Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И СТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ У ЖИВОТНЫХ В ЛАТЕНТНЫЙ ПЕРИОД ПОРАЖЕНИЯ МАЛОЙ БЛАСТОМОГЕННОЙ ДОЗОЙ СТРОНЦИЯ-90

ВАК РФ 03.00.01, Радиобиология

Автореферат диссертации по теме "ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И СТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ У ЖИВОТНЫХ В ЛАТЕНТНЫЙ ПЕРИОД ПОРАЖЕНИЯ МАЛОЙ БЛАСТОМОГЕННОЙ ДОЗОЙ СТРОНЦИЯ-90"

ВСЕСОЮЗНЫЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА ИНСТИТУТ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ВЕТЕРИНАРИИ ВСЕСОЮЗНОЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА АКАДЕМИИ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННЫХ НАУК ИМЕНИ В. И, ЛЕНИНА

''■'.'.'■■'■■'" -/гНа правах рукописи ^ЕРЕЗ^^^Йворис Сергеевич

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И СТРУКТУРНЫЕ

ИЗМЕНЕНИЯ У ЖИВОТНЫХ В ЛАТЕНТНЫЙ ПЕРИОД ПОРАЖЕНИЯ МАЛОЙ БЛАСТОМОГЕННОЙ ДОЗОЙ

СТРОНЦИЯ-90 (экспериментальные исследования)

03.00.01 —радиобиология (диссертация на русском языке) 1

Автореферат : ''

диссертации на соискание ученой степени доктора у1 биологических наук

МОСК ВА— 1 974

о

".ВСЕСОЮЗНЫЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА ■ ИНСТИТУТ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ВЕТЕРИНАРИИ ВСЕСОЮЗНОЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА АКАДЕМИИ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННЫХ НАУК ИМЕНИ В. И. .ЛЕНИНА

- На правах рукописи

БЕРЕЗОВСКИЙ Борис Сергеевич

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И СТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ У ЖИВОТНЫХ В ЛАТЕНТНЫЙ

ПЕРИОД ПОРАЖЕНИЯ МАЛОЙ БЛАСТОМОГЕННОЙ ДОЗОЙ СТРОНЦИЯ-90 (экспериментальные исследования)

. 03.00.01:— радиобиология (диссертация на русском языке)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора > биологических наук

)

МОСКВА—1974

Работа выполнена в лаборатории радиобиологии Казанского ордена Ленина государственного ветеринарного института им. Н. Э. Баумана' {ректор — профессор X. Г. ГИЗАТУЛ-' ЛИН).

Материалы диссертации изложены на 363 стр. машинописного текста. Из них: введение — 4 стр., обзор литературы — 61т задачи работы, методы, материал и методики — 46, собственные исследования — 172, заключение—П, выводы — 3, указатель литературы—50 стр.; диссертация иллюстрирована 43 таблицами, 26 диаграммами, 22 фотографиями, и 11 рисунками. Список использованной литературы включает 680 работ, в том числе 494 отечественных п 186 иностранных.

Научные руководители—доктор ветеринарных наук, профессор В, А. КИРШИН; доктор медицинских наук, профессор В. Н. СТРЕЛЬЦОВА.

Официальные оппоненты:

а) доктор ветеринарных наук, профессор А. Д. БЕЛОВ (МВА)';

б) доктор медицинских наук, профессор И. Н, ЛИТВИНОВ > (ИБФ МЗ СССР);

в) доктор биологических наук В. Г. ИЛЬИН (МВА),

Ведущее учреждение — Всесоюзный научно-исследовательский институт ветеринарной вирусологии, и микробиологии.

Автореферат разослан « /3 т> тыЛ-лЯ^-? 1974 г.

Защита диссертации состоится « /3 » 1974 г. в

14 час. на заседании Ученого Совета Всесоюзного ордена Ленина института экспериментальной ветеринарии (109472» Москва, Кузьминки, ВИЭВ).

Ученый секретарь ВИЭВ кандидат биологических наук В. В. КАЛУГИН

L ВВЕДЕНИЕ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

С широким внедрением ядерной энергии в различные-сферы; деятельности людей возникла проблема защиты всего живого^ и, прежде всего человека от вредного воздействия ионизирую* щей радиации, в частности бластомогенной актнаности. Одним из важных аспектов этого вопроса является изучение ме>-ханизмов возникновения опухолей при инкорпорации минимальных доз.радиоактивных веществ.

Актуальность проблемы влияния минимальных количеств^ радиоизотопов, обладающих бластомогеннымн свойствами,, усугубляется . постоянными колебаниями глобального радиоактивного загрязнения биосферы человеком, приближающегося по величине к минимально эффективным дозам.

Одним из наиболее опасных продуктов ядерного деления является ■ строиций-90 — аолгоживущий радиоизотоп, легкопроникающий из окружающей среды в живые организмы и надолго фиксирующийся в скелете. Значительные дозы этого излучателя, кроме общей лучевой реакции, вызывают локальные поражения костной ткани и кроветворного мозга; эффекты малых доз имеют существенное отличие.

Работами отечественных и. зарубежных- авторов (В. Н. Стрельцова, Ю. И. Москалев— 1961, 1964; Ю. И. Москалев, В. Н, Стрельцова—1961, 1964, 1966, 1967, 1968;-К, А, Краевский и сотр.—т 1962; В. Н, Стрельцова и сотр.— 1965, 1967, 1968; 3,' И. Полубояринова, В. Н. Стрельцова — 1962, 1965, 1966; А, М. Брюс—1955; М. П. Финкель — 1958, 1959; Д. Ферс— 1958 и др.) показано, что под.влиянием внутреннего облучения малыми дозами радиоактивных изотопов, в частности стронция-90, в хронической фазе поражения возникает определенная группа опухолей.

Последние проявляются не в месте воздействия лучевого' фактора, а вдали от него в тканях, не подвергавшихся непосредственному облучению. Эти опухоли, рассматриваемые как опосредованные или дистанционные, связаны с бластомогене-зом дисгормонального типа, Возникновение'их происходит не--

редко от однократной или хронической инкорпорации сравнительно невысоких доз стронция-90,.-не: вызывающих картины лучевой болезни. ■■'■:■, ■ "'■■■ V" .■ г:

.: Литературные- данные (В. Н. Стрельцова,, К).: И. Москалев—"1964;; В. Н. Стрельцова— 1967) .свидетельствуют, .что опосредованный дисгормональнын. радиационный бластомоге-нез касается, прежде всего, эффекторных органов и связан с . нарушением соотношения специфической гормональной и про-лнферативной функцией в них. ,.

При острых лучевых, воздействиях-закономерностн непременного участия- гмпоталамо?гипофизарно*подпочеч1шкои&го комплекса в механизме поражения, проявляющиеся, в конечном итоге, в нейро-эндокр,инной дезинтеграции (А, А. Войтке-вич—1967)—общеиризнаны и известны в деталях.- При по-* ражении же бластомогенньши дозами радиоизотопов, вызы^ вающими опосредованные опухоли желез внутренней секреции, становление нейро-эндокринных изменений, их. объем и значение для-конечного эффекта'до сих пор изучены недостаточно.

В лучевом кацерогенезе, вызванном минимальными бластомогенными дозами радиоизотопов, клиническое проявление бластомогенного эффекта происходит спустя определенный латентный период, ■ '

Сведения о ранних морфо-физиологических изменениях-при. поражении организмов-.указанными дозами излучателей немногочисленны. Направленных исследований по выявлению величины и значения ряда нейро-эндокринных, защитно-компенсаторных реакции и морфо-физиологических изменений в латентный период поражения бластомогенной дозой строи-; иия-90, вызывающей опосредованные опухоли желез внутренней секреции, в доступной литературе обнаружить не удалось.

Основная^ задача настоящей работы — изучить в хронической фазе, поражения стронцием-90 комплекс начальных, ран-> Них морфофункциональных изменений нейро-эндокринной системы^ неспецифического »иммунитета и общей антибластиче— ской устойчивости,, потенциальных для развития дисгормо-' нальных опухолей.

Приведенная выше аргументация предопределила следую-щне частные-задачи:

1)изучение последовательности возникновения, взаимосвязи и значения для бластомогенеза некоторых нейро-эндокринных и защитно-компенсаторных реакций организма, обуславливающих дисгормональное состояние в латентный период .хронического поражения животных бластомогенной дозой ■ стронция-90;:

2) выявление значения ряда гормональных сдвигов, в ла-

тентный - период хронического',поражения бластомогенной- дозой стронция-90 для изменений общей'противоопухолевой устойчивости животных;-' 1 -*''• * . ' : ' ■ ...':■

3=1 изучение : некоторых ранних, морфо-физиологических и цитологических изменений, предшествующих перерождению в клетках эндокринных органов; в которйх возникают опосредованные опухоли- при хроническом поражении бластомогениой дозой стронцня-90. -■". / . ■

П. МЕТОДЫ, МАТЕРИАЛ И МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ

- ■ . ■ 1 1 " , 4 ■'

Основной метод проводившегося исследования — воздейст-пие-на подопытных беспородных белых крыс и мышей стронция-90 в виде раствора хлорида етрошшя, который вводили однократно внутрнбрюшинно в.дозе 0,05 мккюри/г.

Однократное парентеральное , введение этой дозы стронция-90 вызывает у крыс, проживших свыше 200 дней, остеосар-комы в 2,5%, лейкозы в 7,4%, опухоли гипофиза в 4,3%, щитовидной железы в 0,6%, надпочечников вг 0,5%i, яичников в 5,3% н молочной железы в 10,9% случаев (В, Н. Стрельцова с соавторами—1957, 1959, 1961; 1962,, 1964; Н. А. Краёвский и др.— 1962; . Д...Ферс - с соавторами — 1954, 1956, 1958; Г. Котье — 1961), 0та доза стронция-90 по отношению к бла-стомогенезу у крыс и мышей является малой ' бласто-иогенной дозой (МВД). Она меньше оптимальных доз для остеосарком и лейкозов, близка .^установленным потенциально-опасным при однократном поступлении и, в то же время, близка минимальным и оптимальным бластомогенным дозам; вызывающим опухоли эндокринных желез (А. В. Лебединский, Ю.' И,. Москалев—1961; Ю. И. Москалев, В, Н, Стрельцова — 1964, 1967), Для крыс 0,05 мккюри/г максимально неэффективная доза по критерию.продолжительности жнзни (Л. Н, Будко,.В, Н, Стрельцова— 1959; Ю., И. Москалев— 1959).

Псе последующие наблюдения и вмешательства велись в течение 210 дней (30 недель) — срока наименьшего латентного периода для опосредованных, дисгормональных опухолей при . поражении крыс и мышей дозой стронция-90 в 0,05 мккюри/г (В. Н. Стрельцова, Ю. И, Москалев— 1964).

