Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Моделирование процесса назначения антибактериальной терапии при лечении инфицированных ран стоп на фоне нарушения выделительной функции почек у больных сахарным диабетом

ВАК РФ 03.01.09, Математическая биология, биоинформатика

Автореферат диссертации по теме "Моделирование процесса назначения антибактериальной терапии при лечении инфицированных ран стоп на фоне нарушения выделительной функции почек у больных сахарным диабетом"

На правах рукописи

РЯБЧУНОВА Людмила Валериановна

МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОЦЕССА НАЗНАЧЕНИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ИНФИЦИРОВАННЫХ РАН СТОП НА ФОНЕ НАРУШЕНИЯ ВЫДЕЛИТЕЛЬНОЙ ФУНКЦИИ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

Специальность: 03.01.09 - Математическая биология, биоинформатика

(медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Курск-2014

Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Юго-Западный государственный университет» на кафедре биомедицинской инженерии

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Яковлев Александр Павлович

Официальные оппоненты: Судаков Олег Валериевич,

доктор медицинских наук, доцент, доцент кафедры госпитальной терапии и эндокринологии Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко;

Белов Владислав Николаевич, доктор медицинских наук, заведующий отделением медицинской реабилитации БУЗ ВО «Воронежская городская клиническая больница №3»

Ведущая организация: ФГАОУ ВПО «Белгородский

государственный национальный исследовательский университет»

Защита состоится «20» февраля 2015 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 212.105.08 при ФГБОУ ВПО «Юго-Западный государственный университет» по адресу: 305040, г. Курск, ул.50 лет Октября, 94, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВПО «Юго-Западный государственный университет» по адресу: 305040, г.Курск, ул.50 лет Октября, 94 и на сайте ФГБОУ ВПО «Юго-Западный государственный университет» www.swsu.ru.

Автореферат разослан «

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.105.08 ^

доктор медицинских наук, профессор V_--——' • В.Н. Снопков

РОССИЙСКАЯ ■ о СУДАРСТВЕННАЯ

и п л и отека

2015_

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Гнойные поражения нижних конечностей больных сахарным диабетом являются одной из наиболее актуальных проблем современной хирургии и эндокринологии. Диабетическая гангрена, которая и является причиной ампутации конечности, развивается из-за поздней диагностики и недостаточного лечения синдрома диабетической стопы (А. Ю. Токмакова, 2009). Очень часто эти операции проводятся людям трудоспособного возраста. Поэтому эта проблема из чисто медицинской, становится и большой социальной проблемой (И.И. Дедов, 2013; В. А. Митиш, 2009; A. Gordois 2000).

Одним из главных условий адекватного лечения является рациональная антибиотикотерапия. В условиях стационара наиболее частыми ошибками являются: необоснованное назначение антибиотиков, нерациональный стартовый выбор антибактериальных препаратов и схем их введения, длительность применения и избыточное использование антимикробных препаратов (М. Б. Богданов, 2004).

Решения об эмпирической терапии должны основываться на принципах доказательной медицины, использовать данные локального мониторинга резистентности. При назначении терапии необходимо использовать методики и алгоритмы рационального назначения антибиотиков и реализовывать мероприятия, направленные на уменьшение нерационального использования антибактериальных препаратов (B.C. Савельев, Б. Р. Гельфанд, С. В. Яковлев, 2012).

При назначении неадекватной эмпирической терапии увеличивается риск

хронизации инфекции и формирования антибиотикорезистентных штаммов

микроорганизмов (А. П. Шепелин, И. А. Дятлов, 2012). Осложняет назначение

антибактериальной терапии наличие сопутствующей патологии -

диабетической нефропатии, микроангиопатии. При назначении терапии

необходимо учитывать не только предполагаемого возбудителя и уровень

креатинина крови, но и возраст больных, стаж диабета, массу тела, а также

фармакологические особенности некоторых антимикробных препаратов (Л. И.

Дворецкий, 2013; JI. И. Дворецкий, С. В. Яковлев, 2008). При длительном

сахарном диабете нарушается выделительная функция почек вследствие

прогрессирования диабетической нефропатии, что требует корректировки доз

антибактериальных препаратов (О. Н. Бондаренко, 2003; М. В. Шестакова,

2011; М. Р. Pa¡, 2007). Математическая обработка данных позволяет установить

определенные закономерности между клиническими признаками и выбором

3

тактики антибактериальной терапии при лечении инфицированных ран у пациентов с сахарным диабетом. В настоящее время для решения данной проблемы не использовались нейросетевые, регрессионные, а также имитационные модели.

Актуальность данного исследования заключается в необходимости разработки методов интеллектуальной поддержки принятия решений для повышения качества эмпирической антибактериальной терапии, а также совершенствование режима дозирования антибактериальных препаратов при лечении инфицированных ран стоп с учетом особенностей пациентов (возраст, диабетическая нефропатия и ожирение) на основе математических моделей и алгоритмов.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ФГБОУ ВПО «Юго-Западный государственный университет» в рамках научного направления «Моделирование биологических и медицинских процессов на основе информационных технологий».

