Моделирование иммунного ответа и анализ факторов эпизоотического процесса

Колян, Авет Володяевич

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Моделирование иммунного ответа и анализ факторов эпизоотического процесса
ВАК РФ 03.01.06, Биотехнология (в том числе бионанотехнологии)

Автореферат диссертации по теме "Моделирование иммунного ответа и анализ факторов эпизоотического процесса"

005045849 ~ На правах рукописи

КОЛЯН АВЕТ ВОЛОДЯЕВИЧ

Моделирование иммунного ответа и анализ факторов эпизоотического процесса

03.01.06 - биотехнология (в том числе бионанотехнологии)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

1 4 И ЮН 2012

Щёлково — 2012

005045849

Работа выполнена в ГНУ «Всероссийский научно-исследовательский и технологический институт биологической промышленности» Российской академии сельскохозяйственных наук.

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Самуйленко Анатолий Яковлевич академик РАСХН, академик НААН Украины, доктор ветеринарных наук, профессор, лауреат Государственной премии РФ, Заслуженный деятель науки РФ Масимов Нусрат Абулфатович-доктор ветеринарных наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии им. К.И. Скрябина», профессор кафедры эпизоотологии и инфекционных болезней;

Рахманин Павел Петрович-доктор биологических наук, директор ОАО «Институт биотехнологий ветеринарной медицины» ГНУ «Всероссийский научно-исследовательский институт экспериментальной ветеринарии им. Я.Р. Коваленко»

Защита состоится 3 июля 2012 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 006.069.01 при ГНУ «Всероссийский научно-исследовательский и технологический институт биологической промышленности» РАСХН по адресу: 141142, Московская область, Щёлковский район, пос. Биокомбината д. 17, ВНИТИБП; тел./факс: 8 (496) 56-732-63; e-mail: vnitibp@mail.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНУ «Всероссийский научно-исследовательский и технологический институт биологической промышленности».

Автореферат разослан 1 июня 2012 г. и размещён на сайте http://www.vak.ed.gov.ru

Учёный секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Развитие клинической и экспериментальной иммунологии привело к понимаю ведущей роли иммунных защитных механизмов в патогенезе инфекционных болезней, а вместе с совершенствованием вычислительной техники - к созданию моделей инфекционных заболеваний (Марчук Г.И., 1975-2001; Ханин М.А., Элькин Л.И.,1976; Петров Р.В., 1981, 1983; Таршис М.Г., 1987; Nowak М, May R.M., 2000; Bocharov G.A.,2005; Romanyukha A.A., 2000,2012.

На распространение инфекционных болезней оказывают влияние социально-экономические факторы: рост численности населения и сельскохозяйственных животных, сокращение полезной площади земли, международный туризм, торговля, близость мегаполисов с многомиллионным населением и его активной миграцией.

В этих условиях научные исследования по созданию прогнозно-аналитических моделей иммунного ответа макроорганизма, анализу и прогнозу вероятного сценария влияния факторов и мероприятий на развитие эпизоотического процесса приобретают особое значение.

Изучению процессов распространения инфекционных болезней животных посвящены исследования многих учёных (Вышелесский С.Н.,1941,1956; Ганнушкин М. С.,1961; Ведерников В.А., 1981; Рахманин П.П.,1984; Бакулов И.А., 1997; Рахманов A.M.,2000; Гулюкин М.И.,2001; Дудников С.А.,2004; Макаров В.В.,2009 и др.)

В условиях интенсивного промышленного производства происходит ускорение эволюционных процессов в микромире: микроорганизмы генетически изменяются, как правило, в сторону повышения вирулентности; возбудители многих известных болезней антигенно «трансформируются»; регистрируются новые малоизученные болезни. Поэтому разработка профилактики инфекционных болезней животных требует детального изучения взаимоот-

ношения микроорганизмов с макроорганизмом, учёта многообразных факторов, влияющих на эпизоотический процесс (Джавадов Э.Д. и др.,2009).

Цели и задачи исследования. Целью исследования является математическое моделирование иммунного ответа, анализ факторов, влияющих на эпизоотический процесс распространения инфекционных болезней животных в Российской Федерации, и определение основных направлений комплекса противоэпизоотических мероприятий.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- провести анализ факторов (рост численности человека и животных, увеличение скорости их передвижения) с 1800 г. по XXI век, и прогнозировать на основе математических расчётов их влияния на эпизоотический процесс;

- оценить влияние фактора непрерывного пассирования микроорганизмов на макроорганизмах на модели вируса ящура;

- разработать математическую модель, описывающую динамику иммунного ответа, и провести имитацию эпизоотии на модели ньюкаслской болезни птиц;

- определить основные направления комплекса профилактических противоэпизоотических мероприятий.

Научная новизна. Впервые проведён анализ и дан прогноз изменяющимся факторам (рост численности, скорость и количество перемещающихся макроорганизмов), оказывающим влияние на эпизоотический процесс. Разработана математическая зависимость для расчёта данных, подтверждающая тенденцию увеличения вероятности непрерывного пассирования микроорганиз-

мов. На модели вируса ящура приведены доказательства влияния непрерывного пассажа микроорганизмов на увеличение их вирулентности и, как следствие, снижения эффективности общепринятых профилактических мероприятий.

Разработана математическая модель иммунной защиты от вирусной инфекции на основе совокупности уравнений балансных соотношений между основными факторами, участвующими в иммунном ответе. Обоснована полезность применения математического моделирования при решении задач прогнозирования эпизоотической ситуации. Имитационная модель противовирусного иммунитета при ньюкаслской болезни птиц, показала, что изменение уровня иммунной защиты ведёт к изменению показателей динамики эпизоотии — изменяются её длительность и интенсивность.

Построение и анализ модели иммунного ответа позволило систематизировать и объяснить с единых позиций факты, касающиеся механизмов протекания инфекционных заболеваний у животных, накопленные иммунологами и клиницистами.

Практическая значимость работы. Обоснована необходимость учёта влияния общих факторов (роста численности человека и животных, изменение скорости их передвижения) на увеличение вероятности непрерывного пассирования микроорганизмов на макроорганизмах. Разработана математическая модель иммунного ответа и критерий её оценки, которая может быть использована при совершенствовании профилактических и противоэпизоотических мероприятий. Показано, что совместное применение синбиотического комплекса при вакцинации птицы против НБ способствует повышению поствакцинального, противоэпизоотического эффекта. Определены основные направления комплекса профилактических противоэпизоотических мероприятий.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях Учёного Совета и Методической комиссии

ГНУ «ВНИТИБП» (2008-2011 гг.), в виде ежегодных отчетов по темам заданий Российской НТП, а также на:

- Международной научно-практической конференции молодых учёных «Достижения молодых учёных в ветеринарную практику», посвященную 50-летию ФГУ «ВНИИЗЖ», г. Владимир, 2008;

- Международной конференции «Достижения супрамолекулярной химии и биохимии в ветеринарии и зоотехнии» (к юбилею кафедры органической и биологической химии ФГОУ ВПО «МГАВМиБ»), г. Москва, 2008 г.;

- Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы, задачи и пути научного обеспечения приоритетного проекта «Развитие АПК»», г. Новочеркасск, 2008;

- Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы ветеринарной медицины», г. Курск, 2008 г.;

- Международной научно-практической конференции «Проблемы профилактики и борьбы с особо опасными экзотическими и мало изученными инфекционными болезнями животных», посвященной 50-летию ГНУ ВНИИВВиМ, г. Покров, 2008 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 2 — в рецензируемых изданиях.

Основные положения диссертационной работы, выносимые на защиту.

-анализ факторов (увеличения численности человека и животных, возрастания скорости и количества перемещающихся макроорганизмов, непрерывного пассирования микроорганизмов на макроорганизмах) и тенденция их влияния на эпизоотический процесс;

-математическая модель иммунного ответа и анализ имитационной модели противовирусного иммунитета при НБ птиц;

-основные направления профилактических противоэпизоотических мероприятий.

Личный вклад. Диссертационная работа выполнена автором самостоятельно. Отдельные этапы работы проводились совместно с сотрудниками ГНУ

ВНИТИБП. Автор выражает признательность A.A. Маслаку, A.A. Нежуте, В.И. Клюкиной, JI.A. Неминущей, Т.А. Скотниковой, C.B. Кузнецовой, A.A. Раевскому, Е.П. Сапегиной и всем другим исполнителям и участникам за помощь в выполнении и оформлении диссертационной работы. Структура и объем диссертации. Материалы диссертации изложены на 146 страницах компьютерного текста и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические предложения и Приложения. Список литературы содержит 303 источников литературы, в том числе 213 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 21 рисунком и 3 таблицами.

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Материалы и методы

Работа выполнена в ГНУ «ВНИТИБП» в 2007-2012 гг. в рамках РНТП

фундаментальных и приоритетных прикладных исследований по научному обеспечению развития АПК РФ на 2006-2010 гг., по заданию 08.06. Объект исследования. В исследованиях использовали афтозный вирус ящура типов А, О и С; коммерческую моновалентную противоящурную вакцину (Оь штамм 1618) инактивированную гидроокисьалюминиевую с добавлением сапонина; вакцину против НБ птиц, штамм Ла-Сота, ТУ 10-19-212-86; патогенные изоляты E.coli штаммов «К-88», «К-99», «А-20Е». Суспензию патогенных изолятов E.coli при моделировании колибактериоза вводили птице внутримышечно по 0,2 см3 в область бедра.

В опытах на птице использовали синбиотический комплекс ЛАКТО-СУБТИЛ-ФОРТЕ - комплекс препаратов АВИЛАКТ-1К, АВИСУБТИЛ и ЦЕРЕВЕТ: АВИЛАКТ-1К - жидкий или сухой пробиотик, содержащий живые клетки L. acidophilus, штамм 1К; АВИСУБТИЛ - жидкий или сухой пробиотик, содержащий живые клетки В. subtilis штамм М-8; ЦЕРЕВЕТ - белковая кормовая добавка, содержащая сухую биомассу инактивированных клеток дрожжей S. cerevisiae diastaticus, ВКПМ-у-1218.

Эффективность синбиотического комплекса ЛАКТОСУБТИЛ-ФОРТЕ испытывали в опытном хозяйстве ГУП «Загорское ЭПХ ВНИТИП». Культуры клеток. Вирус ящура репродуцировали в культуре клеток свиных почек (СП). В качестве ростовых и поддерживающих сред применяли коммерческие среды 199, ГЛАХ.

Животные. В качестве подопытных животных использовали клинически здоровый крупный рогатый скот, живой массой 250-300 кг, беспородных белых мышей массой 10-12 г, морских свинок массой 400-450г, цыплят-бройлеров (кросс «Смена», «Конкурент-2», «Кобб - 500» и «Кобб - авиан-48»),

Методы. Для статистического анализа и прогноза применяли данные роста численности человека и животных, сокращения полезной площади земли с прогнозом до XXI века и усреднённые скорости передвижения, а также количество перемещающихся макроорганизмов.

При моделировании иммунного ответа использовали следующие методы и процедуры - анализ, синтез; линеризация и выделение нелинейных составляющих; алгоритмизация; система программирования МАТНСас! и вероятностный метод Монте - Карло. Методика оценки параметров модели противо-инфекционной защиты описана в работах Г.И. Марчук, 1991. Моделирование иммунного ответа осуществляли имитацией эпизоотии ньюкаслской болезни (НБ) птиц по методике, разработанной М.Г. Таршис, 1987,1989.

На разных этапах работы применяли комплекс общепринятых вирусологических, бактериологических и биотехнологических методов.

Определение инфекционной активности вируса ящура осуществляли титрованием на чувствительных клеточных культурах, а также на лабораторных животных по общепринятым методикам (титр вируса выражали в ^ ТЦД5о/мл)- Для количественного контроля противоящурной вакцины три группы морских свинок прививали убывающим в геометрической прогрессии количеством вакцины и через три недели вакцинированных и группу контроль-

ных животных заражали интрадермально в плантарную поверхность в одну из тазовых лапок 104 ИД50, вируса, адаптированного к организму этих животных. Иммунитет оценивали путём определения дозы противоящурной вакцины, защищающей 50% вакцинированных животных от генерализованного ящурного процесса. Иммуногенную активность вакцины ИМД50МС на морских свинках (МС) вычисляли для каждой валентности по формуле:

ИмДдо в см3 = lg Д - lg d (Z_- 0,5)

где: lg Д - логарифм максимальной из испытанных доз вакцины;

lg d - логарифм кратности разведения;

2..... сумма отношений количества защищенных животных к количеству

N взятых для заражения по каждому из испытанных разведений вакцины.

Эффективность вакцинации птицы против ньюкаслской болезни оценивали по напряжённости иммунитета. Содержание специфических антител (анти ГА - антигемагглютининов) в сыворотках крови вакцинированной птицы определяли согласно «Методических указаний по определению уровня антител к вирусу ньюкаслской болезни в РТГА», утв. Департаментом ветеринарии Минсельхозпрода России 23.06.97 г., № 13-7-2/988. По результатам РТГА определяли эффективность иммунизации у привитых цыплят путём деления суммарного количества проб с титром антител 1:8 (3,0 log2) и выше (после применения живых вакцин) или 1:16 (4,0 log2) и выше (после применения инактивированных вакцин) на общее число исследованных сывороток и выражали в процентах. Птицу считали невосприимчивой к НБ при эффективности иммунизации 80 % и более после применения живых вирусвакцин и 90% и более - инактивированных вирусвакцин.

Технологическое оборудование и технологические средства. Культивирование микроорганизмов проводили в биореакторах АК-10-1 и АНКУМ-2М ёмкостью 10 дм3, которые оснащены системой автоматического регулирова-

ния основных параметров культивирования (температура, рН, р02, еН, расход воздуха на аэрацию, скорость вращения мешалки), с использованием среды на основе ферментолизата отходов зерносырья.

Сухие формы синбиотика ЛАКТОСУБТИЛ-ФОРТЕ получали методами сублимационного и распылительного высушивания на холодильно-сублимационном оборудовании 8.М.1«и81РШ1)Ю», ТГ-50.4 и Ь7-30.2, а также на распылительной установке «Мго АШггпгег». Нормативную документацию на применение комплекса ЛАКТОСУБТИЛ-ФОРТЕ разрабатывали в соответствии с требованиями Россельхознадзора и ФЗ №61 «Об обращении лекарственных средств».

Статистическую обработку результатов (с числом повторов >3) проводили методами Кербера в модификации И.П. Ашмарина, наименьших квадратов, статистических критериев Стьюдента-Фишера (^критерий), Кокса-Стюарта и др. с использованием стандартных программ МАТНСас1-2001.

2.2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.2.1. Анализ факторов, влияющих на эпизоотический процесс

За последний 200- летний период научно-технический прогресс вызвал существенные изменения ряда важных факторов эпизоотического процесса: рост численности населения и деятельность человека, увеличение поголовья сельскохозяйственных животных, сокращение полезной площади земли, повышение скорости перемещения и времени передачи возбудителя макроорганизмам.

Для расчёта предполагаемого времени передачи микроорганизмов (Т) от одного макроорганизма к другому приняли следующие обозначения:

Т- время передачи возбудителя инфекции между микроорганизмами;

Л' — обгцее число макроорганизмов;

й — процент перевозимых макроорганизмов;

N'0/100 — число перевозимых макроорганизмов;

V- скорость перемещения.

Представляется в первом приближении, что на время передачи возбудителя инфекции между макроорганизмами наиболее сильно влияют два фактора:

- число перевозимых макроорганизмов (численность и их процент);

- скорость перемещения макроорганизмов.

За начало отсчёта взяли 1800 год.

Тогда Т0 = 3 мин; N0 = 4 млрд. макроорганизмов; Б0 = 0,01; N<^0 = (4 " 0,01 )/100 = 0,0004 млрд. макроорганизмов; У0 = 10 км/час.

Изменение времени передачи возбудителя инфекции представлено математической зависимостью (А.А.Маслак,2011):

V # I (А' * Д)/100~ У„ у (Л'3 * Д,)/100

Наличие корня квадратного объясняется допущением равномерного распределения макроорганизмов по площади земли.

Статистические данные по количеству макроорганизмов (%) и скорости их передвижения с учётом расчётного времени передачи возбудителя инфекции макроорганизмам (Т) представлены в таблице 1.

Таблица 1

Статистические данные скорости и количества передвигающихся макроорганизмов

Используемые обозначения Год

1800 1900 2000 2100

>1(млрд. макроорг.) 4 10 18 60

Б(% перевоз.) 0,01 0,1 1 10

N О/ЮО - число перевоз. 0,0004 0,01 0,18 6

V - скорость перемещения макроорг. (км/час) 10 50 100 200

Т - время передачи возбудителя инфекции (мин) 3 0,048 0,001333 0,00002

Таким образом, анализ статистических данных с 1800 г по XXI век свидетельствует о тенденции сокращения время передачи инфекции с 3 мин до 0,00002 мин. Увеличение численности населения и животных, возрастание скорости и количества перевозимых макроорганизмов -основные факторы, повышающие вероятность непрерывного переноса возбудителя инфекции макроорганизмам.

2.2.2. Оценка влияния фактора непрерывного пассирования на эпизоотический процесс

В качестве модели для оценки влияния на эпизоотический процесс фактора непрерывного пассирования микроорганизмов на макроорганизмах был выбран вирус ящура.

Результаты непрерывного пассирования вируса ящура типов А, О и С на культуре клеток СП в монослое, показали, что в первом пассаже вирус разрушал клетки в монослое за 63,0+ Зч., к 100-му пассажу - уже за 5,0+ 1 ч.

Накопление вируса ящура в сыворотке крови при непрерывном пассировании на морских свинках через 24 ч после заражения возрастало с Ю3±0'5 до 105 ±0'5- 50% инфекционных доз в 1 мл.

Установлена тенденция изменения иммуногенной активности одной и той же серии вакцины у морских свинок, заражённых одинаковой дозой вируса разных пассажей. Увеличение пассажа вируса, используемого при заражении и соответственно возрастающей его вирулентности, приводило к снижению иммуногенной активности вакцины. На 8 -м пассаже иммуноген-ная активность вакцины составила 55,0+10 ИмД50, на 30-м пассаже - 6,0+2 ИмД50.

Таким образом, при непрерывном пассировании вируса ящура обнаруживалась способность микроорганизма становиться более вирулентным, что сказывалось в дальнейшем на снижении протективной активности противо-ящурной вакцины.

Полученные нами данные согласуются с фактами усиления «давления» на эпизоотический процесс при увеличении пассирования микроорганизмов на макроорганизмах на моделях других вирусных инфекций (Wang Z.,2006; Джавадов Э.Д., Придыбайло Н.Д., 2008 и др.)

Установлено, что иммуногенность противоящурной вакцины при контрольном заражении пассажем более вирулентного вируса снижает поствакцинальный эффект, что доказывает влияние изучаемого фактора на эпизоотический процесс распространения болезней. Выявленные закономерности изменения иммуногенности вакцины необходимо попытаться объяснить мо-лекулярно-генетическими и другими инновационными методами исследований.

Ввиду этого, считаем необходимым активизировать поиск эффективной специфической профилактики, обеспечивающей эпизоотическую устойчивость животных и птицы.

2.2.3. Моделирование иммунного ответа

В основу формирования научно-обоснованной схемы специфической профилактики положен принцип создания у восприимчивых организмов иммунной защиты против инфекционных агентов, то следующим этапом нашей работы явилось математическое моделирование иммунного ответа при вирусной инфекции, имеющее практическое значение в управлении проти-воэпизоотическими мероприятиями.

За основу математической модели иммунного ответа была взята базовая модель инфекционного заболевания Г.И. Марчук, 1991.

Нами разработана вероятностная математическая модель иммунной защиты организма от вирусной инфекции. Математическая модель имеет вид системы нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений. Система уравнений модели противовирусного иммунного ответа представляет собой совокупность уравнений балансных соотношений между основными компо-

нентами, участвующими в иммунном ответе. В этой модели предполагается, что организм располагает достаточными ресурсами макрофагов, утилизирующих продукты иммунной реакции, а также других неспецифических факторов, необходимых для нормального функционирования иммунной системы.

Разработанная нами математическая модель допускает различные вариации, которые помогают объяснить некоторые важные особенности функционирования иммунной системы, такие, как условия возникновения осложнённых форм заболевания, а также механизм ответа макроорганизма с разным уровнем иммунной защиты на внедрение инфекционного агента и др.

Основными действующими факторами инфекционного вирусного заболевания являются следующие величины:

- концентрация размножающихся патогенов (антигенов) V (1);

- концентрация антител Р (0- (иммуноглобулины, рецепторы клеток);

- концентрация плазматических клеток С(1);

- относительная характеристика поражённого органа ш Щ.

Перечисленные факторы инфекционного заболевания могут быть представлены в виде системы нелинейных дифференциальных уравнений:

^ = (1) Л

Щ- = 4(т)о~т)Р(1 -т)-П (С-С) (2)

^- = стУ-и м (4)

Первый член — уравнения (1) описывает прирост патогенов ёУ за ин-Л

тервал времени сії. Он пропорционален V и некоторому числу р, которое будем называть коэффициентом размножения патогенов. Член уРУ ск описывает число антигенов, нейтрализуемых антителами Б за интервал времени <11.

Первый член в правой части ¿г(ш)а(/(/-г)Г(г-т) уравнения (2) описывает генерацию плазматических клеток, I - время, в течение которого осуществляется формирование каскада плазматических клеток, а — коэффициент, учитывающий вероятность встречи антиген - антитело, возбуждение каскадной реакции образования плазматических клеток и число образующихся новых клеток. Второй член /Л (С-С') в этой формуле описывает уменьшение числа

плазматических клеток за счёт старения, цс - коэффициент, равный обратной величине их времени жизни.

Первый член уравнения (3) справа рСск описывает генерацию антител плазматическими клетками за интервал времени сИ, р - скорость производства антител одной плазматической клеткой. Второй член ту/ГУсК описывает уменьшение числа антител в интервале времени <11 за счёт связи с антигенами. В самом деле, как было отмечено выше при выводе уравнения (1) количество выбывающих за интервал времени (11 антигенов за счёт нейтрализации их антителами было равно уРУсЙ. Если на нейтрализацию одного антигена требуется г) антител, то мы и приходим к указанному члену формулы.

Третий член ¡Д|Рск описывает уменьшение популяции антител за счёт старения, где Цг - коэффициент, обратно пропорциональной времени распада антител.

Построенные уравнения не учитывают ослабления жизнедеятельности организма в ходе заболевания, связанного с уменьшением активности органов, обеспечивающих поставку иммунологического материала: лейкоцитов, лимфоцитов, антител и т.д., необходимых для борьбы с размножающимися микроорганизмами. Примем гипотезу о том, что производительность таких органов связана с размерами поражения органа-мишени. С этой целью введём в рассмотрение уравнение для относительной характеристики поражения органа-мишени.

Пусть М - характеристика здорового органа (масса или площадь), а М1 -соответствующая характеристика здоровой части поражённого органа. Введём в рассмотрение величину ш по формуле:

Это будет относительная характеристика поражения органа-мишени. Для непоражённого органа она, естественно, равна нулю, а для полностью поражённого - единице.

Первый член в правой части етУ уравнения (4) характеризует степень поражения органа. Предполагается, что за интервал времени сИ увеличение относительной величины пораженного органа пропорционально количеству антигенов, которое описывается членом стУ, где а — некоторая константа, своя для каждого заболевания. Уменьшение этой характеристики происходит за счёт восстановительной деятельности организма. Этот член будет зависеть от ш с коэффициентом пропорциональности Цщ, характеризующим обратную величину периода восстановления органа.

На рисунке 1 представлены результаты имитации на программном обеспечении уравнений простейшей модели иммунного ответа в случае Р<уР*, при чем выделены ситуации с эффективным или «нормальным» ответом (ар>|а£т|у) и со слабым ответом или «иммунодефицитом» (ар<цст|у). Как и предполагалось, при достаточно малых дозах заражения, меньших иммунологического барьера (У°<У*), характер выведения антигенов из организма не зависит как от самой дозы заражения, так и от силы иммунного ответа (см. рис.1 а, кривые 1,2). Это означает, что такое выведение обеспечивается постоянно присутствующим в организме уровнем антител И*, что соответствует повседневному контакту организма с малыми дозами антигенов, попадающих в организм при дыхании или с пищей.

Рис.1 а. Зависимость динамики концентрации антигенов V(t) от дозы заражения V0 при ß<yF в случае нормальной иммунной системы, ар^туу; V*= Hi(yF*- ß)/(ßiiy) - иммунологический барьер.( ар>ЦсГ1у; V*= |ii(yF'- ß)/(ßny) -по Марчук Г.И.)

При значительном увеличении дозы заражения по сравнению с величиной иммунологического барьера главную роль начинает играть сила иммунного ответа. Эффективный (нормальный) иммунный ответ способен предотвратить развитие болезни (кривая 4).

Рис.1 б. Зависимость динамики концентрации антигенов N/(4) от дозы заражения V0 при Р<уР в случае иммунодефицита, ар<|ДсГ|у (арсц^у - по Марчук Г.И.)

В последнем случае течение болезни напоминает острую форму с выздоровлением. При слабом же иммунном ответе превышение антигеном иммунологического барьера (У°>У*) приводило, в конечном счёте, к гибели организма (см. рис.1 б, кривая 3).

Таким образом, область состояния здорового организма («зона выздоровления») с нормальной иммунной системой (ар>цсг|у) во много раз больше этой же области у организма с иммунодефицитом. Поэтому иммунодефицит-ные индивидуумы более восприимчивы к инфекциям, чем их здоровые сородичи. Смысл лечения таких больных состоит в снижении концентрации антигенов до величины иммунологического барьера, после чего антиген выводится из организма независимо от силы иммунного ответа.

Следует также заметить, что в случае нормальной иммунной системы дальнейшее увеличение дозы заражения (У°>100У*) приводит к летальному исходу.

Рассматриваемый случай р<ур можно интерпретировать и как вакцинацию здорового организма ослабленными антигенами. Смысл вакцинации -спровоцировать сильный иммунный ответ с целью заметного накопления клеток памяти. Это равносильно увеличению постоянно присутствующего в здоровом организме уровня С* иммунокомпетентных клеток, а следовательно, и возрастанию иммунологического барьера. Эффект вакцинации будет определяться, с одной стороны, дозой вводимого препарата, а с другой — состоянием иммунной системы.

Из результатов моделирования следует, что инъекции малых доз, меньших иммунологического барьера, малоэффективны, так как в этом случае антиген может быть выведен из организма либо без развития иммунного ответа, либо при несильном иммунном ответе. В любом случае эффекта накопления клеток памяти не будет. Введение больших доз (У°>У) у индивидуумов с нормальной иммунной системой (ар>цсТ|у) вызовет эффективный иммунный

ответ, а у особей с иммунодефицитом (ар<цсг|у) - тяжелую форму болезни (см. рис.1 б, кривая 3).

На основании полученных обобщений можно заключить, что одним из факторов успешной вакцинации является доза вакцины. Напряжённый иммунитет формируется только при введении вакцин в дозах, содержащих оптимальное количество антигена. Низкое содержание специфического антигена в прививочной дозе не индуцирует активного антителогенеза, избыточное количество антигена угнетает клеточные и гуморальные факторы защиты, вследствие чего синтезируются неполные антитела или иммуноглобулины с низкой аффинностью.

Изложенные выше рассуждения согласуются с данными ряда исследователей (Резвых А.Г.,1978,1985; Allan W.H., 1978;Cameron J.,1990; Борн Пьер-Мари и Комт Сильвен, 2002; Сергеев В.А. и др.,2007; Cross Garry М., 1988; Ziedler К., 1993; Скотникова Т.А.,2010).

Таким образом, построение и анализ модели иммунного ответа позволяет систематизировать и объяснить развитие инфекционного заболевания, и предположить, что неоднородность популяций животных по иммунному статусу при массовых вакцинациях становится фактором эпизоотического неблагополучия и возникновения «вакцинной зависимости» (Макаров В.В.,1995).

Для испытания математической модели была проведена имитация эпизоотии ньюкаслской болезни птиц по методике М.Г. Таршис: исследовали влияние на течение эпизоотии разных уровней иммунной защиты популяции. Анализ результатов имитационных экспериментов, представленных на рис.2, показал, что изменение уровня иммунной защиты ведёт к изменению показателей динамики эпизоотии: изменяется длительность и интенсивность эпизоотии.

50 70 80 90

Рис.2 Продолжительность и логарифм интенсивности эпизоотии на модели ньюкаслской болезни (НБ) при разных уровнях иммунной защиты птицы -50%, 70%, 80% и 90% (имитационный эксперимент): Т - продолжительность эпизоотии, сутки; y=ln L, где L- интенсивность эпизоотии; Т и у - средние значения при п=10

Таким образом, результаты имитационного моделирования НБ болезни подтверждают, что в хозяйстве при эффективной вакцинации не менее 80% поголовья птицы от общего количества вакцинированных особей, должны содержать в сыворотках крови уровень специфических антител (анти ГА -антигемагглютининов) не ниже 3,0 log2 («Методических указаний по определению уровня антител к вирусу ньюкаслской болезни в РТГА, утв. Департаментом ветеринарии Минсельхозпрода России 23.06.97 г., № 13-7-2/988»).

На следующем этапе проводили исследования по повышению эффективности применения новых синбиотических комплексов у птицы, переболевшей колибактериозом. Аэрозольную вакцинацию птицы (кросс «Смена», 2000 голов в однодневном возрасте) проводили в камере специальной конструкции по следующей схеме: вакцинация и последующее применение синбиотика двумя 10-дневными курсами с перерывом 10 дней.

Для проведения исследований моделировали экспериментальное заражение птицы патогенным изолятом E.coli, выделенным в данном хозяйстве.

Плановую вакцинацию птицы против НБ (120 голов в возрасте 18 суток) проводили через 12 дней после её экспериментального заражения патогенным изолятом E.coli. Эффективность вакцинации оценивали по величине титра специфических к вирусу НБ антигемагглютининов в сыворотке крови вакцинированных цыплят в РТГА.

Серологический мониторинг показал, что при применении синбиотиче-ского комплекса уровень специфических к вирусу НБ антител возрастал: среднегеометрические значения уровня специфических антител составили 4,0 и 2,2 log2 в опытной (заражение изолятом E.coli + вакцинация + синбио-тик) и контрольной (заражение изолятом E.coli + вакцинация) группах, соответственно.

титр анти-ГА (log2)

4,5 4

3,5 3 2,5 2 1,5

Рис.3. Влияние синбиотического комплекса на эффективность вакцинации птицы против Ж в угрожающей по колибактериозу ситуации.

Полученные результаты (см. рис. 3) свидетельствуют о том, что применение синбиотического комплекса ЛАКТОСУБТИЛ-ФОРТЕ в неблагополучных по колибактериозу ситуациях позволило повысить эффективность вакцинации птицы против ньюкаслской болезни.

Таким образом, экспериментальными опытами обоснован наиболее эффективный способ вакцинации цыплят-бройлеров против НБ в сочетании с

I опыт I контроль

переболевшая

синбиотическим комплексом ЛАКТОСУБТИЛ-ФОРТЕ, что необходимо учитывать при проведении профилактических и противоэпизоотических мероприятий в неблагополучных по колибактериозу хозяйствах. Решением проблемы повышения иммунного ответа птицы на проводимые специфические мероприятия может служить совместное применение живых вакцин с синбиотическим комплексом. В настоящее время, на наш взгляд, применение синбиотических комплексов является необходимым условием оптимизации технологического процесса производства мяса бройлеров в угрожаемых по колибактериозу ситуациях. Такие комплексы способствуют обеспечению реализации генетического потенциала птицы, её необходимой сохранности и продуктивности, требуемого качества и безопасности продукции.

2.2.5. Основные направления профилактических, противоэпизоотических мероприятий

Проведённые исследования по анализу факторов, влияющих на эпизоотический процесс, позволили обобщить полученные данные и разработать основные направления профилактических противоэпизоотических мероприятий, с учётом следующих моментов:

- увеличение численности человека и животных, возрастание скорости и количества перевозимых макроорганизмов активизирует непрерывную передачу микроорганизмов макроорганизмам, усиливает вирулентность возбудителя, что сказывается на снижении эффективности профилактических мероприятий (при оценке иммуногенности вакцин необходимо учитывать вирулентность (пассаж) вируса);

- применять современные методы и средства для коррекции вирулентности микроорганизмов (систематический мониторинг биологических свойств изо-лятов для определения потенциальной способности вызывать инфекционный процесс у восприимчивых особей; создание и внедрение в ветеринарную прак-

тику молекулярно-генетических методов анализа биологического материала и внешней среды);

- использовать эффективные методы и средства для коррекции иммунного статуса животных и птицы (интенсивное ведение животноводства и неблагополучная экология предрасполагает развитие иммунодефицитного состояния, что способствует активации источника и факторов передачи инфекции, а неоднородность популяций животных по иммунному статусу при массовых вакцинациях становится фактором эпизоотического неблагополучия и возникновения «вакцинной зависимости» животноводства);

- применение пробиотиков, симбиотиков и других препаратов, направленных на коррекцию биоценоза, способствует повышению резистентности к патогенной микрофлоре;

- прогнозировать эффект профилактических мероприятий с использованием разработанной математической модели иммунной защиты от вирусной инфекции;

- ужесточить санитарные требования к строительству жилых, производственных, животноводческих сооружений, вентиляционного оборудования таким образом, чтобы сводить к минимуму контакт и передачу инфекционных агентов на макроорганизмы (предотвратить накопление патогенной вирусной и бактериальной микрофлоры);

- учитывая, что уменьшение иммуногенности одной и той же вакцины при контрольном заражении более вирулентным штаммом вируса, приводит к тенденции ослабления эффективности поствакцинального иммунитета следует сделать вывод, что прервать эпизоотию в будущем только за счёт вакцинации существующими вакцинами будет сложнее, поэтому требуется усилить интенсивность исследовательских работ по поиску новейших дополнительных революционных средств и методов на основе генетики и селекции макроорганизмов, основанных на инновационных достижениях мировой науки (JI.K. Эрнст, H.A. Зиновьева, 2008).

3. выводы

1. Анализ изменения факторов (рост численности населения и увеличение поголовья сельскохозяйственных животных, число и скорость перемещения макроорганизмов) позволил установить, что сокращение времени передачи инфекции повышает вероятность непрерывного пассирования микроорганизмов.

2. Разработана математическая модель иммунной защиты от вирусной инфекции на основе совокупности уравнений балансных соотношений между основными факторами, участвующими в иммунном ответе.

3. В рамках математической модели иммунного ответа установлено возникновение и динамика заболевания в зависимости от начальной дозы заражения и иммунологического статуса организма. Построение и анализ данной модели иммунного ответа позволил систематизировать и подтвердить с единых позиций протекание инфекционного заболевания. Неоднородность популяций животных по иммунному статусу при массовой вакцинации становится фактором эпизоотического неблагополучия.

4. В опытах на культуре клеток и лабораторных животных подтверждено, что при непрерывном пассировании вируса ящура обнаруживалась способность микроорганизма становиться более вирулентным.

5. Иммуногенность противоящурной вакцины при контрольном заражении пассажем более вирулентного вируса снижает поствакцинальный эффект, что доказывает влияние фактора непрерывного пассирования микроорганизмов на макроорганизмах на эпизоотический процесс распространения болезней.

6. Показано, что использование симбиотического комплекса и вакцины против ньюкаслской болезни в угрожаемых по колибактериозу ситуациях способствует повышению поствакцинального иммунитета и резистентности птицы к патогенной микрофлоре.

7. Анализ результатов имитационных экспериментов на примере нью-каслской болезни показал, что уровень поствакцинальной иммунной защиты птицы влияет на динамику эпизоотии: изменяются её длительность и интенсивность. Результаты моделирования ньюкаслской болезни подтверждают, что в хозяйстве при эффективной вакцинации не менее 80% поголовья птицы от общего количества вакцинированных особей, должны содержать в сыворотках крови уровень специфических антител (анти ГА - антигемагглюти-нинов) не ниже 3,0 \0g2-

8. Определены дополнительные противоэпизоотические мероприятия, направления которых связаны с коррекцией вирулентности возбудителя и уровнем иммунной защиты макроорганизмов.

9. Необходимо усилить интенсивность исследовательских работ по поиску средств и методов на основе инновационных достижений генетики и селекции макроорганизмов для комплексного прерывания звеньев эпизоотической цепи.

4. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

На основании проведенных исследований предлагаются для практики:

- «Методика математического моделирования иммунного ответа при вирусных инфекциях», утверждена директором ГНУ «ВНИТИБП» 4.03. 2008 г.;

- Методические рекомендации «Мероприятия, обеспечивающие улучшение эпизоотической ситуации животноводческих хозяйств», утвержденные директором ГНУ «ВНИТИБП» 25.05. 2009 г.;

- Технологический регламент производства синбиотического комплекса ЛАКТОСУБТИЛ-ФОРТЕ, утвержденный директором ГНУ «ВНИТИБП» 07.09.2010;

- Инструкция по применению синбиотического комплекса ЛАКТОСУБТИЛ-ФОРТЕ, утвержденная директором ГНУ «ВНИТИБП» 07.09. 2010 г.

5. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Колян, A.B. Факторы, влияющие на эпизоотический (эпидемиологический процесс)/ A.B. Колян, С.А. Гринь, А.Я. Самуйленко, А.Я. Дада-сян, H.A. Бондарева, A.A. Маслак, А.С.Мащенко, И.Л. Беро, Е.О. Литвинова, И.С. Рудакова, В.Ю. Шишмарев, Д.В. Зыков // Ветеринарный врач.-2012.-№1.-С.З-5.

2. Колян, A.B. Влияние синбиотика лактосубтил-форте на эффективность вакцинации птицы против ньюкаслской болезни / A.B. Колян, С.А. Гринь, А.Я. Самуйленко, А.Я. Дадасян, H.A. Бондарева, Л.А. Неминущая // Птицеводство.-2012.-№5 .-С.42-45.

3. Колян, A.B. «Математическое моделирование инфекционных заболеваний животных»/ A.B. Колян //Достижения молодых ученых в ветеринарную практику: материалы Международной научно-практической конф. молодых ученых, посвященную 50-летию ФГУ «ВНИИЗЖ». - Владимир, 2008,- с.67-69.

4. Колян, A.B. Вероятная модель инфекционного заболевания/ A.B. Колян // Достижения молодых ученых в ветеринарную практику: материалы Международной научно-практической конференции молодых ученых, посвященную 50-летию ФГУ «ВНИИЗЖ». - г. Владимир. - 2008. -с.64-66.

5. Колян, A.B. Системный анализ и математическое моделирование противовирусного иммунного ответа при инфекционном заболевании животных /A.B. Колян, A.B. Дадасян, Е.А. Рубан, Самуйленко А.Я. // Достижения супрамолекулярной химии и биохимии в ветеринарии и зоотехнии: материалы Международной научной конференции ФГОУ ВПО МГАВМиБ. Вып. 1 -Москва. -2008.-C.45-47.

6. Колян, A.B. Системный анализ и математическое моделирование хламидиозной инфекции у крупного рогатого скота/ A.B. Колян, А.Я. Дада-

сян, Е.А. Рубан, А.Я. Самуйленко // Проблемы профилактики и борьбы с особо опасными экзотическими и мало изученными инфекционными болезнями животных: материалы Международной научно-практической конференции, посвященной 50-летию ГНУ ВНИИВВиМ.Том 2,- Покров,2008. -с.107-111.

7. Колян, A.B. Математическое моделирование хламидиозной инфекции у крупного рогатого скота / A.B. Колян, А.Я. Дадасян // Проблемы, задачи и пути научного обеспечения приоритетного проекта «Развитие АПК» (к 40-летию ГНУ -Северо-Кавказского ЗНИВИ): материалы Всероссийской научно-практической конференции.- Новочеркасск, 2008.- с.26-29.

8. Колян, A.B. Вероятностная модель инфекционного заболевания/ A.B. Колян, А.Я. Самуйленко, А.Я. Дадасян// Актуальные проблемы ветеринарной медицины: материалы Международной научно-практической конференции - Курск, 2008.-С.198.-202.

Заказ № 128-П/05/2012 Подписано в печать 30.05.2012 Тираж 100 экз. Усл. п.л.1,3

№

"Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таИ:irtfo@cfr.ru

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Колян, Авет Володяевич

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. Литературный обзор.

2.1. Сущность эпизоотического процесса.

2.1.1. Влияние антропогенных факторов на 11 эпизоотический процесс.

2.1.2. Примеры влияния факторов на изменение 15 эпизоотологической обстановки.

2.1.3. Экологические аспекты массового применения. .17. вакцинопрофилактики.

2.1 .4. Особенности эволюции вирусов на современном этапе.

2.2. Объект исследования: вирус ящура.

2.2.1. Репродукция вируса ящура.

2.2.2. Вопросы профилактики ящура.

2.3. Объект исследования: Ньюкаслская болезнь.

2.4. Состояние резистентности птицы в промышленном 31 птицеводстве. —--------------

2.5. Математическое и компьютерное моделирование 35 2.5.1. Математическое моделирование эпидемий.

2.5.1.1. Историческая справка.

2.5.1.2. Основные компоненты иммунного ответа.

2.5.1.3. Современная методология моделирования эпидемий

2.5.1.4. Простейшая математическая модель инфекционного заболевания.

3. Собственные исследования.

3.1. Материалы и методы.; . гг: —■—45——

3.2. Результаты собственных исследований

3.2.1. Анализ факторов, влияющих на эпизоотический 48 процесс.

3.2.2. Оценка влияния фактора непрерывного пассирования 50 на эпизоотический процесс.

3.2.3. Математическое моделирование иммунного ответа во 53 взаимосвязи с параметрами, характеризующими развитие эпизоотического процесса.

3.2.4. Математическое моделирование иммунного ответа при 59 вирусной инфекции.:.

3.2.5. Математическая модель противовирусного иммунного 69 ответа клеточного типа.

3.2.6. Испытание модели. Имитационные эксперименты.

3.2.7.Изготовление препарата синбиотического комплекса.

3.2.7.1. Изучение влияния синбиотического комплекса на 88 репродукцию вакцинного вируса НБ штамм «Ла-Сота».

3.2.7.2. Динамика увеличения живой массы птицы при 89 проведении плановой вакцинации совместно с синбиотическим комплексом.

3.2.7.3. Изучение влияния синбиотического комплекса на 90 эффективность вакцинации птицы против НБ в — — - —--—-— неблагополучных по колибактериозу хозяйствах.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Моделирование иммунного ответа и анализ факторов эпизоотического процесса"

Актуальность темы.

Развитие клинической и экспериментальной иммунологии привело к понимаю ведущей роли иммунных защитных механизмов в патогенезе инфекционных болезней, а вместе с совершенствованием вычислительной техники - к созданию моделей инфекционных заболеваний (Марчук Г.И., 1975-2001; Ханин М.А., Элысин Л.И.,1976; Петров Р.В., 1981, 1983; Таршис М.Г., 1987; Nowak М., May R.M., 2000; Bocharov G.А.,2005; Romanyukha A.A., 2000,2012.

В этих условиях научные исследования по созданию прогнозно-аналитических моделей иммунного ответа макроорганизма, анализу и прогнозу вероятного сценария' влияния факторов и мероприятий на развитие эпизоотического процесса приобретают особое значение.

Изучению процессов распространениям инфекционных болезней животных посвящены исследования многих учёных (Вышелесский G.H.,1941,1956; Ганнушкин М. С.,1961; Ведерников В.А., 1981; Рахманин П.П.,1984; Бакулов И.А., 1997; Рахманов A.M.,2000; Гулюкин М.И.,2001; Дудников С А.,2004; Макаров В.В.,2009 и др.)

В условиях интенсивного промышленного производства происходит ускорение эволюционных процессов в микромире: микроорганизмы генетически изменяются, как правило, в сторону повышения вирулентности; возбудители многих известных болезней антигенно" «трансформируются»; регистрируются новые малоизученные болезни. Поэтому разработка профилактики инфекционных болезней животных требует детального изучения взаимоотношения микроорганизмов с макроорганизмом, учёта многообразных факторов, влияющих на эпизоотический процесс (Джавадов Э.Д. и др.,2009).

В связи с вышеизложенным, изучение факторов, влияющих на эпизоотический процесс, и взаимодействия макро- и микроорганизмов, а также математическое моделирование иммунного ответа является своевременным и актуальным направлением исследований. Цели и задачи исследования. Целью исследования является математическое моделирование иммунного ответа, анализ факторов, влияющих на эпизоотический процесс распространения инфекционных болезней животных в Российской Федерации, и определение основных направлений комплекса противоэпизоотических мероприятий.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

-провести анализ факторов (рост численности человека и животных, увеличение скорости их передвижения) с 1800 г. по XXI век,- и прогнозировать на основе математических расчётов их* влияния на эпизоотический процесс;

-оценить влияние фактора непрерывного пассирования микроорганизмов на макроорганизмах на модели вируса ящура;

-разработать математическую модель, описывающую динамику иммунного ответа, и провести имитацию эпизоотии на модели ньюкаслской болезни птиц;

-определить основные направления комплекса профилактических противоэпизоотических мероприятий.

Научная новизна. Впервые проведён анализ и дан прогноз изменяющимсяфакторам (рост^ численности, скорость и количество перемещающихся макроорганизмов), оказывающим влияние на< эпизоотический процесс. Разработана математическая зависимость для расчёта данных, подтверждающая тенденцию увеличения вероятности непрерывного пассирования микроорганизмов. На модели вируса ящура приведены доказательства влияния непрерывного пассажа микроорганизмов на увеличение их вирулентности и, как следствие, снижения эффективности общепринятых профилактических мероприятий.

Разработана математическая модель иммунной защиты от вирусной инфекции на основе совокупности уравнений балансных соотношений между основными факторами, участвующими в иммунном ответе. Обоснована полезность применения математического моделирования-при решении задач прогнозирования эпизоотической ситуации. Имитационная модель противовирусного иммунитета при ньюкаслской болезни птиц, показала-, что изменение уровня иммунной защиты ведёт к изменению показателей динамики эпизоотии — изменяются её длительность и интенсивность.

Построение и анализ модели, иммунного ответа позволило систематизировать и- объяснить с единых позиций факты, касающиеся' механизмов протекания инфекционных заболеваний у животных, накопленные иммунологами и клиницистами.

Практическая значимость работы.

Обоснована необходимость, учёта влияния общих факторов (роста численности человека и животных, изменение скорости их передвижения) на увеличение вероятности непрерывного пассирования микроорганизмов на макроорганизмах. Разработана- математическая модель иммунного ответа и критерийг её оценки, которая может быть использована' при совершенствовании профилактических и противоэпизоотических мероприятий. Показано, что совместное применение синбиотического комплекса при вакцинации птицы против НБ способствует повышению поствакцинального, противоэпизоотического эффекта. Определены основные направления комплекса профилактических противоэпизоотических мероприятий.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях Ученого совета и Методической комиссии ГНУ «ВНИТИБП» (2008-2011 гг.), в виде ежегодных, отчетов по темам заданий Российской НТП; а также на:

-Международной научно-практической конференции молодых ученых «Достижения молодых ученых в ветеринарную практику», посвященную 50-летию ФГУ «ВНИИЗЖ», г. Владимир, 2008;

-Международной конференции «Достижения супромолекулярной химии и биохимии в ветеринарии и зоотехнике» (к юбилею кафедры органической и биологической химии ФГОУ ВПО «МГАВМиБ»), г. Москва, 2008 г.; -Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы, задачи и пути« научного обеспеченш^ приоритетного проекта «Развитие АПК»», г. Новочеркасск, 2008;

-Международной научно-практической конференции. «Актуальные проблемы ветеринарной медицины», г. Курск, 2008 г.;

-Международной, научно-практической^ конференции . «Проблемы профилактики, и борьбы, с особо- опасными экзотическими* и малоизученными инфекционными болезнями;животных», посвященной 50-летию ГНУ ВНИИВВиМ, г. Покров, 2008* г.

Публикации.

По-теме диссертации опубликовано-8 научных работ, в том числе 2 — в журналах, рекомендованных ВАК.

Основные положения диссертационной работы, выносимые на защиту. анализ факторов- (увеличения численности населения и животных, возрастания скорости и процента перевозимых макроорганизмов, непрерывного пассирования' микроорганизмов на-макроорганизмах-)-и тенденция их влияния на эпизоотический процесс; результаты математического моделирования иммунного ответа и анализ имитационной модели противовирусного иммунитета при НБ птиц; основные направления комплекса профилактических противоэпизоотических мероприятий.

Заключение Диссертация по теме "Биотехнология (в том числе бионанотехнологии)", Колян, Авет Володяевич

4. ВЫВОДЫ

1. Анализ изменения факторов (рост численности населения и увеличение поголовья сельскохозяйственных животных, число и скорость перемещения макроорганизмов) позволил установить, что сокращение времени-передачи инфекции повышает вероятность непрерывного пассирования микроорганизмов.

2. Разработана математическая модель иммунной защиты^ от вирусной инфекции на основе совокупности уравнений балансных соотношений между основными факторами, участвующими в иммунном ответе.

3. В рамках математической модели иммунного ответа установлено возникновение и динамика заболевания в зависимости от начальной дозы заражения и иммунологического статуса организма. Построение и анализ данной модели иммунного ответа позволил систематизировать и подтвердить с единых позиций протекание инфекционного> заболевания. Неоднородность популяций животных по иммунному статусу при массовой вакцинации становится фактором эпизоотического неблагополучия.

4. В опытах на культуре клеток и на лабораторных животных подтверждено, что при непрерывном пассировании вируса ящура обнаруживалась способность микроорганизма становиться более вирулентным.

5. Иммуногенность противоящурной вакцины при контрольном заражении пассажем более вирулентного вируса снижает поствакцинальны й эффект, что доказывает влияние фактора непрерывного пассирования микроорганизмов на макроорганизмах на эпизоотический процесс распространения болезней.

7. Анализ результатов имитационных экспериментов на примере ньюкаслской болезни показал, что уровень поствакцинальной иммунной защиты птицы влияет на динамику эпизоотии: изменяются её длительность и интенсивность. Результаты моделирования ньюкаслской болезни подтверждают, что в хозяйстве при эффективной вакцинации не менее 80% поголовья птицы от общего количества вакцинированных особей, должны содержать в сыворотках крови уровень специфических антител (анти ГА -антигемагглютининов) не ниже 3,0 ^2.

8. Определены дополнительные противоэпизоотические мероприятия, • направления которых связаны с коррекцией вирулентности возбудителя и уровнем иммунной защиты макроорганизмов.

4. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

На основании проведенных исследований предлагаются для практики:

-Технологический регламент производства синбиотического комплекса ЛАКТОСУБТИЛ-ФОРТЕ, утвержденный директором ГНУ «ВНИТИБП» 07.09.2010;

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Колян, Авет Володяевич, Щёлково

1. Ашмарин И.П., Воробьев А.А. //Статистические методы в микробиологических исследованиях. Л.: Медгиз, 1962.

2. Асаченков А.Л., Белых Л.Н. Исследование математической"модели" вирусного заболевания. — В кн.: Математические методы в клинической практике. Новосибирск: Наука, 1978. С. 19-26.

3. Бакулов, И.А. Эпизоотология с микробиологией. / И.А. Бакулов, В.А. Ведерников, А. Л. Семенихин.-М.: Колос, 2000.-481 С.

4. Бан- Бо Бебанто Антипас Особенности проявления эпизоотического процесса Ньюкаслской болезни кур в республике Чад: дисс.канд. вет.ч» »наук.-М.,2009.-174 С.

5. Бароян О.В., Рвачев Л.А. Математика и эпидемиология. М.: «Знание», 1977.-С. 63. " .

6. Белых Л.Н. Математическое моделирование реакции иммунной системы при возникновении хронических инфекций: автореф. дисс.канд.физ.-мат.наук. -Новосибирск, 1979.-18 С.

7. Барталанфи Л. Общая теория систем //Краткий обзор /Сб. Исследования по общей теории систем. М.: Прогресс, 1969.

8. Бейли Н. Математика в биологии и медицине. -М., «МИР», 1970. -С.326.

9. Беклешова А.Ю. Инфекционные болезни животных. М., 1987. С. 141149. " "

10. Беляков В.Д., Яфаев Р.Х. Эпидемиология. М., Медицина.- 1989.

11. Белых Л.Н. Математическое моделирование реакции иммунной системы при возникновении хронических инфекций: автореф. дисс. .канд.физ.-мат.наук.- Новосибирск, 1979.

12. Белых Л.Н. Анализ некоторых математических моделей в иммунологии. М.: ОВМ АН СССР, 1984. -148с. .

13. Белых JI.H. Анализ математических моделей в иммунологии /Под ред. Г.И.Марчука. -М.: Наука, 1988. 192с.

14. Бербенцова Э.П. Пособие по пульмонологии: иммунология, оценка тяжести, клиника, лечение. М.: Успехи физических наук, 1998. 624с.

15. Бернет Ф. Клеточная иммунология. М. : Мир, 1971.- 542с.

16. Богданов А.И. Разработка и синтез математических моделей прогнозирования эпизоотического процесса в промышленном птицеводстве: дис. .доктора техн. наук.-Санкт-Петербург, 2002.-322С.

17. Боев Б.В. Современные этапы математического моделирования процессов развития и распространения инфекционных заболеваний //Эпидемиологическая кибернетика: модели, информация, эксперименты. М., 1991. С. 6-13.

18. Болезнь ньюкасла Электронный ресурс. Режим доступа: webfermer.narod.ru>newcasle.htm.

19. Борн Пьер-Мари и Комт Сильвен. Вакцины и вакцинация в птицеводстве// Перевод с англ., CEVA Santé animal; 2002. 140 с.

20. Бочаров Г.А. Математическое моделирование противовирусного Т-клеточного иммунного ответа: автореф. дисс. . канд.физ.-мат.наук, Москва, 1984.

21. Бочаров Г.А., Романюха A.A. Численное решение дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом на основе линейных многошаговых методов. Алгоритм и программа/11репринт.№ 117. М., ОВМ АН СССР, 1986.-39с.

22. Бочаров F.A., Романюха . A.A. Математическая.' модель противовирусного иммунного- ответа при гриппе ТПрепринт № 271." -М., ОВМ АН СССР, 1990. 46с. : ;

23. Бочарова Г.А. Математическое: моделирование. вирусных.бактериальных инфекций: автореф. дисс: . д-ра физ.-мат.наук.-Москва, 1995.-32с. : V

24. Бочаров ; F.A., . Гольдман И.Е. Математическое исследование: асимптотической? динамики экспериментальных вирусных» инфекций //Тр.Межд. конф., поев. 75-летию академика- Р.И.Марчука и 20-летию ИВМ РАН. Т.1. Москва, 2000. С.198-213.

25. Бочарова Г.А., Марчук. F.Hi Прикладные: проблемы математического моделирования в иммунологии //ЖВМиМФ.- 20001 -Т.40, № 12. -С.1905-1920; . .—.~~~.

26. Бочаров F.A. Математическая иммунология: задачи и методы //Russian J. Immunol.- 2004.- V. 9. -P. 353.

27. Бурдейный B.B. Влияние изамбена и тимогена на иммунный ответ при вакцинации птицы против ньюкаслской болезни / Бурдейный; В.В., Комиссаров В.Б;, Бурдейная Р.В.: ЬМеждун. ветеринарнышконгресс поптицеводству.-Москва.-2005.-С. 88-90.119

28. Булдаев A.C., Погожев И.Б. Оптимизация иммунного процесса по критерию минимума индекса тяжести заболевания /Препринт № 604. ВЦ СО АН СССР, 1986. 27с.

29. Венгеренко JT.A. Ветеринарно-санитарные мероприятия по защите птицеводческих хозяйств от заноса возбудителей заразных болезней//Ветеринария и кормление.-2006.-№2 (март-апрель).- СЛ 5-17.

30. Виноходов В.О. Колибактериоз любимая тема современной российской ветеринарии Электронный ресурс. / Виноходов, В.О., Лысенко С.Н. // Ветеринария в птицеводстве. - 2008. - Режим доступа: http://ptizevod.narod.ru/production31 .htm.

31. Головещенко A.A. Применение фоспренила при откорме цыплят-бройлеров / Головещенко A.A., Деева A.B., Головещенко К.А. и др. // Ветеринария -2002.-№12.-С.12-15.

32. Груздев К.Н. Ветеринарные проблемы в промышленном птицеводстве России / Груздев К.Н.: мат. Г Междун^ ветеринарного конгресса по птицеводству .-Москва, 2005 .-С. 1 -5.

33. Горшунова Л. П. Вакцинопрофилактика живыми вирусными вакцинами и персистенция аттенуированны.к вирусов.— В кн.: Тезисы докладов XVI Всесоюзного! съезда микробиологов и эпидемиологов. М. 1977, ч. II, с. 82—83.

34. Горшунова Л. П. Вакцинопрофилактика и некоторые аспекты -ее действия на организм.— В кн.: Медицинская вирусология. М., 1977, с. 72—78.

35. Гулюкин М.И., Замарева Н.В., Коромыслов Г.Ф. Лейкоз крупного рогатого скота одна из важнейших проблем ветеринарии. //Ветеринарная газета. — 2001. - № 5. - С. 1-2.

36. Гилл Ф. Практическая оптимизация. М.: Мир, 1985.

37. Деева A.B. Опыт применения иммунобиостимуляторов Фоспренил. и Гамавит в промышленном птицеводстве / Деева A.B., Пронин A.B., Иванов Н.В. и др. : мат. I Междун. ветеринарного конгресса по птицеводству.-Москва, 2005.-С.222-226.

38. Диев, В.И. Изучение клиники экспериментального ящура, у ягнят / В.И. Диев // Вирусные болезни с.-х. ж-ных: матер. 1-й Межвуз. нет. вирусол. конф. Владимир, 1970. - Ч Л. - С. 200-201.

39. Диев, В.И. Контроль иммуногенности вакцин против ящура? типа Азия-1 на овцах / В .И! Диев, Г. А. Блотова, И.Ф. Муртазин // Проб л. инфекц. патологии с.-х. ж-ных: тез. докл. конф.,- посвящ. 100-летию открытия вируса ящура. Владимир, 1997. - С. 37,

40. Диев, В.И. Специфическая профилактика ящура и оспы мелкого рогатого скота: автореф. дисс.док. вет. наук. / В.И. Диев1. Владимир, 1999, 59с,

41. Джавадов Э.Д., Придыбайло Н.Д. Обзор материалов 15-го конгресса //

42. Новое в диагностике и профилактике болезней птиц. Мат. научно-практ. конф. 3-4 июня 2008 г.- Санкт-Петербург, Ломоносов, 2008. с.6-14.

43. Джавадов Э.Д. Иммунологические аспекты вакцинопрофилактики вирусных болезней птиц / Джавадов Э.Д., Дмитриева М.Е. // БИО.-2010.-Апрель.-С.7-9.

44. Дмитриева Н. А. Прогнозирование эпизоотической ситуации по алеутской болезни норок с использованием компьютерного моделирования: дисс. канд. ветеринарных наук.- Омск, 2007.- 150 с.

45. Дружченко В.Е. Математическое моделирование гуморального иммунного ответа: автореф. дисс. . канд. физ.-мат.наук. Москва, 1984.

46. Дудников, А.И. Биотехнология противоящурных вакцин / А.И.

47. Дудников // Животноводство России. 2004.- №9. - С. 42-44.

48. Дудников, А. И; Определение типовых и вариантных свойств вируса ящура посредством РСК и РДП: автореф.дисс.канд. вет. наук. / А.И. Дудников.- Харьков, 1964. - 18с,

49. Дьери И., Перцев- Н.В. Поведение решений при- t-infty систем, функциональных уравнений* с запаздыванием, обладающих свойством' смешанной монотонности /Препринт № 86. М., ОВМ АН СССР, 1985. -28с. ■

50. Дьери И., Перцев Н.В. Устойчивость положений равновесия' систем функционально-дифференциальных уравнений, обладающих свойством.' смешанной монотонности. Применение к моделям биологических-процессов /Препринт № 126. М., ОВМ АН СССР, 1986. -23с.

51. Дьяконов, Л.П. Проблемы культивирования клеток животных инекоторые вопросы цитопатологии / Л.П. Дьяконов // Бюл. ВИЭВ. -М., 1983. -Вып. 49. -С. 3-9.

52. Жильцова М. В. Биологические свойства эпизоотических изолятов вируса ящура типов А, О и Азия-1: автореф. канд. вет. наук.- Владимир. -2008.60. Зинченко Е.В., Панин А.Н. Иммунобиотики в ветеринарной практике1. Пущино.-2000.- С.84-9.

53. Зон Г.А. Бактерии рода Proteus как этиологический фактор заболеванийу птицы / Зон Г.А., Макеев A.B. : мат. I Междун. ветеринарногоконгресса по птицеводству.-М.,2005.-С.166.122

54. Зубикова И.И. Оценка тяжести и исследование динамики патологического процесса при вирусном гепатите у детей с использованием математических методов: автореф. дисс. . д-ра биол. наук.-Москва.-1981.

55. Зуев С.М. Статистическое оценивание параметров по данным наблюдений /Под ред.Г.И.Марчука. М.: Наука, 1988. 192с.

56. Зуев С.М. Математические модели и методы статистического анализа данных иммунологических экспериментов и клинических наблюдений: автореф. дисс. .д-ра физ.-мат.наук. Ленинград, 1990. -22с.

57. Егоров И.А. Эффективная кормовая добавка для бройлеров / Егоров И.А., Голубов ИЛ, Андрианова E.H. и др. : мат. VII Междун. вет. конгр. по птицеводству .-Москва.-2011 .-С. 189-192.

58. Елисеева E.H. Использование химиотерапевтических, пробиотических и иммуномоделирующих препаратов и дезинфектантов / Елисеева E.H.: мат. VII Междун. ветеринарного конгресса по птицеводству.-М., 2011.-С.117-119. -----------------—

59. Енько П.Л. О ходе эпидемий некоторых заразных болезней. «Врач».-№46-48. 1989. СПб.

60. Иванов К.П. Основы энергетики организма: Теоретические и практические аспекты. Т.1. Общая энергетика, теплообмен и терморегуляция. Л.: Наука, 1990: - 308с.

61. Индулен М. Я., Калныня В. А., Рязанцева F. М., Бубович-Bi И. Влияние некоторых производных адамаптана на синтез вирусиндуцированных РНК" вируса гриппа А2/Англия.— В кн.: Вирусные ингибиторы, и механизм их действия. Рига: Зинатне, 1977, с. 28—4.4.

62. Каляев Д.В. Математические модели и статистические методы анализа данных вирусного процесса: автореф. дисс. . канд.физ.-мат.наук. Москва, 1988. 16с. —

63. Каркач A.C., Санникова Т.Е., Романюха A.A. Математическое моделирование адаптации иммунной системы. Энергетическая цена и приспособленность //Тр.Межд.конф., поев. 75-летию академика Г.И.Марчука и 20-летию ИВМ РАН. Т.2. Москва, 2000. -С. 160-188.

64. Каркач A.C., Романюха A.A. Энергетический критерий качества иммунной защиты и патогенность микроорганизмов //Автоматика и телемеханика. 2003.- № 6.- С.162-172.

65. Каркач A.C. Математическое моделирование- -взаимодействия— противоинфекдионной защиты организма с внешней средой. Автореф. дисс. . канд.физ.-мат.наук. Москва, 2002. -22с.

66. Карпов A.B. Математическое моделирование иммунного ответа при деструктивной пневмонии. Автореф. дисс. . канд.физ.-мат.наук. Москва, 1991.- 18с.

67. Кафаров В.В., Дорохов И.Н. Системный анализ процессов химической технологии. М.: Наука, 1976.

68. Кафаров В.В., Винаров А.Ю., Гордеев Д.С. Моделирование биохимических реакторов. М.: Мир, 1986.

69. Клетикова JL, Копоть О. Лактур в кормлении цыплят и кур / Клетикова Л., Копоть О. //Птицеводство.- 2011.-№1.- С.21-22.

70. Конопатов Ю.В. Основы иммунитета и кормление сельскохозяйственной птицы / Конопатов Ю.В., Макеева Е.Е. С.-Петербург, 2000.-120с.

71. Крюков Н.И. Инфекционные болезни КРС. М., 1974. - С.83-93.

72. Лавров С. В., Подчерняева Р. Я., Блинова В. К., Соколов Ш. М. Получение и свойства резистентных к амантадину вариантов вируса гриппа A.— Acta Virol., 1972, V. 16, p. 507—509.

73. Лисенков А.Н., Чумаков М.П., Миронова О.Л. Системный подход к статистическому анализу и оптимизации процессов биотехнологического производства //Биотехнология, 1990. № 6: - С. 77-82.

74. Львов Д. К. Методологические основы изучения экологии вирусов.— В! кн.: Методологические проблемы вирусологии. М.: Медицина, 1975, с. 88—93. . .

75. Львов Д. К. Значение исследований по экологии вирусов в эру научно-технического прогресса.— В кн.; Методологические основысовременной вирусологии. М.: Медицина, 1978, с. 14—16.

76. Масаревич М. Теория систем и биология //Точка зрения теоретика. /Сб. Теория систем и биология. -М.: Мир, 1971.

77. Матвеев А.Ю. Математическое моделирование смешанных инфекций. Автореф. дисс. . канд.физ.-мат.наук. Москва, 1993.- 12с.

78. Малахеева Л.И. Резистентность микроорганизмов и современная стратегия использования антибактериальных препаратов / Малахеева Л.И. // Новое в диагностике и профилактике болезней птиц : мат. научно-практ. конф.- Санкт-Петербург, 2008. С.127-134. „

79. Макаров В.В., Вишняков И.Ф., Коломыцев Л.А. и др. Что значит доза живой вакцины // «Вирусные болезни с/х животных». Тез. докл. всерос. н-п конференции, Владимир, 1995. с.181

80. Марчук Г.И. Индекс поражения функциональной деятельности^егга при вирусной пневмонии /Препринт. — Новосибирск, ВЦ СО АН СССР, 1975.-16с.

81. Марчук Г.И. Простейшая математическая модель вирусного заболевания /Препринт. Новосибирск, ВЦ СО АН СССР, 1975. - 22с.

82. Марчук Г.И., Петров Р.В. Математическая модель противовирусного иммунного ответа /Препринт № 10. М., ОВМ АН СССР, 1981. - 22с.

83. Марчук Г.И., Погожев И.Б., Зуев С.М. Гипотеза о подобии физиологических процессов //Докл. РАН. 1997. Т.353, № 2. С.264-266. .

84. Марчук Г.И., Погожев И.Б., Зуев С.М. Условия подобия процессов, в системах взаимодействующих частиц //Докл.РАН. 1995. Т.345, № 5. С.605-606. .

85. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. М.: Наука, 1980; -264с.

86. Марчук Г.И;, Петров Р.В; Вирусное поражение органа и иммунофизиологические реакции защиты (математическая модель) /Препринт№ 51. г- М, ОБМ АНЕ СССР; 1983^ 12с.

87. Математическое моделирование в иммунологии и медицине /Под ред. Г.И.Марчука. Новосибирск: Наука, 1982.-147с.

88. Марчук Г.И;. Математические модели в. иммунологии (2-е изд., перераб. И доп.). М.: Наука, 1985. 240с. - '

89. Марчук Г.И:,. Бербенцова Э.П., Живодеров В.М., Астахова К.Г., Агафонникова К.И., Семенов В-А., Лазарева H.M., Муравьева Г.Ф. Количественный метод оценки тяжести хронического-- бронхита/Препринт № 180. М., ОВМ АН СССР, 1988. - 22с.

90. Марчук Г.И., Захаров В.Н., Данилычева З.М., Садулаева Л.М., Симбухов В.В., Чистоплясова В.И; Математический метод.оценки тяжести течения ишемической болезни сердца /Препринт № 219. М., ОВМ АН СССР, 1989.-18с.

91. Марчук Г.И., Бербенцова.Э.П. Острые: пневмонии: иммунолоп^ оценка тяжести, клиника, лечение. М.: Наука, 1989; 304с.

92. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. Вычислительные методы и эксперименты. М.: Наука, 1991 (3-е изд., перераб.и доп.). -304с.

93. Марчук Г.И., Бербенцова Э.П. Хронический бронхит: иммунология, оценка тяжести, клиника, лечение. М.: Наука, 1995. 480с.

94. ЮЗ.Марчук Г.И., Романиюха A.A., Бочаров Г. А. Математическое моделирование инфекционных заболеваний //Докл. РАН. 1996. Т.346(3). С. 406-409.

95. Марчук Г.И., Бербенцова Э.П. и др. Применение количественного метода для оценки тяжести, эффективности лечения и прогноза хронических бронхитов //Вестник Рос. гос. мед. университета. 2001. № 4(19). С.7-10.

96. Математические методы в клинической практике /Под ред. Г.И.Марчука и Н.И.Нисевич. Новосибирск: Наука, 1978. 120с.

97. Математические модели заболеваний и методы обработки медицинскойинформации /Под ред. Г.И.Марчука. Новосибирск: Наука, 1979. 120с.

98. Математические модели в иммунологии и медицине: Сб.статей 19821985гг. (пер.с англ.) /Сост. Г.И.Марчук и Л.Н.Белых. М.: Мир, 1986. -310с.

99. Математическое моделирование в иммунологии-и медицине /Под ред. А.Л.Асаченкова. M.: ОВМ АН СССР, 1986. 178с. .

100. П.Молчанов A.M. Многобарьерный иммунитет //Биофизика. 1971. - Т. 16, вып. З.-С. 482-487.

101. Мошковский Ш.Д. Природа вирусов и их место в системе живого. Вестн. АМН СССР, 1963, 1: 37-39.

102. МЭБ ЯЩУР ГЛАВА 2.1.1. OIE. Manual of Diagnostic Tests and Vaccines for Terrestrial Animals (Mammals, Birds and Bees). Vol. 1-2. 6nd ed. -Paris, 2008.

103. Неминущая Л.А.ТЕХНОЛОГИЯ ПРОИЗВОДСТВА И ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА СИНБИОТИКОВ ЛАКТОСУБТИЛ-ФОРТЕ И АВИЛАКТ

104. ФОРТЕ, ЭФФЕКТИВНОСТЬ. ИХ ПРИМЕНЕНИЯ -В ПТИЦЕВОДСТВЕ Автореф.дисс. докт: биолог, наук.- 2011.- 48с.

105. Неминущая JI.A. Новые синбиотические комплексы для-птицеводства -разработка и перспективы применения: мат.У Межд. научн. конф. «Актуальные проблемы биологии в животноводстве»,- Боровск.- 2010. -С. 295-296.

106. Неминущая, Л.А. Исследование эффективности многофункциональных синбиотических комплексов в зависимости от их состава и схемы применения в промышленном птицеводстве / Неминущая Л.А., Еремец

107. B.И., Самуйленко А .Я., Салеева И.П. // Птицеводство. 2010. - №4".1. C.14-15.

108. Нисевич Н.И., Марчук Г.И., Зубикова И.И., Погожев И.Б. Математическое моделирование вирусного- гепатита. Москва: Наука, 1981.-352с.

109. Нисевич Н.И:, Дильман В:М., Зубикова И.И., Романюха A.A., Чаплыгина Г.В., Молева Т.П. Эндокринные сдвиги при вирусном гепатите А и В у детей /Препринт № 159. М., ОВМ АН СССР, 1987. -14с.

110. Нормы технологического премирования птицеводческих предприятий

111. ОНТП 4-85) Госагропром СССР.-Ростов-на-Дону.-1986127

112. Носсел Г. Антитела и иммунитет. -М.: Медицина, 1973. 176с.

113. Общая вирусология: монография /В.М. Жданов, С .Я. Гайдамович и др.; под ред. В.М. Жданова.-М.: Медицина, 1982.-496 С.

114. Паланский A.M. Повышение эффективности вакцинации цыплят-бройлеров против ньюкаслской болезни с помощью левомизола и нуклеината натрия- / Паланский А.М., Рягин С.Т., Герман В.В. // Ветеринария.-1990.-Вып. 65.-С. 9-12. -----------------—

115. Панин А. Н. Пробиотики: теоретические и практические аспекты / Панин А.Н. // БИО: журнал для специалистов птицеводческих и животноводческих хозяйств.- 2002.- № 2.- G. 4-7.

116. Перцев Н.В. Вероятностная модель инфекционного—заболевания-/Препринт № 107. Новосибирск: ВЦСО AHGCCP, 1984. - 21с.

117. Петрова Т. А., Степанова Н.В. Интермедиальные модели роста, микроорганизмов //Микробиология; 1990.-Т.59. № 1. - С. 43-51.

118. Петров Р.В: Иммунология. -М.: Медицина, 1983. 368с.

119. Иогожев И.Б., Зубикова И.И., Романюха A.A. Математические модели функционального восстановления печени и их приложение /Препринт № 15. Новосибирск, ВЦ СО АН, 1976. - 27с.

120. Погожев И.Б. Статистические свойства взаимодействий в жидких средах организма //Математические модели и методы анализа медико-биологических данных /Под ред. С.М.Зуева. М., 1990. С. 21-38.

121. Применение математических методов в клинической практикегМетоды— обработки и анализа клинико-биохимических данных вирусных заболеваний /Под ред. Г.И.Марчука и Н.И.Нисевича. Новосибирск: ВЦ СО АН СССР, 1976.-124с.

122. Рамешвар Джири, Эпизоотология ящура в Непале: дис. канд. вет. наук.-М., 2009.-125 С.

123. Резвых А., Слободенкж М., Айрапетов Р. Особенности теченияньюкаслской болезни в хозяйствах • промышленного-—типа:lh---г~*

124. Птицеводство, 1985, № 2.- с.27-29.

125. Рождественская Т.Н. Зоопатогенные и эпидемиологически опасные микроорганизмы, выделяемые от птицы в хозяйствах промышленного типа / Рождественская Т.Н., Борисенкова А.Н., Новикова О.Б. и др. // Российский ветеринарный журнал.-2005.-№4.-С.37-38.

126. Романовский ЮМ., Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Математическое моделирование в биофизике. — М.: Наука, 1975. 343с.

127. Романюха A.A., Руднев С.Г. Вариационный принцип в исследовании противоинфекционного иммунитета на примере пневмонии //Матем.моделирование. 2001. - Т. 13, № 8. - С. 65-84.

128. Романюха A.A. Математическое моделирование функционального восстановления печени при вирусном гепатите В. Автореф. дисс. .канд. физ.-мат.наук. Новосибирск. 1979. - 18с.

129. Романюха A.A. Математическая, модель вирусного гепатита В. Анализ данных. Построение блочной модели /Препринт № 115. М., ОВМ АН СССР, 1986.-70с.

130. Романюха A.A., Бочаров Г.А. Построение начального приближения для решения задачи идентификации коэффициентов математической модели противовирусного иммунного ответа /Препринт № 160. М., ОВМ АН СССР," 1987.-38с. '

131. Романюха A.A., Бочаров Г.А. Численная идентификация коэффициентов математической модели противовирусного иммунного ответа. Острое течение вирусного гепатита В /Препринт № 161. М., ОБМ АН- СССР,™—. 1987.-74с.

132. Романюха A.A. Математическое моделирование противовирусного иммунного ответа при вирусном гепатите В. Автореф. дисс. . д-ра физ.-мат.наук. Новосибирск, 1990. 32с.

133. Романюха A.A., Руднев С.Г. Математическое моделирование иммуновоспалительных процессов в легких. Поиск оптимальности //Тр.Межд.конф., поев. 75-летию академика Г.И.Марчука и 20-летию ИВМ РАН. Т.2. Москва, 2000. -С.212-233.

134. Романюха A.A., Руднев С.Г. Вариационный принцип в исследовании противоинфекционного иммунитета на примере пневмонии //Матем.моделирование, 2001. Т.13(8). С. 65-84.

135. Романюха A.A., Каркач A.C. Индивидуально-ориентированная^ динамики инфекционного процесса в неоднородной популяции //Матем.моделирование.- 2003. Т.15(5). С. 95-105.129

136. Романюха, A.A. Математические модели в иммунологии и эпидемиологии инфекционных заболеваний/ A.A. Романюха.-М.: Бином. Лаборатория знаний,2012.-293 С.

137. Рубан Е.А. Системный подход к процессам культивирования //Передовой научно-производственный опыт . в биологической промышленности. -М.: 1981, № 4. С. 21-25.

138. Руднев С.Г. Математическое моделирование защитной иммунофизиологической реакции при пневмонии: автореф. дисс. „ .канд.,, физ.-мат.наук. Москва, 2000. 27с.

139. Самуйленко А .Я., Сюрин В.Н., Воронин Е.С. и др. Инфекционная патология животных. М.: ИКЦ «Академкнига», 2006. - Т.1. - 910с.

140. Самуйленко А.Я. Оценка антигенности вируса ящура при промышленном производстве инактивированных вакцин Автореф. дис-. канд. вет. наук.-М,1978.-14 С.

141. Санникова Т.Е., Марчук Г.И., Романюха A.A., Яшин А.И. Старение системы иммунитета и динамика смертности. Анализ роли антигенной нагрузки //Успехи геронтологии.- 2003. Вып.12. СГ91-98. pdf.

142. Санникова Т.Е. Математическая модель старения Т системы иммунитета и ее приложения для анализа эпидемиологических данных. Автореф. дисс. . канд. физ.-мат.наук. Москва, 2004. " -------------- ~—

143. Сергеев В.А., Непоклонов Е.А., Алипер Т.И. Вирусы и вирусные вакцины. М.: Библионика, 2007. 524 с.

144. Серов М.И. Организация биосистем. Л.: Наука, 1971. - 360с.

145. Советов В.Я., Яковлев С.Н. Моделирование систем. М.: Высшая школа, 1985.-250с.

146. Сидоров И.А. Математическое моделирование процесса пролиферации Т-лимфоцитов: Автореф. дисс. . канд. физ.-мат.наук. -М., 1989. 16с.

147. Сидоров И.А., Романюха A.A. Математическое моделирование процесса пролиферации Т-лимфоцитов. Анализ данных /Препринт №• 196. М., ОВМ АН СССР, 1988. - 56с.

148. Сидоров И.А. Математическое моделирование процесса пролиферации

149. Т-лимфоцитов. Автореф. дисс. . канд.физ.-мат.наук. Москва, 1989. -16с.

