Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Математическое моделирование диагностики, дифференциальной диагностики и прогнозирование рака яичников

ВАК РФ 03.01.09, Математическая биология, биоинформатика

Автореферат диссертации по теме "Математическое моделирование диагностики, дифференциальной диагностики и прогнозирование рака яичников"

На правах рукописи

БОРИСОВА Мария Александровна

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ДИАГНОСТИКИ, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАКА ЯИЧНИКОВ

Специальность: 03.01.09 - Математическая биология, биоинформатика

(медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

г о ''юн ш

005062243

Курск-2013

005062243

Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Юго-Западный государственный университет» на кафедре биомедицинской инженерии

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Гонтарев Сергей Николаевич

Официальные оппоненты: Иванов Александр Викторович

доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет», заведующий кафедрой гистологии, эмбриологии и цитологии

Коломиец Игорь Владиславович

кандидат медицинских наук, Курский филиал ОАО «РОСНО-МС», директор филиала

Ведущая организация: ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный

национальный исследовательский университет», г. Белгород

Защита состоится 21 июня 2013 г. в 13-00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.105.08 при ФГБОУ ВПО «Юго-Западный государственный университет» по адресу: 305040, г. Курск, ул.50 лет Октября, 94, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВПО «Юго-Западный государственный университет» по адресу: 305040, г. Курск, ул. 50 лет Октября, 94.

Автореферат разослан «_»

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.105.08 доктор медицинских наук, профессор

2013 г.

Снопков В.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Интенсивные исследования в онкогинеко-логии, осуществляемые в последние годы, не привели к существенному прогрессу в улучшении диагностики и к снижению заболеваемости и смертности вследствие злокачественных новообразований яичников. Рак яичников составляет около половины всех случаев злокачественных новообразований половых органов и занимает в настоящее время первое место в структуре причин смерти женщин от онкологической патологии (Козаченко В.П., 2005; Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2006; Волков В.Г., Чибисова Г.М., 2011).

Заболеваемость раком яичников в Российской Федерации в 2009г. составила 17 случаев на 100 000 женского населения, а смертность - 10 случаев на 100 ООО женщин (Жаров А.В. и др., 2011). Уровень злокачественных опухолей яичников в странах Европы в среднем равен 13,7 на 100 000 женщин (FerlayJ.et al, 2010). В мире ежегодно выявляется свыше 200 000 новых случаев рака яичников и более 100 000 женщин умирают по причине данного заболевания (Ков-чур П.И., Бахлаев И.Е., 2010). Рак яичников - наиболее агрессивная злокачественная опухоль женских гениталий. Смертность от рака яичников выше, чем от рака шейки матки и рака эндометрия вместе взятых (Максимов С.Я. и др., 2003). Во многом это связано с тем, что более 70-80% больных со злокачественными опухолями поступают в онкологические стационары с распространёнными стадиями рака (Бохман Я.В., 2007; Волков В.Г., Чибисова Г.М.; Wooster R. et al, 2003; Stone R.L. et al, 2012). В этой связи не вызывает сомнений важность своевременной диагностики рака яичников (Волков В.Г., Чибисова Г.М.,2011).

Проблема диагностики новообразований яичников считается одной из наиболее сложных задач онкогинекологии, так как до настоящего времени не существует специфических диагностических тестов (Волкова А.В. и др., 2005; Боброва Т.С. и др., 2008; Антонеева И.И. и др., 2012). При диагностике рака яичников недостаточно применяются численные методы и программные средства для анализа и моделирования выявленных патологических изменений. Нуждаются в уточнении дифференциально-диагностические критерии злокачественных опухолей яичников и воспалительных заболеваний придатков матки (Фролов М.В., Ханна X., 2006; Антонеева И.И. и др., 2012; Birrer M.J., 2010). Неразработанными остаются математические модели для дифференциальной диагностики рака яичников и хронического сальпингоофорита, повышающие точность проводимой классификации. Прогностических признаков в настоящее время недостаточно, чтобы предсказать клиническое течение эпителиального рака яичников (Bignotti Е. et al, 2010).

Настоящее исследование выполнено в соответствии с планом НИР ФГБОУ ВПО «Юго-Западный государственный университет» и региональной программой «Онкология».

Целью исследования является рационализация диагностики и дифференциальной диагностики рака яичников на основе математического моделирова-

ния и прогнозирования по патогномоничным признакам лабораторно-инструментапьных исследований.

В соответствии с целью диссертационной работы решались следующие задачи исследования:

1. Проведение математико-статистического анализа и моделирования диагностических и дифференциальных параметров ультразвукового и рефлексологического методов у пациентов с злокачественными опухолями яичников и хроническим сальпингоофоритом.

2. Численная оценка, моделирование показателей общего анализа крови, иммунитета, качества жизни и опухолевых антигенов и отбор дифференциально-диагностических признаков рака яичников и хронического сальпингоофори-та.

3. Разработка математических моделей для дифференциальной диагностики злокачественных новообразований яичников и хронического воспаления придатков матки.

4. Осуществление прогнозирования качества жизни больных раком яичников по основным причинам, снижающим его уровень.

Научная новизна результатов диссертации.

■ В исследовании получены результаты, характеризующиеся следующей научной новизной:

- комплекс диагностических и дифференциальных показателей рака яичников и хронического сальпингофорита, отличающийся численным исследованием параметров времени быстрого и медленного кровенаполнения маточных и яичниковых артерий, локального венозного кровотока, биологически активных точек меридиана мочевого пузыря, миграции и ингибиции миграции фагоцитов, интерлейкинов -1(3, 8, канцер-антигена - 242 и качества жизни больных;

- сетевые модели диагностического и дифференциального процесса злокачественных опухолей яичников и хронического сальпингофорита по патогномоничным параметрам клеточного и гуморального иммунитета, интерлейкино-вого профиля, клинического исследования крови, опухолевых биомаркёров, позволяющие осуществить решение искомых задач при минимальном количестве определяемых показателей;

- диагностические модели рака яичников и хронического воспаления придатков матки по биологически активным точкам меридиана мочевого пузыря и почек соответственно;

- алгоритм математико-статистического анализа дифференциально-диагностических признаков злокачественных новообразований яичников и хронического сальпингоофорита, отличающийся сравнительным исследованием дезинтеграции, математическим ранжированием и моделированием клинической ситуации показателей иммунной системы, электрического сопротивления биологически активных точек, локальной гемодинамики, общего анализа крови, опухолевых маркёров и качества жизни, обеспечивающий объективный отбор ведущих диагностических и дифференциальных критериев указанных нозологий;

- математические модели по патогномоничным показателям системного иммунитета, крови, локального артериального и венозного кровотока, опухолевой экспрессии канцер-антигенов, биологически активным точкам меридиана почек и мочевого пузыря, выполняющие классификацию больных раком яичников и хроническим сальпингоофоритом с необходимым качеством;

- математические модели для прогнозирования исходов заболеваний по основным компонентам качества жизни пациентов с рассматриваемой патологией.

Научно-практическое значение работы.

Выполненная с использованием численных методов математическая обработка результатов лабораторных и инструментальных исследований у больных злокачественными опухолями яичников и хроническим сальпингоофоритом позволила получить дифференциально-диагностические показатели крови, иммунной системы, локальной артериальной и венозной гемодинамики, опухолевые маркёры, биологически активные точки меридиана мочевого пузыря и почек, на основе которых построены сетевые модели диагностики и дифференциации этих заболеваний, обеспечивающие рациональность данных процессов.

Математическое ранжирование патологических изменений по величине дезинтеграции при раке яичников и хроническом воспалении придатков матки выявило количественный вклад различных отклонений в развитие исследуемых заболеваний.

Созданные математические модели улучшают диагностику и классификацию рака яичников и хронического сальпингоофорита, обеспечивают прогнозирование качества жизни изученных групп пациентов.

Внедрение результатов работы.

Результаты исследования внедрены в клиническую практику МУЗ «Городская больница №2 г.Белгорода», в учебный процесс ФГБОУ ВПО «Юго-Западный государственный университет» при обучении студентов по дисциплине «Математическое моделирование» и ФГБОУ ВПО «Курский государственный университет» при подготовке студентов по специальности «Медицинская психология».

Апробация работы.

Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на: Международной научно-практической конференции «Интегративные процессы в науке-2011 »(Москва, 2011г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы и задачи в духовно-нравственном и физическом становлении молодёжи (Старый Оскол, 2011г.), на XV Международной научно-технической конференции «Медико-экологические информационные технологии - 2012»(Курск, 2012г.), Международной научно-практической конференции «Интегративные процессы в науке-2013»(Москва, 2013г.). '

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 4- в рецензируемых научных журналах и изданиях.

Структура и объём диссертации.

Диссертация состоит из введения, четырёх глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы из 124 отечественных и 48 зарубежных публикаций, приложения. Работа изложена на 153 страницах, иллюстрирована 37 таблицами, 22 рисунками.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Численные методы обработки результатов лабораторных и инструментальных, исследований объективизируют отбор диагностических и дифференциальных признаков рака яичников и хронического сальпингоофорита.

2. Сетевые дифференциально-диагностические модели для злокачественных опухолей яичников и хронического воспаления придатков матки рационализируют выполнение данных процессов.

,3. Математические модели обеспечивают приемлемое качество классификации больных раком яичников и хроническим сальпингоофоритом и прогнозирование качества жизни.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении представлены актуальность, цель и задачи, научная новизна и научно-практическое значение исследования, сведения об апробации, внедрении результатов, публикациях и основные положения, выносимые на защиту.

В первой главе анализируются отечественные и зарубежные публикации по диагностике злокачественных новообразований яичников и хронического сальпингоофорита посредством соответствующих лабораторных и инструментальных методов. Формулируется вывод о недостаточности дифференциально-диагностических критериев, об отсутствии их математического обоснования и математических моделей диагностики и классификации данных заболеваний, что снижает качество выявления и дифференциации больных с этой патологией.--

Во второй главе рассматриваются методы математико-статистического анализа и отбора диагностических и дифференциальных показателей лабораторных и инструментальных исследований, математического моделировнаия дифференциально-диагностического процесса и прогнозирования качества жизни у больных раком яичников и хроническим сальпингоофоритом. Для этого в стационарных условиях обследованы 92 пациента с раком яичников И-Ш стадии и 87 пациентов с хроническим сальпингоофоритом.

При обследовании больных применялись клинический, ультразвуковой, рефлексологический, иммунологический методы, определение экспрессии опухолевых антигенов. Общий анализ крови выполнен на автоматическом гематологическом, анализаторе (ЗшпШб (Швеция). Ультразвуковое исследование проводилось на аппарате «Ьо§ю-400» (США). Определение электрического сопротивления биологически активных точек измерялось аппаратом «ЭЛЛАДА-07». Содержание иммуноглобулинов изучали по Манчини, кластеры дифференци-ровки - непрямой иммунофлюоресценцией с моноклональными антителами.

Концентрацию цитокинов определяли твердофазным иммуноферментным анализом с набором реагентов ООО «Цитокин» (г. Санкт-Петербург). Экспрессия опухолевых антигенов исследовалась иммуноферментным анализом и посредством соответствующих наборов (СапАд, Швеция).

Полученные данные подвергались обработке на ЭВМ и математико-статистическому анализу, включающему расчёт показателей дезинтеграции, моделирование патологических изменений, сетевое моделирование, математическое ранжирование, дискриминантный и регрессионный анализ. Показатели дезинтеграции определялись в соответствии с рекомендациями работы Завьялова А. В. и др. (1998). Дискриминантный и регрессионный анализ осуществлялись с помощью программы (гёОДгсНса 6.0». Качество жизни изучалось по модифицированной анкете ОЬО-СЗО (Уе^о1е I. е1 а1,2010). Сетевые модели Петри строились по отобранным патогномоничным признакам по общепринятой методике (Советов Б. Я., Яковлев С. А., 2001). При оценке достоверности различий использовались критерии Вилкоксона и Т-Уайта.

В третьей главе проведены численная оценка показателей лабораторных и инструментальных исследований у больных злокачественными новообразованиями и хроническим воспалением придатков матки, отбор дифференциально-диагностических параметров, использованных для сетевого моделирования дифференциально-диагностического процесса этих заболеваний.

Анализ параметров крови выявил достоверное снижение гемоглобина, абсолютного количества лейкоцитов, относительного содержания нейтрофилов у пациентов с раком яичников. Величина СОЭ находилась в границах нормы, а при хроническом сальпингоофорите составила 15,9±0,4 мм/час (Р<0,001). Наибольшие значения показателя дезинтеграции при раке яичников установлены для абсолютного числа лейкоцитов (8,5), моноцитов (5,3) и СОЭ (5,0), а при хроническом сальпингоофорите - для СОЭ (7,8) и лейкоцитов (6,7).

Моделирование клинической ситуации по показателям общего анализа крови выявило одинаковую их направленность, заключающуюся в существенном снижении у пациентов с раком яичников, и особенно моноцитов и лейкоцитов, что наряду с показателями дезинтеграции, позволяет считать их важными диагностическими и дифференциальными критериями. При хроническом сальпингоофорите отклонение в содержании лейкоцитов составило 165 %, СОЭ -135 %, нейтрофилов -110 %, гемоглобина - 86 %, лимфоцитов - 84 %, эритроцитов - 83 %, эозинофилов - 64 %, моноцитов - 69 %.

В соответствии с математической оценкбй диагностической и дифференциальной значимости гематологических показателей построена сетевая модель диагностики и дифференциации злокачественных опухолей яичников и хронического воспаления придатков матки (рис. 1). Следовательно, для диагностики и дифференциальной диагностики данных заболеваний из показателей общего анализа крови необходимо определять абсолютное количество лейкоцитов, СОЭ, относительное число моноцитов и нейтрофилов.

Ультразвуковое исследование кровотока в маточных и яичниковых сосудах позволило обнаружить репрезентативную разницу по всем рассчитанным

Рис. 1. Сетевая модель рациональной диагностики и дифференциальной диагностики рака яичников и хронического сальпингоофорита по показателям периферической крсви.

Ь0- начало диагностического и дифференциально - диагностического процесса,

bi -определение числа лейкоцитов в периферической крови,

Ь2 - определение СОЭ,

Ь3 - определение процента моноцитов,

Ь4 - определение процента нейтрофилов,

Ь5 - постановка диагноза.

показателям в сравниваемых группах. Так, у больных раком яичников и хроническим сальпингоофоритом минимальная диастолическая скорость кровотока равна 0,19 ± 0,05 м/с и 0,07 ± 0,001 м/с, индекс резистентности - 0,79 ± 0,007 и 2,62 ± 0,05, время быстрого кровенаполнения - 0,08 ± 0,003 с, и 0,15 ± 0,002 с соответственной По данным параметрам установлены значительные различия. Величины дезинтеграции артериального кровотока приведены в табл.1.

Таблица 1

Значения дезинтеграции показателей местного артериального кровотока у больных раком яичников и хроническим сальпингоофоритом

Параметр локального кровотока в артериях Рак яичников Ранговое место Хронический сальпинго-офорит Ранговое место

Максимальная систолическая скорость кровотока, м/с 1,8 5 0,9 5

Минимальная диастоличе-ская скорость кровотока, м/с 6,8 1 2,1 3

Пульсационный индекс маточных артерий 1,7 6 .0,9 5

Пульсационный индекс яичниковых артерий 2,1 4 0,8 6

Индекс резистентности 2,4 3 7,9 1

Время быстрого кровенаполнения, сек 4,1. 2 2,9 2

Время медленного кровенаполнения, сек 0,7 7 1,1 4

Сумма 19,6 - 16,6 . - "'

Развитие злокачественного опухолевого процесса в яичниках сопровождается изменениями минимальной диастолической скорости кровотока и времени быстрого кровенаполнения. При хроническом воспалении придатков матки отмечается превышение референтных значений индексом резистентности, временем быстрого кровенаполнения, пульсационным индексом яичниковых артерий. Значительное снижение установлено для минимальной диастолической скорости кровотока.

Среди пяти определяемых показателей нарушений в венозной системе на локальном уровне при раке яичников возросли существенно индекс венозного оттока, дйастолический индекс и показатель периферического сопротивления. Сумма показателей дезинтеграции практически одинакова в обеих группах -33,8 и 32,3. Высокий уровень дезинтеграции свойственен индексу венозного оттока (9,6) и показателю периферического сопротивления^,8) при злокачественных опухолях яичников. В группе больных хроническим сальпингоофори-

том максимальную величину дезинтеграции имеет показатель периферического сопротивления (12,4) и диастолический индекс (8,2). При моделировании изменений венозного кровотока в местных сосудах установлено превышение границ контрольных значений в обеих группах по всем показателям, за исключением реографического индекса. Однако увеличение индекса венозного оттока, показателя периферического сопротивления и диастолического индекса более существенно у больных раком яичников. Для дифференциально-диагностической модели отобраны минимальная диастолическая скорость кровотока, индекс венозного оттока, индекс резистентности, показатель периферического сопротивления и время быстрого кровенаполнения.

Использование для диагностики злокачественных новообразований яичников и хронического воспаления придатков матки другого неинвазивного инструментального метода - исследование электрического сопротивления в биологических активных точках - позволило сравнить их диагностическое значение для данных заболеваний. При злокачественных опухолях яичников электрическое сопротивление репрезентативного выше в точке хуэй-ляо (28,6 ± 2,7 кОм) и чжун-ляо (15,4 ± 1,8 кОм), чем в шан-ляо (4,1 ± 0,3 кОм) меридиана мочевого пузыря. При хроническом сальпингоофорите рассматриваемый параметр выше в точке да-хэ и сы-мань меридиана почек. Расчёт показателей дезинтеграции и математическое ранжирование биологически активных точек по ним указывает на наибольшую изменчивость электрического сопротивления в точке хуэй-ляо (10,2) и чжун-ляо (8,9) у больных раком яичников и ци-сюе (9,4) и чжун-чжу (9,7) при хроническом сальпингоофорите. При моделировании параметров электрического сопротивления установлено значительное превышение по точке хуэй-ляо, чжун-ляо, ся-ляо и чжун-чжу, да-хэ, резкое уменьшение для ци-сюе. Поэтому, в диагностике и дифференциальной диагностике рака яичников и хронического сальпингоофорита наибольшую роль играют точки чжун-ляо и хуэй-ляо мочевого пузыря и ци-сюе и чжун-чжу, что нашло отражение в разработанной модели рациональной диагностики и классификации этой патологии.

Кроме данной модели, построены частные модели с участием сопряжённых биологически активных точек каждого меридиана для больных злокачественными опухолями яичников и хроническим воспалением придатков матки. В первом случае для диагностики использованы точки Узь У32, Узз> У34 и У35 меридиана мочевого пузыря. Во втором случае в качестве необходимых точек использованы точки Яп, Я^, Яп, Ян и Яи меридиана почек.

Оценка результатов лабораторных исследований и, в частности, иммунного статуса указывает на его угнетение в обеих группах. У больных раком яичников особенно снижено абсолютное количество Т-хелперов (0,7 ± 0,13хЮ7л), В-лимфоцитов (0,04 ± 0,01х109/л), абсолютное (0,1± 0,005х109/л )и относительное число (2,4 ± 0,3%) натуральных киллеров. Однако при хроническом воспалении придатков матки менее выраженное снижение отмечено для процентного содержания и абсолютного числа Т-лимфоцитов, относительного числа В- лимфоцитов в периферической крови.

Отбор дифференциально-диагностических показателей иммунной системы путём определения параметров дезинтеграции показывает, что к числу таких параметров следует отнести относительное содержание в периферический крови натуральных киллеров, абсолютное количество Т-хелперов и В-лимфоцитов. При этом максимальные величины дезинтеграции характерны для процентного содержания натуральных киллеров (18,7) при раке яичников и абсолютного числа В-лимфоцитов (17,6). На основании моделирования отклонений иммунологических показателей от референтных значений к названым выше показателям дополнилось относительное количество Т-лимфоцитов. Все четыре указанных параметра иммунной системы положены в основу построения сетевой модели Петри по диагностике и дифференциации исследуемых заболеваний.

Содержание всех иммуноглобулинов в периферической крови более значительно повышено у больных с хроническим сальпингоофоритом, чем с раком яичников (Р<0,001). Вместе с тем у пациентов с злокачественными опухолями яичников наблюдалось статистически достоверное снижение уровня циркулирующих иммунных комплексов, тогда как при хроническом сальпингоофорите - достоверное повышение. Максимальный показатель дезинтеграции при рассматриваемой онкопатологии имеют индекс ингибиции миграции фагоцитов (18,2) и циркулирующие иммунные комплексы (15,8). Во второй группе высокая дезинтеграция свойственна индексу ингибиции миграции фагоцитов (13,4), показателю активности нейтрофилов (13,1) и циркулирующим иммунным комплексам (12,7). Наглядно диагностическую и дифференциальную ценность иммуноглобулинов и фагоцитарной активности демонстрируют модели отклонений данных параметров от референтных значений (рис. 2).

ПАН

18М

пли /V. Те й

1ёМ ^ 100%

ПАМ

ПАМ

ЦИК

ИИМФ

НИМФ

ИМФ

1ИМФ

А

Б

Рис. 2. Изменения иммунного статуса у больных злокачественными опухолями яичников (А) и хроническим сальпингоофоритом (Б) по отно-

шению к референтным параметрам (в %).

На рис. 2 изучены: М - иммуноглобулин М, в - иммуноглобулин в, ^ А - иммуноглобулин А, ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы, ИМФ - индекс миграции фагоцитов, ИИМФ - индекс ингибиции миграции фагоцитов, ПАМ - показатель активности мононуклеаров, ПАН - показателдь активности нейтрофилов. —————- здоровые,------— больные.

Следовательно, дифференциальную диагностику рака яичников и хронического сальпингоофорита следует осуществлять по циркулирующим иммунным комплексам, индексу ингибиции миграции фагоцитов, показателю активности нейтрофилов. Отобранные дифференциально-диагностические признаки : иммунологического статуса пациентов изучаемых групп нашли отражение в модели рациональной диагностики и классификации злокачественных новообразований яичников.

При анализе концентрации интерлейкинов в крови обращает внимание, что развитие злокачественных опухолей приводит к резкому увеличению интер-лейкина-1р - в 21 раз по отношению к группе сравнения. Сумма параметров , дезинтеграции у больных раком яичников (170,6) значительно превосходит таковую при хроническом сальпингоофорите (127,4). Экстремум параметра дезинтеграции при раке яичников соответствует интерлейкину-1р (42,6). Кроме того, в данной группе высокий показатель дезинтеграции имеют интерлейкин-8 (30,7), интерлейкин-1а (26,2) и ФНО-а (23,8). У пациентов с хроническим воспалением придатков матки наиболее существенная дезинтеграция отмечена для интерлейкина-1а (29,4), интерлейкина-2 (28,3), интерлейкина-8 (22,5) и интер-лейкина-1 (3 (19,4). Принимая во внимание эти результаты и показатели моделирования произошедших отклонений в сетевую модель классификации и диагностики злокачественных опухолей яичников и хронического сальпингоофорита включены интерлейкин-1а, 1 р, 8 и фактор некроза опухоли-а.

Среди онкомаркёров сыворотки крови первостепенное диагностическое и дифференциальное значение по отношению к рассматриваемым нозологическим формам приобретает средний уровень экспрессии СА-125 и СА-19-9 (табл.2).

- Математическое ранжирование показателей дезинтеграции опухолевых антигенов показало, что первое место соотвествует СА-125 (78,2), второе - СА-19-9 (24,7), третье - СА-242 (17,8) у больных раком яичников. При хроническом воспалении придатков матки сумма дезинтеграции невелика (17,5) с максимумом для раковоэмбрионального антигена (6,7). Построенные диагностические модели существенно отличаются по отклонению от значений нормы экспрессии СА-125, достигающему 4508% против 94%' при хроническом сальпингоофорите. Отчётливое превышение характерно также и для СА-19-9, составившее у онкобольных почти 800%. Резюмируя математико-статистический анализ экспрессии опухолевых маркёров можно утверждать, что для диагностики и дифференциации рака яичников следует ориентироваться на

Таблица 2

Содержание опухолевых антигенов в сыворотке крови больных злокачественными новообразованиями яичников и хроническим сальпингоофо-ритом (М±ш)

Наименование канцер-антигена, единица измерения Рак яичников Хронический сальпингоофорит Различие

СА-125, ед/мл 1578,2±6,4 29,4±2,3 Р<0,001

СА-19-9, ед/мл 124,7±3,8 15,6±1,5 Р<0,001

а - фетопротеин, мкг/л 3,4±0,3 1,5±0,2 Р<0,05

СА- 242, ед/мл 34,5±1,2 8,3±0,7 Р<0,001

Нейроспецифическая эно-лаза, мкг/л 8,9±0,7 5,1±0,4 Р<0,001

Раковоэмбриональный антиген, мкг/л 3,3±0,6 2,2±0,8 Р>0,05

определение CA-I25, СА-19-9 и СА-242, включенных в разработанную нами соответствующую модель. Показано также, что наибольшую часть среди онко-больных составляют пациенты с уровнем СА-125 от 501 до 1000 ед/мл (44,3%) и с уровнем СА-19-9 от 401 ед/мл и более (43,4%).

Изучение качества жизни у больных раком яичников выявило достоверное снижение интегрального индекса по сравнению с пациентами с хроническим сальпингоофоритом (рис.3). Основными причинами снижения качества жизни выступают необходимость длительно лечиться (-2,19 ± 0,11 балла) и (-1,05 ± 0,06 балла), ограничения в половой жизни (-0,86 ± 0,05) и (-0,43 ± 0,03), понижение в заработной плате (-0,64 ± 0,07) и (-0,21 ± 0,03), понижение в должности (-0,38 ± 0,04) и (+0,15 ± 0,04) соответственно. Среди пациентов с злокачественными опухолями яичников репрезентативно выше удельный вес, связывающих полностью неполноценность своей жизни (31,2% ±4,8%) против 17,2 ± 4,0% в группе сравнения вследствие развития заболевания. Диагностической информативностью обладает структура ответов о полноценности жизни больных. Среди пациентов с раком яичников достоверно преобладают те, которые считают свою жизнь в основном неполноценной (74,7 ± 7,8% против 21,5±4,4%). Ограничения, обусловливающие неполноценность качества жизни в

Рис.4.,Алгоритм математико-статистического анализа (МСА) дифференциально-диагностических признаков рака яичников и хронического, салмпшгоофорита.

5 n

4 -

2 -

3 -

2,64 0,13

□ 1 Ш 2

1

0

-1 -

-2 -

-1,21 0,09

-3 -

■4

-5 J

Рис.3. Среднеарифметический индекс качества жизни у пациентов с злокачественными опухолями яичников (1) и хроническим воспалением придатков матки (2) (М±ш).