Цель исследования - разработка моделей и алгоритмов назначения системной антибактериальной терапии для лечения инфицированных ран у пациентов с сахарным диабетом.

Для достижения цели исследования решались следующие задачи:

- построить прогноз резистентности микроорганизмов, выделенных из раневого отделяемого у пациентов с инфицированными ранами;

- разработать алгоритм принятия решения о прогнозировании выделения штаммов микроорганизмов из раневого отделяемого стоп у больных диабетом;

- разработать алгоритм выбора рациональной тактики системной антибактериальной терапии при лечении больных с инфицированными ранами и сахарным диабетом на основе нейронных сетевых моделей у людей с индексом массы тела менее 30 кг/м2;

- разработать модели корректировки доз антибактериальных препаратов в зависимости от возраста и индекса массы тела у больных с ожирением на основе метода логистической регрессии;

- на основе априорного ранжирования данных экспертов определить препараты, являющиеся наиболее активными в отношении различных возбудителей;

- разработать сетевую имитационную модель выбора антибактериальной терапии и режима дозирования антибактериальных препаратов у пациентов с инфицированными ранами стоп.

Объект исследования. Больные сахарным диабетом с инфицированными ранами стоп, нуждающиеся в системной

антибактериальной терапии.

Предмет исследования. Методы и алгоритмы системной антибактериальной терапии при лечении инфицированных ран у пациентов с сахарным диабетом.

Методы исследования. В работе использовались методы экспертного оценивания, системного анализа, имитационного моделирования, математической статистики и теории управления биосистемами, алгоритмы и клинико-лабораторные исследования. При разработке моделей в качестве инструментария использовались Microsoft Office Excel 2007, аналитическая платформа Deductor Academic 5.3 проект Data Mining, среда Статистика 6.1. Содержание диссертации соответствует п. 8 «Математическое моделирование, численные методы и программные средства применительно к процессам получения, накопления, обработки и систематизации биологических и медицинских данных и знаний» и п. 12 «Решение задач медицинской диагностики, прогнозирования исходов заболеваний, оценки эффективности медицинских вмешательств и технологий с помощью математического аппарата и вычислительных алгоритмов» паспорта специальности 03.01.09 -Математическая биология, биоинформатика (медицинские науки).

Научная новизна результатов работы. В диссертации получены следующие результаты, выносимые на защиту и характеризующиеся научной новизной:

- прогностические модели резистентности выделенных возбудителей, отличающиеся использованием метода экспоненциального сглаживания, позволяющие с большой вероятностью определять чувствительность микроорганизмов к различным группам препаратов;

- алгоритм прогнозирования выделения штаммов микроорганизмов на основе дерева принятия решений, отличающийся возможностью систематизировать назначение антибактериальной терапии в первые сутки пребывания в стационаре;

- математические модели и алгоритм для корректировки доз антибактериальной терапии при лечении инфицированных ран у больных сахарным диабетом, отличающиеся использованием информативных признаков, а также особенностей сахароснижающей терапии, позволяющие оптимизировать режим дозирования в зависимости от индивидуальных особенностей пациента;

- модели корректировки дозы антибактериальных препаратов у лиц с ожирением, отличающиеся использованием метода логистической регрессии и позволяющие назначать антибактериальную терапию с учетом индекса массы тела у лиц с ожирением;

- метод оценки значимости выбора антибактериальных препаратов, применяющихся для лечения инфицированных ран стоп у больных сахарным диабетом, на основе априорного ранжирования мнения экспертов, отличающийся использованием антибактериальных препаратов для лечения инфекций, вызванных различными группами микроорганизмов;

- сетевая имитационная модель, отличающаяся индивидуальным подходом к назначению антибактериальной терапии и учитывающая особенности пациентов, предполагаемых возбудителей и фармакологические особенности препаратов.

Практическая значимость и результаты внедрения. Разработанные математические модели и алгоритмы назначения антибактериальной терапии при лечении инфицированных ран стоп у больных сахарным диабетом позволяют:

- прогнозировать выделение штаммов микроорганизмов из раневого отделяемого стоп у больных сахарным диабетом;

- повысить эффективность и безопасность антибактериальной терапии при лечении инфицированных ран у больных с сахарным диабетом за счет корректировки доз лекарственных препаратов при нарушении выделительной функции почек и у лиц с нормальной и избыточной массой тела;

- повысить качество проводимой антибактериальной терапии за счет использования имитационной сетевой модели для принятия решения о тактике лечения.

Практическое значение для совершенствования лечебного процесса имеют модели необходимости корректировки доз с учетом пола, возраста, стажа диабета и индекса массы тела.

Полученные результаты внедрены в эндокринологическом отделении Воронежской городской клинической больницы скорой медицинской помощи №10, лекционном курсе и учебном процессе кафедры урологии Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко, практике работы хирургической службы Воронежской городской больницы №16 и Воронежской городской больницы №4, что подтверждено соответствующими актами.

Аппобания работы. Основные положения и научные результаты диссертационной работы докладывались, обсуждались и получили положительную оценку на следующих конференциях: VI научно-практической

конференции «Актуальные вопросы организации, оказания первичной, специализированной медицинской помощи в условиях многопрофильного стационара и на догоспитальном этапе» (Воронеж, 2012), XX юбилейном Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2013), городской научно-практической конференции «Актуальные вопросы организации оказания первичной медико-санитарной и специализированной медицинской помощи в многопрофильном стационаре, посвященной 25-летию БУЗ ВО "ВГКБСМП №10" (Воронеж, 2014), XXVI международной научно-технической конференции «Медико-экологические информационные технологии» (Курск, 2014), научной конференции, посвященной 25-летию кафедры медицинской и биологической кибернетики (Томск, 2013)

Публикации. По материалам исследования опубликовано 11 научных работ. Из них 4-в рецензируемых научных журналах и изданиях, определённых Высшей аттестационной комиссией РФ и 1-в зарубежном научном издании.

Личный вклад автора. Все выносимые на защиту научные положения разработаны соискателем лично. В научных работах по теме диссертации, опубликованных в соавторстве и приведенных в конце автореферата, личный вклад состоит в следующем: построен алгоритм выделения штаммов микроорганизмов у больных с инфицированными ранами стоп в первые дни пребывания в стационаре [2]; разработан алгоритм назначения антибактериальной терапии с учетом выделения вероятных возбудителей [1.5. 6. 7. 8. 9]; на основании априорного ранжирования мнения экспертов определены препараты, наиболее активные в отношении различных микроорганизмов [4]; разработан алгоритм необходимости корректировки дозы при назначении антибактериальной терапии больным с нормальной и избыточной массой тела [3. 11].

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Прогнозирование выделения штаммов наиболее значимых возбудителей инфицированных ран стоп у больных сахарным диабетом.

2. Математические модели и алгоритм корректировки доз антибактериальной терапии при лечении инфицированных ран стоп у больных сахарным диабетом, отличающиеся использованием индекса массы тела, пола, типа и стажа диабета, позволяют оптимизировать режим дозирования эмпирической антибактериальной в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.

3. Алгоритмизация процесса назначения системной антибактериальной

терапии отражает персонифицированный подход к эмпирической

антибактериальной терапии с учетом предполагаемых возбудителей,

7

индекса массы тела, пола, типа и стажа диабета, возраста пациентов, а

также фармакологических особенностей препаратов.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав с выводами, приложения и списка литературы из 162 наименований, 102 отечественных и 60 иностранных. Основная часть работы изложена на 130 страницах, содержит 31 рисунок, 21 таблицу и практические

рекомендации.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обосновывается актуальность темы диссертации, её научная новизна и практическая значимость, раскрывается степень разработанности подходов к представлению неопределенности экспертных знаний и формулируется цель работы. Отражены научная новизна и научно-практическое значение работы, сведения об апробации, внедрении результатов, публикациях и основные положения, выносимые на защиту.

В первой главе приводится краткий обзор современного состояния проблем заболеваемости сахарным диабетом, его осложнений. Представлены данные о распространенности заболевания, его патогенезе. Рассмотрены основные причины инфицирования гнойных ран нижних конечностей у пациентов. Исследовано влияние степени нарушения функции почек при диабетической нефропатии на подбор доз антибактериальных препаратов. Представлены особенности течения инфекций у лиц с избыточной массой тела, а также метаболизм лекарственных препаратов у больных с ожирением. Проанализированы математические модели, применяемые для решения вопроса о корректировке доз препаратов. В настоящее время для решения вопроса о дозировании антибактериальных препаратов больных сахарным диабетом на фоне снижения выделительной функции почек не использовались нейросетевые, регрессионные и имитационные модели.

Во второй главе представлены данные локального микробиологического мониторинга микроорганизмов, выделенных из раневого отделяемого больных эндокринологического отделения БУЗ ВО «ВГКБСМП №10» за 2011-2013 годы. Проанализированы 380 выделенных культур из раневого отделяемого пациентов, лечившихся на койках диабетической стопы (54 в 2011 году, 141 в 2012 году, 185 в 2013 году).

Материалом для исследования служило отделяемое гнойных ран, сбор которого осуществлялся стерильными тупферами, которые помещали в транспортную среду Amies. Микробиологическое исследование проводилось с использованием полуавтоматизированной системы идентификации выделенных организмов на тест-системах «Lachema» (Чехия) с учетом результатов на планшетном микрофотометре «¡EMSReader» (ThermoLabsystem, Финляндия), включающем автоматизированную систему микробиологического мониторинга «Микроб-2». Определение чувствительности микроорганизмов к

антимикробным препаратам проводили диско - диффузионным методом с использованием дисков НИЦФ Санкт-Петербург.

При математической обработке данных в качестве инструментария использовались Microsoft Office Excel 2007, аналитическая платформа Deductor Academic 5.3 проект Data Mining, среда Статистика 6.1.

Охарактеризованы математические методы, использованные для обработки результатов.

Третья глава посвящена разработке методов, моделей и алгоритмов интеллектуализации процесса назначения системной антибактериальной терапии при лечении инфицированных ран у больных сахарным диабетом.

В ходе исследования выяснено, что 82,5% всех выделенных штаммов микроорганизмов составляют 5 групп микроорганизмов: S.aureus, Enterococcus spp., Staphylococcus spp., P.aeruginosa, Enterobacter spp.

Проведено прогнозирование чувствительности к основным группам антибактериальных препаратов. Для прогнозирования чувствительности был применен метод экспоненциального сглаживания.

В качестве основной модели ряда рассматривается его представление в виде полинома невысокой степени, коэффициенты которого медленно меняются со временем: y(t) = ax(t) + {\-a)y(t— Y), где а - параметр сглаживания. Начальное значение тренда зависит от его типа: для

экспоненциального тренда , для линеиного

тренда *(0) = (*(/!)-*(1))/(л-1); ^(0) = дс(1)-*(0)/2.

Оптимальные параметры прогностических моделей и результаты прогнозирования чувствительности возбудителей к наиболее активным антибактериальным препаратам представлены в табл. 1.

Таблица 1

Результаты прогнозирования чувствительности возбудителей к наиболее активным антибактериальным препаратам

Препарат ^—^ ^—' Микроорганизм Тренд у(0) х(0) а 2014 2015

Оксациллин (S.aureus) Эксп. 94,32 1,021 0,207 99,5 99,9

Оксациллин (Staphylococcus spp) Лин. 96,76 -0,38 0,043 94,4 93,7

Ампициллин (Enterococcus spp) Лин. 86,57 1,26 1 94,8 97,3

Ципрофлоксацин (Enterobacter spp) Лин. 66,56 3,28 1 87,9 94,4

Цефтазидим (Enterobacter spp) Лин. 79,18 -0,76 0,056 71,8 69,3

Амикацин (P.aeruginosa) Лин. 79,76 0,48 0,543 81,5 82,4

Карбапенемы (P.aeruginosa) Лин. 80,98 1,640 0,015 92,3 95,6

На рис. 1 представлен результат прогнозирования чувствительности синегнойной палочки к карбапенемам. Из представленных результатов можно сделать вывод, что в 2015 прогнозируется увеличение чувствительности практически по всем антибактериальным препаратам. Снижается чувствительность к оксациллину у Staphylococcus spp, а также к препаратам цефалоспоринового ряда у Enterobacter spp. на примере цефтазидима. Это связано с увеличением количества микроорганизмов, продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра.

Рис. 1. Прогнозирование чувствительности синегнойной палочки, выделенной из раневого отделяемого стоп у больных сахарным диабетом к карбапенемам

Далее было проведено исследование бактериологических посевов по 121 истории болезни больных сахарным диабетом, из них 112 человек с СД 2 типа и 9 человек с СД 1 типа.

По результатам собранных данных было выявлено, что только в 18 историях болезни микроорганизмы встречались в монокультуре, в остальных случаях выделялось несколько микроорганизмов. У 42,1% пациентов была выделена грамположительная флора Гр (+) (монокультура и микробные ассоциации), у 52,9% пациентов по данным бактериологических посевов выделялась грамотрицательная Гр (-) и смешанная флора. В данном случае этиологически значимыми являются грамотрицательные микроорганизмы. Лишь у 5% больных обнаружены грамотрицательные неферментирующие микроорганизмы.

С помощью аналитической платформы Deductor Academic 5.3 построено дерево принятия решений (рис. 2), которое позволяет на основе клинических признаков спрогнозировать результат бактериологической экспертизы. Это имеет особое значение в первые дни пребывания пациента в стационаре для назначения эмпирической антибактериальной терапии.

Условие

I ЕСЛИ Э ШШШ: тип диабета - 1 тип й ИЩ тип диабете > 2 тип

1ВВв; длительность язвы - более 3 лет

| Следствие

I II Поддержка | А Достоверность )

97

ГрП

Гр|-)) смешанная флора 1.