150. Скалько Ю.И. Исследование колебательных решений математической модели заболевания /Препринт № 68. М., ОВМ АН СССР, 1983. - 12с.

151. Скалько Ю.И. Исследование и применение простейшей математической модели инфекционного заболевания. Автореф. дисс. . канд.физ.-мат.наук. Москва, 1984.

152. Скотникова Т. А. Совершенствование технологии производства и способов применения вакцин против ньюкаслской болезни. Автореф.дисс. докт. биолог, наук. 2010.- 48с.

153. Смирнова O.A. Математическая модель иммунологической, реакции. -Вестник Моск. Ун-та. Сер. Физика, астрономия, 1975, № 4. С. 485-486.

154. Субботин В.В. Опыт разработки и применения пробиотика ветеринарного назначения в промышленном,птицеводстве: Руководство / Субботин В.В., Данилевская Н.В.- М., 2010.-35с.

155. Субботин В.В. Биотехнология пробиотиков ветеринарного назначения/Субботин В.В., Сидоров М.А.//Аграрн. наука.- 1998.-№ 3.-С.20-21.

156. Супотницкий М.В. Микроорганизмы, токсины и эпидемии. М.: Вузовская книга. 2000. - 376с.

157. Таршис М.Г., Константинов В.М. Математические методы в эпизоотологии. Москва, 1975. - 170с.131

158. Таршис, М.Г. К эпизоотологическому прогнозу /М.Г.Таршис, В.Е. Гудим// Ветеринария.-1973.-12.-48-49.

159. Таршис, М.Г. Математические модели эпизоотического процесса.-М., ВНИИТЭИСХ.-1979.-С.56.

160. Таршис М.Г. Научные основы территориального. прогнозирования.^^-, эпизоотологии: автореф. дисс. доктора вет. наук.-ЛенинградД978.-28 С.

161. Таршис М.Г. Математические модели в эпизоотологии.-Вестник сельскохоз.науки.-1987.- №7 (370).-114-120 с.

162. Таршис М.Г. Имитационные модели распространения инфекции в замкнутых популяциях животных.-Вестник с.-х. науки.-1989.-№3(391 ).-77-84 С.

163. Усманов Р.Н. Вычислительные алгоритмы статистического оценивания параметров математических моделей заболеваний. Автореф. дисс. . .канд.физ.-мат.наук. Москва, 1993. 16с.

164. Фёдоров В.В. Влияние антропогенных факторов на проявление динамики и интенсивности эпизоотического процесса" 'АвторефТ'канДГ" вет. наук.-Благовещенск, 2006.-28 С.

165. Фёдоров Ю.Н. Иммунокорригирующая терапия: принципы и средства / Федоров Ю.Н. // Ветинформ.-2001 .-№3 .-С.4-5.

166. Федотов A.M. Математическая модель функционирования печени. Зубикова И.И., Романюха A.A. Модификация биохимического индекса, /Препринт. Новосибирск, ВЦ СО АН СССР, 1975. - 26с.

167. Фисинин> В.И. Птицеводство России в 2010 году — состояние и стратегические тренды инновационного развития, отрасли / Фисинин В.И.: мат. VII-Междун. вет. конгр. по птицеводству.-М., 2011.-С.5-19:

168. ФЗ №61 «Об обращении лекарственных средств».

169. Ханин М.А., Элькин Л.И. Математическая модель популяции микобактерий. М.: Наука, 1976. - 152с.

170. Хорошевская JI. Инновационные подходы к использованию биологически активных препаратов в бройлерном птицеводстве / Хорошевская Л., Хорошевский А., Ларичев Oi т др. : мат. VI Междунар. ветеринарного конгресса по птицеводству.-М., 2010.-С.142-145.

171. Черкасский Б.Л. Инфекционные и паразитарные болезни человека. М., Медицинская газета, 1994.

172. Черных М. Неспецифическая профилактика ассоциированных инфекций Электронный ресурс./Черных М., Федотов С. *" Режим доступа: http://www.webpticeprom.ru/ru/articles.-veterinary.html?pageID=1261732018.

173. Швецова, Р. В. Совершенствование реакции связывания комплемента при ящуре: автореф. дисс. канд. вет. наук. / Р.В. Швепова Владимир, 1971. - 20 с.

174. Шеффе Г. Дисперсионный анализ.-М.,Наука.-1980-512 С.

175. Щербаков, А.В. Сравнительный анализ первичной структуры гена и белка УР1 эпизоотических, производственных и отличающихся по биологическим свойствам лабораторных штаммов вируса ящура: дисс. канд. вет. наук. -/ А.В. Щербаков: Владимир, 1996. 138с.

176. Эшби У.Р. Введение в кибернетику. Общая теория систем7Критический— обзор. -М.: Мир, 1979.

177. Ящур / AJI. Бурдов,. А.И. Дудников, П.В. Малярец и. др. М.: Агропромиздат, 1990, - 320с.

178. Abu Elzein Е., Subtyping of strains of foot-and-mouth disease virus types A and SAT 1 in the Sudan, 1967-1977 / E. Abu.Elzein, B. Newman, J Growther. //Bull DIE. 1980. - V. 92, Ke 3-4. - P: 141-146.

179. Annual OIE/TAO FMD Reference Laboratory network report / J.-F. Valarcher. N. Ferris, N.J. Knowless et ah. Pirbright, 2005. pe>KHM flocryna: http://www. wrifmd.org/reflabs/frnd ref lab reports.htm

180. Antigenic analysis of serotype О foot-and-mouth disease"""virus ~isoTates from the Middle East 1981-198 / A.R. Samuel, E.J. Ouldridge, A.E.

181. Arrowsmith et at. // Vaccine. 1990. Vol. - 8. - P. 390-396 .

182. Allan W.H., Lancaster J.E. and Toth B. Newcastle disease~vaccines/~their-production and use/ FAO Animal Production and Health Series, № 10, Rome., 1978.-163 p.

183. Asachenkov A., Marchuk G., Mohler R., Zuev S. Disease dynamics. Boston: Birkhauser, 1994.

184. Avian. Dis., 2006, v.50, №2, pp.259-263

185. Babadzanjanz L.K., Voitylov A.A., Krebs P., Ludewig В., Sasrkissian D.R., Bocharov G.A. On primary statistical data processing of experimental measurements of lymphocytes using C57BL/6 mouse line //Устойчивость и процессы управления, т.2. Сборник.

186. Baker С.Т.Н., Bocharov G.A., Paul С.А.Н., Rihan F.A. Computationalmodelling with functional differential equations: identification, selection and sensitivity //Applied Numerical Mathematics.- 2005, 53, 107129.

187. Baker C.T.H., Bocharov G.A. Computational aspects of time-lag models of Marchuk type that arise in immunology //Russ. J.Numer. Anal. Math. Modelling.- 2005, 20, 247-262.

188. Baker C.T.H., Bocharov G.A., Ford J.M., Lumb P.M., Norton S.J., Paul C.A.H., Junt Т., Krebs P., Ludewig B. Computational Approaches to Parameter 142. Estimation and Model Selection in Immunology //J.Comput. Appl. Math., 2005, 184, 50-76.

189. Beard, C.W. Genetic determinants of altered virulence of Taiwanese foot-and-mouth disease virus / C.W. Beard, P. Mason // J. Virology. 2000.1. Vol. 74,N 2. -P. 987-991.

190. Bell G. Mathematical model of clonal Selection and antibody production. -J.Theor. Biol.-1970. № 29. - P. 191-232.

191. Belykh L.N., Usmanov R.N., Yashin A.I., Zuev S.M. On the possibility of immune response control based on parameterization and a mathematical model of molecular-cellular kinetics //Russ.J. Numer. Anal. Math. Modelling.-1999.- V.14, № 6.- P: 469-478.

192. Blanco L.A. et. al. Ultrastructura de una chlamydia de origen bovino. An. Inst. Nac. Investig. Agr. Ser.: Hig. Sanid. Anim.- 1975.- 2: 37-55.

193. Brown, F. A brief history of FMD and its causal agent / F, Brown //' Foot-and Mouth Disease; Control Strategies: Proc. Int. Symp., Lyons, France, 25 June 2002,-Paris etc., 2003 -P. 13.

194. Bocharov G.A., Romanyukha A.A. Mathematical model of antiviral immune response. III. Influenza A virus infection //J.Theor. Biol.- 1994,- V.167. -P. 323-360.

195. Bocharov G.A., Romanyukha A.A. Numerical treatment of the parameter identification problem for delay-differential systems arising in immune response modelling //Appl. Numer. Math. -1994.- V.15. -P. 307-326.

196. Bocharov G.A., Marchuk G.I., Romanyukha A.A. Numerical solution by LMMs of stiff delay differential systems arising in immune response" modelling //Appl. Numer. Math. 1994. -V.15.- P. 307-326.

197. Bocharov G.A., Marchuk G.I., Romanyukha A.A. Numerical solution by LMMs of stiff delay differential systems modelling an immune response //Numerische Mathematics.- 1996.- V.73.-P. 131-148.

198. Bocharov G.A., Rihan F.A. Numerical modelling in biosciences using delay differential equations //J. Comp. Appl. Math.- 2000.- V.125. -P. 183-199.

199. Bocharov G.A., Hadeler K.P. Structured population models, conservation laws and delay equations //J: Diff. Equations.- 2000.- V.-168. P. 212-237. .

200. Bocharov G.A. Modelling the dynamics of LCMV infection in mice: conventional and exhaustive CTL responses //J. Theor. Biol.- 1998. -V. 192, № 3. P. 283-308. . „,

201. Bocharov GA., Klenerman P., Ehl S. Modelling the dynamics on LCMV in infection in mice: II. Compartmental structure and immunopathology //J. Theor. Biol.- 2003-.- V.221.- P. 349-378.

202. Bocharov G.A., Klenerman P:, Ehl S. Predicting the dynamics of antiviral cytotoxic T cell memory in response- to diferent stimuli: cell population structure and protective function //Immunol. Cell Biol.- 2001.- Vol. 79.- Pi 7486.

203. Bocharov G., Ford N.J., Ludewig B. A mathematical approach for optimizing dendritic cell-based immunotherapy //Adoptive Immunotherapy. Methods and Protocols (Eds. B.Ludewig and M.W.Hoffmann) Humana Pres.- 2004.- 109, P. 19-34.

204. Bocharov G., Ludewig B., Bertoletti A., Klenerman P., Junt-T:rRrebs*P:y'~ Luzyanina T., Fraser C., Anderson R.M. Underwhelming the immune response: Effect of slow virus growth on CD8+-T- Lypphocyte responses //J. Virol.- 2004.- V. 78.- P. 2247-2254.

205. Bocharov G., FordN.J., Edwards J., Breinig T., Wain-Hobson S., Meyerhans A. A genetic algorithm approach to simulating HIV evollution eveals the strong impact of multiply infected cells and recombination //J.General Virol.-2005.- 86,3109-3118.

206. Bruni C. et al. A dynamical model of numoral immune response. Math. Biosci.-1975,№ 27.-P. 191-212.

207. Cameron J. Vaccine production//Canadian Reearch.Biotechnology Canadian.-1990, v.29, N4. p. 15-18.

208. Chang J.J. Structural studies of the surface projections of Chlamydia trachomatis by electron microscopy. J. Med. Microbiol.-1997.- 46, 12: 10131018.

209. Christofferson G., Manire C. The toxicity of meningopneumonitis organisms (Chl.psittaci) et afferent stages of development. J.Immunol. -1969; 103, 5: 1085-1088.

210. Ciassio, G. Esperiment d'inoculazione carassius auratius con il virusn dell afta epizootyica / G. Ciassio // Veterinaria Ital. 1970. - Vol. 19. - K°4. - P. 212-218. .—

211. Cross Garry M. Newcastle disease vaccine production.// Newcastle disease., ed. by Alexander J., Kluver Academic Publishers Boston (Dordrecht) London, 1988.-p. 333-346

212. Delisi C. Detection and analysis of recognition and selection in the immune response. Bull. Math. Biol., 1977. - № 39: P. 705-719.

213. Dibrov B:F. et al. The effect of a time lag in the immune reaction. In.: Proc. of IFIP Working Conference on Modelling and Optimization of Complex Systers. Berlin a.o.: Springer-Verlag.- 1979. P. 87-94.

214. Doel, T.R. Foot-and-mouse disease: vaccine strains and field isolates / T.R. Doel // Foot-and Mouth Disease: Control Strategies: Proc. Int. Syinp., Lyons, France, 2-5 June 2002,-Paris etc., 2003 P: 287-296.

215. Eddieston A.L.W.F. et al. Lymphocyte Cytotoxicity " to ÄüFoTogoüs" ' Hepatocytes in ChronicHepatitis B Virus Infection. Hepatology.-1982.r 2, №2.-P. 1225-1275.

216. Emergence in Asia of foot-and-mouth disease viruses with altered host range: Characterization of alterations in the 3A protein / N.J. Knowles, P.R. Davies, H. Tina et al. // J. Virol. 2001. - Vol. 75, K« 3. - P. 1551-1556. s

217. Evolutionary aspects of oil recognition by viruses / E. Baranovsky, C. M. Ruis-Jarado, N. Pariente et. al. // 6th Int. Congr. Vet. Virol. Virus Persistence and Evolution: Proc. ~ Saint-Malo, France, 2003. P. 32-34.

