am. 2007. - V. 30(1). - P. 1-11.

202. Shi J., Potash J.B., Knowles J.A. et al. Genomewide association study of recurrent early-onset major depressive disorder // Mol Psychiatry. 2010.

203. Shirayama Y., Chen A.C., Nakagawa S. et al. Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of depression // J Neurosci.-2002.-V. 22.-P. 3251-3261.

204. Shyn S.I., Hamilton S.P. The Genetics of Major Depression: Moving Beyond the Monoamine Hypothesis // Psychiatr Clin N Am. 2010. - V. 33. - P. 125-140

205. Shyn S.I., Shi J., Potash J.B. et al. Novel loci for major depression identified by genome-wide association study of STAR*D and meta-analysis of three studies // Mol Psychiatry. 2009 Epub ahead of print.

206. Silva A.J., Kogan J.H., Frankland P.W. et al. CREB and Memory // Annual Review of Neuroscience. 1998. -V. 21. - P. 127-148.

207. Sklar P., Smoller J.W., Fan J. et al. Whole-genome association study of bipolar disorder // Mol Psychiatry. 2008. - V. 13(6). - P. 558-69.

208. Smith E.N., Bloss C.S., Badner J.A. et al. Genome-wide association study of bipolar disorder in European American and African American individuals // Mol Psychiatry. 2009. - V. 14(8). - P. 755-763.

209. Soronen P., K. Silander, M. Antila et al. Association of a Nonsynonymous Variant of DAOA with Visuospatial Ability in a Bipolar Family Sample // Biol Psychiatry. 2008. - V. 64. - P. 438^142

210. Stahl Z., Belniaker R.H., Friger M. et al. Nutritional and life style determinants of plasma homocysteine in schizophrenia patients // Eur Neuropsychopharmacol. 2005. - V. 15(3). - P. 291—295.

211. Stefulj J., Btittner A., Skavic J. et al. Serotonin IB (5HT-1B) receptor polymorphism (G861C) in suicide victims: association studies in German and Slavic population // Am J Med Genet В Neuropsychiatr Genet. 2004. - V. 127B(1). - P. 48-50.

212. Strobel A., Gutknecht L., Rothe C. et al. Allelic variation in 5-HT1A receptor expression is associated with anxiety- and depression-related personality traits // J Neural Transm. 2003. - V. 110. - P. 1445-1453

213. Sudhof T.C. Neuroligins and neurexins link synaptic function to cognitive disease // Nature. 2008. - V. 455(7215). - P. 903-11

214. Sukonick D.L., Pollock B.G., Sweet R.A. et al. The 5-HTTPR*S/*L polymorphism and aggressive behavior in Alzheimer disease // Arch. Neurol. -2001. V. 58. - P. 1425-1428.

215. Sullivan P.F., de Geus E.J., Willemsen G. et al. Genome-wide association for major depressive disorder: a possible role for the presynaptic protein piccolo // Mol. Psychiatry. 2009. - V. 14(4). - P. 359-75.

216. Sunder-Plassmann G., Fodinger M. Genetic determinants of the homocysteine level // Kidney Int. 2003. - Suppl 8. - P. S141-144.

217. Surtees P.G., Wainwright N.W., Willis-Owen S.A. et al. Social adversity, the serotonin transporter (5-HTTLPR) polymorphism and major depressive disorder // Biol Psychiatry. 2006. - V. 59. - P. 224-9.

218. Tabuchi K., Sudhof T.C.Structure and eVution of neurexin genes: insight into the mechanism of alternative splicing // Genomics. 2002. - V. 79(6). - P. 849-59.

219. Tikkanen R., Sjoberg R.L., Ducci F. et al. Effects of MAOA-genotype, alcohol consumption, and aging on violent behavior // Alcohol Clin Exp Res. -2009. V. 33(3). - P. 428-34

220. Tsai S.J. Attention-deficit hyperactivity disorder may be associated with decreased central brain-derived neurotrophic factor activity: clinical and therapeutic implications // Med Hypotheses. 2007. - V. 68(4). - P. 896-899.

221. Van Heeringen C., Marusic A. Understanding the suicidal brain // Br J Psychiatry. 2003. - V. 183. - P. 282-4.

222. Verma R., Holmans P., Knowles J.A. et al. Linkage disequilibrium mapping of a chromosome 15q25-26 major depression linkage region and sequencing of NTRK3 // Biol Psychiatry. 2008. - V. 63(12). - P. 1185-1189.

223. Viikki M., Kampmana O., Illi A. et al. TPH1 218A/C polymorphism is associated with major depressive disorder and its treatment response // Neuroscience Letters. 2010. - V. 468. - P. 80-84.

224. Vilella E., Costas J., Sanjuan J. et al. Association of schizophrenia with DTNBP1 but not with DAO, DAOA, NRG1 and RGS4 nor their genetic interaction // J. Psychiatr. Res. 2008. - V. 42. - P. 278-288.

225. Vkow A.D. The reality of comorbiditi: Depression and drag abuse // Biological Psychiatry. 2004. - V.56. - P. 714-717.

226. Walther D.J., Bader M. A unique central tryptophan hydroxylase isoform // Biochem Pharmacol. 2003. - V. 66(9). - P. 1673-1680.

227. Weickert C.S., Ligons D.L., Romanczyk T. et al. Reductions in neurotrophin receptor mRNAs in the prefrontal cortex of patients with schizophrenia // Mol Psychiatry. 2005. - V. 10(7). - P. 637-50.

228. Weisberg I., Tran P., Christensen B. et al. A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity // Mol Genet Metab. 1998. - V. 64(3). - P. 169-72.

229. Weissman M.M., Bland R.C., Canino G.J. et al. Cross-national epidemiology of major depression and bipolar disorder // JAMA. — 1996. V. 276. - P. 293-9.

230. Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls // Nature. -2007. V. 447(7145). - P. 661-78.

231. Wendland J.R., Martin B.J., Kruse M.R. et al. Simultaneous genotyping of four functional loci of human SLC6A4, with a reappraisal of 5-HTTLPR and rs25531 // Mol Psychiatry. 2006. - V. 11. - P. 224-226.

232. Westlund K.N., Denney R.M. et al. Localization of distinct monoamine oxidase A and monoamine oxidase В cell populations in human brainstem // Neuroscience. 1988. - V. 25. -P. 439-456.

233. Williams N.M., Green E.K., Macgregor S. et al. Variation at the DAOA/G30 locus influences susceptibility to major mood episodes but not psychosis in schizophrenia and bipolar disorder // Arch Gen Psychiatry. 2006. - V. 63(4). - P. 366-373.

234. World Health Organization. The World Health Report 2004. Changing History. Geneva. 2004a. - http://www.who.int/whr/2004/en

235. Yang H.C., Chang C.C., Lin C.Y. et al. A genome-wide scanning and fine mapping study of COGA data // BMC Genet. 2005. - V. 6 (Suppl 1). - P. 30.

236. Yelin R, Dahary D, Sorek R. et al. Widespread occurrence of antisense transcription in the human genome // Nat Biotechnol. 2003. - V. 21. - P. 379386.

237. Yoon S.J, Roh S, Lee H. et al. Possible role of nerve growth factor in the pathogenesis of alcohol dependence // Alcohol Clin Exp Res. 2006. - V. 30(6). -P. 1060-5.

238. Youdim M.B, Bakhle Y.S. Monoamine oxidase: isoforms and inhibitors in Parkinson's disease and depressive illness // J Pharmacol. 2006. - V. 147(Suppl 1).-P. 287-296.

239. Yu L, Li T, Robertson Z. et al. No association between polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase gene and schizophrenia in both Chinese and Scottish populations // Mol Psychiatry. 2004. - V. 9(12). - P. 1063-5.

240. Yu Y.W, Tsai S.J, Hong C.J. et al. Association study of a monoamine oxidase a gene promoter polymorphism with major depressive disorder and antidepressant response // Neuropsychopharmacology. 2005. — V. 30. - P. 17191723.

241. Zaboli G, Jonsson E, Gizatullin R. et al. Tryptophan Hydroxylase-1 Gene Variants Associated with Schizophrenia // Biol Psychiatry. 2006. - V. 60. - P. 563-569

242. Zalsman G, Huang Y.Y, Oquendo M.A. et al. Association of a triallelic serotonin transporter gene promoter region (5-HTTLPR) polymorphism with stressful life events and severity of depression // Am J Psychiatry. 2006. - V. 163(9).-P. 1588-1593.

243. Zhang X, Beaulieu J.M, Sotnikova T.D. et al. Tryptophan hydroxylase-2 controls brain serotonin synthesis // Science. 2004. - V. 305(5681). - P. 217.

244. Zhao J.H, Sham P.C. Faster haplotype frequency estimation using unrelated subjects//Hum Hered. -2002. -V. 53(1).-P. 36-41.

245. Zhou R., Yuan P., Wang Y. et al. Evidence for selective microRNAs and their effectors as common long-term targets for the actions of mood stabilizers // Neuropsychopharmacology. 2009. - V. 34(6). - P. 1395-405.

246. Zhou X., Barrett T.B., Kelsoe J.R. Promoter variant in the GRK3 gene associated with bipolar disorder alters gene expression // Biol Psychiatry. 2008. -V. 64(2).-P. 104-10.

247. Zhou X., Tang W., Greenwood T.A. et al. Transcription factor SP4 is a susceptibility gene for bipolar disorder // PLoS One. 2009. - V. 4(4). - P. 5196.

248. Zhuang X., Gross C., Santarelli L. et al. Altered emotional states in knockout mice lacking 5-HT1A or 5-HT1B receptors // Neuropsychopharmacology. 1999. - V. 21(2 Suppl). - P. 52S-60S.

249. Zill P., Baghai T.C., Zwanzger P. et al. Evidence for an association between a G-protein beta3-gene variant with depression and response to antidepressant treatment // Neuroreport. 2000. - V. 11 (9). - P. 1893-7.

250. Zintzaras E. C677T and A1298C methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms in schizophrenia, bipolar disorder and depression: a meta-analysis of genetic association studies // Psychiatric Genetics. 2006. — V. 16. — P. 105— 115

251. Zweier C., de Jong E.K., Zweier M. et al. CNTNAP2 and NRXN1 are mutated in autosomal-recessive Pitt-Hopkins-like mental retardation and determine the level of a common synaptic protein in Drosophila // Am J Hum Genet. 2009. -V. 85(5).-P. 655-66.

Информация о работе

Носкова, Татьяна Геннадьевна
кандидата биологических наук
Уфа, 2010
ВАК 03.02.07

Диссертация

Молекулярно-генетическое изучение предрасположенности к развитию униполярной депрессии в Республике Башкортостан - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы