Биоэтические проблемы применения ДНК-диагностики моногенных заболеваний в практике медико-генетической консультации Якутии

Кононова, Сардана Кононовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Биоэтические проблемы применения ДНК-диагностики моногенных заболеваний в практике медико-генетической консультации Якутии
ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Биоэтические проблемы применения ДНК-диагностики моногенных заболеваний в практике медико-генетической консультации Якутии"

На правах рукописи

Кононова Сардана Кононовна

БИОЭТИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ ПРИМЕНЕНИЯ ДНК-ДИАГНОСТИКИ МОНОГЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В ПРАКТИКЕ МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЙ КОНСУЛЬТАЦИИ ЯКУТИИ

03.00.15 - генетика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Уфа -2004

Работа выполнена в Отделе молекулярной генетики Якутского научного центра РАМН и Правительства РС(Я) и в Медико-генетической консультации Республиканской больницы №1 - Национального центра медицины

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор биологических наук, профессор,

Хуснутдинова Эльза Камилевна НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ: доктор медицинских наук

Платонов Федор Алексеевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор биологических наук, профессор

Янковский Николай Казимирович кандидат медицинских наук Карунас Александра Станиславовна

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: ГУ Медико-генетический научный центр РАМН

Защита диссертации состоится — 2004 г.

на заседании Регионального диссертационного совета КМ 002.133.01 при Институте биохимии и генетики УНЦ РАН по адресу: 450054, РБ, г. Уфа, проспект Октября, 69.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Уфимского научного центра РАН по адресу: 450054, Уфа, проспект Октября, 71.

Автореферат разослан

-2004 г.

Ученый секретарь

регионального диссертационного совета кандидат биологических наук

Пшатов Ф.Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Наследственные болезни и пороки развития, весомую долю которых составляют семейные формы патологии, ложатся тяжким бременем на семью и общество. В любом государстве на уход и поддержание жизни инвалидов тратятся большие средства. Диагностика, лечение, профилактика наследственных болезней и врожденных пороков развития являются актуальной медицинской и социальной задачей. Большинство современных подходов к ее разрешению базируется на результатах биомедицинских исследований генома человека. При проведении таких исследований от ученых требуется соблюдение принятых на международном и национальном уровне этических норм работы с лицами и семьями, являющимися объектами исследования, сохранение конфиденциальности сведений о них и использование полученных результатов в интересах здоровья и благополучия человека (Иванов В.И., Ижевская В.Л., 1999). Актуальность биоэтических исследований, связанных с ДНК-тестированием моногенных и мультифакториальных заболеваний, усиливается в связи с бурным развитием одного из трех генеральных направлений программы «Геном человека» — ELSI (Ethical, Legal and Social Implications), т.е. «Этические, правовые и социальные аспекты исследований генома человека».

Внедрение современных подходов диагностики наследственных заболеваний и, в частности, ДНК-тестирования имеет особую актуальность в Республике Саха (Якутия) в связи с высоким уровнем распространенности наследственных патологий и ростом детской инвалидизации. В небольшой по численности якутской популяции разнообразие нозологических форм наследственных и врожденных заболеваний в 2,5 раза выше, чем в других регионах России (Ноговицына АЛ., 2001; На-заренко Л.П. и др., 2002). В настоящее время в Якутии зарегистрировано 96 форм наследственной и врожденной патологии. На учете в Медико-генетической консультации (МГК) Республиканской больницы № 1 Национального центра медицины РС(Я) по этим заболеваниям состоят свыше 450 семей из различных регионов республики. Среди наследственных заболеваний первое место занимают болезни нервной системы. Установлено, что в якутской популяции существует наиболее высокий уровень накопления болезней с аутосомно-доминантным типом наследования и среди них такие, как спиноцеребеллярная атаксия 1 -го типа (СЦА1) и мио-

тоническая дистрофия (МД) (Зубри Г.Л. и др., 1975; Коротов М.Н. и др., 1994; Платонов Ф.А., 1996). Частота случаев СЦА1 достигает 38 на 100000 населения, что для данного заболевания является самым высоким показателем в мире.

В нашей работе анализируется первый опыт применения ДНК-диагностики моногенных заболеваний (спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа (СЦА1), миотонической дистрофии (МД), миодистрофии Дюшена-Беккера (МДД/Б), невральной амиотрофии Шарко-Мари-Тус типа 1А (ШМТ1 А), гемофилии А) в практике Медико-генетической консультации. Использование пре-симптомной ДНК-диагностики поздноманифестируюших заболеваний создало необходимость особенно внимательно относиться к соблюдению традиционных моральных принципов медико-генетического консультирования, а также искать новые пути решения сложных этических проблем с учетом этнических особенностей и социально-экономических условий в Якутии.

Цель исследования. Анализ применения новых биоэтических принципов медико-генетического консультирования при использовании ДНК-тестирования моногенных болезней в практическом здравоохранении для выработки наиболее эффективной стратегии профилактики наследственных заболеваний в Республике Саха (Якутия).

Задачи исследования:

2. Разработать методические подходы к ДНК-диагностике некоторых моногенных заболеваний, распространенных в Якутии.

3. Провести социологические исследования по биоэтическим проблемам, связанным с применением ДНК-тестирования в практическом здравоохранении.

4. Разработать биоэтические правила на примере ДНК-тестирования спи-ноцеребеллярной атаксии 1-го типа в Якутии с учетом этноспецифических особенностей.

Научная новизна. Впервые проведен анализ биоэтических вопросов при использовании ДНК-диагностики моногенных заболеваний в Республике Саха (Якутия) с учетом местных особенностей региона. Выявлено множество нераз-

работанных в практике лечебно-профилактической помощи этических вопросов: недирективность МГК, информированное согласие, ДНК-тестирование детей, конфиденциальность генетической информации. Разработаны новые подходы, качественно отличающиеся от традиционных, в области профилактики наследственных заболеваний для подготовки научно обоснованных юридических документов по применению ДНК-тестирования в службе практического здравоохранения Республики Саха (Якутия).

Практическая значимость:

2. Впервые проведена пренатальная ДНК-диагностика моногенных заболеваний, распространенных в РС(Я).

3.На основе этических принципов медицинской генетики ВОЗ (Женева) приняты биоэтические правила при досимптоматическом ДНК-тестировании спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа, разработаны положения о Банке ДНК наследственной патологии и популяций Республики Саха (Якутия).

4. Впервые проведен опрос общественности, позволяющий определить уровень генетической просвещенности населения республики. Анкетирование коренного населения Якутии дало возможность учитывать мнение общества в проводимых нами биоэтических исследованиях.

5. Впервые обоснована необходимость организации специализированной медико-генетической консультации по СЦА1 в условиях Якутии.

Апробация работы. Результаты исследования были представлены на II международной научно-практической конференции «Проблемы вилюйского энцефаломиелита, нейродегенеративных и наследственных заболеваний нервной системы» (Якутск, 2000); республиканских научно-практических конференциях: «Актуальные вопросы детской неврологии и педиатрии» (Якутск, 2001), «Достижения и перспективы медицинской науки в Республике Саха (Якутия)» (Якутск, 2002), «Детское здравоохранение в Республике Саха (Якутия):оптимизация работы и стратегия развития» (Якутск, 2003), «Химия: образование, наука, технология» (Якутск, 2003); научно-практическом симпозиуме «Технологии генодиагностики в

практическом здравоохранении» в рамках международной конференции «Гено-мика, протеомика и биоинформатика для медицины» (Москва, 2002); на X Российско-Японском международном симпозиуме по медицинскому обмену (Якутск, 2003), на всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики» (Москва, 2003).

Положения, выносимые на защиту:

1. Эффективность использования ДНК-диагностики распространенных в Якутии моногенных заболеваний в практике Медико-генетической консультации для подтверждения клинического диагноза, дифференциальной диагностики при неуточненных формах наследственных болезней, осуществления прена-тальной диагностики.

2. Исследование популяционно-генетических особенностей моногенных заболеваний в Якутии дает возможность проведения рутинной ДНК-диагностики изученных нозологии в практике Медико-генетической консультации.

3. При проведении досимптоматической ДНК-диагностики спиноцеребел-лярной атаксии 1-го типа отрицательный результат прямой ДНК-диагностики у лиц с 50%-ным риском снимает постоянное психологическое напряжение, связанное с ожиданием возможности заболевания.

4. Профилактика спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа является первоочередной задачей в мероприятиях по снижению уровня наследственной патологии в Республике Саха (Якутия).

5. Недостаточная информированность населения Якутии о современных методах диагностики по данным социологического опроса.

6. Необходимость учета социально-экономического и культурного уровня страны, а также этнопсихологических характеристик нации при выработке биоэтических правил.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и списка цитированной литературы, включающей 146 работ отечественных и зарубежных авторов. Работа изложена на 145 страницах и содержит 19 рисунков, 7 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ II МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для исследований служили образцы ДНК больных из отягощенных моногенными заболеваниями семей, состоящих на диспансерном учете в МГК РБ № 1 НЦМ, родственников больных и индивидов, направленных на дифференциальную диагностику. Молекулярно-генетическими методами по пяти моногенным заболеваниям было обследовано 924 индивида.

Для выделения ДНК из 2-10 мл венозной крови использовали метод фенол-хлороформной экстракции (Mathew, 1984).

Анализ CAG-повторов при диагностике СЦА1 осуществляли при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием праймеров Rep-1 и Rep -2, предложенным Orr H.T. et al. (1993). Точное определение числа тринуклео-тидных повторов проводили в лаборатории клинической генетики Института неврологии Национальных Институтов Здоровья США с использованием программы сканирования гена Gene Scan.

Анализ CTG-повторов гена миотонической дистрофии проводили методом ПЦР (Brook J.etal., 1992).

Анализ делеций в гене дистрофина выполняли методом мультиплексной ПЦР в 5' области гена амплификацией семи экзонов (1, 3, 4, 6, 8, 13,19) и 11 эк-зонов (42, 43, 44, 45,47,48, 50, 51, 52, 53, 60) в 3 области гена с использованием диагностического набора, разработанного в лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ РАМН. Анализ сцепления для выявления гетерозиготного носительства МДЦ производили с помощью полиморфных маркеров STR-49 и STR-50.

Для выявления дупликаций в гене РМР 22 в семьях с болезнью Шарко-Мари-Туса использовали диагностический набор CMT-dup, разработанный в лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ РАМН.

Косвенная ДНК-диагностика в семьях, отягощенных гемофилией А, проводилась анализом Hindlll полиморфизма в 19 интроне и полиморфизма длины ди-нуклеотидных (СА)-повторов в 13 интроне гена фактора VIII (Асеев М.В., 1996).

Результаты амплификации оценивались путем проведения вертикального электрофореза в ПААГ с последующим окрашиванием бромистым этидием. Размер аллелей определяли с помощью контрольных образцов ДНК с известным числом повторов.

С целью изучения общественного мнения по этическим вопросам медико-генетического консультирования проведен опрос в репрезентативной выборке, состоявшей из 217 человек в возрасте от 18 до 70 лет, проживающих в различных районах Якутии. Среди респондентов преобладали якуты - 74%, а также эвены и эвенки - 15%. Анкеты предлагались населению во время экспедиционных выездов врачей - генетиков в сельские районы республики. Участие в опросе было добровольным и анонимным.

Графический и статистический анализы результатов исследований проводились на ПК при программном обеспечении Windows 2000 с пакетом статистических программ «STATISTICA» 5.14.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 1. Подходы к ДНК-диагностике моногенных заболеваний в практике Медико-генетической консультации Республики Саха (Якутия)

Мы провели прямую ДНК-диагностику спиноцерсбеллярной атаксии 1-го типа, невральной амиотрофии Шарко-Мари-Тус тип 1 А, миодистофии Дюшенна Беккера. За период с 2000 по 2003 г. прямыми методами ДНК-диапюстики было обследовано 615 человек. Общая для трех заболеваний опенка эффективности прямой ДНК-диагностики по выявляемости мутаций составила в среднем 29,2% в год.

2000 2001 2002 2003

□ обследованные пациенты без мутаций

□ обнаружено мутаций прямой ДНК-диагностикой

Рис. 1. Распределение индивидов, тестированных прямой ДНК-диагностикой СЦА1, ШМТ1 А, МДД/Б, % от общего числа обследованных

Обнаружение мутации в гене 8СА1 осуществляли методом ПЦР с последующей визуализацией фрагментов ДНК в агарозном и полиакриламидном гелях (рис. 2).

1 2 3 4 5 67 8 9 10 11

1 2 3 4 5

> i

Рис. 2. Электрофореграмма прямой ДНК-диагностики спиноиеребеллярной атаксии 1 типа Л. Электрофорез в 2% - ном агарозном геле:

1 - ДНК бактериофага А, обработанная рестриктазой РвИ (ДНК-маркер);

2 - здоровый индивид,

3,4 - пациенты с известным числом СЛО-повторов 28 и 51 и 32 и 51 соответственно;

5-11 - пациенты с удлиненным аллелем гена СЦА1. Б Электрофорез в 7%-ном полиакриламидном геле:

1 - здоровый индивид с числом СЛО-повторов 28 и 30;

2 - пациент с известным числом СЛО-повторов 28 и 40 (контроль);

3-5 - тестируемые пациенты с удлиненным аллелем гена СЦА1.

ДНК-диагностика СЦА1 была проведена для 470 человек, 329 из которых были членами семей с СЦА1, а 141 индивид был направлен на дифференциальную диагностику. Экспансия СЛО-повторов в гене 8СЛ1 была выявлена у 95 больных с различными клиническими признаками СЦА1, таким образом, в 100% подтверждая диагноз спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа, Кроме этого, патологически удлиненный аллель был выявлен у 61 человека (26%) без клинических проявлений болезни из 234 индивидов (пресимптоматическая ДНК-диагностика), входящих в группу с 50-нроцентнымным риском по заболеванию. У 173 чел. (74%) результаты ДНК-тестирования выявляли аллели нормальной длины. Эти данные показывают результативность ДНК-тестирования, что особенно важно для снятия у тестируемых состояния напряженного ожидания возможности заболевания. Прямая ДНК-диагностика СЦА1 применялась нами также при дифференциальной диагностике. У 141 обследованных с мозжечковыми явлениями, нарушениями речи, походки и т.д., диагноз СЦА 1 подтвердился у 3 человек (2%).

Применение ДНК-диагностики в лаборатории МГК РБ № 1 НЦМ РС(Я) имеет определенные сложности в организационном и методическом плане. Например, ДНК-тестирование миотонической дистрофии (МД) осуществляется только определением гетерозиготности по участку CTG-повторов для исключения МД у родственников больных и при дифференциальной диагностике.

Диагноз МД не может быть полностью подтвержден без обнаружения патологически удлиненного аллеля с помощью блот-гибридизации или сканирования гена «Gene Scan» в секвенаторе, что для нас в настоящее время является недоступным. В случае выявления гомозиготных аллелей CTG-повторов гена МД при проведении медико-генетического консультирования врач предупреждает пациентов о временной отсрочке результатов ДНК-диагностики и объясняет необходимость дальнейших исследований. Популя-ционные исследования спектра нормальных аллелей участка CTG-повторов гена МД (Федорова С.А., 2003) показали, что фактическая гетерозиготность по CTG-локусу для якутской популяции составляет 70%. В сравнении с большинством других популяций, где этот показатель варьирует от 70 до 91% (Fedorova S.A., 2000), степень гетерозиготности по CTG-локусу у якутов более низкая. Тем не менее, при тестировании на МД неродственных пациентов более чем в 2/3 случаев должны выявляться гетерозиготы, что позволяет нам использовать этот подход в клинической практике МГК. Так, была исключена миотоническая дистрофия у 68 (25% из общего числа обследованных на МД) родственников больных МД и у 53 (19% обследованных на МД) пациентов, направленных на дифференциальную диагностику. Всего был обследован 271 человек.

В результате сложности клинической и молекулярно-генетической диагностики гетерогенной группы болезней Шарко-Мари-Тус в Якутии выявляемость дупликаций в гене РМР22 ШМТ типа 1А составляет всего 19% (диагноз ШМТ1А подтвердился у 24 человек из 128 направленных на ДНК-диагностику).

Для таких распространенных Х-сцепленных заболеваний, как миодист-рофия Дюшенна-Беккера и гемофилия А, в настоящее время в практику МГК РБ № 1 НЦМ РС(Я) внедрены методы прямой и косвенной ДНК-диагностики. Прямая ДНК-диагностика МДД/Б с применением мультиплекс-

ной ПЦР с целью выявления делеций в гене дистрофина была проведена у 17 детей с клиническим диагнозом МДД/Б, делеций гена дистрофина обнаружены у 4 (23,5%) из них. С помощью косвенных методов ДНК-диагностики гетерозиготное носительство мутантного гена установлено в 1 случае у сестры больного МДД/Б, в 2 случаях у родственниц больных МДД/Б показано отсутствие патологического аллеля.

Исследовано 29 женщин из отягощенных семей с гемофилией А, из которых 17 оказались информативны по ШМШ полиморфизму в интроне 19 гена фактора VIII, 18 - информативны по динуклеотидным (СА)-повторам интрона 13. В последующем анализ сцепления локусов в проанализированных семьях можно использовать при пренатальной диагностике гемофилии А.

Таким образом, в настоящее время для обоснованного применения в практике МГТС методов прямой и косвенной диагностики МДД/Б и гемофилии А необходимо изучить частоту и территориальное распространение этих моногенных заболеваний в якутской популяции, установить корреляцию клинических симптомов с типом мутаций, исследовать полиморфизм сцепленных с заболеваниями локусов и т. д. Только в этом случае можно проводить качественную пренаталыгую диагностику МДД/Б и гемофилии А.

При отсутствии радикальных способов лечения моногенных болезней пре-натальная ДНК-диагностика является наиболее эффективным способом профилактики наследственных заболеваний. За два года мы осуществили 9 процедур пренатальной диагностики, проведенных с помощью метода инвазивной хори-онбиопсии на ранних сроках беременности (табл. 1). Пример пренатальной диагностики миотонической дистрофии, осуществленной в МГК РБ № 1 НЦМ в 2003 г., показан на рис. 3. При молекулярно-генетической диагностике у про-банда обнаружены аллель нормального размера (13 СГО-повторов) и экспансия величиной 300 нуклеотидных СГО-повторов (методом блот-гибридизации по Саузерну пробой р5131.4 с рестрикцией по ЕсоШ), что соответствует классической форме МД и подтверждает диагноз «миотоническая дистрофия».

Таблица 1

Пренатальная диагностика в МГК РБ № 1 НЦМ за 2002-2003 гг.

Моногенное заболевание Количество случаев В МГК РБ № 1-1ЩМ Результат Решение пациента

МДЦ/Б 1 случай -тетя пробанда По результатам косвенной ДНК-диагностики по маркерам 5X11-49, 5та-45 отвертуто гетерозиготное носительсгво мутации с вероятностью 96% Беременность сохранена

СЦА1 1 случай— асимгггоматичная носительница мутации По результатам прямой ДНК-диагностики выявлено носительство мутации у плода Беременность прервана

мд 5 случаев— больные женщины с клиническими признаками МД Анализ на гетерозиготность по участку СТСг-повторов в гене показал отсутствие мутации в 2 случаях Сравнение генотипа плода с генотипами родителей позволило утверждать носительство мутации у плода в 3 случаях Беременность в обоих случаях была сохранена Беременность была прервана в 2 случаях В одном случае не прервана по решению женщины

ШМТ1А 2 случая -больные женщины с мутацией ШМТ1А В обоих случаях по результатам прямой Д1 ПС-диагностики установлено носительсгво мутации у плода Беременность была прервана в обоих случаях

о-

13300

13,300

3 О

13,300

ПГ^7

Рис. 3. Фрагмент родословной семьи Р., для которых была проведена пренатальная диагностика миотонической дистрофии

2. Биоэтические проблемы медико-генетического консультирования в Республике Саха (Якутия)

Внедрение ДНК-тестирования моногенных болезней в МГК РБ № 1 НЦМ выявило множество неразработанных в практике лечебно-профилактической помоши проблем этического характера. Известно, что позиции «врачебного па-терн&чизма» пока еще сильны в России, а термин «биоэтика» и новизна ее доктрин выходят за пределы традиционной медицинской этики и деонтологии. Обсуждения. биоэтических вопросов неоднократно выносились на семинары врачей МГК, в результате чего нами был сделан вывод о необходимости научного подхода в планируемых исследованиях. Основной круг биоэтических проблем включает следующие аспекты:

-форма взаимоотношений врача и пациента при направлении на ДНК-тестирование;

- информированное согласие на проведение процедуры ДНК-тестирования и сдачи крови в Банк ДНК наследственных патологий и популяций народов РС(Я);

- конфиденциальность генетической информации;

- пресимтоматическое ДНК-тестирование болезней с поздним манифестированием;

- ДНК-тестирование детей;

- этические вопросы проведения пренатальной ДНК-диагностики моногенных заболеваний;

- вопрос о платном ДНК-тестировании;

- вопрос о деятельности Банка ДНК;

- генетическое просвещение населения.

В настоящее время мы переживаем процесс адаптации к биоэтическим знаниям и еше далеки от разрешения существующих проблем. Для каждого моногенного заболевания требуется отдельная схема медико-генетического консультирования с адекватным использованием результатов ДНК-тестирования. Например, подходы к ДНК-тестированию и этические правила консультирования для Х-сцепленных заболеваний (МДД/Б, гемофилияА) (Shenfield F, 2002) будут отличаться от таковых при поздноманифестирующих болезнях (ХГ, СЦА1, МД), в основе которых лежат динамические мутации. Следовательно, все зависит прежде всего от клинических

особенностей заболевания, степени его изученности в популяционно-генетическом плане и состояния методологических разработок, позволяющих применять ДНК-тестирование в практике медико-генетического консультирования (Горбунова В.Н.,1997, Баранов B.C. и др., 2000), Наиболее изученным заболеванием в Якутии является СЦА1, это позволяет нам использовать СЦА1 как пример или как модель для выработки подходов к ДНК-тестированию, биоэтических правил медико-генетического консультирования, схемы пренатальной диагностики и решения медико-социальных проблем. Заложив основу, нам будет легче двигаться в организационном и методическом плане в работе с другими моногенными болезнями, распространенными в Якутии (рис. 4).

Медико-генетическое консультирование семей с СЦА1 основывается на существующих принципах биоэтики ВОЗ («Proposed International Guidelines on Ethical Issues in Medical Genetics and Genetic Services», 1997), а также на этических правилах, принятых для консультирования семей с Хореей Гентингтона (Guidelines for the molecular genetics predictive test in Huntington's Disease, 1994).

Для врачей-генетиков МГК, ведущих каждодневный прием пациентов, процесс выработки биоэтических правил для семей с наследственными болезнями происходит достаточно трудно с преодолением возникающих вопросов, проблем, недоразумений (табл. 2), например, преодоление врачами принципов «медицинско-

го патернализма» и директивности при консультировании (Ижевская B.Л., 2003). Кроме того, врачи не до конца раскрывают пациенту возможные отрицательные моменты досимптоматического ДНК-тестирования СЦА1. Врачи аргументируют это тем, что пациент откажется от тестирования вообще, а обращаемость семей с СЦА1 сократится, что отразится на общих показателях работы МГК. В подтверждение этому существует мнение, что в рамках генетической службы приоритеты должны расставляться в зависимости от тяжести для общества решаемой проблемы и в зависимости от потребностей большинства популяции.

В России пока нет прецедентов, связанных с дискриминацией лиц по генетическим признакам, нет их и в Якутии, однако существуют некоторые медико-социальные последствия для семей с СЦА1 в Якутии. Недостаточный уровень образованности населения и врачей общей практики иногда приводят к досадным недоразумениям. Например, бывают единичные случаи гипердиагностики, когда районные врачи-невропатологи неверно выставляют диагноз «мозжечковая атаксия» здоровым людям только на основании принадлежности индивида к отягощенной семье. Проведенное ДНК-тестирование выявляет отрицательный результат по мутации СЦА1. Однако, иногда сами пациенты без клинических признаков атаксии высказывают врачам свое желание получить диагноз для оформления инвалидности или получения отсрочки от службы в армии.

Больными и членами их семей высказывается желание о создании в г. Якутске общества «Атаксия», призванного решать социальные проблемы и оказывать морально-психологическую поддержку семьям с больными мозжечковой атаксией.

Большую часть якутского населения составляют сельские жители. Как и в целом по России, уровень жизни сельских людей Якутии в материальном шине остается весьма низким. Дороговизна проездных расходов до г. Якутска является значительным препятствием для потенциальных пациентов МГК. Для жителей многих отдаленных районов Якутии единственным средством передвижения служит авиатранспорт. Из-за отдаленности районов, в частности северных, где имеется наиболее высокий уровень накопления мутации СЦА1, пациенты из отягощенных семей часто остаются вообще без медико-генетической помощи.

Таблица 2

Этические правила, принятые в МГК РБ № 1 НЦМ и проблемы медико-генетического консультирования семей с СЦА1

Этические правила для семей с СЦЛ1 Проблемы, возникающие в процессе консультирования, и решение некоторых вопросов

1 2

Взаимоотношения врача и пациента при медико-генетическом консультировании строятся на взаимном доверии и являются недирективными Принцип недирективности иногда нарушается, когда врач выражает свое личное отношение к сложившейся ситуации. В целом мы стараемся придерживаться принципа недирективности, добиваясь доверительных отношений при консультировании

Каждый индивидуум, желающий пройти тестирование, имеет право на получение полной информации о заболевании, его развитии и последствиях, сущности тестирования, возможных результатах Данный принцип нами соблюдается по мере возможности. Семьи с СЦА1 направляются на консультацию в общем потоке пациентов, поэтому у врачей-генетиков может ке хватить времени для консультирования в более полном объеме

Необходимым условием проведения медико-генетического консультирования является информированное согласие, которое означает, что дееспо- • собный индивидуум полностью ознакомлен с представленной ему информацией, адекватно се понимает и принимает решение об обследовании самостоятельно, без какого-либо давления извне. Информированное согласие на проведение ДНК-тестирования выражается пациентами в устной форме, при сдаче крови в Банк ДНК - в письменной форме Не разработана форма согласия, представляющая альтернативные варианты для пациента при осуществлении пресимтомаТической ДНК-диагносгики: сдать кровь и знать результаты ДНК-тсстирования; сдать кровь в Банк ДНК и не узнавать о результатах тестирования; не сдавать кровь в Банк ДНК и отказаться от тести-ювания. Возможно, пациенты в момент дачи согласия не вполне осознают отрицательные для себя последствия ДНК-тестирования.

Решение о прохождении ДНК-тестирования должно быть добровольным Пациенты из отягощенных ссмей приходят на консультирование уже подготовленными и добровольно изъявляют желание пройти тестирование

> 2

ДНК-тестирование не проводится для несовершеннолетних детей Мы придерживаемся данного правила, однако бывают исключения при экспедиционных поездках, когда родители настаивают на сдаче крови детей для исследования. В таких случаях мы строго предупреждаем, что результаты, как отрицательные, так и положительные, родителям не сообщаются до достижении ребенком совершеннолетия, когда он сам будет принимать решение

ДНК-тестирование проводится бесплатно ДНК-тестирование для лиц из отягощенных семей будет всегда проводиться бесплатно. Возможно для лиц, желающих просто узнать свой генетический статус по СЦЛ1, анализ будет платным

На обдумывание решения о прохождении ДНК-тестирования пациенту выделяется время Мы всегда говорим пациентам, что у них есть время на обдумывание решения о тестировании. Однако в подавляющем большинстве случаев пациенты сразу изъявляют желание пройти тестирование

Информация о результатах ДНК-тестирования строго конфиденциальна. Сообщение результатов по почте и телефону не допускается Информация о результатах ДНК-тестирования сообщается врачом только при личной беседе с тестируемым. Пациент сам решает вопрос о сообщении результатов родственникам

Лечебно-профилактические учреждения на местах не имеют законных оснований воспользоваться статьей расходов на оплату проезда до г. Якутска женщинам из отягощенных семей для пренатального ДНК-тестирования при ранних сроках беременности, не предусмотрены такие статьи расходов и в системе ОМС.

В сложившейся тяжелой ситуации по распространению СЦА1 в Якутии необходим совершенно новый подход к системе медико-генетической помощи семьям с этим заболеванием. Одной из возможностей, по нашему мнению, является создание специализированной медико-генетической службы по СЦА1, имеющей в своем составе врачей-генетиков, невропатологов, психологов. Особенность данной службы заключается в том, что она ориентировалась бы на работу непосредственно в местах проживания отягощенных семей. Основными задачами ее являлись бы более

активное выявление носителей мутации, помощь пациентам при выборе решения о возможности проведения пресимптоматического ДНК-тестирования и пренаталь-ной диагностики, а также качественная психологическая поддержка семьи. При консультировании семей с наследственной мозжечковой атаксией замечено, что большинство пациентов воспринимают информацию о болезни вполне адекватно. В семьях, где болезнь передается из поколения в поколение, родственники уже являются морально подготовленными, что в какой-то мере облегчает задачу врача-генетика при объяснении особенностей болезни и прогноза. Больные на ранних стадиях заболевания атаксией или при более легких ее формах выявляют удивительную психологическую стойкость, стараются вести активную жизнь, работают по мере сил, занимаются домашним хозяйством, охотой, рыбалкой и т. д. Якуты вообще не склонны суетиться при неподвластных им ситуациях. Терпеливое, спокойное отношение ко всем жизненным трудностям, ставшее в основе своей рациональным, охранительным фактором, является заметной особенностью менталитета народа саха (Новиков АГ., 1996; Тырылгин М.А., 2000).

У якутов очень развиты родственные отношения. Нами замечено, что в якутских семьях практически не возникает моральных коллизий по поводу раскрытия информации родственникам. Информация о проделанном ДНК-тесте и его результатах очень быстро распространяется среди родственников больного, поэтому в МГК начинают обращаться и близкие, и дальние родственники, проживающие в городе или отдаленных районах, они способствуют более широкому охвату всего рода, при этом отношение к больным внутри семьи остается исключительно благожелательным.

В нашей практике было несколько ситуаций, связанных с вопросом о ДНК-тестировании детей. В первой - мать девочки настаивала на сообщении результата ДНК-тестирования ребенка с тем, чтобы в дальнейшем отказать дочери в получении высшего образования в случае положительного результата анализа. В просьбе матери было отказано, так как данный случай расценивался нами как дискриминация прав ребенка по генетическим признакам в пределах родной семьи. Во второй -родители просили сообщить результаты тестирования сына, который занимался в секции бокса, чтобы в случае подтверждения носительства мутации перевести его на занятия другим, более приемлемым видом спорта. В данном случае просьба ро-

дителей была удовлетворена. В другой же семье родители всеми силами старались помочь сыну с ранним клиническим проявлением болезни и ее быстрым прогрес-сированием получить образование в вузе. Часто родители, узнав о носительстве мутации, вполне естественно выражают желание протестировать своих детей. После объяснения им причины отказа в тестировании они понимают ситуацию и не настаивают на проведении анализа. В экспедиционных поездках у детей забирается биоматериал для исследований по желанию родителей с обязательным условием, что результаты ДНК-диагностики будут сообщены конфиденциально по желанию и по достижении ребенком соответствующего возраста (дееспособности). В целом проблема ДНК-тестирования детей является сложной и дискутируемой во всем мире (Berry A.C., 1996; Jacobs LA., 1999). Несомненно, что каждый случай консультирования - это индивидуальный подход к семье и возможны некоторые исключения из правил, так как очень много зависит от морально-психологического климата семьи, от материальной обеспеченности и уровня образованности родителей.

В 2000 г. был принят закон Республики Саха (Якутия) «О профилактике некоторых наследственных заболеваний и врожденных пороков развития у человека». В 2003 г. данный закон был пересмотрен и принят в новой редакции. В нем были закреплены права пациента на получение медико-генетической помощи, на информированность и добровольное согласие в медицинских исследованиях, на конфиденциальность генетической информации, на бесплатное проведение диагностики наследственных заболеваний и врожденных пороков развития.

В будущем специалистам предстоит разработать и принять законы, касающиеся досимптоматического ДНК-тестирования болезней с поздним началом развития, распространенных в Якутии.

3. Анализ анкетирования коренного населения Якутии по биоэтическим вопросам

Использование молекулярно-генетических методов при диагностике наследственных болезней, как известно, порождает множество проблем этического характера, обсуждаемых во всем мире, включая Россию. Однако в дискуссиях, идущих в среде профессионалов - биологов и медиков, а также политиков, редко участвует широкая общественность. Здесь, по-видимому, проявляется традиционная патерна-

листская позиция профессионалов по отношению к мнению непрофессионалов (Юдин Б Г., 1997). Как считают исследователи, игнорирование общественного мнения создает риск, что утвержденные технологии не будут оптимально отвечать реально сложившимся в обществе потребностям, и более того - нанесут социальный или психологический ущерб (Иванов В.И , Ижевская В Л., 1999).

Мы провели социологическое обследование сельского населения Якутии с применением анкеты. Вопросы позволяли уточнить уровень осведомленности населения о медико-генетической диагностике и выразить свое отношение к ДНК-тестированию и пренаталыюй диагностике (ПД) (рис. 5-9). На вопрос, «Какие методы генетических исследований Вам известны?» ответы респондентов распределились следующим образом: ДНК-диагностика - 49%. генеалогический метод — 34, биохимические методы - 29, пренатальная диагностика - 9, цитогенетические методы - 8, скрининг новорожденных - 2, не знаю ни об одном - 20%.

1 2 3

□да □нет В затруднились ответить

Рис 5 Ответы респондентов по их отношению к ДНК-тестированию на вопросы:

1 Считаете ли Вы необходимым и полезным анализом ДНК-тестирование на наличие нарушений(мутаций) в генах?

2 Считаете Необходима ли пациенту помощь психолога до принятия решения о ДНК-тестировании и после потучения результатов?

3 Информация о результатах ДНК-тсстирования должна быть строго конфиденциальной?

1 2 3 4 5 6

Пда □нет И затрудняюсь ответить ,

Рис б.Ответы респондентов на вопросы по генетическому просвещению:

1 Надо ли знать о законах наследственности?

2 Знаете ли Вьк что в Якутии наблюдается высокий уровень встречаемости наследственных болезней'

3 Знаеге ли Вы, что наследственные болезни обусловлены нарушениями генетического материала клетки?

4 Знаете ли Вы о существовании специализированной медико-генетической службы в нашей республике?

5 Требуется ли Вам и Вашей семье консультация врача-генегика с последующим генетическим обследованием9

6 Необходимо ли генетическое просвещение населения9

Рис. 7 Ответы респондентов на вопрос Ком> необходима пренатальная диагностика?

□ прервать беременность

□ не прерывать беременность

□ затруднились ответить а другое

Рис. 8. Ответы респондентов на вопрос: Если методом ПД установлено наследственное нарушение у плода?

□ только родители

□ лично женщина

□ врач-генетик

Ысовместно с врачом

□ зятпупнипиг.ь___

Рис. 9. Ответы респондентов на вопрос: Кто принимает решение о прерывании беременности?

По результатам анкетирования сельского населения республики мы сделали для себя несколько важных выводов:

- более половины опрошенных (58%) не знают о существовании медико-генетической службы в Якутии (рис. 6), 20% не знает ни об одном из современных методов диагностики наследственных заболеваний, что говорит в целом о низком уровне информированности населения;

- большинство населения (74%) высказывает свое доверие к высоким технологиям, в частности к ДНК-тестированию (рис. 5), 52% из числа опрошенных считают, что их семьям необходима медико-генетическая консультация (рис. 6);

- 51% опрошенных считают, что пренатальная диагностика показана женщине при достижении ею соответствующего возраста (рис. 7), в случае обнаружения наследственных нарушений у плода 63% могли бы принять решение о прерыва-

нии беременности (рис. 8). Этот высокий процент согласуется с данными аналогичных опросов, проведенных в России (Гаева Т.Н., Курило Л.Ф., 1998). При проведении ПД и принятии решения о прерывании беременности в случае наследственной патологии наиболее весомым наши респоденты считают мнение обоих родителей (56%). Такое мнение считается общепринятым в мире.

- большой процент из числа респондентов (26%) готовы возложить ответственность при принятии важных для себя решений только на консультирующего врача (рис. 9).

ВЫВОДЫ

1. Показана эффективность использования ДНК-диагностики моногенных заболеваний в практике Медико-генетической консультации для подтверждения клинического диагноза, дифференциальной диагностики при неуточненных формах наследственных болезней, осуществления пренатальной диагностики.

2. Проведенные популяционные исследования мозжечковой атаксии в Якутии позволяют применять рутинную молекулярную диагностику спиноце-ребеллярной атаксии 1-го типа в практике МГТС РБ № 1 НЦМ. Требуется дальнейшее развитие популяционных исследований других распространенных в Якутии наследственных заболеваний.

3. Отрицательный результат прямой ДНК-диагностики у лиц с 50-процентнымным риском при заболеваниях с поздним началом развития снимает постоянное психологическое напряжение, связанное с ожиданием возможности заболевания. Выявление носителей мутации, в частности, при досимтоматической диагностике СЦА1, конкретизирует круг лиц, подлежащих диспансерному наблюдению, и повышает уровень медико-генетического консультирования.

4. Первоочередной задачей в мероприятиях по снижению уровня наследственной патологии в Республике Саха (Якутия) является профилактика СЦА1 как самого распространенного моногенного заболевания. Для этого необходимо следующее:

• Разработать Государственную целевую программу профилактики СЦА1 на 2005-2010 гг.

• Создать специализированную медико-генетическую службу по профилактике СЦА1.

• Принять республиканский закон, касающийся досимптоматического ДНК-тестирования болезней с поздним началом развития.

5. Проведенный социологический опрос населения по вопросам применения генетического тестирования в медицине показал, с одной стороны, недостаточную информированность населения о современных методах диагностики, с другой - желание воспользоваться новыми технологиями.

6. При выработке биоэтических правил необходимо учитывать социально-экономический и культурный уровень страны и этнопсихологические характеристики нации.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кононова С.К., Шатунов А.Ю., Брахфогель И.Ф. и др. Некоторые аспекты иммунологии и биохимии больных вилюйским энцефаломиелитом и наследственной мозжечковой атаксией // Тез. докл. 1-й международной науч-практ. конф. «Вилюйский энцефаломиелит». - Якутск, 1996. - С. 111-114.

2. Goldfarb L.G., Vasconcelos О., Platonov F.A. LunkesA., Kipnis V., Ko-nonova S., et al. Unstable Triplet Repeat and Phenotypic Variability of Spinocerebellar Ataxia Type 1 // Ann. Neurol. -1996. - Vol. 39, № 4. - P. 500-506.

3.Кононова С 1С, Федорова С.А., Максимова Н.Р. Диагностика спиноцере-беллярной атаксии 1-го типа в Медико-генетической консультации Национального центра медицины Республики Саха (Якутия) // Тез. докл. 2-го международной на-уч.-практ. конф. «Проблемы Вилюйского энцефаломиелита, нейродегенеративных и наследственных заболеваний нервной системы». -Якутск, 2000. - С. 84-85.

4. Федорова С.А., Кононова С.К. и др. Молекулярно-генетическая диагностика наследственных болезней нервной системы в МГК НЦМ РС(Я) // Матер, науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы детской неврологии и педиатрии». -Якутск, 2001.-С. 77-78.

5. Кононова С.К., Федорова С.А. и др. Молекулярно-генетическая диагностика наследственных заболеваний в Республике Саха (Якутия) и изучение биоэтических вопросов медико-генетического консультирования // Матер, на-уч.-практ. симп. «Технологии генодиагностики в практическом здравоохранении». - М., 2002. - С. 1-3.

6. Федорова С.А., Кононова С.К., Сухомясова А.Л. и др. Внедрение методов ДНК-диагностики наследственных болезней в практическое здравоохранение РС(Я) // Достижения и перспективы медицинской науки в Республике Са-ха(Якутия): Матер, республ. науч.-практ. конф., посвященной 5-летию образования Института Здоровья АН РС(Я) / Под ред. проф. В.Г. Кривошапкина. -Якутск, 2002. - С. 62-65.

7. Кононова С.К, Федорова С.А., Сухомясова А.Л. и др. Биоэтические проблемы медико-генетического консультирования, связанные с применением прямой ДНК-диагностики спиноцеребеллярной атаксии 1 -го типа // Там же. - С. 45-49.

8. Кононова С.К., Сухомясова А.Л., Алексеева С.Л. Биоэтические проблемы, связанные с молекулярно-генетической диагностикой наследственных болезней // Вопросы формирования здоровья и патологии человека на Севере: факты, проблемы и перспективы: Матер, науч.-практ. конф. - Якутск, 2002 - С. 254-255.

9. Федорова С.А., Кононова С.К., Ноговицына А.Н. Внедрение молеку-лярно-генетических методов диагностики наследственных болезней в практическое здравоохранение // Там же. - С. 276-277.

10. Сухомясова АЛ., Ноговицына А.Н., Федорова С.А., Максимова Н.Р., Кононова СК. и др. Клинико-генетическая характеристика миотонической дистрофии в РС(Я) // Там же. - С. 273-274.

11. Федорова С.А., Бермишева М.А., Виллемс Р., Максимова Н.Р., Кононова С.К., Степанова С.К., Куличкин С.С., Хуснутдинова Э.К. Структура генофонда якутов по данным о полиморфизме митохондриальной ДНК // Якутский медицинский журнал. - 2003. -№ 1. - С. 16-21.

12. Кононова СК., Федорова С.А., КоротовМ.Н., Сидорова О.Г., Платонов Ф.А. К вопросам профилактики спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа в Якутии // Там же. - С. 13-16.

13. Сухомясова АЛ., Максимова Н.Р., Коротов М.Н., Алексеева С.П., Кононова С.К., Федорова С.А., Ноговицина А.Н. Клинический полиморфизм миотонической дистрофии в практике медико-генетического консультирования В РС(Я) // Мат. конф. «Детское здравоохранение в Республике Саха (Якутия): оптимизация работы и стратегия развития». - Якутск, 2003. - С. 150-152.

14. Кононова С.К., Алексеева С.П., Сухомясова АЛ., Платонов Ф.А. Биоэтические проблемы пресимптоматического ДНК-тестирования мозжечковой атаксии 1-го типа у детей // Там же. - С. 140-141.

15. Кононова С.К., Сухомясова АЛ., Ноговицина А.Н., Максимова Н.Р., Хуснутдинова Э.К. Биоэтические проблемы при использовании современных генетических методов диагностики наследственных болезней в практике медико-генетического консультирования с анализом анкетирования коренного населения Якутии // Медицинская генетика. - 2003. -№ 5. - С. 218-222.

16. Сухомясова АЛ., Федорова С.А., Коротов М.Н., Максимова Н.Р., Алексеева СП., Сидорова О.Г., Кононова С.К., Степанова СК. Миотоническая дистрофия в РС(Я): популяционные особенности и подходы в ДНК-диагностике // Якутский медицинский журнал. - 2003. - № 2. - С. 12-17.

17. Федорова С.А., Кононова С.К., Ноговицина А.Н. ДНК-диагностика наследственных болезней в Якутии // X Российско-Японский Межд. симпозиум по медицинскому обмену. - Якутск, 2003. - С 516-517.

18. Кононова СК, Федорова С.А., Степанова С К., Сухомясова АЛ., Сидорова О.Г., Платонов Ф.А. Биоэтические аспекты профилактики спиноцере-беллярной атаксии 1-го типа в Якутии // Там же. - С 305-306

19. Федорова С.А., Кононова С.К., Степанова СК., Ноговицына А.Н. ДНК-диагностика наследственных болезней в РС(Я) // Медицинская генетика/ Мат. Всерос. науч.-практ. конф. «Современные достижения клинической генетики». - М., 2003. - Т. 2, № 10. - С. 428.

20. Платонов Ф.А., Кононова С.К., Гоголев М.П. Структура и распространенность наследственной мозжечковой атаксии в Якутии // Неврологический журнал. - 2003. - Т. 8, № 6. - С. 12-15.

Кононова Сардана Кононовна

БИОЭТИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ ПРИМЕНЕНИЯДНК-ДИАГНОСТИКИ МОНОГЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В ПРАКТИКЕ МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЙ КОНСУЛЬТАЦИИ ЯКУТИИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Издательская лицензия № 06788 от01.11.2001 г. ООО «Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450077, РБ, г. Уфа, ул.Ленина, 3, тел. (3472) 22-73-50, факс 22-37-51.

Подписано в печать 23.03.2004 г. Формат 60x84/16. Гарнитура Times New Roman. Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,62. Уч.-изд. л. 1,74. Тираж 100. Заказ №101. Отпечатано на ризографе.

- - 65 7 3

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Кононова, Сардана Кононовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Генетическое тестирование и этико-правовые проблемы

1.1.1. Решение этических проблем пресимптоматического ДНК-тестирования на примере Хореи Гентингтона

1.1.2. Недоступность генетической информации для третьих сторон

1.1.3. Биоэтические принципы медико-генетического консультирования, связанные с применением ДНК-тестирования наследственных заболеваний

1.1.3.1. Недирективность МГК

1.1.3.2. Информированное согласие

1.1.3.3. Конфиденциальность генетической информации

1.2. Использование ДНК-диагностики моногенных заболеваний в медицинской практике России: состояние и проблемы

1.3. Исследования моногенной патологии в Якутии

1.3.1. Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа 30 1.3.1.1 .Распространенность и генетическая структура спиноцеребеллярной атаксии 1 типа в Якутии

1.3.2. Миотоническая дистрофия 35 1.3.2.1. Популяционные особенности спектра нормальных аллелей миотонической дистрофии в якутской популяции

1.3.3.Отягощенность моногенной наследственной патологией населения Якутии

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Подходы к ДНК-диагностике моногенных заболеваний в практике Медико-генетической консультации

Республики Саха (Якутия)

3.1.1. Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа

3.1.2. Миотоническая дистрофия

3.1.3. Невральная амиотрофия Шарко-Мари-Тута

3.1.4. Подходы к ДНК-диагностике моногенных (ф. сцепленных с полом заболеваний (миодистрофия

Дюшенна-Беккера, гемофилия А)

3.2. Биоэтические проблемы медико-генетического консультирования в Республике Саха (Якутия)

3.2.1. Этнопсихологические и социальные особенности в области рассматриваемой проблемы

3.2.2.0собенности медико-генетического консультирования семей со спиноцеребеллярнои атаксией 1-го типа г 3.2.3. Изменения республиканского закона

3.3. Анализ анкетирования коренного населения

Якутии по биоэтическим вопросам

Введение Диссертация по биологии, на тему "Биоэтические проблемы применения ДНК-диагностики моногенных заболеваний в практике медико-генетической консультации Якутии"

Актуальность проблемы:

Наследственные болезни и пороки развития, весомую долю которых составляют семейные формы патологии, ложатся тяжким бременем на семью и общество. В любом государстве на уход и поддержание жизни инвалидов тратятся большие средства. Диагностика, лечение, профилактика наследственных болезней и врожденных пороков развития являются актуальной медицинской и социальной задачей. Большинство современных подходов к ее разрешению базируется на результатах биомедицинских исследований генома человека. При проведении таких исследований от ученых требуется соблюдение принятых на международном и национальном уровне этических норм работы с лицами и семьями, являющимися объектами исследования, сохранение конфиденциальности сведений о них и использование полученных результатов в интересах здоровья и благополучия человека [15]. Актуальность биоэтических исследований, связанных с ДНК-тестированием моногенных и мультифакториальных заболеваний, усиливается в связи с бурным развитием одного из трех генеральных направлений программы «Геном человека» - ELSI (Ethical, Legal and Social Implications), т.е. «Этические, правовые и социальные аспекты исследований генома человека» [4,15,16].

Внедрение современных подходов диагностики наследственных заболеваний и, в частности, ДНК-тестирования имеет особую актуальность в Республике Саха (Якутия) в связи с высоким уровнем распространенности наследственных патологий и ростом детской инвалидизации. В небольшой по численности якутской популяции разнообразие нозологических форм наследственных и врожденных заболеваний в 2,5 раза выше, чем в других регионах России [44, 50]. В настоящее время в Якутии зарегистрировано 96 форм наследственной и врожденной патологии. На учете в Медико-генетической консультации Республиканской больницы №1 -Национального центра медицины Республики Саха (Якутия) по этим заболеваниям состоят свыше 450 семей из различных регионов республики. Среди наследственных заболеваний первое место занимают болезни нервной системы. Установлено, что в якутской популяции существует наиболее высокий уровень накопления болезней с аутосомно-доминантным типом наследования и среди них такие, как спиноцеребеллярная атаксия 1-го типа (СЦА1) и миотоническая дистрофия (МД) [13, 35, 51]. Частота случаев СЦА1 достигает 38 на 100 ООО населения, что для данного заболевания является самым высоким показателем в мире.

В нашей работе анализируется первый опыт применения ДНК-диагностики моногенных заболеваний (спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа (СЦА1), миотонической дистрофии (МД), миодистрофии Дюшена-Беккера (МДД/Б), невральной амиотрофии Шарко-Мари-Тус типа 1А (ШМТ1 А), гемофилии А) в практике Медико-генетической консультации. Использование пресимптоматической ДНК-диагностики поздноманифестирующих заболеваний создало необходимость особенно внимательно относиться к соблюдению традиционных моральных принципов медико-генетического консультирования, а также искать новые пути решения сложных этических проблем с учетом этнических особенностей и социально-экономических условий в Якутии. Цель исследования:

Анализ применения новых биоэтических принципов медико-генетического консультирования при использовании ДНК-тестирования моногенных болезней в практическом здравоохранении для выработки наиболее эффективной стратегии профилактики наследственных заболеваний в Республике Саха (Якутия).

Задачи исследования:

1. Оценить возможность и эффективность использования молекулярно-генетических методов диагностики моногенных заболеваний в практике региональной Медико-генетической консультации. 2. Разработать методические подходы к ДНК-диагностике некоторых моногенных заболеваний, распространенных в Якутии.

4. Разработать биоэтические правила на примере ДНК-тестирования спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа в Якутии с учетом этноспецифических особенностей.

Научная новизна.

Впервые проведен анализ биоэтических вопросов при использовании ДНК-диагностики моногенных заболеваний в Республике Саха (Якутия) с учетом местных особенностей региона. Выявлено множество неразработанных в практике лечебно-профилактической помощи этических вопросов: недирективность МГК, информированное согласие, ДНК-тестирование детей, конфиденциальность генетической информации. Разработаны новые подходы, качественно отличающиеся от традиционных, в области профилактики наследственных заболеваний для подготовки научно обоснованных юридических документов по применению ДНК-тестирования в службе практического здравоохранения Республики Саха (Якутия). Практическая значимость;

1. Впервые в лаборатории молекулярной генетики Медико-генетической консультации РБ№1-НЦМ применены методы молекулярно-генетической диагностики моногенных заболеваний : спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа, миотонической дистрофии, мио дистрофии Дюшена-Беккера, невральной амиотрофии Шарко-Мари-Тута типа 1 А, гемофилииА.

2. Впервые применена пренатальная ДНК-диагностика моногенных заболеваний, распространенных в Якутии.

3. На основе этических принципов медицинской генетики ВОЗ (Женева) приняты биоэтические правила при досимптоматическом ДНК-тестировании спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа, разработаны положения о Банке ДНК наследственной патологии и популяций народов Республики Саха (Якутия).

4. Анкетирование коренного населения Якутии дает возможность учитывать мнение общества при проведении биоэтических исследований и позволяет поднять уровень генетической просвещенности населения республики.

5. Впервые обоснована необходимость организации специализированной медико-генетической службы по СЦА1 в условиях Якутии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

2. Исследование популяционно-генетических особенностей моногенных заболеваний в Якутии дает возможность проведения рутинной ДНК-диагностики изученных нозологий в практике Медико-генетической консультации.

3. При проведении досимптоматической ДНК-диагностики спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа отрицательный результат прямой ДНК-диагностики у лиц с 50%-ным риском снимает постоянное психологическое напряжение, связанное с ожиданием возможности заболевания.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Кононова, Сардана Кононовна

ВЫВОДЫ:

1. Показана эффективность использования ДНК-диагностики моногенных заболеваний в практике Медико-генетической консультации Якутии для подтверждения клинического диагноза, дифференциальной диагностики при неуточненных формах наследственных болезней, осуществления пренатальной диагностики.

2. Проведенные популяционные исследования мозжечковой атаксии в Якутии позволяют применять рутинную молекулярную диагностику спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа в практике МГК РБ№1-НЦМ. Требуется дальнейшее развитие популяционных исследований других распространенных в Якутии наследственных заболеваний.

3. Отрицательный результат прямой ДНК-диагностики у лиц с 50%-ным риском при заболеваниях с поздним началом развития снимает постоянное психологическое напряжение, связанное с ожиданием возможности заболевания. Выявление носителей мутации, в частности, при досимтоматической диагностике СЦА1, конкретизирует круг лиц, подлежащих диспансерному наблюдению, и повышает уровень медико-генетического консультирования.

• Разработать Государственную целевую программу профилактики СЦА1 в Якутии на 2005-2010 гг.

• Создать специализированную медико-генетическую службу по профилактике СЦА1.

5. Проведенный социологический опрос населения Якутии по вопросам применения генетического тестирования в медицине показал, с одной стороны, недостаточную информированность населения о современных методах диагностики, с другой - желание воспользоваться новыми технологиями.

Заключение

Внедрение молекулярно-генетических методов диагностики в практику МГК поднимает на качественно новый уровень службу медико-генетической помощи населению Республики Саха (Якутия). Проведение ДНК-диагностики моногенных заболеваний и пренатальной ДНК диагностики в отягощенных семьях реально снижает генетический груз наследственной патологии в якутской популяции.

Развитие лаборатории молекулярной генетики, осуществляющей ДНК-диагностику моногенных наследственных заболеваний происходит в Медико-генетической консультации регионального уровня, имеющей свои организационные особенности в структуре Республиканской больницы №1 -Национального центра медицины Министерства Здравоохранения Якутии. ДНК-тестирование применяется в клинической практике Медико-генетической консультации как для подтверждения диагноза, так и для дифференциальной диагностики наследственных заболеваний. Однако эффективность молекулярно-генетической диагностики моногенных заболеваний зависит прежде всего от четкости клинических критериев диагноза и популяционной изученности наследственной нозологии. Так, проведенные в наиболее полном объеме популяционные исследования мозжечковой атаксии в Якутии позволяют применять рутинную молекулярную диагностику СЦА1 в практике МГК РБ№1-НЦМ. С другой стороны, требуется дальнейшее развитие молекулярно-генетической диагностики других распространенных в Якутии наследственных заболеваний: определение патологически удлиненной аллели участка CTG - повторов при миотонической дистрофии, расширение набора молекулярно-генетических маркеров, используемых при косвенной ДНК-диагностике миодистрофии Дюшенна/Беккера и гемофилии А.

ДНК-диагностику нельзя отнести к типу традиционного клинического анализа (биохимического, иммунологического и т.д.), результаты ДНК-диагностики напрямую касаются интересов как личности, так и семьи, в конечном итоге и всего общества. Следовательно, при использовании молекулярной диагностики неизбежно возникает множество проблем, прежде всего этического характера. Проблемы досимптоматической диагностики заболеваний с поздним началом развития являются для нашей республики актуальными, поскольку именно нейродегенеративные наследственные патологии по ряду популяционных причин получили широкое распространение в Якутии. Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа может служить своего рода моделью для осуществления дальнейших исследований по другим наследственным нозологиям, т.к., во-первых, СЦА1 наиболее изучена в популяционно-генетическом плане, во-вторых, уже применяется рутинная молекулярная диагностика СЦА1 и, в-третьих, разрабатываются биотические принципы медико-генетического консультирования отягощенных семей. Все три этапа предполагают возможность приступить к разработке государственных профилактических мероприятий по снижению уровня данной генетической патологии в Якутии. Нам также приходится констатировать, что ожидаемого повышения обращаемости отягощенных семей с СЦА1 для проведения пренатальной диагностики не срстоялось. Данный факт игнорирования пренатальной ДНК-диагностики, по всей видимости, имеет гораздо более глубокие корни, чем просто неинформированность семей или недостаток у них финансовых средств (ДНК-диагностика и пренатальная диагностика осуществляются бесплатно). Причины, на наш взгляд, заключены в этнопсихологии нации. Биоэтические проблемы нужно рассматривать, учитывая особенности менталитета народа. Положительным моментом является то, что у народов Севера существует особое отношение к болезням — способность не драматизировать те или иные проявления любого заболевания. С другой стороны, отмечаются проявления «восточного фатализма» или понятие о непротивлении судьбе в характере якутов. В настоящее время одной из задач МГК РБ№1-НЦМ является адекватное информирование каждой семьи, страдающей наследственным заболеванием, о современных методах генетической диагностики и одновременное укрепление в людях надежды в достижения науки в поисках эффективного лечения мозжечковой атаксии.

Биоэтические исследования в Якутии необходимы для повышения уровня образования и понимания генетики не только населения, но врачей общей практики. Особенно важным представляется введение в программу обучения студентов биологических и медицинских специальностей курса «биоэтики».

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Кононова, Сардана Кононовна, Уфа

1. Асеев М.В. Молекулярно-генетический анализ генов факторов VIII и IX в некоторых популяциях и семьях с гемофилией А : Дис. . канд.биол.наук.- СПб.: НИИАГ.- 1996.-112с.

2. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предиктивную медицину)/СПб: Интермедика.-2000.-272с.

3. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э. Научные основы предиктивной медицины // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике/Под ред.А.Б.Масленникова.-Вып.4.-Новосибирск.-2003 .-С.З-19.

4. Бочков Н.П. Этические проблемы современной генетики// Биомедицинская этика. Вып.З /под.ред. В.И.Покровского, Ю.М.Лопухина.-М.:Медицина, 2002. С.64-70.

5. Венедиктов В.В., Чекнев Б.М. Реформы здравоохранения и проблемы биомедицинской этики.// Биомедицинская этика. Выпуск 2 /под ред.ПокровскогоВ.И., Лопухина Ю.М.- М.: Медицина, 1999.-С.113-127.

6. Гаева Т.Н., Курило Л.Ф., Остроумова Т.Н. и др. Этические проблемы новых репродуктивных технологий// Биоэтика: принципы, правила, проблемы/ под. ред. Юдина Б.Г.-М:Эдиториал УРСС, 1998.-С.384-412.

7. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. -Спб.: «Специальная литература», 1997.-278с.

8. Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В. Заболевания нервно-мышечной системы. Молекулярная неврология.-СПб.: «Интермедика».-2000.- 320с.

9. Грищенко Н.В., Бычкова A.M. и др. Клинико-генеалогический и ДНКанализ болезни Шарко-Мари-Тус // Мат. Всеросс. научн.-практ. конф. «Современные достижения клинической генетики» / Медицинская генетика.-2003.-Т.2.-№10.-С.411.

10. Гузеев Г.Г. Актуальные проблемы медико-генетического консультирования //Основы пренатальной диагностики/ Под ред. Юдиной Е.В., Медведева М.В.- М.: РАВУЗДПГ, Реальное время.-2002.-С.153-174.

11. Зеленин A.B. Генная терапия: этические аспекты и проблемы генетической безопасности//Генетика.-Т.З5.-№ 12.-С.1605-1612.

12. Зубри Г. Л., Гольдфарб Л.Г., Савинов А.П., Коротов М.Н. Наследственная мозжечковая атаксия в Якутии// Материалы Первой Всесоюзной Конференции по Медицинской Генетике. М: АМН СССР.' 1975.-С.60-62.

13. Иванов В.И., Ижевская В.Л. Этико-правовые проблемы вмешательства в геном человека// Биомедицинская этика. Выпуск 2 /под ред.ПокровскогоВ.И., Лопухина Ю.М. М.: Медицина, 1999.-С.113-127.

14. Иванов В.И., Ижевская В.Л. Основные биоэтические проблемы генетического тестирования//Биомедицинская этика. ВыпЗ. Под ред.В.И.Покровского, Ю.М.Лопухина.М.:Медицина,2002.-С.77-94.

15. Иванова-Смоленская И.А. Клинические и молекулярно-генетические аспекты изучения наследственных заболеваний нервной системы/Юбщие вопросы неврологии и психиатрии.-1996.- №1.-С.29-33.

16. Иващенко Т.Э., Баранов B.C. Современные методы ДНК-диагностики // Современные методы диагностики наследственных болезней. Материалы научно-практической конференции.Москва.-2001 .-С.76-84.

17. Ижевская B.JL Медико-генетическое консультирование: этические принципы//Медицинская генетика.-2003.-Т.2.-№8.-С.354-366.

18. Ижевская B.JI. Этические аспекты пренатальной диагностики// Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике/Под ред.А.Б.Масленникова.-Вып.4.-Новосибирск.-2003.-С.46-58.

19. Ижевская В.Д., Иванов В.И. Медицинская генетика и геномика: Этические проблемы и подходы к их решению// Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике/Под ред.А.Б.Масленникова.-Вып,3.-Новосибирск.-2003.-С.27-48.

20. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии/ М: МИА.-2002.-591 с.

21. Клюшников С.А., Иванова-Смоленская И.А., и др. Этические проблемы медико-генетического консультирования на примере Хореи

22. У Гентингтона//Российский Медицинский Журнал.-2000.-№2.-С.32-36.V

23. Кодекс врачебной этики// Биомедицинская этика. Вып. 2. Под ред.В.И.Покровского, Ю.М.Лопухина.-М.:Медицина,1999.-С.217-224.

24. Кононова С.К., Федорова С.А., Коротов М.Н. и др. К вопросам профилактики спиноцеребеллярной атаксии 1 типа в Якутии// Якутский медицинский журнал,- 2003.-№1.-С.13-16.

25. Кононова С.К, Федорова С.А., Степанова С.К. и др. Биоэтические аспекты профилактики спиноцеребеллярной атаксии 1 типа в Якутии // X Российско-Японский Межд.Симпозиум Медицинского Обмена: Якутск,2003, С.305-306.

26. Коротов М.Н., Кузьмина З.М. К вопросу распространенности наследственных дегенеративных заболеваний нервной системы на территории Республики Саха// Актуальные вопросы здоровья населения Республики Саха.-Якутск.-1994.-С.132-134.

27. Коротов М.Н., Кузьмина З.М. Миотоническая дистрофия в Республике Саха (Якутия)//Материалы Росс. Съезда Мед.Генетиков Ч.1.-Курск.-2000 -С.31-32.

28. Ксенофонтов Г.В. Ураангхай сахалар. Очерки по древней истории якутов. Том 1.Якутск: Нац.изд-во РС(Я), 1992.-416с.

29. Курило Л.Ф. Этические и правовые проблемы некоторых биомедицинских технологий // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике/Под ред.А.Б.Масленникова.-Вып.4.-Новосибирск.-2003 .-С.69-84.

30. Лопухин Ю.М. Биоэтика в России// Вестник Российской Академии Наук.-2001.-т.71.-№9.-С.771-774.

31. Маак P.K. Вилюйский округ.М., 1994.-568с.

32. Масленников А.Б. Доступность клинической информации как фактор достоверности молекулярно-генетической диагностики //Мат. Всеросс. научн.-практ. конф. «Современные достижения клинической генетики» /Медицинская генетика.-2003.-Т.2.-№10.-С.428.

33. Матулевич С.А. Работа медико-генетической консультации на современном этапе // Там же.-С.428.

34. Медико-генетическое исследование населения Республики Саха(Якутия)// Сб.научн.трудов /Под ред. В.П.Пузырева. Якутск: Изд-во СО РАН.- 2002.-160с.

35. Медицинские лабораторные технологии: Справочник/под ред.А.И.Карпищенко.СПб: 1999.-Т.2.-604с.

36. Назаренко Л.П. Вклад геномной медицины в профилактику наследственных болезней и врожденных пороков развития// Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике/Под ред.А.Б.Масленникова.-Вып.З.-Новосибирск.-2003.-С.110-116.

37. Наследков В.Н., Наследкова Т.Б. Медицинская культура и биоэтика в России.// Биоэтика: принципы, правила, проблемы./под ред. Юдина Б.Г. М.:Эдиториал УРСС,1998.,С.337-358.

38. Новиков П.В., Евграфов О.В. ДНК-диагностика наследственных заболеваний у детей в Российской Федерации: состояние и проблемы//Российский вестник перинатологии и педиатрии.-1999.-№5.-С.9-14.

39. Новиков А.Г. О менталитете саха. Якутск.-1996.-147с.

40. Ноговицына А.Н. Отягощенность населения Республики Саха(Якутия) наследственной патологией и анализ работы региональной медико-генетической консультации: Автореф.дис. канд. мед.наук. Томск, 2001.-24с.

41. Ноговицына А.Н., Максимова Н.Р. Состояние и проблемы медико-генетического консультирования в Республике Саха(Якутия)//Мат.

42. Всеросс. научн.-практ. конф. «Современные достижения клинической генетики» /Медицинская генетика.-2003.-Т.2.-№10.-С.432.

43. Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан: Постановление Гос.думы от 22.07.93 №5488-1.-М.: ВС РФ, 1993.

44. Платонов Ф.А. Наследственная мозжечковая атаксия в Якутии: Дис. док. мед. наук.- М: 2003.-178с.

45. Платонов Ф.А., Кононова С.К., Гоголев М.П. Структура и распространенность наследственной мозжечковой атаксии в Якутии // Неврологический журнал.- 2003.- Т. 8.-№6.-С .12-15.

46. Поляков A.B., Тверская С.М. Молекулярно-генетический скрининг мажорных мутаций при частых моногенных болезнях. // Современные методы диагностики наследственных болезней. Материалы научно-практической конференции.Москва.,2001.-С.85-93.

47. Пузырев В.П., Степанов В.А., Голубенко М.В.и др. Линии мтДНК и Y-хромосомы в популяции якутов//Генетика.-2003.-Т39.-№7.-С.975-981.

48. Пузырев В.П. Геномная медицина настоящее и будущее// Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике/ Под ред. А.Б.Масленникова.-Вып.З.-Новосибирск.-2003 .-С.3-26.

49. Серошевский В.Л. Якуты ( опыт этнографического исследования) -М.,1993.-174с.

50. Силуянова И.В. Биоэтика и мировозренческие традиции.// Биоэтика: принципы, правила, проблемы./под ред. Юдина Б.Г. М.:Эдиториал УРССД998.-С.328-336.

51. Сокольников П.Н. К вопросу о медицине//Якутская жизнь.-1908.-№2.

52. Стуков О. Поездка в колонию прокаженных Вилюйского округа Якутской области.Спб., 1913.-40с.

53. Сухомясова А.Л., Федорова С.А., Коротов М.Н. и др. Миотоническая дистрофия в РС(Я): популяционные особенности и подходы в ДНК-диагностике//Якутский медицинский журнал.-2003.-№2.- С. 12-17.

54. Тетушкин Е.Я. Генетическая дискриминация при страховании и трудоустройстве.// Генетика.- 2000.- Т.36.-№7.- С.887-899.

55. Тырылгин М.А. Истоки феноменальной жизнеспособности народа саха.-Якутск.-2000.-304с.

56. Федорова С.А., Бермишева М.А., Виллемс Р. и др. Структура генофонда якутов по данным о полиморфизме митохондриальной ДНК// Якутский медицинский журнал, 2003.-№1.-С. 16-21.

57. Федорова С.А., Кононова С.К., Степанова С.К., Ноговицына А.Н. ДНК-диагностика наследственных болезней в РС(Я)// Мат.Всеросс.науч.-практ.конф. «Современные достижения клинической генетики» / Медицинская генетика.-2003.-Т.2.-№10.-С.428.

58. Этико-правовые аспекты проекта «Геном человека» (Международные документы и аналитические материалы). М., 1998.-190с.

59. Acsoy S., Elmai A. The core concepts of the "four principles" of bioethics as found in Islamic tradition// Med Law.-2002.-Vol.21(2).-P.211-24.

60. American Society of Human Genetics. Social Issues Subcommittee on Familial Disclosure. Professional Disclosure Familial Information// Am. J.Hum.Genet.-1998.-Vol.55 .-P.474-483.

61. Anderson W.F. Human gene therapy//Science.-1992.-Vol.256.-P.808-813.

62. Avard D.M., Knoppers B.M. Ethical dimensions of genetics in pediatric neurology: a look into the future.// Semin Pediatr Neurol.- 2002 .-Vol.9(l).-P.53-61.

63. Beckman H.B., Frankel R.M. The effects of physicians' behavior on the collection of data// Ann.Intern.Med.-1984.-Vol,101.-P.692-696.

64. Benjamin C.M. et al. Proceed with care : direct predictive testing for Huntington Disease// Am.J.Hum.Genet.-1994.-№55.-P.606-617.

65. Berry A.C. Predictive genetic testing in children// J Med Genet.-1996.-Vol.33(4):313-8.

66. Bernhardt B.A. Empirical evidence that genetic counseling is directive: Where do we go from here?// Am.J.Hum.Genet.-1997.-Vol.60.-P. 17-20.

67. Billings P., Kohn M. et al. Discrimination as a consequence of genetic screening// Am.J.Hum.Genet.-1992.-Vol.50.-P.476-482.

68. Botkin J.R. Ethical issues in human genetic tecnology//Pediatrician.-1990.-Vol. 17(2): 100-7.

69. Brook J.D., Mc.Currach M.E., Harley H.G. et al. Molecular basis of miotonic distrophy: expansion of a trinucleotide (CTG) repeat at the 3 'end of a transcript enconding a protein kinase family member// Cell.-1992.-Vol.68.-P.799-808.

70. Carroll Ann M., Coleman Carl H. Closing the gaps in Genetics Legislation and Policy: a report by the New York Task Force on Life and the Law// Genetic Testing.-2001.- Vol.5.(4).-P.275-279.

71. Clarke A. Is non-directive genetic counseling possible? //Lancet.- 1991.-Vol.3 3 8.-P.998-1001.

72. Caulfield T. Gene testing in the biotech century: are physicians ready?//JAMC.-1999.-Vol.l61(9).-P.l 122-1124.

73. Caulfield T. Gene banks and blanket consent// Nature Reviews Genetics.-2002.-Vol.3.-P.577.

74. Council of Europe. Convention for the protection of human rights and dignity of human being regard to the application of biology and medicine: Convention on Human Rights and Biomedicine (April 1997, Dir/Jur 96,14).

75. Elias Mossialos and Anna Dixon// Genetic testing and insurance: opportunities and challenges for society /Science and Society. Trends in Molecular Medicine.- 2001.-Vol.7. -P.323-324.

76. Farrer L. Suicide and attempted suicide in Huntington's disease: implication for preclinical testing of personal at risk//Am.J.Med.Genet.-1986.-Vol.24.-P.305-311.

77. Fedorova S., Fatkhislamova R., Khusnutdiniva E. The analisis of polymorphism of CTG-trinucleotide repeats in the gene of miotonic dystrophy in population of yakuts//Human genom meeting.-China,2000.-P.150.

78. Finley Austin M.J. and Thane Kreiner Integrating genomics tecnologies in health care: practice and policy challenges and opportunities// Phisiol Genomics.- 2002.-Vol.8.-P33-40.

79. Fletcher J.C., Berg K., Tranoy K.E. Ethical aspects of medical Genetics. A proposal for . guidelines in genetic counseling, prenatal diagnosis and screening// Clinical Genetics.- 1985.- Vol.27.- P. 199-205.