218. Farr W. Progress of epidemics. 2-d Report of the regist. General of England and Wates 1840, London.

219. Feldman M., Cell intercations in the immune response in veito^- J.Exp,Med.^ 1972, 136.-P. 3-14.

220. Fomina, T, A. Comparative charaktcrization of FMD V strains: O/TAW/97and 0/1685/MOSCOW / T. A, Fomina, A. V. Scherbakov, V, M. Zakharov // 6th Int. Congr. Vet, Virol. Virus Persistence and Evolution: Proc. Saint-Malo, France, 2003. - P, 119.

221. Foot-and-mouth disease virus: a long known virus, but a current threat. / F. Sobrmo, M. Saiz, M.A, Jimenes-Clavero et al,. // Vet. Res. 2001.-Vol.32.-P. 1-30.

222. Gatica J. Qualitative properties of a threshold model for antibody production.- Tech. Report University of Iowa. 1977. lOp.

223. Gemmill A.W., Read A.F. Counting the cost of disease resistance //TREE. 1998.-V. 13, № l.-P. 8-9.

224. Gissen A.S. Off probiotics, prebiotics and synbiotics / Gissen A.S. // ISS VRP'S Inc. Vit. Res. Prod. Newsletters. USA.- 1995. - P: 111-117:™--------

225. Gloster Y. Britisch Vetrinary Journal.-1983.-Vol.139,№5.-445-451.

226. Goldman I.E., Bocharov G.A. Nonlinear delay model of experimental viral infection: qualitative and quantitative analysis //Stability and Control: Theory and Applications.- 2000.- V.3. -P. 103-111.

227. Gtirhan, S. Adaptation of the new a/an FMDV strain to the cell cultures of different origin / S. Gurhan // Europ. Comm. Cont, FMD: Rep. Sess, Res. Group Stand. Techn. Comm.: Rome. - 1998. - P. 29-37.

228. Gurhah, S. Adaptation of the new a/an FMDV strain Jo the cell cultures.of different origin/ S.Gurhah // Europ. Comm.Cont. FMD: Rep. Sess. Res. Group Stand. Techn. Comm.-Rome.-1998.-P.29-37.

229. Hege J.S., Cote G. A mathematical model relating circulating antibody and antibody forming cells. J. Immunol.- 1966.- № 97. - P. 34-40.

230. Hoffman G.A. symmetrical model the regulation of the immune system: IFIP Working Conference on Modelling and Optimization of Complex Systems. -Novosibirsk.- 1978. P. 38-41.

231. Hsu Ih-Ding, Kazarigoff N. Existence and stability of periodic solutions of a third order nonlinear autonomuos system simulating immune response in anemals. J. Roy. Soc. Edinburg.-1977.- 77A. - P. 163-175.

232. Jerne N. The immune system. Scientific American.- 1973.- № 229. - P. 5260.

233. Jilek M. The number of immunologically activated cells after repeated immunization (a mathematical model). Folia Microbiol.- 1971.- № 16. - P. 12-23.

234. Jilek M., Sterzl J. A model of differentiation o immunological competent cells. In: Developm. Aspects Antib. Form. Struct. Prague - New York, 1970.-P. 963-981.

235. Jilek M., Ursinova Z. The probability of a contact between immunocompetent cell and antigen. Folia Microbiol.- 1970.-№ 15. - P. 224-302.

236. Jilek M., Ursinova Z. On the distribution of the epoch of the first contact of immunocompetent cell with antigen. Folia Microbiol.- 1970.- № 15. - P. 492-499.

237. Jin L.Z. Probiotics in poultry: modes of action / Jin L.Z. // World's Poult. Sci. J.-1997.-№4 (Vol.53).-P. 351-368.

238. Identification of foot and mouth disease virus carrier and subclinicaily infected animals and differentiation from vaccinated animals / R.P. Kitching//Rev. sci. tech. OLE, 2002. V.2I. -N.3. - P. 531-538

239. Karkach A.S. Trajectories and models of individual growh //Demographic Research.- 2006.- V.15. P. 347-400.

240. Laemmli I.T.K. //Nature, 1970. 227. - P. 680-685.

241. Leppert M., Point mutation-within the G-H loop of FMDV 01 affect virus attachment to target cells / M, Leppert // J. Virol. 1997, Vol. 2. - P. 10461051.

242. Linklater K.A. Scheme to beat sheep abortion. Scot. Farmg-Leader:-1990;-1,1:20-21.

243. Ltaf-ur-rahman. Probiotics as an immune enhancer in broilers / Ltaf-ur-rahman, Sarzamin khan, Daulat khan et all // Sarhad J. Agric.-2009.-Vol.25, №3.-P.457-462.

244. Luzyanina T., Roose D., Bocharov G. Numerical bifurcation analysis of immunological models with time delays //J. Comput. Appl. Math.- 2005.- 184, 165-176.

245. Marchuk G.I., Pogozhev I.B., Zuev S.M. Similarity conditions of the processes in system of interacting particles //Russ. J. Numer. Anal. Math. Modelling.- 1996. -V.ll, № 1.- P. 41-47.

246. Marchuk G.I. Mathematical Modelling of Immune Response in Ifectious Diseases. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 1997. 350p.

247. Marchuk G.I., Nisevich N.I. (eds.) Mathematical methods in clinical practice. Oxford: Pegamon Press, 1980.

248. Marchuk G.I. Mathematical models in immunology. N.Y.: Potimization Software.- 1983. 378p.

249. Marchuk G.I., Romanyukha A.A., Bocharov G.A. Mathematical model .of viral hepatitis B /Preprint № 252. Moscow, Dept. Num. Math. Acad. Sci. USSR.-1990.-44p.

250. Marchuk G.I., Shutyaev V., Bocharov G. Adjoint equation and analysis o£ complex systems: Application to virus infection Modelling //Journal of Computational and Applied Mahtematics.- 2005.- 184(1), 177-204.

251. Marchuk G.I., Petrov R.V., Romanyukha A.A., Bocharov G.A. Mathematical model of antiviral immune response. I. Data analysis, generalized picture construction and parameters evaluation for hepatitis B //J.Theor. Biol.- 1991.-V.151. P.l-40.

252. Marchuk G.I., Romanyukha A.A., Bocharov G.A. Mathematical model of antiviral immune response. II. Parameters identification for acute viral hepatitis B //J.Theor. Biol.- 1991.- V. 151. -P. 41-70.

253. Conf., Novosibirsk, USSR, 3-9 Jyly 1978 /G.I.Marchuk (Ed.). Berlin: Springer, 1979. 293p.

254. Mohler R. Et al. T-and B-cell models in the immune system. In: Theiretical Immunology, Marcel Dekker.- 1978. - 23p.

255. Moulder J.W. Metabolic capabilities and deficiencies of rickettsiae and psittacosis group. Int. J. Leprosy.- 1965, 33: 494.

256. Nowak M:, May R.M. Virus dynamics. Mathematical principles of immunology and virology. Oxford: Oxford University Press, 2000. - 237p.

257. Patriarca P.A., Cox N.J. Influenza pandemic preparedness plan for the United States, J. Infect. Dis. -1997: 176. Suppl. 1/ P. 4-7.

258. Perelson A., Mirmirani M., Oster G. Optimal strategies iñ immüñologyTirB-cell differentiation and proliferation. J.Math. Biol.- 1978- 5. -P. 213-256.

259. Perez-Martinez J.A. et al. New perspectives in the serodiagnosis of bovine chlamydial abortions. Proceedings. 1988 : 975-980.

260. Pimbley G.H. Periodic solutions of predator-prey equations simulating an immune response. II. Math. Biosci.- 1974, № 21. - P. 251-277.

261. Pogozhev I.B., Usmanov R.N., Zuev S.M. Model of the processes in an organism and the population characteristics //Russ. J. Numer. Anal. Math. Modelling.- 1993. -V. 8, № 5. P. 441-452.

262. Ramsoe K. et al. Functioning Liver Mass in Uncomplicated and Fulminant Acute Hepatitis. Scand. J. Gastroentor., 1980,15. P. 65-72.

263. Removing obstacles to healthy development. WHO Report on Infectious Disseases//WHO, Geneva, 1999.

264. Ramsoe K. et al. Functioning Liver Mass in Uncomplicated and Fulminant Acute Hepatitis. Scand. J. Gastroentor., 1980, 15. -P 65-72.

265. Romanyukha A.A., Yashin A.I. Age related changes in population of peripheral T cells: towards a model of immunosenescence //Mech. Aging Dev. 2003. V. 124. P. 433-443 pdfj.

266. Romanyukha A.A., Rudnev S.G., Sidorov I.A. Energy cost of infection burden: an approach to understanding the dynamics of host-pathogen interactions //J.Theor. Biol., 2006. V. 241. № 1. P. 1-13. pdf.

267. Romanyukha A.A., Carey J.R., Karkach A.S., Yashin A.I. The impact of diet switching on resource allocation to reproduction and.». longevity.-.in. Mediterranean fruitflies //Proc. R. Soc. Lond. B. 2004. V. 271. P. 1319-1324.

268. Romanyukha A.A. Data analysis and modelling of infectious diseases //Russ. J.Numer. Anal. Math. Modelling. 2000. V. 15. № 3-4. P. 297-331.

269. Rudnev S.G., Romanyukha A.A. Mathematical modelling of immune-inflammatory reaction in acute pneumonia //J. Biol. Syst. 1995. V. 3, № 2. P. 429-439.

270. Rudnev S.G., Romanyukha A.A., Yashin A.I. Modeling of immune life history and body growth: The role of antigen burden. MPIDR Working Paper WP-2006-042. November 2006. Max Planck Institute for Demographic Research, Rostock, Germany. 34p. pdf.

271. Rusch P. Aufzuchtverluste bei Schaf und Ziege. Schwiez. Landw. Mh., 1986 64, 1:20-25.

272. Rvachev L.A., Longini I.M. Mathematical model for the global jspread of Influenza. Math. Biosciences. 1984; 75:1. P. 3-22.

273. Schachter J. et al. Clamidial as agents of human and animal diseases. Bull. Wrld. Hlth. Org., 1973,43: 443-449.

274. Sannikova T.E., Rudnev S.G., Romanyukha A.A., Yashin A.I. Immune syster aging may be affected by HIV infection: Mathematical model of immunosecescence ::Russ/ J. Numer. Anal. Math. Modelling. -2004.- V. 19, №4.- P. 315-329.

275. Seki C. et.al. Monoclonal antibodies to Chi. Psittaci: characteristics and antigenic analysis. Jap. Vet. Sc.-1988.- 50, 2: 383-393.

276. Sidorov I.A., Romanyukha A.A. Mathematical modeling of T cell proliferation: Math. Biosci.- 1993.- V. 115, № 2. P. 187-232.

277. Simonsen L., Clarke M.J., Schönberger L.B., Arden N.H., Cox N.J., Fukuda K., 1998. Pandemic versus epidemic influenza mortality: a pattern of changing age distribution. J. Infect. Dis.- 1998.- 178; 53-60. --------------—

278. Souriau A., Rodolakis A. Rapid detection of Chl.psittaci in vaginal swabs of aborted ewes and goats by enxyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Vet. Microbiol.- 1986.- 11, 3: 251-259.

279. Schat K.A. Avian intestinal immunity / Schat K.A. and Myres T.J. // Crit. Rev. Poult. Biol.-1991.-№ 3.-P. 19-34.

280. Theoretical Immunology /Eds. G. Bell, A. Perelson, G.Pimbley. Marcel Dekker, 1978.-660p.

281. Usmanov R.N., Zuev S.M. Parametrization in mathematical models of disease / Russ. J.Numer. Anal. Math. Modelling.- 1993.- V.8,.№ J,. J\J75-284.

282. Ziedler K., Hlinak A. Nachweis von Antikörpern gegen das Virus der Newcastle disease bei Wildvogeln.// Berl.u.munch. tierarztl. Wschr.- 1993, Jg. 106, h. 9. -p.302-305

283. Zuev S.M., Yashin A.I., Manton K.G., Dowd E., Pogozhev I.B., Usmanov R.N. Vitality index in survival modelling: How physiological ageing influences mortality //J. Gerontol. Biol. Sei.- 2000.- V. 55A, № 1.

284. Zuev S.M., Gessler D. Modelling of disease progression and epidemics //Russ. J. Numer. Anal. Math. Modelling. 2004. V.19, № 4. P. 353-360. pdf.

285. Waltman P. et al. A threshold model of antigen-antibody dynamics. — J. Theor. Biol.- 1977.- № 65. P. 499-512.

286. Wang Z., Ziu H., Xu J.etal. Genotyping of Newcastle disease virus isolated from 2002 to 2004 in China// Ann. N.Y. Acad. Sei.- 2006.- v. 1081, pp.228239. ■ ' " ".".

287. Wills J.M. Chlamydia zoonoses. J. Small Animal. Pract., 1986, 27, 10: 717731.

Информация о работе

Колян, Авет Володяевич
кандидата биологических наук
Щёлково, 2012
ВАК 03.01.06

Диссертация

Моделирование иммунного ответа и анализ факторов эпизоотического процесса - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы