Молекулярно-генетические основы черт темперамента и личности

Казанцева, Анастасия Валерьевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Молекулярно-генетические основы черт темперамента и личности
ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Молекулярно-генетические основы черт темперамента и личности"

На правах рукописи

Л , А

иоз4Б5эа; КАЗАНЦЕВА АНАСТАСИЯ ВАЛЕРЬЕВНА

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ЧЕРТ ТЕМПЕРАМЕНТА И ЛИЧНОСТИ

03.00.1S~ генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

5 ЦЕЛ И»

Уфа-2008

003455992

Работа выполнена в лаборатории молекулярной генетики человека Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН

Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор

Хуснутдинова Эльза Камилевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Викторова Татьяна Викторовна ГОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет

доктор биологических наук, профессор Спицын Виктор Алексеевич ГУ Медико-генетический научный центр РАМН

Ведущая организация: Институт общей генетики им. Н.И.Вавилова РАН

Защита диссертации состоится 24 декабря 2008 г. в «££__» часов на заседании Объединенного диссертационного совета ДМ 002.133.01 при Институте биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН по адресу: 450054, Уфа, просп. Октября, 71.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в Научной библиотеке Уфимского научного центра РАН, по адресу: 450054, Уфа, просп. Октября, 71 и на сайге Института биохимии и генетики: http://www.anrb.ru/molgen/dissov.html

Автореферат разослан « 21 » ноября 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета JJ — Бикбулатова С.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. К темпераменту традиционно относят характеристики индивида со стороны динамических особенностей его психической деятельности.

Проблема поиска генов, участвующих в развитии черт личности и темперамента, чрезвычайно актуальна как для лучшего понимания их роли в формировании нормального поведения, так и поведенческих расстройств и эффективности их лечения [Benjamin et al., 2002].

Считается, что детский темперамент является предиктором возможных поведенческих проблем [Fagot et al., 1994, Goldsmith et al., 2000]. Поскольку черты темперамента находятся под влиянием таких факторов окружающей среды как стиль воспитания [Reti et al., 2002], насилие в детстве [Talbot et al., 2000], сезон рождения [Chotai е t al., 2001], социально-экономический статус [Manuck et al., 2005], то определенное поведение родителей в отношении их детей позволит избежать негативных проявлений личности (развития внешне- и внугринаправленных проблем поведения) и приведет к успешной социализации индивида и формированию зрелой личности.

Согласно результатам близнецовых и семейных исследований, показатели наследуемости для черт темперамента составляют 40- 60%, причем, экспрессия генов варьирует в процессе индивидуального развития индивида и находится под влиянием факторов окружающей среды [Van Gestel et al., 2003]. Существующие психобиологические модели предполагают, что формирование личностных черт опосредовано функционированием нейромедиаторных систем мозга [Cloninger et al., 1993]. В последнее время в результате молекулярно-генетических исследований (в частности, полногеномных анализов сцепления) ученые выявили ряд «локусов количественных черт» для свойств личности, однако, лимитирующим фактором в поисках специфичных генов является сложность выявления генетической ассоциации вследствие ее небольшого (до 1,5%) эффекта. Оценка эпистатического эффекта большого числа функциональных кандидатных маркеров и влияния факторов окружающей среды является необходимым условием при проведении такого рода исследований.

2004, 2007]. Учитывая некоторую вариабельность личностных черт в процессе онтогенеза, обусловленную как изменениями экспрессии генов [Caspi and Roberts, 2005], так и процессами социо-культурного обучения [Costa, 2000; Srivastava, 2003]; а также достаточную стабильность личностных свойств в период 11-27 лет [Sigvardsson et al., 1987] и факт формирования большинства отделов мозга к 20 годам [De Luca et al., 2003], исследование лиц в возрасте до 27 лет является чрезвычайно актуальным.

Цель исследования - изучение генетической предрасположенности к формированию черт темперамента и личности по полиморфным вариантам генов серотонинергической, дофаминергической и норадренергической систем мозга с учетом межполовых и этнических различий в группе лиц 17-26 лет.

Задачи исследования:

1. Провести исследование черт темперамента и личности в зависимости от демографических факторов.

2. У здоровых индивидов татарской и русской этнической принадлежности провести оценку частот генотипов и аллелей полиморфных маркеров генов:

- переносчика серотонина, 5-НТТ (5-HTTLPR, rs2553l и STin2),

- рецептора 1В серотонина, HTR1B (86Ю>С),

- рецептора 2А серотонина, HTR2A (-1438A>G),

- рецептора 2С серотонина, HTR2C (Cys23Ser),

- тригттофангидроксилазы, TP HI (218А>С),

- переносчика дофамина, SLC6A3 (VNTR и 2319G>А),

- рецептора D2 дофамина,-DRD2 (TaqlA и 939С>Т),-

- рецептора D4 дофамина, DRD4 (VNTR в 5'-UTR и экзоне 3, -616C>G),

- переносчика норэпинэфрина, NET (J287G>A),

- адренергического рецептора типа 2А, ADRA2A (-1291C>G),

- моноаминооксидазы В, МАОВ (rs6651806),

- катехол-0-метилтрансферазы, COMT(Vall58Met).

3. Провести анализ ассоциаций 18 полиморфных маркеров генов, вовлеченных в функционирование серотонинергической, дофаминергической и норадренергической систем мозга с личностными чертами с учетом половой и этнической принадлежности у исследуемых лиц.

4. Провести регрессионный анализ гаплотипов генов 5НТТ (5-HTTLPR, rs25531 и STin2), DRD2 (TaqlA и 939С>Т), SLC6A3 (VNTR и 2319G>AA DRD4

(VNTR в экзоне 3 и S'-UTR, -616C>G) и оценить их роль в формировании личностных черт у здоровых индивидов с учетом половой и этнической принадлежности.

5, Оценить роль межгенных и ген-средовых взаимодействий в развитии черт темперамента и личности с учетом половой и этнической принадлежности обследованных лиц.

Научная новизна исследования. Впервые в Республике Башкортостан создана коллекция ДНК психически здоровых индивидов разной этнической принадлежности возрастной группы 17-26 лет, прошедших психологическое тестирование с помощью опросников Г. Айзенка (EPI) и С.Р. Клонинджера (TCI-125). Впервые проведен анализ ассоциаций полиморфных вариантов и/или гагототипов генов 5-НТТ, HTR1B, HTR2A, HTR2C, TPHl, SLC6A3, DRD2, DRD4, NET, ADRA2A, МАОВ, СОМТ с формированием различных личностных черт у здоровых индивидов татарской и русской этнической принадлежности и оценена роль взаимодействия рассматриваемых генов и демографических факторов в формировании черт темперамента и личности.

Научно-практическая значимость работы. Полученные данные представляют интерес для понимания молекулярно-генетических механизмов формирования личностных черт, а также позволяют предложить новые направления в разработке подходов для оценки групп риска индивидов с личностными расстройствами, для успешной социализации индивида и формирования зрелой личности. Результаты исследования могут быть использованы при чтении спецкурсов на факультетах биологии, психологии, социологии, в медицинских ВУЗах, на курсах повышения квалификации медицинских и социальных работников, психологов.

Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены на ежегодных международных конференциях Европейского общества генетиков человека (ESHG, Амстердам, 2006, Барселона, 2008) и конгрессах нейропсихофармакологии (ECNP, Вена, 2007, Барселона, 2008); 13-й международной конференции «Геном Человека» (Хайдерабад, 2008); 11-й международной междисциплинарной конференции "Стресс и поведение" (Санкт-Петербург, 2008); школе-семинаре молодых ученых Уфимского научного центра РАН и Волго-уральского региона по физико-химической биологии и биотехнологии (Уфа, 2007); 11-й Пущинской международной школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино,

2007); 10-й международной конференции по изучению болезни Альцгеймера (Мадрид, 2006), на ученом совете Института биохимии и генетики УНЦ РАН 14 октября 2008 года.

Публикация. По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе 8 статей.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 219 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и их обсуждение, заключение, выводы, список литературы. Работа иллюстрирована 3 рисунками и 51 таблицей. Список литературы включает 325 источников, из них 6— на русском языке и 319 — на иностранном.

Благодарности. Автор выражает глубокую признательность и благодарность к.б.н. Д.А. Гайсиной, д.псих.н., проф. С.Б. Малых, к.м.н. А.Г. Зайнуллиной, к.м.н. Д.В. Исламгулову, к.б.н. И.А. Туктаровой, к.м.н. Т.Р. Насибуллину, д.б.н., проф. С.А. Башкатову за помощь, оказанную при проведении исследований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Материалы исследования. В исследовании приняли участие 652 здоровых индивида из Республики Башкортостан в возрасте 17-26 лет (средний возраст: 19,53±2,24 лет), не состоявшие на учёте у психиатра и нарколога и отрицавшие у себя отягощенную наследственность по психическим заболеваниям. Общая выборка была разделена на четыре группы в зависимости от этнической и половой принадлежности для проведения стратификационного анализа и состояла из 261 женщины (средний возраст: 19,33±2,33 лет) и 158 мужчин татарской этнической принадлежности (средний возраст: 19,56±2,11 лет), 169 женщин (средний возраст: 19,53±2,10 лет) и 64 мужчин русской этнической принадлежности (средний возраст: 20,25±2,42 лет).

Методы исследования. ДНК была выделена из лимфоцитов периферической крови стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции [Mathew, 1984]. Анализ полиморфных ДНК-локусов в генах 5-НТТ, HTR1B, HTR2A, HTR2C, ТРН1, SLC6A3, DRD2, DRD4, NET, ADRA2A, МАОВ, СОМТ осуществляли методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК и

ПДРФ-анализа. Продукты амплификации анализировались электрофоретически в 7% полиакриламидном или 2% агарозном геле после окрашивания гелей бромистым этидием с последующей визуализацией ДНК в ультрафиолетовом свете.

Для оценки личностных черт были использованы русскоязычные версии методик измерения личности ых качеств, разработанные Г. Айзенком (Личностный опросник Айзенка, EPI) и С. Р. Кпонинджером (Temperament and Character Inventory, TCI-125). EPI (57 вопросов) позволяет оценить два измерения личности: «нейротизм» и «экстраверсию». Опросник TCI-125 (125 вопросов) позволяет оценить выраженность четырех черт темперамента: «поиска новизны», «избегания ущерба», «зависимости от вознаграждения» и «настойчивости» - и трех свойств характера: «сотрудничества», «самонаправленности», и «самотрансцендентности» (отражает чувство неотъемлемости от всеобщего мироздания). Тест TCI-125 переведен и адаптирован сотрудниками лаборатории возрастной психогенетики Психологического института РАО (г. Москва).

Статистическая обработка полученных данных. Для выявления ассоциации между генотипами, демографическими факторами и значениями личностных черт статистическая обработка данных проведена с использованием однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) (программа «SPSS v. 13.0») с предварительной проверкой на подчинение количественных данных нормальному распределению и равенство генеральных дисперсий. В случае несоответствия данных нормальному распределению было проведено их преобразование с помощью формулы Бокса-Кокса [Box' и Сох, 1964] с последующей проверкой на нормальность. Для оценки эффекта межгенного и ген-средового взаимодействия и выявления модели, наилучшим образом объясняющей вариации в чертах личности, была проведена серия множественных регрессионных анализов, где в качестве независимых переменных выступали генотипы и демографические параметры, а в качестве зависимой переменной - личностные черты. Для оценки неравновесия по сцеплению (показатель D') между двумя полиморфными маркерами были использованы программы 2LD и EMLD. Определение частот гаплотипов и тестирование различий по выраженности личностных черт в зависимости от гаплотипа осуществлено с помощью регрессионного анализа гаплотипов в программе, разработанной Д. Зайкиным с соавт. [Zaykin et ah, 2002].

Результаты и обсуждение Ассоциация демографических параметров с личностными чертами

В результате многофакторного дисперсионного анализа было выявлено статистически значимое влияние возраста на такие личностные черты как «нейротизм» (F = 2,66; Р = 0,001), «зависимость от вознаграждения» (ЗВ) (F = 3,01; Р < 0,001), «сотрудничество» (С) (F = 3,35; Р < 0,001) и «самотрансцендентность» (СТ) (F = 1,94; Р = 0,024), причем средние значения по всем этим шкалам значимо снижались с возрастом (рис.1).

При исследовании взаимосвязи половой принадлежности с чертами личности в обследуемой группе лиц выявлены статистически более I высокие значения у женщин по таким шкалам как «нейротизм» (F = 41,92; Р < 0,001), «поиск новизны» (ПН) (F = 30,01; Р = 0,001), «избегание ущерба» (ИУ) (F = 4,66; Р = 0,031), «зависимость от вознаграждения» (F = 19,53; Р = 0,001), что согласуется с рядом работ, отмечающих повышение черт тревожного ряда [Zohar et al., 2001, Chapman et al., 2007], «экстраверсии» [Rouff et al., 2005], 3B[Vaidya et al., 2004; Suzuki et al., 2006] у женщин по сравнению с мужчинами.

Выявлены этнические различия в личностных чертах: у русских наблюдалось повышение «экстраверсии» (F = 13,93; Р = 0,001) и ПН (F = 9,50; Р = 0,002), в то время как у татар - повышение ИУ (F = 4,85; Р = 0,028), СН (F = 4,68; Р = 0,031) и СТ (F = 7,66; Р = 0,006), что согласуется с авторами, отмечающими повышенную «экстраверсию», ПН и ЗВ у индивидов стран Европы по сравнению с жителями Азии и Африки [McCrae and Terraciano, 2005; Miettunen et al., 2006]. В связи с данными наблюдениями дальнейший дисперсионный анализ проводился с учетом половых и этнических различий с введением ковариаты «возраст».

—Нейротизм —Зависимость от награды - - Сотрудничество —Самотрансцендентность

Рис. 1. Распределение средних стандартизованных значений личностных черт («нейротизма», ЗВ, С и СТ) в зависимости от возраста

При исследовании социо-демографических факторов у старших детей в семье (порядок рождения 1) выявлено статистически значимое снижение «нейротизма» (Р = 5,12; Р = 0,024), а у индивидов со вторым порядком рождения - повышение «настойчивости» (Р = 4,04; Р = 0,045). Кроме того, у воспитанных в городской местности индивидов было выявлено снижение СТ (Р = 12,77; Р < 0,001), свидетельствующее о большей подверженности городских жителей депрессивным расстройствам.

Анализ ассоциаций полиморфных маркеров З-НТТЬРН, 5Пп2 и гя25531 и гаплотипов гена 5-НТТ с личностными чертами

Поскольку было показано, что гаплотип 5-ПТГ*Ьа (состоящий из локусов З-НТПРИ и к25531) приводит к снижению уровня экспрессии мРНК гена 5-НТТ, т.е. примерно соответствует уровню экспрессии гена при наличии аллеля 5-НТТЬРЯ*8 [Иакашига й а1., 2000], нами был проведен анализ при различных комбинациях аллелей двух локусов. В случае доминантной Ь-модели Б-группа состояла из генотипов *£/*£, *5/*£с, а Ь-группа - из генотипов * а,

Результаты сравнительного анализа средних значений личностных черт свидетельствуют об ассоциации Ь-группы гена 5-НТТ с повышенными значениями по шкалам ПН (Р = 4,83; Р == 0,025,), ЗВ (Р = 4,55; Р = 0,034) и С (Р = 5,06; Р = 0,025) у женщин татарской этнической принадлежности, с более высоким ИУ (Б = 4,35; Р = 0,038) - у женщин русской этнической принадлежности.

Существуют сведения, показывающие различия аллельных вариантов полиморфного локуса БТт2 во 2 нитроне гена 5-НТТ в энхансерной активности: ген 5-НТТ с аллелем БТт2*1211 обладает более высокой энхансерной активностью по сравнению с аллелем БНп2*] ОН рчзкегейапс! е! а1., 1999].

В результате АКОУА была обнаружена ассоциация аллеля БТт2*10Я с повышенными значениями по шкале «экстраверсия» как в группе женщин (Р = 5,14; Р = 0,024), так и в группе мужчин татарской этнической принадлежности (Р = 4,00; Р = 0,047) по сравнению с носителями генотипа 5Гш2*/2й/*/2Я.

Поскольку было показано наличие неравновесия по сцеплению между всеми маркерами в гене 5-НТТ во всех изученных группах (0'>0,3), был проведен регрессионный анализ гаплотипов, выявивший частоты гаплотипов (рис. 2) и статистически значимое снижение средних значений по шкалам ПН

(Р = 0,002) и С (Р = 0,042) у женщин, повышение ПН (Р = 0,027) у мужчин - , носителей гаплотипа 5-HTT*SI2 среди лиц татарской этнической

принадлежности. Была показана ассоциация гаплотипа 5-HTT*Lq9 с J

повышенной СН (Р = 0,017) в группе женщин русской этнической j

принадлежности- j

Рис. 2. Частоты !

гаплотипов гена 5-НТТ j

у здоровых индивидов с I

учетом половой и ■ этнической

принадлежности |

О 0,2 0,4 0,в 0,8 1 I

Анализ ассоциаций полиморфных маркеров 861 (?>(" в гене HTR1B, -143SA>G в гене HTR2A, Cys23Ser в гене HTR2C, 218А>€ в гене ТРН1 с \

личностными чертами

Согласно литературным данным полиморфный маркер 861 G>C гена | HTR1B вовлечен в изменение вторичной структуры мРНК и изменение экспрессии гена: повышение транскрипции ассоциировано с гаплотипом [ HTR1B*G*G (состоящим из маркеров 861G>C и -261>G) [Duan et al., 2003]. j Также было отмечено увеличение промоторной активности гена HTR2A в | клетках, экспрессирующих конструкцию с аллелем HTR2A*A полиморфного J маркера -1438A>G [Parsons et al., 2004]. В отношении полиморфного маркера | Cys23Ser было показано, что экспрессия гена HTR2C с аллелем IITR2C*Ser I приводит к образованию белка, имеющего в 2 раза более низкую аффинность к j серотонину [Lappalainen et al, 1999]. I

В результате ANOVA нами была обнаружена ассоциация аллеля I HTRIB*C маркера 861 G>C (F = 5,74; Р = 0,020) и аллеля HTR2A*А маркера | -1438A>G (F - 3,34; Р = 0,042) с повышенными значениями по шкале ИУ у J мужчин русской этнической принадлежности. Статистически значимых I различий по средним значениям личностных черт с разными генотипами полиморфного маркера Cys23Ser гена HTR2C ни в одной из исследуемых групп обнаружено не было.