80. Frank A.L. Ethical and practical aspects of human studies// Mutation Research.-2001.-Vol.480.-P.333-336.

81. Fraser F.C. Genetic counseling // Am.J.Hum.Genet.-1974.-Vol.26.-P.636-659.

82. Garrod A.E. The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality// "Lancet".-1902.-Vol.2.-P. 1616.

83. Goldfarb L.G., Chumacov M.R., Petrov P.A., et al. Olivo-pontocerebellar ataxia in a large Iacut kindship in Eastern Siberia//Neurology.-1989.-Vol.39.-P.1527-1524

84. Goldfarb L.G., Vasconcelos O., Platonov F.A. et al. Unstable Triplet Repeat and Phenotypic Variability of Spinocerebellar Ataxia Type 1 // Ann. Neurol.-1996.-Vol.39.-№ 4.-P.500-506.

85. Guidelines for the molecular genetics predictive test in Huntington's Disease//Neurology.-l 994.-№44.-P. 1533-1536.

86. Harper P.S. Huntington disease and the abuse of genetics// Am.J.Hum.Genet.-1992.-Vol.50.-P.460-464.

87. Hersch S., Jones R., Koroshetz W., Quaid K. The neurogenetics genie: Testing for the Huntington's disease mutation// Neurology.- 1994.-Vol.44.-P.1369-1373.

88. Holtzman N.A. The diffusion of new genetic tests for predicting disease// FASEB J.-1992.-Vol.6(10): 2806-12

89. Holtzman N.A. The UK's Policy on genetic testing services supplied direct to the public two Spheres and two tiers// Community Genet.-1998.-Vol.l.-P.49-52.

90. Holtzman N.A. Promoting safe and effective genetic tests in the United States: work of the task force on genetic testing// Clin Chem.-1999.-Vol.45(5): 732-8.

91. Institute of Medicine. Committee on Assessing Genetic Risks: Implication for Health and Social Policy. Ed. by Andrews L.B., Fullarton J.E., Holtzman N.A., Motulsky A.G.- Washington: DC, National Academy Press, 1994.

92. International Hantington Association and World Federation of Neurology Research Group on Huntington's Chorea// Neurology.-1994.-№44.-P.1533-1536.

93. Ira M. van der Sreenstraten et al. Predictive testing for Huntington Didease : nonparticipants compared with participants in the Dutch program// Am.J.Hum.Genet.-1994.-№55.-P.618-625.

94. Imbert G., Kretz C., Jonson K., Mandel J.-L. Origin of the expansion mutation in miotonic dystrophy // Nature Genet.-1993 .-Vol.4.-P.72-76.

95. Jacobs L.A., Deatrick J.A. The individual, the family, and genetic testing// J Prof Nurs.-1999.-Vol.l5(5):313-24.

96. Juengst ET. Caught in the middle again: professional ethical considerations in genetic testing for health risks.// Genet Test .-1997-98;Vol.l(3).-P. 189-200.

97. Kash K.M., Ortega-Verdejo K., Dabney M.K.et al. Psychological aspects of cancer genetics: women at risk for breast and ovarian cancer// Semin Surg Oncol.-2000.-Vol. 18(4):333-8.

98. Knoppers B. M., Chadwick R., Takebe H. et al. Huge Urges Genetic Benefit-Sharing//Community Genetics.-2000.-V3(2).-P.88-92.

99. Ledley F.D. Somatic gene therapy for human disease: a problem of eugenic?// TIG.-1987.-Vol.3(4).-P.l 12-115.

100. Leonard Debra G.B. The future of molecular genetic testing// Clinical Chemistry.-1999.-Vol.45 .-P.726-731.

101. Lindahl R., Jonson V.P. Molecular medicine: a primer for clinicians-PartVI: Introduction to genetic testing//SDJ Med.-1994.-Vol.47(l l):392-5.

102. Marcol A. Ethical aspects of preimplantation diagnostics //Folia Med Cracov .-1998;Vol.39(3-4).-P. 79-85.

103. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA// Methods in molecular biology. Human Press.-1984.-Vol.2.-P.31-34.

104. Medical examinations proceeding employment and/or private insurance: a proposal for European Guidelines. Council of Europe Publishing.-2000.

105. Meiser B., Dunn S. Psychological impact of genetic testing for Huntington's disease: an update of the literature//J.Neurol.Neurosurg. Psychiatry.- 2000,-Vol.69.-P.574-578.

106. Meissen G.J., Mastromauro C.A., Kiely D.K. et al. Understanding the decision to take the predictive test for Huntington disease// Am. J.Med.Genet.-I991.-Vol.39.-P.404-410.

107. Michie S., Bron F., Marteau T. Nondirectiveness in genetic counseling: An empirical study// Am.J.Hum.Genet.-1997.-Vol.60.-P.40-47.

108. Moldrup C. Ethical, Social and Legal Implications of Pharmacogenomics: A Critical Review//Community Genetics.-2001.-Vol.4(4).-P. 204-214.

109. Natowicz M., Alper J.K., Alper J.S. Genetic discrimination and the law//Am.J.Hum.Genet.-1992.-Vol.50.-P.465-475.

110. National Health and Medical Research Council/ Guidelines for the Use of genetic registers in medical research.- Canberra, AGPS Press, 1992.

111. Nyrhinen T., Leino-Kilpi H. Ethics in the laboratory examination of patients// Journal of Medical Ethics.- 2000 .-Vol. 26(1).- P.54-60.

112. Orr H.T., Chang M.-Y., Banfi S. et al. Expansion of an unstable trinukleotide CAG repeat in spinoserebellar ataxia type 1// Nature Genet.-1993.-Vol.4.-P.221-226.

113. Pakendorf B., Spytsyn V.A., Padewald A. Genetic structure of Sauha population from Siberia and ethnic affinities //Human Biol.- 1999.-Vol.71.-№2:231-14.

114. Pakendorf B., Honar B., Tarskaia L.A.et al. Y-Chromosomal evidence for a severe reduction in male population sire of Yakuts // Human genetic.-2002.-№110:198-3.

115. Parker LS. Bioethics for human geneticists: models for reasoning and methods for teaching. //Am J Hum Genet.- 1994.-Vol.54(l):137-47.

116. Patton M.A., Carter N.C. Genetic testing in the 21st centure// Series on Cell and Molecular Biology.V.l.Biosciences 2000: Current Aspects and Prospects for the Next Millenium/ Ed. Pasternak. C.A. Singapore: Imper. College Press. 1999.-P.225-232.

117. Patton S, Barton D, Elles R. Retaining the Confidence of the Public in Molecular Genetic Testing -Quality Assurance// Community Genetics. 2000. -Vol.3 (4).- P. 164-169.

118. Proposed International Guidelines on Ethical Issues in Medical Genetics and Genetic Services // Report of WHO Meeting on Ethical Issues in Medical

119. Genetics.- Geneva, 15-16 Desember 1997. WHO Human Genetic Programme -15p.

120. Quaid K.A. Presimtomatic testing for Huntington disease//Am.J.Hum.Genet.-1993 .-Vol.53 .-P.785-787.

121. Richard R.S, Morris W.F. Community involvement in the ethical review of genetic research: lessons from American Indian and Alaska native populations// Environmental Health Perspectives.- 2002.-Vol.l 10.-P.145-148.

122. Regenauer A. Genetic testing and insurance a global view. Munich Re Groupe.-2000.-33p.

123. Renzong Q. Human genome and philosophy: what ethical challenge will human genome studies bring to the medical practices in the 21st century? //CRAcad.Sci.III, 2001.-Vol. 324(12).-P.1097-102.

124. Robertson S. , Savelescu J. Is There a Case in Favour of Predictive Genetic Testing in Young Children?// Bioethics.-2001 .-Vol. 15(1 ).-P.26-49.

125. Scully J.L .Drawing a Line: Situating Moral Boundaries in Genetic Medicine//Bioethics.-2002.-Vol. 15(3).-P. 189-204.

126. Shenfield F. Ethical issues in genetic aspects of haemofhilia // Haemophilia.-2002.-№ 8.-P.268-272.

127. Sleegers K, van Duijn C.M. Alzheimer's Disease: Genes, Pathogenesis and Risk Prediction//Community Genetics .-2001.-Vol.4(4).-P. 197-203.

128. Sorensen J.R., Wertz D.C. Couple agreement before and after genetic counselling // Am.J.Hum.Genet.-1986.-Vol.25.-P.549-555.

129. Thomson G., Esposito M.S. The genetic of complex disease.T.I.G.-1999.-15 (millenium issue).-P. 17-20.

130. Universal Declaration on the Human Genome and Human Rights.Paris, 11 November 1997.

131. Willison D.J., MacLeod S.M. Patenting of genetic material:Are the benefits to society being realized?//CMAJ.-2002.-Vol.l67(3).-P.259-262.

132. Wivel N. A., Walters L. Germ-line gene modification and disease prevention: some medical and ethical perspectives//Science.-1993.-Vol.262.-P.533-538.

133. Wertz D.C., Flatcher J.C., Mulvihill J.J. Medical genetics confront ethical dilemmas: cross cultural comparison among 18 nations// AmJ.Hum.Genet.-1990.-Vol.46.-P. 1200-1213.

134. Wroe A.L., Salkovskis P.M. The prospect of predictive testing for personal risk: attitudes and decision making//Behav Res Ther.-1998.-Vol.36(6).-P.599-619.

135. Zeiylnick C., Torroni A., Sherman S.L. Warren S.T. Normal variation at the miotonic dystrophy locus in global Human populations//J.Hum.Genet.-1995.-Vol.56.-P.123-130.

136. Young D.S., Leonard Debra G.B. Issues in Genetic Testing// Clinical Chemistry.-1999.-Vol.45.-P.915-926.

137. WHO. Primaiy health care approaches for prevention and control of congenital and genetic disoders.-2000.-77p.

Информация о работе

Кононова, Сардана Кононовна
кандидата биологических наук
Уфа, 2004
ВАК 03.00.15

Диссертация

Биоэтические проблемы применения ДНК-диагностики моногенных заболеваний в практике медико-генетической консультации Якутии - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Биоэтические проблемы применения ДНК-диагностики моногенных заболеваний в практике медико-генетической консультации Якутии - тема автореферата по биологии, скачайте бесплатно автореферат диссертации

Похожие работы