Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Медико-генетическое консультирование девочек-подростков с нарушениями менструальной функции и полового развития

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Медико-генетическое консультирование девочек-подростков с нарушениями менструальной функции и полового развития"

л п

I 0 и"

»гг. С,

а ы\?

Мптстерство охорони здоров*я Укра1ни украшсышй науковий ппентчний центр

На правах рукопису

НЕВЗГОДА Над1я Володимир1вна

Медико-генетичне консультування д1вчаток-п1дл!тк1в 1з порушеннями менструально! функцП та статевого дозр1вання

-14.03.23~- генетика (медичн1 науки)

Автореферат дисертацП на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

КИ1В - 1996

Робота виконана у Льв1вському науково-досл1дному 1нститут1 спадково! патологП МОЗ Украгни

Науковий кер1вник: кандидат медичних наук, ст.н.с.

Ю.Й.Гаврилок

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

1.Р.Бариляк

0ф1ц1йн1 опоненти: доктор медичних наук, професор

ТЛ.Буж1евська;

кандидат медичних наук, ст.н.с. Г.В.Скибан

Пров1дна установа: Ки1вський 1.нститут ендокринологП та обм!н речовин 1м.В.П.КомХсаренка АМН Укра1ни

Захист в1дбудеться 199«^р.. о

с? а.

год. на

засддаши спец1ал1зовано1 Вчено! Ради Д 01.37.01 при Укра1нському науковому г!г1ен1чному центр 1 за адресою: 254600, КИ1В-94, вул. Попудренка, 50.

Автореферат роз1сланий 1996 р.

/с/

Вчений секретар Спец1ал1зовано! Вчено! Ради ;

кандидат бз.олог1чних наук Г.В.Стефанович

Загальна характеристика дисертаи1йно1 робота, актуаль-н!сть 1 ступ!нь досл1дженост! тематики. Серед багатьох проблем медично! генетики формування аномального фенотипу у д1в-чаток-п1дл1тк!в (ДП) та порушення статевого становления noci-

дають особливе Miene (Беникова Е.А., Бужиевская Т.И., Силь-ванская Е.М..1993; Кириллова Е.А.,1989; Кривич И.П.,1990). Пер1од статевого дозр1вання (СД) та становления репродуктив-но1 функцП (РФ)вважаеться критичним з огляду на фенотип1чну реал1зац!ю багатьох генетично зумовлених порушень (Беникова Е.Д., ','ттльвгнская Е.К.ЛРЭб; Weatiierail D. J., 1991). Для европейських популяц1й пер1од статевого дозр1вання визна-чаеться в максимальних межах в1ком в1д 10 до 17 рок1в (Блунк В.,1981; Жуковский М.А..1982). У зв'язку з цим терм1н "д1вчатка-п1дл1тки" у даному досл1дженн1 застосовуеться до д1вчаток, д1вчат 1 ж1нок дано! в1ковб! групи, як1 обстежува-лись на предмет виявлення генетично детермшованих порушень репродуктивно! функцП.

Р1зноман1тн1 порушення на етап! СД приводять до репро-дуктивних втрат 1 бувають причиною в1дхилень у психо-соц1альн1й адаптацП (Беникова Е.А. с соавт., 1993; Кириллова Е.А.,1989; Кривич И.П.,1990; Мс Cauley Е. et all, 1986; Niel F., Sharpe,1994). Враховуючи пост1йне пог1ршення довкллля, велико! уваги заслуговують роботи по вивченню впливу зовн1шнього середовища на виникнення мультифак-тор1альних патолог1й щитовидно! залози (ЩЗ) та 1нших сома-тичних тканин п1дл1тка (Афанасьева Н.И., 1985; Кулешов Н.П. с соавт.,1982; Служинская А.Б., Невзгода Н.В., 1990; Фогель Ф. , Мотульски А.,1989).

За даними в1тчизняних 1 закордонних вчених (Кривич Е.П.,

1990; Simpson J.L..1979; VeselyD.L. etal.,1980), певна роль у порушены! статевого розвитку д1вчаток-п1дл1тк1в выводиться також 1 спадковим факторам. До даного часу кл1н1чно-генетичн1 досл1дження проводились, в основному, при склерок1стоз1 яйник1в та адрено-ген1тальному синдром1. Звер-таеться увага на необх1дн1сть вивчення спадкових фактор1в у формуванн1 статевих ознак у д1вчаток (Беникова Е.А. с со-авт.,1993; Кириллова Е.А.,1989). Що ж стосуеться 1нших форм порушень репродуктивно! сфери у п1дл1тковому в!ц1. викорис-танню генетичних метод1в досл1дження (генеалог1чного, цито-генетичного) у кл1н1чно-лабораторн!й д1агностиц1 у ДП у наш!й KpaiHi не в1дведено надежно! уваги. У той же час, власне ц1 методи у комплекс 1 з характерними клШчно-гормо-нальними показниками можуть сприяти ранн!й д1агностиц1 спадкових ендокринних зрушень, теоретичному обгрунтуванню реко-мендащй на перспективу збереження д!тородно! функцП та проф1лактиц1 репродуктивних втрат у майбутньому.

Формулювання мети i основних завдань наукового досл1д-ження. Мета робота - удосконалити принципи медико-генетично-го консультування д1вчаток-п1дл1тк1в. Для досягнення вказано! мети передбачалось вир1шити настуши завдання:

1. Визначити частоту вгдхилень менструально! та ти-реогдно! функцП серед д1вчаток-п1дл1тк1в.

2. 0ц1нити 1нформативн1сть фенотип!чних ознак порушень репродуктивно! системи для застосування у масовому скршпнгу.