В качестве экспериментальных животных были-выбраны-беспородные белые крысы и мыши, как,наиболее удовлетворяющие задачам н условиям опытов. Кроме того, канцерогенный эффект минимальных бластомогенных'-'доз стронция-90 изучался различными авторами, главным образом, на крысах

и мышах, что не могло быть пе учтено при сравнении получаемых данных. V - ' ■ ' ' ; -

Все подопытные и контрольные животные содержались' в-обычных лабораторных условиях на общепринятом рационе. В 93 сериях опытов использовано 3228 (2370 самцов н 858 самок) крыс с начальным весом 170—220 граммов и 1076 (по 538 самцов и самок) мышей с начальным весом 18—20 грам-■ мов, '

Применявшиеся в работе методики обеспечивали проведение условно двух направлении исследований. Первое— изучение измененнй, возникающих в латентный период поражения малой бластомогенной дозой стронция-90, которые способствовали развитию опухолей н определялись как реализующие коканцерогенные факторы бластомогенеза.

С этой целью исследовали нарушения некоторых сторон неспецифического иммунитета подопытных животных. Поглотительную функцию нейтрофилов периферической крови крыс изучали с помощью взвеси карминовых зернышек по методу Н. В. Пучкова и С. М. Титовой (1952), видоизмененному Р. Ш, Дашевской (1959). Определялифагоцнтарныечисло,ак-■ти-виоеть, интенсивность и фагоцитарную способность I мм3 периферической крови крыс. Одновременно исследовали состояние белой части периферической крови (количество лейкоцитов, лейкоформулу). Фагоцитарную реакцию ретикуло-эндо-телизлыюй системы мышей оценивали по поглощению куггфе-ронекими клетками печени зерен трипановой сини по методу, описанному А, И. Чучукало* (1957). Определяли фагоцитарные индекс, активность и интенсивность купферовсккх клеток печени мышей через 3 и 5 суток после введения трнпановой сини.

Общий белок сыворотки крови крыс изучали с помощью рефрактометра ИРФ-22 с использованием таблицы Рейса, а содержание белковых фракций сыворотки — с помощью электрофореза на бумаге в вероналмедииаловом буфере с последующей обработкой электрофореграмм по В. Е. Предтечеиско-му (1960), Процентное содержание фракций белка определяли гравн-планиметрнческнм способом,

В качестве показателя состояния соединительной ткани были выбраны сиаловыс кислоты, колебания содержания которых в сыворотке крови регистрировали по методу Хесса и др., описанному Р. М, Шакнрзяповой (1960).

Функциональное состояние гипоталамо-аденогипофнзарной системы, регулирующей защитно-компенсаторные механизмы и подвергающейся непосредственному облучению инкорпорированным строниием-90, оценивали но результатам ряда методов исследования. Скрытое время рефлекса у крыс н мышеи

определяли по методике ' В> П. -Год ина о и! С. И. Горшкова <1962), в схему установки которых были внесены-некоторые ■ усовершенствования. Изменения поведенческой реакции (ориентировочного рефлекса) у мышей изучали с помощью метода Буасье (1963). ■-■

Определение степени накопления введенного радиофосфора, Р-32 надпочечниками и гипоталамической частью мозга позволило оценивать'их функциональную напряженность. Относительный вес надпочечников, щитовидной, железы, семенников л гипофиза рассматривались как один из показателей их функционального состояния.

Для количественной оценки гиперфункциональной гиперплазии коры надпочечников определяли .индекс «И», который одновременно учитывает изменения веса и зональной структуры (В. А. Валдес— 1965); индекс «И» = отн. вес. надпочечников X

шарика пучковой зоны коры надпочечника ,

■V --,— —■■ . —■

ширина клубочковой + сетчатон зон коры

Содержание аскорбиновой кислоты в надпочечниках, определявшееся по методике, описанной Л. И. Селочником н К. Ф. Кацером (1967), служило одним из' показателей функционального состояния коры надпочечников. Состояние глю-кокортикоидной функции коры надпочечников определяли нагрузочной пробой с АКТ Г. Направленность и количественную оценку реакции коры-на нагрузку регистрировали по изменениям обсолютного количества зозинофилов в 1 мм3 периферической крови (проба Торна), белка и белковых фракций сыворотки крови через 4 часа после введения гормона.

Функциональное состояние щитовидной железы крыс оценивали по уровню фиксации ею радиойода-131 через сутки после его введения. Радиометрию щитовидной железы проводили радиометром Б-2 с торцовым счетчиком БФЛ после ее извле-' чення и измельчения. Кроме того, гормопообразующую функцию щитовидной железы оценивали по высоте фолликулярного эпителия, измеряемой окуляры пирометром, и степени содержания коллоида в фолликулах.

Моделирование дисгормопальиых состояний для последующего изучения их влияний на процессы . радиостронциевого кониерогепеза осуществляли как оперативно, так и введением гормонов, - .

Одномоментную двустороннюю эпинефрэктомию и овари-экТомию крыс производили но Э. Бетиу1 (1961.) с некоторой модификацией. При орхидэктомии у крыс и. мышей использовали метод, описанный Я. М. Кабак (.1968). Способ выключения функции щитовидной железы — радиотиреондэктомню,

применяли по методу,В: П а н т и hi i: Н.Ст о ш и ч ■ (1966) введением 150 мккюри йода-131 на 100 г.веса крысы. • .-..'••'.

В целях временного- глубокого .подавления глюкокортй-коидиой i функции :;не только коры надпочечников, но "и 'всей ч интерреналовон ткани, крысы получали'по 50 мг гидрокортизон а в виде подкожных инъекций взвеси препарата по 5 мг через -день. Модель повышения : глюкокортикоидной функции коры 'надпочечников - у подопытных животных создавали стимуляцией АКТГ.. Последний вводили подкожно 3 раза-в неделю в течение трех педель крысам по 4 единицы, мышам—: 2 единицы.

Для выяснения значения мужских и женских половых гормонов в. изучаемых процессах были использованы масляные растворы тестостерон-прнпионата подкожно по 0,8 мг иа крысу или.фолликулина по 0,02 мг на крысу по 3 раза в педелю в течение трех недель.' ■ ■ .

Несколько серий опытов проведеноЧт крысах, подвергнутых комбинированному вмешательству в состояние функций эндокринной системы по описанным методикам. Комбинации касались одновременного выключения иди.подавления функций половых желез, надпочечников, либо функций надпочечников "и щитовидной железы. . • ■"...■ ■ -

Для изучения колебания общей противоопухолевой устойчивости организма и вл и яи и а на.нее гормональных .сдвигов в латентный период поражения выбранной дозой стронция-УО кс следовал иизменения сопротивляемости подопытных крыс и мышей к перевиваемым опухолям. Были использованы :асцит-ные формы гепатомы Зандела и опухоли янчпика у "крыс,опу-холи Эрлиха н. саркомы С-37,у мышей. Противоопухолевую устойчивость определяли в течение патентного" периода через каждые-4 педели после введения стронция-УО. Ее оценивали как по.ряду показателей, принятых в таких нсследовапнях: (Л. Ф. Ларионов—1962), так и по митотическому индексу и коэффициенту фаз митоза опухолевых клеток.

Второе направление исследований.— изучение мор-фо-ф из»Алогических сдвигов в латентный период : поражения малой бластомогенпой-дозой стронция-90 в некоторых* эндокринных органах, в которых вероятно возникновение опухолей, С этой целью выясняли нзменения взаимоотпошений специфической гормональной и пролиферативной функции клеток изучавшихся желез .подопытных крыс. У погибших или, специально умерщвленных на - разных сроках - исследования животных изучали гистологическую картину органов после их извлечения,! фиксирования ¿ в .10% нейтральном формалине, приготовления целлоидин-парафиновых срезов и йкрашива-ния гематоксилин-эозином. Срезы , гипофизов "окрашивали азаном. > ■ ' -

• Хорош и мп ока з а те л ем-ко л е б а ни й - у к а з äiu IЫ хв з а и м оот ri d-liiemiiV-я0ляк>тся = изменения объема ядер : клеток (В.: М. Бер-мель — 1935, 1940; А. Бенинхоф —1950,-1951; Я, Е. Хёсйн — 1967 и др.). Кариометрия клеток аденогипофиза, коры надпочечников, фолликулярного. эпителия щитовидной жёлеЗы н-ллтерстициальиых клеток семёиников -проводилина гистоло-' гическиХ препаратах этих органов при увеличении в 2000 раз, получаемом с-помощью спектроцитофотометра: Последующее вычисление объема ядер, статистически fi анализ полученных данных и Построение гистограмм проводили по. методам, олн-сан'ным Я. Е. Хесиным (1967).

, Мнтот1Ичёскую активность и изменения общего количества гормональных' клеток указанных органов, кусочки которых фиксировались в жидкости Цеикера (по Максимову), определяли на целлоидин-парафиновых гистосрезах, окрашешшх гематоксилином по Караччи. Гистосрезы гипофиза, кроме .того, параллельно-окрашивались азаном. Подсчет : митозов и числа клеток проводили под микроскопом с диафрагмированным полем зрения .так, чтобы, общее число сосчитанных клеток каждого случая было не менее;20000. Подсчитывали средний митотнческий индекс, вычисляли процентное соотношение фаз митоза.и отношение первых Двух фаз митоза к двум последним (коэффициент фаз митоза : ПМ : AT) как показатель степени завершенности митотического цикла, . .

Кроме то го,-вели наблюдения за клиническим состоянием подопытных-животных, сроками и-процентом их смертности, " .-,*■

Радиометрическое определение накопления стронцйя-90 в' костях крыс и мышей проводили после сухого озоления бедренных костей. При последующих расчетах интегральных доз и мощности доз использовались формулы, описываемые .Д. И. Закутинским и соавторами (1962;, П. II. Кодочиговым (1962), Л. А. Булдаковы'м и Ю: И. Москалевым (1968). Цифровые результаты всех исследований подвергалась статистической обработке оо Стьюденту. ,

Iii: СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ НАЧАЛЬНОЙ ЧАСТИ ЛАТЕНТНОГО ПЕРИОДА ПОРАЖЕНИЯ МАЛОЙ БЛАСТОМОГЕННОИ ДОЗОЙ СТРОНЦИЯ-90

I. Тканевая доза, клиническое состояние и некоторые морфологические изменения у подопытных животных

Радиометрические исследования - бедренных костей подопытных животных и последующие расчеты показали, что у крыс самцов поглощенная доза (ПД) костью бедра через Eté-

делю после введения выбранной активности стронция-90 составляло 134,3±12,1 рад, через 16 недель— 1 213,5± 105,0, а через 30 недель — 2074,0± 175,0 рад, У мышей в эти сроки наблюдения ПД соответственно составляет 92,7 ±8,2, 884,9±58,5 и 1 512,5± 118,7 рад.

Мощность дозы, составлявшая у крыс самцов через неделю от начала опыта 13,3± 1,0 рад/сутки, к исходу 16 недель равнялась 8,85±0,60, а через 30 педель —8,3±0,7 ралУсутки. У подопытных мышей мощность дозы была в указанные"сроки соответственно 9,8±0,7; 6,50±0,35; 6,05±0,30 рад/сутки. Полученные результаты вполне сопоставимы с литературными сведениями (Ю. И, Москалев—1959; Н. А. Красвскнй и др.— 1962; В. Н. Стрельцова, Ю. И, Москалев — 1964).