цац глубин - 1 стадия Янв! глубин ■ 2-4 стадия 1 Шш* длительность язвы ■ от 3 мес до 3 лет 3 Црш] послст. леч - менее 3 мес 'яшш] глубин - 1 стадия Ш'лш глубин » 2-4 стадия Э Шмя] посл ст леч -более 3 мес

гры

Гр|) / смешанная Флора

ГрС-Ч

Гр( | / смешанная Флора ■ Гр(|нефер

Рис. 2. Дерево принятия решений о выделении штаммов микроорганизмов на основании входных данных.

Микроорганизмы мы разделили на три группы (Гр+, Гр- и смешанная флора и Гр- неферментирующие) по принципу подхода к тактике антибактериальной терапии (с учетом данных микробиологического мониторинга и редкого метициллинрезистентных штаммов микроорганизмов).

локального выделения

Рис. 3. Алгоритм прогнозирования выделения штаммов микроорганизмов из раневого отделяемого стоп у больных сахарным диабетом

На основании полученных данных построен алгоритм принятия решений о прогнозировании выделения штаммов (рис. 3).

В четвертой главе рассмотрен процесс определения дозировки антибактериальных препаратов. Системная антибактериальная терапия у больных диабетом осложняется рядом особенностей: нарушением функции почек (в связи с наличием диабетической нефропатии); возрастом пациентов; сопутствующим ожирением.

Были отобраны истории болезней пациентов с 2 типом диабета. Больные с 1 типом были исключены из исследования ввиду того, что данная категория больных существенно моложе и, как правило, имеет дефицит массы тела. Из 112 больных было 58 женщин и 54 мужчины. Возраст от 30 до 50 лет был у 6 человек, от 50 до 60 лет у 31 пациента, от 60 до 75 у 58 человек и старше 75 было 17 больных. Уровень креатинина крови у больных был в пределах или чуть выше нормы. Минимальное значение было 42 мкМ/л, максимальное 144мкМ/л. 2 больных имели уровень креатинина крови менее 50 мкМ/л, 82 человека от 50 до 100 мкМ/л, 19 - от 100 до 125 мкМ/л и 18 человек более 125мкМ/л.

Терапию инсулином получали 60 человек, комбинированную - 21 человек и таблетированными препаратами - 31 пациент.

Корректировка режима дозирования для большинства антибактериальных препаратов необходима при снижении клиренса креатинина менее 50 мл/мин. Был проведен подсчет клиренса креатинина. Из проанализированных историй болезни у 59 человек клиренс креатинина был ниже 50 мл/мин, у 2 человек ниже 30 мл/мин. Для построения алгоритма принятия решения о необходимости корректировки дозы антибактериального препарата были выбраны нейронные сетевые модели.

Результатом нейросетевого моделирования является трехслойный персептрон, имеющий 5 входов и 2 выхода. Сеть имеет один скрытый слой, состоящий из 9 нейронов. Обучение сети осуществляется при помощи 157 обучающих векторов (рис. 4).

Не требуется корректировка дозы

Требуется корректировка дозы

Рис. 4. Визуализация нейросетевой модели выбора необходимости корректировки дозы антибактериальных препаратов

В результате построения нейросети в программе ЫеигоРго было получено следующее описание промежуточного слоя:

У 1_1= 0,08931852 * XI -0,01967528 * Х2 + 0,08057802 * ХЗ +

+ 0,02330699 * Х4 + 0,08250069 * Х5 - 0,09713736, У 1_2=0,05399029 * X1 - 0,04998016 * Х2 - 0,04447462 * ХЗ -

-0,05665151 *Х4-0,05233619 *Х5 + 0,07960753, У1_3=- 0,06067385 * XI +0,01579943 * Х2 -0,0414655 * ХЗ +

+ 0,0403119 * Х4 + 0,02496719 * Х5 - 0,04334544, У14=-0,08963592 * XI + 0,0525254 * Х2 - 0,05546739 * ХЗ +

+ 0,06081424 * Х4 - 0,02496109 * Х5 -Ю,002487259, У1_5 = 0,06541032 * XI -0,09056368 * Х2 -0,01055635 * ХЗ +

+0,08677328 * Х4 + 0,03004547 * Х5 - 0,01808832, У 1_6=-0,07932676 * XI +0,00852382 * Х2-0.ТО5594О43 * ХЗ +

+ 0,06359142 * Х4-0,03348185 * Х5 +0,01556139, У 1_7=-0,06398816* XI -0,01269265 * Х2-0,03268838 * ХЗ +

+ 0,03874935 * Х4-0.08205511 * Х5 + 0,05361797, У1_8=-0,0793817* XI -0,07169103 *Х2 - 0,06299326 * ХЗ-

-0,07742851 *Х4-0,08405713* *Х5 + 0,0792352, У1_9 = 0,01695914* XI+0,0454268* Х2-0,03547166* ХЗ--0,04389477 * Х4 + 0,07379681 * Х5 - 0,003488266,

где X1 - пол, Х2 - возраст, ХЗ - ИМТ, Х4 - стаж диабета, Х5 - лечение (сахароснижающая

терапия). Описание выходного слоя: У2_ 1=0,03161412*У 1 1-0,06802271 *У 1 _2-0,04908902*У 1_3-0,03862728*У I 4+ +0,07300333 * У1 _5+0,001260414* У1 6+0,04642781 *У 1 7+0,0470687* УI 814

-0,009653005*У 1_9+0,07275918*У 1_10+0,09127171 У2_2=0,02571795*У 1 _1 -0,09758294*У 1_2+0,04469436*У 1_3+0,09321269*У 1_4+ +0,06084475*У 1 _5-0,04434034*У 1 _6-0,04510941 *У 1 _7-0,06169927*У 1 _8+ +0,02496109*У 1 _9+0,07250892*У 1 _ 10+0,05003 51 где У2_1 - требуется корректировка дозы антибактериального препарата, У2_2

- не требуется корректировка дозы антибактериального препарата. У1 _ 1... У1 _9

- выходы от 9 нейронов скрытого слоя.

Определение необходимости корректировки дозы антибактериального препарата на основе выбора максимального значения из У2_1, У2_2. На основе полученной нейронной модели было проведено тестирование 35 пациентов, 32 из них была верно определена необходимость корректировки доз лекарственных препаратов, следовательно, достоверность исследования составляет 91%.

На основании данных полученных с помощью нейронных сетей в программе ЫеигоРго и анализа «что-если» в Оес)ис1:ог, построен алгоритм необходимости корректировки дозы антибактериального препарата (рис. 5).

Рис. 5. Эвристический алгоритм необходимости корректировки дозы антибактериальных препаратов, экскретирующихся почками для людей с ИМТ менее 30 кг/м2 и при назначении аминогликозидов

Однако далеко не для каждого человека именно эти формулы приемлемы для расчета состояния функции почек. Из проанализированных историй болезни 65 человек имели ИМТ больше 30 кг/м2, что составляет 58% процентов от общей массы изученных историй.

По данным проанализированных историй болезни с ИМТ больше 30 кг/м2 для расчета необходимости корректировки дозы антибактериальных препаратов построена логистическая регрессия (рис. 6).

Для построения логистической регрессии нами использовалась аналитическая платформа Deductor Academic 5.3 проект Data Mining.

CtyOKUBt UIHKTK

Рис. 6. График качества классификации чувствительности от специфичности

Я

Как следует из графика, оптимальным порогом классификации, обеспечивающим максимум чувствительности и специфичности теста (или минимум ошибок I и II рода), является точка 0.13. В ней чувствительность равна 90%, что означает: у 90% пациентов будет выявлена потребность в корректировки дозы антибактериального препарата. Показатель А1_1С равен 0,71, что говорит о хорошем качестве модели.

Наблюдается следующая связь: чем выше индекс массы тела, тем моложе пациенты которым требуется корректировка дозы антибактериального препарата.

Для определения тактики лечения инфекций, вызванных различными микроорганизмами, был применен метод априорного ранжирования, в ходе которого девять экспертов хирургов, имеющих стаж практической работы от 3 до 25 лет, оценивали эффективность препаратов в отношении различной бактериальной флоры.

Рассматриваемые препараты: оксациллин, ампициллин,

линкомицин, гентамицин, ципрофлоксацин, ванкомицин, эритромицин, цефотаксим, карбапенемы, цефепим, цефоперазон / сульбактам. Результаты ранжирования представлены на гистограмме ранжировании (рис.

7).

и Оксациллин ^Линкомицин Эритромицин ' Ванкомицин Ампициллин Ципрофлоксацин Цефотаксим Я Гентамицин :Цефепим в Карбапенемы = Цефоперазон/сульбактан

Ранг

Рис. 7. Гистограмма ранжирования мнения экспертов при лечении инфицированных ран стоп у больных сахарным диабетом, вызванных

смешанной флорой Оценка согласованности экспертов для оценки значимости критериев проверялась на основе коэффициента конкордации \У=0,869. Далее была определена величина критерия Пирсона расч = 78,17 для оценки значимости коэффициента конкордации. При числе степеней свободы $ = 10, %2 табл =

17

18.309. Так как %2рЖч > %2табл, то гипотеза о наличии согласия экспертов принимается.

Следовательно, при прогнозировании смешанной микрофлоры у пациентов с инфицированными ранами стоп стоит назначать цефоперазон / сульбактам.

Для управления процессом назначения системной антибактериальной терапии гнойных ран у больных диабетом разработана сетевая имитационная модель, в которой причинно-следственные связи назначения системной антибактериальной терапии у больных диабетом описываются с помощью сетей Петри.

Маркированная схема процесса диагностики и лечения гнойных ран у больных с сахарным диабетом может быть описана в виде пятерки <В, D, I, О, М> и является совокупностью сети Петри и маркировки M

В = < bj, b2, bj, b4, 65, Ьб, ¿>7, bs,b9 b/o, Ьц. bi2t b/з, Ьц >, D = <dh d2, d3, d4, d5, d6, d7, da, d9, dm, dn, dn, di3, dN, d>5>.

M) = {b,, b4). 0(d,) = {bs).

Kdz) = {.bb4). ОШ = (M.

1Ш = {b2,b4}, ОШ = {b6).

J(d<) = {b2,b4), 0(d4) = (M,

I(d5) = {b3,b4}, 0(d,) = (M.

I(dà = {b3,b4}, ОШ = {bu),

I(d7) = {bs}, 0(d7) = {bs},

¡W = {M. O(ds) = (M.

l(d9) = (M. 0(d9) = {bs).

I(d,o) = {b9, M. O(dl0) = {b,3}

I(d„) = {Ья.Ьп}, 0(dn) = {bu)

I(d,z) = {b/o, Ьц), 0(dl2) = {b,3}

l(dl3) = {b/o, bn), 0(dl3) = {M

Шы) = {b„.bl2}. 0(dl4) = (M

I(d,5) = {bu.bn), 0(d,}) = {Ы

Функциональные назначения позиций сетевой имитационной модели лечения инфицированных ран стоп у больных сахарным диабетом представлены в табл. 2.

Таблица 2

Функциональное назначение позиций

Наименование позиции (события) Функциональное значение позиции (события)

Ь| Гр(+) флора

ь2 Гр(-) и смешанная флора

Ь3 Гр (-) неферментирующая и резистентная флора

ь< Отсутствие аллергии

Ь5 Ингибиторозащищенные аминопенициллины

ь6 Ингибиторозащищенные цефалоспорины

ь7 Ингибиторозащищенные цефалоспорины + Аминогликозиды

ь8 Среднетерапевтическая доза

Ь9 Фторхинолоны III - IV поколений

Ью Фторхинолоны II поколения + метронидазол

ь„ Антисинегнойные карбапенемы + Фторхинолоны II поколения

Ь|2 ИМТ менее 30 кг/м2.

Ь,з Алгоритм корректировки дозы антибактериальных препаратов у людей с ИМТ менее 30 кг/м2.

Ьм Таблицы корректировки дозы антибактериальных препаратов у людей с ИМТ больше 30 кг/м2.

Начальная маркировка имитационной сетевой модели может иметь несколько вариантов, например, М/ = {1, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0} (рис. 8).

В данном случае были зафиксированы Гр(+) флора и отсутствие аллергической реакции. При такой начальной разметке схемы единственным готовым к срабатыванию является переход срабатывание которого ведет к смене разметки М, |- Ло М2, где М2 = {0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0}. Далее срабатывает переход с1?, что приводит к маркировке М^ = {0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, О, О, 0, 0, 0, 0} - окончание процесса выбора схемы лечения: ингибиторозащищенные аминопенициллины (среднетерапевтическая доза).

Рис.8. Сетевая имитационная модель процесса лечения гнойных ран стоп у больных сахарным диабетом

(-* разрешающая дуга; .....* запрещающая дуга)

В заключении приведены основные результаты работы. В приложении представлены акты внедрения.

выводы

В диссертационной работе получены следующие результаты:

1. По данным краткосрочного прогнозирования резистентности основных возбудителей инфицированных ран стоп у больных сахарным диабетом в 2015 году прогнозируется снижение чувствительности к оксациллину у Staphylococcus spp, а также к препаратам цефалоспоринового ряда у Enterobacter spp.

2. Построен алгоритм на основании дерева принятия решений, позволяющий прогнозировать выделение штаммов микроорганизмов из инфицированных ран стоп больных сахарным диабетом.

3. Получены нейросетевые модели и построен алгоритм, позволяющие принимать решение о необходимости корректировки дозы антибактериальных препаратов в зависимости от пола, возраста, стажа диабета, индекса массы тела пациента, тактики сахароснижающей терапии, и способствующие рационализации назначения системной антибактериальной терапии.

4. Разработаны модели, позволяющие корректировать дозировку антибактериальных препаратов у людей с ожирением на основе метода логистической регрессии, которые являются адекватными и улучшают принятие искомых решений.

5. По данным априорного ранжирования мнения экспертов наиболее эффективным препаратом для лечения инфекций, вызванных смешанной флорой является цефоперазон/ сульбактам.

6. Разработанные сетевые модели назначения системной антибактериальной терапии на основании предполагаемых возбудителей, чувствительности микроорганизмов, индекса массы тела пациента, обеспечивают наиболее рациональной назначение антибактериальной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При прогнозировании выделения штаммов микроорганизмов из раневого отделяемого целесообразно использовать алгоритмический подход.

2. Рекомендуется использовать математические модели для правильного режима дозирования антибактериальных препаратов при назначении эмпирической антибактериальной терапии.

3. Для повышения эффективности лечения гнойных ран у больных сахарным диабетом антибактериальную терапию необходимо назначать по показателям на основе сетевой модели Петри.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Публикации в рецензируемых научных журналах и изданиях

1. Прогностическая оценка развития инфекции, связанной с оказанием медицинской помощи в лечебно-профилактическом учреждении [Текст] / Т.А. Трошина, Н.Е. Нехаенко, E.H. Коровин, J1.B. Рябчунова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2013.- Т. 12 - №1,- С. 26 - 31.

2. Построение алгоритма определения штаммов у больных с синдромом диабетической стопы в первые дни пребывания в стационаре на основании дерева принятия решений [Текст] /Н.Е. Нехаенко, E.H. Коровин, JI.B. Рябчунова, Т.А. Трошина // Системный анализ и управление в биомедицинских системах, - 2014,- Т.13.-№1.- С. 222-226.

3. Рябчунова JI.B. Алгоритм корректировки дозы антибактериальных препаратов при лечении синдрома диабетической стопы у лиц с избыточной массой тела [Текст]/ JI.B. Рябчунова, Т.А. Трошина // Врач-аспирант. - 2014.-№4.1(65).- С.184-189.

4. Рябчунова Л.В. Моделирование назначения антибактериальной терапии при лечении инфицированных ран стоп у больных сахарным диабетом на основе данных априорного ранжирования мнения экспертов [Текст] / Л.В. Рябчунова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2014.-Т.-№3,-С. 758-763.

Статьи, труды и материалы конференций.

5. Алгоритм антибактериальной терапии при выявлении полирезистентных штаммов микроорганизмов. [Текст] /С. А. Шалаева, Г. И. Нехаева, Л. В. Рябчунова, Н. В. Мешкова, В. В. Стребкова, Н. А. Кондратенко, О. Н. Затолокина // Актуальные вопросы организации оказания первичной, специализированной медицинской помощи в условиях многопрофильного стационара и на догоспитальном этапе: материалы VI науч. практ. конф,-Воронеж, 2012.- С. 231-234.

6.Бактериальный мониторинг и рациональное назначение антимикробных препаратов в многопрофильном стационаре [Текст] / Г.А. Батищева, E.H. Беляева, Г.И. Нехаева, Л.В. Рябчунова, Л.П. Быкова // сборник материалов XX юбилейного Российского национального конгресса, «Человек и лекарство»: -М„ 2013 С.-270.

7. Планирование закупки лекарственных средств для лечения инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи в лечебно-профилактических учреждениях [Текст] / Н.Е. Нехаенко, E.H. Коровин, Л.В. Рябчунова, Т.А.

Трошина // Медико-экологические информационные технологии -2013 XVI международная науч.-техн. конф.: - Курск, 2013. С. 71-75.

8. Программное обеспечение подбора терапии у больных с синдромом диабетической стопы [Текст] / Н.Е. Нехаенко, Е.Н. Коровин, Л.В Рябчунова, Т.А. Трошина // Медицинская кибернетика и междисциплинарная подготовка специалистов для медицины: материалы науч. конф., посвящ. 25-летию каф. медицинской и биологической кибернетики. - Томск, 2013,- С. 82-85.

9. The rational choice of the antibacterial therapy based on microbiological background analysis in case of diabetic foot syndrome [Text] /E.N. Korovin, N.E. Nehaenko, L.V. Ryabchunova, T.A. Troshina // Information technology applications. - Bratislava, Slovakia, 2013.-№ 4,- P.I37-148.

10. Нехаенко, H. E. Определение взаимосвязи признаков больных с синдромом диабетической стопы на основе факторного анализа [Текст] / Н.Е. Нехаенко, Л.В. Рябчунова, Т.А. Трошина // Управление в биомедицинских, социальных и экономических системах: межвуз. сб. науч. тр. - Воронеж, 2013,-С. 127-132.

11. Модель пациента с синдромом диабетической стопы, требующего коррекции дозы антибактериальных препаратов с учетом клиренса креатинина [Текст] / Н.Е.Нехаенко, Е.Н. Коровин, Л.В. Рябчунова, Т.А. Трошина // Материалы областной научно-практической конференции "Актуальные вопросы организации оказания первичной медико-санитарной и специализированной медицинской помощи в многопрофильном стационаре, посвященной 25-летию БУЗ ВО "ВГКБСМП №10",- Воронеж, 2014,- С. 320324.

Подписано в печать 10.12.2014. Формат 60x84/16.

Печатных листов 1,1. Тираж 100 экз. Заказ №_.

Юго-Западный государственный университет, 305040, Курск, ул. 50 лет Октября, 94

15-230

201

4342496

2014342496