Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Метаболизм адамантана и его производных бактериями рода Pseudomonas, несущими плазмиду биодеградации камфоры

ВАК РФ 03.00.23, Биотехнология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Слепенькин, Анатолий Владимирович

1 .ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Адамантан и некоторые его свойства.

2.1.1. Особенности молекулярной организации, химические и физические свойства.

2.1.2. Биологическая активность производных адамантана и лекарственные препараты на их основе.

2.2. Метаболизм камфоры у флуоресцирующих бактерий рода Pseudomonas, несущих плазмиду биодеградации камфоры (САМ).

2.3. Ключевые ферменты начального окисления камфоры.

2.3.1. Камфора-5-монооксигеназа (ЕС. 1.14.15.1) - цитохром Р450сат метилен монооксигеназа: структурная и функциональная организация.

2.3.2. Камфорная (Байер-Вшлигер) кетолактоназа I (ЕС.1.14.15.2) - 2,5-дикетокамфан 1,2-монооксигеназа: структурная организация, биохимические свойства, роль в метаболизме камфоры.

2.4. Биологическое окисление адамантана и его производных.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

3.1. Микроорганизмы и методы их культивирования.

3.1.1. Штаммы микроорганизмов, использованные в работе.

3.1.2. Среды для выращивания микроорганизмов.

3.1.3. Условия культивирования бактерий.

3.2. Аналитические методы.

3.2.1. Метод тонкослойной хроматографии.:.

3.2.2. Определение концентрации адамантансодержащих соединений и продуктов их микробиологической трансформации методом газожидкостной хроматографии.

3.2.3. Определение концентрации адамаитанона, 4-Br-, 5-Вг-адамантанона и продуктов их микробиологической трансформации методом ВЭЖХ.

3.2.4. Хромато-масс-спектрометрический анализ.

3.2.5. ЯМР спектроскопия.•.;.

3.2.6. Определение концентрации белка.

3.3. Исследование метаболизма адамантана и его производных.

-33.3.1. Изучение способности штаммов псевдомонад, использованных в работе, к росту на адамантане и его производных.

3.3.2. Исследование способности к микробиологической трансформации адмантансодержащих соединений, использованными в работе штаммами микроорганизмов.;.

3.3.3. Накопление интермедиатов метаболизма адамантана и его производных в процессе микробиологической трансформации.

3.3.4. Выделение продуктов биотрансформации адамантана и его производных.

3.3.5. Методы получения индивидуальных образцов продуктов микробиологической трансформации адамантансодержащих веществ.

3.4. Способ получения 4-оксагомоадамантан-1-ол-5-она.

3.5. Отработка условий трансформации адамантан-2-она.

3.5.1. Изучение влияния режима аэрации.

3.5.2. Исследование влияния рН среды трансформации.

3.5.3. Изучение влияния концетрации адамантанона.

3.6. Тестирование 4-оксаго'моадамантан-1-ол-5-она на наличие иммунотропной активности.

3.6.1. Изучение влияния 4-оксагомоадамантан-1 -ол-5-она на лимфоциты, продуцирующие антитела, у нормальных мышей.

3.6.2. Исследование влияния 4-оксагомоадамантан-1-ол-5-она на лимфоциты, продуцирующие антитела, у мышей свторичным иммунодефицитом.

3.6.3. Определение влияния 4-оксагомоадамантан-1 -ол-5-она на титры антител в периферической крови. .•.

3.6.4. Изучение действия 4-оксагомоадамантан-1 -ол-5-она на показатели реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).

3.6.5. Исследование влияния 4-оксагомоадамантан-1 -ол-5-она на формирование трансплантационного иммунитета.:.

3.6.6. Испытание препаратов - эталонов.

3.7. Получение бесклеточного экстракта и субклеточное фракционирование.

3.8. Измерение активности и ингибиторный анализ ферментов начального этапа окисления камфоры.

3.8.1. Ингибирование цитохром Р450сат монооксигеназы монооксидом углерода (СО) при трансформации адамантан-2-она покоящимися клетками бактерий.

3.8.2. Измерение активности камфорной кетолактоназы 1с адамантан-2-оном и 5 Вг-адамантан-2-оном в бесклеточных экстрактах.!.

3.9.Реактив ы.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Скрининг штаммов микроорганизмов на способность использовать адамантан и адамантанон в качестве единственного источника углерода и энергии.

4.2. Скрининг штаммов бактерий, несущих плазмиды биодеградации углеводородов, на способность окислять адамантансодержащие соединения.

4.3. Метаболизм адамантана и его производных.

4.3.1. Метаболизм адамантана и алктадамантанов.

4.3.2. Метаболизм адамантан-2-она

4.3.3. Метаболизм 5Вг- и 4Вг-адамантан-2-она.

4.4. Участие ферментного комплекса биодеградации камфоры в метаболизме адамантана и его производных.

4.4.1. Участие камфорной цитохром Р450сат монооксигеназы в окислении адамантана и его производных.

4.4.2. Роль камфорной Байер-Виллигер монооксигеназы (кетолактоназы I) в окислении кетонов адамантана.

4.5. Влияние факторов среды трансформации на процесс окисления адамантан-2-она и выход конечного продукта --4-оксагомоадамантан-1-ол-5-она.

4.5.1. Влияние концентрации растворенного кислорода воздуха на биологическую трансформацию адамантан-2-она.

4.5.2. Влияние значений рН среды на процесс биологической трансформации адамантан-2-она.,.

4.5.3. Влияние начальной концентрации адамантан-2-она на процесс его микробиологической трансформации:.

4.6. Биологическая активность 4-оксагомоадамантан-1-ол-5-она (БА-1).

4.6.1. Влияние 4-оксагомоадамантан-1-ол-5-она на лимфоциты, продуцирующие антитела у нормальных мышей.

4.6.2. Влияние БА-1 на лимфоциты, продуцирующие антитела, у мышей с вторичным иммунодефицитом.•.

4.6.3. Определение влияния 4-оксагомоадамантан-1 -ол-5-она на титры антител в периферической крови.

4.6.4. Влияние БА-1 на показатели реакции гиперчувствительности замедленного типа.

4.6.5. Влияние БА-1 на формирование трансплантационного иммунитета.

4.6.6. Испытание эталонных препаратов.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Метаболизм адамантана и его производных бактериями рода Pseudomonas, несущими плазмиду биодеградации камфоры"

Актуальность проблемы. Адамантан представляет собой природный трициклический насыщенный углеводород. Соединения ряда адамантана известны как физиологически активные вещества с различным химиотерапевтическим эффектом, К настоящему времени среди них обнаружено множество соединений, обладающих противовирусной, нейротропной, психостимулирующей, иммунотропной, антикаталептической и др. видами биологической активности. Наиболее широко и всесторонне в этом плане исследованы азотсодержащие производные адамантана.

Имеются сведения о том, что применение адамантансодержащих препаратов эффективно против вируса иммунодефицита человека, вирусов герпеса, оспы, некоторых вирусов, ' вызывающих злокачественные новообразования.

Введение адамантильного радикала в молекулу уже известных лекарственных препаратов может значительно улучшать их терапевтический эффект, придавать им дополнительные полезные свойства, позволяет уменьшать дозу препарата, не снижая фармакологического действия, пролонгирует лечебное воздействие, улучшает переносимость и препятствует окислению и инактивации препарата.

Перспективной областью применения производных адамантана является получение полимерных материалов на их основе. Высокомолекулярные соединения, содержащие циклы адамантана, обладают большой твердостью и термостойкостью.

Несмотря на разнообразие полезных свойств, адамантан и его производные используются недостаточно широко, прежде всего, потому, что в силу химических и физических свойств молекула адамантана относительно плохо поддается функционализации. Химический синтез таких соединений сопряжен с применением опасных для окружающей среды технологий и веществ, поэтому разработка биотехнологических подходов к получению биологически активных препаратов на основе адамантана и его производных является актуальной. Использование биотехнологии, как основы получения различных биологически активных производных адамантана позволит расширить спектр лекарственных препаратов, обладающих нейротропной, психотропной, иммуностимулирующей, антивирусной активностью, поиск которых и разработка способов их получения является важной и актуальной задачей науки и практики.

Состояние вопроса. Вследствие особенностей химического строения молекула адамантана обладает крайней инертностью к биотрансформации. В настоящее время в научной литературе не имеется сведений о способности микроорганизмов использовать адамантан в качестве единственного источника углерода и энергии. Известны единичные публикации, о возможностях микроорганизмов и ферментных препаратов на их основе окислять адамантан и некоторые его производные без разрыва циклической структуры молекулы. Данные о метаболизме адамантана и некоторых его производных ограничиваются сведениями об окислении углеродного скелета адамантана и стереоспецифическом восстановлении кетогруппы адамантан-2-она. Характерной чертой описанного микробного метаболизма соединений ряда адамантана является высокая регио- и стереоспецифичность окислительных реакций. Известно, что камфорный цитохром Р450сат монооксигеназа способна окислять адамантан и адамантанон с образованием соответственно окси- и кетооксипроизводных. Позднее было обнаружено, что некоторые из этих соединений обладают сильно выраженной иммунотропной активностью.

К началу наших исследований в литературе отсутствовали сведения об использовании микроорганизмов для получения биологически активных соединений ряда адамантана, и не описана возможность введения гетероатома в циклическую структуру молекулы адамантана или его производных путем микробиологической трансформации.

Цель и задачи исследования. Целью данной работы является изучение метаболических путей биотрансформации адамантана и его производных бактериями рода Pseudomonas, использующими камфору в качестве единственного источника углерода и энергии, и получение с их помощью биологически активных соединений. В связи с этим ставились следующие задачи:

1. Провести поиск микроорганизмов, способных использовать адамантан и его производные в качестве единственных источников и энергии и/или трансформировать их, среди лабораторной коллекции штаммов биодеструкторов углеводородов.

2. Изучить пути метаболизма адамантана, алкиладамантанов, адамантан-2-она, 4-Вг-и 5-Вг-адамантан-2-она, у псевдомонад, несущих плазмиду биодеградации камфоры (САМ).

3. Установить роль ферментов начального окисления камфоры у штаммов бактерий рода Pseudomonas в процессе биотрансформации адамантана и его производных.

4. Подобрать условия микробиологического способа получения 4-оксагомоадамантан-1-ол-5-она из адамантан-2-она и наработать препарат для испытания на биологическую активность.

5. Испытать на биологическую активность продукт микробиологической трансформации адамантан-2-она.

Научная новизна. Впервые показано, что бактерии, несущие плазмиду биодеградации камфоры и выращенные на ней, способны к окислению адамантана и его производных.

Установлено, что гидроксилирование адамантана и алкиладамантанов носит региоселективный характер и протекает по третичным атомам углерода. Впервые показано биологическое Байер-Виллигер окисление адамантан-2-она, 4Вг- и 5-Вг-адамантанонов с образованием соответствующих производных оксагомоадамантана, некоторые из которых могут иметь оптические изомеры.

Обнаружено, что реакции лактоцизации и окисления адамантанонов независимы и могут протекать одновременно.

Продемонстрировано, что начальные ферменты катаболизма камфоры участвуют в окислении (гидроксилировании и лактонизации) адамантанона и его производных, установлено, что лактонизацию осуществляет камфорная кетолактоназа I, а гидроксилирование - камфорная цитохром Р450сшп моно-оксигеназа.

Впервые показано, что микробиологическое окисление адамантан-2-она протекает с образованием единственного конечного продукта реакции - 4-ок-сагомоадамантан-1-ол-5-она (БА-1), а выход продукта составляет более 99%.

Впервые разработан биотехнологический способ получения 4-оксагомоадамантан-1-ол-5-она из адамантанона и определены оптимальные параметры протекания реакций биотрансформации.

Установлено, что соединение БА-1 обладает иммуностимулирующей активностью и проявляет больший эффект на гуморальный иммунитет по сравнению с родственным иммуномодулятором - кемантаном и широко используемым иммуностимулятором - левамизолом.

Установлено стимулирующее влияние 4-оксагомоадамантан-1-ол-5-она как в индуктивную, так и в продуктивную фазу иммунного ответа и при вторичном иммунодефицитном состоянии, вызванным иммунодепрессантом химической природы.

Разработан метод микробиологической трансформации каркасных соединений ряда адамантана, что является основой создания экологически безопасного биотехнологического способа получения биологически активных соединений - производных адамантана.

Практическое значение работы заключается в том, что в результате использования способа микробиологической трансформации адамантан-2-она получен новый иммуностимулирующий препарат с ярко выраженным химиотерапевтическим действием, превосходящим существующие аналоги. -10

Данные о путях метаболизма производных адамантана микроорганизмами представляют собой основу для. создания биотехнологий разработки и получения новых высокоэффективных иммунотропных, нейростимулирующих и др. лекарственных препаратов с широким спектром действия, а также для биологической функционализации • адамантанового ядра, что представляет интерес с точки зрения синтетической химии.

Исследованные пути метаболизма адамантана и его производных расширяют научные знания о возможностях использования микроорганизмов и/или их ферментных систем в биотехнологии и позволяют более полно охарактеризовать свойства и окислительные возможности ферментных систем, участвующих в процессе биотрансформации адамантансодержащих соединений.

Материалы диссертации используются при чтении спецкурса "Биохимия микробной деградации поллютантов" в Учебном центре наук об окружающей среде и биотехнологии Пущинского Государственного университета.

-112. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Заключение Диссертация по теме "Биотехнология", Слепенькин, Анатолий Владимирович

-1236. ВЫВОДЫ.

1. Впервые показано, что бактерии рода Pseudomonas, несущие плазмиду биодеградации САМ и выращенные на камфоре в качестве единственного источника углерода и энергии, трансформируют адамантан и его производные.

2. Впервые установлено региоселективное окисление алкиладамантанов. Реакции метаболизма адамантана и его алкилпроизводных носят окислительный характер и заключаются в регио^специфическом моногидроксилировании молекулы адамантана по третичным атомам углерода с образованием моно- и дигидроксипроизводных.

3. Впервые продемонстрировано, что в метаболизме адамантана, алкиладамантанов, адамантан-2-она и его бромпроизводных участвуют ферменты начального окисления камфоры - цитохром Р450сат монооксигеназа и камфорная Байер-Виллигер кетолактоназа I.

4. Показана возможность биологической реакции Байера-Виллигера для окисления каркасных соединений ряда адамантана ферментным комплексом кетолактоназы I, кодируемой САМ плазмидой.

5. Впервые установлено, что 4-Вг- и 5-Вг-адамантан-2-он подвергаются окислению по типу Байера-Виллигера бактериями рода Pseudomonas, несущими плазмиду биодеградации камфоры, с образованием соответствующих бромкетолактонов адамантана. Реакция лактонизации является основным и единственным направлением ферментативного окисления бромзамещенных адамантанонов.

-1246. Впервые установлено наличие двух дивергентных путей окисления адамантан-2-она, приводящих к образованию одного конечного продукта трансформации - 1-гидрокси-4-оксагомоадамантан-5-она. Реакции окисления адамантанона (региоселективное моногидроксилирование и реакция Байера-Виллигера) протекают одновременно, а интермедиаты этих реакций могут служить субстратами для дальнейших ферментативных превращений.

7. Разработан биотехнологический способ получения 1-гидрокси-4-оксагомоадамантан-5-она (БА-1) из адамантан-2-она, подобраны оптимальные условия проведения процесса биотрансформации с выходом конечного продукта свыше 95-99%. Соединение БА-1 наработано для испытания на биологическую активность.

8. Установлено, что 1-гидрокси-4-оксагомоадамантан-5-он обладает уникальным спектром иммуномодулирующей активности, по исследованным показателям превосходит кемантан и левамизол и может быть перспективен для лечения иммунодефицитных состояний, неподдающихся коррекции этими иммуностимулирующими препаратами.

-1185. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Анализируя полученные данные о метаболизме адамантана и его производных у исследованных штаммов микроорганизмов, следует отметить несколько аспектов.

Во-первых, в научной литературе нет сведений о возможности биодеструкции каркасных углеводородов ряда адамантана микроорганизмами, что, по-видимому, обусловлено особенностями молекулярной структуры и химических свойств адамантансодержащих соединений. Микроорганизмы родов Pseudomonas и Alcaligenes несущие плазмиды биодеградации (pBS2, pBS3, pBS4, pBS250, pBS241, NPL-1, NAH-7, CAM, ACN) и обуславливающие биоутилизацию соответствующих углеводородных субстратов (алифатические, циклические, полиароматические углеводороды), не способны использовать адамантан и/или его прозводные в качестве единственного источника углерода и энергии.

Во-вторых, среди исследованных штаммов только бактерии рода

Pseudomonas, несущие плазмиду биодеградации камфоры (САМ), обладают с способностью к биологичШюй трансформации адамантана, алкиладамантанов, адамантана-2-она и его 4- и 5-бромпроизводных. Такая способность присуща клеткам бактерий, выращенным на камфоре в качестве единственного источника углерода и энергии, что связано с индукцией ферментных систем катаболизма камфоры. Функционирование ферментов начального этапа окисления камфоры в метаболизме адамантана и его производных обеспечивает высокоэффективную, региоспецифическую функционализацию адамантанового ядра. Хотя не исключена возможность использования индукции камфорой клеток микроорганизмов, выращенных на ином субстрате или применения рекомбинантных штаммов, несущих гены ферментов начального метаболизма камфоры.

В-третьих, исследованные реакции метаболизма адамантана и его производных носят окислительный характер и представлены процессами региоспецифического гидроксилирования третичных атомов углерода молекулы адамантана и образования лактонов кетонсодержащих адамантанов - оксагомоадамантан-2-онов. Впервые установлена биологическая реакция Байера-Виллигера для каркасных углеводородов ряда адамантана. С помощью биологической трансформации показана возможность получения кислородсодержащих соединений производных адамантана.

В-четвертых, описанные пути превращений адамантансодержащих субстратов отражают широкие окислительные возможности ферментов начального метаболизма камфоры бактериями рода Pseudomonas, несущими плазмиду ее биодеградации. Используемый исследованными штаммами путь окисления адамантансодержащих субстратов включает в себя: последовательное моногидроксилирование адамантана и алкиладаман-танов с образованием их моно- и дигидроксипроизводных, региоселективное гидроксилирование и лактонизацию адамантан-2-она, с образованием 1-гидрокси-4-оксагомоадамантан-5-она в качестве конечного продукта метаболизма,

Байер-Виллигер окисление 4- и 5-бромадамантан-2-онов, с образованием соответствующих бром-оксагомоадамантанонов.

В-пятых, метаболизм адамантан-2-она протекает с образованием трех различных оксипроизводных: 1-гидроксиадамантан-4-она, 2-оксагомоадаман-тан-3-она и 1-гидрокси-4-оксагомоадамантан-5-она. Присутствие двух первых метаболитов характерно только для начального этапа биологической трансформации адамантанона, что говорит о дивергентном характере этого процесса и участия в нем одновременно двух разных ферментных систем, обеспечивающих реакции гидроксилирования и лактонизации. Оба промежуточных продукта - 1-гидроксиадамантан-4-он и 2-оксагомоадамантан-3-он могут служить субстратами для дальнейшего энзиматического окисления и являются предшественниками основного продукта метаболизма адамантанона - 1-гидрокси-4-оксагомоадамантан-5-она.

В-шестых, анализ процессов метаболизма камфоры у бактерий рода Pseudomonas, использованных в нашей работе, биохимические особенности и свойства ферментов участвующих в них, доказывает, что в метаболизме ада-мантана и его производных главную роль играют ключевые ферменты начального окисления камфоры - цитохром Р450саот монооксигеназа и кетолактоназа I (Байер-Виллигер монооксигеназа).

Установлено, что камфорная мультиферментная система цитохром Р450сдаи монооксигеназы осуществляет региоселективное окисление третичных атомов углерода в молекуле адамантана с образованием моно- или дигидроксипроизводных. Показано, что данная ферментная система, обладающая широкой субстратной специфичностью, способна использовать адамантан, алкиладамантаны, адамантан-2-он, 2-оксагомоадамантан-З-он в качестве субстратов ферментативной реакции моногидроксилирования. Цитохром Р450сат монооксигеназа не окисляла адамантансодержащие субстраты при наличии 2-ух заместителей (ОН- и ОН-, ОН- и 0=, Вг- и 0=) в молекуле адамантана.

Кетолактоназа I (Байер-Виллигер монооксигеназа) отвечает в метаболизме камфоры за расщепление ее бициклической молекулы и образование моноциклической структуры 2-оксо-Д3-4,5,5-триметилциклопентенил уксусной кислоты, через 5-оксо-1,2-камфолид. При выращивании клеток микроорганизмов на (О-Ь-)камфоре, кетолактоназа I представлена двумя изофермент-ными комплексами - 2,5-дикетокамфан 1,2-монооксигеназой и 3,6-дикетокам-фан 1,6-диоксигеназой.

Впервые показана возможность использования адамантансодержащих кетонов в качестве субстратов для Байер-Виллигер монооксигеназы камфорного метаболизма. Установлено, что кетолактоназа I участвует в Байер-Виллигер окислении адамантан-2-она, 5-гидроксиадамантан-2-она, 4- и 5-бромадамантанонов, с образованием соответствующих лактонсодержащих продуктов. При этом, как показано на примере оптически активной молекулы 4-бромадамантан-2-она, реакция лактонизации может протекать по обеим сторонам кетогруппы субстрата, что приводит к образованию нескольких изомеров оксагомоадамантанонов.

В-седьмых, найден и использован способ получения 4-оксагомоадамантан-1-ол-5-она из адамантанона. Определены оптимальные условия протекания процесса биотрансформации, показано, что процесс биологического окисления адамантан-2-она идет с максимальной эффективностью при достаточно интенсивной аэрации (сульфитное число -2,35г 02 • л"1 • час"1). Диапазон оптимальных значений рН - от 6,5 до 7,5 (КФБ, 50мМ) и начальная концентрация субстрата, в исследованных пределах (0,5 -10,0 мМ), не оказывает существенного влияния на выход конечного продукта.

Использование биотехнологического подхода для функционализации молекулы адамантана отличается рядом преимуществ в сравнении с реакциями химического синтеза. Такой подход экологически безопасен, обладает высоким выходом конечного продукта, носит региоселективный характер, не требует затрат на дополнительную очистку, относительно прост во внедрении и использовании.

В-восьмых. Впервые путем микробиологической трансформации получено кислородсодержащее производное адамантана - 1-гидрокси-4-оксагомоадамантан-5-он, обладающее иммунотропной активностью. Для этого соединения характерно выраженное влияние на гуморальный иммунитет, как до введения антигена, так и после иммунизации, что позволяет использовать его и для профилактики и для лечения иммунодефицитного состояния организма, вызванного инфекцией. Кроме того, 1-гидрокси-4-оксагомоадамантан-5-он оказывает стимулирующий эффект на фоне вторичного иммунодефицита, обусловленного влиянием химического иммунодепрессанта - циклофосфана, и не влияет на реакцию отторжения

-122аллотрансплантанта у мышей родственных линий, что дает этому соединению очевидные преимущества в лечении иммунодефицитных состояний организма, неподдающихся коррекции известными иммунотропными средствами.

В заключение следует отметить, что представленные результаты исследований позволяют расширить круг знаний об особенностях окислительных процессов, осуществляемых ферментами начального окисления камфоры и их субстратной специфичности в отношении адамантансодержащих углеводородов. Полученные данные существенно увеличивают научную информацию о микробном метаболизме каркасных углеводородов ряда адамантана, а их использование создает основу для разработки биотехнологий получения новых биологически активных соединений.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Слепенькин, Анатолий Владимирович, Пущино

1. Арцимович Н.Г., Фадеева Т.А., Галушина Т.С., Климова Н.В., Пятин Б.М., Краснова О.М. Экспериментальное изучение иммунотропной активности нового лекарственного препарата кемантана. - Иммунология, 1990, т. 6, №4, с.21-23.

2. Арцимович Н.Г., Галушина Т.С., Фадеева Т.А., Морозов И.С.

3. Нейротропная активность производных адамантана. Тез. докл. 1-го съезда иммунологов России, 23-25 июня 1992, Новосибирск, 1992, с. 19.

4. Багрий Е.И. Адамантаны: Получение, свойства, применение. - М.: Наука, 1989,264с.

5. Бойко С.С., Родионов А.П., Климова Н.В. Основные направления метаболизма адамантанасодержащих соединений. - Тез. докл. Всесоюзной конференции "Цитохром Р-450 и охрана окружающей среды", Новосибирск, 27-31 июля 1987, с. 123-124.

6. Бойко С.С., Жердев В.П., Кисляк H.A. Клиническая фармакокинетика кемантана. - Фармакология и Токсикология, 1991, т.54, № 1, с. 57-59.

7. Воронин A.M., Старовойтов И.И., Борисоглебская А.Н., Скрябин Г.К. -Плазмида Pseudomonas putida, контролирующая первичные этапы окисления нафталина. Докл. АН СССР, 1976, т.228, №6, с. 962-965.

8. Воронин A.M., Кочетков В.В., Старовойтов И.И., Скрябин Г.К. -Плазмиды pBS2 и pBS3, контролирующие окисление нафталина у бактерий Vom Pseudomonas. Докл. АН СССР, 1977, т.237, № 5, с. 854-856.

9. Даниленко Г.И., Палий Г.К., Мохорт H.A., Баклан В.Ф. Биологическая активность адамантанкарбоновых кислот. - Физиологически активные вещества: Респ. Межвед. Сб., 1975, № 7, с. 144-147.

10. Зигль Э. Реакция гемагглютинации. - В кн. "Иммунологические методы" под ред. Г.Фримеля, М.:, Мир, 1979, с. 108-112.

11. Индулен М.К., Канель H.A., Рязанцева Г.М., и др. Ремантадин, физиологические свойства и антивирусная активность. - Изв. АН Латв ССР, 1972, №9, с. 98-106.

12. Климочкин Ю.Н., Леонова М.В., Коржев И.Р., Моисеев И.К., Владыко Г.В., Коробченко Л.В., Бореко И.И., Николаева С.Н. Противовирусная активность гидроксипроизводных адамантанового ряда. - Хим. фарм. журн.,1992, т.5, №7-8, с.58-59.

13. Ковалев И.Е. Биологическая активность адамантансодержащих веществ. -Хим. фарм. журн. 1977, т.11, № 3, с. 19-27.

14. Ковтун В.Ю., Плахотник В.М. Использование адамантанкарбоновых кислот для модификации лекарственных средств и биологически активных соединений. - Хим. фарм. журн. 1987. т.28, №8, с.931-940.

15. Кочетков В.В., Старовойтов И.И., Воронин A.M., Скрябин Г.К. Плазмида pBS241, контролирующая деградацию бифенила. - Докл. АН СССР, 1982, т.226, № 1, с. 241-243.

16. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета. - М.: "Медицина", 1985, с.101-119.

17. Плахотник В.М., Юрченко А.Г., Ящунский В.Г. 1-М-ф-оксиэтилами-но)метил.адамантаны или их соли - исходные продукты для синтеза радиопротекторов. - A.C. 585155 СССР., МКИ, С 07 С 91/06, Б.И. 1977, № 47, с. 79.

18. Пориц АЛ., Воронин A.M., Скрябин Г.К. Штамм Pseudomonas aeruginosa BS315, растущий на углеводородах нефти. - Прикл. биохим и микробиол., 1983, т. 19, с.347-351.

19. Сергеева С.А., Красных JI.M. Фармакокинетика и метаболизм лекарственных препаратов - производных адамантана. - Бюллетень Всесоюзного научного центра по Безопасности биологически активных веществ, Москва, 1991, № 2, с. 100-109.

20. Селифонов С.А., Слепенькин A.B., Аданин В.М., Гречкина Г.М., Старовойтов И.И. Катаболизм аценафтена штаммами Alcaligenes eutrophus nAlcaligenesparadoxus. -Микробиология, 1993, т.62, вып.1, с. 120-128.

21. Скрябин Г.К., Кочетков В.В., Еремин A.A., Перебитюк А.Н., Старовойтов И.И., Боронин A.M. pBS4 - Новая плазмида биодеградации нафталина. -Докл. АН СССР, 1980, т.250, № 3, с. 212-215.

22. Скрябин Г.К., Старовойтов И.И. Альтернативный путь катаболизма нафталина Pseudomonas fluorescens. - Докл. АН СССР, 1975, т.221, № 2, с.493-495.

23. Степанов Ф.Н., Баклан В.Ф Журн. орган, химии, 1966, т.2, № 9, с. 16351638.

24. Харкевич Д.А., Сколдинов А.П., Климова Н.В. Лаврова Л.И., Агафонова

25. Фридман А.Л., Залесов B.C., Сивкова М.П., Долбилкин К.В., Колобов H.A. Оксимы адамантилзамещенных а-оксиметилкетонов, проявляющих противосудорожную активность. - A.C. 584003 СССР, МКИ С 07 С. 131/00, Б.И. 1977, №46, с. 54.

26. Фридман А.Л., Сивкова М.П., Залесов B.C., Долбилкин К.В., Моисеев И.К., Дорошенко Р.И., Манжелевская Э.В. Синтез и биологическая активность производных адамантана. - Хим. фарм. журн., 1979, т.13, № 12, с. 24-31.

27. Abril О., Ryerson С.С., Walsh С. and Whitesides G.M. Enzymatic Baeyer-Villiger type oxidation of ketones catalazed by cyclohexanone oxygenase. -J.Bioorg. Chem., 1989, v.17, № 1, pp.41-52.

28. Arya У.Р., Fernandes F., Ghate S.P. et al. Synthesis and antiviral effect some derivatives of 1-aminoadamantane. - Ind. J. Chem., 1972, v. 10, № 7, pp. 686-690.

29. Atkins W.M., Sligar S.G. The role of active site hydrogen bonding in cytochrome P450cam as revealed by site-directed mutagenesis. - J. Biol. Chem, 1988, v.263, № 12, pp. 18842-18849.

30. Bennet J.A., van Berkel W.J.H., van Dongen W.M.A.M., Muller F., de Kok A.

31. Molecular cloning and sequence determination of the Ipd gene encoding lipoamide dehydrogenase from Pseudomonas fluorescens. J. Gen. Microbiol., 1989, v. 135, №5, pp. 1787-1797.

32. Bleidner W.E., Harmon J.B., Hewes W.E., Lynes Т.Е. and Hermann E.C.

33. Absorption, distribution and excretion of amantadine hydrochloride. J.Pharm. Exp. Ther, 1965, v.150, № 3, pp.484-490.

34. Bradshaw W.H., Conrad H.E., Corey E.J., Gunsalus I.C. and D. Lednicer -Microbial degradation of (+)-camphor. J. Am. Chem. Soc., 1959, v. 81, pp.55075508.

35. Cammack R. Midpoint potentials of iron-sulphur proteins - a survey. - In: Allen M.J., and Usherwood P.N.R. (eds.), Charge and Field Effects in Biosystems, 1984, Abacus, Tunbridge Wells, pp.41-51.

36. Cerniglia C.E. Biodégradation of polycyclic aromatic hydrocarbons. -Biodégradation, 1992, v. 3, pp. 351-358.

37. Chakrabarty A.M. Genetic basis of the biodégradation of salicylate in Pseudomonas. - J. Bacteriol., 1972, v. 113, №2, pp.815-823.

38. Chakrabarti J.K., Hotten T.M., Sutton S., Tupper D.E. Adamantane and protoadamantanealkanamines as potential anti-Parkinson agents. - J. Med.Chem., 1976, v. 19, № 7, pp. 967-969.

39. Chapman P.J., Cushman D., Kuo J.-F., Legall J. and Gunsalus I.C. Pathways in microbial metabolism of camphor enantiomers. - Proceeding of American Chemical Society, 1964, 148th meeting, pp.23-25.

40. Cherny V.V., Paulitschke M., Simonova M.V., Hessel E., Ermakov Yu.A., Sokolov V.S., Lerche D., Markin V.S. The effect of rimantadine on the structure of model and biological membranes. - Gen. Physiol. Biophys., 1989, v. 8, № 1, pp. 23-37.

41. Cooper C.M., Fernstom G.A., Miller S.A. Gas-liquid contactors. -Industr.Eng.Chem., 1944, v.36, p. 504.

42. Davies W.L., Grunert R.R., Haff R.F., Mc Gahen J.W., Neumayer E.C., Paulshock M., Watts J.C., Wood T.R., Hermann E.C., Hoffmann C.E. -Antiviral activity of 1-adamantaneamine (Amantadine). Science, 1964, v.144, № 3620, pp. 862-863.

43. Degtyarenko K.N. and Archakov A.I.- Molecular evolution of P450 superfamily and P450-cjntaining monooxygenase system.- FEBS Lett., 1993, v.332, pp. 1-8.

44. Donkor I.O., Zhou X., Schmidt J., Agrawal K.C., Kishore V. Synthesis and radioprotective effects of adamantyl substituted 1,4-dihydropyridine derivatives. -Bioorg. Med. Chem., 1998, v.6, №5, pp. 563-668.

45. Donoghue N.A. and P.W. Trudgill The metabolism of cyclohexanol by Acinetobacter NCIB9 871. - Eur. J. Biochem., 1975; v. 60, pp.1-7.

46. Donoghue N.A., D.B. Norris and P.W. Trudgill The purification and properties of cyclohexanone monooxygenase from Nocardia globerula CL1 and Acinetobacter NCIB 9871. - Eur. J. Biochem., 1976, v. 63, pp. 175-192.

47. Dunn N.W. and Gunsalus I.C. Transmissible plasmid coding early enzymes of naphthalene oxidation in Pseudomonas putida. - J. Bacteriol., 1973, v.114, № 3, pp.974-979.

48. Fort R.C., Schleyer P.R Adamantane: consequence of the diomondoid structure Chem.Rev., 1964, v.64, № 3, p.277-300.-13157. Fort R.C. Adamantane: The Chemistry of Diamond Molecules. - Marcel Dekker Inc., New York and Basel, 1976.

49. Fukuyama K., Hase T., Matsumoto S., Tsukihara T., Katsube Y. Structure of S.platensis 2Fe-2S. ferredoxin and evolution of chloroplast-type ferredoxins, Nature, 1980, v.286, pp.522-525.

50. Geary P.J., Saboowalla F., Patil D.S., Cammack R. An investigation of the iron-sulphur proteins of benzene dioxygenase from Pseudomonas putida by electron-paramagnetic-resonance spectroscopy. - Biochem.J., 1984, v.217, pp. 667673.

51. Gibson D.T. Initial reaction in the degradation of aromatic hydrocarbons, In.: Degradation synthetic organic molecules in biosphere. - 1972, Natl. Acad. Sei., Washington DC, pp. 116-136.

52. Gibson D.T., Subramanian V. Microbial degradation of aromatic hydrocarbons, In.: Gibson D.T. (ed.), Microbial degradation of organic compounds. - 1984, Marcel Dekker, NY and Basel, pp. 181 -252.

53. Gotoh O. Evolution and differentiation of P-450 genes, In.: Omura T., Ishimura Y. and Fujii-Kuriyama Y., (eds.), Cytochrome P-450. 2nd Ed., Kodansha, Tokyo, 1993, pp. 255-272.

54. Greenfield N.J., Wu X.H., Jordan F. Proton magnetic resonance spectra of arenodoxin-features of the aromatic region. - Biochem. Biophys. Acta, 1989, v.995, pp.246-254.

55. Griffin M., and P.W. Trudgill Purification and properties of cyclopentanone oxygenase from Pseudomonas NCIB 9872. - Eur. J. Biochem., 1976; v. 63, pp. 199209.

56. Gunsalus I.C. and Marshal V.P. Monoterpene dissimilation: chemical and genetic models. - CRC Critical Reviews in Microbiology, 1971, v. 1, pp. 291-310.

57. Harayama S. Poly cyclic aromatic hydrocarbon bioremediation design. - Curr. Opin. Biotechnol., 1997, v. 8, pp. 268-273.

58. Hedegaard J. and Gunsalus I.C. An induced methylene hydroxylase in camphor oxidation.- J.Biol. Chem., 1965, v. 240, № 10, pp.4038-4043.

59. Henkel J.G., Hane J.T., Gianutsos G. Structure and anti-Parkinson activity relationships in the aminoadamantanes. Influence of bridgehead substitution. -J.Med.Chem., 1982, v. 25, № 1, pp. 51-56.

60. Herr M.E., Jonson R.A., Murray H.C., Reineke L.M., Fonken G.S. The microbiological oxygenation of acylated 1-adamantanamines. Stereochemistry and structural determinations. - J.Org.Chem., 1968, v. 33, № 8, pp. 3201-3207.

61. Hlavaty J., Vodicka L. New methods of preparation of 4-oxagomoadamantan-5-one. - Scientific Papers of the Prague Inst, of Chem. Technol., 1978, v.39, pp. 347356.

62. Hlavaty J., Vodicka L., Triska J. Preparation of 4-oxahomoadamantane-l-ol-5-one. - Scientific Papers of the Prague Inst, of Chem. Technol., 1984, v. 49, pp.205215.

63. Hodek P., Janscak P., Anzenbacher P., Burkhard J., Janku J., Vodicka L.

64. Metabolism of diamantane by rat liver microsomal cytochromes P-450. -Xenobiotica, 1988, v. 18, №. 10, pp. 1109-1118.

65. Huang J.J., Kimura T. Studies of adrenal steriod hydroxylases. Oxidation-reduction properties of adrenal iron-sulphur protein (adrenodoxin). - Biochemistry, 1973, v. 12, pp. 406-409.

66. Indulen M.K., Kalninya V.A. Study on the mechanism of inhibiting action of aminoadamantane on the reproduction of fowl plague virus. - Acta Virol., 1973, v.17, № 4 , pp. 273-280.

67. Jain M.K., Wu N.Y., Morgan T.K., Briggs M.S., Murray R.K. Phase transition in a lipid bilayer. II. Influence of adamantane derivatives.- Chem.Phys.Lipids., 1976, v.17, №1, pp. 71-78.

68. Jerne N.K., Nordin A.A. Plaque formation in agar by single antibody-producing cells. - Science, 1963, v.140, pp. 405-406.

69. Jones K.H., Smith R.t., Trudgill P.W. Diketocamphane enantiomer-specific 'Baeyer- Villiger' monooxygenases from camphor-grown Pseudomonas putida ATCC 17453. - J.Gen. Microbiol., 1993, v. 139, № 4, pp-797-805.

70. Jones N.E., England P.A., Rouch D.A., Wong L.-L. Engineering the selictivity of aliphatic C-H bond oxidation catalysed by cytochrome P450caOT. - J.Chem. Soc. Chem. Commun., 1996, № 10, pp. 2413-2414.

71. Jonson R.A., Herr M.E., Murray H.C., Fonken G.S. Stereochemistry of microbiological hydroxylation. - J. Org. Chem., 1968, v. 33, № 8, pp. 3217-3221.

72. Kalb V.F., Bernlohr R.W. A new spectrophotometric assay for protein in cell extracts. - Anal. Biochem., 1977, v. 82, № 2, pp. 362-371.

73. Koppel С., Tenczer J. A revision of the metabolic disposition of amantadine. -Biomed. Mass. Spectrom., 1985, v.12, № 9, pp. 499-501.

74. Koppel С., Tenczer J., Rütten E., Klaschka F. The metabolism of tromantadine.- Biomed. Mass. Spectrom., 1985, v.12, № 9, pp. 487-488.

75. Krimmel C.P. Dialkylaminoalkyl esters of adamantanethiocarboxylic acids.- Пат. 3671527 США, МКИ2 С 07 С, Chem. Abstr., 1972, v. 78, 71671г.

76. Kuila D., Fee J.A. Evidence for redox linked ionazable group associated with the 2Fe-2S. claster of Thermus Riske protein. - J.Biol.Chem., v.261, pp.2768-2771.

77. Legall J., Bertland A.U., Namtved M.J. and Conrad H.E. Enzymes and intermediates from D- and L-camphor induced Pseudomonads. - Federation Proceedings, 1963,v. 22, pp. 295.

78. Lee K.T. 2-Bis(p-substituted phenyl)methylene. adamantanes. - Пат. 3711556 США, МКИ2 С 07 D, Chem. Abstr., 1971, v. 78, 71671r.

79. Levitt M., Sandey H., Willetts A. Regiospecifïc biotransformation of substituted norbornanones by microorganisms. - Biotechnology Letters, 1990, v.12, № 3, pp. 197-200.

80. Logan M.S., Newman L.M., Schanke C.A., Wackett L.P. Cosubstrate effects in reductive dehalogenation by Pseudomonas putida G786 expressing cytochrome P450cam. - Biodegradation, 1993, v. 4, pp. 39-50.

81. Manchand P.S., Cerruti R.L., Martin J.A., Hill C.H., Merrett J.H., Keech E., Belshe R.B. Connell E.V., Sim I.S. Synthesis and antiviral activity of metabolites of rimantadine. Med. Chem., 1990, v.33, № 7, pp. 1992-1995.

82. Mason J.R., Cammak R. The electron-transport proteins of hydroxylating bacterial dioxygenases. - Annu. Rev. Microbiol., 1992, v.46, pp. 277-305.

83. McChie E.J., Littlechild J.A. The purification and crystallisation of 2,5-diketocamphane 1,2-monooxygenase and 3,6-diketocamphane 1,6-monooxygenasefrom Pseudomonas putida NCIMB 10007. Biochem. Soc. Trans., 1996, v.24, № 1, p.29 S.

84. Moore R.E. Methoxyalkiladamantanes, antiviral agents. - Пат.3383423 США, Ibid., 1968, v. 69, 35579x.

85. Moore R.E. Midantane, antiviral agent. - In.: Kirk-Othmer Encycl. Chem. Technol. (ed.) A.Standen, 2nd ed. NY, Intersci.Publ, 1971, Suppl. Vol., pp.1-15.

86. Morozov I.S., Klimova N.V., Sergeeva S.A., Ivanova I.A., Barchukov V.G., Kovalev G.I., Platin B.M., Avdiunina N.I. Adamantane derivatives enhancing body's resistance to emergencies. - Vestn.Ross.Akad.Med.Nauk, 1999, v.3, pp. 2832.

87. Nerbert D.W. and Gonzalez F.J. P450 genes: structure, evolution, and regulation. - Annu. Rev. Biochem., 1987, v. 56, pp. 945-993.

88. Ortiz de Montellano P.R. (Ed) Cytochrom P450: structure, mechanizm, and biochemistry, end 2. London:Plenum Press; 1995.

89. Ougham H.J., Taylor D.G. and Trudgill P.W. Camphor revisited: Involvement of a unique monooxygenase in metabolism of 2-oxo-A3-4,5,5-trimethyl-cyclopentenylacetic acid by Pseudomonas putida- J.Bacteriol., 1983, v.153, № 1, pp. 140-152.

90. Palchaudhuri S., Chakrabarty A.M. Isolation of plasmid deoxyribonucleic acid from Pseudomonas putida. - J.Bacteriol., 1976, v. 126, pp. 410-416.

91. Parikh A., Gillman E.M.J., Guengerich F.P. Drug metabolism by Eshcherichia coli expressing human cytochromes p450. - Nat. Biotechnol., 1997, v. 15, pp.784788.

92. Pellicciari R., Fioretti M.C., Cogolli P., Tiecco M. Adamantane derivatives of biological interest. Synthesis and antiviral activity of 2-(l-adamantyl)imidazole derivatives. - Arzneimittel-Försch., 1980, bd. 30, № 12, s. 2103-2105.

93. Pelter A. & Harper S.H. Bicyclic monoterpenes and related compounds. In.: Roadd's Chemistry of the carbon compounds. Edited by S. Coffey. Amsterdam: Elsevier. - 1969, v. 2C, pp. 136-255.

94. Poshapsky T.C., Ye X.M. ^-identification of a ß-sheet structure and decription of folding topology in putidaredoxin. - Biochemistry, 1991, v.30, pp. 3850-3856.

95. Reynolds P.A. An X-ray diffuse-scattering study of the ordered, cubic, F43m phase of adamantane (tricyclo3.3.1.1 ' .decane). - Acta Cryst., 1978, v. A34, №2, pp.242-249.

96. Rutni C., De Nardo M., Fabrissin S. Antiviral chemotherapeutic agents. XVIII. Adamantane derivatives of amphetamine. Their potential interest as autonomic and antiparkinson agents. - Farmaco Sci., 1975, v.30, №4, pp.260-275.

97. Rypniewski W.R., Breiter D.R., Benning M.M., Wesenberg C., Oh B.H. -Crystallization and structure determination to 2,5-A resolution of the oxidized Fe2-S2. ferredoxin isolated from Anabaena-7120. Biochemistry, 1991, v.30, pp.41264131.

98. Sandey H., Willetts A. Biotransformation of cycloalkanones by microorganizms. - Biotechnology Letters, 1989, v.ll, № 9, pp. 615-620.

99. Schneider A. 1-Нуdroxy-3,5-dimethyl -7-ethyladamantane.- Пат. 3450775 США, МКИ2 С 07 С/ Chem. Abstr., 1969, v.71, 69666e.

100. Schular MA. Plant cytochrom P450 monooxygenases. - Crit. Rev. Plant. Sci., 1996, v. 15, pp.235-284.

101. Schwab J.M. Stereochemistry of an enzymatic Baeyer-Villiger reaction. - J. Am. Chem. Soc., 1981,v.l03, pp. 1876-1878.

102. Selifonov S.A. Microbial oxidation of adamantanone by Pseudomonas putida carrying the camphor catabolic plasmid. - Biochem. Biophys. Res. Commun., 1992, v. 186, №3, pp. 1429-1436.

103. Shet M.S., Fisher C.W., Estabrook R.W. The function the recombinant cytochrom P450s in intact Eshcherichia coli cells: the 17 a-hydroxylation of progesterone and pregnenolone by P450c 17. - Arch. Biochem. Biophys., 1997, v.339, pp. 218-225.

104. Slepenkin A.V., Komelin A.G., Selifonov S.A., Romanov V.P. and Starovoitov

105. Subramanian V., Liu T.N., Yeh W.K., Serdar C.M., Wackett L.P., Gibson D.T. Purification and properties of ferredoxinTOL- A component of toluene dioxygenase from Pseudomonasputida Fl. - J.Biol.Chem., 1985, v. 260, № 4, pp. 2355-2363.

106. Tagawa R., Arnon D.I. Oxidation-reduction potentials and ctoichiometry of electron transfer in ferredoxins. - Biochim.Biophys.Acta, 1968, v.153, pp. 602-613.

107. Tanaka M., Haniu M., Yasunobu T., Dus K. and Gunsalus I.C. The amino acid sequence of putudaredoxin, an iron-sulfur protein from Pseudomonas putida. - J. Biol. Chem., 1974, v.249, № 12, pp.3689-3697.

108. Taylor D.G. and Trudgill P.W. Camphor revisited: Studies of 2,5-diketocamphane 1,2-monooxygenase from Pseudomonas putida ATCC 17453. -J.Bacteriol., 1986, v.165, № 2, pp. 489-497.

109. Trudgill P.W., R. DuBus, and Gunsalus I.C. Mixed function oxidation V. Flavin interaction with a reduced diphosphopyridine nucleotide dehydrogenase, one of the enzymes participating in camphor lactonization. - J.Biol.Chem., 1966, v. 241, pp. 194-205.

110. Trudgill P.W. Microbial metabolism of monoterpenes - recent developments. -Biodégradation, 1990, v. 1, № 2-3, pp.93-105.

111. Tsai R.L., Gunsalus I.C., De Bus K. Composition and structure of camphor hydroxylase components and homology between putidaredoxin and adrenodoxin. -Biochem. Biophys. Res. Commun., 1971, v. 45, pp. 1300-1306.

112. Tsukihara T., Fukuyama K., Mizushima M., Harioka T., Kusunoki M. -Structure of the 2Fe-2S. Ferredoxin-I from the blue-green alga Aphanothece sacrum at 2.2Â resolution. J. Mol. Biol., 1990, v.216, pp. 399-410.

113. Vodicka L., Triscka J., Hajek M. Synthesis, separation, and identification of 4-bromoadamantan-2-one stereoisomers. - Collection Czechoslov.Chem.Commun., 1980, v.45, № 9, pp.2670-2674.

114. Wackett L.P. Recruitment of co-metabolic enzymes for environmental detoxification of organohalides. - Environ. Health Perspect., 1995, v.103, pp. 45-48.

115. Wackett L.P. Directed evolution of new enzymes and pathways for environmental biocatalysis. - Ann. NY Acad. Sci., 1998, v.13, № 864, pp. 142-152.

116. Wallnofer P.R., Engelhardt G. Aromatic and heterocyclic structures, In.: Rehm H.J., and Reed G. (eds.), Biotechnology, 1st ed., vol 6a. Verlag Chemie, Weinheim (N), 1984, pp. 277-327.

117. Walsh C.T. and Chen Y.-C.J. Enzymic Baeyer-Villiger oxidation by flavin-dependent monooxygenases. - Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1988, v. 27, pp.333343.

118. Wang J.J., Chern Y.T., Liu T.Y., Chi C.W. In vitro and in vivo growth inhibition of cancer cells by adamantylmaleimide derivatives. - Anticancer Drug Res., 1998, v.13, №7, pp. 779-796.

119. White R.E., McCarthy M.-B. Edeberg K.D., Sligar S.G. Regeoselectivity in the cytochromes P-450: Control by protein constrains and by chemical reactivities.-Arch. Biochem. and Biophys., 1984, v.228, №. 2, pp. 493-502.

120. Wright M.A., Taylor I.N., Lenn M.J., Kelly D.R., Mahdi J.G. and Knowles C.J. Baeyer-Villiger monooxygenases from microorganisms. - FEMS Microbiol. Lett., 1994, v.116, pp.67-72.

121. Yu C.A. and Gunsalus I.C. Camphor ketolactonase I and the role of three protein components.- J.Biol.Chem., 1969, v. 244, № 22, pp.6149-6152.-140149. Zakrzewski S.F., Pavelic Z., Greco W.R., Bullard G., Creaven P.J., Mihich E.