Моделирование распространенности спиноцеребеллярной атаксии I типа в зависимости от особенностей генетико-демографических процессов в якутских популяциях

Конева, Лада Анатольевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Моделирование распространенности спиноцеребеллярной атаксии I типа в зависимости от особенностей генетико-демографических процессов в якутских популяциях
ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Моделирование распространенности спиноцеребеллярной атаксии I типа в зависимости от особенностей генетико-демографических процессов в якутских популяциях"

□□3405751 На правах рукописи

КОНЕВА Лада Анатольевна

МОДЕЛИРОВАНИЕ РАСПРОСТРАНЕННОСТИ СПИНОЦЕРЕБЕЛЛЯРНОЙ АТАКСИИ I ТИПА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОСОБЕННОСТЕЙ ГЕНЕТИКО-ДЕМОГРАФИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ЯКУТСКИХ ПОПУЛЯЦИЯХ

03.00.15 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

- з ДЕК 2009

Томск-2009

003485751

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте медицинской генетики Сибирского отделения РАМН и Учреждении Российской академии медицинских наук Якутском научном центре комплексных медицинских проблем Сибирского отделения РАМН

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор биологических наук Кучер Аксана Николаевна

доктор биологических наук Степанов Вадим Анатольевич

доктор медицинских наук Карась Сергей Иосифович

Институт цитологии и генетики СО РАН

Защита состоится » года в_час. на заседании

диссертационного совета ДМ 001.04x01 при Учреждении Российской академии медицинских наук НИИ медицинской генетики СО РАМН по адресу: 634050 г. Томск, Набережная реки Ушайки, д. 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук НИИ медицинской генетики СО РАМН, г. Томск

Автореферат разослан «_» «_» 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

Кучер А.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Величина и струю-ура груза наследственных болезней среди этнотерриториальных групп является результатом эволюционного развития этносов и составляющих их популяций. Такие демографические показатели как рождаемость, смертность, миграции, брачная структура детерминируют формирование популяционных генофондов на всех этапах их эволюции, определяют особенности генетического разнообразия ныне живущих популяций и структуру генофондов последующих поколений (Рычков, 2000; Кучер, 2001; Гинтер, 2002). Интерпретация особенностей генетического разнообразия популяций человека является сложной задачей, поскольку благодаря преемственности поколений генетическая структура популяций представляет собой итог всей истории эволюционных преобразований. Это указывает на важность мультидисциплинарного подхода в решении проблем эволюции современного человека (Cavalli-Sforza et al., 1994). Один из аспектов изучения наследственных болезней - генетико-эпидемиологический. При таком подходе исследователей. интересует частота той или ииой формы наследственной патологии в популяциях человека и роль факторов популяционной динамики в определении величины и структуры генетического груза (Пузырев, Назаренко, 2000; Гинтер, Зинченко, 2006). Прикладное значение популяционно-генетического изучения наследственных болезней заключается в том, что здравоохранение получает данные о распространенности наследственных заболеваний, основываясь на которых можно планировать и осуществлять специальные программы профилактики и лечения больных. С теоретической точки зрения такой подход позволяет понять эволюционную значимость генов, обуславливающих наследственную патологию, и их роль в генетической адаптации популяций человека (Бочков, Тимофеев-Ресовский, 1969; Пузырев и др., 1999; Гинтер, 2002).

В настоящее время популяции человека характеризуются огромным разнообразием в отношении особенностей демографической и генетической структуры: от изолятов до урбанизированных популяций. В популяциях, сохраняющих традиционный уклад жизни, существующих долгое время в условиях относительной изоляции, может наблюдаться высокая отягощенность по наследственной патологии. Исследование изолированных популяций позволяет медицинским генетикам выявлять неизвестные прежде наследственные болезни, картировать их гены, описывать клиническую вариабельность (Пузырев и др., 1999; Chapman, Thompson, 2001; Гинтер, Зинченко, 2006;). В некоторых случаях этноспецифическим наследственным болезням присваивается имя популяций, в которых они встречаются чаще, чем в мировом народонаселении: «еврейские», «финские» заболевания (Goodman, 1979; Norio, 2003; Risch et al., 2003). В группу, названную «якутскими» наследственными болезнями, недавно был отнесен ряд наследственных патологий (спиноцеребеллярная атаксия I типа, миотоническая дистрофия, наследственная энзимопеническая метгемогло-бинемия, окулофарингеальная миодистрофия, атаксия Фридрейха, спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди, 3-М синдром и синдром низкорослости с колбочковой дисфункцией, атрофией зрительных нервов и пельгеровской ано-

мзлией лейкоцитов), которые широко распространены среди якутов по сравнению с мировым народонаселением (Пузырев, Максимова, 2008; Максимова, 2009).

Для населения Якутии характерна высокая частота встречаемости спино-церебеллярной атаксии I типа (СЦА1). Распространенность данного заболевания в Республике Саха в 2001 г. составила 38,6 случаев на 100 тыс. населения (Платонов, 2003). Общемировые оценки распространенности аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий, к группе которых относится СЦА1, составляют 0,3-7,0 случаев на 100 тыс. населения (van de Warrenburg et al., 2002; Горбунова и др., 2002; Dueñas et al., 2006).

СЦА1 - тяжелое нейродегенеративное прогрессирующее заболевание с поздним возрастом манифестации, наследуется по аутосомно-доминантному типу; клинически характеризуется сочетанием нарастающих расстройств координации движений с признаками мультисистемного поражения головного и спинного мозга (Иллариошкин и др., 2002). Заболевание не поддается лечению, смерть чаще всего наступает спустя 10-15 лет от момента появления первых симптомов. Генетическая причина развития СЦА1 заключается в экспансии числа копий тандемных тринуклеотидных CAG-повторов в кодирующей области гена SCA1 (Orr et al., 1993). Для СЦА1 возможна прямая ДНК-диагностика заболевания на пресимптомной стадии, иногда за много лет до появления каких-либо неврологических и/или психических расстройств. Это имеет особое значение для медико-генетического консультирования, поскольку в настоящее время не найдены еще эффективные способы лечения СЦА1, хотя исследования в этом направлении активно ведутся в мире (Ogawa, 2004; Dueñas et al., 2006; Takei et al., 2007; Gao et al., 2008). Единственным способом борьбы с этим фатальным заболеванием на сегодняшний день является профилактика появления новых случаев СЦА1 в отягощенных семьях (Иллариошкин и др., 1997).

Высокий уровень накопления и социальная значимость этой неизлечимой наследственной патологии в якутских популяциях создают обоснованный интерес к изучению роли факторов популяционной динамики и клинико-генетических особенностей заболевания в процессе распространения СЦА1, для чего необходимо иметь хорошо задокументированные сведения исторической демографии и клинико-генеалогические данные. Такие сведения для популяций человека чаще всего доступны лишь для относительно непродолжительного современного периода времени. В условиях неполноты данных по исторической демографии, необходимых для реконструкции истории формирования генетической структуры популяций и прогнозирования заболеваемости в будущем, представляется возможным для решения данных проблем применить подход, использующий имитационное моделирование.

ной модели будут определяться случайным характером процессов, поскольку она содержит стохастические элементы. Одной из основных задач имитационного моделирования является построение прогноза поведения сложной моделируемой системы при изменении внутренних характеристик или внешних условий (Ризниченко, 2002; 2003). Таким образом, имитационная модель может быть информативным средством для изучения особенностей накопления и построения прогноза распространения СЦА1 в якутских популяциях.

Цель исследования: Оценить влияние генетико-демографических параметров на распространенность СЦА1 в семьях больных и в популяциях Якутии, разработать и исследовать имитационную модель накопления данного заболевания в популяциях человека.

Задачи исследования:

1. Разработать и реализовать программно имитационную модель динамики численности носителей динамической мутации с учетом клинико-генетических особенностей заболевания экспансии тринуклеотидных повторов и значимости факторов популяционной динамики.

2. Оценить генетико-демографические характеристики населения Абыйского и Усть-Алданского улусов Республики Саха (Якутия), а также носителей му-тантного аллеля гена БСА1 из этих улусов - национальный состав, уровень рождаемости, поло-возрастной состав, миграционные процессы.

3. Оценить влияние клинико-генетических особенностей заболевания у носителей патологического аллеля гена 5СА1 из Абыйского и Усть-Алданского улусов на продолжительность жизни и репродуктивные показатели; оценить прирост длины патологического аллеля при передаче мутации в следующее поколение.

4. Исследовать разработанную модель, верифицировать генетико-демографические и клинико-генетические параметры.

5. Разработать прогноз динамики заболеваемости СЦА1 в смоделированных популяциях в зависимости от уровня миграций и уровня оказания медико-генетической помощи населению.

Научная новизна исследования. Впервые предложен и реализован подход, использующий имитационное моделирование для прогнозирования распространения заболевания экспансии тринуклеотдиных повторов в популяциях человека. Разработана имитационная модель, реализованная в виде компьютерной программы, с помощью которой моделировали распространение СЦА1 в якутских популяциях. Предложен алгоритм работы программы, включающий в себя как моделирование естественного воспроизводства населения с учетом демографических параметров конкретной популяции, так и имитацию наследования динамической мутации в поколениях, влияние фенотипического проявления заболевания на передачу мутантного аллеля в семьях больных и накопление его в популяции. Впервые для разработки концепции модели и верификации параметров созданной программы были использованы данные исторической и современной демографии Якутии, результаты генетико-демогра-фического исследования населения Абыйского и Усть-Алданского улусов, а также данные клинико-генетического изучения отягощенных семей из выше-

указанных улусов. Впервые дан прогноз заболеваемости СЦА1 в смоделированных популяциях при различном уровне оказания медико-генетической помощи населению.

Практическая значимость. Прогноз распространения СЦА1 в смоделированных популяциях с учетом различного уровня оказания медико-генетической помощи населению может быть использован в работе медико-генетической консультации при разработке мероприятий, направленных на снижение генетического груза (частоты встречаемости СЦА1) в конкретных популяциях Якутии. Разработанная компьютерная программа может быть использована для моделирования накопления других болезней экспансии тринук-леотидных повторов, передающихся по аутосомно-доминантному типу в популяциях с иными демографическими характеристиками. Алгоритм программы может быть использован для демографического моделирования.

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработанная и апробированная имитационная модель позволяет воспроизводить в компьютерном эксперименте процессы естественного движения населения и процессы передачи динамической мутации в поколениях, а также оценить границы изменчивости показателя распространенности заболевания на множестве смоделированных популяций для интервалов времени, не поддающихся наблюдению или экспериментальной проверке.

2. Районы высокого накопления СЦА1 - Абыйский и Усть-Алданский улусы Якутии - характеризуются однородным национальным составом; высоким уровнем рождаемости; низким уровнем миграций. Носители экспансирован-ного аллеля в гене SCA1 из данных улусов различаются между собой по соотношению полов среди больных; по спектру длин патологических аллелей, возрасту манифестации болезни и продолжительности жизни больных; по величине прироста патологических аллелей при передаче мутации в ряду поколений.

3. Высокий уровень накопления СЦА1 в популяциях Якутии, согласно данным имитационных экспериментов с параметрами модели, соответствующими генетико-демографическим характеристикам якутских популяций и клини-ко-генетическим особенностям больных, может поддерживаться за счет специфичности их демографической структуры.

4. При постепенном переходе от расширенного характера воспроизводства населения к простому, элиминация мутантного гена SCA1 за счет снижения продолжительности жизни у носителей мутации происходит в течение длительного периода времени (37 поколений). Время присутствия мутации в популяции существенно сокращается (до 201 лет, 8 поколений) при ежегодном оказании медико-генетической помощи одному проценту семей, отягощенных СЦА1.

Апробация работы. Основные материалы диссертационной работы были доложены и обсуждены на VII и VIII научных конференциях «Генетика человека и патология» (Томск, 2004, 2007); Итоговой научно-практической конференции ГУ НИИ медицинских проблем севера СО РАМН «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири» (Красноярск, 2005); конферен-

ции Европейского общества генетики человека (ESHG) (Барселона, Испания,

2008); X Всероссийском популяционном семинаре (Ижевск, 2008); межлабораторном научном семинаре в НИИ медицинской генетики СО РАМН (Томск,

2009); V съезде ВОГиС (Москва, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Получено свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав (Обзор литературы, Материалы и методы, Результаты и обсуждение), заключения, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 146 страницах и включает 20 таблиц и 14 рисунков. Список литературы содержит 199 источника, из них 91 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для разработки концепции модели распространения заболевания экспансии тринуклеотидных повторов в популяциях человека, а также для подбора и верификации параметров модели в случае моделирования распространения СЦА1 в якутских популяциях использовали: сведения исторической и современной демографии, клинико-генетические данные для семей с СЦА1. В качестве источника демографических сведений по Якутии использованы статистические сборники по Республике Саха (2000-2005 гг.) и следующие работы: Се-рошевский, 1993; Федорова, 1999; Игнатьева, 1999; Игнатьева и др., 2000; Винокурова, Федорова, 2001; Сукнева, Мостахова, 2002; Федорова, Железнова, 2003. Генетико-демографические данные для населения Усть-Алданского улуса взяты из работ Кучер с соавт. (2004), а для населения Абыйского улуса были получены в ходе экспедиционных работ, выполненных сотрудниками Отдела молекулярной генетики Якутского научного центра комплексных медицинских проблем СО РАМН (2000-2004 гг.). Источниками информации для генетико-демографического исследования послужили данные похозяйственных книг (для оценки поло-возрастного и национального состава населения) и сведения, собранные в ходе собеседования с жителями обследованных населенных пунктов (охарактеризованы миграционные процессы, витальные статистики). Исторические и современные демографические и генетико-демографические сведения для Усть-Алданского и Абыйского улусов Якутии использованы для расчетов повозрастных вероятностей смерти, коэффициентов рождаемости и миграции для разных исторических периодов в моделируемых популяциях.

Материалом для клинико-генетического изучения СЦА1 послужили генеалогические данные по отягощенным семьям из центров накопления заболевания: Абыйского и Усть-Алданского улусов, предоставленные Отделом молекулярной генетики Якутского научного центра Комплексных медицинских проблем СО РАМН (табл. 1).

Таблица 1

Объем генеалогических данных, использованных в работе_

Показатель Абыйский улус Усть-Алданский улус

Количество родословных 15 14

Число человек, зарегистрированных в родословных 640 449

Число больных СЦА1 и носителей мутации в родословных 130 114

Число носителей мутации с диагнозом, подтвержденным молекулярно-генетическими методами 62 59

Число здоровых родственников с молекулярно-генети-ческим подтверждением нормальной длины БСА1 аллеля 52 34

Статистическую обработку данных проводили с применением стандартных методов, используемых в генетико-демографических исследованиях. Компьютерная программа для моделирования распространения болезней экспансии тринуклеотидных повторов в популяциях человека написана в среде разработки Windows-пршюжений Borland Delphi 7, язык программирования - Object Pascal.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ Описание модели и интерфейс программы

Основные процессы, происходящие в моделируемой системе, можно разделить на две группы: первая - демографические, характеризующие воспроизводство населения в популяциях, и вторая - клинико-генетические процессы возникновения и передачи мутантного гена в поколениях в семьях носителей мутации. В компьютерной программе для «развития» популяций был использован дискретный алгоритм с шагом в один год. Исследователь, задавая значения демографических и клинико-генетических параметров, генерирует и наблюдает «эволюцию» популяций. Смоделированная популяция представляет собой группу индивидов (мужского и женского пола), разного возраста, ведущих свое происхождение от некоторого количества (задаваемый пользователем параметр) родоначальников (первопоселенцев). Все процессы в программе происходят с отдельными индивидами, для которых имитируются определенные демографические события: рождение, смерть, заключение брака, миграция, рождение ребенка. Для носителей мутантного гена имитируются следующие события: передача мутации потомку, прирост длины тринуклеотидного CAG-повтора в гене SCA1 при наследовании, факт наступления заболевания, постановка на учет в медико-генетической консультации, смерть больного. На каждом шаге итерации, для каждого индивида в зависимости от задаваемых параметров (пол, возраст, количество повторов и т.д.) рассчитывается вероятность наступления вышеперечисленных событий в определенной последовательности. В зависимости от типа события для расчета вероятностей используются функции, генерирующие псевдослучайные числа, распределенные по нормальному или равномерному закону. Функция Random (возвращает псевдослучайное число в диапазоне от 0 до 1, в соответствии с равномерным распределени-

ем) используется для определения наступления следующих событий: рождение, смерть, получение мутантного гена от родителя-носителя мутации, возникновение мутации de novo, эмиграция, попадание под наблюдение в медико-генетическую консультацию. Функция RandG (возвращает псевдослучайное число в соответствии с нормальным распределением, в качестве параметров передаются математическое среднее и стандартное отклонение соответствующей случайной величины) используется для определения начала заболевания (появления симптомов) и наступления смерти у носителей мутантного гена.

Начальная популяция генерируется в окне программы «Создание популяции», а затем, следуя задаваемым параметрам рождаемости, смертности и миграций, начинает изменяться. Пол вновь рождающихся индивидов задается случайным образом с вероятностью 'Л. Фамилии и имена индивидам присваиваются из прилагаемого к программе файла со списком мужских и женских имен и фамилий и не соответствуют реальным людям. Наследование мутантного гена происходит в соответствии с менделевской моделью для аутосомно-доминантного заболевания. Выбор параметров, управляющих жизнью популяции, осуществляется через «Панель параметров» основного окна программы «Моделирование популяций» (рис. 1). В программе имеется еще несколько экранных форм. Форма «Личная карточка» позволяет просматривать и редактировать информацию по каждому отдельному индивиду, форма «Родословная» дает возможность работать с родословными членов популяции, в «Протоколе событий» зафиксирована детальная информация о событиях, происходящих в популяциях на каждом шаге итерации.

Подбор параметров модели на основе этапов демографического развития Якутии, изучения генетико-демографической характеристики Абыйского и Усть-Алдаиского улусов и изучения клинико-генетических особенностей семей с СЦА1 из данных улусов

В соответствии с особенностями этногенеза и расселения якутов по территории Якутии, разработана концепция модели подразумевающая «эффект родоначальника». В качестве даты заселения моделируемых популяций выбран 1650 год: считается, что завершение этногенеза якутов произошло во второй половине XVI в. на Средней Лене. К началу XVII в. якуты мигрировали в другие регионы Якутии и широко расселились по долинам крупных рек (Лены, Яны, Индигирки), ассимилируя жившие там коренные народы (Гоголев, 1999).

В работе имитировали заселение территории гипотетического улуса из Северной Якутии со следующими начальными параметрами: исходная численность - 200 человек, возраст поселенцев 20-40 лет, соотношение полов - 1:1, среди первых поселенцев 3 человека являлись носителями мутации в гене SCA1 с длиной CAG-повтора, равной 39 триплетам (пороговое значение для развития СЦА1).

Результаты исследования генетико-демографической структуры двух популяций из центров накопления СЦА1 (Абыйского и Усть-Алданского улусов) легли в основу расчета значений параметров для моделирования «эволюции» популяций на современном этапе их развития (табл. 2). В настоящее время

« 51М - популяшвй

I ГзквтьпопЦНйВ : Ц .,,1 -

рра

' гт^ое I " т. 3 "д * - оп

обрати сестра

;Иванова Валя »Стрельникова Матрене ¡Ж

;6зраш*ова Дарья |Ж

¡Зверева Сахзяна :Ж

¿Стручков Семен |М

!софроноб Михаил :М

Софрснов Даниил М ■ бзндерОБ Всеволод

;Зоерев Николай М

бережнее Степан М

Ат лзеоза Тат ьяна 1Ж

Ззерева Айтзлинг ;Ж

'Козлов Дриан :М

'Новиков зедор ¡М Атласов ЮрИЙ

.46 ;5б

'жШШт

Шадрина Ксения

; Козлов Михаил ¡Новикова Розалия -Ж Кризошапкина СветлзнзЖ Павлов Илья М

Гзврильева Туйара ,'ж Павлова Полина ;ж

Старков Гзврил Козлов Денис Стручков КУПрИ; Старков Степан

ШШН

¡да«

43 •33

[¿6204] Бандер? 3 . [27165] Стручк 5 : [26538] Козлов 3 . .26633} Козлов 6 • [26514] Атласов

'2-5779] Старков

• ¡27509] Бандер3 [27513] Софро>-1 [25630] НозикоЗ

•[26624] 5а?аил>1

' [26307] Софро}- 2

4261721 Козлоз 4 : [26372] БандерЗ

: [266551 Нозико 7

€

236311 23653] ;23656] 236521

[23810] [23525]

[235-Ю] [23544] [23565] [23569! Г23594!

[239571 Г239701

'23957]

1:эдр(1«а Наталья, [2351 ¡веревз Полина, [236931! Павлова Валя, [24338] Е1 Шадрина Мария, [234391; Беилеровз Ольга, [23-й 1 Бережнова Проза» [236'" 1; Старкова Тамара, [23531 Титова Тамара, [237131] I'. Петрова Сзргыланз, [2-1! Стручксвз Зеоа, [2347С1. Бандеровз Сарданз, [2« 1: Барашкова Матрена, [2 1: Стручковг Акс[2-1: Чережинз Туйара, [2451: Павлова Ольга, [24253] 13

Козлова Лилия, [24033} 1 Банлеровз Оксана, [23-31 Стрельникова г*ор"у-л* 1 Борисова Анастаса, \2> 1 Льячкоза Зоя, [24334] !! Козлова Полина, [240421 Бзндеровз Кларэ, [23311 Ное«*-©«« Матоена, [23( 1. Борисова Татьяна, [240 1, Барашкова Раиса, [235 Е1 С-фдо^ова Агафья.,,[231

Рис. 1. Основная экранная форма программы «Моделирование популяций». Панель параметров «Рождаемость».

Таблица 2

Показатели национального и половозрастного состава, характеристики репродуктивной функции и структура исходов беременностей в Абыйском и _Усть-Алданском улусах__

Показатели Абыйский улус Усть-Алданский улус1

Национальный состав, % Якуты 98,76 99,61

Эвены 0,11 0,07

Эвенки 0,23 0,07

Пришлое население 0,90 0,27

Возрастная структура, % <21 года 34,04 42,33

21-50 лет 46,10 42,63

>50 лет 19,86 15,04

Средний возраст, лет <? 31,63 27,44

2 33,20 28,73

32,45 28,08

Соотношение полов, с?/$ <21 года 0,94 1,02

21-50 лет 1,02 1,08

>50 лет 0,74 0,69

Возраст наступления (лет±5.е.) Менархе 13,59±0,18 14,04±0,11

Климакс 45,83±1,77 46,05±0,62

ФПРП, лет 32,24 32,01

Возраст вступления в брак (лет±з.е.) -мужчины 25,22±0,68 -

-женщины 22,97±0,53 -

Возраст рождения ребенка (лет±8.е.) -первого 22,91±0,39 23,20±1,68

-последнего 34,82±1,78 34,30±0,73

РРАП, лет 11,91 11,10

Витальные статистики (для женщин завершенного репродуктивного возраста)

Беременности, завершившиеся (в%): -родами 67,24 81,48

-медицинскими абортами 24,14 10,73

-спонтанными абортами 8,62 7,80

% мертворождений (от числа родов) - 4,79

% умерших до 20 лет (от числа живорожденных) 7,69 8,25

Примечание. 1 - (Кучер и др., 2004). ФПРП - с шзиологическая продолжитель-

ность репродуктивного периода (разница между возрастом климакса и менархе); РРАП - реальный репродуктивно-активный период (разница между возрастом рождения первого и последнего ребенка).

население изучаемых регионов характеризуется однородным национальным составом (более 98% якутов). По половозрастному составу обследованные улусы различаются между собой - средний возраст населения Абыйского улуса (32,5 года) оказался выше, чем у жителей Усть-Адцанского улуса (28,1 лет). В обоих улусах в старшей возрастной группе наблюдается диспропорция в соотношении полов - преобладают женщины, в младшей и средней возрастной группах данный показатель близок к единице (табл. 2). Данные о возрастном составе населения позволяют заключить, что изучаемые популяции характери-

зуются расширенным характером воспроизводства. Высокий уровень рождаемости для якутского населения был характерен как в прошлом (Гоголев, 1999; Серошевский, 1993), так и сохраняется в настоящее время (Игнатьева, 1999; Сукнева, Мостахова, 2002). Среднее число живорожденных детей на женщину завершенного репродуктивного возраста (ЗРВ) оказалось выше в Усть-Алданском улусе (4,22), чем в Абыйском (3,54). В Абыйском улусе более широкое распространение имеет практика регулирования рождаемости: 67,2% беременностей завершились родами; 24,1% - медицинскими абортами, тогда как у женщин из Усть-Алданского улуса аналогичные показатели были равны 81,5% и 11,0% соответственно. Средний возраст вступления в брак в Абыйском улусе для женщин составил около 23 лет, а физиологическая продолжительность репродуктивного периода равна 32 годам в обоих изучаемых улусах (табл. 2). Оба района характеризуются невысоким уровнем миграций - около 80% жителей населенных пунктов и Абыйского, и Усть-Алданского улусов являются уроженцами этих улусов.

Для разных этапов жизни смоделированных популяций задавали различные значения параметров воспроизводства населения (табл. 3). Для дореволюционной Якутии были характерны высокий уровень рождаемости и смертности, в соответствии с этим, в модели с момента заселения и до 1920 года устанавливали очень высокий уровень рождаемости (6,5 детей на женщину ЗРВ) при очень высоком уровне смертности, особенно младенческой. Повозрастные вероятности смерти для этого периода, условно названного нами «историческим», подбирали эмпирическим путем, согласуя уровень рождаемости и смертности с данными по естественному движению населения Якутии в 1886 - 1890 гг.

Таблица 3

Демографические параметры модели__

Период жизни популяции, год Показатель смертности Среднее число детей на женщину ЗРВ Репродуктивный возраст, лет Допустимый уровень родства Вероятность создания брачной пары

1650-1780 для «исторического периода» 6,5 20-50 2-юродные 1,0

1781-1920 для «исторического периода» 6,5 20-50 3-юродные 0,8

1921-1940 на уровне начала демографического перехода 5,0 с?: 20-50 20-40 3-юродные 0,8

1941-1950 высокая детская и мужская смертность 2,0 3: 20-50 5: 20-40 3-юродные 0,8

1951-2000 на уровне демографического перехода 3,5 <?: 20-50 2: 2040 3-юродные 0,8

2001 ... прогноз на уровне после демографического перехода 2,5 <$: 20-50 $: 20-40 4-юродные 0,8

Повозрастные вероятности смерти для периода начала демографического перехода (1921 - 1940 гг.) и для периода с 1951 по 2000 гг. были рассчитаны на основе реальных данных (Винокурова, Федорова, 2001). Задавали разные значения для коэффициентов рождаемости и смертности на время войны, на послевоенный и прогнозируемый периоды времени (табл. 3).

Клинико-генетические характеристики СЦА1 отражаются на «воспроизводимости» динамической мутации в популяции, то есть на количестве носителей мутантного гена, оставляемых больными родителями в каждом поколении. Поэтому для расчета и верификации клинико-генетических параметров модели использовали результаты генеалогического изучения отягощенных семей из Абыйского и Усть-Алданского улусов (табл. 4).

Таблица 4

Клинико-генетические характеристики больных СЦА1 из Абыйского и

Усть-Алданского улусов

Показатель Абыйский улус Усть-Алданский улус

Распространенность, на 100 тыс. населения: 1182,49 272,99

<?:2 0,87 1,24

Рождаемость: все 9 / больные 9 2,6/3,5 2,5 / 3,6

Средний возраст манифестации болезни (лет): £ <?/ 9 40,4 41,7/39,5 34,3 35,9/31,1

Средняя продолжительность жизни больных (лет): £ <?/2 56,8 57,0/56,4 47,5 49,6/45,2

Средняя длина патологического CAG-повтора: £ в/Я- 48,5 47,6/49,2 49,8 49,1 /50,7

Частота (%) мутантных аллелей с длиной: <46 CAG 46-50 CAG-повторов 51-55 CAG-повторов 56-60 CAG-повторов > 60 CAG-повторов 18 59 19 3 0 22 32 33 11 2

Соотношение больных и здоровых детей в семьях с СЦА1: все семьи болен S / больна 9 1,35 1,52/1,18 1,30 1,50/1,16

Прирост длины патологического аллеля в поколениях: все семьи болен / больна 9 1,32 2,60/0,79 2,73 3,00 / 2,50

К параметрам, определяющим передачу мутантного гена в поколениях, относятся следующие: пороговое значение САв-повтора (39 триплетов); разброс при наследовании (определяет экспансию или сокращение длины мутантного аллеля у потомков, унаследовавших мутацию) — от -1 до +2 повторов (с 1650 по 1950 гг.) и от -1 до +3 повторов (с 1951 г. и далее на весь прогнозируемый период) и, наконец, вероятность унаследовать мутацию от больного отца или матери (задавали значения 0,60 и 0,55, соответственно).

Вероятность заболеть в текущем году для носителя мутации определялась на основании усредненных оценок, рассчитанных по двум уравнениям регрессии зависимости возраста начала заболевания от длины САО-повтора:

1. возраст начала заболевания=117,35-1,639*число С АС (Платонов, 2003),

2. 1п(возраста начала заболевания)=12,89-2,41 *1п(САС)(СоШагЬ е[ а1., 1996).

Верификация параметров модели

Возрастная структура моделируемых популяций. В соответствии с вышеописанными демографическими параметрами, возрастная пирамида населения смоделированных популяций, построенная, на момент 1920 г., имеет широкое основание и резко сужается к вершине, то есть в структуре населения преобладают люди молодого возраста (рис. 2). К 1995 и 2100 годам вид пирамиды меняется - основание несколько сужается, зато широкой становится средняя часть и верхушка, что соответствуют реальной ситуации динамики возрастной структуры населения Якутии (Винокурова, Федорова, 2001). Таким образом, при описанных выше демографических параметрах временная динамика возрастной структуры моделируемых популяций соответствует изменениям возрастной структуры реальных якутских популяций.

100

& я 60

а п 50

о 40

О 10 20 30 40

0 10 20 30 40

Рис. 2. Возрастные пирамиды населения смоделированной популяции: а - индивиды, родившиеся с 1820 по 1920 годы; Ь - 1895-1995 гг. рождения; с - 20002100 гг. рождения.

Динамика коэффициентов рождаемости и смертности в смоделированных популяциях. В модели на основе заданных параметров рассчитывается вероятность родиться и умереть для каждого отдельного индивида. В сгенерированной популяции имеется возможность получить статистику по демографическим параметрам, аналогичную общим коэффициентам рождаемости и смертности, которые широко используются в демографии для анализа этих процессов, и представить их графически (рис. 3).

Для сравнения полученных в модели демографических показателей с аналогичными реальными сведениями использовали демографические данные из

работ (Винокурова, Федорова, 2001; Сукнева, Мостахова, 2002), рассчитанные для всего населения Якутии. Общие тенденции изменения процессов рождаемости и смертности в модели соответствуют аналогичным процессам в реальных популяциях на длительных интервалах времени.

О I........,.......................................I.................................................

2000 2010 2020 2030 2040 2050 2060 2070 2080 2090 2100

-коэффициент рождаемости-коэффициент смертности 1

Рис. 3. Динамика коэффициентов рождаемости и смертности в типичной смоделированной популяции на периодах с 1820 по 1920 гг. (а), с 1921 по 2000 гг. (Ь) и с 2000 по 2100 гг. (с).

Общая численность смоделированных популяций, число носителей мутации и больных. В серии из 90 смоделированных популяций для 8 популяций (около 9%) было показано, что носители мутантного гена элиминировались на начальных этапах эволюции за счет случайных процессов. К моменту 1920 года (на этом шаге в серии имитационных экспериментов с миграциями вводили параметр «доля выбывших и прибывших в популяции») численность моделируемых популяций варьировала в пределах от 3526 до 7725 человек, со средним значением 5149 человек. В реальных популяциях численность населения в 1939 году составила 2984 человека в Абыйском и 16989 человек в Усть-Алданском улусе. К 2000 году (за 350 шагов итерации) такие показатели как общая численность населения, число больных и носителей мутации в смоделированных популяциях имели значения промежуточные между данными по Абыйскому и Усть-Алданскому улусам (табл. 5).

Длина С АО-повтора в гене БСА1 у носителей мутации, возраст начала и продолжительность болезни в смоделированных популяциях. Средняя длина С АО-повтора в гене 8СА1 у носителей мутантного аллеля в 30 смоделирован-

ных популяциях на момент 2000 г. составила 47,1 САХЗ-триплетов, средний возраст начала заболевания - 39,9 лет и средняя продолжительность жизни в группе больных - около 53 лет. Эти показатели близки к реальным значениям, полученным при изучении клинико-генетической характеристики отягощенных семей из Абыйского и Усть-Алданского улусов (табл. 4).

Таблица 5

Общая численность населения, число больных и носителей мутации

Показатель Расчетная Смоделированные Абыйский Усть-Алданский улус

величина популяции улус

Общая численность населения, чел. Среднее 7999,19

Min 3270,00 5074,00 21612,00

Мах 11885,00

Число носителей мутации, чел. Среднее 359,45

Min 50,00

Мах 866,00 60,00 59,00

Среднее 56,97

Число больных, чел. Min 7,00

Мах 164,00

Распространенность на 100 тыс. населения носителей мутации 4493,58 1182,50 273,00

больных 712,20

Временной прогноз распространения СЦА1 в смоделированных

популяциях

В моделируемых популяциях в качестве точки отсчета для анализа влияния эффективного медико-генетического консультирования (МГК) на распространенность СЦА1 был выбран 2000 год, так как в Якутии в 1995 г. впервые внедрен метод прямой ДНК-диагностики СЦА1 в лаборатории Института здоровья АН РС(Я), и в 2002 г. впервые проведена пренатальная диагностика СЦА1 в отягощенной семье (Кононова и др., 2003). С 2000 года в программе задавали определенный процент лиц, являющихся носителями мутации, которые проходили «обследование», аналогичное пренатальной или преимпланта-ционной диагностике, в результате чего у данных индивидов рождались только потомки, не несущие мутантного аллеля гена 8СА1.

Временной интервал, необходимый для того, чтобы мутация в гене БСА1 элиминировалась из популяции за счет естественного отбора (сокращения продолжительности жизни у больных с более длинным мутантным аллелем и снижения у них уровня рождаемости) в серии из 30 смоделированных популяций составил около 1290 лет (табл. 6). В данной серии итераций миграционные процессы не учитывались. При уровне МГК 1% (около 4 носителей мутации ежегодно попадают в группу людей, у которых в случае наступления беременности родятся дети без мутации в гене БСА1) в среднем через 154 года все носители мутации находились под наблюдение в МГК, и через 201 год мутантный

ген был элиминирован из популяции. Интенсивность МГК 3% и 5% означает, что ежегодно в группу, для которой осуществляется контроль рождаемости носителей мутации, попадает около 13 и 21 человек, соответственно. При этом мутация «вымывается» из популяции очень быстро (табл. 6), но такой высокий уровень МГК трудно достижим в реальных популяциях при работе с реальными носителями мутации.

Таблица 6

Число лет до исчезновения мутантного аллеля гена БСА1 в моделируемых

популяциях при разном уровне оказания медико-генетической помощи

Без МГК 1%МГК 3% МГК 5% МГК

а Ь а Ь а Ь

Мш 937 97 138 35 82 18 69

Мах 1693 242 296 45 100 25 84

Среднее 1289,54 154,11 200,86 40,07 94,21 22,25 78,14

Примечание, а - все носители мутантного гена попали под наблюдение в МГК; Ь - все носители мутации элиминированы из популяции.

Динамику накопления мутантного аллеля гена 8СА1 можно рассмотреть на примере типичной смоделированной популяции (для которой численность населения находилась в диапазоне значений, известных для Абыйского и Усть-Алданского улусов) (рис. 4). В 2000 году общая численность такой смоделированной популяции составила 6400 человек, носителей мутации было 300 человек и больных - 45. Таким образом, распространенность СЦА1 в этот момент времени в данной популяции составила 4687,5 человек на 100 тыс. населения (при учете всех носителей мутантного гена, включая и бессимптомных, и больных) и 703,1 человек на 100 тыс. населения при учете только больных СЦА1 индивидов. За двести лет при отсутствии медико-генетической помощи численность носителей мутации в данной популяции не только не сократилась, но даже возросла до 527 человек.

Имитационный эксперимент показал, что введение практики медико-генетического консультирования приводит к заметному снижению распространения СЦА1. При 1% уровне МГК (ежегодно 3 носителя мутации попадают в группу людей, у которых рождаются потомки, имеющие нормальный аллель гена БСА1) все носители мутации были «обследованы и взяты на учет» к 2160 году и к 2202 году мутантный аллель исчез из популяции. При 3% уровне МГК - к 2024 году все носители мутантного аллеля зарегистрированы в МГК, и к 2098 году мутантный ген элиминирован из популяции. При 5% уровне МГК аналогичные события были зафиксированы в 2021 и 2078 годах (рис. 4).

При введении в модель миграционных процессов ситуация отличается от описанной выше. В данном случае некоторое количество носителей мутации ежегодно поступает в популяцию извне, и мы можем лишь оценить время, когда все носители мутантного аллеля попадают под наблюдение в МГК (рис. 5).

2080

2100

2120

2140

2000

2020 2040 2060 - - без МГК -

2080

МГК 1% '

2120

■МГК 3%

•МГК 5%

Рис. 4. Динамика распространенности носителей мутации в гене БСА1 (а) и больных СЦА1 (б) в типичной смоделированной популяции за 200 лет при разном уровне оказания медико-генетической помощи без миграций.

2000 2050 2100 2150 2200 2250

400 200

, ■ ' ** ^ I I ■ГУ'г I ,

2000 2050 2100 2150 2200 2250

I 2100 2150 2200

"число носителей мутации •число больных

450 300 150 О

2000 2050 2100 2150 2200

2250 2300 год

' число носителей мутации, наблюдающихся в МГК

Рис. 5. Динамика числа носителей мутации и больных СЦА1 в типичной смоделированной популяции за 300 лет при разном уровне оказания медико-генетической помощи: а - без МГК; Ь - 1% МГК; с - 3% МГК; с! - 5% МГК с учетом миграционных процессов.

В 2000 году общая численность данной смоделированной популяции составила 4899 человек, носителей мутации - 431 и больных - 53 человека (распространенность больных СЦА1 - 1081,8 человек на 100 тыс. населения). За

триста лет при отсутствии медико-генетической помощи численность носителей мутации возросла до 700 человек. При 1% МГК все носители мутации были зарегистрированы в МГК через 183 года (регистрируется 4 носителя мутации ежегодно), при 3% МГК - через 49 лет (регистрируется 12 носителей мутации ежегодно), и при 5% МГК - через 28 лет (21 человек ежегодно).

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время спиноцеребеллярная атаксия I типа рассматривается как этноспецифическое наследственное заболевание (Пузырев, Максимова, 2008). Исторические демографические сведения для популяций Якутии, которые важны для выяснения причин высокого накопления СЦА1 и для построения прогноза распространения данного заболевания в будущем, отрывочны и в большинстве случаев описывают лишь отдельные периоды развития республики. В условиях неполноты генетико-демографических данных по историческим периодам эволюции якутских популяций нами был предложен подход, использующий имитационное моделирование, для воссоздания временной динамики распространения мутации, приводящей к накоплению заболевания экспансии тринуклеотидных повторов в популяциях человека. Разработка концепции модели, подбор и верификация параметров основывались на описании этапов демографического развития Якутии, изучении генетико-демографических характеристик популяций и клинико-генетических особенностей СЦА1 в отягощенных семьях из двух улусов, относящихся к Северному и Центральному очагам накопления заболевания - Абыйскому и Усть-Алданскому.

В компьютерной программе, реализующей модель распространения заболевания экспансии тринуклеотидных повторов в популяциях человека, для развития популяций был использован дискретный алгоритм с шагом в один год. В программе на каждом шаге, для каждого индивида с помощью генератора псевдослучайных чисел в зависимости от задаваемых параметров (пол, возраст, количество повторов и т.д.) рассчитывалась вероятность наступления на данном шаге итерации одного или нескольких событий: вероятность умереть, родить ребенка, унаследовать мутантный ген, заболеть, мигрировать и т.д. В зависимости от типа события для расчета вероятностей использовали функции, генерирующие псевдослучайные числа, распределенные по нормальному или равномерному закону.

Современные популяции Абыйского и Усть-Алданского улусов по своей демографической структуре близки к популяциям с традиционным укладом. Вместе с тем, в настоящее время наблюдается преобразование их генетико-демографической структуры, которое вызвано изменениями параметров рождаемости, смертности и миграций. Происходит постепенное уменьшение размера семьи (в якутских популяциях получают распространение процессы планирования семьи и регулирования рождаемости), что отражается на половозрастном составе населения - наблюдается сужение основания половозрастной пирамиды (за счет увеличения средней продолжительности жизни, снижения уровня смертности, в том числе и детской); изменяется интенсивность и направленность миграционных процессов. Для населения изученных

регионов характерны однородный национальный состав, высокий уровень рождаемости, невысокий уровень миграций.

Больные СЦА1 из Абыйского и Усть-Алданского улусов отличаются по ряду клинико-генетических показателей: по длине тринуклеотидного САО-повтора в гене БСА1, величине прироста патологических аллелей при передаче мутации в ряду поколений; соотношению больных мужчин и женщин в популяциях. В то же время данные популяции сходны по уровню рождаемости в семьях носителей мутации и соотношению больных и здоровых детей в отягощенных семьях (этот показатель отличался от ожидаемого менделевского распределения для аутосомно-доминантного заболевания в большей степени при получении мутации от отца, чем от матери).

Серия имитационных экспериментов не противоречит выводу, что высокий уровень заболеваемости СЦА1 в популяциях Якутии может поддерживаться за счет особенностей их демографической структуры. В смоделированных популяциях такие показатели как численность и поло-возрастной состав населения, число больных, длина САО-повтора в гене БСА1, возраст начала заболевания и продолжительность жизни у носителей мутации были близки к реальным значениям аналогичных показателей в изученных якутских популяциях.

На современный и прогнозируемый периоды (с 2000 года) задавали демографические параметры, при которых моделируемые популяции постепенно переходили от расширенного характера воспроизводства населения к простому. Проводили серии имитационных экспериментов, учитывающих медико-генетическую помощь населению и миграционные процессы. Элиминация носителей мутации из популяции за счет сокращения продолжительности жизни больных в последующих поколениях и, соответственно, меньшего числа оставляемых ими потомков-носителей мутации (т.е. без влияния МГК), происходила в течение длительного периода времени, как минимум 37 поколений. Эффективной мерой снижения заболеваемости СЦА1 в популяциях является медико-генетическая помощь населению, и результаты имитационного моделирования позволяют планировать необходимый ее объем. В серии смоделированных популяций, если ежегодно около четырех носителей мутации проходили обследование, аналогичное пренатальной или преимплантационной диагностике (1% МГК), понадобилось в среднем 201 год для элиминации мутантного гена из популяции. При наличии миграций ситуация полной элиминации мутации из популяции не достижима, а число носителей мутантного аллеля, остающихся в популяции, зависело от интенсивности миграционных процессов. Таким образом, при планировании работы МГК с реальными популяциями следует проводить работу по профилактике заболеваемости СЦА1 в улусах накопления данной патологии с учетом интенсивности миграционных процессов. В идеальном случае, в МГК должны быть зарегистрированы семьи с СЦА1 не только из улусов накопления, но и из тех популяций, где случаи заболевания единичны.

ВЫВОДЫ

1. Разработанная концептуальная модель распространения заболевания экспансии тринуклеотидных повторов в популяциях человека, которая реализована в виде компьютерной программы, позволяет моделировать как процессы воспроизводства населения, так и процессы наследования мутантного гена

БСА1.

2. Показано, что однонациональные якутские села Абыйского и Усть-Алданского улусов Республики Саха характеризуются расширенным характером воспроизводства населения, высоким уровнем рождаемости (среднее число живорожденных детей на женщину завершенного репродуктивного периода в Усть-Алданском улусе - 4,22, в Абыйском - 3,54); невысоким уровнем миграций (около 80% жителей населенных пунктов и Абыйского, и Усть-Алданского улусов являются уроженцами этих улусов). Носители мутации в гене БСЛ1 из данных улусов по демографическим характеристикам близки к общепопуляционным оценкам.

3. Установлено, что больные из Абыйского и Усть-Алданского улусов различаются по ряду клинико-генетических параметров: по характеру распределения длин патологических аллелей (в Усть-Алданском улусе чаще встречаются аллели с большей длиной САв-повтора в гене БСАГу, по среднему возрасту начала заболевания (40,4 и 34,3 года) и средней продолжительности жизни (56,8 и 47,5 лет соответственно); по величине прироста патологических аллелей в гене БСА1 при передаче мутации в ряду поколений (в Абыйском улусе данный показатель составил 1,32 САв-повтора, а в Усть-Алданском - 2,73).

4. Клинико-генетические параметры в смоделированных популяциях были близки к оценкам, полученным в реальных популяциях: средняя длина САО-повтора мутантного гена 5СА1 - 47,1 триплет (в Абыйском улусе - 48,5, в Усть-Алданском - 49,8), средний возраст начала заболевания - 39,9 лет, средняя продолжительность жизни больных - 53,1 лет.

5. Показано, что без влияния МГК и без учета миграционных процессов, ожидаемая элиминация мутации в гене 5СА1 в смоделированных популяциях за счет сокращения продолжительности жизни больных и снижения у них уровня рождаемости в поколениях происходила в течение очень длительного периода времени (1290 лет, разброс от 937 до 1693 лет). Данный период сокращался до 201 лет при оказании медико-генетической помощи одному проценту носителей мутации в гене БСА1 и до 94 лет - при охвате медико-генетическим консультированием 3 % носителей мутации.

6. Показано с помощью имитационного моделирования, что при наличии миграций имеется возможность оценить только время, необходимое для учета всех носителей мутации в гене БСА1 в регистре МГК, которое составило около 183 лет при оказании медико-генетической помощи одному проценту носителей мутантного гена, но не время элиминации мутации из популяции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Конева JI.A., Конев A.B., Кучер А.Н., Пузырёв В.П. (RU). Свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ № 2009615147. Компьютерная программа для имитационного моделирования распространения динамических мутаций в популяциях человека. Заявка № 2009614094 от 27.07.2009. Зарегистрировано в Реестре программ для ЭВМ 18.09.2009.

2. Конева JI.A., Конев A.B., Кучер А.Н. Прогнозирование распространения спиноцеребеллярной атаксии I типа в смоделированных якутских популяциях // Якутский медицинский журнал. - 2009. - № 2(26). - С. 42-45.

3. Кучер А.Н., Данилова A.JL, Конева JI.A., Ноговицына А.Н. Популяционная структура сельских населенных пунктов Республики Саха (Якутия): миграционные процессы // Генетика. - 2007. - Т. 43. - № 5. - С. 706-714.

4. Кучер А.Н., Данилова А.Л., Конева JI.A., Ноговицына А.Н. Популяционная структура сельских населенных пунктов Республики Саха (Якутия): фамильная структура // Генетика. - 2007. - Т. 43. - № 6. - С. 818-826.

5. Конева JI.A., Конев A.B., Кучер А.Н. Имитационное моделирование динамики распространения заболевания экспансии тринуклеотдиных повторов в популяциях человека / Генетика человека и патология: Сб. науч. трудов / Под ред. В.П. Пузырева. - Вып. 8. - Томск: Печатная мануфактура, 2007. -С. 18-23.

6. Кучер А.Н., Данилова A.JL, Конева JI.A., Ноговицына А.Н. Популяционная структура сельских населенных пунктов Республики Саха (Якутия): национальный и половозрастной состав, витальные статистики // Генетика. - 2006. - Т. 42.-№ 12. - С. 1718-1726.

7. Кучер А.Н., Данилова A.JL, Конева JI.A., Максимова Н.Р., Ноговицина А.Н. Генетико-демографическое изучение народонаселения Республики Саха (Якутия) // Якутский медицинский журнал. - 2005. № 2(10). - С. 4-12.

8. Конева JI.A., Кучер А.Н., Максимова Н.Р., Пузырёв В.П. Подходы к моделированию распространенности спиноцеребеллярной атаксии I типа в изолированной популяции / Генетика человека и патология: Сб. науч. трудов / Под ред. В.П. Пузырева. - Вып. 7. - Томск: Печатная мануфактура, 2004. -С. 92-101.

9. Конева JI.A., Конев A.B., Кучер А.Н., Пузырёв В.П. Имитационное моделирование распространения спиноцеребеллярной атаксии I типа в якутских популяциях / Матер. V Съезда ВОГиС. - М. - 2009. - Часть I. - С. 435.

10.Koneva L., Konev A., Kucher A. Simulation of dynamic spread of Triplet Repeat Expansion Diseases in human populations on example of spinocerebellar ataxia type I / European Human Genetics Conference. - 2008. - P07.121.

П.Конева JI.A., Кучер А.Н. Имитационная модель распространения спиноцеребеллярной атаксии I типа в популяциях Якутии / Современное состояние и пути развития популяционной биологии: Матер. X Всероссийского популя-ционного семинара. - Ижевск. - 2008. - С. 337-339.

12. Конева Л.А., Данилова А.Л., Кучер А.Н. Популяционная структура сельских населенных пунктов республики Саха (Якутия) / Особь и популяция -

л''!

стратегии жизни: Матер. IX Всероссийского популяционного семинара. -Уфа.-2006.-С. 479-485.

13.Конева Л .А., Кучер А.Н., Пузырев В.П., Ноговицына А.Н., Максимова Н.Р., Сухомясова А.Л., Данилова А.Л. Демографические и клинико-генетические особенности распространенности спиноцеребеллярной атаксии I типа в Усть-Алданском и Абыйском улусах республики Саха (Якутия) / Матер, на-уч.-практич. конф. «Актуальные вопросы профилактической медицины». -Улан-Удэ. - 2005. - С. 97-100.

14.Конева Л.А., Кучер А.Н., Пузырёв В.П., Максимова Н.Р., Ноговицина А.Н., Сухомясова А.Л., Данилова А.Л., Платонов Ф.А., Коротов М.Н. Характеристика заболеваемости спиноцеребеллярной атаксией I типа в Усть-Адцанском и Абыйском улусах Республики Саха (Якутия) / Матер. Между-нар. науч.-практич. конф. «Генетические аспекты патологии человека. Проблемы сохранения генофонда коренных народов Севера», Якутск: НИПК «Сахаполиграфиздат». - 2005. - С. 99-100.

15.Конева Л.А., Кучер А.Н., Пузырёв В.П., Ноговицина А.Н., Максимова Н.Р., Сухомясова А.Л., Данилова А.Л. Распространенность спиноцеребеллярной атаксии I типа в Усть-Алданском и Абыйском улусах Республики Саха (Якутия) / Матер. Итоговой науч.-практ. конф. ГУ НИИ медицинских проблем севера СО РАМН «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири», Красноярск. - 2005. - С. 127-129.

16. Конева Л.А., Максимова Н.Р. Распространенность спиноцеребеллярной атаксии I типа в Якутии: проблемы и пути решения / Матер, конкурса работ молодых ученых «Теоретические и прикладные проблемы медицинской генетики» СО РАМН, Новосибирск. - 2004. - С.103-109.

17.Конева Л .А., Максимова Н.Р., Кучер А.Н., Пузырёв В.П. Динамика частоты спиноцеребеллярной атаксии I типа у якутов с учетом специфики популяци-онной структуры / Генетика в XXI веке: современное состояние и перспективы развития: Матер. 3-го Съезда ВОГиС. -М. - 2004. - С.28.

Отпечатано ООО «Графика» ИНН 7017012896 г. Томск, ул. Беленца,17 Тел.: 52-65-15,51-09-59 Заказ № 4074 от 13.11.2009 г. Тираж 110 экз.

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Конева, Лада Анатольевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Роль факторов популяционной динамики в распространении наследственной патологии.

1.2. Спиноцеребеллярная атаксия I типа: клинические особенности, патогенез и молекулярно-генетическая характеристика.

1.2.1. Клиническая характеристика СЦА1.

1.2.2. Молекулярно-генетическая характеристика СЦА1.

1.2.3. Молекулярные механизмы нестабильности тринук-леотидных повторов.29 •

1.2.4. Патогенез СЦА1.

1.3. Мутация в гене 8СА1 в Якутии.

1.4. Этногенез якутов.

1.5. Популяционно-экологические., популяционно-генетические, демографические математические модели.

1.5.1. Популяционно-экологические математические модели.

1.5.2. Популяционно-генетические математические модели.

1.5.3. Имитационные математические модели.

1.5.4. Математическая модель распространения миотони-ческой дистрофии в популяциях Республики Башкортостан.

1.5.5. Методы демографического прогнозирования.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Характеристика используемого материала.

2.2. Статистические методы анализа материала.

2.3. Создание компьютерной программы.

Глава 3. Результаты и обсуждение.

3.1. Этапы демографического развития якутского региона.

3.2. Генетико-демографическая характеристика Абыйского и Усть-Алданского улусов.

3.3. Клинико-генетическая характеристика больных СЦА1 из Усть-Алданского и Абыйского улусов.

3.4. Описание модели и интерфейс программы.

3.4.1. Описание модели.

3.4.2. Интерфейс программы.

3.4.3. Подбор параметров модели.

3.5. Верификация параметров модели.

3.5.1. Возрастная структура моделируемых популяций.

3.5.2. Динамика коэффициентов рождаемости и смертности в моделируемых популяциях.

3.5.3. Общая численность моделируемых популяций, число носителей мутации и больных.

3.5.4. Длина САв-повтора в гене 8СА1 у носителей мутации в моделируемых популяциях, возраст начала и продолжительность болезни.

3.6. Временной прогноз распространения СЦА1 в смоделированных популяциях.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Моделирование распространенности спиноцеребеллярной атаксии I типа в зависимости от особенностей генетико-демографических процессов в якутских популяциях"

Актуальность проблемы.

Величина и структура груза наследственных болезней (НБ) среди экстерриториальных групп является результатом эволюционного развития этно сов и составляющих их популяций. Такие демографические показатели, как рождаемость, смертность, миграции, брачная структура детерминируют формирование популяционных генофондов на всех этапах их эволюции, определяют особенности генетического разнообразия ныне живущих популяций и структуру генофондов последующих поколений (Рычков, 2000; Кучер, 2001; Гинтер, 2002). Изучение генетической структуры популяций представляет интерес для анализа поведения генов менделирующих болезней, большинство из которых редки, подвержены отбору. Один из аспектов изучения наследственных болезней — генетико-эпидемиологический. При таком подходе исследователей интересует частота той или иной формы наследственной патологии в популяциях человека и роль факторов популяционной динамики в величине и структуре генетического груза (Пузырев, Назаренко, 2000; Гинтер, Зинченко, 2006). Прикладное значение популяционно-генетического изучения наследственных болезней заключается в том, что здравоохранение получает данные о распространенности наследственных заболеваний, основываясь на которых можно планировать и осуществлять специальные программы профилактики и лечения больных. С теоретической точки зрения такой подход позволяет понять эволюционную значимость генов, обуславливающих наследственную патологию, и их роль в генетической адаптации популяций человека (Бочков, Тимофеев-Ресовский, 1969; Пузырев и др., 1999;

Гинтер, 2002).

Демографическое описание популяций, характеристика витальных статистик необходимы для оценки дифференциальной приспособленности отдельных этнотерриториальных групп. Изучение генетической структуры населения через такие демографические характеристики, как анализ мест рождения, частота фамилий и некоторые другие, позволяет установить, имеется < ли подразделенность изучаемой популяции, выявить интенсивность и особенности потока гамет и генов между субпопуляциями. Анализ брачной структуры говорит о том, какая система браков является доминирующей и какой уровень кровного родства, или инбридинг, складывается при такой системе браков в популяции. Анализ влияния исторических событий на колебания численности населения и сведения исторической демографии дают возможность оценить роль факторов популяционной динамики, в частности дрейфа генов, в формировании генетической структуры популяций. Все это позволяет предсказать, какие изменения в частотах генов, случайные по сво- / ей природе, можно ожидать в каждом следующем поколении (Гинтер, 2002). Благодаря преемственности поколений, генетическая структура популяций представляет собой итог всей истории эволюционных преобразований, что зачастую приводит к сложности интерпретации особенностей генетического разнообразия популяций человека. Это указывает на важность мультидисци-плинарного похода для решения проблем эволюции современного человека, для чего целесообразно привлекать все возможные источники, включая данные по исторической демографии, археологии, палеоантропологии и лингвистике, этнографии, популяционной и молекулярной генетике (Cavalli- / Sforza et al., 1994). Использование только демографических данных в ряде случаев позволяет с такой же точностью оценить уровень межпопуляционно-го генного разнообразия, как и использование собственно генетических маркерных систем (Балановская, Нурбаев, 1997).

Популяции человека в настоящее время характеризуются огромным разнообразием в отношении особенностей их демографической и генетической структуры: от изолятов до урбанизированных. Различия между данными типами популяций касаются ряда демографических параметров, таких, как размер популяций, темп роста численности населения, размер семьи, интен- / сивность миграционных процессов, особенности брачной структуры, что, наряду с географическим ареалом расселения, плотностью населения, детерминирует степень генетической гетерогенности населения и скорость эволюционных изменений, а также особенности накопления наследственной патологии (Кучер, 2001). В популяциях, сохраняющих традиционный уклад жизни, существующих долгое время в условиях относительной изоляции, может наблюдаться высокая отягощенность по наследственной патологии. Исследование изолированных популяций позволило медицинским генетикам выявить прежде неизвестные наследственные болезни, описать их клиническую вариабельность и картировать гены таких заболеваний (Пузырев и др., 1999; Chapman, Thompson, 2001; Гинтер, Зинченко, 2006;). В некоторых случаях этноспецифическим наследственным заболеваниям присваивается имя популяций, в которых они встречаются чаще, чем в мировом народонаселении: «еврейские», «финские» заболевания (Goodman, 1979; Norio, 2003; Risch et al., 2003).

Исследования по геногеографии и эпидемиологии наследственных болезней проводились в различных регионах России, Средней Азии и Сибири в течение относительно непродолжительного периода времени — около 30 лет. Результаты этих исследований обобщены в ряде публикаций (Пузырев, 1984; Пузырев и др., 1999; Пузырев, Назаренко, 2000 и др.; Назаренко и др., 2002; Гинтер, 2002; Зинченко, Гинтер, 2008). Было выявлено, что даже незначительные изменения в популяционных характеристиках заметно влияют не только на груз, но и на спектр наследственных болезней.

Эпидемиологические исследования, посвященные оценке распространенности наследственных заболеваний на территории Республики Саха (Якутия), показали различия по отягощенности отдельных районов, преобладание аутосомно-доминантных форм патологии над аутосомно-рецессивными, территориальную специфичность в распространенности заболеваний (Тарская, Ельчинова, 2006; Назаренко и др., 2002; Ноговицина, 2001). Совсем недавно на основании анализа итогов генетико-эпидемиологических исследований менделирующей патологии в Якутии было предложено выделить некоторые формы патологии, имеющие высокую распространенность у якутов в сравнении с мировым народонаселением, в группу названную «якутскими» наследственными болезнями. В эту группу вошли следующие заболевания: спино-церебеллярная атаксия I типа, миотоническая дистрофия, наследственная энзимопеническая метгемоглобинемия, окулофарингеальная миодистрофия, атаксия Фридрейха, спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди, 3-М синдром и синдром низкорослости с колбочковой дисфункцией, атрофией зри- 1 тельных нервов и пельгеровской аномалией лейкоцитов (Платонов, 2003; Тарская и др., 2004; Сухомясова, 2005; Пузырев, Максимова, 2008; Максимова, 2009).

Для населения Якутии характерна высокая частота встречаемости наследственных мозжечковых атаксий, среди которых наиболее представленной является спиноцеребеллярная атаксия I типа (СЦА1). СЦА1 - тяжелое нейродегенеративное прогрессирующее заболевание с поздним возрастом манифестации, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Распространенность данного заболевания-в Республике Саха в 2001 г. составила 38,6 ' случаев на 100 тыс. населения (Платонов, 2003). Общемировые оценки распространенности аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий (АДСА), к группе которых относится СЦА1, составляют 0,3-7,0 случаев йа 100 тыс. населения (van de Warrenburg et al., 2002; Matilla-Duenas et al., 2006; Горбунова и др., 2002).

В Якутии данное заболевание встречается в 20 из 35 административных районов, при этом республика характеризуется территориальной гетерогенностью в распределении СЦА1 (Платонов и др., 2003). Частота- встречаемости СЦА1 в Центральном очаге заболевания составила 43,8 на 100 тыс. насе- ' ления, в Северном и Юго-Западном - 243,2 и 14,1 случаев« на 100 тыс. населения, соответственно. Наибольшее генетическое разнообразие мутантных аллелей наблюдается в Лена-Алданском-междуречье, (Центральный очаг заболевания) — регионе первоначального заселения якутскими; племенами, откуда мутация затем распространилась по территории республики' (Платонов, 2003; Платонов и др., 2003). Для понимания причин накопления заболевания в отдельном регионе, кроме генетико-демографической характеристики популяций, необходимо знать клинико-генетические особенности заболевания.

Клинически СЦА1 характеризуется сочетанием нарастающих расстройств координации движений с признаками мультисистемного поражения головного и спинного мозга (Иллариошкин и др., 2002). Заболевание не поддается лечению, смерть чаще всего наступает спустя 10-15 лет от момента появления первых симптомов (Горбунова и др., 2002). Генетическая причина развития данной патологии была выявлена в 1993 году (Orr et al., 1993) и за- ( t ключается в экспансии числа копий тандемных тринуклеотидных CAG-повторов в кодирующей области гена SCA1. Установление типа мутации, приводящей к развитию заболевания, позволяет в настоящее время проводить прямую ДНК-диагностику СЦА1 на любой, в том числе и доклинической, стадии болезни (Quan et al., 1995; Иллариошкин и др., 1997). Диагностика заболевания на пресимптомной стадии, иногда за много лет до появления каких-либо неврологических и/или психических расстройств, имеет особое значение для медико-генетического консультирования, поскольку в настоящее время не найдены еще эффективные способы лечения СЦА1 (хотя I исследования в этом направлении активно ведутся в мире (Ogawa М., 2004; Matilla-Duenas et al., 2006; Takei et al., 2007; Gao et al., 2008). Единственным способом борьбы с этим фатальным заболеванием является профилактика появления новых случаев СЦА1 в отягощенных семьях (Иллариошкин и др., 1997), при этом особое значение приобретают пренатальная и доимпланта-ционная диагностика. С другой стороны, для СЦА1, как для поздно манифестирующего заболевания, существуют определенные биоэтические проблемы: при отсутствии радикальных способов лечения проведение досимптома-тического ДНК-тестирования' может приносить психологический урон1 от- / дельной личности при* подтверждении носительства мутантного гена (Сидорова и др., 2007).

Высокий уровень накопления и социальная значимость этой неизлечимой наследственной патологии в якутских популяциях создают обоснованный интерес к изучению особенностей распространения СЦА1. Для понима- ( ния роли факторов популяционной динамики и клинико-генетических особенностей заболевания в этом процессе в течение длительного периода накопления мутации в популяции, необходимо иметь хорошо задокументированные сведения исторической демографии и клинико-генеалогические данные. Такие сведения для популяций человека доступны, за исключением некоторых уникальных случаев, лишь за относительно непродолжительный современный период времени. К числу популяций, характеризующихся высоким накоплением некоторых редких наследственных заболеваний и для которых удалось проследить, как происходило формирование их генетической струк- ( туры на протяжении нескольких веков, относится квебекская популяция (Heyer, Tremblay, 1995). В условиях неполноты данных по исторической демографии, необходимых для реконструкции истории формирования генетической структуры популяций и прогнозирования заболеваемости в будущем, представляется возможным для решения данных проблем применить подход, использующий имитационное моделирование.

Метод имитационного моделирования позволяет строить модель, имитирующую ситуацию накопления заболевания экспансии тринуклеотидных повторов в популяциях человека, опираясь на имеющиеся качественные 'и / количественные данные исторической демографии и клинико-генеалогические сведения. Такую модель можно «проиграть» во времени как для одного испытания, так и для заданного их множества. При этом результаты вероятностной имитационной модели будут определяться случайным характером процессов, поскольку она содержит стохастические элементы. Одной из основных задач имитационного моделирования является1 построение, прогноза поведения сложной моделируемой' системы при изменении внутренних характеристик или внешних условий (Рйзниченко, 2002; 2003). Таким образом, имитационная модель может быть информативным средст- / вом для изучения особенностей накопления и построения прогноза распространения СЦА1 в якутских популяциях при разном уровне оказания медикогенетической помощи населению с учетом демографических параметров, характеризующих популяции, и клинико-генетических параметров, характеризующих заболевание.

Цель исследования.

Оценить влияние генетико-демографических параметров на распространенность СЦА1 в семьях больных и в популяциях Якутии, разработать и исследовать имитационную модель накопления данного заболевания в популяциях человека.

Задачи исследования.

2. Оценить генетико-демографические характеристики населения Абыйского и Усть-Алданского улусов Республики Саха (Якутия), а также носителей мутантного аллеля гена БСА! из этих улусов - национальный состав, уровень рождаемости, поло-возрастной состав, миграционные процессы.

Научная новизна исследования.

Впервые предложен и реализован подход, использующий имитационное моделирование для прогнозирования распространения заболевания экспансии тринуклеотдиных повторов в популяциях человека. Разработана имитационная модель, реализованная в виде компьютерной программы, с помощью которой моделировали распространение СЦА1 в якутских популяциях. 1 Предложен алгоритм работы программы, включающий в себя как моделирование естественного воспроизводства населения с учетом демографических параметров конкретной популяции, так и имитацию наследования динамической мутации в поколениях, влияние фенотипического проявления заболевания на передачу мутантного аллеля в семьях больных и накопление его в популяции. Впервые для разработки концепции модели и верификации параметров созданной программы были использованы данные исторической и современной демографии Якутии, результаты генетико-демографического исследования населения Абыйского и Усть-Алданского улусов, а также данные ' клинико-генетического изучения отягощенных семей из вышеуказанных улусов. Впервые дан прогноз заболеваемости СЦА1 в смоделированных популяциях при различном уровне оказания медико-генетической помощи населению.

Практическая значимость.

Прогноз распространения СЦА1 в смоделированных популяциях с учетом различного уровня оказания медико-генетической помощи населению может быть использован в работе медико-генетической консультации при ' разработке мероприятий, направленных на снижение генетического груза (частоты встре-чаемости СЦА1) в конкретных популяциях Якутии. Разработанная компьютерная1 программа может быть использована для моделирования накопления других болезней экспансии тринуклеотидных повторов, передающихся по аутосомно-доминантному типу в популяциях с иными демо графическими характеристиками. Алгоритм программы может быть использован для демографического моделирования.

Положения, выносимые на защиту. )

2. Районы высокого накопления СЦА1 - Абыйский и Усть-Алданский улусы Якутии - характеризуются однородным национальным составом; высоким уровнем рождаемости; низким уровнем миграций. Носители экспансиро-ванного аллеля в гене 8СА1 из данных улусов различаются между собой по соотношению полов среди больных; по спектру длин патологических аллелей, возрасту манифестации болезни и продолжительности жизни больных; по величине прироста патологических аллелей при передаче мутации в ряду поколений.

3. Высокий уровень накопления СЦА1 в популяциях Якутии, согласно данным имитационных экспериментов с параметрами модели, соответствующими генетико-демографическим характеристикам якутских популяций и клинико-генетическим особенностям больных, может поддерживаться за счет специфичности их демографической структуры.

4. При постепенном переходе от расширенного характера воспроизводства населения к простому, элиминация мутантного гена 8СА1 за счет снижения продолжительности жизни у носителей мутации происходит в течение длительного периода времени (37 поколений). Время- присутствия1 мутации в популяции существенно сокращается (до 201 лет, 8 поколений) при ежегодном оказании медико-генетической помощи одному проценту семей, отягощенных СЦА1.

Апробация работы. i

Основные материалы диссертационной работы были доложены и обсуждены на VII и VIII научных конференциях «Генетика человека и патология» (Томск, 2004, 2007); Итоговой научно-практической конференции ГУ НИИ медицинских проблем севера СО РАМН «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири» (Красноярск, 2005); конференции Европейского общества генетики человека (ESHG) (Барселона, Испания, 2008); X Всероссийском популяционном семинаре (Ижевск, 2008); межлаб~-раторном научном семинаре в НИИ медицинской генетики СО РАМН (Томск, 2009); V съезде ВОГиС (Москва, 2009). I

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Получено свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Конева, Лада Анатольевна

ВЫВОДЫ

2. Показано, что однонациональные якутские села Абыйского и Усть-Алданского улусов Республики Саха характеризуются расширенным характером воспроизводства населения, высоким уровнем рождаемости (среднее число живорожденных детей на женщину завершенного репродуктивного периода в Усть-Алданском улусе — 4,22, в Абыйском — 3,54); невысоким уровнем миграций (около 80% жителей населенных пунктов и Абыйского, и Усть-Алданского улусов являются уроженцами этих улусов). Носители мутации в гене БСА1 из данных улусов по демографическим характеристикам близки к общепопуляционным оценкам.

3. Установлено, что больные из Абыйского и Усть-Алданского улусов различаются по ряду клинико-генетических параметров: по характеру распределения длин патологических аллелей (в Усть-Алданском улусе чаще встречаются аллели с большей длиной САО-повтора в гене БСА]); по среднему возрасту начала заболевания (40,4 и 34,3 года) и средней продолжительности жизни (56,8 и 47,5 лет соответственно); по величине прироста патологических аллелей в гене БСА! при передаче мутации в ряду поколений (в Абыйском улусе данный показатель составил 1,32 САО-повтора, а в Усть-Алданском - 2,73).

4. Клинико-генетические параметры в смоделированных популяциях были близки к оценкам, полученным в реальных популяциях: средняя-длина САО-повтора мутантного гена БСА! - 47,1 триплет (в Абыйском улусе -48,5, в Усть-Алданском - 49,8), средний возраст начала заболевания - 39,9 лет, средняя продолжительность жизни больных - 53,1 лет.

5. Показано, что без влияния МГК и без учета миграционных процессов, ожидаемая элиминация мутации в гене 8СА1 в смоделированных популяциях за счет сокращения продолжительности жизни больных и снижения ' у них уровня рождаемости в поколениях происходила в течение очень длительного периода времени (1290 лет, разброс от 937 до 1693 лет). Данный период сокращался до 201 лет при оказании медико-генетической помощи одному проценту носителей мутации в гене 8СА1 и до 94 лег-при охвате медико-генетическим консультированием 3 % носителей мутации.

6. Показано с помощью имитационного моделирования, что при наличии миграций имеется возможность оценить только время, необходимое для учета всех носителей мутации в гене 8СА1 в регистре МГК, которое со- ' ставило около 183 лет при оказании медико-генетической помощи одному -проценту носителей мутантного гена, но не время элиминации мутации из популяции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время спиноцеребеллярная атаксия I типа рассматривается как этноспецифическое наследственное заболевание (Пузырев, Максимова, 2008). Исторические демографические сведения для популяций Якутии, которые важны для выяснения причин высокого накопления СЦА1 и для построения прогноза распространения данного заболевания в будущем, отрывочны и в большинстве случаев описывают лишь отдельные периоды развития республики. В условиях неполноты генетико-демографических данных по историческим периодам эволюции якутских популяций нами был предлос жен подход, использующий имитационное моделирование, для воссоздания i временной динамики распространения мутации, приводящей к накоплению заболевания экспансии тринуклеотидных повторов в популяциях человека. Разработка концепции модели, подбор и верификация параметров основывались на описании этапов демографического развития Якутии, изучении генетико-демографических характеристик популяций и клинико-генетических особенностей СЦА1 в отягощенных семьях из двух улусов, относящихся,к Северному и Центральному очагам накопления заболевания - Абыйскому и Усть-Алданскому.

В компьютерной программе, реализующей модель распространения за- i болевания экспансии тринуклеотидных повторов в популяциях человека, для развития популяций был использован дискретный алгоритм с шагом в один год. В программе на каждом шаге, для каждого индивида с помощью генератора псевдослучайных чисел в зависимости от задаваемых параметров (пол, возраст, количество повторов и т.д.) рассчитывалась вероятность наступления на данном шаге итерации одного или нескольких событий: вероятность умереть, родить ребенка, унаследовать мутантный ген, заболеть, мигрировать и т.д. В зависимости от типа события для расчета вероятностей использовали функции, генерирующие псевдослучайные числа, распределенные по нор- ' мальному или равномерному закону.

Современные популяции Абыйского и Усть-Алданского улусов по св<?-ей демографической структуре близки к популяциям с традиционным укладом. Вместе с тем, в настоящее время наблюдается преобразование их гене-тико-демографической структуры, которое вызвано изменениями параметров рождаемости, смертности и миграций. Происходит постепенное уменьшение размера семьи (в якутских популяциях получают распространение процессы планирования семьи и регулирования рождаемости), что отражается на половозрастном составе населения — наблюдается сужение основания поливозрастной пирамиды (за счет увеличения средней продолжительности жизни, снижения уровня смертности, в том числе и детской); изменяется интенсивность и направленность миграционных процессов. Для населения изученных регионов характерны однородный национальный состав, высокий уровень рождаемости, невысокий уровень миграций.

Больные СЦА1 из Абыйского и Усть-Алданского улусов отличаются по ряду клинико-генетических показателей: по длине тринуклеотидного С АО-повтора в гене ЭСА!, величине прироста патологических аллелей при передаче мутации в ряду поколений; соотношению больных мужчин и женщин в популяциях. В то же время данные популяции сходны по уровню рождаемости в семьях носителей мутации и соотношению больных и здоровых детей в отягощенных семьях (этот показатель отличался от ожидаемого мен-делевского распределения для аутосомно-доминантного заболевания в большей степени при получении мутации от отца, чем от матери).

Серия имитационных экспериментов не противоречит выводу, что высокий уровень заболеваемости СЦА1 в популяциях Якутии может поддерживаться за счет особенностей их демографической структуры. В смоделированных популяциях такие показатели как численность и поло-возрастной состав населения, число больных, длина САО-повтора в гене БСА'!, возраст начала заболевания и продолжительность, жизни у носителей мутации был'и близки к реальным значениям аналогичных показателей в изученных якутских популяциях.

На современный и прогнозируемый периоды (с 2000 года) задавали демографические параметры, при которых моделируемые популяции постепенно переходили от расширенного характера воспроизводства населения к простому. Проводили серии имитационных экспериментов, учитывающих медико-генетическую помощь населению и миграционные процессы. Элиминация носителей мутации из популяции за счет сокращения продолжительности жизни больных в последующих поколениях и, соответственно, меньшего ( числа оставляемых ими потомков-носителей мутации (т.е. без влияния МГК), происходила в течение длительного периода времени, как минимум 37 поколений. Эффективной мерой снижения заболеваемости СЦА1 в популяциях является медико-генетическая помощь населению, и результаты имитационного моделирования позволяют планировать необходимый ее объем. В серии смоделированных популяций, если ежегодно около четырех носителей мутации проходили обследование, аналогичное пренатальной или преимпланта-ционной диагностике (1% МГК), понадобилось в среднем 201 год для элиминации мутантного гена из популяции. При наличии миграций ситуация пол- ( ной элиминации мутации из популяции не достижима, а число носителей мутантного аллеля, остающихся в популяции, зависело от интенсивности миграционных процессов. Таким образом, при планировании работы МГК с реальными популяциями следует проводить работу по профилактике заболеваемости СЦА1 в улусах накопления данной патологии с учетом интенсивности миграционных процессов. В идеальном случае, в МГК должны быть зарегистрированы семьи с СЦА1 не только из улусов накопления, но и из тех популяций, где случаи заболевания единичны.

119

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Конева, Лада Анатольевна, Томск

1. Базыкин А.Д. Нелинейная динамика взаимодействующих популяций. -Москва-Ижевск: Институт компьютерных исследований. 2003. - 368 с.

2. Балановская Е.В., Нурбаев С.Д. Селективная структура генофонда. I. Возможности изучения // Генетика. 1997. - Т. 33. - № 11. - С. 15721588.

3. Бочков Н.П., Тимофеев-Ресовский Н.В. Географическая среда и наслед- ( ственная патология человека // Научн. тр. Обнинского отдела ГО СССР.- Обнинск: Медицинская география, 1969. С. 13-18.

4. Брахфогель И.Ф. Молекуялрно-генетическая характеристика спиномоз-жечковой атаксии 1 типа в Якутии // Автореф. дисс. . канд. биол. наук.- Томск. 2000. - 24 с.

5. Винокурова Т.З., Федорова E.H. Возрастная структура населения Якутии: Геодемографическое исследование. Новосибирск: Наука. - 2001. -148 с.

6. Владимирский Б.М., Горстко А.Б., Ерусалимский Я.М. Математика. ( СПб.: Лань. - 2002. - С. 918 - 936.

7. Возрастно-половой состав населения Республики Саха (Якутия) в 2001 году. Часть I. Статистический сборник № 234/5637 // Якутск: Ком.стат Республики Саха (Якутия). - 2002. - 28 с.

8. Возрастно-половой состав населения Республики Саха (Якутия) в 2002 году. Часть I. Статистический сборник № 234/6000 // Якутск: Ком.стат Республики Саха (Якутия). - 2003а. - 28 с.

9. Возрастно-половой состав населения Республики Саха (Якутия) в 2002году. Часть II. Статистический сборник № 262/6027// — Якутск: Ком.стат Республики Саха (Якутия). 2003b. - 75 с.

10. Вольтерра В., Математическая теория борьбы за существование. М: Наука. - 1976.-286 с.

11. Гаврилов H.A., Гаврилова Н.С. Биология продолжительности жизни. — 1991. М.: Наука. - 280 с.

12. Генетическая структура и наследственные болезни чувашской популяции / Под ред. Гинтера Е.К., Зинченко P.A. Чебоксары: Пегас. — 2006. -232 с.

13. Генофонд и геногеография народонаселения / Под. ред. Ю.Г. Рычкова: Том 1. Генофонд населения России и сопредельных стран. СПб: Наука. -2000.-611 с.

14. Гоголев А.И. История Якутии (Обзор исторических событий до начала XX в.). Якутск: Изд-во Якутского ун-та. - 1999. - 201с.

15. Гоголев А.И. Якуты (проблемы этногенеза и формирования культуры). -Якутск: Изд-во Якутского ун-та. 1993. - 200 с.

16. Гольцова Т.В., Осипова Л.П. Генетико-демографическая структура популяций коренных народов Сибири в связи с проблемами микроэволюции // Вестник ВОГиС. 2006. - Т.10. - №1. - С. 126-154.

17. Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В. Молекулярная неврология. Часть II. Заболевания координаторной, пирамидной и экстракоординаторной систем. Болезни экспансии. СПб: Интермедика. 2002. - 364 с.

18. Гурьев И.П. К вопросу о происхождении якутов с точки зрения генетической археологии // Генетика. 2004. - Т. 40. - № 4. - с. 560-564.

19. Демографический энциклопедический словарь. М.: Советская энциклопедия. - 1985. - 608 с.

20. Динамическая теория биологических популяций // Под ред. Полуэктова P.A. М.: Наука. - 1974. - 456 с.

21. Евсюков А.Н., Жукова О.В., Тарская JI.A. Генофонд населения Якутии: картографический анализ по данным о полиморфизме биохимических маркеров и системы ABO // Генетика. 2005. - Т. 41. - № 10. - С. 14061418.

22. Евсюков А.Н., Жукова О.В., Тарская JT.A. Генофонд населения Якутии:картографический анализ по данным о полиморфизме биохимических маркеров и системы ABO // Генетика. 2005. - Т. 41. - № 10. - С. 14061418.

23. Егорова А.Г., Иванов А.И., Ссеков И.Н., Платонов Ф.А. Тенденции демографических процессов в Республике Саха (Якутия) // Якутский медицинский журнал. 2003. - №. 2. - С. 4-6.

24. Еремина Е.Р. Полиморфизм ДНК у коренного населения Республики Бурятия и женщин-буряток с аномальным течением беременности // Авто-реф. дисс. . канд. мед. наук. Томск. - 1999. - 24 с.

25. Зинченко P.A., Гинтер Е.К. Особенности медико-генетического консультирования в различных популяциях и этнических группах // Медицинская генетика. 2008. - Т.7. - №10. - С.20-29.

26. Зубри Г.Л., Гольдфарб Л.Г., Савинов А.П., Калмыкова Л.Г., Коротов М.Н., Манович З.Х., Уманский К.Г. Наследственная мозжечковая атаксия Пьера Мари в Якутии // Тез. докл. I Всесоюзной конференции по медицинской генетике. 1975. -М. - С. 60-61.

27. Игнатьева В.Б. Республика Саха (Якутия): Ретроспектива этнополитиче-ской истории. Новосибирск: Наука. 1999. — 143 с.

28. Игнатьева В.Б., Абрамова C.B., Павлов A.A. и др. Этносоциальное развитие Республики Саха (Якутия): Потенциал, тенденции, перспективы. -Новосибирск: Наука. 2000. - 277 с.

29. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии -М.: Медицинское информационное агентство. - 2002. - 591 с. /

30. История и синергетика: Математическое моделирования социальной динамики // Под ред. Малкова С.Ю., Коротаева A.B. 2005. - М.: КомКни-га. - 192 с.

31. Капица С.П. Глобальная демографическая революция и будущее человечества // Новая и новейшая история. 2004. — (httpV/vivovoco.rsl.ruA^V/JOUiUSiAL/NEWTnST/DEMO.HTMy

32. Капица С.П. Общая теория роста человечества: сколько людей жило, живет и будет жить на Земле. М.: Наука. - 1999. — 190 с.

33. Компьютеры и суперкомпьютеры в биологии // Под редакцией Лахно ( В.Д., Устинина М.Н. Москва-Ижевск: Институт компьютерных исследований. - 2002. - 560 с.

34. Кононова С.К., Федорова С.А., Коротов М.Н., Сидорова О.Г., Платонов, Ф.А. К вопросам профилактики спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа,в Якутии // Якутский медицинский журнал. 2003. - №1. - С. 13-15.

35. Константинов И.В. Происхождение якутского народа и его культуры. — Якутск.-2003.-92 с.

36. Константинов И.В. Ранний железный век Якутии. Новосибирск: Наука. -1978.- 127 с. (

37. Коротаев, А. В., Комарова Н. Л., Халтурина Д. А. Законы истории. Вековые циклы и тысячелетние тренды. Демография, экономика, войны. -М.: УРСС. 2007. - С. 7-47.

38. Кузьмин А.И. Основы демографии. Курс лекций. 2003. -Chttp://www.humanities.edu.ru/db/msg/47066)

39. Курбатова О.Л., Победоносцева Е.Ю. Городские популяции: возможности генетической демографии (миграция, подразделенность, аутбридинг) // Вестник ВОГиС. 2006. - Т. 10.- №1.-С. 155-188.

40. Кучер А.Н. Динамика генетико-демографической структуры и генетическое разнообразие коренных и пришлых популяций сибирского региона. // Автореф. дис. докт. биол. наук. Томск. — 2001. — 45 с.

41. Кучер А.Н., Данилова А.Л., Конева Л.А., Максимова Н.Р., Ноговицина

42. A.Н. Генетико-демографическое изучение народонаселения Республики Саха (Якутия) //Якутский медицинский журнал. 2005. - Т. 2. - №10. -С. 4-12.

43. Кучер А.Н., Данилова А.Л., Конева Л.А., Ноговицина А.Н., Пузырев

44. B.П. Популяционная структура сельских населенных пунктов Республики Саха (Якутия): национальный и половозрастной состав, витальные статистики // Генетика. 2006. - Т. 42. - № 10. - С. 1718-1726.

45. Кучер А.Н., Данилова А.Л., Конева Л.А., Ноговицина А.Н., Пузырев В.П. Популяционная структура сельских населенных пунктов Республики Саха (Якутия): фамильная структура // Генетика. 2007. - Т. 43. - № 5-С. 818-826.

46. Кучер А.Н., Данилова А.Л., Конева Л.А., Ноговицина А.Н., Пузырев В.П. Популяционная структура сельских населенных пунктов Республики Саха (Якутия): миграционные процессы // Генетика. — 2007. Т. 43. — №5.-С. 706-714.

47. Кучер А.Н., Максимова Н.Р., Ноговицина А.Н., Сухомясова А.Л. Генетико-демографическое описание сельского населения Усть-Алданского улуса Республики Саха (Якутия): миграционные процессы, брачная структура // Генетика. 2004. - Т. 40. - № 5. - С. 685-690.

48. Ляпунов А.А., Багриновская Г.П. О методологических вопросах математической биологии // Математическое моделирование в биологии / Отв. ред. Молчанов A.M. М.: Наука. - 1975. - С. 5-18.

49. Максимова Н.Р. Генетическая характеристика населения Усть-Алданского улуса Якутии: демографические параметры, гены-кандидаты и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — Томск. — 2002. — 23 с.

50. Максимова Н.Р. Клинико-генеалогическая и молекулярно-генетическая характеристика этноспецифических форм наследственной патологии у якутов // Автореф. дисс. . докт. мед. наук. Томск. - 2009. - 43 с.

51. Малолетко A.M. Древние народы Сибири. Этнический состав по данным топономики. Т.З. Докаганатские тюрки. — Томск: Томский государственный университет, 2004. 292 с.

52. Медков В. М. Демография. Учебное пособие, Ростов-на-Дону: Феник. -2002. 448 с. http.V/lib.socio.msu.ru

53. Методология демографического прогноза. / Под ред. Волкова А.Г. -1988.-М.: Наука.-223 с.

54. Миграция населения районов (городов) Республики Саха (Якутия) за2002 год. Том 2. Статистический сборник № 72/5841 // Якутск:

55. Ком.стат Республики Саха (Якутия). 2003а. - 98 с.

56. Миграция населения Республики Саха (Якутия) за 2002 год. Том 1. Статистический сборник № 72/5841 // Якутск: Ком.стат Республики Саха (Якутия). - 2003b. - 78 с.

57. Моран П. Статистические процессы эволюционной теории. М.: Наука. -1973.-288 с.

58. Народонаселение Республики Саха (Якутия). Том 1. // Под ред. Томского И.Е. 2003а. - Якутск: Издательство Якутского университета. - 176 с.

59. Народонаселение Республики Саха (Якутия). Том 2. // Под ред. Томского

60. И.Е. 2003Ь. - Якутск: Издательство Якутского университета. - 143 с.

61. Народы России. Энциклопедия. М.: Научное издательство «Большая Российская Энциклопедия» 1994. - С. 430-432.

62. Наследственные болезни в популяциях человека / Под ред. Гинтера Е.К. М.: Медицина. - 2002. - 304 с.

63. Национальный состав и владение языками, гражданство населения Республики Саха (Якутия) // Итоги всероссийской переписи населения 2002 года: Статистический сборник. Якутск: Ком.стат Республики Саха (Якутия).-2005.-76 с.

64. Осаковский В.Л., Гольдфарб Л.Г., Платонов Ф.А. К вопросу о происхождении 8СА1- мутации в якутской популяции // Бюллетень СО РАМН. -2004.-№1 (111).-С. 103-104.

65. Осаковский В.Л., Шатунов А.Ю., Гольдфарб Л.Г., Платонов Ф.А. Оценка возраста мутантной хромосомы по гену 8СА1 в якутской популяции// Якутский медицинский журнал. 2004. - № 2(6). - С. 63.

66. Платонов Ф.А. Клинико-генетическая характеристика наследственной мозжечковой атаксии первого типа в Якутии // Дисс. . канд. мед. наук. -М.- 1997.- 110 с.

67. Платонов Ф.А. Наследственная мозжечковая атаксия в Якутии // Авто-реф. дисс. . докт. мед. наук. М. - 2003.-50 с.

68. Платонов Ф.А., Кононова С.К., Гоголев М.П. Структура и распространенность мозжечковой атаксии в Якутии // Неврологический журнал.2003.-№6.-С. 12-15.

69. Посух О.Л. Генетико-демографическое изучение популяций эвенов и юкагиров Якутии // Популяционно-генетическое изучение северных народностей. Новосибирск: ИЦиГ СО РАН. - 1992. - С. 41-65.

70. Пузырев В.П. Изучение особенностей распространения наследственных болезней в Западной Сибири // Вест. РАМН. 1984. - № 7. - С. 76-78. '

71. Пузырев В.П., Максимова Н.Р. Наследственные болезни у якутов // генетика. 2008. - Т.44. - № 10. - С. 1317-1324.

72. Пузырев В.П., Назаренко Л.П. Генетическая эпидемиология наследственных болезней и врожденных пороков развития в Западной Сибири.1. Томск: ЭТТ.-2000.- 192 с.

73. Пузырев В.П., Степанов В.А., Голубенко М.В., Пузырев К.В., Максимова Н.Р., Харьков В.Н., Спиридонова М.Г., Ноговицына А.Н. Линии мтДНК и У-хромосомы в популяции якутов // Генетика. - 2003. - Т.39. -№7.-С. 975-981.

74. Пузырев В.П., Фрейдин М.Б., Кучер А.Н. Генетическое разнообразие народонаселения и болезни человека. Томск: Печатная мануфактура.2002. 320 с.

75. Пузырев В.П., Эрдыниева Л.С., Кучер А.Н., Назаренко Л.П. Генетика эпидемиологическое исследование населения Тувы. Томск: БТТ. -1999.-256 с.

76. Пых Ю.А. Равновесие и устойчивость в моделях популяционной дина мики. -М.: Наука. 1983. - 184 с.

77. Разжевайкин В.Н. Модели динамики популяций. М.: Вычислительный центр им. А. А. Дородницына РАН. - 2006. - 88 с. http://www.ccas.ru/razz/models.pdf

78. Ратнер В.А. Математическая популяционная генетика. Элементарный курс. Новосибирск: Наука. - 1977. - 126 с.

79. Ризниченко Г. Ю. Лекции по математическим моделям в биологии. Часть 1. Ижевск: НИЦ «Регулярная и хаотическая динамика». 2О02. — 232 с.

80. Ризниченко Г. Ю. Математические модели в биофизике и экологии. -Москва-Ижевск: Институт компьютерных исследований. 2003. — 184 т.

81. Ризниченко Г.Ю., Рубин А.Б. Биофизическая динамика продукционных процессов. Москва-Ижевск: Институт компьютерных исследований. -2004. - 464 с.

82. Рычков Ю.Г. Генофонд и геногеография народонаселения / Под ред. Ю.Г. Рычкова: Т.1, Генофонд населения России и сопредельных стран. -Спб.: Наука, 2000.— 611 с.

83. Свирежев Ю.М., Логофет Д.О. Устойчивость биологических сообществ. М.- Наука. 1978.-352 с.

84. Свирежев Ю.М., Пасеков В.П. Основы математической генетики. — М. -Наука. 1982.-512 с.

85. Серошевский В.Л. Якуты. Опыт этнографического исследования. — М. — 1993.-736 с.

86. Сидорова О.Г., Кононова С.К., Сухомясова А.Л., Хуснутдинова Э.К.л

87. Проблемы пренатального медико-генетического консультирования моногенных болезней с динамическими мутациями в Якутии // Якутский медицинский журнал. — 2007. № 1. - С. 33—35.

88. Смертность населения Республики Саха (Якутия) в 2002 году. Статистический сборник // Комстат Республики Саха (Якутия) Я. 2003. — 125 с.

89. Смит Дж.М. Математические идеи в биологии. — М. КомКнига. - 2005. - 176 с.130 1

90. Стрельников В.В., Залетаев Д.В. Молекулярные механизмы этиопатог^-неза болезней экспансии повторяющихся последовательностей // Гено-мика-медицине. М. - Академкнига - 2005. - 392 с.

91. Сукнева С.А., Мостахова Т.С. Демографическое развитие региона: оценка, прогноз, политика. Новосибирск. - Наука. - 2002. - 192 с.

92. Сухомясова A.JI. Аутосомно-доминантная миотоническая дистрофия в Республике Саха (Якутия): Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск. -2005.-22 с.

93. Тадинова В.Н. Медико-генетическое исследование народонаселения ' Республики Алтай // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Томск. - 2005. -21 с.

94. Тарская JI.A., Бычковская JI.C., Пай Г.В., Макаров C.B., Пакендорф Б., Спицын В.А. Распределение групп крови ABO и сывороточных факторов HP, TF, GC, PI и СЗ у якутов // Генетика. 2002. - Т. 38. № 5. С.665-670.

95. Тарская JT.A., Ельчинова Г.И., Варзарь, A.M., Шаброва Е.В. Генетико-демографическая характеристика якутов: параметры репродукции // Генетика. 2002. - Т. 38. - № 7. - С. 985-991. <

96. Тарская Л.А., Ельчинова Г.И., Винокуров В.Н. Анализ брачных миграций в двух районах Республики Саха (Якутия) // Генетика. 2003. - Т. 39. -№ 12. - С. 1698-1701.

97. Тарская Л.А., Ельчинова Г.И. Использование расширенного метода изо-нимии для описания генетической дифференциации популяций Республики Саха (Якутия) // Медицинская генетика. 2006. - Т.5. - № 8. - С. 20-23.

98. ЮО.Тарская JI.A., Ельчинова Г.И. Случайный инбридинг Райта и распространенность наследственной патологии в Республике Саха (Якутия) // Медицинская генетики. 2006. - № 1.-С.15-19.

99. Уровень жизни населения Республики Саха (Якутия) за 1995-1999 годы. Статистический сборник // Якутск. Ком.стат Республики Саха (Якутия). - 2003. - 75 с.

100. Федорова E.H. Население Якутии: прошлое и настоящее (геодемографическое исследование). Новосибирск: Наука. - 1999. - 207 с.

101. Федорова E.H., Железнова Г.А. Миграции населения Якутии: Прошлое и настоящее. Новосибирск. - Наука. — 2003. — 200 с.

102. Федорова С.А. Генетические портреты народов Республики Саха (Якутия): анализ линий митохондриальной ДНК и Y-хромосомы. Якутск. -Изд-во ЯНЦ СО РАН. - 2008. - 235 с.

103. Харьков В.Н., Степанов В.А., Медведева О.Ф., Спиридонова М.Г., Максимова Н.Р., Ноговицына А.Н., Пузырев В.П. Происхождение якутов: анализ гаплотипов Y-хромосомы. // Молекулярная биология. 2008. - Т. 42.-№2.-С. 226-237.

104. Шнайдер H.A. Дистрофическая миотония 1-го типа (болезнь Штейнерта-Куршманна-Баттена-Россолимо) // Генетика человека и патология. Сборник научных трудов. Вып. 8. - Томск: Печатная мануфактура. -2007.-С. 196-200.

105. Яворский В.А. Параметрические модели популяционной динамики и их приложение к задачам демографии. Дисс. . канд. физ.-мат. наук. - VI. - 2002. - 99 с.е.

106. Abe Т., Abe К., Aoki М., Itoyama Y., Tamai М. Ocular Changes in Patients With Spinocerebellar Degeneration and Repeated Trinucleotide Expansion of Spinocerebellar Ataxia Type 1 Gene // Arch. Ophthalmol. 1997. - V. 115. — №2.-P. 231-236.

107. Andre A.M., Soldevila M., Lao O., Volpini V., Saitou N., Jacobs H.T. Comparative Genetics of Functional Trinucleotide Tandem Repeats in Humans and Apes // J. Mol. Evol. 2004. - V. 59. - P. 329-339.

108. Banfi S., A Chung S.M., Capozzoli F., Duvick L.A., Elde R., Zoghbi H.Y., Orr H.T. Cloning and developmental expression analysis of the murine homolog of the spinocerebellar ataxia type 1 gene (Seal) // Hum. Mol. Genet. — 1996. -V. 5.,-P. 33-40.

109. Barrai I., Formica G., Scapoli C. et al. Microevolution in Ferrara isonymy 1890-1990 // Ann. of Hum. Biol. - 1992. - V. 19. - № 4. - P. 371-385.

110. Bauer P.O., Matoska V., Zumrova A., Boday A., Doi H., Marikova Т., Goetz

111. P. Genotype/phenotype con-elation in a SCA1 family: anticipation without GAG expansion // J. Appl. Genet. 2005. - V. 46. - № 3. - P. 325-328.

112. Bayoumi R.A., Yardumian A. Genetic disease in the Arab world // Biol. Med. J. -2006.-V. 333.-P.'819.

113. Bor5tnik, В., Pumpernik D. Tandem repeats in protein coding regions of primate genes // Genome Res. 2002. - V. 12. - P. 909-915.

114. Burnett B., Li F., Pittman R.N. The polyglutamine neurodegenerative protein ataxin-3 binds polyubiquitylated proteins and has ubiquitin protease activity // Hum. Mol. Genet. -2003. -V. 12.-№23.-P. 3195-3205.

115. Buttner N., Geschwind D., Jen J., Perlman S., Pulst S., Baloh R.W. Oculomotor Phenotypes in Autosomal Dominant Ataxias // Arch. Neurol. 1998. - V. 55.-P. 1353-1357.

116. Carlson K.M., Andresen J.M., Orr H.T. Emerging pathogenic pathways in the spinocerebellar ataxias // Curr. Opin. Genet. Dev. 2009. - V. 19. -№3. - P. / 247-253.

117. Cavalli-Sforza L.L., Menozzi P., Piazza A. The History and Geography of Human Genes. Princeton, New Jersey: Princeton university press. - 1994. -518 p.

118. Choi J.Y., Ryu J.H., Kim H.S., Park S.G., Bae K.H., Kang S., Myung P.K., Cho S., Park B.C., Lee do H. Co-chaperone CHIP promotes aggregation of ataxin-1 // Cell Neurosci. 2007. - V. 34. - № 1. - P. 69-79.

119. Chung M., Ranum L.P.W., Duvick L.A., Servadio A., Zoghbi H.Y., Orr H.T. Evidence for a mechanism predisposing to intergenerational CAG repeat in- 1 stability in spinocerebellar ataxia type 1 // Nature Genet. — 1993. — V. 5. — P. 254-258.

120. Crow J.F. Some possibilities for measuring selection intensities in man // Hum. Biol. 1958. - V. 30. - P. 1-13.

121. Cummings C.J., Orr H.T., Zoghbi H.Y. Progress in pathogenesis studies of spinocerebellar ataxia type 1 // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. -1999.-V. 354. -№ 1386.-P. 1079-1081.

122. Ewerett C.M., Wood N.W. Trinucletide repeats and neurodegenerative disease

123. Brain. 2004. - V. 127. - P. 2385-2405. (

124. Fu Y.X. New Statistical Tests of Neutrality for DNA Samples From a Population // Genetics. 1996. - V. 143. - P. 557-570.

125. Goldfarb L.G., Vasconcelos O., Platonov F.A. et al. Unstable Triplet Repeat and Phenotypic Variability of Spinicerebellar Ataxia Type 1 // Annals of Neurology. 1996. - V. 39. - P. 500 - 506.

126. Goodman R.M., Motulsky A.G. A perspective on genetic diseases among the Jewish people // Genetic diseases among Ashkenazi Jews. 1979 Raven. New York. - P. 1-17.

127. Goold R., Hubank M., Hunt A., Holton J., Menon R.P., Revesz T., Pandolfo M., Matilla-Duenas A. Down-regulation of the dopamine receptor D2 in mice ' lacking ataxin 1 // Hum. Mol. Genet. 2007. - V.16. - № 17 - P. 2122-2134.

128. Heyer E., Tremblay M. Variability of the Genetic Contribution of Quebec Population Fouders Associated to Some Deleterious Genes // Am. J. Hum. Genet. 1995. - V. 56. - P. 970-978.

129. Jensen J.D., Kim Y., DuMont V.B., Aquadro C.F., Bustamante C.D. Distinguishing Between Selective Sweeps and Demography Using DNA Polymorphism Data// Genetics. 2005. - V. 170. - P. 1401-1410.

130. Kameya T., Abe K., Aoki M., Sahara M., Tobita M., Konno H., Itoyama Y. Analysis of spinocerebellar ataxia type 1 (SCAl)-related CAG trinucleotide expansion in Japan//Neurology. 1995. -№ 45. -P.1587-1594. '7

131. Khoury M.J., Cohen B.H., Diamond E.L., ChaseG.A., Mckusick V.A. Inbreeding and prereproductive mortality in the old order Amish. Généalogie epidemiology, of inbreeding // American Journal* of Epidemiology. 1987. -V. 125.- №3.-P. 453-461.

132. Koefoed P., Hasholt L., Fenger K., Nielsen J.E., Eiberg H., Buschard K., Sorensen S.A. Mitotic and meiotic instability of the CAG trinucleotide repeatin spinocerebellar ataxia type 1 I I Hum. Genet. 1998. - V. 103. - P. 564569.

133. Kovtun I.V., McMurray C.T., Features of trinucleotide repeat instability in vivo//Cell Research.-2008.-V. 18.-P. 198-213.

134. Kruglyak S., Durrett R.T., Schug M.D., Aquadro C.F. Equilibrium distributions of microsatellite repeat length resulting from a balance between slippage events and point mutations // Genetics. 1998. - V. 95. - P. 10774-10778.

135. Li Y.C., Korol A.B., Fahima T., Beiles A., Nevo E. Microsatellites: genomic distribution, putative functions and mutational mechanisms: a review // Mol. Ecol. 2002. - V. 1. № 12. - P. 2453-2465.

136. Li Y.C., Korol A.B., Fahima T., Nevo E. Microsatellites within genes: structure, function, and evolution // Mol. Biol. Evol. 2004. - V. 21 - № 6. - P. 991-1007.

137. Mandellia M.L., De Simonea T., Minatia, L., Bruzzonea M.G., Mariottic C., Fancelluc R., Savoiardoa M., Grisolia M. Diffusion Tensor Imaging of Spinocerebellar Ataxias Types 1 and 2 // American Journal of Neuroradiology. -2007. V. 28. - P. 1996-2000.

138. Manto M.U. The wide spectrum of spinocerebellar ataxias (SCAs) // Cerebellum. -2005. -V. 4. -№ l.-P. 2-6.

139. Matilla-Duenas A., Goold R., Giunti P. Molecular pathogenesis of spinocerebellar ataxias // Brain. - 2006. - V. 129. - P. 1357-1370.

140. Matsuyama Z., Izumi Y., Kameyama M., Kawakami H., Nakamura S. The effect of CAT trinucleotide interruptions on age at onset of spinorebellar ataxia type I (SCA1) // J. Med. Genet. 1999. -V. 36. - P. 546-548.

141. Michalik A., Broeckhoven C. Pathogenesis of polyglutamine disorders: aggregation revisited // Hum. Mol. Genet. 2003. - V. 12. - P. 173-186.

142. Nielsen R. Statistical tests of selective neutrality in the age of genomics // Heredity.-2001.-V.86. №6.-P. 641-647.

143. Norio R. Finnish Disease Heritage // Hum. Genet. 2003. - V. 112. - P. 441526.

144. Ogawa M. Pharmacological treatments of cerebellar ataxia // Cerebellum. ( 2004.-V. 3. -№ 2. - P. 107-111.

145. OMIM http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=l 64400.

146. On* H.T. Unstable nucleotide repeat minireview series: a molecular biography of unstable repeat disorders 2009. - J. Biol. Chem. - V. 284. - № 12. - P. 7405.

147. Orr H.T., Zoghbi H.Y. SCA1 molecular genetics: a history of a 13 year col- ( laboration against glutamines // Hum. Mol. Genet. 2001. - V. 10. - № 20. -P. 2307-2311.

148. Quan F., Janas J., Popovich B.W. A novel CAG repeat configuration in the SCA1 gene: implications for the molecular diagnostics of spinocerebellar ataxia type 1 // Hum. Mol. Genet. 1995. - V.4. - №12. - P. 2411-2413.

149. Rich S.S., Orr H.T. A linkage map of the short ami of human chromosome 6: location of the gene for autosomal dominant ataxia (SCA1) // Cytogenet. Ceil Genet.- 1989.-V. 51.-P. 1066.

150. Risch N., Tang H., Katzenstein H., Ekstein J., Geographic distribution of disease mutations in the Ashkenazi Jewish population supports genetic drift over selection // Am. J. Genet. 2003. - V. 72. - P. 812-822. <

151. Ross C.A., Wood J.D., Schilling G., Peters M.F., Nucifora F.C., Cooper J.K., Sharp A.H., Margolis R.L., Borchelt D.R. Polyglutamine pathogenesis // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1999. - V. 354. - № 1386. - P. 10051011.

152. Sasaki H, Tashiro K. Frequencies of triplet repeat disorders in dominantly inherited spinocerebellar ataxia (SCA) in the Japanese // Nippon Rinsho. -1999.-V. 57(4). P. 787-791.

153. Sen S., Dash D., Pasha S., Brahmachari S.K. Role of histidine interruption in mitigating the pathological effects of long polyglutamine stretches in SCAT. ' A molecular approach // Protein Science. 2003. - V. 12. - P. 953-962.

154. Shimohata T., Sato A., Burke J.R., Strittmatter W.J., Tsuji S., Onodera O. Expanded polyglutamine stretches form an 'aggresome' // Neurosci Lett. -2002. -V. 323. №3.-P. 215-218.

155. Sobczak K., Krzyzosiak W.J. Imperfect CAG Repeats Form Diverse Strur-tures in SCA1 Transcripts // J. Biol. Chem. 2004(a). - V. 279. - № 40. - P. 41563-41572.

156. Sobczak K., Krzyzosiak W.J. Patterns of CAG Repeat Interruptions in SCA1 and SCA2 Genes in Relation to Repeat Instability // Hum. Mutation. -2004(b). V. 24. - P. 236-247.

157. Subramanian S., Madgula V.M., George R., Mishra R. K., Pandit M.W., ' Kumar C.S., Singh L. Triplet repeats in human genome: distribution and their association with genes and other genomic regions // Bioinformatics. 2003. -V. 19. -№ 5.-P. 549-552.

158. Vierra-Green C.A., Orr H.T., Zoghbi H.Y., Ferrington D.A. Identification of a novel phosphorylation site in ataxin-1 // Biochim. Biophys. Acta. 2005. - V. 1744.-№ l.-P. 11-18.

159. Volz A., Boyle J.M., Cann H.M., Cottingham R.W., Orr H.T., Ziegler A Report of the second international workshop on human chromosome 6 // Genomics. 1994. - V. 21.-P. 464.

160. Wall J.D., Przeworski M. When Did the Human Population Size Start Increasing? // Genetics. 2000. - V. 155. - P. 1865-1874.

161. Wells R.D. Molecular basis of genetic instability of triplet repeats // J. Biol. Chem. 1996. - V. 271. - № 6. - P. 2875-2878.

162. Wells R.D., Dere R, Hebert M.L., Napierala M. and Son L.S. Advances in mechanisms of genetic instability related to hereditary neurological diseases // Nucleic Acids Research. - 2005. - V. 33. -№ 12. - P. 3785-3798.

163. Yabe I., Sasaki H., Takeichi N., Takei A., Hamada T., Fukushima K., Tashiro K. Positional vertigo and macroscopic downbeat positioning nystagmus in spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6) II J. Neurol. 2003. - V. 250. - № 4. -P. 440-443.

164. Yamada M., Sato T., Tsuji S., Takahashi H. CAG repeat disorder models andhuman neuropathology: similarities and differences // Acta Neuropathol. 2008.-V. 115.-№ 1.-P. 71-86. (t 1

165. Yue S., Serra H.G., Zoghbi H.Y., Orr H.T. The spinocerebellar ataxia type 1 protein, ataxin-1, has RNA-binding activity that is inversely affected by the length of its polyglutamine tract // Hum. Mol. Genet. 2001. - V. 10. -№ 1. -P. 25-30.

166. Zei G., Guglielmino C.R., Siri E., Moroni A., Cavalli-Sforza L.L. Surnames as neutral alleles: observations in Sardinia // Hum. Biol. 1983. - V. 55. — № 2.-P. 357-365.

167. Zeng K., Mano S., Shi S., Wu C. Comparisons of Site- and Haplotype-Frequency Methods for Detecting Positive Selection // Molecular Biology and ( Evolution. -2007. -V. 24. -№ 7. P. 1562-1574.

168. Zoghbi H.Y., Botas J. Mouse and fly models of neurodegeneration // Trends in Genetics 2002. - V. 18. № 9. - P. 463-471.

169. Zoghbi H.Y., Orr H.T. Pathogenic mechanisms of a polyglutamine mediated neurodegenerative disease: SCA1 // J. Biol. Chem. 2009: - V. 284. -№ 12. -P.7425-7429.

170. Zoghbi, H.Y.; Pollack, M. S.; Ferrell, R. E.; Daiger, S. P.; Lyons, L. A.; O'Brien, W. E.; Beaudet, A. L. : Linkage studies in spinocerebellar ataxia (SCA1) // Cytogenet. Cell Genet. 1987. - V. 46. - P. 727.

171. Zu L., Figueroa K.P., Grewal R., Pulst S.M. Mapping of a new autosomal dominant spinocerebellar ataxia to chromosome 22 // Am. J. Hum. Genet. -1999. V. 64. - № 2. - P. 594-599.

172. Zuhlke C., Dalski A., Hellenbroich Y., Bubel S., Schwinger E., Burk K. Spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1): Phenotype-genotype correlation studies in intermediate alleles // Eur. J. Hum. Genet. 2002. - V. 10. - P. 204-209.

173. Повозрастные вероятности смерти, используемые в модели.

Информация о работе

Конева, Лада Анатольевна
кандидата биологических наук
Томск, 2009
ВАК 03.00.15

Диссертация

Моделирование распространенности спиноцеребеллярной атаксии I типа в зависимости от особенностей генетико-демографических процессов в якутских популяциях - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы