Механизмы регуляции иммунного ответа на инфекционные антигены у жителей Севера

Мамедова, Анжела Аждаровна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Механизмы регуляции иммунного ответа на инфекционные антигены у жителей Севера
ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Механизмы регуляции иммунного ответа на инфекционные антигены у жителей Севера"

На правах рукописи

МАМЕДОВА АНЖЕЛА АЖДАРОВНА

МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ ИММУННОГО ОТВЕТА НА ИНФЕКЦИОННЫЕ АНТИГЕНЫ У ЖИТЕЛЕЙ СЕВЕРА

03.00.13 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Архангельск - 2006

Работа выполнена в отделе экологической иммунологии Института физиологии природных адаптации Уральского отделения Российской Академии Наук

Научный руководитель: заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Лилия Константиновна Добродеева

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор

Бебякова Наталья Александровна доктор биологических наук, профессор Зубаткина Ольга Владимировна

Ведущая организация: Институт физиологии Коми Научного центра

Уральского отделения Российской академии наук

Защита диссертации состоится «» Л 2006 г. в часов на

заседании диссертационного совета Д '212.191.01 при Поморском

государственном университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 163045, Архангельск, ул. Бадигина, д.З.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Поморского государственного университета им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан « /7» м/^апЛ

2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент ____ Н.В. Афанасенкова

доо£ fl 6355"

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Протйвоинфекционный иммунитет отличается более высоким уровнем поликлональной активизации, реакции Ig М неспецифического характера, аутосенсибилизации, концентраций циркулирующих иммунных комплексов, а также формированием анергии и конкуренции антигенов (A.A. Ярилин, 1999). Каждая из этих особенностей представляет собой проблему. Поликлональная активизация и аутосенсибилизация истощают резервные возможности регуляции иммунной системы; повышение концентрации аутоантигенов, IgM, циркулирующих иммунных комплексов обеспечивают торможение развития иммунной реакции по типу обратной связи; формирование анергии и конкуренции антигенов блокируют на более или менее длительное время пролиферативную способность лимфоцитов в ответ на иные антигены. Кроме того, воспалительный процесс, развивающийся на инфекционный антиген, обеспечивает более высокую концентрацию провоспалительных цитокинов, эндотоксинов, продуктов распада микроорганизмов, С-реактивного белка. Вмешательство этих биологических субстанций в развитие иммунной реакции является сложным и нередко противоречивым процессом, но в окончательном итоге имеющим иммунодепрессивное влияние.

Известно, что на Севере иммунологическая реактивность имеет свои особенности, отличаясь коротким периодом антителообразования и резистентности, сокращением резервных возможностей регуляции иммунного ответа и высокой степенью распространенности дефектов иммунной защиты В то же время на Севере, в условиях высокого распространения иммунодефицитных состояний, повышен уровень хронических воспалительных процессов, постинфекционных осложнений (JI.K. Добродеева, 1997, 2000).

В соответствии с выше сказанным, представляет интерес выяснение механизмов формирования у человека иммунных реакций на антигены инфекционной природы и влияния характера возбудителя воспаления на эти процессы. Особый интерес в этом отношении представляет сопоставление особенностей иммунного ответа на изменение концентрации нормальной микрофлоры и инфицирование. Выяснение этих вопросов особенно важно в настоящее время, когда произошли значительные изменения в этиологической структуре возбудителей, и на первое место выдвинулась проблема роли нарушения биоценоза в формировании иммунодефицитов.

Цель и задачи исследования. Цель работы - выявить физиологические особенности формирования иммунных реакций у человека на Севере в зависимости от типа антигена инфекционного профиля.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи: 1. Изучить соотношение состояния фагоцитарной защиты, сорбционную

активность клеток эпителия слизистых и содержания IgA в зависимости

от специфики антигенного воздействия. —— - -

НОС. НАЦИОНАЛЬНА* БИБЛИОТЕКА 3 С. Петербург Q

2. Выявить механизм взаимосвязи интенсивности фагоцитоза с активностью фагоцитарной защиты, сорбционной способностью клеток эпителия слизистых и содержанием секреторного I¿А.

3. Установить роль провоспалительных цитокинов в регуляции иммунной реакции процессов лимфопролиферации и дифференцировки.

4. Выяснить зависимость регуляции антителообразования и формирования циркулирующих иммунных комплексов от специфики антигенного

• воздействия.

5. Изучить частоту развития аутоиммунных реакций, сопровождающих формирование иммунного ответа на антиген.

Положения, выносимые на защиту:

1 Установлена зависимость повышения интенсивности фагоцитоза от степени снижения активности фагоцитов, сорбционной способности клеток эпителия слизистых оболочек, а также дефицита э^А; наиболее выраженная активизация данного механизма защиты происходит при резком снижении активности фагоцитов. Увеличение концентрации нормальной микрофлоры слизистых оболочек происходит при отсутствии компенсации недостаточности фагоцитарной защиты и сорбционной активности эпителия.

2. Уровень пролиферативных реакций иммунокомпетентных клеток и дифференцировки цитотоксических фенотипов Т-лимфоцитов соразмерен реакции провоспалительных цитокинов. Полноценный гуморальный иммунный ответ с нарастанием концентраций ^М, ^О и ^А реализуется при повышении в крови поздних антителообразующих В-лимфоцитов фенотипа СБ22+.

3. В иммунной реакции на антигены инфекционной природы регистрируется высокий уровень аутоантителообразования к двухспиральной ДНК и комплексу рибонуклеопротеидов, в том числе и у детей; активизация данного типа аутосенсибилизации происходит на фоне повышенных концентраций Т-клеток с антигенами к комплексу гистосовместимости класса II.

Научная новизна исследования. Впервые установлены приспособительные реакции, компенсирующие дефицит я^А и сорбционной способности эпителия.

Впервые доказано, что уровни процессов лимфопролиферации и дифференцировки цитотоксических лимфоцитов предопределяют реакции повышения содержания провоспалительных цитокинов.

Впервые выявлено, что реакцию противоинфекционного иммунитета сопровождает повышение содержания аутоантител к двухспиральной ДНК и комплексу рибонуклеопротеидов.

Впервые показано, что повышение концентрации представителей нормальной микрофлоры слизистых оболочек зависит от недостаточной активности сорбционной способности клеток эпителия.

Научно-практическая значимость исследования. Полученные данные о частоте формирования транзиторных иммунодефицитных состояний на фоне инфицирования различными микроорганизмами являются основанием для своевременного назначения иммуномодулирующих препаратов и сорбционной терапии.

Отсутствие нарастания содержания поздних B-лимфоцитов (CD22+) в динамике иммунной реакции может быть использовано как критерий недостаточности гуморального ответа при оценке эффективности вакцинации и состояния напряженности гуморального иммунитета.

Результаты исследования могут быть использованы в научно-экспериментальных исследованиях в области иммунологии, клинической медицины, эпидемиологии, а также в учебном процессе на кафедрах физиологии, микробиологии с курсом иммунологии, клинической иммунологии, а также клинических кафедрах медицинских университетов.

Результаты исследования используются врачами медицинской компании "Биокор" при проведении дифференциальной диагностики заболеваний и в качестве критерия эффективности лечебно-профилактических мероприятий (акт внедрения от 20.02.2006 г.), а также в работе врачей микробиологической клинической лаборатории ФГУ «Северный медицинский центр им. H.A. Семашко Росздрава» (акт внедрения от 11.11.2005 г.).

Апробация работы. Основные положения работы представлены и обсуждены на IX Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" -"Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии" (Санкт-Петербург, 2005); на V Сибирском физиологическом съезде (Томск, 2005); на I Съезде физиологов СНГ (Сочи, 2005); на международном конгрессе "Иммунитет и болезни: от теории к терапии" (Москва, 2005); на XIII Международном совещании по эволюционной физиологии (Санкт-Петербург, 2006).

Диссертационное исследование выполнено в Институте физиологии природных адаптаций УрО РАН (г. Архангельск) в соответствии с планом НИР (номер государственной регистрации 01.2.00101811).

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования и их обсуждение, заключение), выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 11 рисунками. Библиография включает 228 источников (из них 119 отечественных и 109 зарубежных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена в отделе экологической иммунологии ИФПА УрО РАН. Представлены результаты комплексного иммунологического,

гематологического, микробиологического, цитологического обследования 2291 человек в возрасте от 3 до 56 лет, проживающих в г. Архангельске и Архангельской области. Использованы материалы иммунологического обследования, проведенные на базе клинического отдела Института физиологии УрО РАН, и клинической лаборатории ФГУ «Северный медицинский центр им. H.A. Семашко Росздрава».

Для анализа этиологической структуры воспалительных процессов проведен анализ результатов обследования 1628 человек в периоды 1984— 1988, 1994 — 1997, 2002 — 2003 годы. Бактериологические исследования проводили в лаборатории биологии клетки ИФПА УрО РАН. Закономерности развития иммунного ответа изучены при обследовании 463 человек, в том числе 234 детей и 229 взрослых. Местные иммунные реакции изучены у 463, из них 288 взрослых и 175 детей, параллельное исследование иммунологических параметров периферической крови проведено у 185 человек (131 взрослых и 54 детей).

С целью выявления особенностей иммунного реагирования на инфекционные антигены различной степени патогенности, выделено 5 групп (рис. 1):

1 группа - лица, состав микрофлоры на слизистых которых приближался к нормальному, то есть состоял в основном из представителей условно-патогенной микрофлоры (190 человек). Однако количество микробных клеток на грамм/миллилитр материала существенно превышало физиологический уровень, что дало нам основание обозначить это явление термином «аутоинфекция», и отнести сюда данную группу обследованных.

2 группа - лица, у которых по результатам бактериологического обследования наблюдалось присутствие Str. pyogenes на слизистых (88 человек).

3 группа - лица, с наличием St. aureus в составе микрофлоры слизистых (82 человека).

4 группа - лица, которые на момент обследования были инфицированы Str. pneumoniae (74 человека).

5 группа - лица, на слизистых оболочках которых, кроме условно-патогенной микрофлоры были обнаружены также представители рода грибов Candida albigans (214 человек).

■ Str.pyogenes

□ St.aureus

■ Str.pneumoniae

□ Аутоинфицирование В Смешанная инфекция

29,3 %

Рис.1. Этиологическая структура воспалительных процессов.

Комплекс иммунологического исследования включал изучение фагоцитоза нейтрофильными лейкоцитами, сорбционной способности клеток эпителия слизистых оболочек; содержания в крови фенотипов лимфоцитов (CD5+, CD3+, CD4+, CD8+, CD10+, CD16+, HLA DR, CD22+), цитокинов (IL-1, IL-2, TNF-a), раково-эмбрионального антигена (РЭА), сывороточных IgA, IgM, IgG, IgE и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), а также -аутоантител к двухспиральной ДНК (ds DNA) и комплексу рибонуклеопротеидов (RNP).

Для фенотипирования лимфоцитов использовали непрямую иммунопероксидазную реакцию с применением моноклональных антител НПЦ МедБиоСпектр (г. Москва). Определение содержания сывороточных иммуноглобулинов производили количественным методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини. Методом «конкурентного» иммуноферментного анализа изучали концентрацию общего IgE (наборы производства «Dr.Fooke», Германия), IL-1, IL-2, TNF-a (наборы «ВСМ Diagnostics», «CYTIMMUNE sciences INC» и CytElisa США), аутоантитела к ds DNA и RNP с использованием набора ENA Prof. Bio-Rad (США). Результаты оценивали с помощью фотометра «Multiskan MS» «Labsystems» (Финляндия). Количественное содержание в сыворотке крови РЭА проводили ИФА с реактивами «Can Ag» (Швейцария).

Цитологическую структуру исследуемого материала изучали в мазках-отпечатках, окрашенных по Романовскому-Гимзе, путем подсчета 100 клеток. Изучение микрофлоры проведено с помощью бактериологических методов исследования.

Полученные результаты обработаны с помощью пакета программ «Microsoft Exel MX» и «Statistica 6.0». Вычислялась одномерная описательная статистика для каждого из исследуемых показателей, производилась оценка распределений признаков на нормальность. Достоверность различий между группами определяли по критерию t Стьюдента и с использованием непараметрических тестов. Корреляции между показателями определяли с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена и коэффициента линейной корреляции Пирсона. Достоверными считались различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Повышенный уровень заболеваемости на Севере, высокий удельный вес хронической патологии воспалительного характера и осложнений, низкая эффективность профилактической вакцинации свидетельствуют о недостатках формирования иммунитета на антигены инфекционной природы. Представляет интерес выяснить, от чего зависит эффективность иммунного ответа на инфекционный антиген, и как влияют свойства возбудителя на этот процесс.

Динамика этиологической структуры воспалительных процессов (рис.2) характеризуется возрастанием роли патогенных микроорганизмов в качестве этиологического фактора: в период 2002—2003 гг. St. aureus является возбудителем воспалительного процесса в 49,01% случаев, Str. pyogenes -83,71%, Str. pneumoniae - 49,10%. В 1984—1988гг. структура безусловно-патогенной микрофлоры включала: St. aureus - 35,51%, Str. pyogenes - 43,52%, Str. pneumoniae - 41,72%, а в 1995—1997гг. соответственно 19,50%, 33,31%,

28,31%. %

0 ■ -------■-------п

1984-1988 гг. 1995-1997 гг. 2002-2003гг. Рис. 2. Динамика частоты выделения безусловно-патогенной микрофлоры (%).

Рост уровня безусловно-патогенных возбудителей может быть связан с повышением активности патогенной микрофлоры, с одной стороны, и изменением реактивности человека, с другой. Как правило, активность патогенных представителей возрастает в связи с утратой чувствительности к используемым в этот период антибиотикам или в связи с наступлением биологического цикла повышенной активности. Проанализировав чувствительность выделяемых гноеродных кокков за наблюдаемый период, мы не установили особых изменений. Так, чувствительность грамположительных патогенных кокков к пенициллинам находилась в пределах 21—85 % испытуемых культур в 1995 году и практически не изменилась в 2000 году. Подобная закономерность (соответственно 33—78% и 35—79%) проявляется относительно уровня чувствительности патогенных гноеродных кокков к цефалоспоринам и макролидам (соответственно 42—88% и 44—85%). Радикальных изменений в связи с появлением принципиально новых антисептических препаратов в период 2002—2003 гг. также не выявлено. Биологический цикл изменения патогенности микроорганизмов, как правило, очень продолжителен во времени и занимает обычно несколько десятков лет.

Остается предполагать, что резкое увеличение значимости гноеродных кокков к 2000 году объясняется дефектами иммунной защиты человека.

В связи с вышесказанным представляло интерес изучить взаимосвязь уровня иммунологической реактивности организма в зависимости от варианта антигена.

Установлены существенные различия экссудативных процессов на антигенное воздействие в зависимости от вида антигена (рис.3).

ü эпителий

■ нейтрофилы □ лимфоциты

■ моноциты

■ лимфоретик. клетки

Рис. 3. Цитограмма слизистых оболочек в зависимости от типа антигена (%). Примечание: 1 - аутоинфицирование, 2 - Str. pyogenes, 3 - St. aureus, 4 - Str. pneumoniae, 5 - смешанная инфекция. * - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001 - достоверность различий по сравнению с контрольной группой.

Наиболее интенсивная экссудация нейтрофильных лейкоцитов наблюдается под влиянием дрожжеподобных грибов рода Candida (30,91±0,81%; р<0,01). Удельный вес нейтрофилов в составе цитограммы в присутствии патогенной гноеродной флоры статистически достоверно ниже (22,57±1,17%; р<0,05). При антигенном влиянии патогенной микрофлоры в составе клеточного экссудата преобладают лимфоидные элементы (25,61±1,33%; р<0,05). Подобная закономерность установлена и в отношении экссудации моноцитов. Моноциты возрастают при воздействии патогенной микрофлоры (5,83±0,35%; р<0,01), исключение составляют смешанная инфекция, при которой содержание моноцитов также достоверно выше (6,01 ±0,41%; р<0,001). Возрастных различий состава цитограмм не выявлено.

Для выявления зависимости активности местных иммунных реакций от специфики возбудителя были изучены такие иммунологические показатели реактивности слизистых, как состояние фагоцитарной защиты, сорбционная

способность эпителия, уровни содержания секреторного иммуноглобулина А и циркулирующих иммунных комплексов (рис.4).

Учитывая широкую распространенность дефицита фагоцитарной защиты у северян, важно было посмотреть реактивность фагоцитов в зависимости от типа возбудителя. Установлено, что безусловно-патогенные представители, выделяющие экзотоксин гемолизин, снижают активность фагоцитов значительно чаще (в 89,08% случаев), чем аутомикрофлора (49,16%, р<0,01). Наиболее резкое снижение активности фагоцитов наблюдали при пневмококковой инфекции и воспалении, вызванном клебсиеллами (41,55±0,72%; р<0,05), что обусловлено наличием капсулы у данных микроорганизмов. Таким образом, снижение фагоцитарной активности зависит от патологических свойств возбудителя, наиболее значимый дефект фагоцитарной защиты регистрируется при инфекциях, обусловленных

капсульными возбудителями.

100 80 60 40

£ -20 о ь о я т

-40 -60

фагоци 1арное % активных сорбц число фагоцитов способность

□ аутоинфекция Я патогенная микрофлора □ смешанная инфекция

Рис.4. Частота регистрации дисбалансов содержания показателей местного

иммунитета (%).

Фагоцитарное число, характеризующее интенсивность фагоцитоза, в реакциях на патогенные микроорганизмы значительно выше (17,78±0,69), чем при смешанной инфекции (14,46±0,24) и аутоинфицировании (16,71±0,31; р<0,05—0,01). Увеличение интенсивности фагоцитоза на фоне снижения % активных фагоцитов является компенсаторной приспособительной реакцией защиты, компенсирующей недостаточное содержание фагоцитирующих клеток.

Патогенные свойства возбудителя, в частности экзотоксин гемолизин, снижая % активных фагоцитов, не влияют на процесс интенсивности фагоцитоза.

Сорбционная активность эпителия слизистых играет одну из ведущих ролей в инактивации и элиминации возбудителей, присутствие которых на слизистых сопряжено с понижением эффективности данного механизма защиты. Патогенные микроорганизмы, выделяющие экзотоксин гемолизин сорбируются эпителием слизистых чрезвычайно слабо (30,11±5,08), при поражении Str. pneumoniae в среднем 19,71 ±4,21 у взрослых и 28,64±5,03 у детей (р<0,01—0,001). В то же время непатогенные микроорганизмы сорбировались в концентрации 51,83±4,08 бактерий на клетке (р<0,01); уровень сорбции при смешанном инфицировании в среднем составил 46,31 ±3,76 микроорганизмов на одну клетку (р<0,05). При любом типе инфицирования у взрослых изменения сорбционной активности эпителиальных клеток выражены сильнее, чем у детей.

О сокращении резервных возможностей синтеза местных антител на дополнительное антигенное воздействие, каким является воспалительный процесс, свидетельствует частота дефицита slgA, которая при наличии патогенной микрофлоры в 72,02% случаев существенно ниже, чем в присутствии аутоинфекции (63,51%) и ассоциации микроорганизмов и грибов (64,68%). Наиболее низкие значения slgA регистрировали у лиц, инфицированных золотистым стафилококком (в среднем до 0,69±0,03 г/л) против 0,78±0,02 г/л при аутоинфицировании и 0,83±0,02 г/л при смешанной инфекции (р<0,05). Таким образом, патогенные микроорганизмы, в частности St. aureus, Str. pyogenes А и Str. pneumoniae, подавляют активность синтеза секреторных иммуноглобулинов, снижая тем самым эффективность местной иммунной защиты.

Выяснилось (рис.5), что между уровнем интенсивности фагоцитоза, т.е. фагоцитарным числом, и указанными параметрами всегда регистрируется отрицательная корреляционная взаимосвязь (р<0,001).

Рис. 5. Взаимосвязь параметров местного иммунитета.

Правильность данной закономерности подтверждена на нескольких моделях. Установлено, что интенсивность фагоцитоза возрастает в ответ на снижение количества активных фагоцитов, сорбционной способности эпителия и уровня slgA.

Иммунная реакция на воспалительный процесс всегда сопровождается высокими концентрациями циркулирующих иммунных комплексов. Наиболее высокие концентрации ЦИК наблюдаются в присутствии патогенных возбудителей (в 68,97% случаев). При инфицировании St. aureus средние значения содержания ЦИК достигают 3,29±0,12 г/л, при частоте регистрации повышенных концентраций 75,32%. Подобные результаты получены при обследовании лиц, инфицированных Str. pyogenes и Str. pneumoniae (соответственно 3,24±0,21 и 3,07±0,11 г/л). Концентрации ЦИК значительно ниже при аутоинфицировании (2,75±0,40 г/л; р<0,05) и при наличии ассоциации микроорганизмов (2,68±0,14 г/л; р<0,01). Существенных различий между средним содержанием ЦИК детей и взрослых не выявлено. Таким образом, патогенные микроорганизмы, выделяющие гемолизин, способствуют накоплению в крови токсичных концентраций ЦИК.

Известно, что высокие концентрации ЦИК свидетельствуют о дефектах активности в системе комплемента или фагоцитарной способности (H.A. Константинова, 1996). И действительно, выявлены сильные отрицательные взаимосвязи между содержанием циркулирующих иммунных комплексов и количеством активных фагоцитов (г=-0,69). Повышенные уровни ЦИК неблагоприятны из-за возможности нарушения микроциркуляции, повреждения базальных мембран вследствие освобождения лизосомальных ферментов фагоцитов и протеаз цитоплазматических и базальных мембран.

В динамике постинфекционного иммунного ответа снижается общее содержание в крови Т-лимфоцитов и их отдельных фенотипов (CD3+, CD5+, CD4+), увеличиваются концентрации пролиферирующих (CD10+), цитотоксических лимфоцитов (CDS4), естественных киллеров (CD164), Т-лимфоцитов с рецепторами к антигенам гистосовместимости класса II (HLADR).

Установлено, что специфика возбудителя существенно влияет на активность общих иммунных реакций, причем наиболее резкие изменения наблюдаются при инфицировании, вызванном безусловно-патогенной микрофлорой. Так, установлено, что формирование дефицита CD3+ наиболее часто (66,63%) выявляется при стафилококковой инфекции (0,89±0,15хЮ9кл/л, р<0,05). Та же закономерность прослеживается и со стороны лимфоцитов с фенотипом CD5+: при инфицировании St. aureus частота отклонения от нормы достигает 60,15% у детей и 81,16% у взрослых при среднем значении 0,95±0,13 х 109 кл/л и 0,88±0,09х 109 кл/л соответственно (р<0,01).

Повышенное содержание клеток с рецепторами к антигенам гистосовместимости класса II (HLA DR) отмечается достаточно часто, что свидетельствует о значительном уровне активированных лимфоцитов. Когда в качестве антигенного стимула выступает нормальная микрофлора, повышенные

концентрации HLA DR наблюдаются в 13,28% случаев обследования, при иммунной реакции на патогенную микрофлору уже у 24,58 % обследованных. Наиболее выраженное реактивное повышение содержания HLA DR вызывает Str. pyogenes. У детей эти реакции выражены намного значительнее, чем у взрослых вне зависимости от типа инфицирования.

На фоне инфицирования патогенными микроорганизмами выше, чем под воздействием условно-патогенной микрофлоры, концентрации цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров. Содержание CD8+ резко увеличивается во всех случаях, особенно при инфицировании St. aureus (0,60±0,10><109кл/л, р<0,01). Средние концентрации CD8+ в крови при повышенной активности условно-патогенной микрофлоры значительно ниже (0,51±0,06х 109кл/л), чем их уровни при инфицировании патогенными микроорганизмами. То же касается и частоты регистрации аномально высоких их уровней соответственно в 53,38% случаев среди детей и 39,18% взрослых против 70,51% детей и 49,12% взрослых. Надо отметить, что у детей частота обнаружения повышенных уровней CD8+ гораздо выше, чем у взрослых. Такие же закономерности выявлены и в отношении естественных киллеров CD 16+.

Особенностью реактивных изменений в ответ на антиген инфекционной природы у северян является выраженная реакция пролиферативных процессов, касающихся содержания фенотипа CD10+. В присутствии патогенной микрофлоры увеличение содержания CD10+ регистрируется в 80,16% случаев у детей и 72,88% у взрослых и достигает наиболее высоких концентраций при инфицировании St. aureus (0,69±0,07х109кл/л, р<0,001).

Иммунологическая реактивность организма на патогенные микроорганизмы развивается на фоне относительно высоких концентраций провоспалительных цитокинов, в том числе IL-1 (72,5±1,62ш7мл), IL-2 (61,33±1,15 пг/мл). Содержание цитокинов в ответ на антигены нормальной микрофлоры было значительно ниже (соответственно 50,69±1,23 и 42,6±1,34 пг/мл; р<0,05). Концентрации провоспалительных цитокинов в реакции на ассоциативные антигены незначительно отличались от таковых в ответе на антигены собственной микрофлоры (соответственно 50,43±1,55 и 45,68±2,42 пг/мл) с тенденцией к повышению концентраций IL-2 (р<0,05).

Сравнительный анализ уровней лимфопролиферативных процессов, процессов дифференцировки иммуннокомпетентных клеток в динамике иммунной реакции на антигены различной природы позволил выявить четкую зависимость интенсивности указанных процессов от содержания провоспалительных цитокинов в крови (г = 0,53-0,64). В свою очередь концентрации интерлейкинов 1 и 2 (IL-1, IL-2) прямо зависели от уровня патогенности возбудителя. Таким образом, патогенные свойства возбудителя играют значительную роль в уровне иммунного ответа, определяя в какой-то степени активность пролиферации и дифференцировки цитотоксических Т-лимфоцитов.

Повышенные концентрации TNF-a выявляются чрезвычайно часто (80,96% среди детей, 79,65% у взрослых), максимальных значений достигают

при смешанной инфекции (0,86±1,05 пг/мл, р<0,05). Это можно объяснить тем, что главным индукторами синтеза кахектинов (TNF-a) являются липополисахариды и другие компоненты микроорганизмов, которые в избытке присутствуют на слизистых при дисбактериозах. Причем прослеживается четкая положительная взаимосвязь между уровнем TNF-a в крови с увеличением содержания гранулоцитов на слизистых (г=0,78).

Уровень активности гуморальных реакций ассоциируется с инертностью изменений концентрации в крови CD22+. Увеличение содержания В-лимфоцитов наиболее часто регистрировали при инфицировании St. aureus (у детей 36,32% и у взрослых в 46,61%); однако среднее содержание CD22+ не превышало физиологических границ (53,83±0,07*109 кл/л в присутствии патогенной флоры, 47,52±0,07><109кл/л при ауто- и смешанной инфекции), что говорит об инертности развития гуморальной реакции со стороны В-лимфоцитов.

Вне зависимости от вида возбудителя у северян отмечается низкая активность антителообразования, что проявляется почти полным отсутствием изменений содержания IgG, IgE, пониженными концентрациями сывороточных IgA. Причинами данного явления, вероятно, может быть уже сформированное на Севере напряжение гуморального ответа с высоким фоновым содержанием ЦИК, IgM и реагинов.

Низкий уровень иммунного реагирования со стороны IgA чреват не только риском отсутствия защиты по месту входных ворот инфекции, но играет особую роль в характере течения воспалительных процессов. Резкий дефицит IgA выявляется при любом типе инфицирования, наиболее часто как у взрослых (91,71 %), так и у детей (90,13 %) дефицит IgA регистрируется в присутствии золотистого стафилококка.

Реакции со стороны IgM наблюдали в 73,57% случаев без существенных различий от возраста. Наиболее высокие концентрации IgM выявлены при инфицировании Str. pyogenes (2,34±0,09 г/л), хотя при воздействии условно-патогенной микрофлоры и ассоциативного антигенного влияния концентрации Ig М также достоверно увеличиваются (соответственно 2,03±0,10 г/л и 2,06±0,13 г/л, р<0,05- 0,01).

Характерный для северян низкий уровень и короткий период антителообразования проявляется частым отсутствием повышения Ig G (в 79,86- 91,69%). Содержание IgG в средних результатах не претерпевает заметных изменений. Активизация реагинового механизма как компонента воспалительной реакции регистрируется не так часто и наиболее заметна только при пневмококковой инфекции (в 14,32 % у взрослых, в 19,43 % у детей).

Слабо выраженная активность антителообразования коррелирует (г=-0,57) с низким уровнем изменений содержания в крови фенотипа CD22+, являющихся поздними В-лимфоцитами в отличие от CD19+ и CD20+. То есть, активность циркуляции В-лимфоцитов в достаточной степени характеризует уровень гуморального ответа, предопределяя его прогностическую

эффективность, циркуляция поздних антителообразующих клеток, скорее всего, отражает интенсивность переключения синтеза Ig М на Ig G.

Установлено, что в ответ на присутствие инфекционных антигенов в организме наблюдаются процессы аутосенсибилизации, регистрируется повышение содержания аутоантител к ds DNA и RNP и частоты повышенных их концентраций. При инфицировании патогенными гноеродными кокками содержание антител к ds DNA у взрослых в среднем составило 53,36±3,68 ME/мл (р<0,001), в ответ на ассоциированные антигены - несколько ниже 50,07±2,12 ME/мл (р<0,01), в ответ на антигены нормальной микрофлоры уровень аутосенсибилизации был самым низким (39,35±3,38 ME/мл, р<0,01). Среднее содержание аутоантител к ds DNA у детей остаются в пределах верхней границы физиологической нормы.

Та же тенденция отмечается относительно аутоантител к RNP, с той лишь разницей, что интенсивное возрастание наблюдаются как у детей, так и у взрослых, среднее содержание (0,83±0,98 ед/мл) вне зависимости от типа инфекционной модели достоверно отличается (р<0,001) от значения этого показателя (0,22±0,06 ед/мл), установленного для лиц с нормальным содержанием микрофлоры. Частота регистрации аномально высоких концентраций аутоантител к рибонуклеопротеиду в рассматриваемых группах составляет соответственно 16,56%, 34,37%, 22,48%.

Максимальные значения данных типов аутоантител отмечаются при инфицировании Str. pyogenes (р<0,01-0,001), что не удивительно, ибо известно, что данные стрептококки причастны к развитию целого ряда аутоиммунных заболеваний Аутосенсибилизация сокращает резервные возможности иммунного гомеостаза, что проявляется снижением эффектов стимуляции фагоцитоза, лимфопролиферации, уровня гуморального и клеточного ответа на стандартную антигенную нагрузку, и иммуностимуляцию (П.Н. Грабар, 1960).

Корреляционный анализ выявил прямую взаимосвязь содержания аутоантител к ds DNA и RNP с концентрацией фенотипа HLA DR класса II в крови (соответственно г=0,43 и г=0,50, р<0,05).

Параллельное со специфическим иммунным ответом на антиген образование аутоантител к комплексу нуклеиновых кислот может быть результатом повреждающего действия антигена. С этих позиций интересно было проверить частоту выявления аномально высоких концентраций РЭА. Повышенные концентрации РЭА выявляются в пределах 6,82—8,93 % случаев, когда в качестве антигенного стимула выступает нормальная микрофлора, и в 13,24—19,15% случаев под влиянием патогенной микрофлоры. Известно, что повышенные концентрации РЭА являются признаком сокращения резерва противоопухолевой защиты. Содержание РЭА в крови находятся в обратной зависимости с концентрациями естественных киллеров, аутоантител, циркулирующих иммунных комплексов, реагинов.

Дисбаланс содержания Т-хелперов и цитотоксических лимфоцитов, а также дефицит содержания IgA, активизация гуморального звена иммунитета по типу аутосенсибилизации составляют своеобразную особенность иммунной

реактивности при инфекционном ответе на Севере. Подобные состояния, продолжающиеся длительный период, вероятно, представляют определенный риск с позиций эффективности противоинфекционной и противоопухолевой защиты. Развитию патогенетических реакций на этом фоне могут способствовать аномально высокие концентрации ЦИК, нарушающие микроциркуляцию, и антителозависимая цитотоксичность, обусловленная аутоантителами.

Приведенные в данной работе факты и закономерности демонстрируют зависимость инфекционного иммунного ответа от вида антигена инфекционной природы у жителей Севера. Изменения параметров, характеризующих функциональную активность иммунной системы, наблюдаются в дискомфортной для человека климатической среде и усугубляются экологическим неблагополучием антропогенного характера. Таким образом, рассматривая и анализируя полученные данные, можно сделать заключение, что развитие инфекционного иммунного ответа формируется на измененном фоне иммунологической реактивности и создает в организме дополнительный антигенный стимул, вызывающий активизацию целого комплекса иммунных реакций. Результат указанных изменений во многом определяется исходным состоянием иммунной системы и резервной ее способностью.

ВЫВОДЫ

1. Интенсивность фагоцитоза возбудителя воспалительного процесса возрастает при дефиците активных фагоцитов, секреторных 1§А и снижении сорбционной способности эпителия слизистых; патогенные свойства возбудителя, в частности экзотоксин гемолизин, снижая % активных фагоцитов, не влияют на процесс интенсивности фагоцитоза.

2. Представители нормальной микрофлоры слизистых оболочек становятся возбудителями воспалительного процесса при отсутствии компенсаторного увеличения сорбционной активности эпителия слизистых и фагоцитоза.

3. Уровни лимфопролиферации, а также дифференцировки цитотоксических Т-лимфоцитов (СБ8+) и естественных киллеров (СБ16+) в иммунном ответе обусловлены концентрацией провоспалительных цитокинов (11.-1, 1Ь-2) в крови, содержание которых, в свою очередь, определяется степенью патогенности возбудителя.

4. Переключение синтеза с иммуноглобулина М на иммуноглобулин в, низкий уровень гуморального ответа со стороны иммуноглобулина А прямо зависят от количества циркулирующих в крови поздних В-лимфоцитов (СБ22+); интенсивность инициального синтеза иммуноглобулина М предопределяет уровень развития гуморальной реакции; токсичность микроорганизмов снижает активность синтеза секреторных иммуноглобулинов.

Иммунная реакция на инфекционные антигены сопровождается повышением содержания аутоантител к двухспиральной ДНК и комплексу нуклеопротеидов; не установлено зависимости уровня аутосенсибилизации от степени патогенности инфекционного антигена, прямая взаимосвязь их содержания выявлена с концентрацией фенотипа комплекса гистосовместимости класса II в крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Наличие высокого уровня дефицита фагоцитарной защиты и секреторного иммуноглобулина А при воздействии безусловно-патогенных возбудителей обусловливает необходимость внедрить в практику лечебно-профилактических учреждений проведение мероприятий по стимуляции фагоцитоза и повышающих барьерные функции слизистых и кожных покровов.

Высокий уровень аутосенсибилизации при любых воспалительных процессах, в том числе и аутоинфекциях, на Севере, вызывает необходимость применения антиоксидантов и сорбентов. Предложить поликлиническим отделениям и клиническим стационарам включить в число лабораторных исследований, при обнаружении у пациентов нарушения биоценоза с присоединением грибковой флоры на слизистых оболочках, определение уровня раково-эмбрионального антигена для контроля состояния противоопухолевого иммунитета. Аномально высокие концентрации циркулирующих иммунных комплексов обусловливают необходимость применения сорбционных методов терапии с целью восстановления микроциркуляции и снижения уровня аутосенсибилизации.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Меньшикова Е.А. Физиологические механизмы иммунокоррекции нейтральным полисахаридом / Е.А. Меньшикова, A.A. Мамедова, Е.В. Сергеева // Тез. докл. V Сибирского физиол. съезда. - Томск, 2005. -Т.4, Прил. 1.- С.99.

Иммунологическая реактивность у детей на Севере / Е.В. Сергеева, Е.А. Меньшикова, О.С. Морозова, A.A. Мамедова // Тез. докл. V Сибирского физиол. съезда. - Томск, 2005. - Т.4, Прил. 1.- С. 168. Мамедова A.A. Зависимость активности реакций местного иммунитета от типа антигена инфекционной природы / A.A. Мамедова, Е.В. Сергеева, Е.А. Меньшикова // Тез. докладов V Сибирского физиол. съезда. - Томск, 2005.-Т.4,Прил. 1.- С.99.

4. Сергеева E.B. Торможение возрастного развития иммунной системы у детей на Севере / Е.В. Сергеева, A.A. Мамедова, В.А. Штаборов // IX всероссийский научный форум с международным участием имени академика В.И. Иоффе "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге". -СПб., 2005.- Журнал "Медицинская иммунология", Т. 7, №2.- С.237.

5. Штаборов В.А. Соотношение общих и местных иммунных реакций / В.А. Штаборов, A.A. Мамедова, Е.В. Сергеева // IX всероссийский научный форум с международным участием имени академика В.И. Иоффе "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге".- СПб., 2005.-Журнал "Медицинская иммунология", Т. 7, №2.- С.271.

6. Меньшикова Е.А. Механизмы иммуномодулирующего эффекта ламинарина в условиях эксперимента / Е.А. Меньшикова, A.A. Мамедова, Д В. Незговоров // Иммунитет и болезни: от теории к терапии: междунар. конгр,- М., 2005. -С.246.

7. Добродеева JI.K. Зависимость активности реакций общего иммунитета от типа антигена инфекционной природы / JI.K. Добродеева, A.A. Мамедова, Е.А. Меньшикова // Иммунитет и болезни: от теории к терапии: междунар. конгр-М., 2005.- С.151.

8. Мамедова А А. Соотношение реакций общего и местного иммунитета у детей в зависимости от этиологии воспалительного процесса /

A.A. Мамедова, Е.В. Сергеева // Научные труды I Съезда физиологов СНГ. - Т. 2.-Сочи, 2005,-С.112.

9. Сергеева Е.В Механизмы формирования вторичных экологически зависимых иммунодефицитов у детей на Севере / Е.В. Сергеева, JI.K. Добродеева, A.A. Мамедова // Научные труды I Съезда физиологов СНГ. - Т. 2,- Сочи, 2005. - С. 258.

10. Механизмы влияния патогенных микроорганизмов на формирование инфекционного иммунного ответа / A.A. Мамедова, Е.А. Меньшикова,

B.А. Штаборов, О.С. Морозова // XIII Международное совещание и VI школа по эволюционной физиологии: тез. докл. и лекций. - СПб., 2006.

C. 137.

11. Механизмы регуляции соотношения общих и местных иммунных реакций./ В.А. Штаборов, A.A. Мамедова, Е.А. Меньшикова, А.В Шаптилей // XIII Международное совещание и VI школа по эволюционной физиологии: тез. докл. и лекций. - СПб., 2006.- С. 253.

12. Влияние ламинарина на иммунологическую реактивность / Е.А. Меньшикова, A.A. Мамедова, В.А. Штаборов, О.С Морозова // XIII Международное совещание и VI школа по эволюционной физиологии: тез докл. и лекций. - СПб., 2006.- С. 142-143.

Подписано в печать 10.03.2006. Бумага писчая. Формат 60 х 84 1 /16.

_Тираж 100 экз. Объём 1,0 п.л. Заказ № 42_

Отпечатано в издательском центре 111 У 163002, Архангельск, пр. Ломоносова, 6.

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Мамедова, Анжела Аждаровна

Ф СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Особенности иммунологической реактивности человека в условиях Севера.

1.2. Особенности иммунологической реактивности при инфекционных заболеваниях.

Ф 1.3. Особенности инфекционного иммунного ответа на Севере.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных лиц.-.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Иммунологические методы исследования.

2.2.2. Цитологические методы исследования.

2.2.3. Бактериологические методы исследования.

2.2.4. Статистическая обработка.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Этиологическая структура воспалительных процессов на Севере.

3.2. Зависимость активности местных иммунных реакций от специфики антигенного воздействия ф 3.3. Зависимость активности общих иммунных реакций от специфики антигенного воздействия.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Механизмы регуляции иммунного ответа на инфекционные антигены у жителей Севера"

Актуальность исследования. Противоинфекционный иммунитет Ш отличается более высоким уровнем поликлональной активизации, реакции

IgM неспецифического характера, аутосенсибилизации, концентраций циркулирующих иммунных комплексов, а также формированием анергии и конкуренции антигенов [118]. Каждая из этих особенностей представляет собой проблему. Поликлональная активизация и аутосенсибилизация истощают резервные возможности регуляции иммунной системы; повышение концентрации аутоантигенов, IgM, циркулирующих иммунных # комплексов обеспечивают торможение развития иммунной реакции по типу обратной связи; формирование анергии и конкуренции антигенов блокируют на более или менее длительное время пролиферативную способность лимфоцитов в ответ на иные антигены. Кроме того, воспалительный процесс, развивающийся на инфекционный антиген, обеспечивает более высокую концентрацию провоспалительных цитокинов, эндотоксинов, продуктов распада микроорганизмов, С-реактивного белка. Вмешательство этих биологических субстанций в развитие иммунной реакции является сложным и нередко противоречивым процессом, но в окончательном итоге имеющим иммунодепрессивное влияние.

Известно, что на Севере иммунологическая реактивность имеет свои особенности, отличаясь короткими периодами антителообразования и ® резистентности, сокращением резервных возможностей регуляции иммунного ответа и высокой степенью распространенности дефектов

Г- „ иммуннои защиты. В то же время на Севере, в условиях высокого распространения иммунодефицитных состояний, повышен уровень хронических воспалительных процессов, постинфекционных осложнений

35, 36].

В соответствии с выше сказанным, представляет интерес выяснение ® механизмов формирования у человека иммунных реакций на антигены инфекционной природы и влияния характера возбудителя воспаления на эти процессы. Особый интерес в этом отношении представляет сопоставление особенностей иммунного ответа на изменение концентрации нормальной микрофлоры и инфицирование. Выяснение этих вопросов особенно важно в настоящее время, когда произошли значительные изменения в этиологической структуре возбудителей, и на первое место выдвинулась проблема роли нарушения биоценоза в формировании иммунодефицитов.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

1. Изучить соотношение состояния фагоцитарной защиты, сорбционную активность клеток эпителия слизистых и содержания IgA в зависимости от специфики антигенного воздействия.

4. Выяснить зависимость регуляции антителообразования и формирования циркулирующих иммунных комплексов от специфики антигенного воздействия.

5. Изучить частоту развития аутоиммунных реакций, сопровождающих формирование иммунного ответа на антиген.

Положения, выносимые на защиту:

1. Установлена зависимость повышения интенсивности фагоцитоза от степени снижения активности фагоцитов, сорбционной способности клеток эпителия слизистых оболочек, а также дефицита slgA; наиболее выраженная активизация данного механизма защиты происходит при резком снижении активности фагоцитов. Увеличение концентрации нормальной микрофлоры слизистых оболочек происходит при отсутствии компенсации недостаточности фагоцитарной защиты и сорбционной активности эпителия.

2. Уровень пролиферативных реакций иммунокомпетентных клеток и дифференцировки цитотоксических фенотипов Т-лимфоцитов соразмерен реакции провоспалительных цитокинов. Полноценный гуморальный иммунный ответ с нарастанием концентраций IgM, IgG и IgA реализуется при повышении в крови поздних антителообразующих В-лимфоцитов фенотипа CD22+.

Научная новизна исследования. Впервые установлены приспособительные реакции, компенсирующие дефицит slgA и сорбционной способности эпителия.

Научно-практическая значимость исследования. Полученные данные о частоте формирования транзиторных иммунодефицитных состояний на фоне инфицирования различными микроорганизмами являются К основанием для своевременного назначения иммуномодулирующих препаратов и сорбционной терапии.

Отсутствие нарастания содержания поздних В-лимфоцитов (CD22+) в ® динамике иммунной реакции может быть использовано как критерий недостаточности гуморального ответа при оценке эффективности вакцинации и состояния напряженности гуморального иммунитета.

Результаты исследования могут быть использованы в научно-экспериментальных исследованиях в области иммунологии, клинической ^ медицины, эпидемиологии, а также в учебном процессе на кафедрах физиологии, микробиологии с курсом иммунологии, клинической # иммунологии, а также клинических кафедрах медицинских университетов.

Результаты исследования используются врачами медицинской компании «Биокор» при проведении дифференциальной диагностики заболеваний и в качестве критерия эффективности лечебно-профилактических мероприятий (акт внедрения от 20.02.2006 г.), а также в работе врачей микробиологической клинической лаборатории ФГУ >, «Северный медицинский центр им. Н.А. Семашко Росздрава» (акт внедрения от 11.11.2005 г.).

Апробация работы. Основные положения работы представлены и обсуждены на IX Всероссийском научном Форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» - «Молекулярные основы иммунорегуляции, ® иммунодиагностики и иммунотерапии» (Санкт-Петербург, 2005); на V

Сибирском физиологическом съезде (Томск, 2005); на I Съезде физиологов i>

СНГ (Сочи, 2005); на международном конгрессе «Иммунитет и болезни: от теории к терапии» (Москва, 2005); на XIII Международном совещании по эволюционной физиологии (Санкт-Петербург, 2006).

Диссертационное исследование выполнено в Институте физиологии природных адаптаций УрО РАН (г. Архангельск) в соответствии с планом ® НИР (номер государственной регистрации 01.2.00101811).

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Заключение Диссертация по теме "Физиология", Мамедова, Анжела Аждаровна

ВЫВОДЫ

1. Интенсивность фагоцитоза возбудителя воспалительного процесса возрастает при дефиците активных фагоцитов, секреторных IgA и снижении сорбционной способности эпителия слизистых; патогенные свойства возбудителя, в частности экзотоксин гемолизин, снижая % активных фагоцитов, не влияют на процесс интенсивности фагоцитоза.

3. Уровни лимфопролиферации, а также дифференцировки цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+) и естественных киллеров (CD16+) в иммунном ответе обусловлены концентрацией провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-2) в крови, содержание которых, в свою очередь, определяется степенью патогенности возбудителя.

4. Переключение синтеза с иммуноглобулина М на иммуноглобулин G, низкий уровень гуморального ответа со стороны иммуноглобулина А прямо зависят от количества циркулирующих в крови поздних В-лимфоцитов (CD22+); интенсивность инициального синтеза иммуноглобулина М предопределяет уровень развития гуморальной реакции; токсичность микроорганизмов снижает активность синтеза секреторных иммуноглобулинов.

5. Иммунная реакция на инфекционные антигены сопровождается повышением содержания аутоантител к двухспиральной ДНК и комплексу нуклеопротеидов; не установлено зависимости уровня аутосенсибилизации от степени патогенности инфекционного антигена, прямая взаимосвязь их содержания выявлена с концентрацией фенотипа комплекса гистосовместимости класса II в крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Наличие высокого уровня дефицита фагоцитарной защиты и секреторного иммуноглобулина А при воздействии безусловно-патогенных возбудителей обусловливает необходимость внедрить в практику лечебно профилактических учреждений проведение мероприятий по стимуляции фагоцитоза и повышающих барьерные функции слизистых и кожных покровов.

2.Высокий уровень аутосенсибилизации при любых воспалительных процессах, в том числе и аутоинфекциях, на Севере, вызывает необходимость применения антиоксидантов и сорбентов.

3.Предложить поликлиническим отделениям и клиническим стационарам включить в число лабораторных исследований, при обнаружении у пациентов нарушения биоценоза с присоединением грибковой флоры на слизистых оболочках, определение уровня раково-эмбрионального антигена для контроля состояния противоопухолевого иммунитета.

4. Аномально высокие концентрации циркулирующих иммунных комплексов обусловливают необходимость применения сорбционных методов терапии с целью восстановления микроциркуляции и снижения уровня аутосенсибилизации.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Мамедова, Анжела Аждаровна, Архангельск

1. Авцын А.П. Введение в географическую патологию / А.П. Авцын. -М.: Медицина, 1972. -328 с.

2. Агаджанян Н.А. Экология человека: избр. лекции / Н.А. Агаджанян, В.И. Трошин. М.: КРУК, 1994. - 255 с.

3. Агафонов Ю.В. Авторадиографическое исследование образования и миграции лимфоцитов при адаптации организма к субнизкой температуре: автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.В. Агафонов. -Новосибирск, 1987. 20 с.

4. Алейников В.Ф. Эпидемиология и течение хронических неспецифических заболеваний легких в контрастных климатических зонах СССР / В.Ф. Алейников, А.Н. Кокосов. М.: Медицина, 1982. - 165 с.

5. Алексеев О.Г. Иммунология профессиональных бронхолегочных заболеваний / О.Г. Алексеев. М.: Медицина, 1987. - 224 с.

6. Бажукова Т.А. Оппортунистическая инфекция, как проявление дисбаланса иммунной системы / Т.А. Бажукова, В.Г. Плакидин, Г.А. Суслонова // Иммунологическая реактивность человека на Севере: сб. науч. тр. Архангельск, 1993. - С. 7-11.

7. Белозеров В.П. Иммунокоррекция в комплексном лечении Helicobacter pylori у детей / В.П. Бел озеров, J1.K. Добродеева // Материалы III сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. Архангельск, 1996.-С. 92-94.

8. Бобров Н.И. Физиолого-гигиенические аспекты акклиматизации человека на Севере / Н.И. Бобров, О.П. Ломов, В.П.Тихомиров. -Л.: Медицина, 1979. 184 с.

9. Васильев Н. В. Общие предпосылки системы иммунитета на фоне адаптационного процесса / Н.В. Васильев, Т.И. Коляда // Иммунный гомеостаз в экстремальных природных условиях. Фрунзе, 1985. - С. 40-53.

10. Васильев Н.В. Адаптация к условиям полярных регионов и состояние системы иммунитета / Н.В. Васильев, Т.И. Коляда // Иммунный гомеостаз в экстремальных природных условиях. Фрунзе, 1985. - С. 53-58.

11. Васильев Н.В. О механизмах хронизации патологических процессов на Крайнем Севере / Н.В. Васильев, Т.И. Коляда // Вестн. АМН. -1979.-С. 66-70.

12. Взаимодействие катионных белков гранул и миелопероксидазы лейкоцитов / И.П. Ашмарин, В.Н. Кокряков, С.Н. Лызлова, Н.П. Раменская / /Вопр. мед. химии. 1977. -№ 4. - С. 534-537.

13. Влияние атмосферных загрязнений на клинико-иммунологические показатели / А.Х. Аленова, Н.И. Буравлева, С.И. Болгова, Г.Г. Деревянко // Здравоохранение Казахстана. 1992-№ 8. - С. 718-719.

14. Влияние малых доз облучения на бласттрансформацию лимфоцитов крови крыс / Н.А. Елисеева, М.Х. Левитман, Ю.Н. Корыстов, Л.Х. Эндус // Иммунология. 1994. - № 2. - С. 26-30.

15. Воложин А.И. Иммунитет, типовые формы его нарушения и принципы коррекции / А.И. Воложин, Т.И. Сашкина, З.И. Савченко. -М.: ИНСОФТ, 1993.- 100 с.

16. Вопросы инфекции, иммунитета и аллергии при острой лучевой болезни / Н.Н. Клемпарская, О.Г. Алексеева, Р.В. Петров, В.Ф. Сосова. -М.: Медгиз, 1958.-203 с.

17. Вязьмин A.M. Развитие здравоохранения Европейского Севера России в экстремальных социально-экологических условиях: автореф. дис. . д-ра мед. наук / A.M. Вязьмин Архангельск, 1996 . - 25 с.

18. Герман Г.П. Сравнительный анализ системного и местного иммунитета при избирательном дефиците иммуноглобулина А / Г.П. Герман,

19. Е.В. Чернохвостова, Н.И. Мальцева // Журн. микробиологии, эпидемиологии и инфекц. болезней. 1984. -№ 3. - С. 89-93.

20. Горизонтов П.Д. Стресс. Система крови в механизме гомеостаза /• П.Д. Горизонтов // Гомеостаз. М., 1976. - С. 428-458.

21. Грабар П.Н. Аутоантигены и возможность образования аутоантител / П.Н. Грабар // Врачеб. дело. 1960. - № 1.- С. 1-12.

22. Григорова О.П. Роль моноцитарной системы в реактивности человека / О.П. Григорова. М.: Медицина, 1956 - 189 с.

23. Губкина З.Д. Изменение сезонных и суточных колебанийнекоторых факторов неспецифического иммунитета у жителей Архангельска• / З.Д. Губкина // Медико-биологические проблемы акклиматизации человека на Европейском Севере. Архангельск, 1976. - С. 64-66.

24. Гун Г.Е. Медико-экологические проблемы экстремальной среды обитания человека на Кольском полуострове: автореф. дис. д-ра мед. наук / Г.Е. Гун. Архангельск, 1996. - 27 с.

25. Гущин И.С. Индукция регуляции синтеза IgE / И.С. Гущин //2.й нац. конгр. клин, аллергологов и иммунологов. М., 1998. - С. 81-102.

26. Данишевский P.M. Патология человека и профилактика заболеваний на Севере / P.M. Данишевский. М.: Медицина, 1968. - 412 с.

27. Деряпа Н.Р. Адаптация человека в полярных районах земли / Н.Р. Деряпа, И.Ф. Рябинин. JL: Медицина, 1977. -295 с.

28. Деряпа Н.Р. Человек в Антарктиде / Н.Р. Деряпа, A.JI. Матусов,• И.Ф. Рябинин. Д.: Медицина, 1977. - 183 с.

29. Джавец Э. Руководство по медицинской микробиологии: в 3 т. / Э. Джавец , Дж.Л. Мельник , Э.А. Эйдельберг . М.: Медицина, 1982. - Т. 2. -383 с.

30. Добродеева JI.K. Антитела у практически здоровых людей / J1.K. Добродеева, Г.А. Суслонова// Иммунология. 1990. -№ 2. - С. 52-55.

31. Добродеева JI.K. Влияние общего охлаждения наиммунологическую реактивность в отношении антигенов вируса гриппа /

32. JI.K. Добродеева//Холодовая травма: тез. докл. 2 Всесоюз. конф- Л., 1989-С. 34-35.

33. Добродеева JI.K. Генетические и иммунологические критерии иммунологической нестабильности / JI.K. Добродеева, Н.В. Московская. -Архангельск, 1992. 11 с.

34. Добродеева Л.К. Грипп и ОРЗ, иммунологическая реактивность коренного и пришлого населения Севера Европейской территории СССР: автореф. дис. д-ра мед. наук / Л.К. Добродеева. Архангельск, 1989. - 26 с.

35. Добродеева Л.К. Иммунологическая интерпретация гемограмм / Л.К. Добродеева, В.Н. Белозеров. Архангельск, 1996. - С.23-28.

36. Добродеева Л.К. Иммунологическая реактивность человека на Севере: информ. материалы / Л.К. Добродеева. Архангельск, 1993. - 8 с.

37. Добродеева Л.К. Иммунологическое районирование Архангельской области / Л.К. Добродеева. Архангельск: М'арт, 1997. - 68с.

38. Добродеева Л.К. Характер нейрогормональной регуляции у жителей в районе возможного радиоактивного загрязнения / Л.К. Добродеева, А.В. Ткачев // Экологические проблемы Европейского Севера. Екатеринбург, 1996.-С. 145-150.

39. Добродеева Л.К. Экологическая зависимость иммунологической реактивности / Л.К. Добродеева. Сыктывкар, 1995. - 22 с. (Науч. докл. / Коми науч. центр УрО РАН; Вып. 336).

40. Донозологическая диагностика нарушений иммунной системы / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, А.Д. Черноусов // Иммунология. -1995.-№2.-С. 45.

41. Дюжикова Е.М. Физиологические особенности иммунологической регуляции человека на Севере: автореф. дис. канд. мед. наук / Е.М. Дюжикова. Архангельск, 1994. - 22 с.

42. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика / Ю.М. Зарецкая. -М.: Медицина, 1983. 208 с.

43. Зарецкая Ю.М. Новые антигены тканевой совместимости человека (HLA-DR: теория, клиника, практика) / Ю.М. Зарецкая, В.Ю. Абрамов. -М.: Медицина, 1986. 174 с.

44. Захарова JT.A. Использование иммунологических методов исследования в терапии / JI.A. Захарова, A.M. Василенко // Современные проблемы диагностики и терапии заболеваний внутренних органов. -Новосибирск, 1984.-С. 5-9.

45. Зимин Ю. И. Иммунитет и стресс / Ю.И. Зимин // Итоги науки и техники. Сер. Иммунология. М., 1979. - Т. 8. - С. 173-198.

