Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Микробиологические аспекты внебольничных пневмоний пневмококковой этиологии у лиц молодого возраста в закрытых коллективах

ВАК РФ 03.00.07, Микробиология

Содержание диссертации, , Мартынова, Алина Викторовна

Введение.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ТЕЧЕНИИ ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ ПНЕВМОНИЙ У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА.

1.1. Заболеваемость внебольничными пневмониями среди лиц молодого возраста.

1.2. Современные данные об этиологии внебольничных пневмоний у лиц молодого возраста.

1.3. Основные возбудители внебольничных пневмоний.

1.3.1. Streptococcus pneumoniae.

1.3.2. Haemophilus influenzae.

1.3.3. Moraxella catarrhalis.

1.3.4. Стрептококковая инфекция.

1.3.5. Другие микроорганизмы.

1.4. Актуальные проблемы в диагностике внебольничных пневмоний.

1.5. Микробиологические вопросы этиотропной терапии внебольничных пневмоний.

1.6. Мониторинг за формированием резистентности к антибиотикам возбудителей внебольничных пневмоний.

ГЛАВА 2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. НАПРАВЛЕНИЯ, КОНТИНГЕНТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Направления исследования.

2.2. Контингент обследованных.

2.3. Материал исследований.

2.4. Методы исследований.

ГЛАВА 3. ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ ВНЕБОЛЬНИЧНЫМИ ПНЕВМОНИЯМИ И ОЦЕНКА РАСПРОСТРАНЕННОСТИ НОСИТЕЛЬСТВА ПНЕВМОКОККОВ СРЕДИ ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА В ЗАКРЫТЫХ КОЛЛЕКТИВАХ.

3.1. Анализ заболеваемости внебольничными пневмониями у лиц молодого возраста в закрытых коллективах.

3.2.Формирование носительства основных возбудителей внебольничных пневмоний в закрытых коллективах.

3.3. Факторы риска развития внебольничных пневмоний у носителей пневмококков.

ГЛАВА 4. ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ ПНЕВМОНИЙ У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА В ЗАКРЫТЫХ КОЛЛЕКТИВАХ.

4.1. Этиологическая структура внебольничных пневмоний у лиц молодого возраста в зависимости от срока пребывания в закрытом коллективе.

4.2. Видовая характеристика штаммов стрептококков, выделенных от больных внебольничными пневмониями.

4.3. Серотиповая характеристика выделенных штаммов пневмококков от больных внебольничными пневмониями и носителей пневмококков.

4.4. Микробиологические аспекты диагностики внебольничных пневмоний, вызванных пневмококками.

4.5. Факторы риска развития и течения пневмококковых пневмоний у лиц молодого возраста.

ГЛАВА 5. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАТОГЕННЫХ ШТАММОВ ПНЕВМОКОККОВ, ВЫДЕЛЕННЫХ ОТ НОСИТЕЛЕЙ И БОЛЬНЫХ ВНЕБОЛЬНИЧНЫМИ ПНЕВМОНИЯМИ.

5.1. Основные факторы вирулентности пневмококков.

5.1.1. Адгезивная способность S. pneumoniae.

5.1.2.Нуклеазная активность S. pneumoniae.

5.1.3. Фибринокиназная активность S. pneumoniae.

5.1.4. Лизоцимная активность S. pneumoniae.

5.1.5. Декарбоксилазная активность S. pneumoniae.

5.1.6. Нейраминидазная активность S. pneumoniae.

5.1.7. Гиалуронидазная активность S. pneumoniae.

5.1.8. Лейкоцитотоксическая активность S. pneumoniae.

5.1.9. Гемотоксическая активность S. pneumoniae.

5.2. Оценка влияния выраженности факторов патогенности пневмококков на клиническое течение внебольничных пневмоний у лиц молодого возраста.

5.3. Факторы персистенции штаммов пневмококков, выделенных от носителей и больных внебольничной пневмонией из закрытых коллективов.

ГЛАВА 6. МОНИТОРИНГ ЗА ФОРМИРОВАНИЕМ РЕЗИСТЕНТНОСТИ И ЦИРКУЛЯЦИЕЙ УСТОЙЧИВЫХ К АНТИБИОТИКАМ ШТАММОВ ПНЕВМОКОККА, ВЫДЕЛЕННЫХ У МОЛОДЫХ ЛИЦ ИЗ ЗАКРЫТЫХ КОЛЛЕКТИВОВ.

6.1. Чувствительность ведущих возбудителей внебольничных пневмоний к антибиотикам.

6.2. Чувствительность к антибиотикам штаммов пневмококка, выделенных от носителей и больных внебольничными пневмониями.

6.3. Пенициллин- и эритромицинрезистентность штаммов пневмококка, выделенных от больных внебольничными пневмониями.124,

6.4. Генотипирование эритромицинрезистентных штаммов пневмококка, выделенных от больных внебольничными пневмониями.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Микробиологические аспекты внебольничных пневмоний пневмококковой этиологии у лиц молодого возраста в закрытых коллективах"

Несмотря на постоянное совершенствование методов лечения и диагностики, внебольничная пневмония остается актуальнейшей проблемой медицины [1,3,4,5,8,28,30,40,47].

Так, заболеваемость по России составляет 10-16 случаев на 1 тысячу населения в год по данным А.И Синопальникова (2000 год ), в Европе ежегодно отмечается 8-10 случаев пневмонии на 1 тысячу населения, что составляет примерно 3 млн заболевших при довольно высоких цифрах летальности 15-30% [30,31]. В России также отмечается устойчивая тенденция к увеличению заболеваемости при пневмонии: в середине 90-х годов этот показатель достиг 18 на 1000 населения (больничная летальность возросла при этом до 2,2 %). При этом увеличение случаев летальных исходов в нашей стране произошло во всех возрастных и социальных группах населения, однако наименее изученной как с эпидемиологической, микробиологической, так и с клинической сторон, остается внебольничная пневмония у лиц молодого возраста [47,49,93,95,106]. Учитывая экономическую и социальную активность такой возрастной группы как лица молодого возраста, очевидно, что проблема рациональной антибактериальной терапии внебольничной пневмонии и тесно связанные с нею вопросы этиологической диагностики легочного воспаления относятся к числу наиболее актуальных именно среди больных данной возрастной группы.

В 1998-1999 годах широко разработаны и внедряются национальные стандарты по лечению пневмоний, призванные с одной стороны, обеспечить высокоэффективную медицинскую помощь, и с другой стороны - минимизировать стоимость, сократить сроки лечения заболевания, что особенно актуально для лиц в возрасте 18-35 лет [30, 31].

Однако, основной проблемой при выборе приемлемого антибиотика являются микробиологические характеристики возбудителей, обусловливающие рациональный подход к выбору антимикробной химиотерапии заболевания. Важность этиологического диагноза при внебольничной пневмонии несомненна, так как только этиологический диагноз позволяет назначить своевременную этиотропную терапию.

В литературе отсутствуют данные о частоте выделения того или иного возбудителя, доминирующего в данном географическом регионе, в отдельно взятых социальных и возрастных группах, в том числе и среди лиц молодого возраста. Также не оценены факторы патогенности и вирулентности этиологически значимого микроорганизма, их взаимосвязь с определенной клинической картиной заболевания, не определена и степень резистентности к применяемым антибиотикам, а также распространенности антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов среди лиц данной возрастной группы.

К тому же, случаи затяжного течения и лечения пневмоний представляются сложной задачей еще и из-за высокой восприимчивости и специфичности иммунитета у лиц молодого возраста, вызывающей разнонаправленные расстройства иммунной реактивности и факторов неспецифической антиинфекционной резистентности.

Все это значительно затрудняет этиопатогенетический подход к лечению внебольничной пневмонии и способствует зачастую нерациональной антибиотикотерапии, что ведет в свою очередь к необоснованным экономическим затратам.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Изучить микробиологические особенности внебольничных пневмоний пневмококковой этиологии у лиц молодого возраста в закрытых коллективах с целью разработки рекомендаций по рациональной антимикробной химиотерапии и обоснования профилактических мероприятий

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

L Изучить этиологическую структуру внебольничных пневмоний у лиц молодого возраста в закрытых коллективах, оценить возможность и динамику формирования носительства пневмококков, а также их серотиповую характеристику.

2. Исследовать выраженность патогенных свойств у выделенных штаммов пневмококков при различном клиническом течении заболевания.

3. Изучить персистентные свойства штаммов пневмококков, выделенных от больных внебольничными пневмониями, в зависимости от серотиповой характеристики.

4. Оценить чувствительность к антибиотикам штаммов пневмококков, выделенных от носителей и больных с внебольничными пневмониями.

5. Выявить генотипические особенности формирования резистентности у штаммов пневмококка.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

РАБОТЫ

1. Впервые определена этиологическая структура внебольничных пневмоний у лиц молодого возраста в закрытых коллективах в комплексе с изучением выраженности патогенных свойств выделенных штаммов микроорганизмов. Оценено их влияние на развитие тяжести клинического состояния больного.

2. Выявлена серотиповая характеристика штаммов пневмококков, формирование и циркуляция различных вариантов. Проведена оценка их патогенных свойств, динамики во времени существования закрытого коллектива.

3. Охарактеризовано состояние чувствительности пневмококков, выделенных при внебольничной пневмонии, к антибактериальным средствам у лиц молодого возраста, определены МПК применяемых антибиотиков.

4. Определены генотипические особенности формирования антибиотикорезистентности штаммов возбудителей к используемым при данной нозологии антибактериальным препаратам.

5. Учитывая генотипические механизмы формирования резистентности к антибактериальным препаратам у штаммов пневмококка, нами предложены рекомендации по коррекции регионального стандарта лечения заболевания у лиц молодого возраста в закрытых коллективах в условиях Дальневосточного региона.

6. Полученные данные об этиологической структуре внебольничных пневмоний вносят вклад в изучение, а также в решение теоретических проблем медицинской микробиологии, и, прежде всего, в исследование состояния и механизмов действия факторов патогенности микроорганизмов выделенных штаммов, влияния их персистенции на формирование инфекционного процесса.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ЗАКЛЮЧАЕТСЯ В СЛЕДУЮЩЕМ:

Во-первых, данные об этиологии внебольничной пневмонии среди лиц молодого возраста из закрытых коллективов, позволили получить представление об эпидемиологической ситуации по внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста в Дальневосточном регионе.

Во-вторых, полученные результаты позволили адекватно оценить наличие и состояние факторов патогенности выделенных микроорганизмов, их влияние на развитие инфекционного процесса.

В-третьих, определив персистентные свойства выделенных возбудителей, получили возможность спрогнозировать интенсивность и характер формирования носительства микроорганизмов и оценить динамику и циркуляции различных серотипов пневмококка у лиц молодого возраста в закрытых коллективах.

В-четвертых, мониторинг антибиотикорезистентности выделенных штаммов пневмококков, позволил получить представление об эффективности общепринятой и проводимой антибиотикотерапии, а также, учитывая механизмы формирования устойчивости к антибактериальным средствам, определить возможность коррекции фармакологического формуляра лечения заболевания.

ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ

По материалам диссертации выпущены методические рекомендации и указания «Актуальные вопросы рационального применения антибактериальных химиопрепаратов» (Владивосток, ДЗАПК, ВГМУ, 2002), «Внебольничные пневмонии. Микробиологические аспекты диагностики. Резистентность к антибактериальным препаратам основных возбудителей внебольничных пневмоний» (Владивосток, ВГМУ, ГГ ТОФ, 2003).

Результаты исследования использованы в создании формуляров Центров фармакотехнической информации и клинической фармакологии ДЗ АПК; внедрены медицинской службой Главного госпиталя ТОФ.

Материалы диссертации используются в учебном процессе при подготовке врачей на кафедре терапии ФПК; кафедре эпидемиологии, кафедре военных дисциплин ВГМУ.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ.

Материалы научно-исследовательской работы доложены: на международной конференции «Антимикробная терапия» (Москва, 2002 год); на Всероссийском конгрессе «Национальные дни лабораторной медицины России» (Москва, 2001, 2002); на заседании Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (Владивосток, 2001, 2002, 2003); на постоянно действующих семинарах «Актуальные вопросы клинической микробиологии» (2001, 2002, 2003) и «Актуальные вопросы госпитальной эпидемиологии» (2002); на заседании Приморского отделения Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов; на 3 rd International Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Diseases.Alaska (May 58,2002); на 8th Western Pacific Congress of Chemotherapy and Infectious Diseases (Australia, December 2002); на конференции FESCI (Париж, апрель 2002); на Европейском Респираторном Конгрессе (Стокгольм, сентябрь, 2002).

Материалы диссертации были рассмотрены на заседании проблемной комиссии по микробиологии, иммунологии и эпидемиологии (2003 г) ВГМУ.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 26 печатных работ, из них 10 в центральной печати, 8 за рубежом, оформлено 1 рационализаторское предложение.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ:

Работа изложена на 173 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, 4 глав собственных исследований, заключений, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 42 таблицами, 17 рисунками, 5 схемами. Список литературы содержит 249 источников, из них 109 принадлежат отечественным и 140 зарубежным авторам.

Заключение Диссертация по теме "Микробиология", Мартынова, Алина Викторовна

ВЫВОДЫ

1) В Дальневосточном регионе наблюдается высокий уровень заболеваемости внебольничными пневмониями среди лиц молодого возраста в закрытых коллективах. Влияние на этиологию внебольничных пневмоний имеют сроки пребывания в закрытом коллективе: вследствие внутрипопуляционного обмена штаммами пневмококк, не теряя своего главного значения в этиологии, чаще выделяется в ассоциации с другими микроорганизмами.

2) Выделенные штаммы S.pneumoniae отличаются наличием значимых в патогенезе заболевания инвазионных факторов, таких как продукция гиалуронидазы, нейраминидазы, фибринокиназы, аутолизинов, лейкоцидинов, гемотоксинов, нуклеаз, декарбоксилаз, сочетанная продукция более 3-х факторов зарегистрирована у всех выделенных штаммов. Отмечается стойкое увеличение активности факторов патогенности с увеличением срока пребывания в закрытом коллективе, свидетельствуя о формировании высоковирулентных штаммов пневмококка, обусловливая нарастание степени тяжести клинического течения заболевания.

3) Серотиповая характеристика штаммов пневмококка, выделенных от носителей, свидетельствовала о преобладании 1, 19F и 23 серотипов, характеризующихся чаще всего средней активностью вирулентности; при длительном пребывании больного в закрытом коллективе значение приобретают штаммы 6В, 14, 15,23 серотипов.

4) Мониторинг антибиотикорезистентности штаммов пневмококка выявил высокий уровень чувствительности к бета-лактамам, цефалоспоринам, хлорамфениколу, клиндамицину и фторхинолонам нового поколения; отсутствие ванкомицинрезистентных штаммов; высокий уровень устойчивости к тетрациклину. Такая же тенденция выявлена и в популяции пневмококков, выделенных от носителей, свидетельствуя об единых процессах формирования антибиотикорезистентности.

5) Выявлено нарастание количества штаммов пневмококка с перекрестной и полирезистентностью, обусловленной егт генами, являющимися маркерами полирезистентности. Большинство штаммов макролид-резистентных пневмококков обладают mef геном (М-фенотипом), что свидетельствует о высоких темпах формирования резистентности к макролидам.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В МЕДИЦИНСКУЮ НАУКУ И ЗДРАВООХРАНЕНИЕ

1) В качестве основы для эмпирической этиотропной терапии пневмококковых инфекций дыхательных путей рекомендуется использовать бета-лактамные антибиотики, а у пациентов с гиперчувствительностью к бета-лактамам — фторхинолоны нового поколения (левофлоксацин). Необходимо ограничить применение препаратов ряда макролидов в лечении внебольничных пневмоний пневмококковой этиологии.

2) Необходим регулярный мониторинг за формированием и уровнем носительства штаммов пневмококка, устойчивостью его к антибактериальным препаратам (особенно в отношении беталактамов, макролидов и фторхинолонов), а также за распространением высоковирулентных серотипов пневмококка (3, 6В, 19F), что позволит эффективно проводить антибактериальную химиотерапию.

3) Штаммы пневмококка серотипов 3, 6В, 18С, 23 обладали в различной степени выраженными факторами вирулентности, в связи с чем, можно использовать сведения о серотипе выделенного штамма у каждого конкретного пациента для оценки прогноза возможного клинического течения.

4) Из-за сложностей микробиологической диагностики внебольничных пневмоний, и, особенно, основного их возбудителя - S. pneumoniae - рекомендуется проведение комплексного микробиологического обследования больного, включающего -экспресс-диагностику мазка мокроты, культуральное исследование, серологическое исследование (латекс-агглютинацию).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Внебольничная пневмония занимает значительное место в общей структуре патологии дыхательных путей среди лиц молодого возраста Дальневосточного региона.

За последние 5 лет (1996-2002) заболеваемость внебольничными пневмониями среди молодых лиц (18-35 лет) в Дальневосточном регионе находится на более высоком уровне (13,7 на 1 тысячу населения, темп прироста 5,53%), по сравнению с аналогичной группой из центральных районов Российской Федерации (4,84 на 1 тысячу населения, темп прироста 2,43) при выраженной тенденции к повышению в обоих случаях.

Одним из определяющих повышение заболеваемости (до 18 на 1 тысячу населения при темпе прироста 7,07%) в эпидемиологическом плане остается пребывание в закрытом коллективе. Повышение заболеваемости не связано с сезонными колебаниями температуры.

При этом отмечаются два выраженных подъема заболеваемости: в группе вновь прибывших в только что сформированный закрытый коллектив и в группе, проведших коллективе более года, что, вероятно, связано с особенностями этиологического спектра основных возбудителей внебольничных пневмоний.

В группе внебольничных пневмоний первое место занимают пневмококковые пневмонии, их удельный вес в общей этиологической структуре внебольничных пневмоний составляет 54,5%; на втором -стрептококковые пневмонии, среди которых S.pyogenes выделяется в 25,6 % случаев. Внебольничные пневмонии, вызванные Н. influenzae, составляют всего 13,3%, а пневмонии, вызванные такими возбудителями как S.aureus, M.catarrhalis, Acinetobacter baumannii занимают соответственно 1,37%; 2,29%; 0,45%.,

Ассоциации штаммов микроорганизмов, выделяющиеся в процессе этиологической диагностики внебольничных пневмоний, составляли около 15,5% всех случаев. В составе ассоциаций чаще всего выделись микроорганизмы родов Streptococcus, Staphylococcus, Haemophilus, Neisseria, грибы рода Candida, и др.

Примерно в 3,7% случаев внебольничных пневмоний исследуемой группы не удалось диагностировать какой-либо возбудитель всеми использовавшимися методами микробиологической диагностики.

Учитывая то, что закрытый коллектив является приемлемой моделью для исследования особенностей внебольничной пневмонии, где вероятность систематической и случайной ошибки сведена к минимуму, что позволяет проводить в этих условиях исследования среди лиц молодого возраста с диагнозом внебольничная пневмония, а также по возможности оценить уровень носительства возбудителей внебольничных пневмоний.

Сравнение двух групп лиц молодого возраста, различных по длительности нахождения в закрытом коллективе, показало, что в этиологической структуре внебольничных пневмоний этот факт имеет важное значение.

Со временем пребывания больного внебольничной пневмонией в коллективе снижается вероятность выделения этиологически значимого микроорганизма в монокультуре (с 84,4% до 76%), повышается вероятность выделения этиологически значимых микроорганизмов в ассоциации (11,03% до 20,8%).

При исследовании на носительство, выявлено, что со временем существования закрытого коллектива у здоровых лиц молодого возраста снижается вероятность выделения возбудителя внебольничной пневмонии в монокультуре (с 51,37% до 43,33%), и повышается вероятность выделения ассоциации микроорганизмов (48,64% до 56,6%).

Среди микроорганизмов, выделенных при обследовании лиц молодого возраста на носительство, чаще всего выделялись микроорганизмы рода Streptococcus (56,8%), причем чаще это были патогенные штаммы S.pneumoniae (29,31%) и S.pyogenes (24,13%), как в монокультуре, так и в ассоциации, что позволяет предположить их выделение у носителей молодого возраста как фактор риска по развитию внебольничной пневмонии в будущем.

В обследованной возрастной группе по клиническому течению пневмококковые пневмонии являются наиболее тяжелыми в клиническом отношении, вызывая тяжелое клиническое течение в 24.3% случаев, осложнения в 24,36% случаев. По сравнению с менее многочисленной группой стрептококковых пневмоний, где тяжелое течение с осложнениями наблюдалось в 17,8 % случаев, пневмококковые пневмонии представляются наиболее опасными в клиническом плане.

Основными факторами риска по формированию носительства основного возбудителя внебольничных пневмоний являются курение (2,01;<0,00001), наличие перенесенного отита (5,05; <0,0001) , синусита (2,04; <0,001); самостоятельное лечение антибиотиками (1,45; <0,01); проживание в городе (2,16, <0,00001). Проживание в районах с влажным приморским климатом.

Выделенные штаммы возбудителей внебольничной пневмонии в целом характеризовались средней вирулентностью, тогда как основной возбудитель количественно преобладающий среди всей выделенной микрофлоры, S. pneumoniae, отличался наличием таких инвазионных факторов, значимых в патогенезе заболевания как продукция гиалуронидазы, нейраминидазы, фибринокиназы, аутолизинов, лейкоцидинов, гемотоксинов, нуклеаз, декарбоксилаз.

Сочетанная продукция более 3-х факторов зарегистрирована у всех 136 выделенных штаммов S. pneumoniae.

При исследовании S. pneumoniae отмечается стойкое увеличение продукции факторов патогенности с увеличением их активности при удлинении срока пребывания в закрытом коллективе, при этом можно сделать вывод о возможности формирования высоковирулентных штаммов пневмококка при длительной их циркуляции в популяции.

Продукция факторов патогенности при внебольничных пневмониях синхронна с нарастанием степени тяжести клинического течения заболевания.

Кроме того, отмечается стойкое увеличение факторов адгезии и инвазионно - колонизационных факторов у штаммов S. pneumoniae, выделенных у больных из групп сформированных закрытых коллективов более 1А года. Тогда как частота и активность факторов агрессии (лейкоцидины, гемотоксины, и др.) остаются достаточно стабильными.

В исследуемых группах отмечается нарастание нуклеазной активности, что способствует дезинтеграции ядерного аппарата инфицированных клеток человека, вызывает их мутагенный эффект, что в свою очередь, ведет к нарушению функции нижних дыхательных путей на клеточном, тканевом и органном уровнях.

Отмечаются устойчивые корреляционные связи между факторами вирулентности, характеризующие патогенез развития пневмококковой внебольничной пневмонии: а именно, повышение частоты выработки и активности нейраминидазы, гиалуронидазы, декарбоксилаз при повышении всех показателей адгезии.

При выделении штаммов S. pneumoniae у больных внебольничной пневмонией из закрытого коллектива, можно отметить более частое выделение белков-факторов вирулентности, определяющих основные персистентные характеристики: АКА, AJ1A, АИА.

При сравнении штаммов, выделенных из закрытых коллективов, можно отметить увеличение персистентных свойств. Среди здоровых это может способствовать формированию здорового носительства. Тогда как среди больных малейший сдвиг в устойчивой паразитарной системе приводит к более тяжелому течению инфекционного процесса.

Клиническая манифестация процесса сопровождается увеличением факторов персистенции по сравнению с уровнем данных признаков у здоровых бактерионосителей. Это позволяет прогнозировать угрозу развития инфекционного процесса при выявленном повышении факторов персистенции.

Кроме того, тяжесть клинического процесса сопровождается активацией основных факторов персистенции: АКА, АЛА, АИА.

В повышениии АКА основную роль играет выработка нейраминидазы, гиалуронидазы и лизоцимоподобного фермента. Показатель АКА коррелирует с данными белками прямыми сильными достоверными связями. При этом повышение АКА однозначно может служить маркером антибиотикорезистентности как у штаммов, выделенных от больных, так и у штаммов пневмококка, выделенных от здоровых носителей.

Повышение АЛА определяется увеличением выработки нейраминидазы и лизоцимоподобного фермента (сильные прямые достоверные корреляционные связи). Также АЛА коррелирует сильной прямой достоверной связью с формированием антибиотикорезистентности у штаммов S. pneumoniae, выделенных от больных.

При серологическом исследовании выделенных культур основного возбудителя внебольничных пневмоний — пневмококка - выяснено, что среди здорового контингента лиц молодого возраста первого года пребывания в закрытом коллективе преобладает частота выделения 14 (17%), 18С, 19F серотипов (по 10 %). Среди лиц, проживающих на территории закрытого коллектива в течение второго года, чаще выделяются 1 (14,8%), 6В (10%), 9(14,8%), 14(13%),19F (10,2%),23(21%).

Среди больных чаще выделяются 3, 6В в первой исследуемой группе (10,2% ,14,1%, 12,0%) и 6В,14,15,23 - во второй исследуемой группе (по 17%, 21%, 12%, 18% соответственно). В целом, отмечено нарастание выделения 6В, 11, 18С, 23 серотипов среди военнослужащих второго года, что может быть объяснено внутрипопуляционным обменом штаммов.

Серотиповая характеристика выделенных культур пневмококка показала преобладание среди штаммов, выделенных от больных, пневмококков серотипов 3, 6В, 23, а исследование патогенных свойств (нейраминидазной, гиалуронидазной, фибринокиназной активности) -максимальную выраженность их у штаммов этих серотипов.

В исследуемых группах отмечается нарастание нуклеазной активности, что способствует дезинтеграции ядерного аппарата инфицированных клеток человека, вызывает их мутагенный эффект, что в свою очередь, ведет к нарушению функции нижних дыхательных путей на клеточном, тканевом и органном уровнях.

Мониторинг антибиотикорезистентности выявил низкий уровень резистентности к антибактериальным препаратам штаммов пневмококка к бета-лактамам (пенициллину, амоксициллину, цефтриаксону), линкоскамидам, хлорамфениколу, однако при активно идущих процессах формирования эритромицинрезистентности в нашем регионе, кодирующих как М- , так и MLS- фенотип в отношении пневмококка. Стабильность и высокий уровень резистентности к современным макролидам пневмококков с первым фенотипом (кодирующимся геном mefE), подвижность и распространенность генетических элементов класса егтВ, кодирующих MLS- фенотип, делают проблему пересмотра фармакологического стандарта актуальной.

В назначении рациональной антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста ведущую роль играют данные о чувствительности S. pneumoniae. Это связано не только с количественным преобладанием данного возбудителя в этиологической структуре внебольничных пневмоний, но и с наиболее выраженными процессами формирования антибиотикорезистентности.

Эпидемиологическое значение приобретает нарастание количества штаммов пневмококка с перекрестной резистентностью и полирезистентностью, при этом особое значение приобретает увеличение устойчивых и умеренно-устойчивых к макролидам штаммов, а также пеницилинрезистентных штаммов пневмококка.

Особое значение приобретают данные о макролидрезистентности после генотипического (фенотипического) анализа популяции выделенных штаммов. Оказалось, что большинство из них обладают mef геном (М-фенотипом), что говорит о высоких темпах формирования макролидрезистентности, штаммы, где макролидрезистентность кодировалась егт генами, которые являются маркерами полирезистентности.

Несмотря на меньшую клиническую значимость других возбудителей внебольничных пневмоний у лиц молодого возраста, можно отметить, что в популяции клинически значимых Н. influenzae отмечается тенденция к формированию устойчивости к тетрациклину, хлорамфениколу, ко-тримоксазолу; тогда как в популяции S. pyogenes отмечаются процессы, аналогичные популяции пневмококков: выраженная устойчивость к макролидам, тетрациклину, хлорамфениколу.

Полученные данные можно экстраполировать на население, соответствующего возраста в регионе (Приморский край и Дальний Восток), так как все они подвергаются одним и тем же факторам риска, находятся в сходных климатических условиях, что, соответственно, дает основание оценить риск и скорость формирования механизмов антибиотикорезистентности, позволяя оптимизировать применяемый фармакологический стандарт при внебольничных пневмониях пневмококковой этиологии.

Библиография Диссертация по биологии, , Мартынова, Алина Викторовна, Москва

1. Авдеев С.Н. Тяжелая внебольничная пневмония// РМЖ.- 2001.Т. 9.-№5.-с.177-182

2. Алексеев Г. К. Проблемы совершенствования антибактериальной терапии // Клиническая медицина.- 1999.-№3.-с.4-8

3. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых: Учебн ме-тодич рекомендации МЗ РФ.-МД 998.-78 с.

4. Бачинская Е.Н. Возбудители внебольничных пневмоний на пороге нового тысячелетия // Антибиотики и химиотерапия.- 2000.-Т.45-№11-с.21-28.

5. Белобородова Н.В. Антибиотики гликопептиды: клиническое значение// РМЖ.-Т.6- №13-с.832-835

6. Белоусов Ю.Б., Галеева Ж.А., Ефременкова О.В. Применение фторхинолонов в лечении внебольничных и внутрибольнич-ных пневмоний//Пульмонология,- 1999.-№1.-с.13-17

7. Богданов М.В., Подольцев А. В., Черненькая Т.В. Опыт стандартизации антибактериальной терапии в многопрофильном стационаре. Клиническая фармакология и терапия .- 2000.-Т.9-№2.-с. 18-20

8. Богданов М.Б., Черненькая Т. В., Влияние антибиотического анамнеза на этиологию внебольничных пневмоний // Клиническая фармакология и терапия.- 1999.-Т.8-№5-с.20-22

9. Ю.Богданов М.Б., Черненькая Т.В. Микробиологическая оценка антибактериальных препаратов, используемых для эмпирической терапии внебольничных инфекций нижних дыхательных путей // Антибиотики и химиотерапия.- 2000.-Т45-№10-с.15-19.

10. Брико Н.И., Ещина А. С., Ряпис JI.A. Лабораторная диагностика стрептококковых инфекций. Пособие для врачей и научных ра-ботников.М.: Хризостом.- 2000, 64 с.

11. Брико Н. И., Филатов Н. Н., Лыткина И. Н. и соавт. «Профилактика стрептококковой (группы А) инфекции», Санитарные правила (СП). М.: «Экоплан».-1998 .-15 с.

12. Брудастов Ю. А. Антикомплементарная активность бактерий: Автореф. дис.канд.мед.наук. Челябинск, 1993.

13. Н.Брико Н.И. Состояние и перспективы лабораторной диагностики стрептококковой инфекции в России// Клиническая лабораторная диагностика.- 2000.-№8.-с.12-15

14. Буданов С.В. Азитромицин (сумамед)-основные свойства и особенности применения в терапии внебольничной пневмонии // Антибиотики и химиотерапия.- 2000.- Т.45-№10.-с.28-38.

15. Бухарин О. В. Механизмы персистенции бактерий патогенов // Вестник РАМН.- 2000.-Т.2-С.43-49

16. Бухарин О.В. Персистенция патогенных бактерий. М: Медицина.- 1999.-365с.

17. Бухарин О.В. Биомедицинские аспекты персистенции бактерий// Журнал микробиологии.- 1994.-№ 4 (Приложение)-с.4-13.

18. Внебольничная пневмония: обзор // Международный журнал медицинской практики.- 1999.-Т.2.-С.48-51.

19. Вишнякова Л. А., Жоголев С.Д., Мошкевич И.Р. Пневмококковая и хламидийная инфекции в закрытом коллективе // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.- 2001.-№4.-с.60-64

20. Вишнякова JI.A., Резцова Ю.В. Адгезия Streptococcus pneumoniae на эксплантантах трахеи мышей и ее ингибирование углеводными препаратами // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммуннологии.- 1999.-Т.2.-С.26-28

21. Гучев И.А., Синопальников А.И. Пневмонии в военных коллективах //РМЖ.- 2001.- Т.З-№1.-с.25-28

22. Данилова Т.А.13-Й Международный конгресс по стрептококкам и стрептококковой инфекции // Журнал микробиологии 1997.-№5.-с.14.

23. Дворецкий Л. И. Лечение пневмонии: выбор первоначального препарата //Антибиотики и химиотерапия.- 1997-Т.42 .-№1.-с.ЗО

24. Дворецкий Л.И., Яковлев С.В.Ошибки антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике// Инфекции и антимикробная терапия.- 2001.-Т. 3 -№ 1-е. 12-17.

25. Дмитриева Т.Б. Здоровье населения и национальная безопасность// Рос мед вес .-1997,- Т.З.-С.5-14

26. Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств: Пер. с англ.-Смоленск:Амипресс, 1996.-е. 100-101

27. Есипов С.Е. , Жиркова Л. Л. , Воронкова В.В. Новый математический подход при определении концентрации антибиотиков методом диффузии в агар// Антибиотики и химиотерапия.-1998.- Т.43-№2.-с.14-19

28. Зубков М.Н., Гугуцидзе Е. Н. Микробиологические аспекты диагностики пневмоний // Пульмонология.- 1997.-Т. 1 .-с.41 -45

29. Карбон К., Пул М.Д. Значение новых макролидов при лечении внебольничных инфекций дыхательных путей: обзор экспериментальных и клинических данных // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.- 2000.-Т. 1 .-№2-с.47-59.

30. Карпов. О.И. Комплаенс антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей//Антибиотики и химиотерапия- 1999.-Т.44-№8- с.37-44

31. Кинг Т. Е. .Внебольничная пневмония// Международ журн мед практики.- 1999.-Т.11-С.34-36

32. Красильников И. А. Заболеваемость инфекциями дыхательных путей в Санкт-Петербурге и Северо-Западном округе,- СПб.: ТИТ «Комета», 2000.- 120 с.

33. Лечение внебольничных пневмоний: реферат // РМЖ.-1999.-Т.7-№5.-с.12-16

34. Литова И.Ф., Попова О.Е., Жаравина С.Л., Морозова С.В., Ар-хиповский В.Л. Лечение бактериальных пневмоний в дневных стационарах// Экология человека.- 2000.-№1.-с.13-14

35. Лобзин Ю.В. , Казанцев А. П. Руководство по инфекционным болезням. СПб.: ТИТ «Комета», 1996.-720 с.

36. Митрохин С.Д., Зайцева О.Н., Константинова Т.Д., Ноников В.Е., Никушкин Е. В. Дрючков М. И. Анализ чувствительности возбудителей внебольничных пневмоний к азитромицину// Антибиотики и химиотерапия.- 1999.-Т.43.-№4-с.40-42

37. Навашин С. М., Чучалин А.Г., Белоусов Ю.Б. и др. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых (учебно-методическое пособие для врачей). -М.: Медицина, 1998, 180 с.

38. Никонова Е.В., Черняев A.JL, Чучалин А.Г. Клинико-диагностические аспекты пневмоний// Пульмонология.- 1997.-№1.-с.60-63

39. Никитин В.М. Справочник методов биохимической экспресс-индикации микробов.- Кишинев: 1986.-296 с.

40. Новиков Ю.К. Диагностика и лечение внебольничных пневмоний// РМЖ.- 2001 .-Т.З .-№ 1 .-с. 11 -16

41. Покровский В. И., Поздеев O.K. Медицинская микробиология. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА,1999.-1200с.:ил.

42. Покровский В.И., Прозоровский С.В., Малеев В.В., Тартаков-ский И.С. Этиологическая диагностика и этиотропная терапия острых пневмоний. М: Медицина; 1995.-140с.

43. Правила и техника получения проб клинического материала для исследования в лаборатории клинической микробиологии: Метод, указания. М: Главное управление здравоохранения Администрации Московской области; 1997.-350 с.

44. Прозоровский С.В., Покровский В.И., Тартаковский И.С. Болезнь легионеров (легионеллез). М: Медицина- 1997.-120 с.

45. Прозоровский С.В., Раковская И.В., Вульфович Ю.В. Медицинская микоплазмология.- М: Медицина-1995.-280 с.

46. Прянишникова Л.И.Лизоцимная активность пневмококков: Автореф.дис. .канд.биол.наук. Челябинск,1989.-c.24.

47. Раковская И.В., Горина Л.Г. Лабораторная диагностика мико-плазмозов человека// Клин лаб диагностика,- 1999.-Т.11 .-с.6-7

48. Ред.: Антибиотики в амбулаторной практике: некоторые проблемы // Клинич фармакология и терапия,- 2000.-Т.9.-№2.-с.З-5

49. Роль аминопенициллинов в лечении внебольничных инфекций// Клиническая фармакология и терапия.- 1999.-Т.8.-№2.-с.8

50. Самсыгина Т.А., Дудина Т.А., Корнюшин М.А., Овечкина Н.В. Структура и чувствительность к антибиотикам возбудителей внебольничных инфекционных заболеваний бактериальной природы у детей // Антибиотики и химиотерапия.- 2000.-Т. 45.-№3 .-с. 15-19

51. Сарит Равид, Алекс Эциони. Адгезивные молекулы и их роль в воспалительном процессе// Международный медицинский журнал.- 2000.-№1 .-с.942-946

52. Серов Г.Д., Сизов А.А. Исследование чувствительности микроорганизмов к антибиотикам методом диффузии в агаровых слоях. //Клиническая лабораторная диагностика.-1998.-№3.-с.38-40

53. Сибилев В.И., Хоженко В.А., Рыжиков В.И., Воронцов А.Ф., Шевцов В.А.К вопросу о профилактике острых респираторных вирусных инфекций и пневмоний в войсках // Военно-медицинский журнал.- 1999.-№ 2.-е. 18-22.

54. Сидоренко С.В. Происхождение, эволюция и клиническое значение антибиотикорезистентности // Антибиотики и химиотерапия.- 1999.-Т.44.-№ 12.-е. 19-21

55. Сидоренко С.В. Перспективы контроля распространения антибиотикорезистентности // Антибиотики и химиотерапия.-1998.-T.43.-№7.-c.3-5

56. Сидоренко С.В., Яковлев. С.В. В-лактамные антибиотики // Рус мед жур.- 1997.-Т.5.-С. 1367-1381.

57. Сидоренко С.В. Перспективы в области создания препаратов для лечения инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами // Антибиотики и химиотерапия.- 2000.-Т.45.-№10.-с.3-4

58. Синопальников А.И. Атипичная пневмония // Рос мед вес.-2000.-№ 1.-С.12-17

59. Синопальников А.И., Тартаковский И. С., Миронов М. Б. Вне-больнично приобретенная пневмония: этиологический диаг-ноз//Антибиотики и химиотерапия.- 1997.-Т.42 .-№10.-с.38-42.

60. Синопальников А. И., Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Антибактериальная терапия внебольничной и госпитальной пневмонии у взрослых // Российские медицинские вести.- 1999.-№1.-с.13-27

61. Синопальников А.И., Сидоренко С.В. Внебольничная пневмония: стандарты эмпирической антибактериальной терапии // Антибиотики и химиотерапия.-1999.-Т.44.-№5.-с.22-27

62. Синопальников А.И., Страчунский JI.C. Новые рекомендации по ведению взрослых пациентов с внебольничной пневмонией // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.-2001.- Т.З.-№ 1.-е. 18-21

63. Синопальников А.И., Фесенко О.В. Возможности и перспективы использования фторхинолонов новой генерации в лечении внебольничных инфекций нижних дыхательных путей// Российские медицинские вести.- 1998.-№3.-с.69-74

64. Синопальников А.И., Фесенко О.В. Роль и место макролидов в лечении внебольничной пневмонии // Клиническая медицина .-1997.-№6.-с. 12-19

65. Синопальников А.И. Рациональная антибиотикотерапия пневмоний: Методические рекомендации для врачей. М. Медицина, 1997.- 18с.

66. Суворова М.П., Яковлев С. В., Шахова Т.В., Дворецкий Л.И. Разработка программы эмпирической антибактериальной терапии внебольничной пневмонии // Антибиотики и химиоте-рапия1998;43(7):31-35.

67. Страчунский Л.С. Эмпирическая антибактериальная терапия внебольничных пневмоний (обзор зарубежной литературы)// Терапевтический архив.- 2001.-T.3.-C.68-73.

68. Страчунский JI.C. Проблемы и перспективы антибактериальной терапии//Рос мед вес.- 1998.-Т.1.-С.23-39

69. Страчунский JI.C. Состояние антибиотикорезистентности в России// Клиническая фармакология и терапия.- 2000.-Т. 9.-№2.-с.6-9.

70. Страчунский JI.C. Пенициллины// Антибиотики. Современные принципы рациональной антибиотикотерапии. Сборник материалов научно-практической конференции, 8-9 июня 1999 года. Владивосток: ООО «ИРА» Комсомолка ДВ»,1999.-с.8-27.

71. Страчунский JI.C. Цефалоспорины// Антибиотики. Современные принципы рациональной антибиотикотерапии. Сборник материалов научно-практической конференции, 8-9 июня 1999 года. Владивосток: ООО «ИРА» Комсомолка ДВ»,1999.-с.27-44.

72. Страчунский JI.C., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: «Русич». 1998.- 302с.

73. Тартаковский И.С. Болезнь легионеров. Легионеллез прошлое, настоящее, будущее// Медицина для всех.- 2000.-№ 2.-е. 23-25.

74. Тартаковский И.С. Современные подходы к диагностике атипичных пневмоний// Клинич микробиология и антимикроб химиотерапия.- 2000.-Т. 2.-№1.-с.60-68.

75. Тартаковский И.С., Синопальников И.А. Легионеллез: роль в инфекционной патологии человека// Клинич микробиология и антимикроб химиотерапия.- 2001.-№3.-с.16-19.

76. Христолюбова Е.Н., Волкова Л.И. Анализ пневмоний больных, умерших на дому// Клиническая медицина,- 2001.-Т. 79.-№7.-с.46-49.

77. Черненькая Т.В., Богданов М Б. Современные проблемы и задачи микробиологической лаборатории многопрофильной больницы// Клиническая лабораторная диагностика .-2000.-№2.-c.33-36.

78. Шендеров Б.А. Всесоюзный научно-методический семинар: Колонизационная резистентность и химиотерапевтическиеантибактериальные препараты//Антибиотики и химиотерапия.-1989.-№6.-с.405-406.

79. Шобухова Т.С., Волкова Р.А., Парашина В.А., Храмова Н.И., Филимонова И.Н., Эльберт Е.В., Брико Н.И. Молекулярно-генетическая диагностика стрептококковой инфекции// Клиническая лабораторная диагностика.- 1999.-№ 11.-с.26.

80. Юшон Жерар. Внебольничные пневмонии// Пульмонология.- 1997.-№1.-с.56-60.

81. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Краткий справочник по антимикробной химиотерапии . М.: Москва; 1998.-97 с.

82. Яковлев С.В. Микробиологические и фармакологические факторы, определяющие клинический эффект антибиотико-терапии//Антибиотики и химиотерапия.- 1999.-Т. 44.-№5.-с.З-5.

83. Яковлев С. В. Клиническая химиотерапия бактериальных инфекций.- М.:Медицина,1996,- с.119.

84. Яковлев С.В., Суворова М.П. , Дворецкий JI. И., Шахова Т. В. Ступенчатая терапия внебольничной пневмонии. Результаты исследования цефуроксима и цефуроксим аксетила// Антибиотики и химиотерапия.- 1999.-T.43.-c.7-ll.

85. Яковлев С. В. Антибактериальная терапия тяжелой пневмонии// Антибиотики и химиотерапия,- 2000.-T. 45 .-№6-с.40-43.

86. Яковлев С.В. Клиническая фармакология цефалоспори-нов 4 поколения//Рус мед жур.- 1999.-T. 6 ,-№22-с. 1449-1456.

87. Яковлев С.В. Антибактериальная терапия пневмоний // Пульмонология.- 1997.-№ 4(Приложение).-49-57.

88. Abele Horn M., Busch U., Nitscheo, et al. Molecular approaches to diagnosis of pulmonary diseases due to M.pneumoniae II J Clin Microbiol.- 1998.-Vol.36.-p.548-51.

89. Acar J. Resistance patterns of Haemophilus influenzae!I J Chemother 1999.-Vol. ll.-p.44-50.

90. Adcock PM, Pastor P. Medley F , et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in two child-care centers// J Infect Dis.-1998.-Vol.38-p.273-281.

91. American Academy of Pediatrics. 1997 red book: report of theiLcommittee on infectious diseases.24 ed., Illinois : American Academy of Pediatrics , 1997:415 p.

92. Andriole V.T.The Quinolones.- San Diego,1998p.229-246.

93. Ascar JF, Goldstein FW. Trends in bacterial resistansce to fluoroquinolones//Clinic Infect Dis.- 1997.-24(Suppl.l).-p.67-73.

94. Bacheller CD, Bernstein J.M. Respiratory infections// Med Clin North Am.- 1997.-№81 .-p.719-29.

95. Barlett J., Breiman R., Mandell L., File T. Community acquired pneumonia in adults: guidelness for management// Clin Inf Dis.- 1998.-№26.-p. 811-838.

96. BergeyAs Manual of Systematic Baceriology.Baltimore.-1994.

97. Bryan C. Treatment of pneumococcal pneumoniae: The case for penicillin G// Am J .Med.-1999.-Vol.l07.-p.63-68.

98. Braun P.D., Lerner S.A. Community-acquired pneumonia// Lancet.-1998.-Vol.352.-p. 1295-1302.

99. Britten N. Patients' demands for prescriptions in primary care// BMJ.- 1995.-Vol. 310.-P.1084-1085.

100. Britten N, Ukoumunne 0. The influence of patients'hopes of receiving a prescription on doctors' perceptions and the decision to prescribe: a questionnaire survey// BMJ.- 1997.-Vol.315.-p.1506-1510.

101. Butler JC, Dowell SF, Breiman RF. Epidemiology of emerging pneumococcal drug resistance: implications for treatment and prevention// Vaccine.- 1998.-Vol.16.-p. 1693-1697.

102. Campos J.M. Haemophilus spp. In:Murrey P.R., Baron E.J., Pfaller M.A., Tenover F.C., Yolken R.M., editors. Manual of Clinical Microbiology. 7th ed. ASM Press, 1999.-p.604-613.

103. CDC. Community-acquired Staphylococcus aureus infections -Michigan. MMWR 1982,30.-p. 185-187.

104. Chen MZ, Hsueh PR, Lee LN, Yu CJ, Yang PC, Luh KT. Severe Community-Acquired Pneumonia due to Acinetobacter baumannii II Chest.- 2001 Oct.-Vol. 120.-№4.-p. 1072-1077.

105. Clements H, Stephenson T, Gabriel V, Harrison T, Millar M, Smyth A, Tong W, Linton CJ. Rationalised prescribing for community acquired pneumonia: a closed loop audit// Arch Dis Child.- 2000 Oct.-Vol.83.-№4.-p.320-324.

106. Cornford CS. Why patients consult when they cough: a comparison of consulting and non-consulting patients// Br J Gen Pract-1998.-Vol. 48.-p.1751-1754.

107. Davey P, Rutherford D, Graham B, Lynch B, Maiek M. Repeat consultations after antibiotic prescribing for respiratory infection: a study in one general practice// Br J Gen Pract.- 1994.-Vol. 44.-p. 509-513.

108. Drummond P, Clark J, Wheeler J, Galloway A, Freeman R, Cant A. Community acquired pneumonia-a prospective UK study // Arch Dis Child .-2000 Nov.-Vol.83.-№5.-p.408-412.

109. Fahey T, Stocks N, Thomas T. Quantitative systematic review of randomised controlled trials comparing antibiotic with placebo for acute cough in adults // BMJ.- 1998.-Vol.316.-p.906-910.

110. Felmingham D., Washington J. Trends in antimicrobial susceptibility of bacterial respiratory tract pathogens findings of the Alexander project 1992-1996 // J Chemother.- 1999.-Vol. ll.-p.5-21.,

111. Fern A., Grossnan F., Ost D., Farber В., Cassiere H. Diagnosis and management of pneumonia and other respiratory infections. Caddo: Professional Communications, Inc., 1999.

112. File Т. M., Bartlett J. G., Cassel G. H., et al. The importance of Chlamydia pneumonias as a pathogen: the 1996 consensus conference on Chlamydia pneumoniae infections // Infect Dis Clin Pract.-1997.-Vol. 6 .-№2.-p. 28-31.

113. File TM Jr .The epidemiology of respiratory tract infections// Semin Respir Infect .-2000 Sep.-Vol.l5.-№3.-p.l84-194.

114. Fournies P.E., Marrie T.L., Raoult D. Diagnosis of Q fever// J Clin Microbiol.- 1999.-Vol.36.-p.l823-1834.

115. Fuchs P.C., Barry A.L. Interpretative criteria for susceptibilities of Haemophilus influenzae to ampiciliin, amoxicillin and amox-icillin/clavuIanate//J Clin Microbiol.- 1994.-Vol.32.-p.2846-2850.

116. Gillespie S.H. The role of the molecular laboratory in the investigation of Streptococcus pneumoniae infections // Semin Respir Infect .-1999,Sept.-Vol.l4.-№3.-p.269-275.

117. Gonsalcs R, Sunde M. What will I like to stop physicians from prescribing antibiotics in acute bronchitis?// Lancet.- 1995.-Vol.345.-p.665-666.

118. Gowardman J, Trent L. Severe community acquired pneumonia: a one-year analysis in a tertiary referral intensive care unit//N Z Med J.- 2000 May .-Vol.l2.-№113(1109).-p.l61-164.

119. Gordon S.B., Konyanda S, Walsh A, Kirsty Goddard, Mass Chaponda H, Atkinson V, Mulwafu W. Poor potential coverage for 7-valent pneumococcal vaccine, Malawi// Emerging Infectious Dis-ease.-2003.- Vol.9-№6- p.747-748.

120. Gray G. C. Acute respiratory disease in the military// Federal Practitioner.-1995.-Vol. 12.-p.27-33.

121. Gray G. С., McPhate D., Leinonen M., et al. Weekly oral azithromycin as prophylactic therapy against bacterial causes of acute respiratory disease// Clin Infect Dis.- 1998.-Vol.26.-p.l03-l 10.

122. Green DS, San Pedro GS. Empiric therapy of community-acquired pneumonia // Semin Respir Infect.- 2000 Sep.-Vol.l5.-№3.-p.227-233.

123. Greenberg Richard , Martin Elizabeth. Pneumococcal pneumonia in adults treated at University Kentukki Healthcare Medical Center, 1995-1998.Implications of pathogen resistance // Clin Infect. Diseases.-1999.- Vol.28.-№3.-p.l 160-1162.

124. Grigorova V., Sredkova M., Ropova V., Karcheva A.Suspectibility to antimicrobals of Streptococcus pneumoniae strains isolated from clinical specimens. Abstr. 30th JUATLD World Conf. Int J Tuberc And Lung Diseases.-1999 .-Vol.5.-9.Suppl 1.-p.204-205.

125. Gordon MA, Walsh AL, Chaponda M, Soko D, Mbvinji M, Molenyeux ME, et al. Bacteriaemia and mortality among adult medical admissions in Malawi ppredominance of non-typhi Salmonella and Streptococcus pneumoniae //J Infect Dis.- 2001.-Vol. 42.-p.44-49.

126. Haiby N., Johanscti H. K., Jarlev J. 0., Westh H., Prag J. B, Bangsborg, J. M., Moser C., Kemp M., Hornsleth A. K., Hansen H. Ciprofloxacin in sweat and antibiotic resistance // Lancet.- 1995.-p.1246-1335.

127. Harabuchi Y., Fadcn H.i Yamanaka N., et al. Nasopharyngeal colonization with nontypeable Haemophilus influenzae and recurrent otitis media//J Infect Dis.- 1994.-Vol.l70.-p.862-866.

128. Harrison LH, Dwyer DM, Billmann L, Kolczak MS, Schuchat A, and the Maryland Emerging Infections Program. Invasive pneumococcal infection in Baltimore: implications for immunization policy// Arch Intern. Med.- 2000.-Vol.160 -№l-p.89-94.

129. Hausdorff WP, Bryant J, Paradiso PR, Siber GR. Which pneumococcal serogroups cause the most invasive disease: implications for conjugate vaccine formulation and use, part 1// Clin Infect Dis.- 2000.-Vol. 30.-P.100-121.

130. Hedlund Jonas, Ortquist Ake, Konradsen Helle Bossen, Kalin Mats. Reccurence of pneumonia in relation to the antibody response after pneumococcial vaccination in middle-aged and elderly adults // Scand J Inf. Diseases.- 2000.-Vol.3.-№3.-p.281-286.

131. Heiby N., Jarlev J. 0., Kernp M, Tvede M., Bangsborg J. M, Kjerulf A, Pers C., and Hansen H. 1997. Excretion ofciprofloxacin in sweat and multiresistant Staphylococcus epidermidisll Lancet.-1995 .-Vol.349.-p. 167-169

132. Henrichsen J. Typing of Streptococcus pneumoniae', past, present, and future// Am J Med.-1999 -Vol Jul 26.-№107, SuppllA.-p.50-54.

133. Hofmann J, Cetron MS, Farley MM, Baughman WS, Facklam RR, Elliott JA, Deaver KA, Breiman RF. The prevalence of drug-resistant Streptococcus pneumoniae in Atlanta // N Engl J Med.-1995.-Vol.333.-p.481-486.

134. Holmes WF, Macfarlane RM, Macfarlane JT. Defining the natural history of lower respiratory tract illness: increasing patient knowledge may assist physician prescribing // Am J Respir Cril Care Med.- 1998.-Vol 157: A.

135. Holmes WF, Woodhead M. Providing better care for patients who may have pneumonia// Thorax.- 1999.-Vol. 54.-p.925-928.

136. Hortal M, Camou T, Palacio R, Dibarboure H, Garcia A, Ten-year review of invasive pneumococcal diseases in children and adults from Uruguay: clinical spectrum, serotypes, and antimicrobial resistance// Int J Infect Dis.- 2000.-Vol.4.-Suppl.2.-p.91-95.

137. Howie JG, Bigg AR. Family trends in psychotropic and antibiotic prescribing in general practice// BMJ .-I980.-Vol. 280.-p.836-838.

138. Huchon G., Woodhead M. and European Study Group on Community Acquired Pneumonias (ESOCAP) Committee. Management of adult community-acquired lower respiratory tract infections// Eur Respir Rev.- 1998.-Vol.8.-№61.-p.391-426.

139. Huchon H., Woodhead M., Gialdroni- Grassi G. et al. Guidelines for management of adult community-acquired lower respiratory tract infections // Eur Resp J.- 1998.-Vol. 11 .-p.986-991.

140. Inglis T.J.J. Clinical Microbiology. Philadelphia: Churchill Livingston, 1997.

141. Jacoby G.A. Prevalence and resistance mechanisms of common bacterial respiratory pathogens// Clin Infect Dis.- 1994.-Vol.18.-p.951-957.

142. Kimura K., Kobayashi Т., Нага F., Tateda K., Matsumoto Т., Nakata Yamaguchi K. A case report of pneumococcal pneumonia diagnosed by uriantigen // Kansenshogaku Zasshi.- 2000 June.-Vol.74 ,-6.-p.547-551.

143. Lieberman D, Shvartzman P, Ben-Yaakov M, et al. Etiology of respiratory tract infection in adults in a general practice setting// Eur J Microbiol Infect Dis.- 1998.-Vol.l7.-p.685-689.

144. Little P, Williamson I, Warner G, Gould C, Gantley M, Kin-month AL. Open randomised trial of prescribing strategies in managing sore throat// BMJ.- 1997.-Vol.314.-p.722-727.

145. Lorente M. L., Falquera M., Noques A., Gonzalez A. R., Merino M. Т., Cal M.R. Diagnosis of pneumococcal pneumonia by polymerase chain reaction (PCR) in whole blood : a prospective clinical study//Thorax.- 2000 Feb.-Vol.55.-№2.-p. 133-137.

146. Lowy F. Staphylococcus aureus infections // New English Journal of Medicine.- 1998.-Vol.339.-p.520-532.

147. Macfarlane JT, Holmes WF, Macfarlane RM. Reducing recon-sultations for acute lower respiratory tract illness with an information leaflet: a randomized controlled study of patients in primary care// Br J Gen Pract .-1997.-Vol.47.-p.719-722.

148. Macfarlane JT, Holmes WF, Macfarlane RM. Do hospital physicians have a role in reducing antibiotic prescribing in the community// Thorax.- 2000.-Vol.55.-p. 153-158.

149. Mandel LA. Community-acquired pneumonia. Etiology, epidemiology and treatment // Chest.- 1995.-Vol.l 10.-357p.

150. Marrie T. J. Incidence and clinical significance of the most common pathogens in community-acquired pneumonia// Infect Dis Clin Pract.- 1997.-Vol.6 .-№2.-p.32-42.

151. Matsumoto Y. Combination cefixime/ amoxicillin against penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae infection // Chemotherapy.- 1998.-Vol.44.-№l.-p.6-9.

152. McCracken GH Jr. Etiology and treatment of pneumonia// Pe-diatr Infect Dis J.- 2000 Apr.-Vol.l9.-№4.-p.373-377.

153. McCarty J.M. Clarythromycin in the management of community-acquired pneumonia// Clin Ther.- 2000 March.-Vol.22.-№3ю-р.281 -294;discussion 265.

154. McDade J.E. Legionnaires disease 25 years later lessons learned. Proceedings of the 5th International Conference on Legionella," 2000 Sep 26-29; Ulm, Germany. Ulm: Deutsche Gesell-schaft fur Hygiene und Mikrobiologie,- 2000. p. 3.

155. Monnet 0. L. 1998 Methicillin-resistant Staphylococcus aureus and its relationship to antimicrobial use: possible implications for control // Infect Control Hosp Epidemiol.-Vol.l9.-p.552-559.

156. Murphy T.F. Haemophilus. In:Gorhach S.L., Bartlett J.G., Blacklow N.R., editors. Infectious Diseases. 2nd ed. W.B. Saunders Company; 1998, p. 1845-58.

157. Musher DM, Phan HM, Watson DA, Baughn RE. Antibody to capsular polysaccharide of Streptococcus pneumoniae at the time of hospital admission for Pneumococcal pneumonia// J Infect Dis.- 2000 Jul.-Vol. 182.-№ 1 .-p. 158-167.

158. Musser JM, Kroll JS, Granoff DM, et al. Global genetic structure and molecular epidemiology of encapsulated Haemophilus influenzae! I Rev Infect Dis.- 1990.-Vol.12.-p.75-l 11.

159. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; ninth informational supplement. NCCLS Document M100-S9 1999; 19(1).

160. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard. 5th ed. NCCLS Document M7-A5 2000;20(2).

161. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; tenth informational supplement. NCCLS Document M100-S10(M7) 2000.

162. Nishigima Toshio, Yasuyochi Saito et al. Disrtibution of mefE and ermB genes in macrolide-resistant strains of S. pneumoniae and their variable susceptibility to various antibiotics.//Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1999) 43, 637-643

163. Novak R, Henriques B, Charpentier E, Normark S, Tuomanen E. Emergence of vancomycin tolerance in Streptococcus pneumoniae// Nature.-1999.-Vol. 399.-№6736-p. 590-593.

164. Nuorti JP, Butler JC, Farley MM, Harrison LH, McGeer A, Kolczak MS, Breiman RF, and the Active Bacterial Core Surveillance Team. Cigarette smoking and invasive pneumococcal disease// N Engl J Med.- 2000.-Vol.342.-p.681-689.

165. Obrien Т. The global epidemic nature of antimicrobal resistance and the need to monitor and manage it locally//Clin Infect Dis.-1997.-Vol.25 (Suppl. 1 .).-p.52-58.

166. Orenstein W., Wharton M., Bart K.J., Hinman A.R. Immunization. In: Mandell G.L., Ben-nett .E., Dolin R., editors. Principles and practice of infectious diseases. 5th ed. Churchill Livings-tone; 2000. p. 3213-4.

167. Orr PH, Scherer K, Macdonald A, Moffatt ME. Randomized placebo-controlled trials of antibiotics for acute bronchitis; a critical review of the literature// J Fam Pract.- 1993.-Vol.36.-p.507-512.

168. Pechere J. C., Gootz T.D.Bacteriological activity of trovafloxacin, a new quinolone, against respiratory tract pathogens//European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.- 1998.-Vol.l7.-№6-p.405-412.

169. Porath A., Schlaelter F., Pick N., et al. Pneumococcal community-acquired pneumonia in 148 hospitalized adult patients // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.-1997.-Vol.16 -№12.-p.863-870.

170. Porter B, Lenroot R, Massie L, Irizzary L.Macrolide resistance patterns among Streptococcus pneumoniae in an Urban

171. North American Community. In ; Program and Abstracts of 4th international conference in macrolides, azalides, streptogramines and ketolides.Barcelona,Spain. 1998.Abst.3.17.

172. Rammelkainp. С. H., and T. Maxon. 1942. Resistance of Staphylococcus aureus to the action of penicillin // Proc. Soc. Exp. Biol.-Vol.51 .-p.386-94.

173. Reichman L. Multidrug resistance in the world.//Ibid.-Suppl.3 .-p.220-241

174. Review: Four Pediatric Deaths from community-acquired Methicillin- Resistant Staphylococcus aureus Minnesota and North Dakota. 1997-1999.// JAMA.- 1999 .-Vol.l2.-№12.-p.ll23-1125.

175. Rowland KE, Turnidge JD. The impact of penicillin resistance on the outcome of invasive// Aust N Z J Med.- 2000 Aug.-Vol.30.-№4.-p.441-449.

176. Ruiz-Gonzalez A, Falguera M, Vives M, Nogues A, Porcel JM, Rubio-Caballero M. Community-acquired pneumonia: development of a bedside predictive model and scoring system to identify the aetiology//Respir Med.- 2000 May.-Vol.94.-№5.-p.505-510.

177. Saeland E, Vidarsson G, Jonsdottir I. Pneumococcal pneumonia and bacteremia model in mice for the analysis of protective antibodies.// Microb Pathog.- 2000 Aug.-Vol.29.-№2.-p.81-91

178. Saint S, Bent S, Vittinghoff E, Grady D. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta-analysis // JAMA.- 1995.-Vol.273.-p. 957-960.

179. Sea S. Is azithromycin monotherapy as efficatious as ce-furoxime erythromycin for the treatment of community-acquired pneumoniae in hospitalized patients? // J Fam Pract.- 2000 Oct.-Vol.49 .-№10.-p.883-884.

180. Seppala H.,Klaukka Т., Vuoppio-Varcila J. et. al. The effect of changes of the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in streptococci in Finland // New Engl J Med.- 1997,-Vol. 337.-p. 441-446.

181. Shibl A.M., Osota A.O., Kasheeh N.V., Elbashier A.M.Penicillin-resistant and intermediate Streptococcus pneumoniae in Saudi Arabia // J Chemotherapy.- 2000 .-Vol.l2.-p.l34-137.

182. Schuchat A, Broome CV, Hightower AW, Costa S, Parkin W. Use of surveillance for invasive pneumococcal disease to estimate the size of the immunosuppressed HIV-infected population // JAMA.- 1991 .-Vol.265.-p.3275-3279.

183. Spinola S.M., Peacock J., Denny F.W., et al. Epidemiology of colonization with nontypable Haemophilus influenzae in children: A longitudinal study // J Infect Dis.- 1986.-Vol. 154.-p. 100-109.

184. Stalhmann R., Shwabe R. Safety profile of grepafloxacin compared with other fluoroquinolones // J.A.C.-1997.-Vol.40 (Suppl. A.),-p.83-92.

185. Taikamradt A., Clancy J, Cronan M, Dibhajj F, Wondrack 1, Yuan M, Sutcliff J. mefE is nesessary for the erythromycinresistant M pnenotype in Streptococcus pneumoniae II Antim-icrob.Agents Chemother.- 1997.-Vol.41.-p. 2251-2255.

186. Talkinyton D.F., Thacker W., Keller D.W., et al. Diagnosis of M.pneumoniae infection in autopsy and open-lung biopsy tissues by Nested PCR//J Clin Microbiol.- 1992.-Vol.36.-p.l 151-1153.

187. Tartakovskii I.S., Sinopalnikov A.I., Martinova V.R., Gorina L.G. Community-acquired pneumonia: etiologic diagnosis and strategy of antibiotic therapy. In:B.P.Berdall ed. Legionella infection and atypical pneumonia. Oslo, Norway; 1996.p. 149-152.

188. Vincent O'Brien. Viruses and apoptosis // Journal of General Virology.- 1998.-Vol.79 .-p. 1833-1845.

189. Waris M.E., Toikka P., Saarinen Т., et al. Diagnosis of M.pneumoniae in children // J Clin Microbiol.- 1998.-Vol.36.-p.3155-3159.

190. Waterer GW, Jennings SG, Wunderink RG. The impact of blood cultures on antibiotic therapy in pneumococcal pneumonia // Chest.- 1999 Nov.-Vol.l 16.-№5.-p.l278-1281.

191. Webb S, Lloyd M. Prescribing and referral in general practice: a study of patients' expectations and doctors' actions// BrJCen Pract.-1994.-Vol. 44.-p.l65-169.

192. Whitney CG, Farley MM, Hadler J, et al. Increasing prevalence of multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae in the United States // N Engl J Med.- 2000.-Vol.343 .-p. 1917-1924.

193. Willam D., Hopkins S. Safety of trovafloxacin in treatment of lower respiratory tract infectious // European Journal of clinical microbiology and infectious diseases.- 1998.-Vol.l7.-№6.-p.454-458.

194. Williams J.D. Antibiotic Policy// Scand J Infect Dis.-1996.-Vol.49 Suppl.-p.l75-181.

195. Wise R., Hart T, CarsO., Streulens M, Helmuth R., Huovinen P., Sprenger M. Antimicrobial resistance is a major threat to public health // BM J,- 1998,^о1.317.-р.609-610,

196. Wong S. S., Woo P.C., Ho P. L., Cheng V.C., Yuen K. Y. Emergence of Streptococcus pneumoniae with high-level resistance to cefotaxime in Hong Kong // Hong Kong Med J.- 1999 Dec.-Vol.5.-№4.-p.406-409.

197. World Health Organization. Manual on Antimicrobial Resistance and Susceptibility Testing. Geneva; 1997.

198. Wu TT, Hsueh PR, Lee LN, Yang PC, Luh KT. Pneumonia caused by penicillin-nonsusceptible Streptococcus pneumoniae: clinical characteristics, prognostic factors, and outcomes // J Formos Med Assoc.- 2000 Jan.-Vol.99.-№l.-p.l8-23,

199. Wunderink RG, Waterer GW. Severe community-acquired pneumonia : the need to customize empiric therapy // Chest.-2001 Oct.-Vol.l20.-№4.-p.l053-1055.

200. Zeller V., Janior C., Kitzis M. D., Gutmann L., Moreau N. J . Active efflux as a mechanism of resistance to ciprofloxacin in Streptococcus pneumoniae II Antimicrob Agents Chemother.-1997.-Vol.41 .-№9.-p. 1973-1998.