Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Молекулярно-генетическая характеристика спиномозжечковой атаксии SCA1 в Якутии

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Брахфогель, Ирина Феликсовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. История изучения и классификации наследственных мозжечковых атаксий

1.2. Молекулярно-генетические исследования спиномозжечковых атаксий

1.3. Болезни тринуклеотидной экспансии: проблема нестабильных аллелей

1.4. Исследования НМА в Якутии

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ-ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Пациенты

2.2. Генеалогические исследования

2.3. Молекулярно-генетические исследования

2.3.1. Экстракция ДНК

2.3.2. Амплификация ДНК

2.3.2.1. Определение концентрации образца ДНК

2.3.2.2. Приготовление реакционной смеси для полимеразной цепной реакции (ПЦР)

2.3.2.3. Постановка ПЦР

2.3.3. Анализ продуктов ПЦР

2.3.4.Определение размера CAG-последовательности

2.4. Статистический анализ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Полиморфизм аллелей гена SCA1 в якутской популяции

3.2. География распространения мутантного гена SCA1 в Якутии

3.3. Пол передающего родителя и нестабильность гена SCA

3.4. Региональные особенности нестабильности гена SCA

3.5. Факторы, определяющие нестабильность гена SCA

3.5.1. Корреляционный анализ характеристик нестабильности

3.5.2. Регрессионный анализ коррелирующих признаков нестабильности мутантного гена

3.5.3. Детальный анализ зависимости размера патологического аллеля в F1 от возраста отца к моменту рождения ребенка

3.5.4. Факторный анализ характеристик нестабильности гена SCA

3.5.5. Однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) факторов нестабильности

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Распространение мутантного гена SCA1 на территории Якутии

4.2. Аллельный полиморфизм гена SCA1 в якутской популяции

4.3. Нестабильность гена SCA1 и факторы ее модификации

Введение Диссертация по биологии, на тему "Молекулярно-генетическая характеристика спиномозжечковой атаксии SCA1 в Якутии"

Актуальность проблемы

На территории Республики Саха (Якутия) существует целая группа наследственных патологий центральной нервной системы, среди которых наиболее распространенной в якутской популяции является аутосомно-доминантная наследственная мозжечковая атаксия. Данное заболевание с поздним проявлением, генетически идентифицированное как спиномозжечковая атаксия I типа (spinocerebellar ataxia type 1 - SCA1, MIM 164400) или оливопонтоцеребеллярная атаксия, обусловлено экспансией числа тринуклеотидных CAG-повторов в гене SCA1, локализованном на коротком плече хромосомы 6 [Goldfarb L. et al., 1996].

Изучение НМА в Якутии начато с 1970-х гг., когда данное заболевание было выделено в самостоятельную нозологическую единицу из вилюйского энцефаломиелита (Зубри Г.Л. и др., 1972). Проводимый с того времени клинический учет больных, а в настоящее время благодаря применению методов прямого анализа мутантного гена и асимптоматичных носителей мутации, показывает неблагоприятную ситуацию, сложившуюся с SCA1 в якутской популяции. В результате длительной географической изоляции произошло значительное распространение заболевания, с частотой около 35 случаев на 100000 якутского населения [Платонов Ф.А., 1997], что для данной патологии является одним из самых высоких показателей в мире. Высокая частота SCA1 в якутской популяции [Goldfarb L. et al., 1989], а также ее свободное распространение по территории Якутии благодаря миграции населения, способствуют бесконтрольному увеличению числа носителей мутантного гена. С внедрением в практику генетических методов диагностики НМЛ идентифицированы десятки семей с данной патологией и выявление новых носителей мутации увеличивается с каждым годом. Сложность ситуации усугубляется тем, что основная часть пациентов проживает в сельской местности, где отсутствует возможность проведения своевременной пренатальной диагностики заболевания. Необходимость осуществления таких мероприятий, особенно в досимптомный период, не вызывает сомнений. Однако эффективность принимаемых мер во многом зависит от направлений принятой стратегии профилактики, для создания которой большое значение имеет изучение популяционно-генетических особенностей накопления мутации и ее молекулярно-генетическая характеристика.

Следует отметить, что работы, посвященные изучению генетики SCA1 в Якутии, крайне немногочисленны и носят больше клинико-генетический характер. Между тем, изучение спиноцеребеллярной атаксии I типа в Якутии, как заболевания тринуклеотидной экспансии, важно как для фундаментальных вопросов этиопатогенеза динамических мутаций, так и для прикладной медицины. Такие исследования помогут приблизиться к пониманию механизмов нестабильности тандемных триплетов, лежащей в основе многих дегенеративных заболеваний нервной системы, а своевременное определение носителей мутантного гена позволит вести речь об эффективной профилактике заболевания. Молекулярно-генетическое исследование мутации гена SCA1 в Якутии имеет большое значение для уточнения распространенности заболевания и выявления факторов, способствующих увеличению числа носителей мутантного гена.

Цель работы

Молекулярно-генетический анализ мутантного гена спиномозжечковой атаксии I типа и оценка факторов, влияющих на нестабильность этого гена в якутской популяции.

Задачи исследования

1. Выявить семьи со случаями SCA1 в якутской популяции. Описать аллельный полиморфизм гена SCA1.

2. Дать характеристику распространения нормальных и мутантных вариантов гена SCA1 в различных субпопуляциях Якутии.

3. Изучить влияние пола родителя на нестабильность патологических аллелей в различных очагах накопления мутации исследуемого гена.

4. Оценить модифицирующие факторы, влияющие на нестабильность гена SCA1 в поколениях.

Научная новизна

1. Впервые изучена популяционная структура распространения мутации гена SCA1 в Якутии и охарактеризованы особенности его молекулярного полиморфизма.

2. Показано существование обособленных субпопуляций с различными частотами патологических аллелей гена SCA1 в пределах одной этнической группы.

3. Анализ распространения мутации в Якутии использован для решения спорных моментов в истории расселения якутов на территории их современного проживания.

4. Впервые проведен сравнительный анализ нестабильности гена SCA1 в субпопуляциях различных географических регионов Якутии.

5. Дана оценка факторов, влияющих на нестабильность мутантного гена. Установлено влияние молодого возраста отцов на нестабильность тракта тринуклеотидных повторов у потомства.

Практическая значимость работы

Молекулярно-генетическое исследование SCA1 в различных субпопуляции Якутии позволяет уточнить распространенность заболевания, с учетом как больных с клинической картиной, так и асимптоматичных носителей мутации. Полученные результаты позволяют органам практического здравоохранения прогнозировать количество и примерные сроки появления новых случаев заболевания, а также организовать пренатал ьную диагностику этого тяжелой патологии с поздним проявлением.

Теоретическая значимость работы

Большое число носителей мутантного гена SCA1 в одной этнической группе является большой редкостью и служит хорошей моделью изучения феномена экспансии числа тринуклеотидных повторов. Результаты по исследованию особенностей динамической мутации при SCA1 и факторов ее модификации могут быть применимы при изучении других нозологий, обусловленных тринуклеотидной экспансией.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Структура распространения мутации гена SCA1 в якутской популяции включает в себя совокупность относительно обособленных субпопуляций, различающихся по частотам аллелей.

2. Группа носителей мутации гена SCA1, проживающая в Лено-Апданском междуречье, является наиболее многочисленной и разнообразной по аллельному составу, что позволяет предполагать, что именно этот район является местом первого распространения данной мутации в Якутии.

3. Нестабильность патологических аллелей гена SCA1 имеет дифференцированный характер в зависимости от возраста и размера CAG-последовательности мужчины-носителя.

4. Размер патологического аллеля ребенка детерминируется количеством CAG-повторов отца и его возрастом к моменту рождения данного потомка.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Брахфогель, Ирина Феликсовна

ВЫВОДЫ

1. Спиномозжечковая атаксия 1 типа (SCA1), как типичное заболевание с экспансией числа тринуклеотидных повторов, распространена на территории Якутии неравномерно. Наиболее высокая концентрация мутантных генов SCA1 выявляется только у якутов, проживающих в трех географических районах республики -Северном (бассейн нижнего течения реки Индигирка), Центральном (Лена-Алданском междуречье) и Юго-Западном (бассейны верхнего течения рек Вилюй и Лена). В этих трех очагах накопления мутации отмечается достоверное различие частот патологических аллелей гена SCA1.

2. К особенностям полиморфизма гена SCA1 в якутской популяции относятся следующие: а) более узкий диапазон нормальных аллелей, колеблющийся в пределах 25-33 CAG-повторов, по сравнения с диапазоном 9-37 повторов, характерным для других популяций; б) уменьшение нижней границы размера патологического аллеля до 39 CAG-повторов; в) уменьшение верхней границы мутации до 72 повторов; г) более высокая частота компаундных мутантных гомозигот.

3. Группа носителей мутации гена SCA1 Центрального очага распространения болезни является наиболее многочисленной и разнообразной по аллельному составу, по сравнению с двумя другими областями распространения мутации. Это дает основание предполагать, что именно в Лена-Алданском междуречье находилось место возникновения мутации или миграции извне родоначальника мутации и первого распространения мутантного гена SCA1 на территории современной Якутии.

4. Выявлен высокий уровень нестабильности мутантного гена SCA1 у потомства, который наиболее выражен при передаче заболевания от отца, по сравнению с матерью. При отцовской передаче мутации в 82,6% случаев происходит однонаправленное увеличение числа CAG-повторов у потомства в пределах от 1 до 9 триплетов, составляя в среднем 4 повтора.

5. Нестабильность гена SCA1 при отцовской передаче заболевания зависит от размера патологического аллеля носителя и его возраста на момент рождения ребенка с мутацией. Уровень нестабильности гена SCA1 у потомства повышается с увеличением CAG-тракта этого гена у отца, особенно у мужчин в возрасте до 30 лет.

6. Установлено, что в якутской популяции произошло омоложение возраста начала репродуктивного периода у носителей мутации гена SCA1.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Определение популяционно-генетической структуры носителей мутации гена SCA1 в якутской популяции с последующим анализом факторов нестабильности его патологических аллелей выявило следующие особенности распространения мутантного гена:

1. Существующие в Якутии очаги накопления нейродегенеративного заболевания с поздним проявлением -спиномозжечковой атаксии I типа - возникли в результате распостранения мутации гена SCA1 из Лено-Апданского междуречья в различные регионы обширного края. Из Центральной Якутии мутация мигрировала сначала на Север, образовав очаг на р.Индигирка, а потом уже в бассейн среднего течения р. Вилюй и на р. Олекма, где был сформирован самый молодой ее очаг. Эффекты основателя и последующая разнообразная изоляция привели к тому, что кажцый очаг стал представлять из себя обособленную субпопуляцию с характерным и отличным от других набором аллелей гена.

2. Проведя исследования эффекта пола передающего родителя на нестабильность патологических аллелей гена в якутской популяции, мы определили, что нестабильность мутантного гена проявляется как при передаче его через мужчин, так и женщин. Различия состоят в направлении происходящих аллельных изменений. Передача заболевания отцом изменяет CAG-последовательности только в сторону увеличения аллеля, тогда как при наследовании от матери наблюдаются разнообразные преобразования размеров патологических аллелей детей, по сравнению с материнскими. Поэтому с популяционной точки зрения совокупная нестабильность группы отцов-носителей ведет к достоверному увеличению размера аллелей в поколении детей. При определении групповой нестабильности в случае передачи болезни матерями индивидуальные разнонаправленные нестабильности компенсируют друг друга, в конечном итоге приводя к отсутствию закономерных изменений в аллелях следующего поколения.

3. Анализ зависимости размеров патологического аллеля ребенка от аналогичного признака родителя выявил снижение интенсивности связи этих признаков в субпопуляции Юго-Западного очага по сравнению с другими регионами, что, по нашему мнению, позволяет говорить о повышении здесь нестабильности патологических аллелей. Рассмотрение региональных тенденций отцовского наследования подтверждает выдвинутое предположение. По нашему мнению, одной f причин возникших различий может быть воздействие окружающей среды.

4. Выявлено происходящее в последнее время омоложение начала репродуктивного периода у мужчин-носителей мутации по сравнению с предыдущими поколениям. В результате этого увеличивается число детей, которые появятся у носителя до манифестации заболевания, с соответствующим возрастанием доли унаследовавших патологию. Данная тенденция ведет к явному увеличению числа лиц с SCA1.

5. Возраст носителя мутации оказывает сложное влияние на нестабильность его патологического аллеля и, следовательно, на размер CAG-последовательности ребенка. Установлена значимая отрицательная корреляция между размером патологического аллеля ребенка и возрастом отца на момент его рождения, если возраст отца-носителя не превышает 30 лет. В этой же возрастной группе отмечено повышение нестабильности генапри увеличении числа CAG-повторов. После 30 лет возраст значимо не связан с размером аллеля у ребенка, для нестабильности характерен некоторый постоянный уровень, одинаковый для всех аллелей. Отмечен разннобразный характер влияния возраста носителя на патологические аллели в зависимости от их длины. Вероятно, что возникновение очень протяженных аллелей (58 - 63) возраст не обуславливает.

6. Проведеные исследования позволяют заключить, что основными факторами, оказывающими влияние на нестабильность гена SCA1 в якутской популяции, являются размер патологического аллеля мужчины-носителя и его возраст при передаче мутации следующему поколению.

Исследование феномена нестабильности тандемных тринуклеотидов, представляет не только интерес для фундаментальной науки, но и необходимо для решения прикладных фопросов здравоохранения в республике, в связи с тем, что при целой группе заболеваний, обусловленных динамическими мутациями, эффекты нестабильных генов приводят к тяжелым заболеваниям и порождают настоящие социальные трагедии. Болезнь омолаживает свою манифестацию от поколения к поколению, проявляясь у совсем молодых пациентов, хотя в предыдущих поколениях ей были подвержены люди преклонных лет. Отсутствие, в частности для SCA1, на данный момент, результативной медицинской помощи, развитой системы достаточно точного прогнозирования и внедренной эффективной профилактики осложняет эпидемическую обстановку с такими заболеваниями в пораженных популяциях. Поэтому работы, посвященные исследованиям нестабильных генов, как фундаментального, так и прикладного характера, будут актуальны еще долгое время.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Брахфогель, Ирина Феликсовна, Якутск

1. Басис В.Ю. Клинический и генетический полиморфизм наследственных атаксий: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1972. -27 с.

2. Болезни нервной системы (в 2 т.)/под ред. Н.Н. Яхно. М.: Медицина, 1995.-653 с. и 511с.

3. Боровиков В.П., Боровиков И.П. STATISTICA Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. - М.: Информационно-издательский дом "Филинъ", 1997. - 608 с.

4. Владимирцев А.И. Хронический якутский (вилюйский) энцефалит за 12 лет по материалам неврологического отделения республиканской больницы//Научные работы Якутской республиканской больницы. -1964. Вып.9. - С.97-106.

5. Гоголев А.И. Якуты (проблемы этногенеза и формирования культуры) Якутск: Изд-во ЯГУ, 1993. - 200 с.

6. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. С.-П.: Специальная литература, 1997. - 287 с.

7. Давиденков С.Н. Проблемы полиморфизма наследственных заболеваний нервной системы. Клинико-генетическое иследование. -П.: Медгиз, 1934. 138 с.

8. Зубри Г.Л., Гольдфарб Л.Г., Савинов А.П. и др. Наследственная мозжечковая атаксия в Якутии: Тез. докл. Первая всесоюз. конф. по мед. генетике. М.: АМН СССР, 1975. - С.60-62.

9. Иванов Ю.И. Погорелюк О.Н. Статистическая обработка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах по программам. М.: Медицина, 1990. - 224 с.

10. Игнатьева В.Б. Республика Саха (Якутия): Ретроспектива этнополитической истории. Новосибирск: Наука. Сибирская издательская фирма РАН, 1999. - 143 с.

11. Иллариошкин С.Н. Фенотипический полиморфизм и роль медиаторных аминокислот при наследственных спиноцеребеллярных дегенерациях: Автореф. дис. канд. мед. наук. М.,1991. - 25 с.

12. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. Новый механизм мутации у человека: экспансия тринуклеотидных повторов//Генетика. 1995. - Т.31 (11). - С. 1478-1489.

13. Иллариошкин С.Н., Овчинников И.В., Иванова-Смоленская И.А. и др. Молекулярно-генетический подход в изучении доминантных спиноцеребеллярных атаксий//Общие вопросы неврологии и психиатрии. 1996. - №1. - С.37-41.

14. Калмыкова Л.Г. Наследственная гетерогенность болезней нервной системы. М.: Медицина, 1976. - 319 с.

15. Коротов М.Н. Наследственно-дегенеративные заболевания нервной системы в Якутской АССР//Эпидемиология нервных и психических заболеваний в ЯАССР. Якутск, 1985. - С.39-40.

16. Коротов М.Н., Кузьмина З.М. К вопросу о распространенности наследственно-дегенеративных заболеваний нервной системы на территории Республикик Саха (Якутия)//Актуальные вопросы здоровья населения Республики Саха (Якутия). Якутск, 1994. -С.132-134.

17. Ксенофонтов Г.В. Ураангхай сахалар. Очерки по древней истории якутов. Том 1, 1-я книга. - Якутск: Нац. изд-во Республики Саха (Якутия), 1992.-416 с.

18. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высш.шк., 1990. - 352 с.

19. Назаренко С.А., Пузырев В.П., Степанов В.А. Болезни экспансии тринуклеотидных повторов и антиципация. В кн.: Пузырева В.П., Степанова В.А. Патологическая анатомия генома человека. -Новосибирск: Наука. Сиб. предприятие РАН, 1997. С.119-131.

20. Никитина Т.В., Назаренко С.А. Мутации в микросателлитных повторах ДНК и эмбриональная гибель у человека//Генетика. 2000. -Т.36- №7. -С.965-971.

21. Парникова А.С. Расселение якутов в 17 начале 20 в.в. -Якутск.Якуткнигоиздат, 1971. - 150 с.

22. Платонов Ф.А. Клинико-генетическая характеристика наследственной мозжечковой атаксии первого типа в Якутии: Дис. канд. мед. наук. М.,1997. - 119 с.

23. Попов Г.А. Очерки по истории Якутии. Якутск: Изд-во Наркомпроздрава ЯАССР.1924. - 119 с.

24. Трубников В.И., Голимбет В.Е. Современные представления об антиципации при эндогенных психозах//Вестник РАМН. 1996. - №4. - С.11-13.

25. Andrew S.E., Goldberg У.P., Kremer В. et al. The relationship between trinucleotide (CAG) repeat lenght and clinical features of Huntington's disease//Nat. Genet. V.4. - P.398-403.

26. Banfi S., Servadio A., Chung M.Y. et al. Identification and characterization of the gana causing type 1 spinocerebellar ataxia//Nat. Genet. 1994. -V.7(4). - P.513-520.

27. Banfi S., Zoghbi H.Y. Molecular genetics of hereditary ataxias//Baillires Clin. Neurol. 1994. - V.3(2). - P.281-295.

28. Barbeau A., Sadibelouiz M., Sadibelouiz A. et al. Clinical classification of hereditary ataxias//Can. J. Neurology Sci. 1984. - V.11. - P.501-505.

29. Bassert A.S., Honer W.G. Evidence for anticipation in schizophrenia//Am. J. Hum. Genet. 1994. - V.54. - P.864-870.

30. Bell M.V., Hirst M.C., Nakahori Y. et al. Physical mapping across the fragile X: hypermethylation and the fragile X syndrome//Cell. 1991. -V.64. - P.861-866.

31. Benomar A., Krols L., Stevanin G. et al. The gene for autosomal dominant cerebellar ataxia with pigmentary mascular dystrophy maps to chromosome 3p12-p21.1//Nat. Genet. 1995. - V.10. - P.84-88.

32. Berciano J. Olivopontocerebellar atrophy//J. Neurol. Sci. 1982. - V.53. -P.253-272.

33. Brinkman В., Klintschar M., Neuhuber F et al. Mutation rate in human microsatellites: Influence of the structure and length of the tandem repeat//Am. J. Hum. Genet. 1998.-V.62 (6). - P.1408-1415.

34. Carson W.J., Radvany J., Farrer L.A. et al. The Machado-Joseph disease locus is different from the spinocerebellar ataxia locus (SCA1 )//Genomics. -1992. -V. 13. P.852-855.

35. Chung M.Y., Ranum L.P.W., Duvick L.A. et al. Evidence for a mechanism predisposing to intergenerational CAG repeat instability in spinocerebellar ataxia type 1//Nat. Genet. 1993. - V.5. - P.254-258.

36. Destunis G. Die olivo-ponto-cerebellaere Heredoataxie//Z. Ges. Neurol. Psychiat. 1944. -V.177. - P.683.

37. Duyao M., Ambrose C., Myers R. et al. trinucleotide repeat lenght instability and age of onset in Huntington's disease//Nat. Genet. 1993. -V.4. - P.398-403.

38. Farral M., Weeks D. Mutational mechanisms for degenerating microsatellite allele-frequency distributions: An analysis of 4 558 markers//Am. J. Hum. Genet. 1998. - V.62(5). - P.1260-1262.

39. Fisher K.M. Parkinson's disease amyotrophic lateral sclerosis and spinal muscular atrophy are caused by an unstable (CAG)n trinucleotide repear microsatellite//Med. Hypotheses. 1997. - V.49(4). - P.337-345.

40. Frontali M., Jodice C., Lulli P et al. Spinocerebellar ataxia (SCA1) in two large Italian kindreds: evidencein favour of a locus position distant to GL01 and the HLA cluster.//Ann. Hum. Genet. 1991. - V.55. - P.7-15.

41. Frontali M., Sabbadini G., Noveletto A. et al. Genetic fitness in Huntington's disease and SCA1: population genetics model for CAG expansions//Ann. Hum. Genet. 1996. - V.60(Pt5). - P.423-435.

42. Gardner K., Alderson K., Dalster В et al. Autosomal dominant spinocerebellar ataxia: clinical description a distinct hereditary ataxia andgenetic localization to chromosome 16 (SCA4) in a Utach kindred. (Abstract)//Neurology. 1995. - V.45. - P.24-30.

43. Gispert S., Twells R., Orozco G. et al. Chromosomal assignment of the second locus for autosomal dominant cerebellar ataxia (SCA2) to chromosome 12q23-24.1//Nat. Genet. 1993. - V.4. - P.295-299.

44. Goldberg Y.P., Andrew S.E., Theilmann J. et al. Familial predisposition to recurrent mutations causing Huntington's disease: genetic risk to sibs of sporadic cases//J. Med. Genet. 1993. - V.30. - P.987-990.

45. Goldfarb L.G., Vasconcelos O., Platonov F.A. et al. Unstable triplet repeat phenotypic variability of spinocerebellar ataxia type 1//Ann. Neurol. -1996. -V.39. P.500-506.

46. Goldfarb L.G.,Chumakov M.P., Petrov P.A. et al. Olivo-pontocerebellar ataxia in a large Yakut kinship in eastern Siberia//Neurology. 1989. -V.39. - P.1527-1530.

47. Greenfield J.G. The spino-cerebellar degeneration. Springfield: Charles C. Thomas, 1954. - 112 p.

48. Haines J.L., Trofatter J.A. Multipoint linkage analysis of spinocerebellar ataxia and markers on chromosome 6//Genet. Epidemiol. 1986. - V.3. -P.399-405.

49. Harding A.E. Clinical features and classification of inherited ataxias//Adv. Neurol. -1993. V.61. - P.1-14.

50. Harding A.E. The clinical features and classification of the late onset autosomal dominant cerebellar ataxias: a study of eleven families, including descendants of the "Drew family of Walworth'Y/Brain. 1982. -V.105. - P.1-28.

51. Harding A.E. The hereditary ataxias and related disorders. New York: Churchill Livingstone, 1984.

52. Hirayama K., Takayanagi Т., Nakamura R. et al. Spinocerebellar degenerations in Japan: a natiowide epidemiological and clinical study//Acta Neurol. Scand 1994. - V.89 (suppl.153). - P.1-22.

53. Holmberg M., Duyckaerts C., Durr A. et al. Spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7): A neurodegenerative disorder with neuronal intranuclear inclusions//Hum. Mol. Genet. 1998. - V.7(5). - P.913-918.

54. Holmes G. A form of familial degeneration of the cerebellum//Brain. -1907. -V.30. P.466-489.

55. Holmes S.E., O'Hearn E., Mclnnes M.G. et al. Expansion of a novel CAG repeat in the 5' region of gene encoding a subunit of protein phosphatase 2a is associated with spinocerebellar ataxia type 12 (SCA12)//Am. J. Hum. Genet. 1999. - S65(A4). - P.14

56. Ide K., Nukina N., Kanazawa I. Huntington's disease: trinucleotide disease or polyglutamine disease?//Rinsho Shinkeigaku. 1995. -V.35(12). -P. 1540-1541.

57. Imbert G., Kretz C., Johnson K. et al. Origin of the expansion mutation in myotonic dystrophy//Nat. Genet. 1993. - V.4. - P.72-76.

58. Jackson J.F. Personal Communication.Jackson, Miss. 1976. - February 12.

59. Jackson J.F., Currier R.D., Terasaki P.I. et al. Spinocerebellar ataxia and HLA linkage: risk prediction by HLA typing//New Engl. J. Med. 1977. -V.296. -P.1138-1141.

60. Jodice C., Frontali M., Persichetti F. et al. The gene for spinal cerebellar ataxia 1 (SCA1) is flanked by two closely linked highly polymorphic microsatellite loci//Hum. Mol. Genet. 1993. - V.2. - P. 1383-1387.

61. Jodice C.,Malaspina P., Persichetti F. et al. Effect of trinucleotide repeat lenght and parental sex on phenotypic variation in spinocerebellar ataxia 1//Am. J. Hum. Genet. 1994. - V.54. - P.959-965.

62. Kawaguchi Y., Okamoto Т., Taniwaki M. et al. CAG expansions in a novel gene for Machado-Joseph disease at chromosome 14q32.1//Nat. Genet. 1994. - V.8. - P.221-228.

63. Kaytor M.D., Burright E.N., Duvick L.A. et al. Increased trinucleotide repeat instability with advanced maternal age//Hum. Molec. Genet. -1997. -V.6. P.2135-2139.

64. Khati С., Stevanin G., Durr A. et al. Genetic heterogenity of autosomal dominant cerebellar ataxia type 1: clinical and genetic analysis of 10 French families//Neurology. 1993. -V.1131-1137.

65. Koefoed P., Hasholt L., Fenger K., Nielsen J.E. et al. Mitotic and meiotic instability of the CAG trinucleotide repeat in spinocerebellar ataxia type 1// Hum. Genet. 1998. - V.103(5). - P.564-569.

66. Konigsmark B.W., Weiner L.P. The olivo-ponto-cerebellar atrophies: a review//Medicine. 1970. - V.49. - P.227-242.

67. Kremer E.J., Pritchard M., Lynch M et al. Mapping of DNA instability at the fragile X to a trinucleotide repeat sequence p(CCG)n//Science. -1991. -V.252. P.1711-1714.

68. Limprasert P., Nouri N., Nopparatana C. et al. Comparative studies of the CAG repeat in the spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1) gene//Am. J. Med. Genet. 1997. - V.74(5). - P.488-493.

69. Lunkes A., Goldfarb L.G., Platonov F.A. et al. Autosomal dominant spinocerebellar ataxia (SCA) in a Siberian founder population:assignment to the SCA1 locus//Exp. Neurol. 1994. -V. 126. - P.310-312.

70. Mandel J.-L. Questions of expansion//Nature Genet. 1994. - V.4. - P.8-9.

71. Mangiarini L., Sathasivam K., Mahal A. et al. Instability of highly expanded CAG repeats in mice transgenic for the Huntington's disease mutation//Nat. Genet. 1997. - V.15(2). - P.197-200.

72. Maniatis Т., Fritch E.F., Sambrook J. et al. Molecular Cloning. A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1982.

73. Margolis R.L., Kleiderlein J.J., Bruce HA. et al. Abstr. 5th World Congr. Psychiat. Genet., Santa Fe, N.M., Oct. 19-23, 1997//Amer. J . Med. Genet. 1997. - V.74(6). - P.611.

74. Maurer D.J., Benzow KA, Schut J. et al. Comparison of expanded CAG repeat tracts in sperm and lymphocyte DNA from Machado-Joseph disease and spinocerebellar ataxia type 1 patients//Hum. Mutat. 1998. -Suppl.1. - P.74-77.

75. McKusik V.A. The catalog of autosomal recessive, autosomal dominant and X-linked phenotypes. Baltimore, 1971.

76. Menzel P. beitrag zur Kenntniss der hereditaeren Ataxie und Kleinhirnatrophie//Arch. Psychiat. Nervenkr. 1890. - V.22. - P.160-190.

77. Miwa S. Triplet repeats strike again//Nature Genet. 1994. - V.6. - P.3-4.

78. Moller E., Hindfelt В., Olsson J.E. HLA-determination in families with hereditary ataxia//Tissue Antigens. 1978. - V.12. - P.357-366.

79. Morton N.E., Lalouel J.-M., Jakson J.F. et al. Linkage studies in spinocerebellar ataxia (SCA)//Am.J. Med. Genet. 1980. - V.6. - P.251-257.

80. Myers R.H., McDonald M.E., Koroshetz W.J. et al. De novo expansion of a (CAG)n repeat in sporadic Huntington's disease//Nat. Genet. 1992. -V.5. - P.168-173.

81. Nakahori Y., Knight S.J.L., Holland J et al. Molecular heterogeneity of the fragile X syndrome//Nucl. Acids Res. 1991. - V.19. - P.4355-4359.

82. Nelson D.L., Warren S.T. Trinucleotide repeat instability:when and where?//Nat. Genet. 1994. - P.107-108.

83. Nino H.E., Noreen H.J., Dubey D.P. et al. A family with hereditary ataxia: HLA typing//Neurology. 1980. - V.30. - P.12-20.

84. Ordway J.M., Tallaksen-Green S., Gutekunst C.-A. et al. Ectopically expressed CAG repeats cause intranuclear inclusions and a progressive late onset neurological phenotype in the mouse//Cell. 1997. - V.91(6). -P.753-763.

85. Orr H.T., Chung M.Y., Banfi S. et al. Expansion of an unstable trinucleotide CAG repeat in spinocerebellar ataxia type 1//Nat. Genet. -1993. V.4. - P.221-226.

86. Orr H.T., Rich S.S. Localization of the autosomal dominant, HLA-linked spinocerebellar ataxia (SCA1) locus in two kindreds within a subregion of chromosome 6p (Abstract)//Am. J. Hum. Genet. 1989. - V.45 (suppl.). -A 155.

87. Oudet C., Heilig R., Hanauer A. et al. Nonradioactive assay for new microsatellite polymorphisms at the 5' end of the dystrophin gene, and estimation of intragenic recombination//Am. J. Hum. Genet. 1991. -V.49. - P.311-319.

88. Pedersen L. Hereditary ataxia in a large Danish pedigree//Clin. Genet. -1980.-V.17.-P.385-393.

89. Plassart E., Fontaine B.Genes with triplet repeats: a new class of mutations causing neurological diseases//Biomed Pharmacother. 1994. - V.48(5-6). -P.191-197.

90. Pratt R.T.C. The genetics of neurologial disoders. London, 1967.

91. Ranum L.P., Chung M.Y., Banfi S. et al. Molecular and clinical correlations in spinocerebellar ataxia type 1: evidence for familial effects on the age at onset//Am.Hum. Genet. 1994. - V.8. - P.244-252.

92. Ranum L.P.W., Duvick L.A., Rich S.S. et al. Localization of the autosomal dominant HLA-linked spinocerebellar ataxia (SCA1) locus, in two kindreds, within an 8-cM subregion of chromosome 6p//Am. J. Hum. Genet. 1991. - V.49. - P.31-41.

93. Ranum L.P.W., Moseley M.L., Leppet M.F. et al. Massive CTG expansions and deletions may reduce penetrance of spinocerebellar ataxia type 8//Am. J. Hum. Genet. 1999. - S65(A466). - P.2648

94. Ranum L.P.W., Schut L.J., Lundgren J.K. et al. Spinocerebellar ataxia type 5 in a family descended from the grandparents of President Lincoln maps to chromosome 11//Nat. Genet. 1994. - V.8. - P.280-284.

95. Rich S.S., Orr H.T. A linkage map of the short arm of a human chromosome 6: location of the gene for autosomal dominant ataxia (SCA1). (Abstract)//Cytogenet. Cell Genet. 1989. - V.51.- P. 1066.

96. Richards R.I., Sutherland G.R. Heritable unstable DNA sequences//Nat. Genet. 1992. - V.1. - P.7-9.

97. Riggins G.J., Lokey L.K., Chastain J.L. et al. Human genes containing polymorphic trinucleotide repeats//Nat. Genet. 1992. - V.2. - P. 186191.

98. Rosenberg R.N. Autosomal dominant cerebellar phenotypes: The genotype will settle the issue//Neurology. 1990. - V.40. - P. 1329-1331.

99. Rousseau F., Heitz D., Biancalana V. et al. Ditect diagnosis by DNA analysis of the fragile X syndrome of mental retardation//New Engl. J. Med. 1991. - V.325. - P.1673-1681.

100. Sanpei К, Takano H, Igarashi S, et al. Identification of the spinocerebellar ataxia type 2 gene using a direct identification of repeat expansion and cloning technique//Nat. Genet. 1996. - V.14. - P.277-284.

101. Sasaki Т., Billett E., Petronis A. et al. Psichosis and genes with trinucleotide repeat polymorphism//Hum. Genet. 1996. - V.97. - P.244-246.

102. Schweitzer J.K., Livingston D.M. Expansions of CAG repeat tracts an frequent in a yeast mutant defective in Okazaki fragment mutation//Hum. Mol. Genet. 1998. - V.7(1). - P.69-74.

103. Servadio A., McCall A., Zoghbi H. et al. Mapping of the Seal and ped genes on mouse chromosome 13 provides evidence that they are different genes//Genomics. 1995. - V.29. - P.812-813.

104. Shrimpton A.E., Vijayalaxmi N.I., Evans H.J. Dominantly inherited spinocerebellar ataxia (SCA1) linkage studies. (Abstract)//Cytogenet. Cell Genet. 1989. - V.51. - P.1080.

105. Sirugo G., Deinard A.S., Kidd J.R. et al. Survey of maximum CTG/CAG repeat lenghts in humans and non-human primates: total genome scan inpopulations using the Repeat Expansion Detection method//Hum. Mol. Genet. 1997. - V.6. - Issue 3.

106. Storey E. Dominantly inherited ataxias. Part 1.2//J. Clin. Neurosci. -1998. V.5(3,4). - P.257-264, 369-377.

107. Takiyama J., Nishizawa M., Tanaka T. et al. The gene for Machado-Joseph disease maps to human chromosome 14q//Nat. Genet. 1993. -V.4. - P.300-304.

108. Terrenato L., Jodice C., Frontali M et al. Six marker complex haplotype associated with the gene spinal cerebellar ataxia on chromosome 6p (SCA1)//Human Genome Mapping Workshop 93. Kobe, 1993. - P. 13.

109. The Huntington's Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable Huntington's disease//Nat. Genet. 1993. - V.72. - P.971-983.

110. Turher G., Jacobs P.A. Mental retardation and the fragile X//Adv. Hum. Genet. 1984. - V.13.

111. Ververk A.J.M.H., Pieretti M., Sutcliffe J.S. et al. Identification of a gene (FMR-1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting lenght variation in fragile X syndrome//Cell. 1991. -V.65. - P.905-914.

112. Waggoner R.W., Lowenberg K., Speicher K.G. Hereditary cerebellar ataxia: report of a case and genetic study//Arch. Neuroli. Psychiat. -1938. V.39. - P.570-586.

113. Wakisaka A., Sasaki H., Taakenouchi T. et al. Linkage study of dominantly inherited spinocerebellar degeneration. (Abstract)//Cytogenet. Cell Genet. 1989.-V.51.-P.1101.

114. Watanabe M., Abe K., Aoki M. et al. Mitotic and meiotic stability of the CAG repeat in the X-linked spinal and bulbar muscular atrophy gene//Clin. Genet. 1996. - V.50(3). - P. 133-137.

115. Watkins W.S., Bamshad M., Jorde L.B. Population genetics of trinucleotide repeat polimorphism//Hum. Mol. Genet. -1995. V.4(9).1. P.1485-1491.

116. Wexler N.S. Personal Communication.New York, N.Y. 1993. -November.

117. Willems P.J. Dynamic mutations hit double figures//Nat. Genet. 1994. - V.8.-P.213-215.

118. Worth P.F., Giunti P., Gardner-Thorpe C. et al. Autosomal dominant cerebellar ataxia type 11: linkage in large British family to a 7.6 cm regionjon chromosome 15q14-21.3//Am. J. Hum. Genet. 1999. - V.65. -P.420-426 .

119. Yakura H., Wakisaka A., Fujimoto S. et al. Hereditary ataxia and HLA genitypes (Letter)//New Engl. J. Med. 1974. - V.291. - P.154-155.

120. Zoghbi H.Y. Personal Communication.Huston, Texas. 1994. -May 1.

121. Zoghbi H.Y., Jodice C., Sandkuyl LA et al. The gene for autosomal dominant spinocerebellar ataxia (SCA1) maps telomeric to the HLA complex and is closely linked to the D6S89 locus in three large kindreds//Am. J. Hum. Genet. 1991. - V.49. - P.23-30.

122. Zoghbi H.Y., Orr H.T. SCA1//Semin. Cell Biol. 1995. - V.6(1). - P.29-35.

123. Zoghbi H.Y., Pollack M.S., Ferrel R.E. et al. Linkage studies in spinocerebellar ataxia (SCA1). (Abstract)//Cytogenet. Cell Genet. 1987. -V.46.-P.727.

124. Zoghbi H.Y., Sandkuyl L.A., Orr T. et al. Assignment of autosomal dominant spinocerebellar ataxia (SCA1) centromeric to the HLA region on the short arm of chromosome 6, using linkage analysis//Am. J. Hum. Genet. . 1989. - V.4. - P.255-263.

125. Zu L., Figueroa K.P., Grewal R. et al. Mapping of a new autosomal dominant spinocerebellar ataxia to chromosome 22//Am. J. Hum. Genet. 1999. - V.64. - P.594-599.