Согласно литературным данным повышение экспрессии гена ТРН1 связано с аллелем ТРН1*А полиморфного маркера 218А>С [Оно et al., 2001].

Русские

Татары

Женщины Мужчины Женщины Мужчинь

—J-------

a"S*1o □ •$•12 □ *L*A*10 ВГА'12 ■ VG42 O'L'G'12

При исследовании распределения частот аллелей полиморфного маркера 218А>С гена ТРН1 у индивидов с различными средними значениями личностных черт была обнаружена ассоциация аллеля ТРН1*С или генотипа ТРН1*С/*С с повышенной «экстраверсией» (F = 12,36; Р = 0,001), С (F = 11,03; Р = 0,001), H (F = 4,62; Р = 0,032) у женщин татарской этнической принадлежности, с повышенной СТ (F = 4,51; Р = 0,035) и «нейротизмом» (F = 8,92; Р = 0,003) у мужчин татарской этнической принадлежности, высоким «нейротизмом» (F = 5,28; Р = 0,023) у женщин русской этнической принадлежности.

Анализ ассоциаций полиморфных маркеров TaqlA и 9390Т и гаплотипов гена DRD2 с личностными чертами

Группа ученых обнаружила ассоциацию аллеля DRD2*A1 полиморфного локуса TaqlA в гене DRD2 с уменьшенной дофаминергической активностью [Jonsson et al., 1999; Ritchie and Noble, 2003]. Синонимичная замена 939C>T (rs6275) в гене DRD2, возможно, вовлечена в изменение экспрессии гена посредством вариации структуры кодируемого им белка [Akashi et al., 2001].

В нашем исследовании сравнительный анализ средних значений личностных черт показал, что у носителей аллеля DRD2*A1 полиморфного локуса TaqlA отмечалось статистически значимое повышение значений по шкале ЗВ (F = 3,97; Р = 0,048) и ПН (F = 6,95; Р = 0,011) - мужчин татарской и русской этнической принадлежности, соответственно. Статистически значимых различий между средними значениями личностных черт в группах с различными генотипами полиморфного маркера 9390Т гена DRD2 ни в одной из исследуемых групп обнаружено не было.

Поскольку было показано наличие сильного неравновесия по сцеплению между маркерами в гене DRD2 во всех изученных группах (D'>0,85), был проведен регрессионный анализ гаплотипов, показавший, что наиболее частыми являются гаплотипы DRD2*Al*C, DRD2*A2*C, DRD2*A2*T (рис. 3). Была выявлена ассоциация гаплотипа DRD2*A1*C с повышенным «нейротизмом» (Р = 0,019) у женщин русской этнической принадлежности, гаплотипа DRD2*A2*C с пониженным (Р = 0,032), а гаплотипа DRD2*A2*T с повышенным нейротизмом (Р = 0,042), гаплотипа DRD2*A1*C с пониженным ПН (Р = 0,009) в группе мужчин русской этнической принадлежности.

Русские

Женщины

( Г D~=0.9Z

Рис. 3. Частоты гаплотипов [ гена DRD2, состоящего из I полиморфных маркеров TaqJA 1

Татары

Мужчины Г......." Тг)'=0 8Т

f ' I

ГУ = 0 85

этнической принадлежности

и 939С>Т, у здоровых индивидов с учетом половой и

Анализ ассоциаций полиморфных маркеров 2319С>А и УТЧТИ в 3'-17ТВ регионе и гаплотипов гена ЯЬСбАЗ с личностными чертами

Полиморфный УКТЯ локус в З'-иТЯ регионе гена ЗЬСбАЗ имеет

функциональную значимость: повышение экспрессии гена ассоциировано с аллелем 81С6АЗ* К)Я [Vаг^езв с! а1., 2005]. Функциональная значимость маркера 2319й>А в З'-ЦТЛ регионе гена Б 1X16АЗ неизвестна, однако изменение

нуклеотидной последовательности в З'-регионе может привести к вариации сайтов узнавания специфическими микроРНК, регулирующими экспрессию гена посредством частичной или полной его инактивации [Presutti et al., 2006].

В результате ANO VA нами была выявлена ассоциация аллеля SLC6A3*A полиморфного локуса 2319G>A с более низкими значениями по шкале Н (F = 5,53; Р = 0,019) лишь у женщин татарской этнической принадлежности. Статистически значимых различий по средним значениям личностных черт у индивидов с различными генотипами полиморфного VNTR маркера гена SLC6A3 ни в одной из исследуемых групп обнаружено не было.

Поскольку было показано наличие неравновесия по сцеплению между маркерами в гене SLC6A3 во всех изученных группах (D'>0,48), был проведен регрессионный анализ гаплотипов, показавший, что наиболее частыми являются гаплотипы SLC6A3*9R*G, SLC6A3*10R*A, SLC6A3*10R*G (рис. 4). Было выявлено статистически значимое повышение средних значений по шкале «нейротизм» при наличии гаплотипа SLC6A3*10R*A у мужчин (Р = 0,045), повышение Н при наличии гаплотипа SLC6Á3*9R*G (Р = 0,043) у женщин русской этнической принадлежности. Обнаружена ассоциация гаплотипа SLC6A3*I0R*G с повышенными значениями (Р = 0,007), а гаплотипа SLC6A3*10R*A (Р = 0,027) - с пониженными значениями по шкале Н у женщин татарской этнической принадлежности.

Русские

Женщины!"

Татары

Мужчины Женщины Мужчины

D' = 1.00

D' = 0,89

Рис. 4. Частоты гаплотипов гена БЬСбАЗ^ состоящего из полиморфных маркеров ШТЯ и 2319С>А, у здоровых индивидов с учетом половой и ОД_М___0,6_у 1 этнической принадлежности

тШГ

D' - 0J

D" = 0,48

[■'9R'A 0*9R*G S *10R*A □ *10R*G

Анализ ассоциаций полиморфных маркеров VNTR в S'-UTR и экзоне 3, -6160G и гаплотипов гена DRD4 с личностными чертами

В литературе отмечено уменьшение экспрессии гена DRD4 в ряду: 1 повтор>2повтора>4 повтора - в отношении полиморфного VNTR локуса в 5'-UTR регионе гена DRD4 [Kereszturi et al., 2007]. Существуют данные о том, что VNTR маркер в 3 экзоне гена DRD4 влияет на связывание вторичных переносчиков или вовлечен в процессы сигнальной трансдукции [Wang et al., 2004], а экспрессия гена повышена при наличии аллеля с 7 повторами [Asghari et al, 1995]. Расположенный вблизи регуляторных областей маркер -616C>G в гене DRD4 участвует в регуляции экспрессии: аллель DRD4*C приводит к потере AP-2-сайта связывания и репрессирует транскрипцию [Barr et al., 2001].

Сравнительный анализ средних значений личностных черт показал статистически значимое повышение значений по шкале «экстраверсия» (F = 4,65; Р = 0,032) у мужчин татарской этнической принадлежности, а по шкале H (F = 5,52; Р = 0,022) - у мужчин русской этнической принадлежности -носителей аллеля DRD4*S полиморфного VNTR маркера в 5'-UTR.

В результате ANOVA была обнаружена ассоциация аллеля DRD4*L (включающего от 5 до 7 повторов) полиморфного VNTR маркера в 3 экзоне с пониженными значениями по шкале ИУ у мужчин (F = 4,33; Р = 0,039) и по шкале «нейротизм» у женщин татарской этнической принадлежности (F = 4,17; Р = 0,042), в то время как у женщин русской этнической принадлежности отмечалось статистически значимое повышение «нейротизма» при наличии «длинного» аллеля в данном локусе (F = 4,14; Р = 0,043).

Дисперсионный анализ выявил ассоциацию аллеля DRD4*C и/или генотипа DRD4*C/*C полиморфного локуса -616C>G с пониженными значениями по шкале ЗВ (F = 4,35; Р = 0,039) и ПН (F = 4,18; Р = 0,043) у

мужчин, со сниженной ЗВ (Б = 4,18; Р = 0,042) и СН (Б = 4,48; Р = 0,035) у женщин татарской этнической принадлежности, с более низкими значениями по шкале Н (Б = 4,19; Р = 0,045) у мужчин русской этнической принадлежности.

Поскольку в результате анализа частот гаплотипов гена ОКВ4 было выявлено наличие неравновесия по сцеплению только между УМТК маркерами у женщин русской и татарской этнической принадлежности и между тремя маркерами гена ОЯБ4 у мужчин русской этнической принадлежности (С'>0,4) (рис. 5), то регрессионный анализ гаплотипов был проведен лишь в этих группах. Было отмечено снижение «нейротизма» (Р = 0,012) и СТ (Р = 0,012) при наличии гаплотипа ОкГ)4*С*Ь у женщин татарской этнической принадлежности, в то время как в группе мужчин русской этнической принадлежности более высокие и более низкие значения по шкале Н ассоциированы с гаплотипами 0К04*8*$*С (Р = 0,036) и 1Ш)4*1*Я*С (Р = 0,009), соответственно.

Татары "^Женщины 'Женщины

Русские

I f D' = 0,70 KS8

| |

D' = 0,4 № . ^

О *S*S ■ *S*L о *L*S п *L*L

Мужчины

О 0,2 0.4 0.6 0.8_Л

Рис. 5. Частоты гаплотипов гена ОЯВ4, состоящего из полиморфных маркеров УА'ТЯ в 5'-иТ11 и экзоне 3, -616С>в, у здоровых индивидов с учетом половой и этнической пр инадлежности

□ *S*S*C a *S*S*G ■ *S*L*C Ш *S*L*G

□ *L*S*C Q *L*S*G ■ *L*L*C CD *L'L*G

Анализ ассоциаций полиморфных маркеров 1287G>A гена NET, -12910G гена ADRA2A, VallS8Met гена СОМТ, rs66S1806 гена МАОВ с личностными чертами

Литературные данные свидетельствуют о снижении активности гена при наличии аллеля NET*G полиморфного локуса 1287A>G [Jonnson et al., 1998]. Гены адренергических рецепторов вовлечены в формирование раздражительности, негативной эмоциональности, враждебности [Comings et al., 2000]. Возможно, локус -1291C>G влияет на эффективность транскрипции гена посредством изменения метилирования ДНК в этом участке [Lario et al., 1997].

При исследовании распределения частот аллелей полиморфного маркера 1287G>A гена NET нами была выявлена ассоциация аллеля NET*A с повышенной ЗВ (F = 4,59; Р = 0,033) у женщин татарской и с пониженными значениями по шкале С (F = 4,31; Р = 0,039) у женщин русской этнической принадлежности. В группе женщин русской этнической принадлежности у носителей аллеля ADRA2A *G полиморфного маркера -1291C>G было выявлено статистически значимое снижение средних значений по шкале Н (F = 5,31; Р = 0,022).

В ряде работ показана ассоциация низкой тромбоцитной МАОВ активности с импульсивностью, экстраверсией, поиском сенсаций и новизны, нейротизмом [Kozaric-Kovacic et al., 2000; Oreland et al., 2004]. Сравнительный анализ средних значений личностных черт с различными генотипами маркера rs6651806 гена МАОВ выявил статистически значимое повышение «нейротизма» (F = 4,21; Р = 0,042) и ПН (F = 4,73; Р = 0,031) у женщин русской этнической принадлежности, снижение «экстраверсии» (F = 18,66; Р < 0,001) и ПН (F = 6,83; Р = 0,011) и повышение СН (F = 9,86; Р = 0,003) у мужчин русской этнической принадлежности - носителей аллеля МАОВ*С.

Полиморфный маркер Vall58Met гена СОМТ приводит к изменению функциональной активности белка: фермент, имеющий в своей последовательности валин (или аллель COMT*G), обладает более высокой активностью и термостабильностью [Eley et al., 2003]. В результате ANOVA была обнаружена ассоциация аллеля COMT*G (COMT*Val) полиморфного локуса Vall58Met с повышенными значениями по шкале ЗВ (F = 6,21; Р = 0,015) у мужчин и с пониженными значениями по шкале ПН (F = 7,32; Р =• 0,007) у женщин русской этнической принадлежности.

Таким образом, результаты дисперсионных и гаплотипических анализов позволили выявить ассоциации полиморфных генов нейромедиаторных систем с личностными чертами (табл. 1.).

Исходя из известной функциональной значимости некоторых полиморфных маркеров изученных генов-кандидатов и на основании полученных ассоциаций, была выявлена взаимосвязь активности нейромедиаторных систем с личностными чертами (табл.2).

Таблица 1

Анализ ассоциаций полиморфных локусов и гаплотипов изученных генов-кандидатов с чертами личности в группах мужчин и женщин татарской и

русской этнической принадлежности

Черта Татары Русские

Мужчины Женщины Мужчины Женщины

ЭКС STin2*10\ DRD4*S? t STin2*10] TPm*a*c\ MAOB*Cl

НЕЙ ТРШ*а*С\ DRD4*L"i DRD4*L*L[ DRD2*A2*C[ DRD2*A2*T] SLC6A3 *10R *A t трщ*а*с\ DRD2*A1*C\ DRD4*Lb] MAOB*C\

ПН 5-im*sn\ DRD4*C\ 5-НТТЩ 5-HTT*S12l DRD2*A11 DRD2*Al*C[ MAOB*Cl MAOB*C[ COMT*Vall

ИУ DKD4*Lb | HTRiB*C] HTR2A*A\ 5-НТТ*Ц

ЗВ DRD2*A1f DRD4*C\ 5-НТТ*Ц DRD4*C[ NET*A] COMT*Val\

H Tpm*a*c\ SLC6A3*A\ SLC6A3*10R*G] SLC6A3 *10R *A | DRD4*S"1 DRD4*C\ DRD4*S*S*G\ DRD4*L*S*C[ SLC6A3*9R*G1 ADRA2A*Gl

СН DRD4*Cl MAOB*Ct S-HTT*LG9\

С 5-НТТЩ 5-HTT*S12l TPH1*C/*CÎ NET*A\

CT I ТРН1*С/*С\ DRD4*L*L{

Примечание: а - VNTR в 5'-UTR, Ъ - VNTR в экзоне 3. Жирным шрифтом отмечены маркеры, функциональная значимость которых показана в литературе. Стрелками Q или f) показана ассоциация полиморфного локуса с пониженными/повышенными значениями личностной черты соответственно.

В результате проведенного исследования выявлено, что повышение черт тревожного ряда (НЕЙ, ИУ) у лиц русской этнической принадлежности ассоциировано с пониженными DA- и 5-НТ-активностями, что отмечено у лиц с суицидальным поведением и депрессией - для которых характерны импульсивность и тревожность [Mann, 2003]. Кроме того, высокоактивный аллель полиморфного VNTR маркера в гене DRD4, приводящий к снижению количества дофамина, распространился в популяции в верхнем палеолите -периоде обширной экспансии людей из Африки [Wang et al., 2004].

Таблица 2

Ассоциация активности ссротонинсргической (5-НТ), дофаминергической (ОА) и норадренергической (НА) систем мозга с повышенными значениями личностных черт

Черта Татары Русские

Мужчины Женщины Мужчины Женщины

ЭКС 5-HT|;DA| 5-HTj

НЕЙ 5-1Щ DAT DA| 5-HTj;DAJ

ПН DAJ 5-HTj DAJ. DAT

ИУ DAT 5-HTJ 5-HTJ

ЗВ DAJ, 5-HTJ;DAj;NAJ DAJ.

H 5-HT|;DAT DAJ. DAT

СН DAT 5-HTT

С 5-HTj NAT

CT 5-HTJ

Обнаруженное у лиц татарской этнической принадлежности повышение черт тревожного ряда в случае высокой DA-активности согласуется с вышеуказанным результатом, поскольку черты тревожного ряда были снижены у переселенцев [Fehr and Fischbacher, 2003].

Согласно литературным данным у лиц с дефицитом дофамина наблюдается повышенная склонность к расстройствам, характеризующимся стремлением к награде [Noble et al., 2003], что подтверждается нашими данными: у мужчин с пониженной DA-активностью выявлена более высокая склонность к поиску новых впечатлений, что обусловлено восполнением чувства удовлетворенности жизнью и радости. Кроме того, было отмечено снижение DA-активности у переселенцев [Wang et al., 2004], неотъемлемой чертой которых является повышенный «поиск новизны». Противоположные результаты, выявленные для женщин русской этнической принадлежности: снижение «поиска новизны» при наличии высокоактивного аллеля COMT*Val, приводящего к снижению DA-активности — возможно, объясняются влиянием эстрогенов [Becker et al., 1999], обуславливающим снижение поиска новых впечатлений. У женщин татарской этнической принадлежности с более высокими значениями «поиска новизны» наблюдается снижение активности фермента ТРН и экспрессии гена 5-НТТ, а, следовательно, 5-НТ-активности, которая, как известно, ассоциирована с низким социальным положением, неудовлетворенностью, плохим самоконтролем, снижением настроения и депрессией [Mehlman et al., 1994].

Поэтому для увеличения количества серотонина, отвечающего за подъем настроения, такие люди будут стремиться к новым ощущениям [Mann, 2003].

Показанная ранее ассоциация пониженной DA-активности с усилением стремления к награде [Noble et al., 2003], 5-НТ-активности - с пониженным настроением и депрессией [Mehlman et al., 1994], NA-активности - с суицидальным поведением [Ordway et al., 1994] согласуется с нашими результатами в отношении коммуникативных черт личности («зависимости от вознаграждения», «сотрудничества»), объясняющая их повышение стремлением получения радости и энергии от общения с другими людьми, которые они не способны получить наедине. Повышение коммуникативных черт при высокой NA-активности у женщин русской этнической принадлежности может быть объяснено влиянием культурных ценностей европейских стран [McCrae and Terraciano, 2005].

Литературные данные свидетельствуют о корреляции высокой 5-НТ-активности с высоким социальным статусом и доминированием [McGuire & Troisi, 1998], для достижения которого необходимыми чертами являются целеустремленность, самоуверенность и самоконтроль, что согласуется с данными, полученными для женщин русской этнической принадлежности в отношении черт, характеризующих целеустремленность («настойчивость», «самонаправленность»). Противоположные результаты у женщин татарской этнической принадлежности могут быть обусловлены адаптивной необходимостью формирования и закрепления повышенной целеустремленности даже у лиц с более низкой 5-НТ-активностью. Выявленные различия в DA-активности у женщин и мужчин русской этнической принадлежности с повышенной целеустремленностью могут быть объяснены с точки зрения биологической теории влиянием половых гормонов на изменение количества дофамина или с точки зрения теории социальных ролей, обуславливающей необходимую для мужчин целеустремленность для выполнения репродуктивной функции и создания семьи.