В течение 210 суток наблюдения в клиническом состоянии, подопытных животных отмечены некоторые изменения, отсутствующие в контрольной группе.

После 16 педель поражения у большей части крыс отмечалась адинамия, опережающее контроль нарастание в весе за счет ожирения и, как правило, у ожиревших крыс выраженное облысение кожи брюшной поверхности и задних конечностей. Вместе с тем 28% подопытных крыс после 16 недель наблюдения значительно отставали в весе от контрольных животных, имели трофические поражения кожи и видимых слизистых оболочек, У 6% подопытных самцов, 2% самок крыс и 4% мышей после 15—20 недель от начала опыта отмечены вялые параличи задних конечностей.

Со стороны периферической крови у крыс самцов наблюдали периодическую нейтропению, особенно отчетливую после '20 недель опыта. Начальная преходящая эозинопеиия, сменившаяся после 6 недель опыта более стойкой эозннофнлкей сопровождалась то лимфопенней, то тенденцией к лимфоцитозу.

К концу срока наблюдения (29—30 недель)-у 2% опытных самцов крыс обнаружены лейкозы по типу генерализованного гемоцитобластоза, У 10,2% подопытных самок крыс наблюдались опухоли молочной железы или матцп или комбинация их. Клинических проявлений развития остеосарком у подопытных животных в течение 30 недель опыта не отмечено.

За 30 педель после введения стронция-90 погибло 25% самцов, 22%' самок крыс и 38% мышей при гибели в контроле 5% самцов, 3% самок крыс и 12% мышей. Причем гибель подопытных крыс й мышей происходила,-главным образом, в два критических периода: первый — между 7 и 10 неделями и второй^между 16 и 21 педелями после введения стронция-90. Сопоставление этих, этапов с величинами, характеризующими облучение, показывает, что начало первого периода смерт ности "приходится иа момент установления мало меняющейся мощ-

Ю

Таблица 1

Некоторые изменения у подопытных крыс, павших в первый период смертности

Номер и пол крысы Срок гибели (в днях от введения стронция-90) Общий вес (г) Относитель- Ширина зон коры надпочечников (микрон) Индекс .И« Относитель- Язвы в аселу-

ный вес .надпочечников - У кл^боч- KOBOli пучкокой сетчатой ный вес вилочковой железы дочно-. кишечном тракте

Контроль (самцы) ~ 190-225 0,210-0,195 79 ± 2 260 ± 8 339 ± 14 0,108 2,501—2,398 —

24 с-ц 50 . 190 0,315 90 398 288 0,331 2,225 —

47 с-ц 51 210 0.385 85 т 316 0,467 '1,938 +

13 с-ц 51 fso 0,390 96 452 336 0,408 1,785. +

90 с-ц 52 180 0,371 89 501 324 0,450 1.993 ■ +"'

73 с-ц 52 165 0,385 90 527 327 0,486 1,705

П с-ц 53 175 0,291 82 498 298 : 0;381 2,015

29 с-и 54 145 0,337 85 418 328 0,492 1,811 : + ■■

09 с-Ц 54 150 . 0,411 102 ■ 475 ' 322 0.460 1,722 + ,

66 с-ц 54 ■ 155 0,352 93 461 . 330 0.384 - 3,108 -

17 с-ц 55 180 0,291 89 595 336 0,407 1,973 . + '

20 с-« 55 160 0,285 91 . 618/ 321 0,428 2,081. — ■'

84 С-Ц ' 55 170 0,259 ез 4SI 325 0,305 ' гг \

Продолжение raíлицы !

■. Номер и пол крысы Срок гибели (в днях от введения строн-ция-90) ОбщИй вес (г) Относитель- Ширина зон коры надпочечников (микрон) Индекс Ороситель- Язвы _ 8 желу-

ный вес надпочечников клубОЧ: КОВОЙ пучковой сетчатой ный вес. ВИЛОЧНОВОЙ железы ДОЧНО- кишеч-" ном тракте.

9 С-ц 56 ,155 0,301'" .96 - 502 337 0,349 ' 1,988

4 с-ц. 57 - 155 0,229 _ 78 497 318 0,300 1,718 . — ■ ■ ■

53 с-ка 56 160" (Г, 521 92 561 328 . 0,696 " 2,005 ''

96 с-ка 53 150 0,632 81 ■ 612 330 0,941 1,514 " + -

■ 3 с-ка - - 53 160 ■ 0,261 86 342 ; 318 - 0,224 ■ 2,854

51 с-ка' 59 130 0,424 ' 91 , 407 299 0,444 1,709

19 с-ка 59 160 0,300 87 371 . 337 „ 0,263 1,214 :■■ —

91 с-ка 60 . 100 ■ 0,776 108 593 310 . 1,026 1,098

2 с-ка 62 125 0,471 "93 297 221 0,446 Í.81I - + •

88 с-ка 65 115 „ 0,534 III 478 282 0,649 1,937

78 с-ка 65 145 0,485 93 397 301 0,488 2,001

99 с-ка ' 65 160 0,611. 102 585 293 0,905 1,510 '■+Í-.

81 с-ка 66 170 0,415 89 471 312 0,487 1,992

37 с-ка 67 - 190 0,344 - 92 -, 356 . . 307 0.307- - 1,806

27 с-ка ;, ■ ' 67". 160 0,531 :-ü2 582 -331 0,697 1,723

Продолжение таблицы 1

Номер и пол крысы Срок гибели (в днях от введения ; стронция-90) Общин вес (г) 0тноситель- Ширина зон коры надпочеч-шнсов (микрон) Индекс .'.и; :'- Относитель- Язвы : в желу-

■ нык вес надпочечников клубоч-ковой . пучковой _ ^сетчатой ный вес вилочковой 1 железы ..'■ де чно-кпшеч-. ном тракте

12 с-ка 69 Н5 0,401 - 78 427" - 323 0,426 "1,982 ■ +

69 с-ка 69 .'160 -0,383 85- .402 341 0,361 : 2,032 .■ — -

]5 с-ка '' . 69 140 0,392 86 412 337 0,381 2,001 —'

23 с-ка' 70 170.. 0,420 109 457 311 0,457 1,902

75 с-ка . 70 205 0,321 93 387 .293 0,317 2,030 - _. -

47 с-ка 70 195 0,357 102 . 374 ■ 303 .. 0,330 1,808 . +

(И с-ка 74 ПО 0.535 124 " 583 314 9,712 . . 1,234 :

Таблицей

Некоторые изменения у" подопытных крыс, павшйх во второй период смертности

Номер и пол крысы Срок гибели {в днях от введения строн-ция-90) У S Относительный Ширина зон коры надпочечника (микрон) Индекс „и* Относительный вес ВИЛОЧКОБОЙ железы («г/г) в ЙС 3 5 № ■ « S X Я f 1 о ч

5= . | О , вес надпочечников (иг/г) клубоч- КОВОЙ пучковой сетча-< ТОЙ Парез, г шествую гибели & х ■ о ■ г; m н с S. Гипокал емическ нефропа 1 Явления 1 нефроск 1 роза

Контроль (самцы) 255— 265 0,190— 0,180 77-83 259 -281 325-355 0,119-0 113 2,310-2,270 — — — —

58 с-ц U5 210 ' 0,230 123 287 388 0,129 .1,689 — + + +

93 с-ц 1(6 220 0,218 126 260 306 0,109 2,007 + + +

~7 с-ц 116 210 0,261 121 231 402 0,115 1,648 — — +

35 с-ц 119 220 0,235 107 292 411 0,135 1,679 — + . —

49 с-ц 1)9 130 0,229 323 243 389 0,108 1,690 + — . +

75 с-ц 121 225 0,198 ИЗ 215 393 0,084 1,721 — + + . —

22 с-ц 123 - 250 0,203 99 238 354 0,107 2,118 . — — — —

39 с-ц 123 215 0,221 124 . 257 412 0,106 1,715 + " + + ' —

97 с-ц 123 190 0,185 98 280 402 - 0,104 2,351 — — —

77 с-ц 125 230 0,215 120 265 ■ 426 * 0,105 1,701 + — + ■ +

54 с-ц 125 235 0,241 124 302 . 457 0,125 1,690 — + + . —

50 с-кз 128 210 0,205 132 295 451 0.104, 1,732 + — + +

32 с-ка 136 245 0,229 105 242 ; 397 . 0,110 1,700 — — + +

ностн дозы после довольно значительного ее падения. Поглощенная доза костью бедра в этот^период составляла у самцов крыс 0,6—0,7 крад, у мышеи около 0,45—0,55 крад. Во второй период суммарная доза была' соответственно 1,2— 1,35 крад н 1,08—1,12 крад при мало меняющейся мощности дозы, 4

Морфологические изменения у крыс, погибших* в первый период смертности, при сравнении с литературными сведениями объяонимы как следствие гиперсекреции плюткорти-' кондов; Был обнаружен ряд признаков гиперфункциональной гиперплазии коры надпочечников за счет пучковой зоны, атрофия вилочковой железы, язвы желудочно-кишечного тракта (табл. 1), признаки очаговой жировой дистрофии печени.

Большая часть морфологических изменении у крыс, павших во второй период смертности, объединяются' одинаковым комплексом признаков — гиперальдостеронизмом. К числу таких признаков, как свидетельствуют литературные данные, относятся обнаруженные у погибших крыс обязательная гиперфункциональная гиперплазия клубочковой зоны коры над- . почечников, в преобладающей части случаев —гнпокалиеми-ческая нефропатия, явления нефросклёроза, пиэлоиефрита, парезы, предшествующие гибели животных (табл.*2), атрофия вилочковой железы. .

Таким образом, было установлено, что 'в первый период смертности ведущим в морфо-фуикциональной характеристике поражения были гиперфункция пучкввой зоны коры надпочечников с гиперсекрецней глюкокортикоидов, Во второй, период смертности преобладала гиперфункция клубочковой зоны с явлениями альдосгероннзма. Эти результаты свидетельствуют, что у крыс, павших в определенные сроки в течение 30 недель латентного периода поражения 0,05 м^кюри/г стронция-90, происходят фазные, асинхронные изменения активности зон коры надпочечников, имеющие сходство с началом гормональной ^дезинтеграции,.

2. Морфо-функциональные показатели колебаний кортикоидной активности надпочечников у подопытных крыс

Специальные наблюдения, проведены для уточнения функционального состояния коры надпочечников у крыс па протяжении всего латентного периода поражения.

Предпочтение, отданное морфо-фуикциональным методам исследования колебаний кортикондион актапиости надпочечников, связано, с. одной стороны, с целесообразностью одновременно определять и структурные изменения в их коре.. С другой стороны, представлял интерес возможный конечный

эффект колебаний, гормообразо.^ання раздельно в зопа.ч коры *"". ; надпочечников, а ие только количественные изменения уровня :... продуцируемых кортикостероидов. ;■' .■'■ , -Д ■"■■V

• ■ , Морфологические ^исследования у ^ животных, на' п рот я же- .'

нии 30 недель латентного периода поражения малой бласто-моге'нной дозой (МВД) стропция-90 показали фазность колебании функции крры надпочечников.■ Изменения относитсль- .. »ого веса надпочечников, ширины пучковой зоны, индекс «И» документировали .повышение : глюкокортикоидиоГг функции ' - ■ коры со 2-й по 16-ю и снижение посде. 20 недель поражения " (поглощенная,доза костью бедра более 1,4 крад). *В первый указанный период в гистологической: картине зоны преобла- г : дали светлые клетки' сувеличенными ядрами, а после 18 не-. . , дель—, темные клетки. л

Вместе с тем постоянное увеличение ширины,клубочковой г . -зоны с гиперплазией и увеличением размеров;ядер ее клеток, ' ■.* : характерными для высокого функционального напряжения и активного гормонообразования (Е. И. Тараканов," Т.,Л. Щнт- ч коса — 1959; , О. | В. Николаев, Е, - И. Тараканов — 1У63;.. ■ ; Н. А. Ратнер и др.— 1968) свидетельствовали о повышении ' ,

. минералкортикоиднон функции весь регистрируемый латеит^ - ^ нын период»

. Исследования с помощью меченого фосфора Р^ннгенсив- "'. ; ( ности. фосфорного обмена надпочечников, изменяющегося па- ■ ¡V . раллельно их функциональному состоянию (Хевешп— Россите и Нихолс—1957) показали, что общая функциолаль- : " иая активность этих желез У подопытных крыс повышена пер- ; вые 16 педель от начала опыта и понижена после 20 педель, ' ■■.-'

•Изменения концентрации аскорбиновой, кислоты в надпо- -Печниках подопытных крыс претерпевали три фазы. Достоверное снижение содержания аскорбиновой кислоты отмечен» ;. ■', -первые 12 педель опыта. Затем, до конца 24-й педели, спнже- -пне указанного вещества недостоверно, либо не отмечается, ' После 24 недель опыта и до конца срока, наблюдения, снижение содержания аскорбиновой кислоты в надпочечниках вновь становится достоверным. В соответствие с литературными сведениями первая фаза уменьшения аскорбиновой кислоты в надпочечниках свидетельствует об усилении функции их коры, преимущественно клеток пучковой зоны (О. В. Николаев, Е, Н. Тараканов— 1963; П. Д. Горизонтов, Т. Н. Прота< ■сова—1968). Третья фаза — повторного уменьшения содср-. жания аскорбиновой кислоты расценивалась как выражение резкого снижения, граничащего с истощением кортикондной активности,. . ,

Результаты функциональных проб с введением крысам АКТГ коррелировали с морфологическими признаками изме-

пений глюкокортикойдной * функции., Положительная-' пробег. Торна у подопытных животных наблюдалась первые 18 недель опыта.- Затем, до 24 недель положительная реакция не^-достоверна, а позднее — почти ие выражена. • . Более заметные, чем в контроле, изменения, содержания', общего белка и белковых фракций у пораженных стронцием-90;' крыс при введении АКТГ в период со 2-й по 1<о-ю педелю опьь та соответствуют представлению о связи этого явления с бо1-лее интенсивным выделением глюкокортикондов (И. А. Юда-ев ~ 1956; С. М. Лейтес, Н. Н. Лаптева —1967; П, Д. Гори-:. зонтов, Т. Н, Протасова — 1968 и др.). Соответственно досто- ' верно уменьшение по отношению к норме, изменения белковых фракции сыворотки крови в ответ на; введение АКТГ,.' отмеченные после 20 недель поражения, свидетельствуют об ослаблении глюкокортикоидной функции коры надпочечников^ в эти сроки наблюдения. Обнаруженные фазные колебания1 функций коры надпочечников у подопытных крыс весьма похожи на картину общего адаптационного синдрома с его стадиями мобилизации; адаптации и истощения.

При соотношении сроков гибели подопытных самцов крыс (25%) в течение 30 педель от введения 0,05 мккюрн/г строн-ция-90,регистрируемых на 8-й (14%) и на 18-й (11 %) неделях, наблюдения, обращает на-себя внимание соответствие их. окончанию фаз изменений, которые можно оценивать как стадию мобилизации, и стадию адаптации/

Для установления значимости изменений кортикопдной активности в сопротивляемости крыс поражению стронцием-ЭО* исследовали выживаемость животных, подвергнутых действию'1 радиоизотопа после оперативной гормональной эпинефрэкто-ми». Одномоментная двусторонняя эпннефрэктомия увеличила смертность подопытных крыс-самцов на 13%' и иа четыре .недели сократила продолжительность фазы адаптации организма к внутреннему облучению стронцнем-90.

Предварительное глубокое подавление всей литерренало^-вой системы организма многократным введением гидрокортизона вызвало смертность 50% подопытных крыс, наблюдавшуюся в первые 5 недель после введения стропция-90. Вместе* с тем среди крыс, которым не вводили радиоизотоп, 90% жи-' вотных погибли в первые же четыре недели после инъекций: гидрокортизона. В отличие от пораженных радиоизотопом эти крысы имели' выраженные дистрофические изменения в органах, • !

Полученные результаты свидетельствовали, что действие-излучения стронция-90 на крыс является сильным-стрессором,, активизирующим, кортйкоидную активность даже в, предварительно подавленной интерреналовой (кортикопдной) ткани.

2—2647 , , ■ 15Е*

/

3« Морфологические и функциональные изменения гв некоторых органах, как показатель нарушений в системе . гипоталамус — гипофиз .'.;■■> - - :

Наблюдения фазных изменений функций коры надпочечников опытных крыс и литературные данные о непосредственном «облучении гипофиза и. гипоталамуса животных из костей че-^репа, инкорпорировавших стронций-90, предполагали иаруше-.нис в гипоталамо-гипофизарной системе в наблюдаемый пе-/ рнод поражения.'Показателем ^этнх нарушений служили мор: фо-фуйкциональные изменения в ряде органов.

Повышенное накопление фосфора-32 (Р32) гипоталамусом * подопытных крыс в течение почти всего срока наблюдения свидетельствовало, о постоянно поддерживающемся- усилении -функциональной активности этой части мозга. Последнее под-'тоерждалось. изменениями у подопытных крыс и мышей скрытого времени рефлекса, регуляция которого тесно связана с активностью подкорковых образований. . ' ■' ;

Нарушения ориентировочного рефлекса у подопытных мы-:шей, выразившиеся в нарастающем снижении двигательной активности в течение 30 недель наблюдения и в общем угне-'. тении этой поведенческой реакции после восьми недель поражения, подкрепляли представление о наличии повышения' функциональной активности гипоталамическои области в исследуемый период. - .

Исследования гипофизов крыс-самцов в течение 30 недель после введения им стронция-90 показали увеличение с 4-й-по 16-ю неделю опыта относительного веса железы,.характерного . .для гиперфункциональной гиперплазии. После 28 недель относительный вес гипофиза уменьшен. Динамические определе--гния объема, ядер различных клеток ;передпей доли железы -позволили заключить,, что гнперфункциональная гиперплазия ■связана по большей, части с фазными усилениями'специфических гормоиообразующнх функций. Эти усиления неодновременны н неодинаковы..

К концу периода наблюдения объем ядер уменьшен у всех типов клеток, а дено гипофиз а, кроме периферических амфо-фильных базофилов; у которых он увеличен ло типу функционального набухания. - '

Таким образом, было установлено, что на протяжении всего латентного периода иа фоне продолжающегося увеличения функциональной активности гипоталамуса, различные функции аденогипофиза повышены не постоянно.

Состояние гормоиообразующнх функций аденогипофиза и некоторых лругих эндокринных органов у подопытных крыс на разных сроках поражения приведено в табл. 3. Последова'-

Таблица 3

Состояние ряда, гор монообразу ющ п х функций некоторых эндокринных органов крыс на разных сроках поражения строи цнемЭО в дозе 0,05 мккюри/г

Сроки после, в ведения стронция-00 (недели)

эндокринные функции 2 4 б' 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Гипофиза:

адренокортикотропная + + + + ± ± —

тнреотропная — — — - + + +

интерстнциальныс клетки стимулирующая + + + + ± ± —

сперматогенез стимулирующая + + ' + ± +

соматотропнач ' — + + + — -

■ Надпочечников;

минералкортпкоидная 1 ± + -к. + + + ±

г л ю кокорт и коидн а я .* + + ' + + + + — — — —

Тнреондная щитовидной железы — —' + + + + т 4 '."

Интерстициальных клеток семенников — — — - + +

а

+ достоверное повышение функции, ± недостоверное-повышение функции,

— достоверное снижение функции, недостоверное снижение функции,

-тельность найденных изменении свидетельствовала о. нарушении нормальных внутригипофизарных' антагонистических синергических' отношений тройных функций. Эти нарушения выявлены уже после четырех недель поражения, что соответствовало поглощенной дозе облучения кости бедра у крыс- . самцов 412,0±39,1 рад. После 24 недель опыта (поглощенная доза—1616,5±: 129,3 рад) указанные изменения проявились наиболее отчетливо, составляя одну из сторон развития гормональной дезинтеграции.

:Второй стороной развития гормональной дезинтеграции 'являлось то, что длительное повышение функции трогшых гор-:молов аденоглпофиэа у пораженных крыс сопровождалось [повышением гор мопооб разую щей функции соответствующих желез-эффекторов в те же сроки поражения. Так, глюкокор-тикоидная функция коры надпочечников, .установленная по ¡гистологической картние и кариометрин клеток пучковой зоны, индексу «И» и изменению содержания белков сыворотки крови, при введении адрено-кортнкотропиог'о гормона (ЛКТГ) была постоянно'повышенной первые 16 недель и пониженной после 22 недель от введения стропция-90. Постоянное повышение АК.Т-фупкции, оценивавшейся по изменению объема .соответствующий клеток аденогипофиза, ' отмечено в первые '■16.недель опыта, "а понижение — после 28 недель, что свидетельствует о нарушении принципа обратной связи между адренокортикотрониой функцией гипофиза и глюкокортиконд-иой функцией коры надпочечников.

Одновременно был выявлен еще один фактор развития гормональной дезинтеграции, Минералкортикоидная функция :коры надпочечников, оцениваемая по гистологическим изменениям, изменениям ширины л кариометрии клеток клубочковой -зоны, а также по разнице между'показателями снижения глю-'кокортикоидной функции и одновременным увеличением об-йцёй функции коры надпочечников, остается повышенной весь ■срок наблюдения. Иными словами, после 20—24 недель опыта (поглощенная доза костью бедра 1,3—1,8 крад и более) определился развившийся дисбаланс между выработкой глюко-и минералкортикоидов,

Тиреоидная функция щитовидной железы подопытных крыс, которую определяли по относительному весу.йодфиксн-рующей способности, гистологической .картине, объейу ядер н-высоте фолликулярного эпителия органа (табл. 4), была снижена первые 8 педель поражения (поглощенная доза костью бедра до 0,75 крад) и повышена после 18 недель (поглощен-*ная доза — более 1,2 крад). Гистологическая картина политональных базофилов гипофиза свидетельствовала очионнже-нии тиреотропиой функции в первые 16 недель и повышении —

Таблица 4

Некоторые иорфо-фунникоиалыше изменения щитовидной железы крыс после введения 0,05 мккюри/г строи ни я-90

Время после Высота фолликулярного эпителия (микрон) Объем ядер клеток (куб. микрон) Поглощение щитовидной желе-зой,йода-131 за сутки (процент от поеденного)

введения (недели) контроль СТрОН-циг1-Э0 Р контроль строн-ций'90 Р контроль строн-1(!(Й-90 Р '

Норма 12,9 ± 0,2 44,82 + 1,04 29,3 ± 2,0

2 12,6 + 0.3 10,3 ± 0,4 <0,001 41,10 ± 1,05 36,73 ± 1,05 <0,01 31,5 ±1,7 22,0 ±1,4 < 0.02

.4 ■ 13,2+0,5 8,2 ± 0,2 <0,001 45, ЗА ± 1,05 29,17 ± 1,05 <0,001 29,8 ± 1,2 19,] ± 1,3 <0,001

6 12,8 ± 0,3 8,1 ± 0,3 <0,001 44,12 ± 1,04 33,60 ± 1,03 <0,01 29,1 ± 1,0 18,7 ± 1,7 <0,01.

8 12,5 + 0.4 9,0 ± 0,2 <0,001 43,25 ± 1,04 32,19 ± 1,05 <0,01 30,5 ± 1,2 2о,0 ±0,9 <0,01

10 13.2 ±0,5 13,1 ± 0,3 >0,5 43,21 ± 1,03 39,91 ± 1,03 >0,5 28,9 ± 0,8 27,2 ±2,9 >0,5

12,7 ± 0,4 12,4 ±0,4 '>0,5 42,70 ± 1,03] 40,40 ± 1,04 >0.5 29,4 ± 0,9 28,8+ 0,5 >0,5

14 13,0 ±0.6 12,5 ± 0,3 >0,2 42.01 ±1.05 38,32 ± 1,04 >0,2 29,6 ± 2,4 32,0 ± 1,1 >0,2

16 12,6 ± 0,8 11,3± 0,6 >о.г. 43,10 ± 1,04 42,58 ±1,03 >0.1 31,2 ± 1,3 27,9+ 1,6 >0,1

18 12,3 ±1,1 13,8+0,5 >0,2 40,21У± 1,03 45,71 + 1,05 >0,1 29,0 ±0,9 34,9 ± 1,3 <0,01

20 12,8 ± 1,0 14,9 ± 0,9 <0,05 41,20 ± 1,05 51,45 ± 1,04 <0,05 28,7 ± 2,3 39,1+ 3,0 <0,05

22 12,2 ± 1,2 16,8 ± 0,1 <0,001 40,37 ± 1,04 54,42 ± 1,05 <0,001 27, Г±. 1,4 45,3 ± 2,5 <0,001

24 .11,7+ 1,5 15,6 ± 0,1 <0,01 39,75 ± 1,03 53,79 ± 1,03 <0,001 23,2 ± 1,8 45.1 ± 2,7 <0,001

26 12.0 ±0,9 17,0 ±0,1 <0,001 38,92 ± 1,05 55,21 ± 1,05 <0,001 20,3 ± 1,5 47,8 ±3,1^ <0,001

23 12,4 + 1,2, 17,7 ± 0.2 <0,001 38,03 ± 1,04 62,37 ± 1,04 <0.001 21,1 ± 1,2 52,8 + 6.2" <0,00!

30 11,8 ± 1,3 17,0 ± 0,1 <0,001 38,61 ± 1,03 59,81 ± 1,03 <0,001 20,5 ± 1,1 51,1 ± 1,5 <0,001

после 20—24 недель опыта, что .демонстрирует нарушения принципа обратной связи.взаимодействия ее и тиреоидной-■функции щитовидной .железы. Аналогичное явление обнаружено и в нарушении взаимодействия лютеинизирующей функции гипофиза с функциональной активностью ннтерстипналь-ных клеток семенников подопытных крыс.

Эти обстоятельства подтверждаются сравнительно рано развивающимися нарушениями.принципа обратной связи между аденогипофизом и железами —эффекторами подопытных крыс. Они, как известно, являются частой причиной развития дисгормональных " опухолей ■ (Н. И. Лазарев —1963; В. Н. Стрельцова, Ю. М, Москалев—1965;^ А. Липшютц — 1957). Причем, нейроэндокрин'ная дезинтеграция и составляющий ее д я с го р мо н оз .могут содействовать возникновению не только дисгормональных опухолей, касающихся, прежде всего, самих эндокринных желез! Сопоставление с литературными сведениями показывает, что. описываемые изменения могут быть сопутствующими и предрасполагающими снижению противоопухолевой устойчивости, возникновению и развитию опухолей недйсгормоналыюй природы, то есть установленные дисгормоноз и нейроэндокринная дезинтеграция, в определенной мере, являются коканцерогенными {Н. И. Лазарев.^ 1963); реализующими факторами. -

4. Изменения некоторых показателен неспецифического иммунитета и связь их с функцией коры надпочечников

Выявленные изменения в нейро-эндокринной системе предполагали влияние,на. контролируемые- ею различные .стороны неспецифического -иммунитета, , Были установлены разные колебания ряда показателей неспецифического иммунитета у крыс н мышей в течение; ,30 недель, после введения' 0,05 мккюри/г стролция-90 заключающиеся и начальной стимуляции и последующем угнетении отдельных звеньев защитно-компенсаторных механизмов. '. ■ ■. '

Указанные колебания проявлялись снижением содержания общего белка сыворотки крови крыс и его альбуминовой фракции с параллельным увеличением 1 процентного содержания альфа- или бета-глобулинов с 6-й по 14-ю'недели опыта. Это соответствует современным представлениям о прямой -зависим мости подобных сдвигов в белковом обмене у облученных животных от повышенной секреции кортикостероидов, В последующие сроки поражения эти изменения нивелировались.

Иммунологическая определенная направленность измене-1 иий к повышению содержания га мм а-глобул и нов сыворотки: крови и достоверное повышение этой фракции через^ 10 и:

П

-X/ 28 недель заключается "в стимуляции фагоцитарной активности V _'. ; лейкоцитов (Б. Нортовер— 1961). а также, по мнению многих , -".' . авторов, в накоплении материала ; для усиленного синтеза . ■■

' < антител. "' ' ■ ■•'"■":■■'.' ■ / •■■ ; \'.

л- Поглотительная часть фагоцитарйой. функции нейтрофилов

г /крыс была значительно повышена первые 12 недель (ногло- , : . тигельная доза костью бедра до 1,05 края) после введения ,

строицня-90. Угнетение отдельных составных частей этого за. щитно-комиеисаторного механизма обнаруживалось уже '4 V: . после 14 недель (поглощённая доза костью бедра от 1,0 крад - \ и более) опыта. Основной.компонент фагоцитарной функции—

■■. Фагоцитарная или очищающая способность 1 ммэ перифери-- ' ческой крови был угнетен после.26 недель (поглощенная" до- : . ■ за —- 1,7 крад и более) от начала опыта. Последнему способ- ■ • • ствовала пейтропеиня, регистрируемая после 24 педель после

. введения радиоизотопа. Б соответствия с литературными све- ■ • .

/ -дениями, полученные фазные изменения, фагоцитоза,'в онре-', деленной мере, связаны с изменениями функции коры иадпо-:

чечников.' ■ ' . • ■ .

Поглотительная способность купферовских клеток под-;■'...''■. ' опытных мышей по'отношению метнленовой сини, отражаю- *'■: ' щая функциональную активность макрофагов — элементов ретикуло-эндотелиальной- системы, по двум изучавшимся по» ' ; - : казателям была повышена первые 6—12 педель (поглощенная ■ ■ " : ■

' доза до 0,4—0,7 крад). Угнетение этого защитного механизма . ; ■ . зарегистрировано-соответстветию после 12 и после 22 недель '■/.• ' - поражения (поглощенная доза от 0,8 до 1,2 крад и более),

"■-■.'"'■.■Другой показатель состояния соединительной ткани — со-V": держание сиаловЫх кислот в сыворотке крови крыс, пропор- '. ционально отражающее степень деструкции ее основного ее; шест»а, был увеличен-после 6 педель до конца опыта (погло-;;/■■'- щенная доза костью бедра от 0,5 крад и выше).-

7, ' Снижение''функции соединительной ткани, важная роль ко-.. - ■ X.■■"■'" торой ;в диспозиции к злокачественным новообразованиям из- -

вестна, расценивалось как предпосылки уменьшения прогиво-т ,'■■'. опухолевой устойчивости, -

.!'■■ . . Таким образом. во второй половине наблюдаемого латент-1 -■' -. ного периода поражения 0,05 мкюори/г строиция-90 у под: : .' : опЫтных животных складывается отчетливая ситуация-1 снижения активности ряда механизмов неснецифнческого имму- . ■.':-;■ ' : иитета. \ ' ,

- 5. Общая противоопухолевая устойчивость и связь ее ■ с гормональными сдвигами у крыс и мышей в Латентный период поражений малой бластомогенной дозой строиция-90 , .

'-".г.' .. • Для выяснения состояния противоопухолевой устойчивости : ' вели наблюдения за продолжительностью времени бт транс- ■ V

плантации опухоли до начала гибели,.сроками гибели 50% животных, наибольшей и средней продолжительности их жизни,, а также за показателями развития опухолевых клеток и степенью метастазирования. Было' установлено, что противоопухолевая устойчивость к перевиваемым асцитпым гслатоме Зайдела крыс (табл. 5) и опухоли Эрлиха мышей в латентный период поражения' малой бластомогенной дозой строк--цня-90 претерпевает фазные изменения. Отчетливо регистрируемая начальная фаза—повышения сопротивляемости развитию перевиваемых опухолей у, обоих видов животных, отмечается уже со второй недели поражения и длится у крыс 8— 12 педель (поглощенная доза костью бедра до 692,8 :£ 58,0 — 956,0±101,1 рад), а у мышеи 12 недель (поглощенная доза до 697,1±46,1 рад) от введения радиоизотопа. Конечная фаза — фаза понижения сопротивляемости развитию перевиваемой опухоли у крыс, отмечается после 20 недель (поглощенная доза костью бёдра от 1476,0±141,3 рад и выше), а у мышей после 16 недель и до конца наблюдения (поглощенная доза от 884,9 — 68,5 рад и выше).

В период времени между фазами,-равный у крыс 4—8, а у мышей — примерно, 4 неделям, сопротивляемость животных развитию перевитых опухолей мало отличалось от контроля.

Известная схожесть фазности состояния противоопухолевой устойчивости у пораженных стронцием-90 крыс, и мышей с фазами неспецифического адаптационного синдрома предполагала связь первого с функциональной активностью коры надпочечников. При подавлении функции-коры надпочечников двусторонней эпинефрэктомией или предварительным многократным введением гидрокортизона, а также при повышении ее введением АК.ТГ было установлено (табл, 6 и 7), что изменения противоопухолевой устойчивости пораженных радиостронцием- крыс-и мышей пропорциональны изменениям кор-' тнкостероидной активности.

Однако долговременный защитный эффект гиперфункции коры надпочечников, повышающий противоопухолевую устойчивость самцов крыс к гепатоме Зайдела и мышей к асинтпой опухоли Эрлиха, не был отчетливым у пораженных радиостронцием самок крыс по отношению к перевиваемой асиитной опухоли яичника. Проверочные исследования с другой опухолью саркоматозного происхождения — аецнтной саркомой С-37 исключили зависимость отсутствия отчетливого защитного противоопухолевого эффекта гиперфункции хоры.надпо-чечников у самок крыс от типа опухоли. Было установлено, что отсутствие выраженного эффекта повышения противоопухолевой устойчивости к асиитной опухоли яичника у крыс самок, пораженных стронцием-90 и имеющих, аналогично сам-

ТаЗЭтца

Показатели развития ге пат омы За Я дел а у крыс на разных сроках после введения 0,05 м к кюри/г стронция-90

Время после введения изотопа (недели) Время от трансплантации опухоли до начала гибели крыс (сутки) Сроки гибели 50% крыс (сутки) Наибольшая продолжительность жизни (сутки) Средняя продолжительность жизни (сутки) Число погибших крис с метастазами в паратра* хеальные и шейные лимфатические узлы Показатели развития опухоли у крыс, погибших} -на разных сроках поражения стронцнем-90

Относительны» вес асцнта (г) Содержание клеток гепатомы (в 1 мм3 асцнта) Мнтотпчес-кнй индекс "

Контроль 6-8 7-12 17—22 10,1—14 , 76(80)* -0,161 ±0,015 (2.25 ± 0,21) X 10' 0,050 ± 0,004,.

2 , 20 - 22 50 26 3(6) 0,210 ± 0,018 (2,15 ±0,18) X 10" 0,025 ±0,002

4 22 '26 43 29,7 4(10) 0,250 ±0,027 (7,31 ± 1,01) х 0,015 ±0,001 ,

8 ' 12 15—16 17 16,5 6(10) 0,184 ± 0,016 (4,70 ± 0,41) Х№ '0,018 ±0,002

12 9 11 20 14,5 6(10) ' 0,160 ±0,012 (8,10 ±0.73 X 10* 0,027 ±0,003

16 7 -"- 9-10 22 15,2 7(10) 0,156 ±0,012 " "(2,30 ± 0,21) X К*' 0,054 ^0,005

20' 6 Т 12 9.7 ' 9(10) . 0,167 ±0,013 (2,80 ± 0,30) X Ют 0,068 ±0,005

26 4 ' 0 9 ' 0,9 10(10) 0,151 ¿0,011 (4,50 ± 0,37) X 10» ■ 0,129 ±0,003

- 30 4 - 6 8 7,0 10(10) 0,149 ± 0,009 (6,50 ¿0,42) X 10* 0,120 ± 0,001.

* В скобках количество погибших крыс с привившейся геиатомон. ..

цам; гиперфункцию коры надпочечников, зависит от половых--' гормональных особенностей. '■''', ' - ■ 1

Изучение влияния искусственных изменений уровня половых гормонов на противоопухолевую устойчивость у пораженных стронцием-90 крыс и мышей проводили как предварительной кастрацией, так и воздействием на них после перевивания опухоли тестостеронпропионатом, либо фолликулн-,; ном. Эти опыты показали'; что в гормональной регуляции механизмов противоопухолевой устойчивости самок крыс немалое значение имеет изменение не только адрено-кортикотроп-ной функции гипофиза и гормональной активности коры надпочечников, но и фолликулостимулирующей функции гипофиза и эстрогенной активности яичников.

Кроме того, дополнительными опытами с предварительной эпинефрэктомией поражаемых радиостронцием самок крыс было документировано важное значение коры надпочечников в проявлении опухолевых свойств эстрогенной активности яичников.

Таблица О

Противоопухолевая устойчивость крыс к гепатоме Зандела при экспериментальных воздействиях на кортнйостероидную активность

Характер воздействия ' Время от трансплантации опухоли до начала ги-•белн крыс (сутки) Сроки гибели 50% крыс (сутки) Наибольшая продолжительность жизни крыс (сутки) Средняя продолжительность жизни крыс (сутки)

Эпинефрэктомия + гепатома 3 5,5 П (бот ее 90) 6,6 (более 50)*

Контроль (гепатома) 6 • 6,5 16 8,9

Гепатома'+ А1СТГ .10 15 более 34 12,0

Контроль (гепатома) 6 6,5 16 . 8,9

Стронций-90 26 нед.+ гепатома 4 6,0 9 5,4

Стронций-90 26 нед,-^ 4- АКТГ + гепатома 13 21,5 25 17,6

Контроль (гепатома) 16 ' 7,5 14 9,6

* 4 из 42 крыс, подвергнутых эпинефрэктомии выжили после перевивания гепатомы. В скобках даны цифры с учетом продолжительности жизни этих: четырех крыс. Остальные цифры рассчитаны при условии исключения из опыта четырех.выживших крыс.

Таблица ?

Влияние подавления гл ю к о порт и кон д ной функции гидрокортизоном и последующего введения стронцня-90 на противоопухолевую устойчивость крыс к ге па томе ЗаАдела

Характер воздействия Время от трансплантации до начала гибели (сутки) Срок гибели 50% крыс (сутки) Наибольшая продолжительность жизни крыс (сутки) Средняя продолжительность жизни крыс (сутки)

Контроль (гепатома) 6 9 18 12

Гидрокортизон + гепатома 3 8 11 8,3

Гидрокортизон ■]- стронцнй-90 (2 неделн) 4* гепатома 9 9,3 10 9,8

Гидрокортизон + строи ци |1-90 (8 недель) + гепатома 10 13 24 16,5

." Отсутствие опухолей молочной железы и матки, органов— ^акцессорных для эстрогенной функции, в группе эпинефрэк'то-мкрованных пораженных строшшем-90 крыс при наличии-6,4% таких опухолей у. самок;крыс, получивших только радиострои ций, связано с изменениями внутригипофизарных отношений: Последнее представляется, следующим образом. , Эли-иефрэктомйя. стимулирует адрено'кортикотропную и еоответ-ственпо угнетает ф ол л н к у л остид у л и р у ю щу ю функцию гипофиза, что закономерно снижает эстрогеиную функцию яичников и уменьшает или исключает потенцию к развитию ука-, занных опухолей. В группе пораженных радиостронцием крыс: с сохраненными надпочечниками такой механизм исключен.. Отсутствие угнетающего влияния на< ф ол л и к у л ос т и м у л и р уюту ю функцию гипофиза, стимулируемую возбужденным ионизирующим излучением стронция-90 гипоталамусом, позволяет развиться эстрогенизацин, потенциальное .значение которой в бластомогенезе общеизвестно. ..'"..,/

Сопоставление обнаруженных колебаний функции щитовидной железы: и тиреотропной функции гипофиза подопытных крыс с изменениями противоопухолевой устойчивости в разные сроки после введения :радиостронцня показывало 'взаимосвязь этих явлении. В период повышенной противоопухолевой устойчивости у пораженных стронцием-90 крыс выражены признаки снижения тиреотропной функции гипофиза и гормоновыделительной функции щитовидной железы. В период понижения противоопухолевой устойчивости — повышена тиреотропная функция гипофиза и тиреоидная функция щитовидной железы. ■ . '

■ Результаты экспериментов с предварительной оперативной тнреоидэктомней или радиотиреоидэктомией с; помощью^ йода-131, с последующим, перевиванием асцитных опухолей, позволили .заключить следующее. Снижение функции щито-. видной железы на фоне увеличения активности системы гипофиз-кора надпочечников, а затем увеличение тиреоидной активности параллельно снижению глюкокортикоидной функции , надпочечников в латентный период поражения стронцием-90 в малой бластомогенной'дозе происходит на почве обострения конкурентных взаимоотношений'тропных функций гипофиза. Обобщая результаты исследований изменений противоопухолевой устойчивости, к перевиваемым опухолям у крыс и мышей в латентный-период поражения малой бластомогенной дозой стронция-90, можно сделать вывод о связи этих изменений с развивающимися гормональными сдвигами. Последние обусловлены нарушениями* как взаимоотношений: тропных функций аденогипофиза, так .и нормальных взаимоотношений между гипофизом и некоторыми периферическими!

2В ■ ■ ' ■ ' ' ' ' .,'

;зндокршшыми железами, извращением ауторегуляцшь :этих связей, а также устойчивыми сдвигами в обычном балансе различных гормонов в организме,' При этом глубина нарушений^ противоопухолевой устойчивости зависит от'.степепи наступающей гормональной дезинтеграции.

„ Более сложные у самок, чем у самцов, и -более уязвимые действию радиации механизмы регуляции внутригипофизар-, ■пых отношений и связей гипофиза с периферическими, эпдо- • кринными железами определяют .существование двух весьма важных обстоятельств. Во-первых, организм самок при поражении'стронцием-90 попадает в более невыгодные.условия в отношении противоопухолевой устойчивости. Во-вторых, еще раз псдчершва'ется значимость эстрогенов и изменений их удельного веса в гормональном механизме противоопухолевой устойчивости.

По современным представлениям опухолевый эффект не может быть сведен к стимулирующему воздействию лишь од-, ного'из тропных гормонов или тропного гормона в сочетании с эстрогенами. Определенная последовательность развития «канцерогенной ситуации» с интимным участием эндокринных органов, как'убедительно показано А. Лиишютцем (1957), включает в себя комплекс условий. При этом необходимы: недостаточность функции стероидпродуцирующего органа, гипофункция передней доли гипофиза и нарушение внутригнпофп-;зарных взаимоотношений всех тропных функций. Наличие этих условий у крыс и мышей в конце латентного периода поражения МБД'Строцция-90г усугубляется способствующими развитию «канцерогенной ситуации» непосредственным и пролонгированным облучением гипоталамуса и гипофиза из костей черепа, инкорпорировавших изотоп,

6. Некоторые цитологические предпосылки бластомогенеза в эндокринных органах в латентный период поражения малой бластомогенной дозой стронция-90

' Работами Н. И. Лазарева (1969), Т. В. Журавлевой (1970) и-С; Н. Александрова (1972) подчеркивается, что'ннтимной причиной развития дисгормональных опухолей, в конечном счете, можно считать такое нарушение баланса гормонов, когда в организме в течение длительного времени, измеряемого значительными отрезками жизни, непрерывно стимулируются пролиферативные и подавляются функциональные процессы в одних и тех же тканях. В этих условиях в реагирующих системах происходит непрерывное размножение клеток, , которые не достигая нужной степени специализации и функционального состояния, из поколения в поколение подвергают-

ся нарастающей разднфференцировке, что приводит к возникновению группы крайне упрощенных, анаплазированных клеток, составляющих (рпухоль. ''■■■.

Результаты исследований нейро-эндокринной системы подопытных крыс и мышей свидетельствуют, что во вторую половину латентного периода поражения МВД строшшя-90 специфические функции ряда эндокринных желез, в которых позднее могут возникнуть опухоли, снижены. Параллельные' гистологические находки, а. также специальные исследования эндокринных органов, в которых, по литературным сведениям, при поражении указанной МБД стронцйя-90 после латентного периода возникают злокачественные опухоли, позволили обнаружить в них довольно раннюю активизацию пролнфератив-ных процессов с. последующим появлением признаков пред-опухолевых изменений. Подтверждением этого служат результаты определения митотической активности, коэффициента фаз митоза (табл. 8н 9), изменений количества клеток, а также гистологической картины в изучавшихся эндокринных железах. Сопоставление этих изменении с результатами исследований, отражающих состояние специфических гормонооб-разовательных функций, позволило выявить некоторые закономерности.

Фазное преобладание или снижение пролнферативпон функции с извращением ее и появлением очагов пролиферации и гиперплазии, отмечено у" ацидофильных и различных базо-фильных клеток аденогипофиза после 20—24 недель от введения стронцня-90. У хромофобных клеток - после 24 недель наблюдения определялись очаги пролиферации, а после 28 недель—формирование хромофобной аденомы гипофиза.

Нарушение пролиферативнои функция в виде колебаний митотической активности, нарастания числа митозов и появления очагов пролиферации в клубочковой зоне коры надпочечников отмечены после 16 недель опыта и до конца наблюдения. -

В пучковой зоне коры надпочечников в.период от 24 недель и до конца опыта зафиксированы извращения митотиче-ского процесса с одновременным нарастанием числа крупных двуядерньгх клеток^ появления очагов пролиферации параллельно значительному снижению функции клеток зоньь Отчетливая активация пролиферативиых процессов после 24 недель от введения стронция-90, установлена в сетчатой зоне коры надпочечников подопытных крыс. При этом обнаружены очат ги гиперплазированных клеток.

Значительное количество двуядерных клеток на фоне снижения митотического индекса," коэффициента фаз митоза и

Таблица 8

. Митотнческий индекс.и соотношение фаз митоза в базофильных клетках аденогнпофиза крыс на разных сроках от введения 0,05 мккюри/г стронция-90

Время после введения изотопа (недели) Базофильные клетки:

Периферические Центральные амфофнльные Центральные полигональные

Митотичсс- КИЙ индекс(%) ? Коэфф. фаз митоза Митотнчес- кии индекс (%) Р Коэфф. фаз. митоза Митотнческий . индекс (%) Р Коэфф. фаз митоза

Контроль 0,35 ± 0,05 | 1,01 1 0,07 ± 0,01 ■ 0,93 0,19 ± 0,03 ^ | 0,97

4 0,73 ± 0,06 <0,01 2,61 0,24 ± 0,03 <0,01 2,82 0,28 ± 0.02 <0,05 2.03

8 0,68 ± 0,05 <0,01 1,17 0,15 ¿ 0,02 <0,01 1,14 0,32 ± 0,04 <0,05 ■ 2,00

12 0,21 ± 0,07 >0,1 0,92 0,04 ± 0,01 <0,05 0,79 0,27 ± 0,01 <0,05 2,11 .

16 0,23 ± 0,06 >0,1 0,87 0,03 ± 0,01 <0,01 0,81' 0,31 ± 0,02 <0,02 1,84

20 - 0,39 ± 0,05 >0,5 1,00 0,11 ±0,04 >0,2 ' 0,89 0,26 ± 0,03 >0,1 1,00

■ 24 0,31 ± 0,08 >0,5 ' 0,98 - 0,12 ± 0,04 >о;2 0,90 0,24 ± 0,02 >0.1 0,76

28 0,22 ± 0,02 <0,05 0,86 0,33 ± 0,01 < 0,001 2,11 0,27 ± 0,04 >0,1 ' 0,74 ■

& - .'"■ Таблица 9

МитотнческиЙ индекс и соотношение фаз митоЗа в ацидофильных и хронофобных клетках аденогипофиза крыс на разных сроках от введения 0,05 ыккюри/г стронцня-90

Время после введения изотопа '(недели) Ацидофильные клетки Хромофобние клетки

Ми хоти чес к 11Л индекс (%) ■ Р Коэф. фаз ' митоза Митотический . индекс (%) ' Р Коэф,' . фаз ' митоза1

Контроль 0,12 ± 0,02. , - 1,12 0, И ±0,01 . • 2,05 -

4 ' 0.42 ± 0.05 <0,001 - 2,48 0,18 ±0,02 >0,2 - ■ 1.М

8 0,11 ±0,01 >0.5 / ; 0,96 ■„ 0,21 ± 0,03 ■ ■ <0,05 ■■' ^ 2,73 -

- 12 0,06 ±0,01 , 1 <0,05 . 1,00 ' 0,29 ±0,03 <0,01 ; 2,81

■ " 16 ■ 0,05 ± 0,02 ' <0,05~" 0,94 , 0,23 ± 0,02 <0,01 ■: 6.45 -;.■■';'

- . 20 :" ; 0,06 ± 0,01 <0,05 0.89 0,3!.± 0,02 <0.001 . 2,21 ;

24 0,41 ±0,06 < 0,02 2,28 0,28 ± 0,04 <0,001 2,83 ■

28 0,25± 0,01 <0,001 1,86 ■ , ' 0,2С ±0,02 . <0,001. " 3.02 -

... • общего числа клеток после 24 педель-опыта.отмечено в фол-; ч ;

лнкулнрном эпителии; щитовидной железы. ■ ■ -- Д.'; . ■ Л:".;■';' ■ ■■:. "^У ■,'. V ' В интерстиннальных клетках семенников подопытных крыс .- ■ Л*- после 16 недель опыта установлена ".тенденция ■ к усилению, ,„ .

пролиферации, наиболее четко проявляющейся ¡пойле 24 не- .V •. ' дель ог введения радиостроишш. -.Д. • ; 1 . .,■ ■ Д ■■

Д../Д.Д Таким-образом, обнаруживаемая у крыс и,мышеи во вто- Д--' рой половине латентного периода поражения .малой, бласто- -Д

• ч • могеинон дозой стронння-90 отчетливая, активацпц .пролифе- 'Д > ■ -ративных процессов, переходящих в .очаговую гиперплазию,.

свидетельствует о развертывающейся дедифферепцнровке кле--■Д Д .'.' ток изучавшихся эндокринных желез. ■ ,;; ' . ' 1

¡V-;; ■ -:■ , Эти нарушили представляются итогом своеобразного раз-: ^ '

• - Д. ' рыза между секреторной и пролнфератнвпон. способностью.

: клеток эндокринных органон, связанного как с истощением. ^ "■; ■ Д; специфических функции, так и с продолжающейся гормональ-г : г"; V- .. ной стимуляцией пролнфератнвных процессов.. ■ ' .

Потенциальные возможности продолжения и развития про- ■";'

I- „ Цессов деднфференцнровки связаны с непрекращающимся пер/ • - мапенткым облучением гипоталамо-гипофнзарной системы' .- Д) .'>бета-лучами инкорпорированного строицин-90 н его дочбрнего ',. . продукта — иттрия-90 и сравнительно медленной суммацней . 'Д'\

. Д \ Д дозы излучения. ■ ' ■

Эти обстоятельства н являются отличием механизма дей- Д'Д-•. '.. „ ствня малых бластомогеиных доз стронция-90 от доз, вызы- ;

г.ающих лучевую болело., протекающую и период времени зиа- \ ; "Д • ; чительно более короткий, чем необходимый для деднфферен-: .ч ;,; цировкн клеток эндокринных желез.

; Д ■ ' ; IV. заключение

VД; ...'■" ■ .Таким образом, у-крыс н мышей, пораженных малой бла- '..?•■" -"Д.,- ' стомогепйой дозой стронцня-90 во второй половине латентного -периода, при,поглощенной дозе костыо бедра более 1,2 н

• ' ' 0,8 крад . соответственно, проявляются, непосредственные --V ыорфо-функциональпые предпосылки бластомогенсза эндокринных органов. Они выражены развитием. гормональной дезинтеграции, разрывом между гормональной л пролифера- . -

. •••••'• тивной функцией клеток аденогипофиза и пучковой зоны коры , ,' ,

• ' надпочечников с активацией пролиферации и очагами гипер-

.'.-■' плазии, снижением неспецпфнческого иммунитета и противо-Ч '.опухолевой устойчивости. ..... ' •'. •

■...■ ■ При этом установлена следующая последовательность раз- . ' - Д . витня перечисленного-' комплекса. Длительное непрерывное

раздражение гипоталамуса и гипофиза в хронической фазе по- ;

. • ражеиия стропцием-90 вызывает рано проявляющееся повы- '■ Д-

3- 2647

3»

шение функции, системы - гипоталамус-гипофиз —.кора надпочечников. Наступающее затем снижение функции в некоторых звеньях этой системы приводит к гормональной дезинтеграции в ней н во всем нейро-гормональном гомеостазе. Последнее' служит прич'иной .гсвдючения комплекса реализующих факторов дисгормонального бластомогенеза с последующим образованием «канцерогенной ситуации». Исходом ее именно и могут быть злокачественные опухоли эндокринных желез или акцессорных органов,' закономерно устанавливаемые спустя 200 суток после введения-сторонция-90 в дозе 0,05 мккюри/г.

Анализ полученных экспериментальных материалов позволяет рекомендовать при возможных поражениях животных н человека малой бластомогенной дозой стронцня-90 тщательно контролировать состояние секреторной деятельности важнейших эндокринных желез. Ранняя диагностика гормональных нарушений в организме позволяет осуществлять своевременное лечебное вмешательство и коррекцию гормональной дезинтеграции путем выравнивания гормонального баланса экзогенным гормональным и химиогормональным воздействием, а также предотвращать развитие «канцерогенной снтуацну».

. Эти рекомендации, в первую очередь, следует' отнести к ко-' ре надпочечников, функция которой весьма чувствительна к различным гормональным отклонениям.

ВЫВОДЫ

1. В продолжение 210 суток после введения белым крысам-самцам н мышам малой бластомогенной дозы стронция-90 в 0,05 мккюри/г клинических проявлений опухолей не наблюдается.

2, Гибель части подопытных животных в течение 30 недель латентного периода происходит в два критических срока: в промежуток между 7 и 10 неделями поражения, соответствующий поглощенной-дозе костью бедра 0,5—0,75 крад у самцов крыс и 0,4—0,55 крад у мышей и установлению мало меняющейся мощности дозы, н между 16 и 21 неделями — с накоплением поглощенной дозы порядка 1,1 — 1,46 крад у самцов крыс и 1,0—1,1 крадумышей.

3, У крыс, погибших в первый критический период смертности, преобладают морфологические ■ изменения, свидетельствующие о геперсекреции г'люкокортикоидов; у крыс погибших во второй период — морфологическая и клиническая картина гиперальдостеронизма,

4. Морфо-функциональные изменения у крыс и мышей в течение 30 недель после введения 0,05 мккюри/г стронция-90 свидетельствуют о нарастающих нарушениях в системе гипотала-

мус-гипофиз-периферические железы, приводящие к эндокринной дезинтеграции:

а) функциональная активность гипоталамуса повышена .весь латентный период. Нормальные внутренние антагонистические и синергические отношения тройных функций адеио* гипофиза изменяются, начиная с 4 недель, и особенно демонстративно после 24 недель поражения;

б) нарушения механизмов обратной .связи в виде длительного одновременного повышения или понижения тропных • функций аденогипофиза крыс и гормонообразующих способностей желез — эффекторов более всего проявляются в системе гипофиз — кора надпочечников;

в) дисбаланс гормональной активности " периферических :.эндокринных желез крыс наиболее выражен между выработкой глккда- н минералкортикоидое после 20 -недель поражения. Вызываемые им проявления альдостеронизма хорошо предупреждались своевременном профилактическим введением лечебных доз АКТГ, /

. 5. Начальная стимуляция ряда звеньев защитио-компсиса-. ■торных механизмов неспецифического иммунитета и последующее их угнетение в латентный период поражения крыс и мышей малой бластомогенной дозой строиция-90 связзпы соответственно с усилением и снижением адреиокортикотропиой .активности гипофиза и глюкокортикоидиой функции коры надпочечников.

6. Противоопухолевая устойчивость крыс и мышей, оцениваемая с-помощью перевивных опухолей, повышена первые

■ 8—12 педель, снижена после 16—20 педель латентного периода поражения малой бластомогенной дозой стронция-90 и спя-зана с развивающимися гормональными сдвигами:

а) изменения противоопухолевой устойчивости пораженных радиостронцпем крыс и мышей пропорциональны изменениям адреиокортикотропиой активности гипофиза и соответственно функции коры надпочечников. В период пониженной глюкокортикоидиой функции коры иадпочечшгков, у под-

копытных животных, введение АКТГ резко увеличивало сниженную противоопухолевую устойчивость к перевивным опухолям; ■

б) уровень противоопухолевой устойчивости подопытных "Крыс.находится в обратной зависимости с уровнем функции

■ щитовидной железы и тнреоиднон активности гипофиза;

в) снижение противоопухолевой устойчивости у пораженных строниием-90 самок крыс, в период падения адреиокортикотропиой активности гипофиза и соответственно функции

:коры надпочечников, усугубляется повышением фоликулостп-мулнрующей функции гипофиза и эстрогеппои активности

.3*

35

яичпякоег.; Это: ставит > организм "'самок-; в невыгодные уел о в л я • в отношении противоопухолевой устойчивости^; :: ■

■ 7. Однойг из-: начальных и /ведущих . причин 'развития , дне-гормоноза, гормональной дезинтеграции н-на рушений* р а вио-весля между п рол и ф ера ти виыии н -гормонообразующими. процессами- в эндокринных органах, служит наступающее после-20 педель от введения крысам, радностронцйя: снижение функции пучковой зоны коры надпочечников. После 28 нсд6ль: по-: ражения недостаточность функции, этого стероидпродуцнрую-щего органа, претерпевшего в условиях облучения начальное-высокое напряжение гормональной активности, отчетливо со-' четается с парциальной гиперфункцией аденогипофнза' и нарушением внутрн'гипофизарного баланса .тронных функций.

-8, Гормональные сдвиги у,подопытных крыс сопровождаются ранней активацией иролиферативных процессов в ряде желез внутренней секреции с последующим появлением при-' 'знаков предопухолевых изменений; Последние проявляются на -фоне своеобразного разрыва между секреторной и нролифе-' ративмой способностью- клеток некоторых эндокринных органов, связанного как с глубоким снижением их специфических; функций, так и с продолжающейся нейрогормональной стимуляцией процессов клеточного деления,

9. Осуществляющаяся-как. следствие гормональной дсзии-. теграции совокупность снижения. неспецифйческого иммунитета, противоопухолевой устойчивости подопытных животных и преобладания пролиферативных процессов над специфиче-. скими функциями у секреторных клеток ряда желез внутренней секреции1 создает у крыс н мышей.послс.16—20 недель от введения 0,05 мккюрн/г стронция-90 «канцерогенную ентуа-.

10, Отчетливые признаки «канцерогенной ситуации» у мы- ; шей -и крыс-самцов, получивших однократно шгутри-брюшинно-0,05 мккюри/г стронция-90, выявляются при суммарных дозах облучения (по костной ткани'бедра) 0,8—0,9 и 1,2—1,4 крад*, соответственно,

П. Неизбежность снижения противоопухолевой устойчивости и развития «канцерогенной ситуации» при поражении малой бластомогенной дозой стронцня-90 может быть предупреждена проведением терапевтической коррекции дисгор--моноза экзогенным гормональным воздействием. .

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1, При поражении животных и человека малой бластомо--генной дозой стронция-90 нормализацию 'снижающейся противоопухолевой устойчивости и профилактику развития канцерогенной ситуации, предшествующих возникновению дисгор--

. ■/': мональмых опухолей, следует проводить терапевтической кор- ' ■ /V рекцией днсгормоноза экзогенным гормональным воздейст- ;;; внем. ;'-..'■'.'■'.■■ . .'-■■" ''.:' —-'.'

' : . 2. Для успешного проведения профилактики развития опу-[ ■ " " холей при поражении малой бластомогенпон дозой строп-.; ция-УО необходима своевременная ранняя диагностика гормо- . " нальных нарушений, и, в первую очередь, функции коры над-

'•. почечннкоа. ' ' ■" ..V.'

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ранние изменения фагоцитарно!!. функции нейтрофнлоо при поражении крыс минимально-б ластом о генной дозой стронции-90. Материалы докладов научной конференции, посвященной 50-летию Великого Октября. Казанский Ветеринарный институт, Казань, 1967.

2. Кортниоидная активность надпочечников у крыс в латентный период поражения миинмально-бластомогениой дозой стронция-90. Там же,

3. Изучение с помощью радиофосфора интенсивности обмена в некоторых органах белых крыс, пораженных стронцием-90. Всесоюзная научная конференция по применению изотопов и излучений в сельском хозяйстве (20—24 июня 1967 г.), Москва, 1968. ■ '

4. Некоторые эндокринные влияния на противоопухолевую устойчивость белых крыс и мышей в латентный период поражения мииимально-■-бластомогенной дозой стронция-90. Материалы докладов научной конференции/посвященной 95-летию Казанского Ветеринарного института п.менн Н. Э. Баумана, Казань, i960.

5. Изменения скрытого времени рефлекса крие и мышей при поражении минимально-бластомогениой дозой стронция-90. Тан же,

6. Фагоцитарная реакция ретикуло-эидотелиалыюй системы мышей, пораженных минимально-бластомогенной дозой стронция-90. Tai' же.

7. Некоторые ранние изменения у'крыс при поражении . ышшыально-бластомогенной дозой стронция-90, «Радиобиология», 1968, т, 8, № 4.

8. Противоопухолевая устойчивость и морфо-физнологнческая характеристика коры надпочечников крыс в латентный период поражения минимально-бластомогенной дозой стронция-90. Клинические и экспериментальные исследования в онкологии. Материалы, Северо-Кавказской онкологической конференции (сентябрь 1968 г.), Ростов-на-Дону, 1968.

9. Некоторые ранние изменения у крыс при поражении, мшшмально-бластомогенной дозой стронния-90. Там же.

10. Состояние и морфологическая характеристика коры надпочечников у крыс при канцерогенезе, вызванном минимальной дозой стронция-90. «Вопросы онкологии», 1968, т. XIV, № 8.

11. Влияние стронция-90 на фагоцитарную функцию пейтрофнлов белых крыс. Современные методы исследования в клинике и эксперименте, Казань, 1969. ■

12. Некоторые показатели кортнкоидной активности надпочечников белых крыс при поражении стронцнем-90. Там же.

13. Влияние стронция-90 на противоопухолевую устойчивость. «Казанский медицинский журнал», 1969, Ks 2.

14. Некоторые гистологические изменения в латентный период поражения крыс мнннмально-бластомогенной дозой строиция-90. Современные методы исследования в клинике и эксперименте, Казань, 1969.

'.■;'■. 15. Кортнкоядная активность и выживаемость белых крыс при действии м и ни м а л ьн о-б л а сто м оге н и он дозы строи иия-90. Там же. ■

16, Состояние щитовидной железы и противоопухолевая устойчивость ' крыс при введении минммальио-бластомогенной дозы стронцпя-90. «Вопросы онкологии», 1969, т. XV, № 3. > " ■ .17, Объем ядер клеток некоторых эндокринных органов у крыс, как показатель их функции, при поражении стронцием-90. Материалы П научной конференции «Использование радиоизотопов н ионизирующих излучений в ветеринарии и животноводстве», М., 1969.

)8. Мнтотнческая ^активность некоторых органов крыс, пораженных стронцием-90. Там же.

19. Изменения белковых фракций и сиаловых кислот сыворотки крови белых крыс, однократно депонировавших стронций-90. V Поволжская конференция физиологов, биохимиков и фармакологов с участием морфологов, Ярославль, 1969,

20. Некоторые морфологические симптомы альдостеронизма у крыс, пораженных стронцнем-90. Материалы докладов Всесоюзной научно-практической конференции терапевтов п диагностов, посвященной 100-летию проф. Н. П. Рухлядева, Казань, 1969, т. И (в соавторстве).

21. Гистологические изменения почек'крыс, пораженных стронцием-90 и леченных АКТГ. Там же.

22. Морфо-функциопальные изменения щиговидпой железы крыс в латентный период поражения стронцием-90 в мнннмально-бластомогешюй аозе. «Радиобиология», 1970, т. 10, № 3.

23. Ориентировочная реакция у мышей, пораженных стронцием-90. Ученые записки Казанского ветеринарного института, 1970, т. 104.

МАТЕРИАЛЫ ДИССЕРТАЦИИ ДОЛОЖЕНЫ;

1. На научной конференции Казанского Ветеринарного института, посвященной 50-летию Великого Октября (Казань, 1967).

2. На Всесоюзной научной конференции но применению изотопов н излучений в сельском хозяйстве (Москва, 1967). •

3.11а научной конференции, ¡[освященной 95-летию Казанского Вете-. рннарного института им. И. Э. Баумана (Казань, 19К>).

4. На Северо-Кавказской онкологической конференции (Ростов-на-Дону, 1968).

5. На II Всесоюзной научной конференции «Использование радиоизотопов и ионизирующих излучений в ветеринарии и животноводстве» (Москва, 1969).

6. На V Поволжской конференции физиологов, биохимиков и фармакологов с участием морфологов (Ярославль, 1969).

. 7. На Всесоюзной научно-практической конференции терапевтов и диагностов, посвященной 100-летию проф. П. П. Рухлядова (Казань, 1969).

8. На научной конференции; посвященной 100-лстию Казанского Петер (шар лого института им. II. Э. Баумана (Казань, 1973).

/

_^_' " " ■ '_За к, 2647,

Типография ВВА им, Ю, А. Гагарин». :