По оси абсцисс - группы больных, по оси ординат - величина интегрального индекса качества жизни (баллы).

рассматриваемых группах практически одинаковы, за исключением других ограничений, доля которых выше у больных раком яичников (Р<0,01).

Проведенная математическая оценка дифференциально-диагностических признаков рака яичников и хронического сальпингоофорита по использованным лабораторным, инструментальным исследованиям и качеству жизни позволила разработать алгоритм диагностики и дифференциации данных заболеваний (рис. 4), позволяющий минимизировать количество определяемых показателей и отобрать ведущие.

Четвёртая глава посвящена разработке математических моделей для дифференциальной диагностики и прогнозирования рака яичников по патогно-моничным признакам и показателям качества жизни.

Математические модели для дифференциальной диагностики больных злокачественными новообразованиями яичников и хронического сальпингоофорита строились по отобранным ранее на основе математико-статистического анализа патогномоничным показателям лабораторно-инструментальных исследований. Используя дискриминантный анализ и значения показателей лейкоцитов (х0, нейтрофилов (х2), моноцитов (хз) и СОЭ (X4) в периферической крови разработали математическую модель для больных раком яичников (yi), описываемую аналитическим выражением вида: yi = 3 l,872xi + 16,144x2+ 10,293х3 + 5,457x4 - 856,747. Для второго класса

пациентов (у2) построена дискриминантная функция: у2 = 24,438х! + 13,562х2 + 5,857хз + 3,498x4 - 745,862. Экспериментальная проверка результативности моделей по расстоянию Махаланобиса указывает об ошибочной классификации в 11,4-13,6% случаев.

Коэффициенты классификационных функций параметров локального артериального кровотока представлены в табл. 3. Качество дифференциальной диагностики биообъектов по данным моделям составляет 9,8 -10,4%.

Таблица 3

Коэффициенты классификационных функций параметров артериального кровотока на местном уровне

Классифицируемые показатели артериального кровотока Коэффициенты функций

G 1:0 G 2:1

Минимальная диастолическая скорость кровотока, к5 3,164 4,058

Индекс резистентности, Хв . 172,739 241,529

Время быстрого кровенаполнения, х7 -2,148 -2,714

Constant -342,251 1695,841

При разработке математических моделей учитывались и отобранные наиболее важные показатели местного венозного кровотока - индекс венозного оттока (х8), показатель периферического сопротивления (хд). Дискриминантные модели у3 = 2,754х8 + 0,937х9 - 1,354 и у6 = 8,552x8 + 17,256х? - 25,497 ошибочно дифференцируют представителей первого и второго класса в 9,7 - 9,9%, т.е. с приемлемым качеством. По биологически активным точкам меридиана мочевого пузыря и почек математические модели имеют ошибку в классификации в 12,1 - 12,7%. Для параметров клеточного иммунитета с наибольшей дифференциально-диагностической значимостью математическая модель для больных раком яичников (у9) описывается уравнением: у9 = 285,235хм + 161,124x15 + 25,742*16 - 691,247, где х14 - абсолютное число Т-хелперов в периферической крови,' хи - абсолютное количество В:лимфоцитов в крови, х)6 - процент натуральных киллеров в крови. Для пациентов с хроничерким воспалением придатков матки модель имеет вид: ую= 192,244хн + 111,953х15+ 18,436х16-362,456. Ошибка в классификации по этим моделям равна 7,9 - 8,2%. Математические модели, включающие параметры фагоцитарной активности и уровня иммуноглобулинов на системном уровне, обеспечивают высокое качество дифференциации исследуемых биообъектов с ошибкой 7,1 - 7,5%.

Другими важными компонентами дифференциально-диагностических моделей рака яичников и хронического сальпингоофорита являлись интерлейкины периферической крови. В обработку дискриминантным методом включены ИЛ-1а, ИЛ-1Р, ИЛ-8 и ФНО-а, что позволило для первого класса получить модель у,з = -32,486x20 + 150,347х21 + 208,124х22 + 40,215х23 - 28752,497, где х20 - ИЛ-1а, х2) - ИЛ-1р, х22 - ИЛ-8, хгз - ФНО-а. Аналогично разработана классификационная модель для второго класса. Ошибочность моделей в классификации биообъектов составляет 6,2 - 6,8%. Наиболее результативными оказались математические модели, построенные по уровню экспрессии онкомаркёров СА-125 (х24) и СА-19-9 (х25): у)5 = 0,811х24 + 752,312х25 - 2984,156 и у16= 0,562х24 + 120,243х25 - 147,768, классифицирующие пациентов с ошибкой 4,2 - 4,7%.

Среди показателей качества жизни для прогнозирования использованы необходимость длительно лечиться (х26) , понижение в заработной плате (х27) и ограничения в половой жизни (х28). В результате регрессионным анализом созданы математические модели, адекватные по критерию Фишера.

ВЫВОДЫ

1. Математически верифицированными диагностическими и дифференциальными показателями ультразвукового и рефлексологического исследования при раке яичников и хроническом сальпингоофорите являются минимальная диастолическая скорость кровотока, индекс резистентности, время быстрого кровенаполнения, индекс венозного оттока, периферическое сопротивление в местных сосудах, электрическое сопротивление в точках чжун-ляо, хуэй-ляо, ци-сюе и чжун-чжу.

2. Среди лабораторных параметров различными численными методами доказана дифференциально-диагностическая патогномоничность абсолютного количества лейкоцитов, Т-хелперов, В-лимфоцитов, относительного содержания натуральных киллеров, нейтрофилов, моноцитов; циркулирующих иммунных комплексов, индекса ингибиции миграции фагоцитов, активности нейтрофилов, интерлейкинов-1а, 10, 8; фактора некроза опухоли-а, канцер-антигенов-125, 19-9, 242; СОЭ для злокачественных новообразований яичников и хронического воспаления придатков матки.

3. Сетевые модели позволяют рациональнее выполнять диагностику и дифференциацию злокачественных опухолей яичников и хронического сальпингоофорита при меньшем количестве исследуемых показателей.

4. Алгоритм математико-статистического анализа дифференциально-диагностических признаков объективизирует выбор патогномоничных показателей лабораторных и инструментальных исследований.

5. Математические модели обеспечивают с требуемым качеством классификацию больных раком яичников и хроническим сальпингоофоритом. Наибольшей безошибочной классификацией (95,3 - 95,8%) обладают математические модели, построенные по уровню экспрессии опухолевых маркёров в сыворотке крови.

6. Регрессионные модели осуществляют адекватно прогнозирование качества жизни пациентов с раком яичников и хроническим воспалением придатков матки. Индекс качества жизни соответственно составляет -1,21 ± 0,09 и +2,64 ± 0,13 балла. Основными причинами снижения качества жизни выступают необходимость длительно лечиться, ограничения половой жизни и понижение в заработной плате вследствие развития данных заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Осуществление дифференциально-диагностического процесса при злокачественных опухолях яичников и хроническом сальпингоофорите следует проводить по выявленным патогномоничным показателям лабораторных и инструментальных исследований.

2. При отборе диагностических и дифференциальных параметров рака яичников и хронического воспаления придатков матки рекомендуется использовать алгоритм математико-статистического анализа дифференциально-диагностических признаков.

3. Диагностику и дифференциацию злокачественных новообразований яичников и хронического сальпингоофорита рациональнее выполнять по разработанным сетевым моделям.

4. Для классификации больных раком яичников и хроническим сальпинго-офоритом предлагается использовать построенные дискриминантные модели.

5. При прогнозировании качества жизни пациентов с данной патологией рекомендуется включать в математические модели следующие причины снижения качества жизни: необходимость длительно лечиться, понижение в заработной плате, ограничение в половой жизни из-за возникновения этих болезней.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в рецензируемых научных журналах и изданиях.

1. Борисова, М.А. Исследование информативности различных опухолевых биомаркёров [Текст] / М.А.Борисова, Е.А.Пересыпкина, С.Н.Гонтарев, А.П.Яковлев // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2011. -Т.10, №4 - С.826 - 831.

2. Борисова, М.А. Математико-статистический анализ распространённости и прогнозирование репродуктивной патологии женщин и подростков [Текст] / И.В. Будник, Е.А. Пересыпкина, М.А. Борисова // Системный анализ и управление в биомедицикских системах. - 2012. - Т.11, №4 - С.856 - 861.

3. Борисова, М.А. Математические подходы к дифференциальной диагностике рака яичников [Текст] / Н.М. Агарков, Борисова, М.А. //Известия Юго-Западного государственного университета. - 2012. - №2. - 4.3. - С.267 - 271.

4. Борисова, M.Ä. Корреляционный и биоинформационный анализ разно-модальных параметров [Текст] / Н.М. Агарков, Е.А. Пересыпкина, М.А. Борисова, Е.Ю. Заикин, Т.А. Ворона // Известия Юго-Западного государственного университета. -2012. -№2. - Ч.З. - С.297 - 301.

Статьи, труды и материалы конференций

5. Борисова, М.А. Математический анализ информативности биомаркёров злокачественных новообразований [Текст] / М.А. Борисова, Е.А. Пересыпки-на, А.Н. Забровский // Интегративные процессы в науке - 2011: Материалы международной научно-практической конференции. - М.,2011. - С.122 - 125.

6. Борисова, М.А. Математическое моделирование распространённости новообразований в Белгородской области [Текст] //Интегративные процессы в науке - 2011: Материалы международной научно-практической конференции. -М.,2011.-С.125 - 132.

7. Борисова, М.А. Прогнозирование онкопатологии в Белгородской области [Текст] / Е.А. Пересыпкина, М.А. Борисова //Управление в биомедицинских, социальных и экономических системах: Межвузовский сборник научных трудов. - Воронеж, 2011. - С.40 -42.

8. Борисова, М.А. Классификация территориальных систем по степени канцерогенного риска [Текст] //Управление в биомедицинских, социальных и экономических системах: Межвузовский сборник научных трудов. - Воронеж, 2011. - С.90 -97.

9. Борисова, М.А. Математико-статистический анализ динамики распространённости репродуктивной патологии женщин [Текст] / И.В. Будник, Е.А. Пересыпкина, М.А. Борисова // Актуальные проблемы и задачи в духовно-нравственном и физическом становлении молодёжи: Материалы межрегиональной научно-практической конференции. - Старый 0скол,2012. - С.83 - 85.

10. Борисова, М.А. Информативность биологических маркёров при раке репродуктивных органов [Текст] / Е.А. Пересыпкина, М.А. Борисова // Медико-экологические информационные технологии - 2012: Сборник материалов XV Международной научно-технической конференции. - Курск,2012. - С.93 - 98.

П.Борисова, М.А. Моделирование и прогнозирование рака яичников //Интегративные процессы в науке - 2013: Материалы международной научно-практической конференции. - М.,2013. - С.101 - 103.

Борисова Мария Александровна

Математическое моделирование диагностики, дифференциальной диагностики и прогнозирования рака яичников

Автореферат

Сдано в набор 14.05.13. Подписано в печать 15.05.13 Формат 60x84'/i6. Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 12 ООО БКИ «Везелица», г. Белгород, ул. Садовая, 92 Тел. 26-07-22

Текст научной работыДиссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Борисова, Мария Александровна, Курск

ФГБОУ ВПО «Юго-Западный государственный университет»

БОРИСОВА Мария Александровна

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ДИАГНОСТИКИ, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАКА ЯИЧНИКОВ

03.01.09 - Математическая биология, биоинформатика (медицинские науки)

04201359973

На правах рукописи

Диссертация

на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Гонтарев Сергей Николаевич

Курск-2013

/

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ............................................................................................................................... 3

Глава 1. ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ И ХРОНИЧЕСКОГО САЛЬПИНГООФОРИТА (Обзор литературы)...... 9

1.1. Частота, лабораторные и инструментальные методы диагностики и прогнозирование рака яичников......... 9

1.2. Диагностические критерии сальпингоофорита......... 26

Глава 2. ЧИСЛЕННЫЕ МЕТОДЫ ОТБОРА ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ И КЛАССИФИКАЦИИ РАКА ЯИЧНИКОВ И ХРОНИЧЕСКОГО САЛЬПИНГООФОРИТА.......................................................................34

Глава 3. ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЦИЯ РАКА ЯИЧНИКОВ И ХРОНИЧЕСКОГО САЛЬПИНГООФОРИТА НА ОСНОВЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СРЕДНИХ, ДЕЗИНТЕГРАЦИИ И МОДЕЛИРОВАНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ И

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.............................41

Глава 4. МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ ДЛЯ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАКА ЯИЧНИКОВ ПО ПАТОГНОМОНИЧНЫМ ПРИЗНАКАМ И ПОКАЗАТЕЛЯМ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ................104

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...............................................................................................................123

ВЫВОДЫ...........................................................................................................................128

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ................................................................130

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................................131

ПРИЛОЖЕНИЯ 153

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Интенсивные исследования в онко-гинекологии, осуществляемые в последние годы, не привели к существенному прогрессу в улучшении диагностики и к снижению заболеваемости и смертности вследствие злокачественных новообразований яичников. Рак яичников составляет около половины всех случаев злокачественных новообразований половых органов и занимает в настоящее время первое место в структуре причин смерти женщин от онкологической патологии [30, 54, 96].

Заболеваемость раком яичников в Российской Федерации в 2009г. составила 17 случаев на 100 000 женского населения, а смертность - 10 случаев на 100 000 женщин [43]. Уровень злокачественных опухолей яичников в странах Европы в среднем равен 13,7 на 100 000 женщин [145]. В мире ежегодно выявляется свыше 200 000 новых случаев рака яичников и более 100 000 женщин умирают по причине данного заболевания [52]. Рак яичников - наиболее агрессивная злокачественная опухоль женских гениталий. Смертность от рака яичников выше, чем от рака шейки матки и рака эндометрия вместе взятых [68]. Во многом это связано с тем, что более 70-80% больных со злокачественными опухолями поступают в онкологические стационары с распространёнными стадиями рака [25;30, 165, 170]. В этой связи не вызывает сомнений важность своевременной диагностики рака яичников [30].

Проблема диагностики новообразований яичников считается одной из наиболее сложных задач онкогинекологии, так как до настоящего времени не существует специфических диагностических тестов [8, 21, 31]. При диагностике рака яичников недостаточно применяются численные методы и программные средства для анализа и моделирования вы-

явленных патологических изменений. Нуждаются в уточнении дифференциально-диагностические критерии злокачественных опухолей яичников и воспалительных заболеваний придатков матки [9, 114, 130]. Неразработанными остаются математические модели для дифференциальной диагностики рака яичников и хронического сальпингоофорита, повышающие точность проводимой классификации. Прогностических признаков в настоящее время недостаточно, чтобы предсказать клиническое течение эпителиального рака яичников [128].

Настоящее исследование выполнено в соответствии с планом НИР ФГБОУ ВПО «Юго-Западный государственный университет» и региональной программой «Онкология».

Целью исследования является рационализация диагностики и дифференциальной диагностики рака яичников на основе математического моделирования и прогнозирования по патогномоничным признакам лабораторно-инструментальных исследований.

В соответствии с целью диссертационной работы решались следующие задачи исследования:

1. Проведение математико-статистического анализа и моделирования диагностических и дифференциальных параметров ультразвукового и рефлексологического методов у пациентов с злокачественными опухолями яичников и хроническим сальпингоофоритом.

2. Численная оценка, моделирование показателей общего анализа крови, иммунитета, качества жизни и опухолевых антигенов и отбор дифференциально-диагностических признаков рака яичников и хронического сальпингоофорита.

3. Разработка математических моделей для дифференциальной диагностики злокачественных новообразований яичников и хронического

воспаления придатков матки.

4. Осуществление прогнозирования качества жизни больных раком яичников по основным причинам, снижающим его уровень.

Научная новизна результатов диссертации.

В исследовании получены результаты, характеризующиеся следующей научной новизной:

- комплекс диагностических и дифференциальных показателей рака яичников и хронического сальпингоофорита, отличающийся численным исследованием параметров времени быстрого и медленного кровенаполнения маточных и яичниковых артерий, локального венозного кровотока, биологически активных точек меридиана мочевого пузыря, миграции и ингибиции миграции фагоцитов, интерлейкинов - 1|3, 8, канцер-антигена - 242 и качества жизни больных;

- сетевые модели диагностического и дифференциального процесса злокачественных опухолей яичников и хронического сальпингоофорита по патогномоничным параметрам клеточного и гуморального иммунитета, интерлейкинового профиля, клинического исследования крови, опухолевых биомаркёров, позволяющие осуществить решение искомых задач при минимальном количестве определяемых показателей;

- диагностические модели рака яичников и хронического воспаления придатков матки по биологически активным точкам меридиана мочевого пузыря и почек соответственно;

- алгоритм математико-статистического анализа дифференциально-диагностических признаков злокачественных новообразований яичников и хронического сальпингоофорита, отличающийся сравнительным исследованием дезинтеграции, математическим ранжированием и моделированием клинической ситуации показателей иммунной системы,

электрического сопротивления биологически активных точек, локальной гемодинамики, общего анализа крови, опухолевых маркёров и качества жизни, обеспечивающий объективный отбор ведущих диагностических и дифференциальных критериев указанных нозологий;

- математические модели по патогномоничным показателям системного иммунитета, крови, локального артериального и венозного кровотока, опухолевой экспрессии канцер-антигенов, биологически активным точкам меридиана почек и мочевого пузыря, выполняющие классификацию больных раком яичников и хроническим сальпингоофоритом с необходимым качеством;

- математические модели для прогнозирования исходов заболеваний по основным компонентам качества жизни пациентов с рассматриваемой патологией.

Научно-практическое значение работы.

Выполненная с использованием численных методов математическая обработка результатов лабораторных и инструментальных исследований у больных злокачественными опухолями яичников и хроническим сальпингоофоритом позволила получить дифференциально-диагностические показатели крови, иммунной системы, локальной артериальной и венозной гемодинамики, опухолевые маркёры, биологически активные точки меридиана мочевого пузыря и почек, на основе которых построены сетевые модели диагностики и дифференциации этих заболеваний, обеспечивающие рациональность данных процессов.

Математическое ранжирование патологических изменений по величине дезинтеграции при раке яичников и хроническом воспалении придатков матки выявило количественный вклад различных отклонений в развитие исследуемых заболеваний.

Созданные математические модели улучшают диагностику и классификацию рака яичников и хронического сальпингоофорита, обеспечивают прогнозирование качества жизни изученных групп пациентов.

Внедрение результатов работы.

Результаты исследования внедрены в клиническую практику МУЗ «Городская больница №2 г.Белгорода», в учебный процесс ФГБОУ ВПО «Юго-Западный государственный университет» при обучении студентов по дисциплине «Математическое моделирование» и ФГБОУ ВПО «Курский государственный университет» при подготовке студентов по специальности «Медицинская психология».

Апробация работы.

Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на: Международной научно-практической конференции «Инте-гративные процессы в науке-2011 »(Москва, 2011г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы и задачи в духовно-нравственном и физическом становлении молодёжи (Старый Оскол, 2011г.), на XV Международной научно-технической конференции «Медико-экологические информационные технологии -2012»(Курск, 2012г.), Международной научно-практической конференции «Интегративные процессы в науке - 2013»(Москва, 2013г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 4- в рецензируемых научных журналах и изданиях.

Структура и объём диссертации.

Диссертация состоит из введения, четырёх глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы из 124 отечественных и 48 зарубежных публикаций, приложения. Работа изложена на

153 страницах, иллюстрирована 37 таблицами, 22 рисунками.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Численные методы обработки результатов лабораторных и инструментальных исследований объективизируют отбор диагностических и дифференциальных признаков рака яичников и хронического сальпин-гоофорита.

2. Сетевые дифференциально-диагностические модели для злокачественных опухолей яичников и хронического воспаления придатков матки рационализируют выполнение данных процессов.

3. Математические модели обеспечивают приемлемое качество классификации больных раком яичников и хроническим сальпингоофо-ритом и прогнозирование качества жизни.

Глава 1. ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ И ХРОНИЧЕСКОГО САЛЬПИНГООФОРИТА (Обзор литературы).

1.1.Частота, лабораторные и инструментальные методы диагностики и прогнозирование рака яичников.

Рак яичников на протяжении последнего десятилетия является одной из наиболее частых форм злокачественных новообразований женских половых органов [9, 24, 29, 53, 71, 122, 135, 172]. Заболеваемость раком яичников в 2009 г. в России составила 16,84 случая на 100 000 женского населения, а смертность - 10,17 [43]. В течение последних лет смертность от рака яичников остается стабильно высокой и занимает одно из первых мест в структуре смертности от заболеваний женской репродуктивной системы. Это обусловлено как бессимптомным течением заболевания на ранних стадиях и недостаточной специфичностью методов современной диагностики неопластических процессов яичников, так и отсутствием четко выбранной эпиопатогенетической концепции данного вида злокачественных новообразований [23, 43, 93, 109, 133, 167].

Одной из главных причин высокой смертности при злокачественных опухолях является их несвоевременное обнаружение. Это связано с недостаточным распространением в нашей стране скрининговых программ по раннему выявлению рака репродуктивных органов. Одновременно с этим необходимы совершенствование существующих и разработка новых подходов к адекватной молекулярной противоопухолевой терапии, а также более широкое внедрение методов первичной и вто-

ричной профилактики [13, 16, 44, 54, 115, 136, 155].

Заболеваемость злокачественными опухолями рака яичников в Российской Федерации достигает 16,4, а летальность - 8,2 на 100 000 чел. женского населения [53]. Пятилетняя выживаемость составляет всего 30%, что обусловлено поздним выявлением заболевания. При этом 75% больных злокачественными опухолями яичников поступают в онкологические учреждения, имея III или IV стадии заболевания. Характерными особенностями злокачественных опухолей яичников являются ранее обширное метастазирование, большое разнообразие гистологических вариантов и вариабельность клинического течения [10, 39, 49, 53, 111, 153].

В структуре причин смертности женщин ведущее место среди новообразований половых органов занимают злокачественные опухоли яичников. Они составляют 20% всех злокачественных опухолей женских половых органов. В настоящее время отмечается увеличение уровня заболеваемости злокачественными опухолями яичников и смертности от них. В ряде экономически развитых стран летальность от них опережает в своем росте смертность от рака молочных желез[58, 63, 64, 65, 97, 99, 161, 163].

Рак яичников является наиболее частым в структуре онкологической заболеваемости женщин в Республике Беларусь [46]. Показатель заболеваемости в 1999 г. составил 15,3 на 100 000 женщин, тогда как в России 14,8, в Австрии - 18,9, Бельгии - 21,1, в Дании - 22,9, в Финляндии - 22,0 на 100 000 женского населения [145]. В развитых странах мира рак яичников занимает 3-е место по частоте встречаемости среди злокачественных опухолей женского полового тракта [161].

В последние годы в странах Европейского Союза заболеваемость раком яичников достигает 13,5 случаев на 100 000 женщин [145] со зна-

чительным превосходством в Латвии (19,3 °/оооо) и Литве (18,7 °/оооо)-Минимальный уровень патологии приходится на Кипр (6,9°/00оо) и Португалию (7,3 %ооо).

В отдельных регионах Российской Федерации уровень заболеваемости раком несколько выше или ниже [59, 73, 78, 80, 81, 82, 121]. Так, в 1999-2005 гг. в среднем в Ульяновской области частота данных опухолей составила 13,7 на 100 000 населения («грубый показатель»), что превышает средний показатель по России (12,1 на 100000 населения) [4]. Динамика заболеваемости раком яичников, равно, как и смертности от него, имеет стабильную тенденцию роста.

В Краснодарском крае за 1991-2000 гг. зарегистрировано 4670 новых случаев злокачественных опухолей яичников [40]. Абсолютное число больных за этот период увеличилось на 23,7%, а в структуре онкологической заболеваемости женского населения рак яичников занял восьмое место (4,9 %). В среднем за десять лет «грубый» и стандартизованный показатели заболеваемости раком яичников равнялись соответственно 15,1 и 12,7 случаев на 100 000 женщин. В 1991 г. они составили 12,8 °/оооо и 10,7 °/оооо, а в 2000 г. при среднегодовом темпе роста 2,9 % и 2,4 % возросли до 18,1 и 16,1 на 100 000 женщин.

Уровень заболеваемости раком яичников в Краснодарском крае выше, чем по Российской Федерации как в «грубом», так и в стандартизованном исчислении (15, 1 против 14,7 и 12,7 против 10,2 на 100 тыс. женщин соответственно). Во втором пятилетии (1996-2000 гг.) по сравнению с первым (1991-1995 гг.) уровень заболеваемости вырос с 13,1 до 17,2 в грубом исчислении и с 10,9 до 14,3 в стандартизованном соответственно. «Грубый» показатель заболеваемости на 100 тыс. женщин в возрасте до 29 лет, 30-39, 40-49 лет составил соответственно 0,3; 1,9; 5,6. Наиболее высокому риску заболеваемости раком яичников, как и

тела матки подвержены женщины в возрасте от 50 до 69 лет, а пик заболеваемости приходится на возраст от 60 до 69 лет.

Рост заболеваемости раком яичников в динамике по пятилетиям наблюдался во всех возрастных группах до 69 лет и изменялся в следующих пределах: в 30-39 лет - с 0,3 в 1991-1995 гг. до 2,8 в 1996-2000 гг.; в 40-49 лет - с 2,8 до 8,7; в 50-59 лет - с 10,3 до 28,5; в 60-69 лет - с 33,8 до 32,2 соответственно на 100 тыс. женщин. В возрасте 70 лет и старше во втором пятилетии по сравнению с первым отмечалось снижение заболеваемости (16,3 против 19,5 на 100 тыс.). Заслуживает внимания тот факт, что в возрасте до 29 лет рак яичника впервые стал диагностироваться лишь во втором пятилетии, приобретая некоторую тенденцию к росту до конца изучаемого периода [40].

Относительно высокие в отдельных районах Дагестана показатели заболеваемости злокачественными новообразованиями яичников не высоки по сравнению с другими регионами Российской Федерации [35]. В некоторых городах низменной зоны: в Махачкале, Каспийске и Кизи-люрте заболеваемость на 100 000 женского населения, составляющая 10,7 °/ооо(ъ Ю,6 °/оооо, и 9,1 °/0оось практически сравнима с таковой в некоторых городах России (Самара, Иркутск). Относительно низкая среди сельского населения заболеваемость раком яичников обусловлена тем, что коренные народы сохраняют вековые традиции, образы и уклад жизни.

В одном из крупнейших городов России Санкт-Петербурге - регистрирует