3 0ц1нити 1нформативну варт1сть компонент1в медико-ге-нетичного селективного скрин1нгу д1вчаток-п1дл1тк1в 1з пору-шенням репродукцп. i

1 4. Вивчити особливост1 кар1отипу у д1вчаток-п1дл1тк1в

i3 в!дхиленнями у менструальн1й функцП та статевому розвитку.

5. Досл1дити корелятивн1 зв'язки Mis патолог1ею репродуктивной сФери i щитовидноГ залози у пубертатному Biui..

6. Впзначнти роль спадкових фактор1в у генез! порушень менструально! ФункцП та статевого дозр1вання д!вча-ток-п!дл1тк1в.

7. Сформулювати положения та принципи корекцП цих стан1в.

Обгрунтування теоретично! 1 практично! Шнност1 дос-

л:~"ення та його науково! кььизни. На о chop : комплексы« и-о клШчно-генеалоПчного дослиження визначена генетична ге-терогенн1сть у формуванн1 клШчного пол1морф1зму гормональ-них порушень у пер!од статевого дозр!вання д1вчаток.

Обгрунтована необх!дн1сть ретельного цитогенетичного обстеження д1вчаток п!дл1ткового в!ку 1з порушенням МФ у зБ'язку г виявленими у них зм!нами хромосомного апарату.

Розроблено д!агностичн1 та прогностичн! показникк, л-.i дозволявть зд1йснювати диференщальну дхагностпку та проф:-лактику генетично зумовлених порушень у репродуктивн1й сфер! д1вчаток-п1дл1ткхв.

Вперше вивчена частота, 3MiH менструально! та тиреогдно! функцш у д1вчаток-п1дл1тк1Е Льв1всько! обласН та вклад хромосомно! патологи у !х виникнення. Встановлено, що пору-шення МФ у 38,8% випадкхв спадково детерм1нован1, причому успадкування патолог!! можлив1 i по материнськ1й, i по батьк1вськ1й Л1н1ях. 0дн1ею i3 причин кл1н1чно! неод-нор1дност1 зм!н у СД може бути р!зна експресивн1сть пато-лоПчних reHiB.

Вперше проведено генетичний анализ р1зних форм патолог!! менструально! та 'тирео!дно! функц!й, 1який дозволяе пхдтвер-

дити розма!ття вщцв успадкування цих хвороб у п1дл1тк1в.

Опрацьованх принципи медико-генетичного консультування д1вчаток-п!дл!тк!в та 1х родич!в.

Складено таблиц! прогностичного ризику для р1зних форм порушень менструально! функцИ.

Запропоновано принципи медико-генетичного консультування та диспансерного нагляду за д!вчатками-п1дл!тками, а також комплекс медико-генетичного обстеження хворих 13 порушеннями у репродуктивн!й сфер1 та контингент1в груп "ризику" з даних захворювань.

0сновн1 положения, що виносяться на захист.

1. Порушення пубертатного розвитку характеризуемся високою частотою патолог1й менструально! та тирео!дно! функц1й.

2. Аномал!1 статевих хромосом е частою причиною зм!н менструально! функцИ.

3. Патолог!я менструально! функц1! спадково детерм1нована, прич!м успадкування - переважно пол1- 1 моногенного характеру.

4. Проведений генеалог1чний анал1з р1зних форм патолог!I пубертатного в!ку тдтверджуе розма!ття вид!в успадкування ендокринних хвороб д1вчаток-п1дл1тк!в.

5. Представлен! принципи медико-генетичного консультування д!вчаток-п1дл1тк!в, обов'язкового комплексного 1х обстеження з метою сощально! та медико-б!олог!чно! реабШта-цИ та проф1лактики репродуктивних втрат у майбутньому.

Рхвень реал1зац1! та впровадження результата досл!д-ження в практику. Результата досл1джень та рекомендацП впроваджен1 у роботу Льв1вського м!жобласного медико-гене-тичного центру, Терноп!льського та 1вано-Франк!вського об-

ласних медико-генетичних каб1нет1в, Льв1вського обласного ендокринолог1чного диспансеру. На основ1 результатов робота видано два.1нформаЩйн1 листа. "Принципу медико-генетичкого

консультування ж!нок при порушеннях менструально! та репро-дуктпЕНо! функщй" (Льв1в, 1993) та "Схема медико-генетичного консультування с1мей з тиреопатхями" (Львхв,1995); рекомен-дацп для впровадження у практику результата наукозих досл1джень "Роль медико-генетического консультирования в ор-ганиняиии диспансерного наблюдения за дсвичкаш-подрссп:^: с нарушениями менструальной функции" (Львхв.1987), а також методичн! вказ1вки "Медико-г1г1ен1чн1 консультацП для д1вчаток" (Льв1в,1994), "Сучасн! 1 традиц1йн1 способи регу-ляцП репродуктивно! функцП ж1нки" (Льв1в, 1994), "Про ста-теве виховання давчаток 1 д1вчат-п1дл1тк1в" (Льв1в,1994).

Апробац1я роботи та публ!кап1я результатов науке;;;:-: досл!джень. Робота виконана в межах зак!нчених комплекс них НДР Льв1вського НД1 спадковох патолог!! "Вивчити роль де=:-.т:х генетичних фактор1в в ет1ологН порушень овар1ально-менстру-ального циклу 1 при внутр1шньоутробному розвитку людини в норм1 та при патологи" (1нв. N 01.85.0072536, термш вико-нання 1986-1990рр.) та "Вивчити стан геному, 1мунно1 системи та статево! функпи при патологП щитовидно! залози" (1нб. N 0191004604. термш виконання 1991-1993рр.). 0сновн1 положения дисертацП допов1дались на V з'1зд1 УТГ1С (Умань, 1986), I та II з'1здах медичних генетик1в Укра1ни (Льв1в, 1988.1995), Уз'1зд1 ендокринолог1в Украгни (1вшю~Франк1вськ,1994), зас!даннях Льв1вського та Терноп1льського науково-медичнпх товариств акушер1в-г1неколог1в, ендокринолог1в, медичних ге-нетик1в та пед1атр1в (1992-1995рр.), ! м1жобласних, обласних

та м1жрайонних семшарах з медично! генетики (1990-1995рр.).

Дисертац!йна робота апробована на зас1данн1 Вчено! Ради Льв1вського НД1 спадково! патолог!1 3.07.1995р., протокол N9.

Публ!кад!1. За темою'дисертацИ опубл1ковано 21 науко-ву працю, в т.ч. 3 брошури, 18 статей в журналах 1 зб!рниках.

Структура та обсяг дисертацИ. Дисертац!йна робота вик-ладена на 138 стор!нках машинописного тексту, складаеться !з вступу, огляду л1тератури, розд!лу опису матер!ал!в та ме-тод!в досл!дження, власних досл!джень та 1х обговорення, заключения, висновк1в, практичних рекомендац!й, списку л1те-ратури. Текст !люстрований 18 таблицами. 6 рисунками. Список л!тературних джерел м!стить 50 слов'янських та 217 !ншомовних джерел л!тератури.

Особистий внесок дисертанта у розробку наукових результат^. Дисертантом особисто проводилися профогляди ДП се-редн1х шк!л м.Львова, кл!н!чн!, генеалог1чн!. сонограф1чн1 та рад1о1мунолог!чн! досл!дження обстежуваного контингенту хворих, медико-генетичне консультування с1мей, у котрих е ДП 1з порушеннями МФ та СД, а також статистичн! розрахунки от-риманих даних.

Характеристика методолог!I. методу досл!дження предмету 1 об'екта. Дослхдження проводилось на баз! Льв1вського м1жобласного медико-генетичного центру (ЛММГЦ) за наступною схемою 1. Масовий скрин!нг проводився шляхом медичних профог-ляд1в 1189 д1вчаток у в1ц1 15-17 рок!в семи середн1х шк1л та СПТУ м. Львова. Ф1зичний розвиток ДП ощнювався шляхом вимЬ рювання довжини т1ла, його маси та окружност! трудно! кл1тки 1 пор1вняння цих величин !з перцентильними граф1чними стандар-

Схема 1

масовий^-— скрин1нг-— селективний

1) антропометргя

2) ощнка статевого

дозр!вання

Медико-генетичне консультування окремих нозолог1чних груп

тами (М. В.Жуковський,1982). 0ц1нка статевого розвитку проводилась за методом Л.Н.Уланово! 1,1979) шляхом визкаченкя сту-пеня розвитку волосяного покриву на лоьч, у пахзпнних д!ляк-ках, стадП розвитку молочних залоз та в1ку початку першо! менструацп (менархе). ДП з виявленими порушеннями МФ та СД (330 ос1б п!д час масового скриншгу та 196 ос1б, як1 звер-нулись у ЛММГЦ самост1йно) залучались до наступного етапу обстеження - селективного скрин!нгу. Селективний скрин1нг складався з наступних етагпв: кл1н1ко-генеалоПчного (в т.ч. соматогенетичного), цитогенетичного та гормонального досл1д-жень.

Кл1н1чно-генеалог1чна характеристика обстежуваних.

У залежност1 в!д кл1н1чного д1агнозу ДП 1з порушенням МФ та СД було розпод1лено на групп. У кожн1й з них вид1лено пгдгрупи, пов'язан! з| аномал1ями фенотипу. Нижче приводиться перел1к кл1н!чних груп (п1дгруп) 1з вказанням к1лькост1 обс-тежених патент 1в у кожн!й.

1) кл1н1ко-генеалог1чшш анал!з

I

2) цитогенетичн! досл1дження

I

1 гогмональнх д"<;"! .¡гж^ння

- 10 -

I група - Первинна аменорея - 53

п1дгрупа А I - 1з соматичними аномал!ями

(синдром Тернера) - - 24

Шдгрупа В I - без соматичних аномал1й

("зм1шана" форма дисгенёзП гонад -синдром Mopica, 1нтерсексуал1зм) - 8

п1дгрупа С I - без соматичних аномал1й, але з р!зко вираженим статевим 1нфантил1змом ("чиста" форма дисгенезП гонад -синдром Свайера ) -21

II група - Вторинна аменорея - 78 п1дгрупа А II - Адрено-ген1тальний синдром (АТС)

високий ступ1нь в1рил1зац11, невисокий зр1ст, г1перплаз1я наднирник1в - 19

п1дгрупа В II - Штейна-Левенталя синдром

середнхй ступ1нь в1рил1зац11, середн!й зр1ст, пол1- та склерок1стоз яйник1в - 47 п1дгрупа С II - Галакторе!-аменоре! синдром

(с-м Дель Каст1льо) без фенотиШчних в1дм1нностей, вид1лення з молочних залоз при стисканн! cockIb - 12

III група - iHuii порушення менструально! функцП - 65 п1дгрупа А III - Ппоменструальний синдром

(нерегулярн1 менструацП, заТримки до 1-2 м1сяц1в) - 15

п1дгрупа В III - 0л1го- та спан1оменорея

(затримки менструацП до 2-3 м1сяц!в, 2-3 менструацП в р1к, менструацП j тривал1стю менше 2-х дн1в) - 38

|п1дгрупа С III - Ювен1льн1 матков1 кровотеч! 12

- и -

Контрольну групу склали 30 д1вчаток гпдл1ткового в1ку без екстраген1тально! патологП та непорушеною МФ.

Про.стан здоров'я п1дл1тка судили за результатами огля-ду спец1ал1ст1в р!зного профХлю (генетика, гХнеколога, ен-докринолога, невропатолога) та додаткових метод!в досл1джен-ня (рентгенолопчних, рад1о1мунолог1чних, 6íoxímí4hhx, со-нограф1чних та цитогенетичних). Рентгенолог1чн1 засоби д!аг-ностики застосовувались для визначення к1сткового BiKy та '.•тану турецького с1дла. Emíct у сиронатц: крез! горной (тиротроптау, трийодтиронтау та тироксину) вимхрювався pazu-о1мунолог1чним методом 1з використанням набор1в RIA-mat TSH Mallinckrodt Diagnostica (Germany) та рио-ТЗ-ПГ, рио-Т4-ПГ (Б1лорус1я) (Н.I.Т1ц.1986). Визначення piBHiB статевих гор-mohíb (естрад1олу, прогестерону), гонадотропШв (фол1кулос-тимулюючого i лютешхзуючого) у еироватц! кров! та нейтраль -них сумарких 17-кетостеро!д!в у добов1п сеч! дали а;.: :; встановити остаточний дхагноз захворювання. Для д1агностх?.;! стану генхталхй, наднирниктв та ЩЗ зд1йснювалася сонограЯ.я i3 використанням ультразвукового апарату типу Toshiba SAL-77A (виробництва ЯпонП), який працюе в реальному масштаб! часу в д1апазон1 3.5 та 7,0 МГц (А.Н.Стрижаков,1990).

Цптогенетичн! досл1дження проведен! 196 ДП Í3 порушен-нями МФ та СД. Анал1з'проводився на препаратах метафазних хромосом л1мфощтв периферично! кров1, що культивувались стандартами методом (Moorhead Р.С. et al. ,1960). 1ден-тиф1кац1я хромосом проводилась на гомогенно зафарбоваких препаратах барвником Г!мза та за методами G i С-дифе-ренцхального забарвлення використов^ючи Пдроксид 6apiro (Se-abright М.Н.,1972). Вивчали до 25 йетафазних пластин у кож-

ному випадку. При п1дозр1 на моза1чн1сть використовувався метод, запропонований Н. П. Кулешовим (1982).

Перел1чен1 лабораторн! досл1дження проводилися на баз! Льв1вського м!жобласного медико-генетичного центру.

Для встановлення факту спадково! схильност! до порушень репродуктивно! системи було вивчено 186 родовод1в 1з проведениям генеалог1чного анал1зу. Дан! генеалоПчного анал1зу збирались до прародич1в по вертикально л!н!1 та до дво-юр1дних сибс1в - по горизонтально, шляхом граф1чного зобра-ження с!мейного дерева (родоводу). При цьому 1нформац1я от-римувалась про в1к член1в родини, час ман1фестац11 ознак захворювання, в1к початку менструаЩй по материнськ1й л1н11 пробанда, зверталась увага на ус1 випадки самов1льних ви-кидн1в, мертвонародження, кровоспор!днений шлюб, непл1ддя. У процес! збору клШчно-генеалоПчних даних зверталась увага на тих член!в с1м'1, котр! потребували проспективного МГК. 0ц1нка ризику захворювання проводилась п!сля завершения збору генеалог1чно1 1нформац11. При ч1тко встановленому менде-люючому захворюванн! оц1нювався менделюючий генетичний ри-зик. Для хромосомних хвороб застосовувався емп1ричний ризик. Для п1дтвердження мультифактор1ального генезу порушень МФ та СД використовувалась модель ЕйУагбз(а)(1960). Питому вагу спадкових фактор1в (коеф1ц!ент успадкування) визначали за допомогою методу Га1сопег(а) (1989).

Для проведения статистично! обробки матер1алу визначали середне значения 1 стандартну похибку М + т, коеф1ц1ент Ст'юдента Ь, показник Р за таблицею Ф1шера (Урбах,1963).

Викладення основних результат!в дисертацП та формуван-ня п!дсумкових висновк!в. Проведен! нами!досл1дження встано-

вили, що з метою раннього виявлення розлад1в репродуктивно! системи дощльно проводити масов! обстеження ДП починаючи з 15-р1чного в1ку. -За результатами огляд1в 1189 ДП визначено • частоту порушеннь менструально! функцП та ф:зичного розвит-ку. Серед захворювань пер1оду статевого дозр1вакня переважа-ють розлади менструального циклу (25,8%), частота зм1н у статевому розвитку складае 1,9%. Переважна б1льш1сть ДП мала середн1 показники ф1зичного розвитку (65,4%). Пом1ж порушень МФ перше м!сце займають "змшан!" (ол!го- та спан1оменорея, г1поменструальний синдром) - 84,1%, подал! йде сукупн1сть аменорей (первинна та вторинна) - 9,5%, в1дтак - ювен1льн1 матков1 кровотеч! - 6,4%. Серед аномал1й статевого розвитку переважае г1погонадизм - 73,9%, на другому м1сц1 - дисге-нез1Я гонад - 17,4%, на третьому - гермафродитизм (псевдо-та 1стинний) - 8,7%.

Таким чином, шляхом проведения масового скрпн1нгу ДП 1з се-редн1х шк1л та СПТУ М.Львова, виявлено 330 ос16 1з порушен-нями МФ та СД. Так1 д1вчатка Шдлягали ретельнсму обстеженню у Льв1вському ММГЦ з метою зд1йснення медико-генетичного консультування. Селективний скриншг дае можлив1сть б1льш ефективного в1дбору хворих 1з порушеннями МФ та СД для медико-генетичного консультування. Ранн1й диференцШн1й д1агнос-тиц1 сприяла використана нами соматогенетична характеристика обстежуваних. За И допомогою вдаеться виявити супутн! фено-тип1чн1 аномал!I (дисморф1чн1 риси, соматичн1 зм1ни, ступ1нь розвитку гонад ! вторинних статевих ознак) та розподШш! хворих на окрем! групи.

В остаточному встанорлеши кл!н1чного д1агнозу допома-гають цитогенетичн1, б!ох1М1чн1. рад!о!мунолог1чн1, соногра-

............Таблиия 1

Результати цитогенетичного обстеження д1вчаток-п!дл1тюв в порушеннями менструалъноЧ функци

................. 1 КлШчний д1агноз |% пац1биток (KiJibKiCTb обстежених|з аномалиями в кожн i й rpyni) | карЮтипу 1 КлШчний д1агноз (к1льк1сть обстежених в кожн1й rpyni) l % naitfEHTOK з аномап1ями кар1отипу КлШчний д1агноз (к1льк1сть обстежених в кожн1й rpyni) I ..... % пащентсж а аномал1ями KapioTViny

Первинна аменорея | 47,2% (53) 1 1 Вторинна аменорея (70) 9,0% iHmi порушення Ш> (65) 6,2%

1 Синдром Тернера | 5.°,,?,% (24) I Адрено-геттальний -синдром (19) 5,3% Ппоменструальний синдром (15) 13,3%

1 Дисгенез1я гонад | 100% "змшана" (8) | (с.Mopica,i нтерсекс)1 | Синдром Штейна-Левенталя (47) 8,5% Олхго- та cnaHio-менорея (38) 5,3%

1 Дисгенез1я гонад | 16.6% "чиста" (21) | (с. Сваиера) " j I Синдром галактореЬ аменоре1 (12) 16,7% i Ювен1льн1 маткорл кровотеч1 (12) 0% i

1 Аномальний карютип| К-сть випадк1в 45, ХО | "11 45,ХО/46,XX | 3 45,ХО/46,XY | 1 46,Хг X I 1 45,ХО fra 16 | 1 46,Х del Xql2 | 1 46,X del X p.21.01 1 46,XY | 6 i 1 Аномальний кар!отип 46,XX dup9 46,X del Xq22,0 46,XX t(2;15) 46,XX Inv cen 11 r 1 К-сть випадк!в 2 2 2 1 Аномальнии карютип 46,ХО/46,XX 46,X del Xq26.0 46,Хг X 46,X del X p.21.0 i i К-сть випадк!в 1 1 1 1

Таблица 3

Юшпчно-генеалогччна характеристика самей, де е д1вчатка-1йдл1тки is порушеннями менструальнсц функцп та статевого розвитку

Групи обстеже-них ДП 1 Кыьк1сть 1 обстежених| сЯмей | 1 Стугпнь enopiflHeHocTi а пробандом 1 | КЗ.ЛЬК1СТЬ |обстежених | родич!в 1 J __ _ . 1 |К-сть родич1в |ia виявленими ¡порушеннями МЦ 1 | г ВИЯБЛеНО! патолог i'i К-СТЬ родичiE is виявленим нешпддяМ % виявлено! патолог i'i

I з хромо-сомними аномал1-ЯМИ 45 I II 111 (матер!, сибси) (öaßyci.TiTKH) (двоюр1дн1 сибси) 65 36 18 12 4 1 18,5 11,1 5,6 6 0 1 9,2 5,6 5,6

1 1'П 17 14,3 '.1 7,7

II ------ генними мутащями - 46 I II 111 (матер!. сибси) (бабусг,т!тки) (flBOIOpiflHi сибси) 76 40 Кб 65 17 10 85,5 42.5 33,5 59 14 4 77,6 35,0 15,4

14 Г' 92 64.8 77 54,2

III спадкоЕога схильн!- 95 I ! I III (матерi. сибси) (бабусл.т!тки) (двоюршп СИбСИ) 1 .-.(--> 1 - 1 и-е. 63 14 6 47.7 •Ч.З 1.7 4P, i 34,1 4.8 0.8

стю 4 Г'4 83 19.5 12,7

Усього 186 ПЯЬ 188 33.8 1 40 28,9

Контроль 44 I I I III (MaTepi. сибси) (6a6yci,т1тки) (ДЕОЮр! ДН1 СИбСИ 7 и r-,0 1 . л 9 4 о 13,8 5.7 4.7 8.5 5,0 1.6

!• л 16 8,2 jr! 5,1

ц!1 та наявн1сть спадково! схильностх до виникнення захворю-вання (мультифактор!альн1). У залежност! в1д виявлених спад-кових фактор1в у генез1 захворювання хвор! були розпод!лен1 на 3 групи (табл.3).

Нами встановлен! характерн1 кл1н1чно-фенотип1чн! ознаки для кожно! групи хворих. Основними рисами притаманними ДП 1з хромосомною патолог1ею розлад!в менструального циклу е: со-матичн! аномал!1, в1дсутн!сть чи недорозвиток первинних 1 вторинних статевих ознак та порушення МФ (первинна чи вто-ринна аменорея).

Серед родич!в 1-го ступеня спорХдненост! ц!е! групи обсТежених розлади МФ по типу ол!го- . дисменоре! зустр!ча-лись 'у 18.5%, а випадки самов1льних викидн1в та нешйддя - у 9,2%, у них же виявлено окрем1 дизморф!чн1 риси: п1гментн1 плями, ластовиння, про- чи ретроген1я, широка трудна юптка. По м1р1 в1ддалення спорхдненост! в1дсоток встановлених пору-шень менструально! та репродуктивное функц1й знижуеться (11,1% - серед т1ток 1 бабусь, 5,0% - пом1ж двоюр1дними сиб-сами).

Для хворих 1з розладами МФ та СД, зумовленими моноген-ними мутацгями, не характерн! соматичн1 аномал11 та затримка росту. Вторинн! статев! ознаки у них нерозвинен!, сл!д в1дз-начити виражений ген1тальний 1нфантил1зм, первинну чи вто-ринну аменорею (синдром Свайера, тестикулярно! фемШзацП, адрено - ген1тальний, Рокитанського-Кюстнера, с1мейн1 випадки склерокЮтозних яйник1в, 1зольовано1 гонадотропнох недостатност!). На особливу увагу заслуговують с1м'1 1з синдррмом Мор1са (кар1отип 46,ХУ). Нами виявлено у д^ох с!м'ях серед 6 д1вчаток чотирьох 1з тестикулярною фем1н1за-

ц1ею. У найменшох сестрички синдром Мор1са був встановлений шляхом кар1отипування у 2-р1чному в1ц1. Шд час анал!зу с1-мейних випадк!в дисгенезп гонад виявлено вархабельну екс- -пресивн1сть та неповну пенетрантн1сть патолог1чних ген1в. У деяких сибс1в, не дивлячись на наявн1сть первинно! аменорех, зазначено спонтанний розвиток вторинних статевих ознак. В 1нших спостер1гались дек1лька спонтанних менструахцй, а в1д-так - ст!йка аменорея. Це дае п1дставу говорити про неповну пенетрантн1сть р1зно! експресивност1 гена, який викликас захворювання.

Серед родич1в ц1е! групи хворих виявлено окрем1 кл!н1чн1 ознаки: р1зного ступеня прояву г1рсутизм, п1зн1й початок менархе, склерок1стоз яйник!в, недостатн1й розвиток

вторинних статевих ознак. Рхзя! форми порушення МФ по типу г1поменструального синдрому, ол!го-, дисменоре!, передчасно-го кл!максу встановлено у 85,5матер1в 1 сестер, у 42,5% -родичок II ступеня та у 38,5;? - родичок 111-го ступеня спо-р1дненост1. В1дсоток невиношування ваг1тност1 та непл1ддя серед родичок 1-го ступеня спор1дненост1 складае 77,6%, 11-го ступеня спор1дненост1 - 35,0%, Ш-го ступеня спор1д-неност1 - 15,4%. Високий ризик успадкування цих хвороб е особлив1стю моногенних форм захворювання. Переважна б1ль-ш1сть таких ж!нок с непл1дн1, проте можлива стимуляц1я ову-ляц1й у них приводить дс успадкування захворювання.

До третьох групи увхйшли хворх хз наявн1стю спадковох схильност! до виникнення порушень менструальнох та репродук-тивнох функц!й. Нами встановлено, що для пробащЦв Щех групи характер част1 1нфекцшн1 захворювання в анамнез 1, за- |

I I

тяжнх стресов! ситуац!!. несприятлив1 фактори середовища, I

професШн! шк3.дливост1. До не! в1дносяться ДП !з яйниковою та "зм1шаною" формою г!перандроген!й. хзольованою гонадот-ропною недостатн!стю.

Серед родич!в 1-го ступеня спор1дненост! встановлено порушення МФ у 47,7% випадк!в, що значно перевищуе частоту ц!е! патолог!! в труп! контролю (12.8%). При цьому сл1д приймати до уваги те, що часто родич! 1-го покол!ння мають сп1льне середовище перебування.

Використана нами модель Edvards(a) пШвердила мульти-фактор!альний генез порушень МФ та СД у ц!й труп! хворих. Так, частота спадковост! у розвитку вдх захворювань склала 68,2%, а вплив фактор!в зовн!шнього середовища - 31,8%.

Питому вагу спадкових фактор1в при порушены! МФ та СД визначали за допомогою методу Falconer. Нами встановлено, що коеф!ц!ент успадкування захворювання для пробанда i родич1в 1-го ступеня спор!дненост1 становить 66,8%, 11-го ступеня спор!дненост1 - 23,5%. Ш-го ступеня спор1дненост1 - 3,8%.

ПРАКТИЧН1 РЕКОМЕНДАЦП

. 1. Високий р1вень порушень менструально! та тиро!дно1 функц!й у пер1од статевого дозрхвання, наявн^сть ендем1чно! зони патолог!1 щитовидно! залози у Зах!дному perloHi Укра!ни зумовлюють необх!дн!сть впровадити запропоновану схему обс-теження ДП з метою в1дбору паЩенток для медико-генетичного консультування.

2. Обстеження д1вчаток-п1дл!тк1в 1з порушеннями менструально! функцП та статевого дозр!вання рекомендуеться проводити у првному o6'eMi, враховуючи соматогенетичний стан, особливост! фенотипу. кл!н!чно-генеалог1чну характе-

ристику с!м'1. цитогенетичн1, рад1о1мунолог1чн1, 61ох!м1чн1 та сонограф1чн1 досл1дження. Це дае можлив1сть виявити генез захворювання, встановити правильний "д1агноз, об'ективно оцшити стан здоров'я с1м'!, вшилити генетичну компоненту захворювання, тип успадкування та ризик повторения його в наступному поколши.

3. Медико-генетичне консультування д1вчаток-п1дл1тк1в 1з порушеннями менструально! функцИ та статевого дозр1вання рекомендуеться проводити як систему заход1В, до спрямоЕана на детальне обстеження ус1е! с!м'1, усунення сп1льних несп-риятливих фактор1в зовншнього середовища, як1 ведуть до прояву хвороби; призначення патогенетично обгрунтованого л!кування, прогнозу здоров'я на в1ддалений пер1од життя, соц1альну 1 медико-б1олог1чну реаб1л!тац1ю.

4. Проф1лактику генетичних дефект1в пору-лень репродук-тивно! функцп сл1д проводити в перЮд статевогс дозр1вання д1вчаток. Такий п1дх1д дозволяе виявити зм1ни на ранн!х ета-пах захворювання, розпочати своечасне л1кування, вир1шити питания про доц1льн1сть стимуляцП овуляцП у таких хворих з метою проф1лактики репродуктивних втрат у майбутньому.

5. Використання медико-генетичного консультування серед д1вчаток-п1дл1тк1в 1з порушеннями менструально! функцП та статевого дозр1вання дозволить пШйти до цих захворювань з генетичного погляду, що приведе до полшшення здоров'я ДП, сприятиме збереженню генофонду населения Укра!ни.

ВИСНОВКИ

1. Порушення пубертатного розвитку характеризуються ви-сокою частотою патолог!1' менструально! (25,8%) та тирео!дно!

(71,5%) функц1й. Використання масового скрин!нгу ДП (оц1нка статевого дозр1вання та антропометр1я) дае можлив1сть раннь-ого виявлення фенотип1чних ознак " порушень репродуктивно! системи. Селективний скрин1нг, який включае кл1н!ко-генеа-лог1чний анал1з, цитогенетичн! та гормональн! досл1дження, е необх1дним для детального в!дбору пац1енток 1з розладами менструально! функцП та статевого дозр1вання для медико-ге-нетичного консультування.

2. Аномал!I хромосом е частою причиною зм!н репродуктивно! системи ДП (47.2% - при I аменоре!. 9.0% - при II аменоре!). Проведен! досл!дження вказують на широкий спектр цих зм!н: моносомП по Х-хромосом!, делец!i довгого та короткого плеча Х-хромосоми. к1льцев! Х-хромосоми, аутосомн1 транслокацП, iHBepcli, кар!отип 46,XY. Характерною рисою цитогенетичних зм!н, виявлених у ДП 1з розладами менструаль-но! функцП та статевого дозр!вання, е моза!чн!сть. В1дм!че-но нев!дпов1дн1сть кореляцП фенотип!чних рис i генотип!в. Цитогенетичн! досл!дження е необх1дн! для встановлення ко-ректного д!агнозу ДП !з порушеннями репродуктивно! системи.

3. У д!вчаток !з розладами менструально! функцП вияв-лено вищий в!дсоток тиреопат!й (80,4%), н1ж серед п1дл1тк!в без зм!н менструального циклу (68,3%)(Р<0,05). Структура па-толоПчних зм1н щитовидно! залози р1зноман!тна: гШерплазП I-II ступеня (64,6%), ауто!мунн! тирео!дити (4,5%). дифузний зоб II-III ступеня (1,9%). Встановлено достов1рн1 ознаки rino- чи г!пертиреозу серед них.

4. Патолог1я менструально! функцП та статевого Дозр1вання спадково детерм1нована. Вид1лено три види рпадко-вих фактор1в у генез1 цих захворювань: хромосомн1 ан'омалП,

генШ мутацП та наявн1сть спадково! схильност! до виникнен-ня захворювання. Серед родич1в I та II ступен!в спор1дне-ност1 частота порушень менструально! функцг! та статевого розвитку вща, н!ж у популяцП.

5. Вклад спадково! компоненти у розвиток порушень менструально! функцП та статевого дозр!вання при мультифак-тор1альному генез1 складае 68,2%; вплив фактор!в зовн1шнього середовища - 31.

6. ДП 1з спадково детерм1нованими порушеннями менструально! функцП та статевого дозр!вання повинн! знаходитись п!д диспансерним спостереженням генетика з метою своечасного виявлення захворювання, призначення патогенетично обгрунто-ваного л1кування, прогнозу здоров'я на в!ддалений пер!од життя.

7. Медико-генетичне консулътування д!вчаток 1з пато-лог1ею пубертатного в!ку та член1в 1х родин повинно бути обов'язковим, ксмплексним 1 передбачати соЩальну та меди-ко-б1олог1чну реаб1л1тац1ю 1 проф1лактику репродуктивних втрат у майбутньому.

- 26 -

Список опубл!кованих наукових праць по тем1 дисертацП

1. Роль медико-генетического консультирования в организации диспансерного наблюдения за девочками-подростками с нарушениями менструальной функции // Организация всеобщей диспансеризации населения: Рекомендации для внедрения в практику результатов научных исследований. - Львов, 1987. -С.30-31 (в соавт. Созанский 0.А., Лескова Л.П., Служинс-кая А. Б., Гулеюк Н. Л., Гончар Л. И.)

2. Ранняя диагностика нарушений менструального цикла у девочек-подростков и диспансерное наблюдение за ними // Медицинская генетика: Респ. межвед. сб. - Вып.1. - К.: Здоров 'я, 1990.- С.37-43 (в соавт.Служинская А.Б., Лескова Л.Г).

3. Особенности гормональной терапии при мозаичной форме синдрома Шершевского-Тернера // Второй Всесоюз. съезд мед. генетиков: Тез. докл. - Алма-Ата, 1990. - 403 с.(в соавт. Служинская А.Б.).

4. Вивчити роль деяких генетичних фактор1в в етЮлогП порушень овар1ально-менструального циклу 1 при внутр!шньоут-робному розвитку людини в норм! та при патологП: Зв!т по Державн!й наук.-техн. програма, N •• держ.реестрац!! 01910046047, ЛНД1СП. Льв!в,1990. (у сп!вавт. Созанський 0.0. Заставна Д.В., Гулеюк Н.Л., Седнева I.A., Явор!вська О.М.).

5. Вивчити стан геному, 1мунно1 системи та статево! функцП при патологП щитовидно! залози:Зв!т по Держ. наук.-техн. програма, N держ.реестрацП 01.85.0072536, ЛНД1СП.

- Льв1в, 1990 (у cniBaBT. Созанський 0.0.. Заставна Д.В., Гулеюк Н.Л.. СеднеЕа I.A.).

6. Случай мозаицизма по Х-хромосоме // Современные проблемы в клинической цитогенетике: Сб. науч.трудов АМН СССР ВНМГЦ. - М.,1991. - С.60-61 (в соавт. Созанский O.A.. Гулеюк Н.Л., Служинская А.Б.).

7. Случай сбалансированной транслокации между хромосомами 22 и 17 // Там же. - С.59 (в соавт. Созанский O.A.. Гулеюк Н. Л.. Коновалова Т.В.).

8. Генетический мониторинг населения г.Черновцы (аспекты "химической болезни" детей) // IV съезд Украинского общества генетиков| и селекционеров им. Н. И. Вавилова: Тез.докл.

- Полтава, 1992.' - С.56 (в соавт. Гаврилюк Ю. И., Яворивс-

кая 0. М., Седнева И.А.).

9. Принципи медико-генетичного консультування при пору-шеннях менструальной та репродуктивно!. функций: 1нфор-. мац1йний лист. - Льв1в,1993. - 2 с. - ( МОЗ Украши) ( у сп1вавт. Гнатейко О.З., Созанський 0.0., Гаврилюк Ю.Й., Зас-тавна Д. Б. . Гулеюк Н. Л., -Терпиляк 0.1.).

10. Особливост! хромосомного апарату та функционального стану щитовидно! залози при аменореях у ж1нок // Цитология и генетика. - 1993. - т.27. - N 4. - С.55-61 ( у сп1вавт. Шло-ма Д.В., Созанський 0.0., Акопян Г.Р., Гулеюк Н.Л.).

И. Function of Thyroid Glannd of Adolescent Girls with Menstrual Disorders // Congress of Endocrynology and Gynecology of Child and Adolescent. - Greece, 1993. - P.232.

12. Функщональний стан щитовидно! залози при г1поменс-труальному синдром! // V з'1зд ендокринолог1в Укра1ни: Тези доп. - 1вано-Франк1вськ. 1994. - С.67.

13. Спадков! фактори у порушенн1 менструального циклу у д!вчаток-п1дл1тк1в // П-й з'1зд медичних генетик1в Укра!ни: Матер1али. - Льв1в,1995. - С.105.

14. Схема медико-генетичного консультування с1мей s г»:-реопат1ямн: 1нформац1йний лист. - Льв1в, 1995. - 2с. - .I.?:с Украхни) ( у сп1вавт. Гнатейко О.З., Полщук Е.М., Чайковсь-ка Г.С., Косцик Н.Р., Лук'яненко Н.С., Давидов Л.Я.).

15. Пропозицп щодо вдосконалення форм документацП у медико-генетичних установах Укра!ни // П-й з'!зд медичних генетшив ; Укра!ни: Матер1али. - Льв1в. 1995. - С.44 (у сп1вавт. Гнатейко 0.3., Гаврилюк Ю.Й.. Колодка 3.М.).

16. Медико-генетичн1 поради з питань планування BariTHocTi // Там же. - С.59 (у сп1вавт.Давидов Л.Я..Гнатейко 0.3., Гаврилюк Ю.Й., Сатурська А.Б.. Геник-Березовсь-ка С.0.).

17. Аспекта медико-генетичного консультування д!вча-токп1дл1тк1в i3 порушеннями менструально! функцП та стате-вого дозр!вання // Симпоз1ум з планування ciM'i: Тези доп. -Одеса. 1995. - С. 83.

18. The Frequency of Disorders of the Menstrual Function and Sexsual Development of Adolescent Girls // Congress of Child Health 2000. - Canada.1995. - P|131.

Невзгода Н.В. Медико-генетическое консультирование девочек-подростков с нарушениями менструальной функции и полового развития. Рукопись диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.23 - "Генетика" (медицинские науки). Украинский научный гигиенический центр, г.Киев, 1996.

Рукопись 138 е.. 18 табл., 6 рис. Приводятся результаты клинических, клинико - генеалогических, цитогенетических и гормональных исследований у девочек-подростков при нарушениях менструальной функции и полового развития. Определено, что нарушения пубертатного развития характеризуются высокой частотой патологии менструальной (25,8%) и тиреоидной (71,5%) функций. Частой причиной изменений менструальной функции у девочек-подростков являются аномалии хромосом (47,2% - при первичной и 9,0% - при вторичной аменорее). В генезе указанной патологии определен также вклад генных мутаций и определенной наследственной склонности к возникновению заболевания. Общий удельный вес наследственности в развитии нарушений менструальной функции и полового развития при мультии-факториальном генезе составляет 68,2%; влияние факторов внешней среды - 31,8%. Приводятся рекомендации по медико-генетическому консультированию девочек - подростков. По теме диссертации опубликовано 21 работу.

Nevzhoda N.V. Genetic counselling of adolescent girls with menstrual and sexual developmental disturbances. Manuscript for obtaining the Candidate of Science title according to the medical genetics specialization N 14.0023, Ukrainian Research Centre of Hygiene, Kyiv, 1996. Manuscript contains 138 pages, 18 tables, 6 drawings. To be approved are presented the results of clinical, genealogical cytogenetical and hormonal studies in adolescent girls whith menstrual and sexual differential disturbances. It is stated that pubertate disturbances include the high rate of menstrual (25,8%) and" thyroid (71.5%) functional pathology. The common etiological factors for menstrual disturbances among the adolescent girls are the chromosomal abnormalities (47,2% whith primary, and 9.0% whith secondary amenorrhea), gene mutations and al-; so inherited liability for the disturbances. In the last case the evaluated general genetic impact in menstrual disturbances is 68,2%, the occupational - 31,8%. The recommendation for genetic counseling of adolescent girls are presented. 21 publications have been issued according to the contents of work.

Ключов! слова: д1вчатка-п1дл!тки, порушення менструаль-Hoi функцП та статевого дозр1вання, медико-генетичне кон-сультування, щитовидна залоза.