Повышенные значения по шкале «самотрансцендентность» (отражает чувство неотъемлемости от всеобщего мироздания) у мужчин татарской этнической принадлежности, ассоциированные с пониженной 5-НТ-активностью, связанной с плохим настроением и депрессией [Mann, 2003], объясняется стремлением к чувству удовлетворенности своей жизнью и к повышению общей эффективности жизнедеятельности [Маслоу, 1999].

Множественный регрессионный анализ и оценка межгенных и ген-средовых взаимодействий

Множественный регрессионный анализ, проведенный для выявления возможного влияния средовых факторов и межгенных взаимодействий на вариации личностных черт, выявил конкретные факторы, вовлеченные в формирование каждой черты личности и темперамента (рис. 6). Этнос 0,9% 5-НТТ 1,3% МАОВ 0,9% ТРИ! 1,2%

ЭКС 4.3%

НЕЙ 8.5%

ПН 4.9%

ИУ 4.8%

зв

13%

H 1.2%

сн

0.5%

С 1.6%

ст

4.0%

Этнос 0,1% Пол 4% STM 0,3% TP HI 0,3% NET 0,1%

Пол 0,3% 5-НТТ 0,9% DRD4 0,1%

шннннннн

5-НТТ 0,7% SLC6Â3 0£%

Этнос 0,2% 5-//7Т0,1% DRD4 0,1% МАОВ 0,1% ПШ

Этнос 0,1% 5-НТТ 0,4% TP HI 0,7% DRD4 0,4%

HTR2A 1,4% Курение 2,4% MB 0,2%

0123456789

Рис. 6. Модели межгенного и ген-средового взаимодействия, наилучшим образом объясняющие вариации в чертах личности, измеряемых EPI и TCI, и процент вариации каждой независимой переменной в модели (ПР - порядок рождения, CP - сезон рождения, MB — место воспитания).

Был показан процент вариации каждой личностной черты в выбранной модели: 4,3% - для «зкетраверсии» (Р-8,15, Р<0,001), 8,5% - для «нейротизма» ^=13,38, Р<0,001), 4,9% - для ПН (Р=5,47, Р<0,001), 4,8% - для ИУ (Р=4,97, Р<0,001), 1,3% - для ЗВ (Р=7,82, Р<0,001), 1,2% - для Н (Р=3,85, Р=0,009), 0,5% -для СН (¥=4,66, Р=0,001), 1,6% - для С (Р=5,11, Р<0,001), 4,0% - для СТ (1=6,41, Р<0,001).

Таким образом, проведенное исследование позволило установить значимость полиморфных вариантов генов серотонинергической, дофаминергической и норадренергической систем мозга в формировании

личностных черт у здоровых индивидов. Полученные нами данные свидетельствуют в пользу модифицированной теории Клонинджера [Comings et al., 2000], согласно которой группы генов разных нейромедиаторных систем одновременно положительно коррелируют с одной чертой темперамента и в то же время отрицательно - с другой. Выявленные результаты не претендуют на исчерпывающую характеристику молекулярно-генетических основ личностных свойств, но являются важным шагом на пути понимания механизмов его формирования.

ВЫВОДЫ

1. Установлено влияние демографических факторов (половой и этнической принадлежности, возраста, порядка рождения, места воспитания (городская или сельская местность)) на вариации личностных черт у здоровых индивидов возрастной группы 17-26 лет.

2. Обнаружено, что низкие значения черт тревожного ряда (нейротизма, «избегания ущерба») характерны для носителей аллеля ТРН1*218А у мужчин, гаплотипа DRD4*L*L у женщин татарской этнической принадлежности; генотипа HTR1B*861G/*861G и гаплотипа DRD2*A2*C у мужчин, аллеля ТРН1*218А у женщин русской этнической принадлежности. Гаплотип DRD2*A1*C ассоциирован с высокими значениями черт тревожного ряда у женщин русской этнической принадлежности.

3. Выявлено, что высокие значения черт, характеризующих активность и социабельность (экстраверсия, «поиск новизны»), ассоциированы с аллелями 5-HTTLPR*S, DRD4*S (VNTK маркер в 5'-UTR) и гаплотипом 5-HTT*S*J2R у' мужчин, аллелями 5-HTTLPR*L, STin2*10R и ТРН1*218С у женщин татарской этнической принадлежности; генотипом DRD2*TaqlA2/*A2, генотипом МАОВ*А/*А локуса rs6651806 и гаплотипом DRD2*Al*C у мужчин, аллелями МАОВ*С локуса rs6651806 и СОМГ*158А у женщин русской этнической принадлежности. Гаплотипы 5-HTT*S*12R и SLC6A3*9R*G ассоциированы с низкими значениями по шкалам «экстраверсия» и «поиск новизны» у женщин татарской этнической принадлежности.

4. Обнаружено, что высокие значения коммуникативных черт («зависимость от вознаграждения», «сотрудничество») характерны для носителей аллелей 5-HTTLPR*L и NET*1287A, генотипа ТРН1*218А/*218А у женщин татарской этнической принадлежности; аллеля COMT*]58G у мужчин

и генотипа NET*1287G/*1287G у женщин русской этнической принадлежности. Низкие значения «зависимости от вознаграждения» ассоциированы с аллелем 5-HTT*Lq у женщин татарской этнической принадлежности.

5. Выявлено, что низкие значения черт, характеризующих целеустремленность («настойчивость», «самонаправленность»), ассоциированы с аллелем 5-HTT*Lc у мужчин, аллелями ТРН1*218С и SLC6A3*2319A и гаплотипом SLC6A3*I0R*A у женщин татарской этнической принадлежности; с генотипами DRD4*L/*L (VNTR маркер в S'-UTR) и МАОВ*А/*А локуса rs6651806 и гаплотипом DRD4*L*S*C у мужчин, аллелем ADRA2A*-129IG у женщин русской этнической принадлежности. Высокие значения по этим шкалам отмечены у носителей гаплотипов SLC6A3*10R*G и 5-HTT*Lq*9R у женщин татарской и русской этнической принадлежности соответственно.

6. Показана ассоциация низких значений по шкале «самотрансцендентность» у женщин татарской этнической принадлежности с гаплотипом DRD4*L*L.

7. Установлены межгенные и ген-средовые взаимодействия, детерменирующие вариации по шкале «экстраверсия» (5-НТТ', ТРН1, МАОВ, этническая принадлежность), «нейротизм» (DRD2, ADRA2A, сезон рождения, половая и этническая принадлежность), «поиск новизны» (SLC6A3, половая и этническая принадлежность, порядок рождения), «избегание ущерба» (5-НТТ, ТРН1, NET, половая и этническая принадлежность), «зависимость от вознаграждения» (5-НТТ, DRD4 и половая принадлежность), «настойчивость» (5-НТТ, SLC6A3), «самонаправленность» (5-НТТ, DRD4, МАОВ и этническая принадлежность), «сотрудничество» (5-НТТ, ТРН1, DRD4 и этническая принадлежность), «самотрансцендентность» (HTR2A, статус курения и место воспитания).

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Kazantseva A.V., Gaysina D.A., Khusnutdinova Е.К. Dopamine D2 receptor gene polymorphisms and their contribution to personality traits // Abstracts of the 38ft European Human Genetics Conférence. -Amsterdam, 2006. -V. 14(1). -P.298.

2. Kazantseva A., Goltsov A., Zinchenko R., Grigorenko A., Abrukova A., Moliaka Y., Kirillov A., Guo Z., Lyle S., Ginter E., Rogaev E. Human hair grovvth defîciency ¡s linked to a genetic defect in the phospholipase gene LIPH // Science. - 2006. - V.314. - P. 982 - 985.

3. Gaisina D.A., Zainullina A.G., Kazantseva A.V., Juijev E.B., Khusnutdinova E.K. The serotonin transporter gene: is it a gender-specific candidate gene for suicidal behavior? // Сборник Gene, brain, behavior под ред. S. В. Malykh, A.M. Torgersen. Oslo, Moscow, 2007. - P. 193-203.

4. Юрьев Е.Б., Берлина JI.M., Зайнуллина А.Г., Гайсина Д.А., Горбунова Е.В., Гареева А.Э., Фасхутдинова Г.Г., Казанцева А. В., Носкова Т.Г., Хуснутдинова Э.К.. Анализ генетических ассоциаций полиморфного ДНК -локуса гена катехолортометилтрансферазы (СОМТ) с острым алкогольным психозом и наркоманией в группах разной этнической принадлежности // Молекулярная медицина. - 2007. - №4. - С.37-45.

5. Юрьев Е.Б., Берлина JI.M., Зайнуллина А.Г., Гайсина Д.А., Горбунова Е.В., Гареева А.Э., Фасхутдинова Г.Г., Казанцева А. В., Носкова Т.Г., Хуснутдинова Э.К. Анализ генетических ассоциаций полиморфного ДНК -локуса гена D4 рецептора дофамина (DRD4) с острым алкогольным психозом и наркоманией в группах разной этнической принадлежности // Молекулярная медицина. - 2007. - №2. - С.56-59.

6. Казанцева А.В., Хуснутдинова Э.К. Роль полиморфизмов гена рецептора D4 дофамина (DRD4) в формировании свойств личности и темперамента // Материалы 11-й Путинской международной школы-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века». - Пущино, 2007. -с.86-87,

7. Kazantseva A., Gaysina D., Khusnutdinova Е. DRD4 gene polymorphisms and their influence on personality traits // Abstracts of 20th ECNP Congress. -Vienna, 2007.-P.S239.

8. Казанцева A.B., Гайсина Д.А., Малых С.Б., Хуснутдинова Э.К. Роль генетических факторов в формировании свойств личности и темперамента // Медицинская генетика. -2008. - №3. -С.З - 13. '

9. Kazantseva A.V., Gaysina D.A., Faskhutdinova G.G., Noskova T.G., Malykh S.B., Khusnutdinova E.K. Polymorphisms of the serotonin transporter gene (5-HTTLPR, A/G SNP in 5-HTTLPR, and STin2 VNTR) and their relation to personality traits in healthy individuals from Russia // Psychiatiy Genetics. - 2008. - V. 18(4). - P. 167-176.

10.Noskova T., Pivac N., Nedic G., Kazantseva A,, Gaysina D., Faskhutdinova G., Gareeva A., Khalilova Z., Khusnutdinova E., Kovacic D.K., Kovacic Z., Jokic M., Seler D.M. Ethnic differences in the serotonin transporter polymorphism (5-HTTLPR) in several European populations // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 2008. - V.32(7). - P.1735-1739.

11.Фасхутдинова Г.Г., Куличкин C.C., Матвеева Н.П., Гайсина Д.А., Носкова Т.Г., Казанцева А.В., Зайнуллина А.Г., Павлов Ф.В., Мартынова Т.Ф.,

Ручина И.Л., Подлесный Е.В., Ноговицина А.Н., Федорова С.А., Хуснутдинова Э.К. Анализ полиморфизма генов дофаминергической системы у больных алкоголизмом, якутов и чукчей по этнической принадлежности // Медицинская генетика. - 2008. - №4. - С. 3-8.

12.Kazantseva A., Gaysina D., Khusnutdinova Е. The influence of SLC6A3 and DRD2 genes variation on personality traits modified by gender - ethnicity confounding // Abstracts of the 13th Human Genome Meeting. - Hyderabad, 2008.

13.Kazantseva A., Gaysina D., Khusnutdinova E. Genetic effect of DAT1 and DRD2 genes on personality traits in healthy individuals from Russia // Abstracts of the 39th European Human Genetics Conference. - Barcelona, 2008. -V. 16(2). -P.308.

14.Kazantseva A., Gaysina D., Khusnutdinova E. Relation of TPH1 gene polymorphic variants to personality traits associated with psychiatric disorders // Abstracts of the 39th European Human Genetics Conference. - Barcelona, 2008. -V. 16(2). - P.354.

15.Khalilova Z., Gaysina D., Kazantseva A-, Khusnutdinova E. Association analysis of Tryptophan Hydroxylase-1 gene (TPH1) and suicidal behavior in Russian population // Abstracts of the 39th European Human Genetics Conference. -Barcelona, 2008,- V. 16(2). - P.391.

16.Kazantseva A., Gaysina D., Khusnutdinova E. The influence of 5-HTT, DRD2, DAT1 and NET genes on personality traits is modified by gene - environment interaction // Abstracts of 21th ECNP Congress. - Barcelona, 2008. -P. S212-S213.

17.Kazantseva A., Gaysina D., Khusnutdinova E. Dopaminergic system genes (DAT1, DRD2, DRD4) and their relation to personality traits in healthy individuals // Abstracts of 11-th Multidisciplinary International Neuroscience and Biological Psychiatry Conference "Stress and Behavior". - St-Petersburg, 2008. -P.49-50.

- P.77.

Список сокращений и обозначений

ЭКС - экстраверсия

НЕЙ - нейротизм

ПН - поиск новизны

ИУ - избегание ущерба

ЗВ - зависимость от вознаграждения

Н- настойчивость

СН - самонаправленность

С - сотрудничество

CT - самотрансцендентность

VNTR - варьирующее число

тандемных повторов

UTR - нетранслируемый регион гена

5-НТ -серотонин

DA - дофамин

NA - норадреналин

Подписано в печать 21.11.08 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать ризографнческая. Тираж 120 экз. Заказ 208. Гарнитура «TimesNewRoman» Отпечатано в типографии «ПЕЧАТНЫЙ ДОМЪ» ИМ ВЕРКО. Объем 1,0 п.л. Уфа, Карлз Маркса 12 корн. 4, т/ф: 27-27-600, 27-29-123

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Казанцева, Анастасия Валерьевна

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Психобиологические модели личности

1.2. Средовые и личностные факторы как предикторы психических расстройств ) I

1.2.1. Влияние средовых факторов в детском возрасте на развитие поведенческих проблем

1.2.2. Взаимосвязь личностного профиля с риском развития психопатологии

1.3. Роль средовых факторов в формировании черт темперамента и личности у человека

1.3.1. Различия в чертах личности в процессе онтогенеза

1.3.2. Личностные различия, обусловленные влиянием половых гормонов

1.3.3. Популяционные и культурные различия в личностных чертах

1.4. Роль генетических факторов в формировании черт темперамента и личности у человека

1.4.1. Полиморфные маркеры генов серотонинергической системы

1.4.2. Полиморфные маркеры генов дофаминергической системы

1.4.3. Полиморфные маркеры генов норадренергической системы

1.4.4. Полиморфные маркеры генов ферментов, участвующих в метаболизме нейротрансмиттеров

1.4.5. Формирование личностных черт в результате межгенных взаимодействий

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1. Выделение геномной ДНК

2.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК

2.2.3. Рестрикционный анализ

2.2.4. Метод электрофореза

2.2.5. Психологическая оценка черт темперамента и личности

2.2.6. Статистическая обработка полученных результатов

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1. Анализ личностных черт как количественных данных и их модификация ^

3.2. Исследование ассоциации демографических параметров с личностными чертами

3.3. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров гена переносчика серотонина (5-НТТ) с личностными чертами

3.3.1. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров 5-HTTLPR и rs25531 гена 5-НТТ с личностными чертами

3.3.2. Анализ ассоциаций полиморфного маркера STin2 гена 5-НТТ с личностными чертами

3.3.3. Анализ ассоциаций гаплотипов гена 5-НТТ, сконструированных на основе полиморфных маркеров 5-HTTLPR, rs25531 и STin2, с личностными чертами

3.4. Анализ ассоциаций полиморфного маркера 86Ю>С гена рецептора

1В серотонина (HTR1B) с личностными чертами

3.5. Анализ ассоциаций полиморфного маркера -1438A>G гена рецептора 2А серотонина (HTR2A) с личностными чертами

3.6. Анализ ассоциаций полиморфного маркера Cys23Ser гена рецептора 2С серотонина (HTR2C) с личностными чертами

3.7. Анализ ассоциаций полиморфного маркера 218А>С гена триптофангидроксилазы 1 (ТРН1) с личностными чертами

3.8. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров гена рецептора D2 дофамина (DRD2) с личностными чертами

3.8.1. Анализ ассоциаций полиморфного маркера TaqlA гена DRD2 с личностными чертами

3.8.2. Анализ ассоциаций полиморфного маркера 939С>Т гена DRD с личностными чертами

3.8.3. Анализ ассоциаций гаплотипов гена DRD2, составленных на основе полиморфных маркеров TaqlA и 939С>Т, с личностными чертами

3.9. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров гена переносчика дофамина (SLC6A3) с личностными чертами

3.9.1. Анализ ассоциаций полиморфного VNTR маркера в гене SLC6A3 с личностными чертами

3.9.2. Анализ ассоциаций полиморфного маркера 23!9G>A в гене

SL С6А 3 с личностными чертами

3.9.3. Анализ ассоциаций гаплотипов гена SLC6A3, составленных на основе полиморфных маркеров VNTR и 2319G>A, с личностными чертами

ЗЛО. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров гена рецептора D дофамина (DRD4) с личностными чертами

3.10.1. Анализ ассоциаций полиморфного VNTR маркера в 5'-UTR гена DRD4 с личностными чертами

3.10.2. Анализ ассоциаций полиморфного маркера -616C>G гена DRD4 с личностными чертами

3.10.3. Анализ ассоциаций полиморфного VNTR маркера в 3 экзоне гена DRD4 с личностными чертами ; •

3.10.4. Анализ ассоциаций гаплотипов гена DRD4, сконструированных на основе полиморфных VNTR маркеров в

5 '-UTR и 3 экзоне и -616C>G, с личностными чертами

3.11. Анализ ассоциаций полиморфного маркера rs6651806 гена моноаминоксидазы В (МАОВ) с личностными чертами

3.12. Анализ ассоциаций полиморфного маркера Vall58Met гена катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ) с личностными чертами

3.13. Анализ ассоциаций полиморфного маркера 1287G>A гена переносчика норэпинэфрина (NET) с личностными чертами

3.14. Анализ ассоциаций полиморфного маркера -1291C>G гена адренергического рецептора типа 2А (ADRA2A) с личностными чертами

3.15. Множественный регрессионный анализ и оценка межгенных и ген-средовых взаимодействий

Введение Диссертация по биологии, на тему "Молекулярно-генетические основы черт темперамента и личности"

Актуальность проблемы

Начало изучения динамических характеристик поведения человека -свойств личности и темперамента — принадлежит Гиппократу (V-IV вв. до н.э.) и Галену (И в. до н.э.), которые охарактеризовали основные типы поведения человека. К настоящему времени существует большое число различных теорий и концепций темперамента и личности, которые связывают личностные свойства с биологическими характеристиками индивида, в частности, с особенностями функционирования центральной нервной системы. К темпераменту традиционно относят характеристики индивида со стороны динамических особенностей его психической деятельности, т.е. темпа, быстроты, ритма, интенсивности составляющих эту деятельность психических процессов и состояний. Психологи различают свойства темперамента и характера, при этом темперамент определяют как совокупность наследственных свойств, рано проявляющихся в жизни, в то время как свойства характера представляют ценности и цели, формируемые в процессе индивидуального развития и социокультурного обучения [Van Gestel et al., 2003].

После открытия генов многих моногенных заболеваний интерес ученых был направлен на изучение генетических основ различных комплексных признаков, включая исследование личности и темперамента. Согласно близнецовым и семейным исследованиям все вариации черт темперамента обусловлены на 40-60% различиями в факторах наследственности, причем относительно большое значение также имеет влияние индивидуальной среды [Van Gestel et al., 2003]. Механизм взаимодействия генов является комплексным, аддитивным и эпистатическим, причем экспрессия генов варьирует в процессе индивидуального развития индивида и находится под влиянием факторов окружающей среды. Показано, что, одни свойства личности находятся под большим влиянием генетического компонента, в то время как другие - под влиянием среды [Plomin et al., 1994; Reif and Lesch, 2003]. Используя разнообразные молекулярно-генетические методы, исследователи показали, что свойства личности наследуемы, повторяются в разных этнических группах, стабильны в течение всей жизни и связаны со специфическими гормонами, нейротрансмиттерами и системами активации мозга [Benjamin et al., 2002].

Одним из аспектов, объясняющих повышенный интерес ученых к исследованию генетических основ темперамента, является гипотеза о роли личностных черт как промежуточных фенотипов, опосредующих развитие различных психопатологий [Van Gestel et al., 2003]. Поскольку, показана роль нейромедиаторов (дофамина, серотонина, ацетилхолина) в развитии таких психических патологий, как зависимость от психоактивных веществ, депрессии, агрессивного поведения [Ebstein et al., 2000], то проблема поиска генов, участвующих в развитии черт личности и темперамента, чрезвычайно актуальна как для лучшего понимания их роли в формировании нормального поведения, так и поведенческих расстройств [Ebstein et al., 2000; Van Gestel et al., 2003]. Кроме того, индивидуальные свойства личности определяют эффективность лечения психических расстройств и чувствительности к боли [Benjamin et al., 2002].

Известно, что черты темперамента находятся под влиянием таких факторов окружающей среды как стиль воспитания [Talbot et al., 2000, Reti et al., 2002], сезон рождения [Chotai et al., 2001], социально-экономический статус [Manuck et al., 2004]. Влияние факторов наследственности на динамические характеристики поведения обнаруживается уже на первом году жизни человека. Считается, что детский темперамент является предиктором возможных поведенческих проблем [Fagot et al., 1994; Goldsmith et al., 2000]. В частности, черты, ассоциированные с «трудным темпераментом» (излишней эмоциональностью, плохой адаптацией, агрессивностью, импульсивностью) являются предшественниками внутри- и внешненаправленных проблем поведения [Fagot et al., 1994; Goldsmith et al.,

2000]. Кроме того, темперамент выражается в предпочтении различных сфер профессиональной деятельности во взрослом возрасте. Выбор стиля жизни, в частности, желание заниматься спортом, принимать нездоровую пищу или курить, определяется в существенной мере индивидуальными свойствами личности. Причем, ученые рассматривают предпочтительный выбор «неправильного образа жизни» как мягкую форму личностного расстройства. Таким образом, для формирования зрелой личности важным аспектом является диагностика личностных черт человека в раннем возрасте с последующим грамотным использованием достоинств и преимуществ темперамента с одновременной нейтрализацией отрицательных проявлений.

Несмотря на проводимую в последние годы в России социальную политику, направленную на укрепление семейных ценностей, число разводов и детей, растущих в неполных семьях, возрастает. Некоторые исследования охарактеризовали профиль личности индивидов, склонных к флирту и неверности в семейной жизни (повышенная экстраверсия, низкая совестливость и сочувствие) [Schmitt et al., 2004]. Таким образом, воспитание индивидов с генетической предрасположенностью к неверности должно сопровождаться акцентированием их внимания на семейных ценностях для того, чтобы сделать проводимую государством социальную политику более эффективной и возродить население России.

Существующие психобиологические модели предполагают, что формирование свойств личности и темперамента опосредовано функционированием нейромедиаторных систем мозга. Многочисленные исследования свидетельствуют о существенном вкладе генетических факторов в формирование личностных свойств [Comings et al., 2000а; Ebstein et al., 2000, 2006; Benjamin et al., 2002; Van Gestel et al., 2003; Munafo et al., 2003; Reif et al., 2003]. В последнее время в результате молекулярно-генетических исследований (в частности, полно-геномных анализов сцепления) были выявлены «локусы количественных черт» для свойств личности, в которых находятся гены, ассоциации которых с личностными чертами были показаны. В частности, обнаружена ассоциация генов серотонинергической системы с чертами тревожного ряда; генов дофаминергической системы - с экстраверсией, стремлением к новизне; генов норадренергической системы - с раздражительностью и гиперактивностью [Benjamin et а., 2002].

При проведении молекулярно-генетических исследований принципиально важным является учет этнической принадлежности исследуемых индивидов, так как любой этнос имеет длительную историю становления и характеризуется отличительным генетическим разнообразием, которое является результатом отбора по какому-либо признаку, зависящему от социально-демографических, климатических и прочих факторов. В тоже время разные народы мира имеют свои культурные и религиозные особенности, обуславливающие нормы поведения в обществе, а,, следовательно, в каждой культуре в результате позитивной селекции могут сохраняться личностные черты, необходимые для успешной социализации именно в этой популяции, что является в какой-то мере следствием отбора индивидов с определенными генотипами.

Не менее важным является учет половой принадлежности исследуемых-индивидов, поскольку известен половой диморфизм как в отношении структуры мозга, так и уровня половых гормонов, что обуславливает вариации личностных черт между мужчинами и женщинами. Кроме того, социально-психологическая теория объясняет половые различия в чертах темперамента в связи с вариациями социальных ролей у мужчин и женщин, а биологическая теория - влиянием половых гормонов на экспрессию генов.

Однако лимитирующим фактором в поисках специфичных генов является отсутствие повторяемости результатов, их противоречивость и сложность выявления ассоциации генов-кандидатов вследствие небольшого вклада в развитие признака (до 1,5%). Понимание генетических механизмов формирования свойств личности имеет большое значение для профилактики развития личностных расстройств и для психического здоровья населения в целом.

Ранее в России единичные молекулярно-генетические исследования темперамента проводились только в группе здоровых индивидов среднего возраста или в группе лиц с психическими расстройствами [Голимбет с соав., 2004, 2007]. Учитывая некоторую вариабельность личностных черт в процессе онтогенеза, обусловленную как изменениями экспрессии генов [Caspi and Roberts, 2005], так и процессами социо-культурного обучения [Costa, 2000; Srivastava, 2003]; а также достаточную стабильность личностных свойств в период 11—27 лет [Sigvardsson et al., 1987] и факт формирования большинства отделов мозга к 20 годам [De Luca et al., 2003], исследование лиц в возрасте до 27 лет является чрезвычайно актуальным.

Цель работы: изучение генетической предрасположенности к формированию черт темперамента и личности по полиморфным вариантам генов серотонинергической, дофаминергической и норадренергической систем мозга с учетом половых и этнических различий в группе лиц 17-26 лет.

Задачи исследования:

1. Провести исследование черт темперамента и личности в зависимости от демографических факторов.

- переносчика серотонина (5-HTTLPR, rs25531 и STin2),

- рецептора 1В серотонина (861 G> С),

- рецептора 2А серотонина (1438A>G),

- рецептора 2С серотонина (Cys23Ser),

- триптофангидроксилазы 1 (218А>С),

- переносчика дофамина ( VNTR и 2319G>A),

- рецептора D2 дофамина (TaqlA и 939С>Т),

- рецептора D4 дофамина (VNTR в 5'-UTR и экзоне 3, -616C>G),

- переносчика норэпинэфрина (1287G>A),

- адренергического рецептора типа 2А (-1291C>G),

- моноаминооксидазы В (rs6651806),

- катехол-О-метилтрансферазы (Vall58Met).

3. Провести анализ ассоциаций 18 полиморфных маркеров генов, вовлеченных в функционирование серотонинергической, дофаминергической и норадренергической систем мозга с чертами темперамента и личности с учетом половой и этнической принадлежности исследуемых лиц.

4. Провести регрессионный анализ гаплотипов полиморфных маркеров гена 5НТТ {5-HTTLPR, rs25531 и STin2), DRD2 (TaqlA и 939С>Т), SLC6A3 (;VNTR и 2319G>A), DRD4 (VNTR в экзоне 3 и 5'-UTR, -6160G) и оценить их роль в формировании личностных черт у здоровых индивидов с учетом половой и этнической принадлежности.

5. Оценить роль межгенных и ген-средовых взаимодействий в развитии черт темперамента и личности с учетом половой и этнической принадлежности обследованных лиц.

Научная новизна исследования Впервые в Республике Башкортостан создана коллекция ДНК' психически здоровых индивидов разной этнической принадлежности возрастной группы 17-26 лет, прошедших психологическое тестирование с помощью опросников Г. Айзенка (Eysenck Personality Inventory, EPI) и C.P. Клонинджера (Temperament and Character Inventory, TCI-125). Впервые проведен анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов 5-НТТ, HTR1B, HTR2A, HTR2C, ТРН1, SLC6A3, DRD2, DRD4, NET, ADRA2A, ШОВ, СОМТ с формированием различных черт личности и темперамента у здоровых индивидов татарской и русской этнической принадлежности и оценена роль взаимодействия рассматриваемых генов и демографических факторов в формировании личностных черт. Установлено, что полиморфные локусы ряда изученных генов-кандидатов ассоциированы с личностными чертами у здоровых лиц в зависимости от этнической и половой принадлежности.

Научно - практическая значимость работы

Полученные данные представляют интерес для понимания молекулярно-генетических механизмов формирования личностных черт, а также позволяют предложить новые направления в разработке подходов как для оценки групп риска индивидов с личностными расстройствами, так и для успешной социализации индивида и формирования зрелой личности. Кроме того, данные диссертационной работы могут служить основой для последующих исследований по определению генетических факторов, определяющих наиболее успешное проявление личности индивида в профессиональной деятельности. Результаты исследования могут быть использованы при чтении спецкурсов на факультетах биологии, психологии, социологии, в медицинских ВУЗах, на курсах повышения квалификации медицинских и социальных работников, психологов.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Казанцева, Анастасия Валерьевна

ВЫВОДЫ

1. Установлено влияние демографических факторов (половой и этнической принадлежности, возраста, порядка рождения, места воспитания) на вариации личностных черт у здоровых индивидов возрастной группы 1726 лет.

2. Обнаружено, что низкие значения черт тревожного ряда («нейротизма», «избегания ущерба») характерны для носителей аллеля ТРН1*218А у мужчин, гаплотипа DRD4*L*L у женщин татарской этнической принадлежности; генотипа HTR1B*861G/*861G и гаплотипа DRD2*A2*C у мужчин, аллеля ТРН1 *218А у женщин русской этнической принадлежности. Гаплотип DRD2*A1*C ассоциирован с высокими значениями черт тревожного ряда у женщин русской этнической принадлежности.

3. Выявлено, что высокие значения черт, характеризующих активность и социабельность («экстраверсия», «поиск новизны»), ассоциированы с аллелями 5-HTTLPR*S, DRD4*S (VNTR маркер в 5'-UTR) и гаплотипом 5-HTT*S*12R у мужчин, аллелями 5-HTTLPR*L, STin2*10R и ТРН1*218С у женщин татарской этнической принадлежности; генотипом DRD2*TaqlA2/*A2, генотипом МАОВ*А/*А локуса rs6651806 и гаплотипом DRD2*A1*C у мужчин, аллелями МАОВ*С локуса rs6651806 и СОМТ*158А у женщин русской этнической принадлежности. Гаплотипы 5-HTT*S*12R и SLC6A3*9R*G ассоциированы с низкими значениями по шкалам «экстраверсия» и «поиск новизны» у женщин татарской этнической принадлежности.

4. Обнаружено, что высокие значения коммуникативных черт («зависимость от вознаграждения», «сотрудничество») характерны для носителей аллелей 5-HTTLPR*L и NET*1287А, генотипа ТРН1*218А/*218А у женщин татарской этнической принадлежности; аллеля COMT*158G у мужчин и генотипа NET*1287G/*1287G у женщин русской этнической принадлежности. Низкие значения «зависимости от вознаграждения» ассоциированы с аллелем 5-HTT*Lq у женщин татарской этнической принадлежности.

5. Выявлено, что низкие значения черт, характеризующих целеустремленность («настойчивость», «самонаправленность»), ассоциированы с аллелем 5-HTT*LG у мужчин, аллелями ТРН1*218С и SLC6A3*2319A и гаплотипом SLC6A3*10R*A у женщин татарской этнической принадлежности; с генотипами DRD4*L/*L (VNTR маркер в 5'-UTR) и МАОВ*А/*А локуса rs6651806 и гаплотипом DRD4*L*S*C у мужчин, аллелем ADRA2A*-1291G у женщин русской этнической принадлежности. Высокие значения по этим шкалам отмечены у носителей гаплотипов SLC6A3*10R*G и 5-HTT*Lg*9R у женщин татарской и русской этнической принадлежности соответственно.

7. Установлены межгенные и ген-средовые взаимодействия, детерменирующие вариации по шкале «экстраверсия» (5-НТТ, ТРН1, МАОВ, этническая принадлежность), «нейротизм» (DRD2, ADRA2A, сезон рождения, , половая и этническая принадлежность), «поиск новизны» (SLC6A3, половая и этническая принадлежность, порядок рождения), «избегание ущерба» (5-НТТ, ТРН1, NET, половая и этническая принадлежность), «зависимость от вознаграждения» (5-НТТ, DRD4 и половая принадлежность), «настойчивость» (5-НТТ, SLC6A3), «самонаправленность» (5-НТТ, DRD4, МАОВ и этническая принадлежность), «сотрудничество» (5-НТТ, ТРН1, DRD4 и этническая принадлежность), «самотрансцендентность» (HTR2A, статус курения и место воспитания).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Известно, что все вариации личностных черт обусловлены на 40-60% различиями в генетических факторах и влиянием факторов окружающей среды, причем были идентифицированы хромосомные регионы, сцепленные с определенными чертами темперамента. Создание психобиологической модели Клонинджера послужило началом широкомасштабных исследований генетических основ черт темперамента и личности, изучающих как эффект отдельно взятого гена, так и взаимодействий генов нейромедиаторных систем мозга, которые, согласно психобиологической модели, опосредуют формирование личностных свойств. Несмотря на значительный интерес к генетическим факторам, обуславливающим формирование личностных черт, результаты различных групп ученых противоречивы, что обусловлено зачастую гетерогенностью изучаемых выборок, отсутствием учета межгенных и ген-средовых взаимодействий.

В рамках настоящего исследования проведен анализ молекулярно-генетических основ формирования свойств личности и темперамента. Нами было осуществлено изучение 18 полиморфных вариантов генов 5-НТТ\ HTR1B, HTR2A, HTR2C, ТРН1, DRD2, DRD4, SLC6A3, NET, ADRA2A, МАОВ, СОМТ, относящихся к серотонинергической, дофаминергической, норадренергической системам мозга, в этнических группах из Башкортостана и поиск ассоциаций данных локусов с вариациями личностных черт у здоровых индивидов возрастной группы 17-26 лет. Кроме того, для учета влияния демографических факторов, таких как половая и этническая принадлежность, сезон и порядок рождения, курение, место воспитания на формирование личностных черт, был проведен анализ межгенных и ген-средовых взаимодействий.

По локусам генов 5-НТТ (5-HTTLPR, rs25531, STin2), HTR1B (861G>C), TPH1 (218A>C), DRD2 (939C>T), DRD4 (VNTR в 3 экзоне), NET (1287G>A) выявлены популяционные и тендерные различия между этническими группами из Башкортостана. Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов изученных полиморфных вариантов генов 5-НТТ, HTR1B, HTR2A, HTR2C, ТРН1, DRD2, DRD4, SLC6A3, NET\ ADRA2A, МАОВ, СОМТ обнаружил отличие индивидов татарской и русской этнической принадлежности от популяций мира.

Проведенный дисперсионный анализ показал ассоциацию полиморфных вариантов генов серотонинергической системы мозга {5-НТТ, HTR1B, HTR2A, ТРН1) с вариациями личностных черт у здоровых индивидов в зависимости от половой и этнической принадлежности.

В группе мужчин татарской этнической принадлежности была выявлена ассоциация аллеля 5-HTTLPR*S и гаплотипа 5-HTT*S12 с повышенным «поиском новизны», аллеля 5-HTT*LG полиморфного локуса rs25531 с более низкой «самонаправленностью» и высокой «самотрансцендентностью», аллеля STin2*10R с повышенной «экстраверсией», аллеля ТРН1 *А и генотипа ТРН1 *А/*А полиморфного маркера 218А>С с пониженными «нейротизмом» и «самотрансцендентностью».

В группе женщин татарской этнической принадлежности отмечалось снижение «экстраверсии» у носителей аллеля 5-HTTLPR*S, генотипов STin2*12R/*12R или ТРН1*А/*А, понижение «поиска новизны» и «сотрудничества» у носителей аллеля 5-HTT*LG и гаплотипа 5-HTT*S12, снижение «зависимости от вознаграждения» у носителей аллеля 5-HTTLPR*S и аллеля 5-HTT*LG, снижение «самотрансцендентности» у носителей аллеля 5-HTTLPR*S, снижение «настойчивости» и «сотрудничества» при наличии аллеля ТРН1*С полиморфного маркера 218А>С.

Мужчины русской этнической принадлежности характеризовались повышенными значениями по шкале «избегание ущерба» при наличии аллеля HTR1B*C полиморфного локуса 861 G>C или аллеля HTR2A*A полиморфного локуса -1438A>G.

В группе русских женщин была выявлена ассоциация аллеля 5-HTT*Lc полиморфного локуса rs25531 с пониженным «избеганием ущерба», гаплотипа 5-HTT*LAl2 и 5-HTT*Lc9 с повышенным «сотрудничеством» и «самонаправленностью» соответственно, аллеля ТРН1*А полиморфного маркера 218А>С с более низкими значениями по шкале «нейротизм».

В результате дисперсионного анализа была выявлена вовлеченность генов дофаминергической системы мозга (DRD2, DRD4, SLC6A3) в формирование личностных черт у здоровых индивидов татарской и русской этнической принадлежности.

В группе мужчин татарской этнической принадлежности была выявлена ассоциация аллеля DRD2*A1 полиморфного локуса TaqlA и аллеля DRD4*G полиморфного локуса -616C>G с повышенной «зависимостью от вознаграждения», аллеля DRD4*S полиморфного VNTR маркера в 5'-UTR с повышенной «экстраверсией», аллеля DRD4*C полиморфного локуса -616C>G с пониженными «нейротизмом» и «поиском новизны», аллеля DRD4*L (5R-7R) полиморфного VNTR маркера в 3 экзоне гена с пониженным «избеганием ущерба».

В группе женщин татарской этнической принадлежности отмечалось повышение «настойчивости» при наличии генотипа SLC6A3*G/*G полиморфного локуса 2319G>A и гаплотипа SLC6A3*10R*G, а снижение «нейротизма» — при наличии гаплотипов SLC6A3*10R*A и DRD4*L*L, аллеля DRD4*L (5R-7R) полиморфного VNTR маркера в 3 экзоне гена, снижение «экстраверсии» выявлено у носителей гаплотипа SLC6A3*9R*G, снижение «самонаправленности» и «зависимости от вознаграждения» - у носителей аллеля DRD4*C полиморфного локуса -616C>G, в то время как снижение «самотрансцендентности» отмечено у лиц с гаплотипом DRD4*L*L.

Мужчины русской этнической принадлежности характеризовались повышенными значениями по шкале «поиск новизны» при наличии генотипа DRD2*A2/*A2 полиморфного локуса TaqlA и гаплотипа DRD2*A1*C, сниженным «нейротизмом» при наличии гаплотипа DRD2*A2*C, в то время как повышенный «нейротизм» отмечался у носителей гаплотипов DRD2*A2*T и SLC6A3*10R*A. Более высокая «настойчивость» была отмечена у носителей аллеля DRD4*S полиморфного VNTR маркера в 5'-UTR и гаплотипа DRD4*S*S*G, а более низкая «настойчивость» - у индивидов с аллелем DRD4*C полиморфного локуса -616C>G и гаплотипом DRD4*L*S*C.

В. группе русских женщин была выявлена ассоциация гаплотипа DRD2*A1*C с повышенным «нейротизмом», гаплотипа SLC6A3*9R*G с повышенной «настойчивостью», а аллеля DRD4*L (5R-7R) полиморфного VNTR маркера в 3 экзоне гена с повышенным «избеганием ущерба».

Полученные нами данные указывают также на вовлеченность генов норадренергической системы мозга (ADRA2A и NET), а также генов СОМТ и МАОВ, кодирующих ферменты, участвующие в метаболизме биогенных аминов, в вариации личностных черт в исследуемых группах. Однако в группе мужчин татарской этнической принадлежности ассоциации данных генов ни с одной из личностных черт выявлено не было.

В группе женщин татарской этнической принадлежности отмечалось повышение «зависимости от вознаграждения» у носителей аллеля NET*A полиморфного маркера 1287G>A, а снижение «нейротизма» при наличии аллеля ADRA2A *G полиморфного локуса -1291C>G.

Мужчины русской этнической принадлежности характеризовались пониженными значениями по шкале «экстраверсия» и «поиск новизны» при наличии аллеля МАОВ*С полиморфного маркера rs6651806, повышенной «самонаправленостью» у носителей аллеля МАОВ*С полиморфного маркера rs6651806, повышенными значениями по шкале «зависимость от вознаграждения» при наличии аллеля COMT*G локуса Vall58Met.

В группе русских женщин была выявлена ассоциация аллеля МАОВ*С полиморфного маркера rs6651806 с повышенным «нейротизмом» и «поиском новизны», аллеля СОМТ*А локуса Vall58Met с более высокими значениями по шкале «поиск новизны», аллеля NET*A полиморфного маркера 1287G>A с более низкими значениями по шкале «сотрудничество» и более высокими по шкале «избегание ущерба», а аллеля ADRA2A*G полиморфного локуса -1291C>G-c пониженной «настойчивостью».

Множественный регрессионный анализ, проведенный для выявления возможного влияния межгенных и ген-средовых взаимодействий на вариации личностных черт, выявил конкретные факторы, вовлеченные в формирование каждой черты личности и темперамента. Кроме того, был показан процент вариации, объясняющий различия в выраженности каждой личностной черты действием найденных факторов. В частности, 4,3% вариации такой черты как «экстраверсия» обусловлены взаимодействием полиморфных локусов STin2 и 5-HTTLPR гена 5-НТТ, 218А>С гена ТРН1, rs6651806 гена МАОВ, а также этнической принадлежности. В отношении «нейротизма» показано, что взаимодействие полиморфных маркеров TaqlA TQU3.DRD2, -1291C>G гена ADRA2A, сезона рождения, половой и этнической принадлежности обуславливает 8,5% вариаций. Вариации «поиска новизны», отмеченные при взаимодействии полиморфного локуса 2319G>A гена SLC6A3, половой и этнической принадлежности и порядка рождения, составляют 4,9%. Взаимодействие полиморфных маркеров STin2 гена 5-НТТ, 218А>С гена ТРН1, 1287G>A гена NET, половой и этнической ; принадлежности вносит около 4,8% вариации в такую черту как «избегание ущерба». 1,3% вариации по шкале «зависимость от вознаграждения» определяется взаимодействием локусов 5-HTTLPR и STin2 гена 5-НТТ, -616C>G гена DRD4 и половой принадлежности. В отношении «настойчивости» выявлено, что взаимодействие локусов 5-HTTLPR гена 5-НТТ, VNTR и 2319G>А в гене SLC6A3 обуславливает 1,2% вариации. Вариации по шкале «самонаправленность» отмечаются при взаимном влиянии локусов 5-HTTLPR гена 5-НТТ, -616C>G гена DRD4, rs6651806 гена МАОВ и этнической принадлежности и составляют 0,5%. Взаимодействие локусов 5-HTTLPR гена 5-НТТ, 218А>С гена ТРН1, -616C>G гена DRD4 и этнической принадлежности объясняет 1,6% вариации в такой черте личности как «сотрудничество». В отношении «самотрансцендентности» было отмечено, что взаимодействие локуса -1438A>G гена HTR2A, статуса курения и места воспитания обуславливает 4,0% вариации.

Таким образом, в результате проведенного исследования выявлено, что повышение черт тревожного ряда («нейротизма», «избегания ущерба») ассоциировано с пониженными дофаминергической и серотонинергической активностями у лиц русской этнической принадлежности, повышенной дофаминергической активностью у лиц татарской этнической принадлежности.

Полученные нами результаты, свидетельствующие об ассоциации пониженной дофаминергической, серотонинергической и норадренергической активности с повышенными коммуникативными чертами личности («зависимостью от вознаграждения», «сотрудничеством»), объясняются стремлением таких индивидов к получению радости и энергии от общения с другими людьми, которые они не способны получить самостоятельно. Повышение коммуникативных черт при высокой норадренергической активности у женщин русской этнической принадлежности может быть связано с влиянием культурных ценностей европейских стран [McCrae and Terraciano, 2005].

Повышенные значения черт, характеризующих целеустремленность («настойчивость», «самонаправленность»), ассоциированы с высокой и низкой серотонинергической активностью у женщин русской и татарской этнической принадлежности соответственно, что, скорее всего, обусловлено культурными различиями. Выявленные вариации дофаминергической активности у женщин и мужчин русской этнической принадлежности с повышенной целеустремленностью могут быть объяснены с точки зрения биологической теории или теории социальных ролей.

Повышенные значения по шкале «самотрансцендентность» у мужчин татарской этнической принадлежности, ассоциированные с пониженной серотонинергической активностью, возможно, обусловлены стремлением к повышению общей эффективности жизнедеятельности.

Таким образом, проведенное нами исследование позволило установить значимость полиморфных вариантов генов серотонинергической, дофаминергической и норадренергической систем мозга в формирование личностных черт у здоровых индивидов. Полученные нами результаты свидетельствуют в пользу модифицированной теории Клонинджера, согласно которой группы генов разных нейромедиаторных систем одновременно положительно коррелируют с одной чертой темперамента и в то же время отрицательно - с другой. Кроме того, были выявлены половые и этнические различия в чертах темперамента и личности и выявлен профиль личности у индивидов различной профессиональной деятельности. Выявленные результаты не претендуют на исчерпывающую характеристику молекулярно-генетических основ личностных свойств, но являются важным шагом на пути понимания механизмов его формирования.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Казанцева, Анастасия Валерьевна, Уфа

1. Гареева А.Э., Юрьев Е.Б., Хуснутдинова Э.К. Анализ ассоциаций Ncol и TaqI А полиморфизма гена D2 рецептора дофамина с опийной наркоманией // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. — 2004. -Том 104(4).-С. 46-49.

2. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. под ред. Н. Е. Бузикашвили и Д. В. Самойлова. — М.: Практика, 1999. 460 с.

3. Голимбет В.Е., Алфимова М.В., Митюшина Н.Г. Полиморфные варианты гена рецептора серотонина (5HTR2A) и особенности личности // Молекулярная биология. 2004. - Том 38(3). - С. 404-412.

4. Животовский Л.А. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991. — 272 с.

5. Райгородский Д.Ю. Практическая психодиагностика. Принципы и тесты.- Самара: Бахрах-М., 2003. — 672 с.

6. Сидоренко Е.В. Методы математической обработки в психологии. — Спб.: Речь, 2004. 350 с.

7. Adell A., Celada P., Artigas F. The role of 5-HT1B receptors in the regulation of serotonin cell firing and release in the rat brain // J Neurochem. 2001. -V. 79(1).-P. 172-182.

8. Akashi H. Gene expression and molecular evolution // Curr Opin Genet Dev.- 2001. V. 11(6). - P. 660-666.

9. Allemand M., Zimprich D., Hertzog C. Cross-sectional age differences and longitudinal age changes of personality in middle adulthood and old age // J Pers. 2007. - V. 75(2). - P. 323-358.

10. Anckarsater H., Stahlberg O., Larson Т., et al. The impact of ADHD and autism spectrum disorders on temperament, character, and personality development//Am J Psychiatry.-2006.-V. 163(7).-P. 1239-1244.

11. Anghelescu I., Klawe C., Fehr C., et al. The TPH intron 7 A218C polymorphism and TCI dimension scores in alcohol-dependent patients: hintsto nonspecific psychopathology // Addict Behav. — 2005. V. 30(6). — P. 1135-1143.

12. Ansorge M.S., Morelli E., Gingrich J.A. Inhibition of serotonin but not norepinephrine transport during development produces delayed, persistent perturbations of emotional behaviors in mice // J Neurosci. 2008. - V. 28(1). -P. 199-207.

13. Arango V., Huang Y.Y., Underwood M.D., et al. Genetics of the serotonergic system in suicidal behavior // J Psychiatr Res. 2003. - V. 37(5). - P. 375386.

14. Asghari V., Sanyal S., Buchwaldt S., et al. Modulation of intracellular cyclic AMP levels by different human dopamine D4 receptor variants // J Neurochem. 1995. - V. 65(3). - P. 1157-1165.

15. Auerbach J., Geller V., Lezer S., et al. Dopamine D4 receptor (D4DR) and serotonin transporter promoter (5-HTTLPR) polymorphisms in the , determination of temperament in 2-month-old infants // Mol Psychiatry. -1999. -V. 4(4). P. 369-373.

16. Avramopoulos D., Stefanis N.C., Hantoumi I., et al. Higher scores of self reported schizotypy in healthy young males carrying the COMT high activity allele // Mol Psychiatry. 2002. - V. 7(7). - P. 706-711.

17. Bamow S., Herpertz S.C., Spitzer C., et al. Temperament and character in patients with borderline personality disorder taking gender and comorbidity into account // Psychopathology. 2007. - V. 40(6). - P. 369-378.

18. Barr C.L., Feng Y., Wigg K.G., et al. 5'-untranslated region of the dopamine D4 receptor gene and attention-deficit hyperactivity disorder // Am J Med Genet. 2001a. - V. 105(1). - P. 84-90.

19. Barr C.L., Xu C., Kroft J., et al. Haplotype study of three polymorphisms at the dopamine transporter locus confirm linkage to attention-deficit/hyperactivity disorder // Biol Psychiatry. -2001b. V. 49(4). - P. 333339.

20. Baud P., Courtet P., Perroud N., et al. Catechol-O-methyltransferase polymorphism (COMT) in suicide attempters: a possible gender effect on anger traits // Am J Med Genet В Neuropsychiatr Genet. 2007. - V. 144B(8). — P. 1042-1047.

21. Becker J.B. Gender differences in dopaminergic function in striatum and nucleus accumbens // Pharmacol Biochem Behav. 1999. - V. 64(4). - P. 803-812.

22. Becker K., Laucht M., El-Faddagh M., et al. The dopamine D4 receptor gene , exon III polymorphism is associated with novelty seeking in 15-year-old males from a high-risk community sample // J Neural Transm. 2005. — V. 112(6).-P. 847-858.

23. Benjamin J., Ebstein R., Belmaker H. Molecular genetics and human personality. Washington: American Psychiatric Publishing Inc., 2002. - 3561. P

24. Bennett A.J., Lesch K.P., Heils A., et al. Early experience and serotonin transporter gene variation interact to influence primate CNS function // Mol Psychiatry. 2002. - V. 7(1). - P. 118-122.

25. Berman S., Ozkaragoz T.Z., Young R.M., et al. D2 dopamine receptor gene polymorphism discriminates two kinds of novelty seeking. Pers Individ Diff. 2002. - V. 33. - P. 867-882.

26. Bethea C.L., Mirkes S.J., Shively C.A., et al. Steroid regulation of tryptophan hydroxylase protein in the dorsal raphe of macaques // Biol Psychiatry. — 2000. V. 47(6). - P. 562-576.

27. Biver F., Lotstra F., Monclus M., et al. Sex difference in 5HT2 receptor in the living human brain // Neurosci Lett. 1996. - V. 204(1-2). - P. 25-28.

28. Bookman E.B., Taylor R.E., Adams-Campbell L., et al. DRD4 promoter SNPs and gender effects on Extraversion in African Americans // Mol Psychiatry. — 2002. V. 7(7). - P. 786-789.

29. Box G.E.P., Cox D.R. An analysis of transformations // Journal of the Royal Statistical Society, Series B. 1964. -V. 26. - P. 211-246.

30. Caspi A., Roberts B.W., Shiner R.L. Personality development: stability and change // Annu Rev Psychol. 2005. - V. 56. - P. 453-484.

31. Chang F.M., Kidd J.R., Livak K.J., et al. The world-wide distribution of allele frequencies at the human dopamine D4 receptor locus // Hum Genet. 1996. -V. 98(1).-P. 91-101.

32. Chapman B.P., Duberstein P.R., Sorensen S., et al. Gender Differences in Five Factor Model Personality Traits in an Elderly Cohort: Extension of Robust and Surprising Findings to an Older Generation // Pers Individ Dif. — 2007.-V. 43(6).-P. 1594-1603.

33. Chen W.J., Lu M.L., Hsu Y.P., et al. Dopamine D2 receptor gene and alcoholism among four aboriginal groups and Han in Taiwan // Am J Med Genet. 1997. - V. 74(2). - P. 129-136.

34. Chen J., Lipska B.K., Halim N., et al. Functional analysis of genetic variation in catechol-O-methyltransferase (COMT): effects on mRNA, protein, and enzyme activity in postmortem human brain // Am J Hum Genet. 2004. — V. 75(5).-P. 807-821.

35. Choi MJ, Lee HJ, Lee HJ, et al. Association between major depressive disorder and the -1438A/G polymorphism of the serotonin 2A receptor gene // Neuropsychobiology. 2004. - V. 49(1). - P. 38-41.

36. Chotai J., Forsgren Т., Nilsson L.G., et al. Season of birth variations in the temperament and character inventory of personality in a general population // Neuropsychobiology. 2001. - V. 44(1). - P. 19-26.

37. Clark M.S., Sexton T.J., McClain M., et al. Overexpression of 5-HT1B receptor in dorsal raphe nucleus using Herpes Simplex Virus gene transfer increases anxiety behavior after inescapable stress // J Neurosci. 2002. - V. 22(11).-P. 4550-4562.

38. Cloninger C.R., Svrakic D.M., Przybeck T.R. A psychobiological model of temperament and character // Arch. Gen. Psychiatry. 1993. - V. 50. — P. 975-990.

39. Cloninger C.R., Svrakic N.M., Svrakic D.M. Role of personality self-organization in development of mental order and disorder // Dev Psychopathol. 1997. - V. 9. - P. 881-906.

40. Cloninger C.R., Van Eerdewegh P., Goate A., et al. Anxiety proneness linked to epistatic loci in genome scan of human personality traits // Am J Med Genet. 1998.-V. 81(4).-P. 313-317.

41. Cloninger C.R., Svrakic D.M., Przybeck T.R. Can personality assessment predict future depression? A twelve-month follow-up of 631 subjects // J. Affect. Disord. 2006. - V. 92(1). - P. 35-44.

42. Comings D.E., Gade-Andavolu R., Gonzalez N., et al. A multivariate analysis of 59 candidate genes in personality traits: the temperament and character inventory // Clin. Genet. 2000a. - V. 58. - P. 375-385.

43. Comings D.E., Johnson J.P., Gonzalez N.S., et al. Association between the adrenergic alpha 2A receptor gene (ADRA2A) and measures of irritability, hostility, impulsivity and memory in normal subjects // Psychiatr Genet. — 2000b.-V. 10(1).-P. 39-42.

44. Cosgrove K.P., Mazure C.M., Staley J.K. Evolving knowledge of sex differences in brain structure, function, and chemistry // Biol Psychiatry. — 2007. V. 62(8). - P. 847-855.

45. Costa P.T. Jr., Terracciano A., McCrae R.R. Gender differences in personality traits across cultures: robust and surprising findings // J Pers Soc Psychol. — 2001.-V. 81(2).-P. 322-331.

46. De Luca A., Rizzardi M., Buccino A., et al. Association of dopamine D4 receptor (DRD4) exon III repeat polymorphism with temperament in 3-year-old infants // Neurogenetics. 2003. - V. 4(4). - P. 207-212.

47. De Luca V., Tharmalingam S., King N., et al. Association study of a novel functional polymorphism of the serotonin transporter gene in bipolar disorder and suicidal behaviour // Psychopharmacology (Berl). 2005. - V. 182(1). -P. 128-131.

48. De Luca V., Zai G., Tharmalingam S., et al. Association study between the novel functional polymorphism of the serotonin transporter gene and suicidal behaviour in schizophrenia // Eur Neuropsychopharmacol. 2006. — V. 16(4). -P. 268-271.

49. De Paermentier F., Mauger J.M., Lowther S., et al. Brain alpha-adrenoceptors in depressed suicides // Brain Res. 1997. - V. 757(1). - P. 60-68.

50. Dempster E.L., Mill J., Craig I.W., et al. The quantification of COMT mRNA in post mortem cerebellum tissue: diagnosis, genotype, methylation and expression // BMC Med Genet. 2006. - V. 7. - P. 10.

51. Depue R.A., Lenzenweger M. A neurobehavioral dimensional model. In W.J. Livesley (Ed.), Handbook of personality disorders: Theory, research, and treatment // New York: Guilford Press. 2001. - P. 137-176.

52. Digman J.M. Higher-order factors of the Big Five // Journal of Personality and Social Psychology. 1997. - V. 73. - P. 1246-1256.

53. Ding Y.C., Chi H.C., Grady D.L., et al. Evidence of positive selection acting at the human dopamine receptor D4 gene locus // Proc Natl Acad Sci USA.— 2002. V. 99(1). - P. 309-314.

54. Disshon K.A., Boja J.W., Dluzen D.E. Inhibition of striatal dopamine transporter activity by 17beta-estradiol // Eur J Pharmacol. - 1998. — V. 345(2).-P. 207-211.

55. Downey K.K., Stelson F.W., Pomerleau O.F., et al. Adult attention deficit hyperactivity disorder: psychological test profiles in a clinical population // J Nerv Ment Dis. 1997. - V. 185(1). - P. 32-38.

56. Dragan W.L., Oniszczenko W. Association of a functional polymorphism in the serotonin transporter gene with personality traits in females in a Polish population // Neuropsychobiology. 2006. - V. 54. - P. 45-50.

57. D'Souza U.M., Russ C., Tahir E., et al. Functional effects of a tandem duplication polymorphism in the 5'flanking region of the DRD4 gene // Biol Psychiatry. 2004. - V. 56(9). - P. 691-697.

58. Du L., Bakish D., Hrdina P.D. Tryptophan hydroxylase gene 218A/C polymorphism is associated with somatic anxiety in major depressive disorder // J Affect Disord. 2001. - V. 65(1). - P. 37-44.

59. Duan J., Sanders A.R., Molen J.E., et al. Polymorphisms in the 5'-untranslated region of the human serotonin receptor IB (HTR1B) gene affect gene expression // Mol Psychiatry. 2003. - V. 8( 11). - P. 901 -910.

60. Ducci F., Enoch M.A., Funt S., et al. Increased anxiety and other similarities in temperament of alcoholics with and without antisocial personality disorder across three diverse populations // Alcohol. 2007. — V. 41(1). — P. 3-12

61. Dulawa S.C., Grandy D.K., Low M.J., et al. Dopamine D4 receptor-knock-out mice exhibit reduced exploration of novel stimuli // J Neurosci. 1999. - V. 19(21).-P. 9550-9556.

62. Ebstein R.P. Saga of an adventure gene: novelty seeking, substance abuse and the dopamine D4 receptor exon III repeat polymorphism // Mol. Psychiatry. -1997b.-V. 2.-P. 381-384.

63. Ebstein R.P., Levine J., Geller V., et al. Dopamine D4 receptor and serotonin transporter promoter in the determination of neonatal temperament // Mol Psychiatiy. 1998. - V. 3(3). - P. 238-246.

64. Ebstein R.P., Benjamin J., Belmaker R.H. Personality and polymorphisms of genes involved in aminergic neurotransmission // Eur. J. Pharmacol. — 2000. — V. 410(2-3).-P. 205-214.

65. Ebstein R.P. The molecular genetic architecture of human personality: beyond self-report questionnaires // Mol. Psychiatry. 2006. - V. 11(5). - P. 427-445.

66. Ekelund J., Lichtermann D., Jarvelin M.R., et al. Association between novelty seeking and the type 4 dopamine receptor gene in a large Finnish cohort sample // Am J Psychiatry. 1999. - V. 156(9). - P. 1453-1455.

67. Eley T.C., Tahir E., Angleitner A., et al. Association analysis of MAOA and COMT with neuroticism assessed by peers // Am J Med Genet В Neuropsychiatr Genet. 2003. - V. 120B(1). - P. 90-96.

68. Else-Quest N.M., Hyde J.S., Goldsmith H.H., et al. Gender differences in temperament: a meta-analysis // Psychol Bull. 2006. - V. 132(1). - P. 33-72.

69. Ettinger U., Joober R.D.E., Guzman R., et al. Schizotypy, attention deficit hyperactivity disorder, and dopamine genes // Psychiatry Clin Neurosci. -2006. V. 60(6). - P. 764-767.

70. Evans J., Reeves В., Piatt H., et al. Impulsiveness, serotonin genes and repetition of deliberate self-harm (DSH) // Psychol Med. 2000. - V. 30(6). -P. 1327-1334.

71. Eysenck H.J., Eysenck S.B.C. Manual of the Eysenck Personality Questionnaire. — London: Hodder and Stoughton, 1975.

72. Fagot B.I., O' Brien M. Activity level in young children: Cross-age stability, situational influences, correlates with temperament, and the perception of problem behaviors // Merrill Palmer Quarterly. 1994. - V. 40. - P. 378-398.

73. Falzone T.L., Gelman D.M., Young J.I., et al. Absence of dopamine D4 receptors results in enhanced reactivity to unconditioned, but not conditioned, fear // Eur J Neurosci. 2002. - V. 15(1).-P. 158-164.

74. Feingold A. Gender differences in personality: a meta-analysis // Psychol Bull. 1994. - V. 116(3). - P. 429-456.

75. Feng Y., Wigg K.G., Makkar R., et al. Sequence variation in the 3-untranslated region of the dopamine transporter gene and attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) // Am J Med Genet В Neuropsychiatr Genet. -2005. — V. 139(1).-P. 1-6.

76. Fernandez-Teruel A., Escorihuela R.M., Gray J.A., et al. A quantitative trait locus influencing anxiety in the laboratory rat // Genome Res. — 2002. V. 12(4).-P. 618-626.

77. Fowler J.S., Logan J., Wang G.J., et al. Monoamine oxidase and cigarette smoking // Neurotoxicology. 2003. - V. 24(1). - P. 75-82.

78. Fuke S., Suo S., Takahashi N., et al. The VNTR polymorphism of the human dopamine transporter (DAT1) gene affects gene expression // Pharmacogenomics J.-2001.-V. 1(2).-P. 152-156.

79. Fukutake M., Hishimoto A., Nishiguchi N., et al. Japanese females // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008. - V. 32(6). - P. 1428-1433.

80. Furukawa Т., Yokouchi Т., Hirai Т., et al. Parental loss in childhood and social support in adulthood among psychiatric patients. Group for Longitudinal Affective Disorders Study (GLADS) // J Psychiatr Res. 1999. -V. 33(2).-P. 165-169.

81. Galili-Weisstub E., Levy S., Frisch A., et al. Dopamine transporter haplotype and attention-deficit hyperactivity disorder // Mol. Psychiatry. 2005. — V. 10(7).-P. 617-618.

82. Garpenstrand H., Ekblom J., Forslund K., et al. Platelet monoamine oxidase activity is related to MAOB intron 13 genotype // J Neural Transm. — 2000. -V. 107(5).-P. 523-530.

83. Garvey M.J., Noyes R. Jr., Cook В., et al. Preliminary confirmation of the proposed link between reward-dependence traits and norepinephrine // Psychiatry Res. 1996. - V. 65(1). - P. 61-64.

84. Gaysina D., Zainullina A., Gabdulhakov R., Khusnutdinova E. The serotonin transporter gene: polymorphism and haplotype analysis in Russian suicide attempters // Neuropsychobiology. 2006. - V. 54. - P. 70-74.

85. Gerra G., Avanzini P., Zaimovic A., et al. Neurotransmitters, neuroendocrine correlates of sensation-seeking temperament in normal humans // Neuropsychobiology. 1999. -V. 39(4). - P. 207-213.

86. Giros В., Sokoloff P., Martres M.P., et al. Alternative splicing directs the expression of two D2 dopamine receptor isoforms // Nature. — 1989. — V. 342(6252).-P. 923-926.

87. Giros В., Jaber M., Jones S. R. et al. Hyperlocomotion and indifference to cocaine and amphetamine in mice lacking the dopamine receptor // Nature. — 1996.-V. 370.-P. 606-612.

88. Gogos J.A., Morgan M., Luine V., et al. Catechol-O-methyltransferase-deficient mice exhibit sexually dimorphic changes in catecholamine levels and behavior // Proc Natl Acad Sci USA.- 1998. V. 95(17). - P. 9991-9996.

89. Goldsmith H.H., Lemery K.S. Linking temperamental fearfulness and anxiety symptoms: A behavioral genetic perspective // Biol. Psychiatry. — 2000. — V. 48.-P. 1199-1209.

90. Golimbet V.E., Alfimova M.V., Manandyan K.K., et al. 5HTR2A gene polymorphism and personality traits in patients with major psychoses // Eur Psychiatry. 2002. - V. 17(1). - P. 24-28.

91. Golimbet V.E., Alfimova M.V., Gritsenko I.K., et al. Relationship between dopamine system genes and extraversion and novelty seeking // Neurosci Behav Physiol. 2007. - V. 37(6). - P. 601-606.

92. Gray J.A. Neural systems, emotion, and personality. In J. Madden (Ed.), Neurobiology of learning, emotion and affect. New York: Raven Press, 1991.-P. 273-306.

93. Gundlah С., Pecins-Thompson M., Schutzer W.E., et al. Ovarian steroid effects on serotonin 1A, 2A and 2C receptor mRNA in macaque hypothalamus // Brain Res Mol Brain Res. 1999. - V. 63(2). - P. 325-339.

94. Gurevich I., Tamir H., Arango V., et al. Altered editing of serotonin 2C receptor pre-mRNA in the prefrontal cortex of depressed suicide victims // Neuron. 2002. - V. 34(3). - P. 349-356.

95. Gutierrez В., Arias В., Papiol S., et al. Association study between novel promoter variants at the 5-HT2C receptor gene and human patients with bipolar affective disorder // Neurosci Lett. 2001. - V. 309(2). - P. 135-137.

96. Hahn M.K., Blakely R.D. The Functional Impact of SLC6 Transporter Genetic Variation // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2006.

97. Ham B.J., Kim Y.H., Choi M.J., et al. Serotonergic genes and personality traits in the Korean population // Neuroscience Lett. 2004. — V. 354(1). - P. 2-5.

98. Ham B.J., Choi M.J., Lee H.J., et al. Reward dependence is related to norepinephrine transporter T-182C gene polymorphism in a Korean population // Psychiatr Genet. 2005. - V. 15(2). - P. 145-147.

99. Hamajima N., Ito H., Matsuo K., et al. Association between smoking habits and dopamine receptor D2 taql A A2 allele in Japanese males: a confirmatory study // J Epidemiol. 2002. - V. 12(4). - P. 297-304.

100. Harada K., Yamaji Т., Matsuoka N. Activation of the serotonin 5-HT2C receptor is involved in the enhanced anxiety in rats after single-prolonged stress // Pharmacol Biochem Behav. 2008. - V. 89(1). - P. 11-16.

101. Hariri A.R., Drabant E.M., Munoz K.E., et al. A susceptibility gene for affective disorders and the response of the human amygdale // Arch Gen Psychiatry. 2005. - V. 62(2). - P. 146-152.

102. Hasegawa Y., Higuchi S., Matsushita S., et al. Association of a polymorphism of the serotonin IB receptor gene and alcohol dependence with inactive aldehyde dehydrogenase-2 // J Neural Transm. 2002. - V. 109(4). - P. 513521.

103. Hashizume C., Masuda K., Momozawa Y., et al. Identification of an cysteine-to-arginine substitution caused by a single nucleotide polymorphism in the canine monoamine oxidase В gene // J Vet Med Sci. — 2005. V. 67(2). — P. 199-201.

104. Hegarty A.A., Vogel W.H. The effect of acute and chronic diazepam treatment on' stress-induced changes in cortical dopamine in the rat // Pharmacol Biochem Behav. 1995. - V. 52(4). - P. 771-778.

105. Heisler L.K., Zhou L., Bajwa P., et al. Serotonin 5-HT(2C) receptors regulate anxiety-like behavior // Genes Brain Behav. 2007. - V. 6(5). - P. 491-496.

106. Hejjas K., Vas J., Kubinyi E., et al. Novel repeat polymorphisms of the dopaminergic neurotransmitter genes among dogs and wolves // Mamm Genome.-2007.-V. 18(12).-P. 871-879.

107. Hibino H., Tochigi M., Otowa Т., et al. No association of DRD2, DRD3, and tyrosine hydroxylase gene polymorphisms with personality traits in the Japanese population // Behav Brain Funct. 2006. — V. 2. - P. 32.

108. Hill S.Y., Zezza N., Wipprecht G., et al. Personality traits and dopamine receptors (D2 and D4): linkage studies in families of alcoholics // Am J Med Genet. 1999. -V. 88(6). -P. 634-641.

109. Hong С .J., Tsai S.J., Wang Y.C. Association between tryptophan hydroxylase gene polymorphism (A218C) and schizophrenic disorders // Schizophr Res. — 2001. V. 49(1-2). - P. 59-63.

110. Hranilovic D., Stefulj J., Schwab S., et al. Serotonin transporter promoter and intron 2 polymorphisms: relationship between allelic variants and gene expression // Biol Psychiatry. 2004. - V. 55(11). - P. 1090-1094.

111. Hu X.Z., Lipsky R.H., Zhu G.} et al. Serotonin transporter promoter gain-offfunction genotypes are linked to obsessive-compulsive disorder // Am J Hum Genet. 2006. - V. 78(5). - P. 815-826.

112. Huang S.Y., Lu R.B., Ma K.H., et al. Norepinephrine transporter polymorphisms T-182C and G1287A are not associated with alcohol dependence and its clinical subgroups // Drug Alcohol Depend. — 2008. V. 92(1-3).-P. 20-26.

113. Huotari M., Gogos J.A., Karayiorgou M., et al. Brain catecholamine metabolism in catechol-O-methyltransferase (COMT)-deficient mice // Eur J Neurosci. 2002. - V. 15(2). - P. 246-256.

114. Iwamoto K., Kato T. RNA editing of serotonin 2C receptor in human postmortem brains of major mental disorders // Neurosci Lett. 2003. - V. 346(3).-P. 169-172.

115. Jennings K.A., Sheward W.J., Harmar A.J., et al. Evidence that genetic variation in 5-HT transporter expression is linked to changes in 5-HT2A receptor function // Neuropharmacology. 2008. - V. 54(5). - P. 776-783.

116. Jokela M., Lehtimaki Т., Keltikangas-Jarvinen L. The influence of urban/rural residency on depressive symptoms is moderated by the serotonin receptor 2A gene // Am J Med Genet В Neuropsychiatr Genet. 2007a. - V. 144B(7). - P. 918-922.

117. Jokela M., Keltikangas-Jarvinen L., Kivimaki M., et al. Serotonin receptor 2A gene and the influence of childhood maternal nurturance on adulthood depressive symptoms // Arch Gen Psychiatry. 2007b. - V. 64(3). - P. 356360.

118. Jokela M., Lehtimaki Т., Keltikangas-Jarvinen L. The serotonin receptor 2A gene moderates the influence of parental socioeconomic status on adulthood harm avoidance // Behav Genet. 2007c. - V. 37(4). - P. 567-574.

119. J6nsson E.G., Nothen M.M., Grtinhage F., et al. Polymorphisms in the dopamine D2 receptor gene and their relationships to striatal dopamine receptor density of healthy volunteers // Mol Psychiatry. 1999. - V. 4(3). -P. 290-296.

120. Joo Y.H., Oh H.B., Kim В., et al. No association between 5-HTTLPR and harm avoidance in Korean college students // J Korean Med Sci. 2007. — V. 22(1).-P. 138-141.

121. Jorm A.F., Henderson A.S., Jacomb P. A., et al. Association of smoking and personality with a polymorphism of the dopamine transporter gene: results from a community survey // Am J Med Genet. 2000b. - V. 96(3). - P. 331 -334.

122. Kaasinen V., Nurmi E., Bergman J., et al. Personality traits and brain dopaminergic function in Parkinson's disease // Proc Natl Acad Sci USA.— 2001.-V. 98(23).-P. 13272-13277.

123. Kaiser R., Tremblay P.B., Klufmoller F., et al. Relationship between adverse effects of antipsychotic treatment and dopamine D(2) receptor polymorphisms in patients with schizophrenia // Mol Psychiatry. 2002. - V. 7(7). - P. 695705.

124. Kamakura S., Iwaki A., Matsumoto M., et al. Cloning and characterization of the 5'-flanking region of the human dopamine D4 receptor gene // Biochem Biophys Res Commun. 1997. - V. 235(2). - P. 321-326.

125. Katsuragi S., Kunugi H., Sano A., et al. Association between serotonin transporter gene polymorphism and anxiety-related traits // Biol Psychiatry. — 1999. V. 45(3). - P. 368-370.

126. Kelly M.A., Rubinstein M., Phillips T.J., et al. Locomotor activity in D2 dopamine receptor-deficient mice is determined by gene dosage, genetic background, and developmental adaptations // J Neurosci. 1998. - V. 18(9). -P. 3470-3479.

127. Kim C.H., Hahn M.K., Joung Y., et al. A polymorphism in the norepinephrine transporter gene alters promoter activity and is associated with attention-deficit hyperactivity disorder // Proc Natl Acad Sci USA.- 2006a. V. 103(50).-P. 19164-19169.

128. Kim S.J., Kim Y.S., Kim S.Y., et al. An association study of catechol-O-methyltransferase and monoamine oxidase A polymorphisms and personality traits in Koreans //Neurosci Lett. 2006b. - V. 401(1-2). - P. 154-158.

129. Kim S.J., Kim Y.S., Kim C.H., et al. Lack of association between polymorphisms of the dopamine receptor D4 and dopamine transporter genes and personality traits in a Korean population // Yonsei Med J. — 2006c. V. 47(6).-P. 787-792.

130. Klimek V., Stockmeier C., Overholser J., et al. Reduced levels of norepinephrine transporters in the locus coeruleus in major depression // J Neurosci. 1997.-V. 17(21).-P. 8451-8458.

131. Klimek V., Rajkowska G., Luker S.N., et al. Brain noradrenergic receptors in major depression and schizophrenia.Neuropsychophannacology. 1999. — V. 21(1). —P. 69-81.

132. Kluger A.N., Siegfried Z., Ebstein R.P. A meta-analysis of the association between DRD4 polymorphism and novelty seeking // Mol Psychiatry. — 2002. -V. 7(7).-P. 712-717.

133. Ktihn K.U., Meyer K., Nothen M.M., et al. Allelic variants of dopamine receptor D4 (DRD4) and serotonin receptor 5HT2c (HTR2c) and temperament factors: replication tests // Am J Med Genet. 1999. - V. 88(2). -P. 168-172.

134. Kustanovich V., Ishii J., Crawford L., et al. Transmission disequilibrium testing of dopamine-related candidate gene polymorphisms in ADHD: confirmation of association of ADHD with DRD4 and DRD5 // Mol Psychiatry. -2004. -V. 9(7). P. 711-717.

135. Laakso A., Vilkman H., Kajander J., et al. Prediction of detached personality in healthy subjects by low dopamine transporter binding // Am J Psychiatry. — 2000. -V. 157(2). P. 290-292.

136. Lahti J., Raikkonen K., Ekelund J., et al. Novelty seeking: interaction between parental alcohol use and dopamine D4 receptor gene exon III polymorphism over 17 years // Psychiatr Genet. 2005. - V. 15(2). - P. 133-139.

137. Laine T.P., Ahonen A., Rasanen P., et al. The Al allele of the D2 dopamine receptor gene is associated with high dopamine transporter density in detoxified alcoholics 11 Alcohol. 2001. - V. 36(3). - P. 262-265.

138. Lakatos K., Toth I., Nemoda Z., et al. Dopamine D4 receptor (DRD4) gene polymorphism is associated with attachment disorganization in infants // Mol Psychiatiy. 2000. - V. 5(6). - P. 633-637.

139. Lakatos K., Nemoda Z., Birkas E. Association of D4 dopamine receptor gene and serotonin transporter promoter polymorphisms with infants' response to novelty // Mol. Psychiatry. 2003. - V. 8. - P. 90-97.

140. Lang U.E., Bajbouj M., Wernicke C., et al. No association of a functional polymorphism in the serotonin transporter gene promoter and anxiety-related personality traits // Neuropsychobiology. 2004. - V. 49(4). - P. 182-184.

141. Lang U.E., Bajbouj M., Sander Т., et al. Gender-dependent association of the functional catechol-O-methyltransferase Vall58Met genotype with sensation seeking personality trait. // Neuropsychopharmacology. 2007. - V. 32(9). -P. 1950-1955.

142. Lappalainen J., Dean M., Charbonneau L., et al. Mapping of the serotonin 5-HT1D beta autoreceptor gene on chromosome 6 and direct analysis for sequence variants // Am J Med Genet. 1995a. - V. 60(2). - P. 157-161.

143. Lappalainen J., Zhang L., Dean M., et al. Identification, expression, and pharmacology of a Cys23-Ser23 substitution in the human 5-HT2c receptor gene (HTR2C). Genomics. 1995b May 20;27(2):274-9.

144. Lappalainen J., Long J.C., Virkkunen M., et al. HTR2C Cys23Ser polymorphism in relation to CSF monoamine metabolite concentrations and DSM-III-R psychiatric diagnoses // Biol Psychiatry. 1999. - V. 46(6). - P. 821-826.

145. Lee H.J., Lee H.S., Kim Y.K., et al. D2 and D4 dopamine receptor gene polymorphisms and personality traits in a young Korean population // Am J Med Genet В Neuropsychiatr Genet. 2003. - V. 121B(1). - P. 44-49.

146. Lee S.H., Ham B.J., Cho Y.H., et al. Association study of dopamine receptor D2 TaqI A polymorphism and reward-related personality traits in healthy Korean young females // Neuropsychobiology. 2007. - V. 56(2-3). — P. 146151.

147. Lerer В., Macciardi F., Segman R.H., et al. Variability of 5-HT2C receptor cys23ser polymorphism among European populations and vulnerability to affective disorder // Mol Psychiatry. 2001. - V. 6(5). - P. 579-585.

148. Lesch K.P., Bengel D., Heils A., et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region // Science. 1996. -V. 274(5292). - P. 1527-1531.

149. Leventhal A.M., Waters A.J., Boyd S., et al. Gender differences in acute tobacco withdrawal: effects on subjective, cognitive, and physiological measures // Exp Clin Psychopharmacol. 2007. - V. 15(1). - P. 21-36.

150. Lewitzka U., Mtiller-Oerlinghausen В., Felber W., et al. Is MAO-B activity in platelets associated with the occurrence of suicidality and behavioural personality traits in depressed patients? // Acta Psychiatr Scand. 2008. - V. 117(1).-P. 41-49.

151. Li Т., Zhu Z.H., Liu X., et al. Association analysis of polymorphisms in the DRD4 gene and heroin abuse in Chinese subjects // Am J Med Genet. 2000. -V. 96(5).-P. 616-621.

152. Li Q., Wichems C.H., Ma L., et al. Brain region-specific alterations of 5-HT2A and 5-HT2C receptors in serotonin transporter knockout mice // J Neurochem. -2003. V. 84(6). -P. 1256-1265.

153. Lichter J.B., Barr C.L., Kennedy J.L., et al. A hypervariable segment in the human dopamine receptor D4 (DRD4) gene // Hum Mol Genet. 1993. - V. 2(6).-P. 767-773.

154. Light K.J., Joyce P.R., Luty S.E., et al. An association study of DRD2 and COMT polymorphisms with novelty seeking and harm avoidance scores, in two independent samples of depressed patients // Behav Brain Funct. 2007. -V.3.-P.3.

155. Lin S.C., Wu P.L., Ко H.C., et al. Specific personality traits and dopamine, serotonin genes in anxiety-depressive alcoholism among Han Chinese in Taiwan // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007. - V. 31(7). -P. 1526-1534.

156. Ling D., Niu Т., Feng Y., et al. Association between polymorphism of the dopamine transporter gene and early smoking onset: an interaction risk on nicotine dependence // J. Hum. Genet. 2004. - V. 49(1). - P. 35-39.

157. Lowe N., Kirley A., Mullins C., et al. Multiple marker analysis at the promoter region of the DRD4 gene and ADHD: evidence of linkage and association with the SNP -616 // Am J Med Genet В Neuropsychiatr Genet. -2004. V. 131B(1). - P. 33-37.

158. Maeno N., Kusunoki K., Kitajima Т., et al. Personality of seasonal affective disorder analyzed by Tri-dimensional Personality Questionnaire // J Affect Disord. 2005. - V. 85(3). - P. 267-273.

159. Maestu J., Allik J., Merenakk L., et al. Associations between an alpha 2A adrenergic receptor gene polymorphism and adolescent personality // Am J Med Genet В Neuropsychiatr Genet. 2008. - V. 147B(4). - P. 418-423.

160. Mandelli L., Serretti A., Marino E., et al. Interaction between serotonin transporter gene, catechol-O-methyltransferase gene and stressful life events in mood disorders // Int J Neuropsychopharmacol. 2007. — V. 10(4). — P. 437-447.

161. Mann J.J., Brent D.A., Arango V. The neurobiology and genetics of suicide and attempted suicide: a focus on the serotonergic system // Neuropsychopharmacology. 2001. - V. 24(5). - P. 467-477.

162. Manuck S.B., Flory J.D., Ferrell R.E., et al. Aggression and anger-related traits associated with a polymorphism of the tryptophan hydroxylase gene // Biol Psychiatry. 1999. - V. 45(5). - P. 603-614.

163. Manuck S.B., Flory J.D., Muldoon M.F., et al. Central nervous system serotonergic responsivity and aggressive disposition in men // Physiol Behav. 2002. - V. 77(4-5). - P. 705-709.

164. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA I I Methods in Molecular Biology / Ed. Walker J.M. N -Y.: Human Press. -1984.-V. 2.-P. 31-34.

165. Matsumoto M., Hidaka K., Tada S., et al. Polymorphic tandem repeats in dopamine D4 receptor are spread over primate species // Biochem Biophys Res Commun. 1995. - V. 207(1). - P.467-475.

166. McCrae R.R. Trait psychology and culture: exploring intercultural comparisons // J Pers. 2001. - V. 69(6). - P. 819-846.

167. McCrae R.R., Costa P.T. Jr., Terracciano A., et al. Personality trait development from age 12 to age 18: longitudinal, cross-sectional, and cross-cultural analyses // J Pers Soc Psychol. 2002. - V. 83(6). - P. 1456-1468.

168. McCrae R.R., Costa J.P.T., Martin T.A. The NEO-PI-3: a more readable revised NEO Personality Inventory // J. Pers. Assess. 2005. V.84(3). P.261-270.

169. McCrae R.R., Terracciano A. Personality profiles of cultures: aggregate personality traits // J Pers Soc Psychol. 2005. - V. 89(3). - P. 407-425.

170. McGue M., Hirsch В., Lykken D.T. Age and the self-perception of ability: a twin study analysis // Psychol Aging. 1993. - V. 8(1). - P. 72-80.

171. Melke J., Landen M., Baghei F., et al. Serotonin transporter gene polymorphisms are associated with anxiety-related personality traits in women//Am J Med Genet.-2001.-V. 105.-P. 458-463.

172. Miettunen J., Kantojarvi L., Veijola J., et al. International comparison of Cloninger's temperament dimensions // Pers Individ Differ. — 2006. V. 41. — P. 1515-1526.

173. Mill J.S., Caspi A., McClay J., et al. The dopamine D4 receptor and the hyperactivity phenotype: a developmental-epidemiological study // Mol Psychiatry. -2002. -V. 7(4). P. 383-391.

174. Miller G.M., Madras B.K. Polymorphisms in the З'-untranslated region of human and monkey dopamine transporter genes affect reporter gene expression // Mol. Psychiatry. 2002. - V. 7(1). - P. 44-55.

175. Mitsuyasu H., Hirata N., Sakai Y., et al. Association analysis of polymorphisms in the upstream region of the human dopamine D4 receptor gene (DRD4) with schizophrenia and personality traits // J Hum Genet. — 2001.-V. 46(1).-P. 26-31.

176. Mo G.H., Lai I.C., Wang Y.C., et al. Support for an association of the C939T polymorphism in the human DRD2 gene with tardive dyskinesia in schizophrenia // Schizophr Res. 2007. - V. 97(1-3). - P. 302-304.

177. Monakhov M., Golimbet V., Abramova L., et al. Association study of three polymorphisms in the dopamine D2 receptor gene and schizophrenia in the Russian population // Schizophr Res. 2008. - V. 100(1-3). - P. 302-307.

178. Moron J.A., Brockington A., Wise R.A., et al. Dopamine uptake through the norepinephrine transporter in brain regions with low levels of the dopamine transporter: evidence from knock-out mouse lines // J Neurosci. 2002. - V. 22(2).-P. 389-395.

179. Munafd M.R., Clark T.G., Moore L.R., et al. Genetic polymorphisms and personality in healthy adults: a systematic review and meta-analysis // Mol Psychiatry. 2003. - V. 8(5). - P. 471-484.

180. Nakajima M., Hattori E., Yamada K., et al. Association and synergistic interaction between promoter variants of the DRD4 gene in Japanese schizophrenics // J Hum Genet. 2007. - V. 52(1). - P. 86-91.

181. Nakamura M., Ueno S., Sano A., et al. The human serotonin transporter gene linked polymorphism (5-HTTLPR) shows ten novel allelic variants // Mol Psychiatry. 2000. - V. 5(1). - P. 32-38.

182. Nakamura К., Sugawara Y., Sawabe K., et al. Late developmental stage-specific role of tryptophan hydroxylase 1 in brain serotonin levels // J Neurosci. 2006. - V. 26(2). - P. 530-534.

183. Nash M.W., Huezo-Diaz P., Williamson R.J., et al. Genome-wide linkage analysis of a composite index of neuroticism and mood-related scales in extreme selected sibships // Hum Mol Genet. 2004. - V. 13(19). - P. 21732182.

184. Nery F.G., Hatch J.P., Glahn D.C., et al. Temperament and character traits in patients with bipolar disorder and associations with comorbid alcoholism or anxiety disorders // J Psychiatr Res. 2008. - V. 42(7). - P. 569-577.

185. Neville M.J., Johnstone E.C., Walton R.T. Identification and characterization of ANKK1: a novel kinase gene closely linked to DRD2 on chromosome band 1 lq23.1 // Hum Mutat. 2004. - V. 23(6). - P. 540-545.к

186. Ni X., Bismil R., Chan K., et al. Serotonin 2A receptor gene is associated with personality traits, but not to disorder, in patients with borderline personality disorder // Neurosci Lett. 2006. - V. 408(3). - P. 214-219.

187. Nielsen D.A., Jenkins G.L., Stefanisko K.M., et al. Sequence, splice site and population frequency distribution analyses of the polymorphic human л tryptophan hydroxylase intron 7 // Brain Res Mol Brain Res. 1997. - V. 45(1).-P. 145-148.

188. Niimi Y., Inoue-Murayama M., Murayama Y., et al. Allelic variation of the D4 dopamine receptor polymorphic region in two dog breeds, Golden retriever and Shiba // J Vet Med Sci. 1999. - V. 61(12). - P. 1281-1286.

189. Noble E.P., Ozkaragoz T.Z., Ritchie T.L., et al. D2 and D4 dopamine receptor polymorphisms and personality // Am J Med Genet. 1998. - V. 81(3). - P. 257-267.

190. Noble E.P. D2 dopamine receptor gene in psychiatric and neurologic disorders and its phenotypes // Am J Med Genet В Neuropsychiatr Genet. — 2003.-V. 116B(1).-P. 103-125.

191. Nomura M., Nomura Y. Psychological, neuroimaging, and biochemical studies on functional association between impulsive behavior and the 5-HT2A receptor gene polymorphism in humans //Ann N Y Acad Sci. — 2006. — V. 1086.-P. 134-143.

192. Okuyama Y., Ishiguro H., Torn M., et al. A genetic polymorphism in the promoter region of DRD4 associated with expression and schizophrenia // Biochem Biophys Res Commun. 1999. - V. 258(2). - P. 292-295.

193. Oreland L., Hallman J., Damberg M. Platelet MAO and personality—function and dysfunction // Curr Med Chem. 2004. - V. 11(15). - P. 2007-2016.

194. Ozkaragoz Т., Noble E.P. Extraversion. Interaction between D2 dopamine receptor polymorphisms and parental alcoholism // Alcohol. 2000. - V. 22(3).-P. 139-146.

195. Park J.W., Han S.R., Yang D.W., et al. Serotonin transporter protein polymorphism and harm avoidance personality in migraine without aura // Headache. 2006. - V. 46. - P. 991-996.

196. Parsons M.J., D'Souza U.M., Arranz M.J., et al. The -1438A/G polymorphism in the 5-hydroxytryptamine type 2A receptor gene affects promoter activity // Biol Psychiatry. 2004. -V. 56(6). - P. 406-410.

197. Pecins-Thompson M., Brown N.A., Bethea C.L. Regulation of serotonin reuptake transporter mRNA expression by ovarian steroids in rhesus macaques // Brain Res Mol Brain Res. 1998. - V. 53(1-2). - P. 120-129.

198. Peroutka S.J., Price S.C., Wilhoit T.L., et al. Comorbid migraine with aura, anxiety, and depression is associated with dopamine D2 receptor (DRD2) Ncol alleles // Mol Med. 1998. - V. 4(1). - P. 14-21.

199. Pine D.S., Wasserman G.A., Coplan J., et al. Platelet serotonin 2A (5-HT2A) receptor characteristics and parenting factors for boys at risk for delinquency: a preliminary report // Am J Psychiatry. 1996. - V. 153(4). - P. 538-544.

200. Pivac N., Knezevic J., Mustapic M., et al. The lack of association between monoamine oxidase (MAO) intron 13 polymorphism and platelet MAO-B activity among men // Life Sci. 2006. - V. 79(1). - P. 45-49.

201. Plomin R., Owen M.J., McGuffin P. The genetic basis of complex human behaviors // Science. 1994. -V. 264(5166). - P. 1733-1739.

202. Pohjalainen Т., Rinne J.O., Nagren K., et al. The Al allele of the human D2 dopamine receptor gene predicts low D2 receptor availability in healthy volunteers // Mol Psychiatry. 1998a. - V. 3(3). - P. 256-260.

203. Popova N.K., Voitenko N.N., Kulikov A.V., et al. Evidence for the involvement of central serotonin in mechanism of domestication of silver foxes // Pharmacol Biochem Behav. 1991. - V. 40(4). - P. 751-756.

204. Prestes A.P., Marques F.Z., Hutz M.H., et al. Tobacco smoking and the ADRA2A C-1291G polymorphism // J Neural Transm. 2007. - V. 114(11). -P. 1503-1506.

205. Presutti C., Rosati J., Vincenti S., et al. Non coding RNA and brain // BMC Neurosci. 2006. - V.7. - Suppl. 1. - P. S5.

206. Preuss U.W., Koller G., Bondy В., et al. Impulsive traits and 5-HT2A receptor promoter polymorphism in alcohol dependents: possible association but no influence of personality disorders // Neuropsychobiology. — 2001. V. 43(3). -P. 186-191.

207. Ravaja N., Keltikangas-Jarvinen K. Cloninger's temperament and character dimensions in young adulthood and their relation to characteristics of parental alcohol use and smoking // J Stud Alcohol. 2001. - V. 62(1). - P. 98-104.

208. Reif A., Lesch K.P. Toward a molecular architecture of personality // Behav. Brain Res. 2003. -V. 139(1-2). - P. 1-20.

209. Reti I.M., Samuels J.F., Eaton W.W., et al. Influences of parenting on normal personality traits // Psychiatry Res. 2002. - V. 111(1). - P. 55-64.

210. Rettew D.C., Stanger С., McKee L., et al. Interactions between child and parent temperament and child behavior problems // Compr Psychiatry. — 2006. -V. 47(5).-P. 412-420.

211. Reuter M., Roth S., Holve K., et al. Identification of first candidate genes for creativity: a pilot study // Brain Res. 2006a. - V. 1069(1). - P. 190-197.

212. Reuter M., Schmitz A., Corr P., et al. Molecular genetics support Gray's personality theory: the interaction of COMT and DRD2 polymorphisms predicts the behavioural approach system // Int J Neuropsychopharmacol. — 2006b. V. 9(2). - P. 155-166.

213. Richter J., Eisemann M., Richter G. Temperament, character and perceived parental rearing in healthy adults: two related concepts? // Psychopathology. — 2000.-V. 33(1).-P. 36-42.

214. Ritchie Т., Noble E.P. Association of seven polymorphisms of the D2 dopamine receptor gene with brain receptor-binding characteristics // Neurochem Res. 2003. - V. 28(1). - P. 73-82.

215. Ritsner M., Susser E. Temperament types are associated with weak self-construct, elevated distress and emotion-oriented coping in schizophrenia: evidence for a complex vulnerability marker? // Psychiatry Res. 2004. — V. A 128(3).-P. 219-228.

216. Rogers G., Joyce P., Mulder R., et al. Association of a duplicated repeat polymorphism in the 5-untranslated region of the DRD4 gene with novelty seeking // Am J Med Genet В Neuropsychiatr Genet. 2004. - V. 126B(1). -P. 95-98.

217. Roman Т., Polanczyk G.V., Zeni C., et al. Further evidence of the involvement of alpha-2A-adrenergic receptor gene (ADRA2A) in inattentive dimensional scores of attention-deficit/hyperactivity disorder // Mol Psychiatry. -2006. V. 11(1).-P. 8-10.

218. Ronai Z., Szekely A., Nemoda Z., et al. Association between Novelty Seeking and the -521 C/T polymorphism in the promoter region of the DRD4 gene // Mol Psychiatry. 2001. -V. 6(1). - P. 35-38.

219. Rosmond R., Rankinen Т., Chagnon M., et al. Polymorphism in exon 6 of the dopamine D(2) receptor gene (DRD2) is associated with elevated blood pressure and personality disorders in men // J Hum Hypertens. 2001. - V. 15(8).-P. 553-558.

220. Rouff J.H., Sussman R.W., Strube M.J. Personality traits in captive lion-tailed macaques (Macaca silenus) // Am J Primatol. 2005. - V. 67(2). - P. 177198.

221. Rowe D.C., Van den Oord E.J., Stever C., et al. The DRD2 TaqI polymorphism and symptoms of attention deficit hyperactivity disorder // Mol Psychiatry. 1999. - V. 4(6). - P. 580-586.

222. Rubinstein M., Phillips T.J., Bunzow J.R., et al. Mice lacking dopamine D4 receptors are supersensitive to ethanol, cocaine, and methamphetamine // Cell. 1997. - V. 90(6). - P. 991-1001.

223. Rujescu D., Giegling I., Bondy В., et al. Association of anger-related traits with SNPs in the TPH gene // Mol Psychiatry. 2002. - V. 7(9). - P. 10231029.

224. Rujescu D., Giegling I., Gietl A., et al. A functional single nucleotide polymorphism (V158M) in the COMT gene is associated with aggressive personality traits // Biol Psychiatry. 2003. - V. 54(1). - P. 34-39.

225. Rybakowski F., Slopien A., Dmitrzak-Weglarz M., et al. The 5-HT2A -1438 A/G and 5-HTTLPR polymorphisms and personality dimensions in adolescent anorexia nervosa: association study // Neuropsychobiology. 2006. - V. 53(1).-P. 33-39.

226. Sabol S.Z., Nelson M.L., Fisher C., et al. A genetic association for cigarette smoking behavior // Health Psychol. 1999. - V. 18(1). - P. 7-13.

227. Samochowiec J., Kucharska-Mazur J., Rybakowski F., et al. Norepinephrine transporter polymorphism and personality trait of reward dependence in male alcoholics // Pharmacopsychiatry. 2002. - V. 35(5). - P. 195-196.

228. Sanders A.R., Duan J., Gejman P.V. DNA variation and psychopharmacology of the human serotonin receptor IB (HTR1B) gene.Pharmacogenomics. — 2002. V. 3(6). - P. 745-762.

229. Sarkar G., Kapelner S., Grandy D.K., et al. Direct sequencing of the dopamine D2 receptor (DRD2) in schizophrenics reveals three polymorphisms but no structural change in the receptor // Genomics. 1991. - V. 11(1). - P. 8-14.

230. Saudino KJ. Behavioral genetics and child temperament // J Dev Behav Pediatr. 2005. - V. 26(3). - P. 214-223.

231. Saura J., Luque J.M., Cesura A.M., et al. Increased monoamine oxidase В activity in plaque-associated astrocytes of Alzheimer brains revealed by quantitative enzyme radioautography // Neuroscience. 1994. - V. 62(1). - P. 15-30.

232. Schinka J.A., Letsch E.A., Crawford F.C. DRD4 and novelty seeking: results of meta-analyses // Am J Med Genet. 2002. - V. 114(6). - P. 643-648.

233. Schinka J.A., Busch R.M., Robichaux-Keene N. A meta-analysis of the association between the serotonin transporter gene polymorphism (5

234. HTTLPR) and trait anxiety // Mol Psychiatry. 2004. - V. 9(2). - P. 197-202.i

235. Schmitt D.P., Alcalay L., Allik J., et al. Patterns and universals of mate poaching across 53 nations: the effects of sex, culture, and personality on romantically attracting another person's partner // Pers Soc Psychol. 2004. -V. 86(4).-P. 560-584.

236. Seaman M.I., Fisher J.B., Chang F., et al. Tandem duplication polymorphism upstream of the dopamine D4 receptor gene (DRD4) // Am J Med Genet. -1999. V. 88(6). - P. 705-709.

237. Sen S., Burmeister M., Ghosh D. Meta-analysis of the association between a serotonin transporter promoter polymorphism (5-HTTLPR) and anxiety-related personality traits // Am J Med Genet В Neuropsychiatr Genet. 2004. -V. 127B(1). - P. 85-89.

238. Serretti A., Mandelli L., Lorenzi C., et al. Temperament and character in mood disorders: influence of DRD4, SERTPR, TPH and MAO-A polymorphisms // Neuropsychobiology. 2006. — V. 53(1). — P. 9-16.

239. Serretti A., Calati R., Giegling I., et al. 5-HT2A SNPs and the Temperament and Character Inventory // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. — 2007a. V. 31(6). - P. 1275-1281.

240. Serretti A., Mandelli L., Giegling I., et al. HTR2C and HTR1A gene variants in German and Italian suicide attempters and completers // Am J Med Genet В Neuropsychiatr Genet. 2007b. - V. 144B(3). - P. 291-299.

241. Shih J.C., Chen K. MAO-A and -B gene knock-out mice exhibit distinctly different behavior // Neurobiology (Bp). 1999. - V. 7(2). - P. 235-246.

242. Sigvardsson S., Bohman M., Cloninger C.R. Structure and stability of childhood personality: prediction of later social development // J. Child Psychol. Psychiatry. 1987. - V. 28. - P. 909-946.

243. Simonen R.L., Rankinen Т., Perusse L., et al. A dopamine D2 receptor gene polymorphism and physical activity in two family studies // Physiol Behav. — 2003. -V. 78(4-5). -P. 751-757.

244. Small K.M., Liggett S.B. Identification and functional characterization of alpha(2)-adrenoceptor polymorphisms // Trends Pharmacol Sci. 2001. — V. 22(9).-P. 471-477.

245. Smith D.J., Duffy L., Stewart M.E., et al. High harm avoidance and low self-directedness in euthymic young adults with recurrent, early-onset depression // J Affect Disord. 2005. - V. 87(1). - P. 83-89.

246. Srivastava S., John O.P., Gosling S.D., et al. Development of personality in early and middle adulthood: set like plaster or persistent change? // J Pers Soc Psychol.-2003.-V. 84(5).-P. 1041-1053.

247. Stefanis N.C., Bresnick J.N., Kerwin R.W., et al. Elevation of D4 dopamine receptor mRNA in postmortem schizophrenic brain // Brain Res Mol Brain Res.-1998.-V. 53(1-2).-P. 112-119.

248. Stefulj J., Biittner A., Skavic J., et al. Serotonin IB (5HT-1B) receptor polymorphism (G861C) in suicide victims: association studies in German and Slavic population // Am J Med Genet В Neuropsychiatr Genet. 2004. - V. 127B(1). — P. 48-50.

249. Stein M.B., Fallin M.D., Schork N.J., et al. COMT polymorphisms and anxiety-related personality traits // Neuropsychopharmacology. 2005. - V. 30(11).-P. 2092-2102.

250. Strobel A., Lesch K.P., Jatzke S., et al. Further evidence for a modulation of Novelty Seeking by DRD4 exon III, 5-HTTLPR, and COMT val/met variants // Mol Psychiatry. 2003. - V. 8(4). - P. 371-372.

251. Suzuki A., Fukasawa Т., Shiraishi H., et al. No association between the TPH A218C polymorphism and personality traits in Japanese healthy subjects // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007. - V. 31(2). - P. 395398.

252. Szantai E., Kiraly O., Nemoda Z., et al. Linkage analysis and molecular haplotyping of the dopamine D4 receptor gene promoter region // Psychiatr Genet. 2005. - V. 15(4). - P. 259-270.

253. Szekely A., Ronai Z., Nemoda Z., et al. Human personality dimensions of persistence and harm avoidance associated with DRD4 and 5-HTTLPR polymorphisms // Am J Med Genet В Neuropsychiatr Genet. 2004. - V. 126B(1). — P. 106-110.

254. Talbot N.L., Duberstein P.R., King D.A., et al. Personality traits of women with a history of childhood sexual abuse // Compr Psychiatry. 2000. - V. 41(2).-P. 130-136.

255. Thompson J., Thomas N., Singleton A., et al. D2 dopamine receptor gene (DRD2) Taql A polymorphism: reduced dopamine D2 receptor binding in the human striatum associated with the Al allele // Pharmacogenetics. 1997. — V. 7(6).-P. 479-484.

256. Thompson T.L., Certain M.E. Estrogen mediated inhibition of dopamine transport in the striatum: regulation by G alpha i/o // Eur J Pharmacol. — 2005.-V. 511(2-3).-P. 121-126.

257. Tochigi M., Umekage Т., Kato C., et al. Serotonin 2A receptor gene polymorphism and personality traits: no evidence for significant association // Psychiatr Genet. 2005. - V. 15(1). - P. 67-69.

258. Tochigi M., Hibino H., Otowa Т., et al. No association of 5-HT2C, 5-HT6, and tryptophan hydroxylase-1 gene polymorphisms with personality traits in the Japanese population // Neurosci Lett. 2006a. - V. 403(1-2). - P. 100102.

259. Tochigi M., Hibino H., Otowa Т., et al. Association between dopamine D4 receptor (DRD4) exon III polymorphism and Neuroticism in the Japanese population // Neurosci Lett. 2006b. - V. 398(3). - P. 333-336.

260. Todd R.D., Neuman R.J., Lobos E.A., et al. Lack of association of dopamine D4 receptor gene polymorphisms with ADHD subtypes in a population sample of twins // Am J Med Genet. 2001. - V. 105(5). - P. 432-438.

261. Tsai S.J., Wang Y.C., Hong C.J. Norepinephrine transporter and alpha(2c) adrenoceptor allelic variants and personality factors // Am J Med Genet. — 2002. — V. 114(6). — P. 649-651.

262. Tsai S.J., Wang Y.C., Chen J.Y., et al. Allelic variants of the tryptophan hydroxylase (A218C) and serotonin IB receptor (A-161T) and personality traits // Neuropsychobiology. 2003. - V. 48(2). - P. 68-71.

263. Tsai S.J., Hong C.J., Yu Y.W., et al. Association study of catechol-O-methyltransferase gene and dopamine D4 receptor gene polymorphisms and personality traits in healthy young Chinese females // Neuropsychobiology. -2004. V. 50(2). - P. 153-156.

264. Turn M.G., Talbot C.J., Radcliffe R.A., et al. High-resolution mapping of quantitative trait loci for emotionality in selected strains of mice // Mamm Genome.-1999.-V. 10(11).-P. 1098-1101.

265. Ueno S., Nakamura M., Mikami M. et al. Identification of a novel polymorphism of the human dopamine transporter (DAT1) gene and thesignificant association with alcoholism // Mol. Psychiatry. 1999. - V. 4(6). -P. 552-557.

266. Vaidya J.G., Grippo A.J., Johnson A.K., et al. A comparative developmental study of impulsivity in rats and humans: the role of reward sensitivity // Ann N Y Acad Sci. 2004. - V. 1021. - P. 395-398.

267. Van Gestel S., Forsgren Т., Claes S., et al. Epistatic effect of genes from the dopamine and serotonin systems on the temperament traits of novelty seeking and harm avoidance // Mol. Psychiatry. 2002. - V. 7(5). - P. 448-450.

268. Van Gestel S., Van Broeckhoven C. Genetics of personality: are we making progress? // Mol Psychiatry. 2003. - V. 8(10). - P. 840-852.

269. Van Heeringen C., Audenaert K., Van Laere K., et al. Prefrontal 5-HT2a receptor binding index, hopelessness and personality characteristics in attempted suicide // J Affect Disord. 2003. - V. 74(2). - P. 149-158.

270. VanNess S.H., Owens M.J., Kilts C.D. The variable number of tandem repeats element in DAT1 regulates in vitro dopamine transporter density // BMC Genet. 2005. - V.6. - P. 55.

271. Viggiano D., Ruocco L.A., Arcieri S., et al. Involvement of norepinephrine in the control of activity and attentive processes in animal models of attention deficit hyperactivity disorder // Neural Plast. 2004. - V. 11(1-2). - P. 133149.

272. Volkow N.D. Imaging the addicted brain: from molecules to behavior // J Nucl Med. 2004. - V. 45(11). - P. 13N-16N, 19N-20N, 22N.

273. Vormfelde S.V., Hoell I., Tzvetkov M., et al. Anxiety- and novelty seeking-related personality traits and serotonin transporter gene polymorphisms // J Psychiatr Res. 2006. - V. 40(6). - P. 568-576.

274. Walther D.J., Bader M. A unique central tryptophan hydroxylase isoform // Biochem Pharmacol. 2003. - V. 66(9). - P. 1673-1680.

275. Wang E., Ding Y.C., Flodman P., et al.The genetic architecture of selection at the human dopamine receptor D4 (DRD4) gene locus // Am J Hum Genet. -2004.-V. 74(5).-P. 931-944.

276. Wang В., Wang Y., Zhou R., et al. Possible association of the alpha-2A adrenergic receptor gene (ADRA2A) with symptoms of attention-deficit/hyperactivity disorder // Am J Med Genet В Neuropsychiatr Genet. -2006.-V. 141B(2). — P. 130-134.

277. Wiggins J.S., Pincus A.L. Personality structure and the structure of personality disorders. Personality disorders and the Five-Factor Model of Personality. Washington, DC: American Psychological Association, 2002. — P. 103-124.

278. Wills G.I. Forty lives in the bebop business: mental health in a group of eminent jazz musicians // Br J Psychiatry. 2003. - V. 183. - P. 255-259.

279. Wu R.M., Cheng C.W., Chen K.H., et al. The COMT L allele modifies the association between MAOB polymorphism and PD in Taiwanese // Neurology. -2001. -V. 56(3). P. 375-382.

280. Xie Т., Ho S.L., Ramsden D. Characterization and implications of estrogenic down-regulation of human catechol-O-methyltransferase gene transcription // Mol Pharmacol. 1999. -V. 56(1). - P. 31-38.

281. Xing Q.H., Wu S.N., Lin Z.G., et al. Association analysis of polymorphisms in the upstream region of the human dopamine D4 receptor gene in schizophrenia // Schizophr Res. 2003. - V. 65(1). - P. 9-14.

282. Xu F., Gainetdinov R.R., Wetsel W.C., et al. Mice lacking the norepinephrine transporter are supersensitive to psychostimulants // Nat Neurosci. 2000. — V. 3(5).-P. 465-471.

283. Xu C.F., Lewis K., Cantone K.L., et al. Effectiveness of computational methods in haplotype prediction // Hum Genet. 2002. - V. 110(2). - P. 148156.

284. Yoo H.J., Kim M., Ha J.H., et al. Biogenetic temperament and character and attention deficit hyperactivity disorder in Korean children // Psychopathology. 2006. - V. 39(1). - P. 25-31.

285. Young S.N., Smith S.E., Pihl R.O., et al. Tryptophan depletion causes a rapid lowering of mood in normal males // Psychopharmacology (Berl). 1985. — V. 87(2).-P. 173-177.

286. Zalsman G., Huang Y.Y., Oquendo M.A., et al. Association of a triallelic serotonin transporter gene promoter region (5-HTTLPR) polymorphism with stressful life events and severity of depression // Am J Psychiatry. 2006. — V. 163(9).-P. 1588-1593.

287. Zaykin D.V., Westfall P.H., Young S.S., et al. Testing association of statistically inferred haplotypes with discrete and continuous traits in samples of unrelated individuals // Hum. Hered. 2002. - V. 53. - P. 79-91.

288. Zhang X., Gainetdinov R.R., Beaulieu J.M., et al. Loss-of-function mutation in tryptophan hydroxylase-2 identified in unipolar major depression // Neuron. -2005.-V. 45(1).-P. 11-16.

289. Zhao J.H., Sham P.C. Faster haplotype frequency estimation using unrelated subjects // Hum Hered. 2002. - V. 53(1). - P. 36-41.

290. Zhuang X., Gross C., Santarelli L., et al. Altered emotional states in knockout mice lacking 5-HT1A or 5-HT1B receptors // Neuropsychopharmacology. — 1999. V. 21(2 Suppl). - P. 52S-60S.

291. Zilberman M.L., Hochgraf P.B., Andrade A.G. Gender differences in treatment-seeking Brazilian drug-dependent individuals // Subst Abus. 2003. -V. 24(1).-P. 17-25.

Информация о работе

Казанцева, Анастасия Валерьевна
кандидата биологических наук
Уфа, 2008
ВАК 03.00.15

Диссертация

Молекулярно-генетические основы черт темперамента и личности - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему Молекулярно-генетические основы черт темперамента и личности ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Молекулярно-генетические основы черт темперамента и личности"

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Казанцева, Анастасия Валерьевна

Введение Диссертация по биологии, на тему "Молекулярно-генетические основы черт темперамента и личности"

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Казанцева, Анастасия Валерьевна

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Казанцева, Анастасия Валерьевна, Уфа

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Молекулярно-генетические основы черт темперамента и личности
ВАК РФ 03.00.15, Генетика