Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Математическое моделирование латентного периода развития рецидивирующих опухолей

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Математическое моделирование латентного периода развития рецидивирующих опухолей"

На права* рукописи

ИБАНКОВ Алексей Лжгксандрояич

НАТИИАТИЧКСКОК МОДВЛИРОВАНИВ ЛАТЕНТНОГО ИКГИОДА РАЗВИТИЯ РВЦИДИВШ'ПЦИЖ оптхоят

Специальность 03.00.02- Биофизики.

АВТОРЕМРАТ ДИССЕРТАЦИИ нп соискание учоно* ствппни мнди*ятч физмко- нвтчм.ттпргкпх »тт*

Свикт-Петервург 1995

Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном техническом университете

Научны* руководитель: профессор,я.ф.-м.н. Л.О.Яковлев

Официальные оппоненты: д.ф.-и н. П.А.Пых

д.т.н. Г.И.Разоренов

Ведущее учрпхденнв: Центральные научно-исследоватсльскиА рентгенорадаологическн* институт г .Сакит-Петербург.,

(¿клМЛ- 1вв5 г. В Ж часом

Замята состоится на заседании Диссертационного Совете Я 083.38.2Я при Санкт-Т1ет0рбургс*ом государственной техническом уиит>ргиггте по адресу: 185251, С .-Петербург, ул .Политмничоская 79.

С диссертацией модно очнвкомиться в библиотпие ' Санхт-Петербургсжого государствеигого телиичесиог уииперситетп.

Автореферат разослан '20 1Я95 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д 083.39.23 ^

кандидат Фкзто-матемяткчаския наук /7, О 0л.ВЛАСОВА

общая характеристика рльоты

I

Актуальность тони.(

Поиск пффпктипных методов лечения онкологических заболеваний ставит большое число фундаментальных задач. При их репении используется нехдипниплинпрный 'подход и псе более широко оперируют методами пояичстиянюго анализа. Получение количественных оценок, на оснппо которых можно с.нло бы построить критерии для сравнения пролифератипноро потенциала рецидивирующих опухолей одного и того хе гистологического типа поело различных методов лечения либо для определения эффективности проведанного лечения представляет безуслоиный интерес. Пэлимосвязянной гмл-эчей является построение прогноза относительно естественного течения заболевания после лечения. Даю при уточнении прогностического значения целого, ряда морфологических и молекулярно генетических признаков оценка степени риска рецидица как случайного процесса может Сыть дана только на вероятностном языке, т.е. в виде оценки функции риск.") или Функции выкипания. Прахтикупмып в настоящее промп при анализе клинических данных нрпараметрические оценки не ливены целого ряда недостатков, таких как неустойчивость оценки для времен, пропивающих период наблюдения за пациентами, проблема неидонтификируемасти в задачах теории конкурирующих рисков и прочив. Более привлекательными являются Параметрические модели, позволяющие в большинство случаев преодолеть трудности, возникающие в рамках непараметрического подхода, и к тому хе трактовать получаемые оценки, имеющие ясный биологический смысл. Однако вовлекаемые в описание параметры не всегда доступны оценке в прямом биологическом эксперимент« и в таких случаях для верификации параметрической модели существует едва ли не единственный путь. Обращаются к более сложным моделям механизмов,,, лежащих в основе процесса, описываемого пяраме¥ричес>со* моделью. Громоздкость первых в большинстве случаев допускает лииь численное исследование поведения решений, но такой подход тем не менее позволяет тестировать параметрические оценки, указав на возможные причины их расхождения с клиническими данными и выявив допустимые области значения ппрамктров, где следует охидить согласия зтих оценок с данными. Кроме того, такое исследование позволяет формулировать и нопые етотист»<ческие модели, ориентированные на нрнцрдтгу оценивания и позволяющий ослабить условия,

ограничивающие область применимости тестируемых параметрических моделей.

Целью диссертации ивлиетси развитие вероятностного подхода к описание процесса роцидивироваини опухолей. Задачи исследования.

1.Построить стохастическую модель опухолевого роста, основанную на современных представлениях о биологии этого процесса на клеточном уровне, и развить методы получения численных речений, но:шолнюцих исследовать поведение оценок , доступных экспериментально. 2.Оценить согласно параметрической модели латентного периода развития рецидивирующих опухолей, предложенной Яковлевым и соавторами (19УЗ), с доступными клиническими данными по рецидивам рака молочной лолеяи.

3.Тестировать исходные носилки, оценки параметров несобственного распределения латентного периода разиития рецидивирующих опухолей и нетоди мх получения на основе данных, получаемых с поноцыо стохастической модели опухолевого роста.

4.Виявить подходы к параметризации распределении латентного периода развития рецидииируюиих опухолей, допускающей оцепишшик на основе данных, реально регистрируемых в условиях клиники.

Структура работы.

Диссертационная работа состоит из введении, четырех глав и выводов. Обьем работы составляет 1ВИ страниц машинописною текста, включающего 28 рисунков и 7 таблиц. Описок , испол, юплнных источников литературы содерщит 138 наименований рцЬот отечественных и зарубежных авторов.

Глава 1 содержит. иэлоюние современных представлений о биологической природе очухолеяого роста и аналитический айлар математических моделей этого процесса, включай как рпцидипиропание опухолей, так и спонтанный и индуцированный канцерогене. Э.

В главе 2 представлена параметрическая модель латентнпго периода развития рецмдивирувцих опухолей, рамкит*» »кбелввнм и

соавторами (1йЯЗ), и исследовано понодринр пзр8н*тиичгских лигнок «

для данных по рецидивам рлка молочной х*ле.зы при гащикааыюм (данные ХНИИИР) и консервативном лечении (данные Института Кирм).

Глчва 3 нос пячена рпзвитию нетепл! «ческой млдслц роста, формализующей механизмы меттчиога ура&ия. и «пирлна ««,'

алгорвтмизованная Персия, созданная для получения численных решений методом статистического моделирования. Приподоно дальнейшее обобщение- модели, позволяющее имитировать процедуру лучевой терапии и процесса рецидипироппния опухолей.

П главе 4 на повторных ньшоркях, получаемых посредством алгоритмизованной версии стохастической модели оиухолового роста, тестированы исходные посылки парпнотрической модели латентного периода развития рецидивирующих опухолей, параметрические оценки и методы их получения. Пыивлпны возможные ограничения на область допустимых значений параметров, при которых слодует ожидать согласие оценок с клиническими данными, в качестве одного из возможных подходов к построению статистических моделей латентного периода развития рецидивирующих опухолей с сохранением в качестве одной из исходны)' "О..ЫЛ. « схемы случайного минимума и включением в их число порогового (тстуллта предложена модель, оценивание параметров которое мопано на привлечении дополнительном информации "о размере рецидивирующей опухоли в 1 г«онг ее выявления. Что принципиально доступно измерению в 10виях клиники. Предложена оценка для предельного условного распределения размера опухоли при обнарухенйи в данный момент времени. Данная ■'пр метрическая модель тестирована имитационными средствами.

Научная новизна.

1. Построена новая математическая модель опухолевого роста, включающая описание основных процессов клеточного уровня: пролиферации, гибели клеток по репродуктипному/интерфазиому типу и обратимой дифференцировки.

2.На основе предложенной стохастической модели опухолевого роста развиты программные средства, позволяющие изучать поведение, оценох наблюдаемых" параметров опухолевого роста при различных характеристиках процессов клеточного уровня, моделировать лечебное воздействие и процесс рецидивирояания опухоли.

3.Исследовано поведение параметрических оценок несобственного распределения латентного Периода развития рецидивирующих опухолей для клинических данных по реЦидипак рака' молочной железы и для данных, полученных имитационными средствами, в целях возможного использования этих оценок для . построения критерчев пролнферптииного потенциала рецидипирующих опухолей и

б

эффективности проведенного лечения.

4.Предложено одно из возможных направлений развития параметрического подхода к моделированию латентного - периода развития рецидивирующих опухолей, включающее в число исходных предпосылок модели пороговый постулат (и т.о. явное описание опухолевого роста) с сохранением в их число схемы случайного минимума.

Практическая значимость.

Разработаны алгоритмы и на их основе созданы программные средства, позволяющие моделировать опухолевый рост и различные аспекты лечебного воздействия на опухоль. На этой основе доступны исследованию имптаципишми средстпами различный нрамениые характеристики опухолевого процесса, как наблюдтжыо, так и ненаблюдаемые, что в свою очерпдь попполяет ровать следующие задачи:

1.Тестировать простые параметрические модели процесса рецидивирования опухолей и методы получения соответствующих параметрических оценок.

2.Проверять статистические гипотезы о механизмах клеточного уровня, лежащих в основ» роста злокачественных Новообразований.

3.Формулировать новые гипотезы относительно процессов опухолевого роста и механизмов, управляющих ими.

, 4.Исследовать имитационными средствами прогнозируемую эффективность различных методик лучевой или химиотерапии опухолей.

Параметрические . оценки, верифицированные в рпмкпх данной работы, могут составить основу количественного критерия пролифератнвного потенциала рецидивирующих опухолей одного и того ке гистологического типа при различ'1.:*. метода лечении. Эти оценки могут быть использовали такхе дли сравнения эффективности проведенного лечения, tip* построении прогноза естественного точения заболевания для времен, превышающих длительность наблюдения 3d пациентами, (три построении оптимальных стратегий скрининга рецидивирования злокачественных новообразований у онкологических больных, пронедяих курс лечения.

Апройациа равотМ.

Отдельные результаты работы докладывались на 19 конференции Buíüpean Study бюар fot (Sell Ptoiiferatlon (Ерюгге, 1093), на 2 европейском Конгрессе математиков, работающих в области биологии и

б

медицины (Лион, 1993), lia научных семинарах в Парижском университете (Parin-V, НИИ), в институте Кюри (Париж,1994), о ЦПИИЕ'РИ (С.Петербург, ПНИ), использованы при написании монографии Stontiantic Hodelfi оГ Timor I.nteney and Their Applications, Singapore, World Scientific Publ.,19il5 (A.Yakovlev, A.Tsodikov).

Публикации.

По томе диссертации опубликовано Г> работ, список которых приведен в конце автореферата.

Содержание работы.

По ВВЕДЕНИИ обоснована актуальность темы диссертации, сформулированы главные проблемы, подлежащие исследованию в диссертационной работе, изложены научна» новизна, теоретическая и практическая значимость ожидаемых результатов.

В ПЕРВОЙ ГЛАВК изложены современные представления о механизмах, управляющих и реализующих развитие злокачественных новообразований, включая и репопуляци» опухоли после лечебного воздействия. Затронуты аспекты, касающиеся генетических нарушений в нормальной соматической клетке, приводящих к оо трансформации В злокачественную и к изменениям рогуляторных механизмов процессов клеточного уровня. Эти изменения, характерные для Канцерогенеза, определяют, о силу закрепления их на генетическом уровне, поведение опухолевых клеток При рецидивироплнии опухоли. В первой главе дан аналитический овяор математических моделей опухолевого роста и моделей латентного периода развития опухолей (т.е. периода времени от момента возникновения онкологического заболевания или, при рецидивирОвЬнии опухоли, от моквнта окончания лечения пациента до момента самовыявления либо выявления опухоли при диагностической проварке). Рассмотрены классы марковских моделей канцерогенеза, пол/стохастических й стохастических моделей периода скрытого развития заболевания, развитых на основе пороговых постулатов, сХемы Случайного ииниНука. Отдельный раздел посвящен исследованиям популяционного роота методом статистического (имитационного) моделирования.

Во ВТОРОЙ ГЛАВЕ представлена параметрическая модель распределения латентного периода развития рецидивирующих опухолей, предложенная Яковлеввм и соввтороми(19ЯЗ). Она основано на следующих предполоКенйИХ:

1.число •'иживяих поел»» лечвчия злокачественных клеток-кюкорпотя

t

есть с.н. ,!•', с пуассоновским распределением .

/.. Предполагается, что каждый выживший клоноген может развиться в ди.п ностируомую опухоль эа некоторое случайное время Xj , i-l,..,i', назыиаемое далоо ирамемем прогрессии 1-го клоногена. 3 .Неотрицательные с.п. Xf, i-1, ... . ,1 , независимые одинаково распределенные с общей функцией распределения F(t>. С. в. •• независима от последовательности Xj,X?,..

Тогда латентный период раянитип рецидивирующей опухоли можно определить как случайный минимум:

И = «lin X. ,

0< 1 ii

гд>- Xjj - V сч с вероятностью I . Функция выживания G<t> - l'r(lbt) для с. в. U будет иметь вид:

<J<t) = «х'р {-<•' F( 1 >}

Главным преимуществом данной подели нокно считать описании пьдсния рецидивирования опухолей чорея дно нанболое важные характеристики: сроднее число выживших после лечения клоногено!>, />, и сг<ч пг ть их прогрессии, определномую функцией F4t).

В ранках згой модели процедуру оценивания функции риска МО проподят с использованием выражения:

>.(♦.) - о t<A), где Г(t) плотность распределения F(t).

Модель допускает возможность опт-пни« неоднородно* >и i4is»i'bhi клоногенов в отновении распределения вренгни прогрессии Пподяп-п к различных типов опухолевых «лето? с распределенными F.: >> Тогда распределение времени прогрессии можно представ»зи кочечн^й

смесью;

к к F(t) = Е ГI.F < t), 0<q,< 1 , Сч : !

Зг1 1 j-1 j

Эти смесь .распределений соответствует модели независимых

конкуриругцих риекоп для функции net): к

где fig- математическое ожидание суммарною ййелз »utFwreiws различных типов, выхмвямх после лечения. В рамках модели

независимых конкурирующих рисков функции риска аддитивны и h

Ut) = е Еч г (t) j=i J '

Далео п этой главе приподоны рандоми:1ироппнная версия модели (рандомизация по параметру f), позволяющая учесть различную чувствительность пациентов п отношении проведенного лечения, и оценка устойчивости модели в лгноиении процедуры такой рандомизации.

Последующие разделы посвящены исследованию параметрических оценок' для данных по рецидивам рака молочной железы (РМХ) при радикальном и консервативном лечении.

Анализ данных по радикальному методу лечения РМХ был проведен для трех групп больных (стадии заболевания: T2H0MQ, Т^ T3NoV иавлюйапшихся И ХЦИИМР (проф. Г .11. Якимова ). Во

всех трех случаях получено хорошее согласив параметрических оценок с клиническими данными. В качестве примера на рис.1,2 и Ь графически представлены результаты оценивания для первой( второй и третьей группы соответственно.

данные по консервативному методу двЧения РМХ, касающиеся 877 пациентов, лечившихся и наблюдйвшихся в.,институте Кюри с 1980 по 1988, такхе хорошо описываются обсуждаемой параметрической моделью.

в третьей главк предлагается Новая математическая модель опухолевого роста, последующей расширение «второй позволило моделиропать лучевую терапию и процесс .мониторинга роста рецидивирующей опухоли, включая процедур^ aé Диагностирования.

рост рецидивирующей опухоли рассматривается как развитие одного либо нескольких злокачественных клонов.

в основе модели клонального, роста лехйг описание трех " конкурирующих процессов клеточного jrpontf я! пролиферации, дифференцировки и гибели по репродуктивном? ИЛИ ИИГерфааноиу типу. Отметим, что мн не рассматриваем дифферонцйропк? K4J Один яз типов интерфаэной. гибели, поскольку при Йтом вМЮЧвЙИ«* генетической программы непосредственно но связано в программируемой гибелью клетки, а нгежде всего обеспечивает структура/в и фптЦи<?налМ1ую перестройку клетки, необходимую для выполнений последней ткапеспгцифичоских Функций. На рие.4 подставлен» обобщенная

» РИ1.1. Кривые Функций г-ыжнгаг-мпсти яяя данных по ггиид|'.г-ам гнж в группе 1: гладкая кривая - пар :метг И'н-лкгя о.1П'>,а, ступенчатая кркпая - г.цепча Кгшдася -Май.-р.ч

Рис 2. Крив»» функций рыживаемоеги дл$ данных Ло рг-«иа«вам р«* 8 группе 2: »~яац>*.ай кривая - паргмг'грлчС'Слая оцащ^а,,. ступенчата* крива« - охеикг. Кавлак»-М»й«;», Рис.3. Кривее ф»ккци« &ыт:и*и?мсстц дяя ¿миык по рсвдя<и№<! РМЖ г группе 3'. гладкая кривая — шрам^хуисчгс«.» о цыпы..

сту1гг«*».*»* кривая -- «шеккэ Кмда^л-ЯйXi.pt. '

Рис.4. Обобщенная функциональная схема клеточного цикла, испольэопанная при моделировании опухолевого роста.

t

функциональная схема клеточного цикла. Процессу пролиферации соответствует последовательность трех Фаз митотического цикла: 01,8,в2-»Н. Гибель клеток моделируется фазой Dead. Фазе покои в клеточном цикле соответствует блок GO на рис.2. ДифФеренцировка клоток описывается фазами Difl, DifZ и Dtf3, дедиФФороициропка-фазами DifB,Dif5,nif4.

Полагая и модели три фазы диФФеренцировки, исходим из тех же представлений, которыо сейчас общепринята и отношении инициации пролифоратипного процесса в клетке. А Импнно, первоначально в метке подавляется конкурирующий процесс и, соответственно, экспрессия генов, управляющих Им, затем следует стадия обротония состояния компетентности к пролиферации и, наконец, третья стадия характеризуется оргшшчоскини изменениями, Которые приводят клетку к так называемой "гипотетической точке необратимости пролифоратииногЬ проиосса" , после прохождения которой возвращение клетки в исходное состояние маловероятно.

При прохождении любой из трех фаз процесса диФФеренцировки у клетки сохраняется возможность возвращении в пролиферативный пул, причем ДЛЯ ЭТОГО Ой придется испытать процесс дедифферонцировки. Данное представление механизма дйфферонцироски- дедифференцировки соответствует концепции трансформационного периода в системах с индуцированной пролиферацией. В найом случае трансформационный м период - »ТО дедиффербнцировхакоторая хожет рассматриваться также как цепь событий, ведущая к обретении клеткой состояния компетентности к пролиферации. В определенной мере :<то описание обратимых дмФ<Иренцировочни* процессов можно соотносить н с явлением метаплазия при роста опух'-:М.

В модель вило заложено предг*авлввие о тин, что вероятность перехода клетки кдедмфференцнровке связана с балансом численности активно пролиферируювих клеток и клоток, находящихся вне ПРОлМфнратйвНОгО пула. При этом дли описания перехода клеток из частично- дифференцированного состояние к пролиферации исходили из . намаолво вероятного с виокогкческо» точки зрения принципа: чем ■больив клетка углубилась в частично- дифференцированное- состояние, . тем больше .. ой Потребуется времени, чтобы i>, «дуться в Промфвративний пуд.

При переходе К дедиффвренцировке клетка . испытывает ввзусховнув заДеркКУ в ТоНиэ фаз. дедифференцировкм, и которую она

непосредственно вступает. В связи с этим для моделирования такой задержки вводится услог.ное понятие отрицательного возраста в каждой и3,Фаз дифференцирован. Длительность задержки есть функция возраста клетки,о момент ее перехода, в той фазе диФФеренцировки, которую она покидает.

При построении модели был сделан ряд достаточно естественных допущений:

1.Поведение клеток в любой из Фаз клеточного цикла предполагается независимым'. В связи с этим плотностно-зависимый характер развития хдона реализуется путем задания вероятностей переходов клеток к дедифференцировке и из состояния покоя в пролиферативный пул илй к дифференцировке как случайных функций состояния популяции (клона) в целом. В частности это приводит к описанию функции распределения времени нахождения клетки в фазе 00 выражением:

F(t) = 1 - ехр{- A(t) t) с нестационарной функцией риска f(Нр(t),N(t)),

где Np(t) - общее число клеток в пролиферативном пуле в момент времени t,T.a. суммарное число клеток в фазах G1,8,G2+Mi N(t)' - общее Число клеток в популяции (клоне), включая лролиферируюцие, испытывающие дифференцмровку/дедифференцировку и гибнущие клетки.

¿.Судьба любой клетки в случае двух и боаее возможных исходов решается либо по ¿«ассичаской схеме Вернужли (например, при делении клетки по завершении митотичаского цикла), либо по схеме независимых конкурирующих рисков ■ (переход клетки из состояния покоя к пролиферации либо диффереицировко, углубление кдетки, исЬыТываюдой процесс дифферонцировки, в • частично-днфферонцлрованное состояние или Ппреход я дедифференцировке).

3.Появление клеток, гибнущих rio репродуктивному либо иптерфазному типу соотносится е исходом митоза. Введение этого допущения обьвсниется с одной стороии отсутствием ft литературе количественных оцоном > для интерфазяоГо типа гибели' клеток, с другой стороны- стремлением уменьвить число используемых при построении модели параметров.

4.поведение клеток в каждой Wü фаз ммтотичесхого цикла, 01,S,R2iH, моде.<йруетс8 как немарковский (т.в; йависачий от возраста клетки) случайный процесс, дискротний tío числу состояний и Непрерывный по

времени. Формально подобные процессы удобно представить как предельный г-.кучай разрывного процесса с дискретным временем. Любое состояние каждой из фаз клеточного цикла в момент времени Ь: однозначно определяется числом клеток в этой фазе и их возрастами т., а поведение каждой из клеток описывается уравнениями Беллмана-Харриса. Например, дая Фазы <21:

п1а3'г1" ■'ТН1>= в1»

где Т1+1_Т1= П п=0,1,...

Вероятностное описание процесса приводит к выражению: .

Я1

где РСп^^. ,г^)=1>~ вероятность того, что число клеток возраста т^ в Фазе в1 в момент времени ^ равно 1,

с.

Р<п1С^,тк)=в) = Р(п1(^,тк>=в|п1(1;. 1,тк-ДЪ)=1) X X Р^и^.Т^ДО::!),

где 11=0,1, 1=1,

1 3 к 1 3 1 К

где Ь'1(Ъ) - функция распределения длительности задержки клетки в фазе 61. Е^О предполагается абсолютно непрерывной.

Р(п (I г )=0|П (I. ,т -Д1)--1) = Г ~ 1 " 1 л 1 К Т1,~Л,;

Р(п1(1;.,0)г1> =

К^-АЬ)

и

q oo j

• 2 E CH «Vtj.r.^-nvtj-i.vn» x

p=l N =1 p P p

P •

x Р<пр(^_гТн-ДЬ)=Нр)

где q- число фаз клеточного цикла, топологически связанных с фазой G1 так, что лишь за счет ухода клеток из этих q • фаз возкожио увеличение численности клеток нулевого возраста в фазе G1.

v

Полностью математическая модель опухолевого роста приведена в диссертации на с.60-83. В частности, в рамках этой модели распределение времени прогрессии клоногенов, F(t), определялось выражением:

F{ 0 < t }= £ pg<B> P(nCt)=n | Vt <t n(t )<n ),

Pg(n)- вероятность выявления рецидивирующей опухоли при достижении численности клеток в ней, равной в;

P(n<t)=B | Vt <t n(t ><» ) - вероятность первого достижения популяцией численности в в клеток в момент t.

Далее математическое исследование проводилось методом статистического моделирпвання, для чего была развита алгоритмизованная версия модели опухолевого роста, описанная в последующих разделах главы 3. Приведены результаты качественного анализа поведения математического ожидания траектории процесса опухолевого роста, получаемого имитационными средствами.

Описана имитационная модель Фракционированного облучения опухоли, изложены некоторые результаты, полученные с ее помощью.

Первые разделы ЧЕТВЕРТОЙ ГЛАВЫ посвящены верификации исходных посылок, параметрических оценок латентного периода развития опухоли и метода их получения. Гипотеза о согласии распределения случайного числа выхивмх после радиотерапии клоногенных клеток с законом Пуассона тестируется имитационными средствами и путем использования аппарата производящих функций теории ветвящихся случайных процессов.

На основе данных имитационных экспериментов тестируются гипотеза о виде распределения времени прогрессии клояогено!? и

параметрические оценки латентного периода развития рецидивирующих опухолей. Отмечено, что смещенные оценки параметров модели , получаемые методом максимального правдоподобия, могут быть успешно использованы для анализа клинических данных при малых значениях среднего числа выживших клоногенов < фракция леченых опухолей, не вызвавпих рецидива в течение времени жизни пациента после лечения, составляет не менее 40Z).

Один из возможных путей преодоления отмеченных трудностей с использованием параметрического подхода при больших значениях в математическая модель распределения размера опухоли в момент . ее диагностирования. Предложена оценка предельного условного распределения размера опухоли при обнаружении в данный момент времени :

v p(v)

»<v!t> = —-——:— ,

' и

/ v p(v) dv О • .

где v- размер опухрли, p(v>- априорное распределение размера

диагностируемой опухоли.

Тестирование этой оценки имитационными средствами указывает нй хорошее согласие с данными.

Выволи. .

1.Предложена стохастическая модель роста рецидивирующей опухоли, после лечебного . воздействия. Модель учитывает современные биологические представления о временной организации процессов* опухолевого роста. Длй численного изучения решений разработана алгоритми^ованная. версия модели, ориентированная на решение следующих задач:

1.1.Исследование кинетических закономерностей рецидивирования опухолей и взаимодействия клеток в процессе роста клеточных

клоков

1.2.Изучение роли Процесса обнаружение Опухоли в моделировании вероятностных характеристик латентного периоде развития рецидива. 1.3.Определение границ применимости математических моделей латентного периода развитие рецидивирующей опухоли, предназначенных для; анализа экспериментальных И клинических данных.

1.4;Проверка статистических методов анализа данных о латентном

периоде рецидивирования опухолей.

2.Разработана стохастическая модель фракционирование:--' --блучения . опухолей и в имитационных экспериментах воспроизведены основные эффекты фр'акционнированного облучения популяции опухолевых клеток, экспериментально наблюдаемая кинетика ее " посг радиационной регенерации.

3.Простая стохастическая модель рецидивирования опухолей (Яковлев и соавт.,1993) создает основу метода оценки пролиферативного потенциала рецидивирующей опухоли по данным о времени наступления рецидива. Основной характеристикой пролиферативного потенциала является среднее число & клоногенных клеток опухоли, вихиввих после лечебного воздействия. Имитационные эксперименты похазывают, что данный метод позволяет оценить 6 с удовлетворительной точностью при следующих условиях:

(1)число выжипиих клоногенных клеток распределено по закону Пуассона,.

<2)0 < \.г,

(3)выявление рецидива происходит на экспоненциальной фазе роста,

(4)апрнорное распределение размера опухоли при ее обнаружении является нормальным. Дополнительные имитационные эксперименты позволяют предположить, что последнее условие может быть оелнблепо.

При указанных условиях демонстрируется хорошее статистическое согласие параметрической модели с результатами имитаций по критерию НэогМ1990) для цензурировании* наблюдений. Имитационное моделирование фракционированного облучения опухолей также указывает на то,и что область применимости метода оценки пролиферативного потенциала опухо*и определяется малыми значениями среднего числа быливвих клеток.

4.Используемая п параметрической модели аппроксимация распределения времени прогрессия клоногенов с помощь» гамма-распределения верифицирована в имитационных экспериментах. Результаты показывают, что такая аппроксимация вполне допустима при случайном пороге обнаружения опухоли и вне зависимости от того, на какой стадии роста, .экспоненциальной или стационарной, имеет место выявление рецидива. Однако, данная аппроксимация может быть значительно улучшена за счет введения дополнительного параметра сдвиги в дпухппрлметрическое гамма- распределение.

5.Результаты параметрического анализа данных по консервативному (данные Института Кюри,Пари») и радикальному (данные Харьковского НИИ медицинской радиологии) лечении рака молочной аелезы дают основания для следующих выводов:

5.1.Контрлатеральные рецидивы рака молочной хелезы возникают из предсучествующих очагов опухолевого роста, не обнаруженных в момент диагностирования первичной опухоли. Такие рецидивы не следует классифицировать как новый рак.

5.2.Полученные оценки среднего числа выживших клоногенов указывают на то, что границы применимости параметрической модели при анализе реальных данных не нарушаются.

5.3.Развитие рецидивов ипсилатерального рака молочной хелезы после консервативного лечения обусловлено двумя субпопуляциями клоногенов, различающихся временем прогрессии.

5.4.Развитие рецидивов рака молочной хелезы после радикального лечения обеспечивается малым числом хлоногенных клеток. Например,

О- 0.97 для пациентов, получавших радиотерапию после радикальной мастэхтомии. В случае« когда радиотерапия предшествует операции, анализ указывает на существование двух субпопуляций клоногенов, одна из которых характеризуется высокими темпами прогрессии со средним временем 20 месяцев.

5.5.Применение критерия Hjort (1880) демонстрирует хорошее согласие модели с клиническими Данными. Другим свидетельством адекватности иодели являются результаты проверки статистических гипотез в рамках обобщенного гамма-1 распределения, используемого для описания времени прогресии клоногенов.

в.Предложена математическая модель, ориентированная на использование информации о размере опухоли при ее обнаружении в анализе данных о латентном периоде развития рецидива. Получено аналитическое выражение для усжовйой плотности «(vit) распределения размера опухоли V При обнаружении в мокзпт t. Показано, что данное распределение имеет простую предельную форму при t-»0O !

«( v| л ) = v g(v)/ £{ V } , где g(v) - плотность априорного распределения размера диагностируемой опухоли. Результаты имитационных экспериментов подтверждают реалистичность предложенной модели.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1.Ivankov A.A.,Ноапй T..Loeffler И.,Asselain В., Tsodikov A.D., Yakovlev A.Yu. Distribution of olonogens progression ti«ie - A cobputor simulation study. // Statistique des Processus en Hilieu Medical/ Eds. B.Bru, C.Huber, B.Ptun .- Paris: Universite Paris-V, 1992.- pp.287-294.

2.Ivankov A., Asselain B,, FouTquet K., Hoang T., Tsodikov A., Yakinova T., Yakovlev A. Estimating the growth potential of a treated tunor free ties to recurrence observations.// Statistique des Processus en Hilieu Hedical/ Ed3.B.Bru,C.Huber,B.Frun.- Paris: Université Paria-V,1903.-p.85-93.

3.Иванков A.A., Цодиков А.Д.« Яковлев А.Ю. параметрической оцеихи времени прогрессии клоногенов имитационного моделирования,// Вопросы онкологин.-с.220-224.

4.Yakovlev A., Anselain В., Ноапй ï., Xvankov A., Tsodikov А.

А пес stochastic »odel of tunor recurrence and ita applications// Cell Proliferation.-V.20,N5,1003- p. 499.

5.Yakovlev A., AsselaJti В., Hoanfl T., ÎVMkoV A., Taodikov A. Л stochastic aodel of tuuor recurrshce and Its application to clinical data on contralateral breast cancer //PïoC. of 2nd European

Contfreas nf Mathe»atica Applied to Biology and Medicine.-France, Lyon, 1903.- p.47.

В. I vankov A., Honni? т., Asselain B. Validation (J'un node) paramétrique de la durée зала reoldlva du Cancer par sinulation// Statistique dea Processus m Milieu Hfidlöal/ Bde. B.Bru, C.Hnb«», B.Prun.- Parin: UniveraUe Paria-V, l໫.-- &.fc51-258.

Обоснование посредством Н4-8.1993,-