46. Иммунологические аспекты инфекционных заболеваний / под ред. Дж. Дика. М.: Медицина, 1982. - 576 с.

47. Казначеев В.П. Проблемы адаптации человека / В.П. Казначеев, В.М. Стригин. Новосибирск, 1978. - 56 с.

48. Кандрор И.С. Очерки по физиологии и гигиене человека на Крайнем Севере / И.С. Кандрор. М.: Медицина, 1968. - 280 с.

49. Кассирский Н.А. Клиническая гематология / Н.А. Кассирский, Г.А. Алексеев. М.: Медицина, 1970. - 799 с.

50. Кетлинский С. А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30-44.

51. Кетлинский С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев, А.А. Воробьев. СПб: Гиппократ, 1992. -254 с.

52. Клемпарская Н.Н. Нормальные антитела как радиозащитные факторы / Н.Н. Клемпарская, Г.А. Шальнова. М.: Атомиздат, 1978. - 136 с.

53. Клиническая иммунология и аллергология: в 3 т. / под ред. JL Йегера. М.: Медицина, 1990. - Т. 1. - 528 с.

54. Ковальчук JI.B. Иммуноцитокины и локальная иммунокоррекция / JI.B. Ковальчук, JI.B. Ганковская // Иммунология. 1995. - № 7. - С. 53-56.

55. Когосова JI.C. Иммунологические исследования в клинике / JI.C. Когосова. Киев: Здоровье, 1978. - 160 с.

56. Козлов И.Г. Рецепторы контактного взаимодействия / И.Г. Козлов, Н.К. Горлина, А.Н. Чередеев // Иммунология. 1995. — № 4. — С. 14-24.

57. Коляда Т.И. Динамика факторов естественного иммунитета в ходе адаптации человека к условиям Заполярья: автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.И. Коляда. Челябинск, 1980. - 22 с.

58. Константинова Н.А. Иммунные комплексы и повреждение тканей / Н.А. Константинова. М.: Медицина, 1996. - 256 с.

59. Корнева Е.К. Уровни регуляции иммунного гомеостаза / Е.К. Корнева // Физиология человека. 1984. - № 2. - С. 193-200.

60. Кузнецова В.М. Особенности развития инфекционного иммунного ответа, аутоиммунных реакций и гиперчувствительности замедленного плана в экстремальных условиях Севера: автореф. дис. . канд. мед. наук / В.М. Кузнецова. Архангельск, 1995. - 22 с.

61. Лебедев К. А. Иммунограмма в клинической практике / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. М.: Наука, 1990. - 223 с.

62. Лозовой В.П. Структурно-функциональная организация иммунной системы / В.П. Лозовой, С.М. Шергин. Новосибирск, 1981. -226 с.

63. Лютфалиева Г.Т. Содержание и физиологическая значимость аутоантител в регуляции иммунного гомеостаза у жителей Севера Европейской территории РФ: автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.Т. Лютфалиева. Архангельск, 2005. - 22 с.

64. Марачев А.Г. Морфофункциональные основы адаптации и патологии легких, сердца и красной крови человека в условиях Крайнего Севера: автореф. дис. д-ра мед. наук / А.Г. Марачев. — М., 1980. 60 с.

65. Маянский А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский. Новосибирск: Наука, 1989. - 340 с.

66. Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и роль в нем стресс-реакций, основные стадии процесса / Ф.З. Меерсон // Физиология адаптационных процессов. М., 1986. - С. 77-119.

67. Миррахимов М.М. Иммунный гомеостаз в экстремальных природных условиях / М.М. Миррахимов, Н.В. Васильев, М.И. Китаева. -Фрунзе, 1985.-273 с.

68. Михеева Г.А. Иммунологический ответ на специфическую иммунотерапию у больных с хроническими бронхолегочными заболеваниями / Г.А. Михеева, В.В. Ботвантьева, В.К. Таточенко // Вестн. АМН СССР. 1977. - № 6. - С. 57-61.

69. Московская Н.Б. Иммунологическая реактивность здоровых жителей г. Архангельска в зависимости от генетических маркеров крови / Н.Б. Московская, И.В. Евсеева // Иммунологическая реактивность человека на Севере. Архангельск, 1993. - С. 25.

70. В.Н. Цыган // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1997. - № 4. с. 13-23.

71. Новикова В.М. Координация систем регуляции в антигенстимулированных Т-клетках / В.М. Новикова // Иммунология. 1995. - № 1. - С. 7-10.

72. Основы иммунологии / Е.М. Дюжикова, Л.П. Лисишникова,

73. Л.С. Щёголева, Л.Л. Велиева. Архангельск, 1999. - 84 с.• 76. Пальцев М.А. Межклеточное взаимодействие / М.А. Пальцев,

74. A.А. Иванов. М.: Медицина, 1995. - 224 с.

75. Панин Л.Е. Медицинские и научные проблемы освоения Крайнего Севера / Л.Е. Панин // Вести. РАМН.- 1993. № 8. - С. 9-13.

76. Пастухов В.В. Иммунореактивность жителей Западной Сибири /

77. B.В. Пастухов, Т.Ф. Соколова, Ю.В. Редькин. Омск: Изд-во мед. ин-та, г1 1992.-90 с.

78. Пастухов В.В. Иммунореактивность и экология / В.В. Пастухов // Иммунопрофилактика, иммунодиагностика и иммунокоррекция: сб. науч. тр. врачей Урала, Сибири и Дальнего Востока. Омск, 1994. - С. 48-49.

79. Патология человека на Севере / А.П. Авцын, А.А. Жаворонков, А.Г. Марачев, А.П. Милованов. М.: Медицина, 1985. - 415 с.

80. Певницкий Л.А. Программированная гибель клеток и апоптоз:значение для развития и функционирования иммунной системы /Г

81. Л.А. Певницкий // Вестн. РАМН. 1996. - № 6. - С. 43-50.

82. Першин Б.Б. Вакцинация и местный иммунитет / Б.Б. Першин. -Л.: Медицина, 1980. 56 с.

83. Петров Р.В. Иммунодиагностика иммунодефицитов / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 1997. - № 4.• С. 4-7.

84. Петров Р.В. Иммунология / Р.В. Петров. М.: Медицина, 1987.411 с.

85. Поверенный A.M. Почему антитела к ДНК являются показателем аутоиммунного процесса / A.M. Поверенный // Иммунология. 1986. - № 6. - С. 86-88.

86. Пожар В.П. Сезонная динамика гуморальных неспецифических факторов / В.П. Пожар, А.Н. Камара // Факторы естественного иммунитета.-Омск, 1979. Вып. 4. - С. 63-64.

87. Потапов В.Н. Некоторые особенности иммунного статуса жителей Приморья / В.Н. Потапов // Вестн. Дальневост. отд-ния РАН. 1992. -№3-4.-С. 39-43.

88. Приобретенный иммунитет и инфекционный процесс / В.И. Покровский, М.М. Авербах, В.И. Литвинов, И.В. Рубцов. -М.: Медицина, 1979. 280 с.

89. Программированная клеточная гибель / под ред. B.C. Новикова. -СПб.: Наука, 1996. 276 с.

90. Пыцкий В.И. Концепция развития глюкокортикоидной зависимости при лечении аутоиммунных (аутоаллергических) заболеваний глюкокортикоидными гормонами / В.И. Пыцкий // 2-й Нац. конгр. РААКИ. -М., 1998.-С. 139-157.

91. Радиация и вакцинация / В.Н. Мальцев, О.В. Смирнова,

92. B.А. Стрельников, Л.В. Муравьева. М.: Медицина, 1976. - 156 с.

93. Резервные возможности иммунитета / Б.Б. Першин,

94. C.Н. Кузьмин, Р.С. Суздальницкий, В.А. Левандо // Журн. микробиологии, эпидемиологии, иммунологии. 1985. -№ 6. -С. 59-64.

95. Ройт А. Основы иммунологии / А. Ройт. М.: Мир, 1991. - 328 с.

96. Роль циркулирующих иммунных комплексов различного состава в патогенезе ревматических висцеритов / Т.В. Лаврова, Л.С. Косицкая, О.Я. Попова и др. // Терапевт, арх. 1980. - № 6. - С. 46-51.

97. Сапин М.Р. Иммунная система человека / М.Р. Сапин, JI.E. Этинген. М.: Медицина, 1996. - 302 с.

98. Сапов И.А. Неспецифические механизмы адаптации человека / И.А. Сапов, B.C. Новиков. Д.: Наука, 1984. - 145 с.

99. Смирнов B.C. Вторичные иммунодефицитные состояния и их коррекция при последствиях катастроф: автореф. дис. . д-ра мед. наук / B.C. Смирнов. СПб., 1992. - 56 с.

100. Ткачев А.В. Гормональные перестройки у человека на Севере /

101. A.В. Ткачев, А. А. Ардашев // Адаптация человека в различных климатогеографических условиях. Новосибирск, 1981.-Т. 1.-С. 139-140.

102. Ткачев А.В. Современные представления о влиянии климата Севера на эндокринную систему человека / А.В. Ткачев, И.М. Кляркина // Тр. Коми науч. центра УрО РАН. Сыктывкар, 1997. - № 152. - С. 6 -17.

103. Уилсон Д. Тело и антитело / Д. Уилсон. М.: Мир, 1974. - 83 с.

104. Федосеева В.Н. Аллергоскрининг на основе показателей иммунной системы слизистых при массовом обследовании населения /

105. B.Н. Федосеева, Л.В. Аристовская, С.Н. Лебедева // Методология, организация и итоги массовых иммунологических исследований: тез. докл. Всесоюз. конф. Ангарск, 1987. - С. 169-170.

106. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты / И.С. Фрейдлин. СПб.: НТФФ «Полисан», 1998. - 112 с.

107. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов / И.С. Фрейдлин. М.: Медицина, 1984. - 27 с.

108. Фрейдлин И.С. Физиология моноцитов / И.С. Фрейдлин, Т.Д. Рудакова //Физиология человека. 1977. -№ 1. - С. 167-177.

109. Фрейдлин И.С. Цитокины в клинике / И.С. Фрейдлин // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: сб. тр. 2-го Нац. конгр. РААКИ. М., 1998.1. C. 104-112.

110. Фробишер М. Основы микробиологии / М. Фробишер.- М.: Мир, 1965.-678 с.

111. Хаитов P.M. Основные задачи клинической иммунологии по изучению функциональной активности фагоцитирующих клеток / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 6-10.

112. Хаитов P.M. Экологическая иммунология / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, Х.И. Истамов. М.: Изд-во ВНИРО, 1995. - 219 с.

113. Чередеев А.Н. Клеточные и молекулярные аспекты иммунных процессов / А.Н. Чередеев, JI.B. Ковальчук // Итоги науки и техники. Сер. Иммунология.-М., 1989.-Т. 19.-С. 84-122.

114. Чернушенко Е.Ф. Иммунологические исследования в клинике / Е. Ф. Чернушенко, JI.C. Когосова. Киев: Здоровье, 1978. - 160 с.

115. Шварцман Я.С. Местный иммунитет / Я.С. Шварцман,

116. A.Б. Хезенсон. Д.: Медицина, 1978. - 223 с.

117. Шубик В.М. Проблемы экологической иммунологии /

118. B.М. Шубик. JL: Медицина, 1976. - 215 с.

119. Шуратов И.Х. Иммунология вирусных и микоплазменных инфекций / И.Х. Шуратов // Труды НИИ эпидемиологии, микробиологии и инфекционных болезней. Алма-Ата, 1983. - Т. 25. - С. 22-25.

120. Щеголева J1.C. Формирование иммунологической недостаточности человека на Севере: автореф. дис. . канд. биол. наук / JI.C. Щеголева. Архангельск, 1996. - 16 с.

121. Щепеткин И.А. Регуляция функциональной активности нейтрофилов цитокинами / И.А. Щепеткин, Н.В. Чердынцева, Н.В. Васильев // Иммунология. 1994. - № 1. - С. 4-6.

122. Эффективность различных схем иммуннокоррегирующей терапии хронических инфекционно-воспалительных заболеваний /

123. C.М. Гордиенко, В.П. Лозовой, О.Е. Авдюничева, В.А. Козлов // Терапевт, арх.- 1986.-№4.-С. 86.109

124. Ярилин А.А. Молекулярные основы межклеточной кооперации при иммунном ответе / А.А. Ярилин // 2-й нац. конгр. РААКИ. М., 1998. -С. 59-80.

125. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник / А.А. Ярилин.

126. М.: Медицина, 1999. 608 с.

127. Яфаев Р.Х. Проблема условно-патогенных микроорганизмов в медицине / Р.Х. Яфаев, Л.П. Зуева // Проблемы оптимизации образа жизни и здоровья человека. СПб., 1995. - С. 223-224.

128. Abbas A. Cellular and molecular immunology / A. Abbas, A. Lichtman. Philadelphia: Elsevier Science, 2003. - 562 p.• 121. Aggarwal B. Cytokines: from clone to clinic / B. Aggarwal, E. Pocsik // Arch. Biochem. Biophys. 1992. - Vol. 292. - P. 335-345.

129. Arnaiz-Villena A. Human T-cell activation deficiencies / A. Arnaiz-Villena, M. Timon, C. Rodriguez-Gallego // Immunol. Today. 1992. - Vol. 13. -P. 184-189.

130. Austyn J.M. New insights into the mobilization and phagocyticf» activity of dendritic cells / J.M. Austyn // J. Exp. Med. 1996. - Vol. 183, № 4. 1. P. 1287-1292.

131. Bancroft G.J. The role of natural killer cells in innate resistance to infection / G.J. Bancroft // Curr. Opin. Immunol. 1993. - Vol. 5. - P. 503-510.

132. Beagley K.W. Mucosal homeostasis: Role of interleukins, isotype-specifis factors and contrasuppression in the Ig A response / K.W. Beagley,• K. Fujhashi, W. Aicher // Immunol. Invest. 1989. - № 18. - P. 77-88.

133. Beller D.L. Regulation of macrophage populations. Synthesis and expression of I a antigents by peritoneal exudates macrophages is a transient event / D.L. Beller, E.R. Unanue // J. Immunol. 1981. - № 1. - P. 263 - 269.

134. Benjamini E. Immunology, a short course. WILEY-LISS / E. Benjamini, G. Sunshine, S. Leskowitz. New York, 1996.-451 p.

135. Bevilacqua M. Endothelial cell-leukocyte adhesion molecules /• M. Bevilacqua // Annu. Rev. Immunol. 1993. - Vol. 11. - P. 767-773.

136. Bhakdi S. Complement lysis: a hole is a hole / S. Bhakdi, T. Tranum-Jensen//Immunol. Today.- 1991.-Vol. 12.-P. 318-324.

137. Billiau A. Infection in autoimmunity / A. Billiau // Cytokine & Growth Factor. 1996. - Vol. 7. - P. 25- 34.

138. Biron Ch. Effects of IL-12 on immune responses to microbial infections: a key mediator in regulating disease outcome / Ch. Biron, R. Gazzinelly // Curr. Opin. Immunol. 1995. - Vol. 7. - P. 485-496.

139. Blacburn W.D. Netrophil activation by surface bound J. G: Pertussis toxin insensitive activation / W.D. Blacburn, L. Heck // Biochem. Biophys. Res Commun.- 1988.-№ l.-P. 136-146.

140. Bloom B. Revisiting and revising supressor T cells / B. Bloom, P. Salgame, B. Diamond//Immunol. Today.-1992.-Vol. 13.-P. 131-136.

141. Bona C. Textbook of immunology / C. Bona, F. Bonilla. 2th ed. -Amsterdam: Harwood Acad. Publ., 1996. - 406 p.

142. Bonnefoy J.Y. Pairs of surface molecules involved in human IgE regulation: CD23 CD21 and CD40 - CD40L. / J.Y. Bonnefoy, J.F. Gauchat // Eur. Respir. J. - 1996. - Vol. 22. - P.63-66.

143. Bos J.D. The skin as an organ of immunity / J.D. Bos // J. Clin. Lab. Immunol.-1997.-№ l.-P. 3-5.

144. Boungrand P. Effect of age on different receptors and functions of phagocytes cells / P. Boungrand, R. Bartolin, G. Bouvenof // J. Clin. Lab. Immunol.- 1984.-№1.-P. 45-50.

145. Boyum A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow / A. Boyum // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1968. - Vol. 21. - P. 97-98.

146. Brieva J. A. Involvement of the transferring receptor in the productions and NK-induced suppression of human antibody synthesis / J.A. Brieva, R.H. Stevens // J. Immunol. 1984. - № 3. - P. 1288-1292.

147. Brummer E. Circular immune complexes / E. Brummer, J.C. Mc Ewen, D.H. Stevens // Clin. Exp. Immunol. 1986. - № 3. - P. 681-690.

148. Bundesen P.G. Immunological use of microwaves / P.G. Bundesen, D.B. Rjlat, C.J. Hillyart // Agen Ltd. 1999. - № 509. - P. 49-90.

149. Burks A.W. Selective IgA deficiency / A.W. Burks, R.W. Steel // Ann. Allergy. 1986. - Vol. 57, № 1. - P. 3-12.

150. Burnet M. Vielissment et surveilance immunologine / M. Burnet // Triangle. 1973. - Vol.12, № 4. - P. 159-176.

151. Burns G.F. Supernatural killer cells / G.F. Burns, C.G. Begley, J.R. Mackay // Immunol. Today. 1985. - Vol. 6, № 12. - P. 370-373.

152. Carding S. Cytokines in T cell development / S. Carding, A. Hayday, K. Bottomly // Immunol. Today. 1991. - Vol. 12. - P. 239-244.

153. CD antigens 1993 / S. Schlossman, L. Boumsell, W. Gilks et al. // J. Immunol. 1994. - Vol. 152. - P. 1-10.

154. Chen J. Gene rearrangement and B-cell development / J. Chen, F. Alt // Curr. Opin. Immunol. 1992. - Vol. 5. - P. 194-206.

155. Cudkowicz G. Carrageenan-induced decline of natural killer activity. I. In vitro activation of adherent non-T-suppressor cells / G. Cudkowicz, P.S. Hochman // Cell Immunol. 1980. - Vol. 53, № 2. - P. 395-404.

156. Davis C.B. Disrupted development of thymocytes expressing a transgenic TCR upon CD 4 over expression / C.B. Davis, D.R. Littman // Int. Immunol. 1995.-№ 12.-P. 1977-1986.

157. Dendritic cells: from ontogenetic orphans to myelomonocytic descendants / J.H. Peters, R. Gieseler, B. Thiele, F. Steinbach // Immunol. Today. 1996. - Vol. 17. - P. 273-278.

158. Dusi S. In human neutrophils the binding to immunocomplexes induces the tyrosine is not an essential signal for Fc mediatel phagocytosis / S. Dusi, M. Donini, B.V. Delia // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1994. - №1. P. 30-37.

159. Elsbach P. Oxygen derendent and oxygen- independent mechanisms of neutrophils / P. Elsbach, J. Weiss // Immunol. Lett. - 1985. - № 3 - P. 159-163.

160. Eosinophil degranulation in the presence of bronchial epithelial cells. Effect of cytokines and role of adhesion / S. Takafuji, T. Ohtoshi, H. Takizawa et al.//J. Immunol.-1996-Vol. 156,№ 10.-P. 3980-3985.

161. Fantozzi R. FMLP actovated netrophils evoke histamine release from mast cells / R. Fantozzi, S. Brunelleschi, A. Rubino // Agents Actions.1986. Vol. 18, № 1-2. - P. 155-158.

162. Ferrante A. Tumor necrosis factor inhibits locomotional and stimulates the respiratory burst and degranulation of neutrophils / A. Ferrante, M. Nandoskar, E.J. Bates // Immunology. 1988. -№ 3. - P. 507-512.

163. Figari S. Regulation of neutrophil migration and superoxide production by recombinant tumor necrosis factors -a comparison to recombinant interferon-y and interleukin 1 / Figari S., Mori V.A., Palladino M.A. // Blood.1987.-№4.-P. 979-984.

164. Fung W. Cloning and molecular characterization of mouse bcl x in В and T lymphocytes / W. Fung, J.J. Rivard, D.L. Muller // Immunology. - 1994. -№ 10.-P. 4388-4398.

165. Gelfand E.W. Biological basis immunodeficiency / E.W. Gelfand, A.M. Dosch. New York: Power press, 1980. - 302 p.

166. GM-CSF, IL3, IL-5: cross-competition on human haemopoietic cells / A. Lopez, M. Elliot, J. Woodcock, M. Vadas // Immunol. Today. 1992. -Vol. 13.-P. 495-501.

167. Grows and differentiation of circulating haemopoetic stem cells with atomic bomb irradiation induced chromosome abnormalities / T. Honda, M. Otaka, M. Tomonaga, M. Ichimaru // Exp. Hematol. - Vol. 16, № 10. -P. 849-854.

168. Hall B. Strategies of obligate intracellular parasites for evading host defenses / B. Hall, K. Joiner // Immunol. Today. 1991. - Vol. 12. - P. 22-23.

169. Halpern M. Human nonspecific suppressive lymphokines / M. Halpern//J. Clin. Immunol.-1991.-Vol. 11.-P. 1-8.

170. Hamilton J. Colony stimulating factors, cytokines and monocyte-macrophages some controversies / J. Hamilton // Immunol. Today. - 1993. -Vol. 14.-P. 18-23.

171. Harnett M. Antigen receptor signaling: from the membrane to the nucleus / M. Harnett // Immunol. Today. 1994. - Vol. 15. - P. 15-16.

172. Heinrich P. Interleukin-6 and the acute phase response / P. Heinrich, J. Castell, T. Andus // Biochem. J. 1990. - Vol. 265. - P. 621-629.

173. Ho S.N. Interleukin-1 mediator activation of interlecin-4 T-lymphocytes / S.N. Ho, R.T. Abraham, A. Nilson // J. Immunol. 1987. -Vol. 139, №5.-P. 1532-1540.

174. IgA- and secretory IgA-opsonized S. aureus induce a respiratory burst and phagocytosis by polymorphonuclear leucocytes / A. Gorter, P.S. Hiemstra, P.C. Leijh et al. // Immunology. 1987. - Vol. 61, № 3. - P. 303-309.

175. Induction of IgA-specific suppressor activity in human T-lymphocyte cultures / M. Sarfati, M. Rubio-Trujillo, K. Wong et al. // Cell. Immunol. 1985. -Vol. 90, №1.-P. 85-91.

176. Induction of 11-10 gene expression in human keratinocytes by UVB exposure in vivo and in vitro / C.D. Enk, D. Srednni, A. Blauvelt, S.I. Katz // J. Immunol. 1995. - № 9. - P. 4851-4856.

177. Interaction of natural killer cells with MHC class 2: Reversal of HLA DR-1 mediated cytolysis by brefelding A / Y.Z. Yiang, D. Couriel, D.A. Mavroudis, P. Lewalle // J. Immunol. - 1996. - Vol. 87, № 3. - P. 481 - 486.

178. Involvement of multiple protein kinases in CD3 metiated activation of human T-lymphocytes / F. Chiaffarion, M. Biffi, A. Luciano, G. Gromo // Cell. Immunol. 1994. - № 2. - P. 39-56.

179. Jin H. Interleukin 2 prevention of apoptosis in human netrophils / H. Jin, J.I. Diaz, S. Wei // Eur. J. Immunol. - 1994. - Vol. 24, № 2. - P. 440-444.

180. Justement L. Regulation of В cell activaiton by CD45: a question of mechanism / L. Justement, V. Brown, J. Lin // Immunol. Today. 1994. - Vol. 15. -P. 399-404.

181. Kjosen В. The effect of IgG, F(ab)2 and serum on the glucose metabolism in human leucocytes/ B. Kjosen, H.H. Bassoe // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1981. - Vol. 41, № 3. - P. 311-318.

182. Lanzavecchia A. Mechanisms of antigen uptake for presentation /

183. A. Lanzavecchia // Curr. Opin. Immunol. 1996. - Vol. 8, № 3. - P. 348-354.

184. Lefkowitz D.L. Neutrophil macrophage: interaction a paradigm for chronic inflammation / D.L. Lefkowitz, K. Mills, A. Bollen // Med. Hipothesis. -1995.-Vol. 44, № 1.-P. 262-265.

185. Leung D.Y. Mechanisms controlling the human immunoglobulin E response: new directions in the therapy of allergic diseases / D.Y. Leung // Pediatr. Res. 1993. - Vol. 33. - P. 56-61.

186. Lymphocyte interaction with endothelial cells / Y. Shemizu, W. Newman, Y. Tanaka, S. Shaw // Immunol. Today. 1992. - Vol. 13. - P. 106111.

187. Mackay C. Cell adhesion in the immune system / C. Mackay,

188. B. Imhof//Immunol. Today. 1993. -Vol. 14.-P. 99-104.

189. Mackay C. T-cell memory: the connection between function, phenotype and migration pathways / C. Mackay // Immunol. Today. 1991. -Vol. 12.-P. 189-195.

190. Maetto B. Immune response / B. Maetto, A. Gruppi, M.C. Pistoresi-Palencia // Comun. biol. 1992. - № 3. - P. 286-293.

191. Manchini G. Immunochemical. Quantization of antigens by the single radial immunodiffusion / G. Manchini, A. Carbonara, I. Heremans // Immunochemistry. 1965. - Vol. 2. - P.235-254.

192. Mason J. The clinical importance of leukocyte and endothelial cell adhesion molecules in inflammation / J. Mason, D. Haskard // Vase. Med. Rev. -1994.-Vol. 5.-P. 249-275.

193. Metzger H. The receptor with high affinity for IgE / H. Metzger // Immunol. Rev. 1992. - Vol. 125. - P. 37-42.

194. Moller G. The B-cell antigen receptor complex / G. Moller I I Immunol. Rev. 1993.-Vol. 132.-P. 5-15.

195. Morgan B. Complement deficiency and disease / B. Morgan, M. Walport // Immunol. Today. 1991. - Vol. 12. - P. 301-306.

196. Morrions W.J. Enhanced T-helper cell function following CD4 modulator / W.J. Morrions, H. Offer, A.A. Vandenbark // Cell Immunol. 1994. -№1. - P. 392-400.

197. Moss P. The human T cell receptor in health and disease / P. Moss, W. Rosenberg, J. Bell // Annu. Rev. Immunol. 1992. - Vol. 10. - P. 71-78.

198. Mossman T. Cytokine secretion phenotypes of TH cells: how many subsets, how much regulation? / T. Mossman // Res. Immunol. 1991. - Vol. 142. -P. 9-15.

199. Mostov K. Transepithelial transport of immunoglobulins / K. Mostov // Annu. Rev. Immunol. 1994. - Vol. 12. - P. 63-68.

200. Nancy A. The effect of antigen close on CD4+ Thelper cell receptor transgenic model / A. Nancy, K. Shibuya, A.W. Heath // J. Exp. Med. 1995. -Vol. 182, №5.-P. 1579-1584.

201. Neckers L.M. Transferrin receptor regulate proliferation of normal and malignat B-cells / L.M. Neckers // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1984. -Vol. 133, №6.-P. 62-68.

202. Neefjes J. Cell biology of antigen presentation / J. Neefjes, F. Momburg // Curr. Opinion Immunol. 1993. - Vol. 5. - P. 27-39.

203. Nisonoff A. Idiotypes: concepts and applications / A. Nisonoff // J. Immunol. 1991. - Vol. 147. - P. 2429-2436.

204. Norval M. Herpes simplex virus, sunlight and immunosupression / M. Norval // Rev. Med. Microbiol. 1992. - № 4. - P. 227-234.

205. Nossal G. Negative selection of lymphocytes / G. Nossal // Cell. -1994.-Vol. 76.-P. 229-238.

206. Okazaki Т. CD4+ T cells require adhesion via LFA-l/ICAM-1 to induce target apoptosis in TNF-independent pathway / T. Okazaki, S. Ozaki, K. Nakao // Cell Immunol. 1994.-Vol. 156,№ l.-P. 135-145.

207. Pabst R. Is BALT a major component of the human lung immune system? / R. Pabst // Immunol. Today. 1992. - Vol. 13. - P. 119-122.

208. Pardi R. Regulatory mechanisms in leukocyte adhesion / R. Pardi, L. Inverardi, J. Bender // Immunol. Today. 1992. - Vol. 13. - P. 224-230.

209. Parker D. T cell dependent В cell activation / D. Parker // Annu.Rev. Immunol. - 1993.-Vol. 11.-P. 331-360.

210. Parkman R. The biology of bone marrow transplantation for severe combined immunodeficiency / R. Parkman // Adv. Immunol. 1991. - Vol. 49. -P. 381-388.

211. Pascual M. Complement in human diseases: looking toward the 21st century / M. Pascual, L. French // Immunol. Today. 1995. - Vol. 16. - P. 58-64.

212. Paul W. Interleukin-4: a prototypic immunoregulatory lymphokine / W. Paul // Blood. 1991. - Vol. 77. - P. 1859-1865.

213. Podack E.R. Execution and suicide: Cytytoxic lymphocytes laws through separate molecular path ways / E.R. Podack // Curr. Opin. Immunol. -1995.-Vol. 7,№ l.-P. 11-16.

214. Powrie F. Cytokine regulation of T-cell function: potential for therapeutic intervention / F. Powrie, R. Coffman // Immunol. Today. 1993. -Vol. 14.-P. 270-275.

215. Reiner N. Altered cell signaling and mononuclear phagocyte deactivation during intracellular infection / N. Reiner // Immunol. Today. 1994. -Vol. 15.-P. 374-380.

216. Renz H. The central role of T-cells in allergic sensitization and IgE regulation / H. Renz // Exp. Dermatol. 1995. - Vol. 4. - P. 173-182.

217. Reth M. Antigen receptors on В lymphocytes / M. Reth // Ann. Rev. Immunol. 1992. 10. - P. 97-121.

218. Reth M. В cell antigen receptors / M. Reth // Curr. Opinion Immunol. -1994.-Vol. 6.-P. 3-14.

219. Robey E. Selective events in T cell development / E. Robey,

220. B. Fowlkes // Annu. Rev. Immunol. 1994. - Vol. 12. - P. 675-682.

221. Robey E. T-cell activation: integration of signals from the antigen receptor and со stimulatory molecules / E. Robey, J. Allison // Immunol. Today. -1995.-Vol. 16.-P. 306-310.

222. Rogers H. Different stages in the natural and acquired resistance to an intracellular pathogen / H. Rogers, C. Tripp, E. Unanue // Immunology. 1995. -Vol.3.-P. 152-155.

223. Rothbard J. Interaction between immunogenic peptides and MHC proteins / J. Rothbard, M. Gefiter // Annu. Rev. Immunol. 1991. - Vol. 9. -P. 527-535.

224. Shen L. Secretory IgA andibodies synergize with IgG in promoting ADCC by human polymorphonuclear cells, monocytes and lymphocites / L. Shen, M.W. Fanger // Cell Immunol. 1996. - Vol. 59, № 1. - P. 75- 81.

225. Sienkiewicz L.J. Biological effects of exposure to non-ionising electromagnetic fields and radiation / L.J. Sienkiewicz, R.D. Saunders,

226. C.J. Kowaleczuk Biological // Nat. Radiol. Prot. Board. 1991. - № 239. -P. 81-101.

227. Soothill J.F. Defective opsonization. A common immunity deficiency / J.F. Soothill, B.A. Harvey // Arch. Dis. Child. 1976. - Vol. 51, № 2. - P. 91-99.

228. Spontaneous CD30 mRNA expression in peripheral blood mononuclear cells from atopic patients with high IgE serum levels / S. Esnault, N. Benbernou, F. Lavaud, M. Guenounou // Clin. Exp. Immunol. 1996. -Vol. 106.-P. 67-72.

229. Springer T. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm / T. Springer // Cell. 1994. - Vol. 76. -P. 301-312.

230. Steinman R. The endocytic activity of dendritic cells / R. Steinman, J. Swanson // J. Exp. Med. 1995. - Vol. 182. - P. 283-288.

231. Stingl G. Dendritic cells: a major story unfolds / G. Stingl, P. Bergstresser // Immunol. Today. 1995. - Vol. 16. - P. 330-333.

232. The interferons: mechanisms of action and clinical applications / S. Baron, S. Tyring, W. Fleischmann et al. // JAMA. 1991. - Vol. 266. -P. 1375-1384.

233. Thompson R.A. Immunodeficiency due to defects of leukocyte function / R.A. Thompson // Immunol. Invest. 1988. - № 2. - P. 85-92.

234. Uckun F. Regulation of human В cell ontogeny / F. Uckun // Blood. -1990.-Vol. 76.-P. 1908-1912.

235. Waldmann T. The IL-2/IL-2 receptor system: a target for rational immune intervention / T. Waldmann // Immunol. Today. 1993. - Vol. 14. -P. 264-270.

236. Walsh G.M. Binding of immunoglobulin classes and subclasses to human neutrophils and eosinophils / G.M. Walsh, А.В. Kae // Clin. Exp. Immunol. 1986. - Vol. 63, № 2. - P. 466-472.

237. Wisecher P.Z. Suppression of in vitro Epstein-Barr virus infection / P.Z. Wisecher // J. Exp. Med. 1977. - № 146. - P. 495-498.

238. Yochida T. The production of antigens pig lymphokine antibody / T.Yochida, P.E. Bigassi, S. Cohen // J. Immunology. 1983. - Vol. 114. -P. 688-694.

239. Zurawski G. Interleukin-13, an interleukin4-like cytokine that acts on monocytes and В cells, but not on T cells / G. Zurawski, J. de Vries // Immunol. Today. 1994. - Vol. 15. - P. 19-24.

Информация о работе

Мамедова, Анжела Аждаровна
кандидата биологических наук
Архангельск, 2006
ВАК 03.00.13

Диссертация

Механизмы регуляции иммунного ответа на инфекционные антигены у жителей Севера - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы