Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Молекулярная генетика системы факторов некроза опухолей (ФНО) человека

ВАК РФ 03.00.03, Молекулярная биология

Заключение Диссертация по теме "Молекулярная биология", Турецкая, Регина Лазаревна

выводы

1. Впервые клонированы хромосомные копии генов человека, кодирующих рецепторы ФНО/ЛТ типа I (р55) и типа II (р75).

2. Разработана методология выявления простых повторов - микросателлитов, основанная на блот-гибридизации клонированных фрагментов геномной ДНК с синтетическими нуклеотидами, содержащими последовательности простых нуклеотидных повторов, и применимая для выявления микросателлитов любого нуклеотидного состава.

3. Локализованы и охарактеризованы микросателлитные маркеры в трех локусах генома человека: ФНО/ЛТ (хромосома 6), рецептора ФНО/ЛТ типа I (хромосома 1) и рецептора ФНО/ЛТ типа II (хромосома 12).

4. Разработана методика типирования (определения размера) микросателлитов локуса ФНО/ЛТ и локусов рецепторов ФНО/ЛТ, которая может применяться для определения аллелей мшфосателлигов любого состава и любой локализации.

5. Установлена стабильность наследования всех охарактеризованных нами микросателлигов локуса ФНО/ЛТ и локусов рецепторов ФНО/ЛТ, и их наследование согласно законам Менделя.

6. Установлен высокий уровень полиморфизма и высокая информативность (PIC) четырех из пяти мшфосателлигов локуса ФНО/ЛТ человека. Было выявлено 13 аллельных вариантов микросателлита ФНОа состава (TC/GA), 5 аллельных вариантов микросателлта ФНОЬ (AC/GT) два аллельных варианта микросателлита ФНОс состава (ТС /GA), 5 аллельных вариантов ФНОй и 4 аллельных варианта ФНОе состава (ТС /GA).

7. Выявлены различия в частоте встречаемости аллелей ФНОа и ФНОЬ у доноров различных этнических групп, и ассоциация с "расширенными" гаплотипами HLA человека.

8. Выявлены аллели маркеров генов ФНО/JIT, ассоциированные с некоторыми аутоиммунными заболеваниями (инсулин-зависимый диабет, рассеяный склероз), и предполагающие функциональную роль ФНО/ЛТ в этиологии этих заболеваний.

9. Выявлены аллели маркеров генов рецепторов ФНО/ЛТ, ассоциированные С некоторыми заболеваниями (системная волчанка, периодическая средиземноморская лихорадка), и предполагающие функциональную роль ФНО/ЛТ в этиологии этих заболеваний.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Nedospasov, S.A., Turetskaya, R.L., and Shakhov, A.N. (1988). Cloning and characterization of the rabbit lymphotoxin (TNF- beta) gene and its tight linkage to the gene coding for tumor necrosis factor. Nucleic Acids Res. 16,3112-3112.

2. Прасолов B.C., Турецкая P.JL, Недоспасов С.А., Чумаков П.М., Шахов А.Н.

1988). Использование ретровирусных векторов для экспрессии хромосомных генов с игаронами: синтез биологически активного фактора некроза опухолей бета (лимфотоксина) человека. ДАН 300,1498-1502.

3. Недоспасов С.А., Турецкая Р.Л., Мегг В.А., Шахов А.Н. (1989). Картирование геномного локуса, содержащего гены фактора некроза опухолей мыши, методом гибридизационной концевой метки с использованием синтетических олигонуклеотидов. Биоорганическая химия 15,990-993.

4. Seregina, Т.М., Mekshenkov, M.I., Turetskaya, R.L., and Nedospasov, S.A.

1989). An autocrine growth factor constitutively produced by a human lymphoblastoid B-cell line is serologically related to lymphotoxin (TNF-heta). Mol.Immunol. 26,339-342.

5. Шахов A.H., Купраш Д.В., Турецкая Р.Л., Азизов М.А., Андреева А.В., Недоспасов С.А. (1989). Клонирование и структурный анализ генов, кодирующих фактор некроза опухолей и лимфогоксин кролика. Молекулярная биология 23, 1743-1750.

6. Турецкая Р.Л., Купраш Д.В., Удалова И.А., Азизов М.М., Недоспасов С.А. Молекулярное клонирование и характеристика хромосомной копии гена человека, кодирующего рецептор факторов некроза опухолей. - ДАН СССР, 1990, т. 315, № 6, с. 1475-1478

7. Турецкая Р.Л., Удалова И.А., Купраш Д.В., Терских А.В., Недоспасов С.А. Клонирование и характеристика локуса генома человека, содержащего ген рецептора второго типа (75 кД) для Фактора Некроза Опухолей и лимфотоксина - ДАН СССР, 1991, т. 320, № 5, стр. 1258-1261.

8. Turetskaya R.L., Udalova I.A., Kuprash D.V., Terskikh A.V. and Nedospasov S.A. Use of synthetic oligonucleotides for studying gene structure and polymorphism: human genes encoding tumor necrosis factors and their receptors. Nucleic Acids Res. Symposium Series. 1991. № 24 (Suppl. to Vol.19), p. 275.

9. Nedospasov S.A., Udalova I.A., Kuprash D.V., and Turetskaya R.L. DNA sequence polymorphism at the human TNF locus. Numerous TNF/LT alleles tagged by two closely linked microsatellites in the upstream region of lymphotoxin (TNP-P) gene. J. Immunol. - 1991, v. 147, № 3, p. 1053-1059

10. Ruddle N.H., Turetskaya R.L. Tumor necrosis factor-beta. In "Immunology and molecular biology of cytokines". (A. Thomson, ed.). Academic Press. 1991. 257267.

И.Иванова Г.М., Чистяков Д.А., Федорова Л.И., Захарьев В.М., Котова Е.Ю., Банников В.М., Красилышков А.С., Турецкая Р.Л., Ратманова К.И., Вейко В.П., Зеленин А.В., Янковский Н.К., Брага Э.А. Тетрануклеотидные маркеры на основе космид упорядоченной клонотеки хромосомы 13 человека. 1991. Молекулярная биология. Т. 31, № 3, с. 407-417.

12. Udalova, I.A., Kuprash, D.V., Turetskaya, R.L., and Nedospasov, S.A. (1991). An STS in the human TNF locus located at 6p21.3. Nucleic Acids Res. 19, 47844784.

13. Turetskaya, R.L., Fashena, S.J., Paul, N.L., and Ruddle, N.H. (1992). Tumor Necrosis Factors. B.B. Aggarwal and J. Vilcek, eds. (N.Y.: Marcel Dekker), pp. 35-60.

14. Nedospasov, S.A., Shakhov, A.N., Kuprash, D.Y., Udalova, I.A., Azizov M.M., Seregina T.M., Mekshenkov M.I., Turetskaya R.L. Genes, encoding tumor necrosis factors: genome organization, polymorphism and expression, in: Modern trends in human leukemia IX (R.Nefh, ed.) Springer-Verlag, Berlin, 1992. p. 175183.

15. Turetskaya, R.L., Fashena, S.J., Paul, N.L., and Ruddle, N.H. (1992). Genomic structure, induction, and production of TNF-beta. Immunol.Ser. 56, 35-60.

16. Недоспасов C.A., Удалова И.А., Смирнова Ю.Б., Купраш Д.В., Жарков В.Г., Турецкая Р.Л. Генетический полиморфизм локуса генома человека, содержащнго гены факторов некроза опухолей: этнические различия распределения частот аллелей. ДАН, 1993, т. 331, № 4, стр. 504-508

17. Udalova, I.A., Nedospasov, S.A., Webb, G.C., Chaplin, D.D. and Turetskaya, R.L. Highly informative typing of the human TNF locus using 6 adjacent polymorphic markers. Genomics. 1993, v. 16, № 1, p, 180-186

18. Kuprash, D.Y., Turetskaya, R.L., Boldin, M.P., Udalova, I.A., Kistanova, E.M., Smirnova, J.B., and Nedospasov, S.A. Structure and regulation of tumor necrosis factor genes at genomic loci. In: Tumor Necrosis Factor and Related Cytokines. (W. Fiers, W. Buurman, ed.) Karger, Basel, 1993. 19-26.

19.Marincola, F.M., Shamamian, P., Alexander, R.B., Gnarra, J.R., Turetskaya, R.L., Nedospasov, S.N., Simonis, T.B., TaubenbergeT, J.K., Yanelli, J., Mixon, A., Restifo, N.P., Herlyn, M., and Rosenberg, S.A. Loss of HLA haplotype and В locus down-regulation in melanoma cell lines. J. Immunol. 1994, v. 153, № 3, p. 1225-1237.

20. Купраш Д.В., Апимжанов М.Б., Похолок Д.К„ Козлов С.В., Новобранцева Т.И., Турецкая Р.Л., Недоспасов С.А. (1994). Характеристика локуса на хромосоме 17 мыши, содержащего три гена семейства фактора некроза опухолей, в том числе ген трансмембранной субъединицы лимфотоксина. ДАН 337, 683-686.

21.Pokholok D.K., Turetskaya R.L., Osipovich О.А., Biragyn A., Kuprash D.V., Conlon K., Taub D., Nedospasov S.A. (1994). Transcription of LT-beta gene in primary T cells and in T-cell lines. Eur Cytokine Netw 5,152.

22.Udalova LA,, Kuprash D.V., Turetskaya R.L., Rice N.R., and Nedospasov S.A.

1994). Analysis of regulatory elements of human TNF gene in ANA-1 cell line. Eur Cytokine Netw 5,158.

23.Boiko A., Deomina Т., Gusev E., Favorova O., Sudomoina M., Turetskaya R. Epidemiology of multiple sclerosis in Russia and other countries of the Former Soviet Union: investigations of environmental and genetic factors. Acta Neurol. Scand. 1995. v. 91, № 161, p. 71-76

24.Удалова И.А., Турецкая Р.Л., Купраш Д.В., Недоспасов С.А. (1995). Две ступени активации транскрипции гена ФНО человека в макрофагах. Роль белков семейства NFkB/Rel при действии липополисахарида. ДАН 342, 413417.

25. Kuprash, D.V., Udalova, I.A., Turetskaya, R.L., Rice, N.R., and Nedospasov, S.A.

1995). Conserved kappa В element located downstream of the tumor necrosis factor alpha gene: distinct NF-kappa В binding pattern and enhancer activity in LPS activated murine macrophages. Oncogene 11, 97-106.

26.Monos, D.S., Kamoun, M., Udalova, I.A., Csanky, E., Cizman, В.,Turetskaya, R.L., Smirnova, J.B., Zharkov, V.G., Gasser, D., Zmijewski, C.M., Spielman, R.S., and Nedospasov, S.A. Genetic polymorphism in the human TNF region in insulin-dependent diabetes melittus: linkage disequilibrium of TNFab microsatellites with HLA-extended haplotypes. Hum. Immunol. 1995. v. 44, p. 70-79.

27. Gusev E., Sudomoina M., Boiko A, Tyretskaya R., Deomina Т., Alekseev L., Boldireva M., Trophimov D., Undritzov I, Favorova O.Association of the gene polymorphism with MS susceptibility and severity in Russian ethnic group. J. Neuroimmunol. 1995. Suppl.l. The 11th European Congress on Multiple Sclerosis. P.10.

28.Судомоина M.A., Бойко A.H., Турецкая Р.Л., Гусев Е.И., Демина Т.Д., Фаворова О.О. Генетический полиморфизм локуса генома человека, содержащего гены Факторов Некроза Опухолей: новые маркеры восприимчивости к рассеянному склерозу. ДАН. 1995. т.343, № 1, стр. 119123.

29. Kuprash D.V., Osipovich О.А., Pokholok D.K., Alimzhanov M.B., Biragyn A., Turetskaya R.L., Nedospasov S.A. (1995). Transcriptional control of LT-beta gene. Cytokine 7,600.

30. Stuber, F., Udalova, I.A., Book, M., Drutskaya, L.N., Kuprash, D.V., Turetskaya, R.L., Schade, F.U., and Nedospasov, S.A. The -308 TNF polymorphism is not associated with survival in severe sepsis andis unrelated to LPS-inducibility of the human TNF promoter. J.Inflammation. v. 46, p. 42-50.

31. Турецкая P.Л., Варфоломеев E.E., Лопухина A.A., Удалова И.А., Купраш Д.В., Красильников А.Н., Чаплин Д.Д., Недоспасов С.А. Полиморфный маркер гена р75 рецептора фактора некроза опухолей: применение для анализа сцепленности с заболеваниями. ДАН. 1996, т. 351, № 4, с. 558-560.

32. Grachev A.N., Varfolorneev Е.Е., Lopukhina A.A., Chaplin D., Messer G., Stuber F., Nedospasov S.A., Turetskaya R.L. (1996). Polymorphism of human TNF receptor II gene: a population study. Eur Cytokine Netw 7,275.

33.Гусев Е.И., Судомоина M.A., Бойко A.H., Турецкая Р.Л., Демина Т.Л., Алексеев Л.П, Болдырева М.Н.,Трофимов Д.Ю., Ундрицов И.М., Фаворова О.О. Факторы генетической предрасположенности к рассеянному склерозу по данным генотипирования больных русской этнической группы). Ж.невр. и псих. 1997. т. с. 97, 39-46.

34. Tumanov A.V., Kuprash D.V., Nedospasov S.A., Turetskaya R.L. (1998). Chromatin structure of TNF/LT locus. Search for new regulatory elements. J Interferon Cytokine Res 18, A331.471.

35.Schroeder H.W.Jr., Zhu Z-B , Campbell D.R., Berny S., Nedospasov S.A. Turetskaya R.L., Atkinson T.P., Go R.C.P., Cooper M.D., Volanakis J.E. Susceptibility Locus for IgA Deficiency and Common Variable Immunodeficiency in the HLA -DR3, -B8, -Al Haplotype. Mol Med., 1998, v. 4, p. 72-86.

36.Туманов A.B., Недоспасов C.A., Турецкая Р.Л. (1998). Организация хроматина в локусе генов фактора некроза опухолей и лимфотоксина: корреляция с тканеспецифической экспрессией. Молекулярная биология 32, 98-102.

37.Турецкая Р.Л. Полиморфизм генов факторов некроза опухолей: ассоциация с заболеваниями. Молекулярная биология. 1999, т.ЗЗ, №3, с. 408-412.

38.Eskdale J., Turestkaya R.L., Armstrong С., Kuprash D.V., Nedospasov S.A., Gallagher G. A polymorphic microsatellite marker in the human p55 TNF receptor, CD120a. 2000. Genes and Immunity.Vol.l, p. 228-230.

39.Boitchenko, V.E., Korobko, V.G., Prassolov, V.S., Kravchenko, V.V., Kuimov, A.N., Turetskaya, R.L., Kuprash, D.V., and Nedospasov, S.A. (2000). Immunodetection of murine lymphotoxins in eukaryotic cells. Russian J Immunol 5,259-266.

40.Бойченко B.E., Ашшжанов М.Б., Турецкая Р.Л., Рюльман А., Нордхайм А., Купраш Д.В., Недоспасов С.А. (2001). Сравнительная характеристика транскрипции генов субъединиц альфа и бета лимфотоксина в линиях Т- и В-лимфоцитов, в периферических лимфоцитах и в нормальных тканях человека. Молекулярная биология 35, 128-135.