Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Математическое моделирование кооперативных взаимодействий в процессе мышечного сокращения

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Содержание диссертации, кандидата физико-математических наук, Разумова, Мария Владимировна

Введение.

Глава 1.ение мышечной клетки.

1.1 Общая схема устройства мышцы.

1.2 Актин.

1.3 Миозин.

1.4 Регуляторные белки.

1.5 Цикл поперечных мостиков.

Глава 2. Характерные особенности работы мышцы и основные эксперименты.

2.1 Изотоническое сокращение. Уравнение Хилла.

2.2 Изометрическое сокращение.

2.3 Мышца как кооперативная система.

Глава 3. Математические модели мышечного сокращения.

3.1 Трехкомпонентная модель Хилла.::.

3.2 Модель А.В.Хаксли (1957).v.

3.3 Модель Хаксли-Симмонса переходных процессов в мышце.

3.4 Применение моделей мышечного сокращения.

Глава 4. Построение модели.

4.1. Жесткость саркомера и растяжение.

4.2 Кинетика миозиновых мостиков.

4.3. Изменение величины растяжения мостиков.

4.4 Влияние концентрации кальция на параметры системы.

4.5 Функциональные зависимости констант скоростей реакций.

4.6 Краткое описание модели.

Глава 5. Тестирование модели.

5.1. Критерии тестирования.

5.2 Линейный ответ системы на внешнее воздействие.

5.3 Зависимость скорости стационарного сокращения мышцы от приложенной нагрузки (Зависимость «сила-скорость» F-V).

5.4 Ответ на изменение длины большой амплитуды.

5.5 Зависимость силы, развиваемой мышцей, от концентрации кальция.

5.6 Изменения динамического профиля для моделирования мышц разных типов.

Выводы главы 5.

Глава 6. Введение кооперативных процессов в модель мышечного сокращения и анализ их влияния на поведение модели.

6.1 Предпосылки введения кооперативное™ в модель.

6.2 Кооперативное взаимодействие ближайших соседей.

6.3 Описание численных экспериментов.

6.4 Результаты численных экспериментов.

6.5 Обсуждение.

Выводы главы 6.

Глава 7. Молекулярные элементы сократительного аппарата и рабочие характеристики мышцы.

7.1. Два входных сигнала: кальций и длина.

7.2 Чувствительность мышечной системы к концентрации кальция.

7.3 Чувствительность к длине.

7.4. Кооперативность и чувствительность к длине.

7.5 Кооперативность и чувствительность к длине как модификаторы рабочих характеристик мышцы.

Выводы главы 7.

Глава 8. Применение модели мышечного сокращения в прикладных целях.

8.1 Составные части нервно-мышечного рефлекторного комплекса и нервно-мышечный рефлекс.

8.2 Применение модели нервно-мышечного рефлекса в моделировании периодического движения.

Заключения и Выводы.

Перспективы продолжения работы.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Математическое моделирование кооперативных взаимодействий в процессе мышечного сокращения"

Способность к движению является одним из основных свойств живых организмов и механизмы, осуществляющие это движение очень разнообразны. Наиболее хорошо изучена основанная на мышечном сокращении двигательная система высших организмов, детальное исследование которой открывает широкий путь к пониманию более простых механизмов клеточного движения - ситуация не типичная для биологии, где, зачастую, постижение процесса происходит в обратном направлении, от простейших систем - к более сложным.

Почему мышца, и в частности поперечно-полосатая, стала таким популярным объектом изучения? Во-первых, большая часть клеточного материала посвящена сокращению. Два основных белка, вовлеченных в этот процесс - актин и миозин -составляют 80% от общего количества структурных белков клетки и поэтому доступны в большом количестве для биохимической характеризации. Во-вторых, эти белки высоко структурированы, что облегчает тем самым понимание того, как они взаимодействуют и вызывают движение. Более того, регулярность строения позволяет изучать мышечные белки с применением дифракционных методов и расширить, таким образом, представление об их строении, полученные с использованием микроскопии. В-третьих, сокращение можно легко наблюдать на макроскопическом уровне. В частности, однонаправленное сокращение скелетной мышцы вдоль своей оси упрощает количественные измерения длины и силы, изменения которых могут быть соотнесены с процессами, происходящими на молекулярном уровне.

История изучения мышечного сокращения восходит к древнегреческим философам. В третьем веке до нашей эры Эразистратус ассоциировал с мышцей существование 8ртШ$ аттаШ и ввел понятие пневмы, обволакивающей нервные волокна и заставляющей мышцы сокращаться и разбухать. Такого рода примитивные представления о природе мышечного сокращения просуществовали практически до недавнего времени, и все фундаментальные продвижения в исследовании строения мышцы датируются нашим веком, в основном второй его половиной. Введение в активное использование электронной микроскопии и рентгеноструктурного анализа позволили узнать много деталей в строении мышечного аппарата и механизмах его работы. Однако изучение движения еще далеко от завершения. Развитие новых технологий, в особенности методов, позволяющих прослеживать процессы передачи энергии на молекулярном уровне, дает все больше возможностей для изучения как мышечных, так и немышечных механизмов движения. Не смотря на всю историю развития мышечной биологии, биохимии и биофизики, предыдущие достижения и теории не рассматриваются в настоящее время как устоявшиеся догмы и открыты для широкого обсуждения. Постоянно совершенствующиеся технологии структурного анализа, микробиологии и генетики в сочетании с математическим моделированием открывают новые возможности для построения и тестирования гипотез о молекулярном строении сократительного аппарата и биохимических механизмах его работы.

Основной целью этой работы было проведение теоретического анализа влияния таких элементов мышечного сокращения, как кооперативное взаимодействие в процессе сокращения и чувствительность к изменению длины на эффективность работы разных типов мышц в их физиологических условиях (изотоническое сокращение, сокращение при постоянном и переменном уровне активации, сокращение при периодическом изменении длины) а так же анализ их влияния на изменения таких параметров как развиваемая мышцей в процессе сокращения мощность.

Работа включала в себя несколько этапов:

1. Построение обобщенной математической модели мышечного сокращения, легко адаптируемой для различных типов мышц (главы 4-5).

2. Анализ возможных биохимических механизмов кооперативного взаимодействия и построение математического аппарата, позволяющего включение их в модель (глава 6).

3. Анализ влияния различных видов кооперативности на стационарное поведение модели и на изменение ее динамики (глава 6).

4. Анализ результатов моделирования применительно к физиологической роли различных биохимических механизмов в работе мышцы (глава 7)

5. Рассмотрение возможности использования построенной модели мышечного сокра-щения в прикладных областях: прикладной физиологии, биоинженерии, медицине (глава 8).

Основные результаты работы вошли в следующие публикации:

1. Razumova M.V., К.В. Campbell. Differential equations for distortion in muscle models. Устный доклад на ежегодной конференции по биомедицинской инженерии, Пуллман, США, 1998. Proceeding of annual biomedical engineering society meeting, 1998.

2. Razumova M.V., A.E. Boukatina, K.B. Campbell. Two kinds of cooperative interaction have different effect on the steady-state isometric muscle behavior. Стендовый доклад на

43-м ежегодном конгрессе биофизического общества, Балтимор, США, февраль 1999г, Biophysical Journal, 76(1 pt2), 1999.

3. Wu. Y., A.E. Bukatina, R.D. Kirkpatrick, M.V. Razumova and K.B.Campbell. Effect of EMD-57033 on rate-dependent cardiac muscle mechanics output determined by work-loop technique. Стендовый доклад на 43-м ежегодном конгрессе биофизического общества, Балтимор, США, февраль 1999г, Biophysical Journal, 76(1 pt2), 1999.

4. Razumova M.V., A.E. Boukatina and K.B. Campbell. Stiffness-distortion model for applied purposes. Journal of Applied Physiology, 87(5), 1999.

5. Razumova M.V., A.E. Boukatina and K.B. Campbell. Different myofilament nearest neighbor interactions have distinctive effect on contractile behavior. Biophysical Journal, 78(6), 2000.

6. Paul S.J., R.Kirkpatrick, M.V. Razumova and K.B.Campbell. Coupling of nerve-muscle actuators to mechanical body structure for autonomous swimming. Стендовый доклад на летней конференции по биоинженерии, Биг Скай, США, 1999г. Proceedings of 1999 summer bioengineering conference, Big Sky, Montana, USA, June 1999.

7. Разумова M.B, Букатина A.E., Кемпбелл К.Б. Математическое моделирование кооперативного взаимодействия в актомиозиновой системе и его влияние на характеристики изометрического сокращения мышцы. Тезисы докладов 2ого съезда биофизиков России, август 1999 г.

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Разумова, Мария Владимировна

Выводы главы 7.

Покажем возможность применения модели на примере моделирования эффекта ЕЖ) (5-(1-(3,4-диметоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-6-метил-3,6-дигидро-2Н-1,2,3-тиадизин). В пункте 6.6.3 уже говорилось, что, как и другие кальциевые сенсибилизаторы в присутствии ЕМБ увеличивается максимальная сила, кривая F - рСа сдвигается в сторону повышения кальциевой чувствительности, при чем коэффициент Хилла этой кривой при этом незначительно понижается и степень проявления этих изменений зависит в большой мере от типа используемой мышцы (рис. 7.13а, Ь) [125]. При использовании описанного в этой главе механизма было показано [109], что EMD также изменяет характеристики зависимости вырабатываемой мощности от частоты сокращений (рис. 7.13с). Анализируя предсказания модели для влияния кооперативности на стационарные свойства (Гл. 6) и функциональные параметры (п. 7.5) позволяют выдвинуть следующую гипотезу действия EMD. Если, как предполагается в ряде работ [126], EMD влияет на активацию тонкого филамента, то если этот эффект изменят, например, степень взаимодействия между соседними тропомиозинами, то вероятно, что усиление этого взаимодействия (аналогичное увеличению силы взаимодействия соседних регуляторных единиц RU-RU) будет сопровождаться ослаблению кооперативной активации (представленной в модели как XB-RU взаимодействие), так как более сильная связь между регуляторными единицами не будет позволять комплексам активироваться даже под влиянием развивающих силу мостиков. Аналогично, если сила взаимодействия между регуляторными комплексами ослабляется, то единицы становятся более независимыми друг от друга и более подверженными кооперативной активации (уменьшение RU-RU приводит к увеличению XB-RU). Принимая последнее предположение, получаем, что предсказания модели (рис. 7.13d, е) согласуются с экспериментальными результатами.

Приведенный метод вычисления рабочих характеристик мышц при периодическом режиме работы в зависимости от частоты позволяет подвести математическую базу под экспериментально изучаемые зависимости и их изменения. Наличие такого инструмента может сыграть важную роль при интерпретации экспериментальных данных и анализе влияния тех или иных изменений на функциональные характеристики. Последнее особенно важно в свете того, что известных на сегодняшний день данных достаточно, чтобы во многих случаях описать морфологические изменения, сопутствующие той или иной болезни, в то время как функции отдельных белков и их изоформ остаются невыясненными. Поэтому возможный на основе математического моделирования процесс агрегации имеющихся знаний об индивидуальных молекулярных процессах до функциональных объектов может решить многие проблемы и ускорить процесс понимания биофизики мышечного сокращения.

Frequency (Hz) lg(Ca/Ca50) Frequency, Hz

Рисунок 7.13. Эффект добавления EMD на стационарные (А, В [125]) и динамические (С [109]) свойства мышц и модельная имитация результатов. Модель демонстрирует потенциальную возможность объяснения эффекта EMD как влияние на силу взаимовлияния соседних регуляторных единиц тонкого филамента, приводящее к уменьшению силы RU-RU взаимодействия и увеличения силы XB-RU взаимодействия.

Глава 8. Применение модели мышечного сокращения в прикладных целях

Модели мышечного сокращения широко используются при описании движения человека и животных. Такие описания применяются в спортивной медицине при изучении физиологических возможностей мышц, адаптируемости мышц к разным видам нагрузок и предотвращения травм, в медицине при послехирургической реабилитации, в биомеханике и биоинженерии для построения более эффективных и эргономичных протезов, систем и т.д. Основой такого рода моделей является нервно-мышечный регуляторный комплекс, позволяющий координировать движение тела или его частей в соответствии с поставленной целью, изменением прикладываемых нагрузок и т.д. На протяжении многих лет при построении такого рода систем все контрольные функции отдавались нейронной части нервно-мышечного комплекса: она является сенсором, анализатором, сравнителем и компенсатором, в то время как мышца представляет собой лишь генератор силы.

Недавние работы показали, что мышце отводится гораздо более важная роль в контроле движения. В работе [127] продемонстрировано, что гладкость приближения к цели в задаче «достать предмет» обусловлена внутренними свойствами мышцы, а не наличием постоянного контроля со стороны нервной системы. Так же показано [33],

Рисунок 8.1. Идеализированная система, состоящая из мышцы и некоторой нагрузки (пружина, масса, демпфер) при подборе параметров так, что собственная частота нагрузки соответствует активной области мышцы, будет совершать незатухающие во времени гармонические колебания, так как мышца, благодаря своим активным свойствам, способна восстанавливать энергетические потери механической системы при трении. что для моделирования положения и движения системы «голова-шея-плечи» необходимо введение нервно-мышечной рефлекторной системы. Так же авторы этой работы пришли к заключению, что описание мышцы Хилл-моделью недостаточно для адекватного воспроизведения ее свойств при построении более сложных систем.

При синусоидальном изменении длины мышцы в некоторой области частот проявляются активные свойства мышцы (п. 2.2.5), то есть если рассмотреть систему, состоящую из мышцы и некоторой нагрузки (рис. 8.1), то, подобрав свойства нагрузки, можно получить систему, в которой активные свойства мышцы позволят восстанавливать энергию, диссипирующую в нагрузке, и система будет осциллировать на некоторой частоте. В таком режиме работает мышца крыла насекомого [68, 111], в которой активация растяжением является необходимым свойством, позволяющим ей выполнять свои функции. Так же активация растяжением играет большую роль в работе сердечной мышцы [124], этим же свойством обладаем скелетная мышца (п. 7.3.1), и активация при растяжении, по всей видимости, является частью всех видов движения.

8.1 Составные части нервно-мышечного рефлекторного комплекса и нервно-мышечный рефлекс.

Основными компонентами нервно-мышечного рефлекторного комплекса являются мышечное волокно, а-моторный нейрон и ассоциированная с ним регуляторная клетка Реншоу и мышечный сенсор к изменению длины мышцы - как к величине, так и к скорости ее изменения (рис. 8.2). Модельный рефлекс работает следующим образом. Растяжение мышцы вызывает растяжение сенсора, посредством

Рисунок 8.2. Схема строения системы простейшего аналога биологической системы, включающей нервно-мышечный рефлекторный комплекс и механическую нагрузку. В рефлекторный комплекс входят мышца, сенсор изменения длины мышцы, моторный нейрон и регуляторная клетка Рейншоу. Длина Ь равная сумме длины мышцы !„, и наргузуки ^ остается постоянной. которого сигналы об изменении длины и ее скорости передаются на а-моторный нейрон, деполяризуя его мембрану. При достижении порога активации инициируется потенциал действия, который в результате вызывает сокращение мышцы. Таким образом, периодическое мышечное сокращение может регулироваться на низшем уровне нервной системы, а при подключении более высокого уровня нервной регуляции можно регулировать частоту и силу сокращения мышцы.

Внутренние осцилляторные свойства мышцы, показанные в начале этой главы, отличаются от осцилляторных свойств, возникающих при наличии нервно-мышечного рефлекторного комплекса. Безусловно, при периодическом режиме работы мышцы в физиологических условиях внутренние свойства дополняют свойства целого комплекса для получения наибольшей эффективности. Однако анализ такого рода взаимодействия еще не был проведен.

8.2 Применение модели нервно-мышечного рефлекса в моделировании периодического движения.

Простейший процесс, которая может быть описана с помощью такого рефлекторного комплекса - периодическое движение хвоста рыбы. Подробное описание модели и результатов вошли в работу [128]. Здесь же будут приведены общие положения, демонстрирующие потенциальную применимость построенной модели мышечного сокращения в прикладных целях.

Соединение двух нервно-мышечных комплексов и упругих элементов в систему, как показано на рисунке 8.3, приводит к упрощенному представлению

Рисунок 8.3. Система двух рефлекторных комплексов и механической нагрузки в виде физического маятника и двух пружин. В упрощенном представлении такая система описывает движение хвоста рыбы. При этом наличие двух рефлекторных комплексов, аналогичных показанному на рисунке 8.2 позволяет движению быть автономным от высших отделов мозга и регулировать лишь на низшем уровне. однозвенного осциллятора. Импульс, или набор импульсов, со стороны а - нейрона на одной из сторон приводит систему к движению. Сокращение активированной мышцы поворачивает «хвост», что приводит к растяжению антагонистичной мышцы по другую сторону системы. При этом сенсор изменения длины отвечает инициированием сокращения этой мышцы. При подборе параметров (параметров обратной связи и собственно параметров системы) в соответствии со свойствами окружающей среды (в данном случае жидкости), последовательность сокращений повторяется, и в системе наблюдаются незатухающие колебания (рис. 8.4).

Такого рода приложения мышечных моделей дают возможность анализа целого ряда проблем: от проблем биологической эволюции, до инженерных проблем построения эффективных двигательных систем.

Right Side

Leftside

Рисунок 8.4. Пример работы математической модели, описывающей систему, представленную на рисунке 8.3. После одиночного сигнала «извне» (момент К - 0), поданного на левую сторону, мышца начинает сокращаться в изотоническом режиме, что приводит к повороту «хвоста» влево. При этом неактивированная до этого момента правая мышца растягивается, что приводит к возбуждению левого сенсора, который передает возбуждение по афферентному волокну 1а и активирует правый моторный нейрон. Активация нейрона приводит к активации правой мышцы, которая начинает сокращаться, сначала противодействуя дальнейшему движению налево, а потом и вызывая движения направо. Через некоторое количество колебаний, система достигает стационарного режима.

Заключения и Выводы

Работа посвящена проблеме кооперативных взаимодействий в процессе мышечного сокращения и причинам изменения свойств сократительной системы при изменении длины мышцы. Предложена математическая модель функционирования саркомера, основывающаяся на представлении саркомера в терминах жесткости и растяжения. Это позволяет описывать свойства популяции акто-миозиновых мостиков, апеллируя лишь средними по этой популяции величинами. Модель описывает все основные зависимости, рассматриваемые при работе с мышцами, что наряду с простотой предложенного описания позволяет использовать модель при анализе экспериментальных данных и в прикладных целях при построении математических моделей более сложных биологических объектов, частью которых является мышечное сокращение.

С применением модели впервые проведен анализ возможного влияния кооперативных взаимодействий на динамические и стационарные свойства системы, в том числе при периодическом движении.

Можно выделить три основные вывода проделанной работы:

1. Предложенная математическая модель функционирования саркомера адекватно описывает стационарные и динамические свойства сократительной системы разных типов мышц и включает в рассмотрение три вида кооперативных взаимодействий между соседними элементами: взаимодействие регуляторных единиц тонкого филамента, взаимодействие акто-миозиновых мостиков и взаимодействие мостиков и регуляторных единиц.

2. Анализ влияния трех типов кооперативное™ на стационарные и динамические свойства системы показал, что разные типы изменяют их по-разному. Проведен анализ рассмотренных случаев и причин различия. Построена общая концепция влияния кооперативное™ на динамические свойства сократительного аппарата.

3. На основании анализа взаимодействия кооперативных процессов и измене-ния свойств сократительной системы при изменении длины показано, что а) Коэффициент Хилла пн не отражает реальную степень кооперативное™ в системе: изменение параметров системы без изменения силы кооперативного взаимодействия может привести к изменению я#. б) Нарушения кооперативных взаимодействий приводит к уменьшению или исчезновению чувствительности к изменению длины.

Перспективы продолжения работы

Представленная работа имеет целый ряд возможностей для продолжения. Во-первых стоит отметить, что благодаря, с одной стороны, своей простоте, а с другой хорошим согласованием результатов с характеристиками реальной мышцы, модель может быть использована при построении более сложных моделей биологических объектов, частью которых являются мышцы. В этой связи область приложения включает промышленные области, занимающиеся разработкой различного рода приспособлений для человека, ведущие эргономические исследования и построением автономных машин, движение и работы которых основаны на тех же принципах, что и прошедшие тысячелетнюю эволюцию животные. Одним из примеров здесь может служить автономный плавающий аппарат, робот-рыба, способный выполнять работы в местах, опасных или недоступных для человека.

Во-вторых, представленный анализ влияния изменения кооперативных взаимодействий легко применим к экспериментальным исследованиям. Одной из планирующихся работ является работа по соотнесению роли белков, составляющих сократительный аппарат, их частей и феноменологических характеристик. Наличие такого соответствия позволило бы более эффективное изучение паталогических ситуаций, таких, как генетические мутации, болезни и открыло бы новые возможности для биомедицины. При этом исследование будет проводиться с привлечением методов генной инженерии, молекулярной биологии, др. Экспериментальные результаты предполагается интерпретировать с использованием представленной модели. Другой темой исследований, планирующихся на ближайшее время, является изучение влияния кинетики цикла актомиозиновых мостиков на характеристики ответа мышцы на одиночный стимул. Так, например, показано, что при возникновении летальных форм сердечной недостаточности, белковый состав сердца изменяется, но до сих пор не изучены те особенности белковых изоформ, изменение которых является критичным для сердечной функции. В этом плане применение теоретических исследований на основе представленной модели, на ряду с экспериментальным изучением процессов, является эффективным способом решения проблем.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата физико-математических наук, Разумова, Мария Владимировна, Москва

1. Fawcett, D.W. A textbook of histology. 11th ed. Phyladelphia: Saunders, 1986

2. Bagshaw C.R. Muscle contraction. Second edition, Chapman & Hall, 1984.

3. Ohtsuki I. Maruyama K. Ebashi S. Regulatory and cytoskeletal proteins of vertebrate skeletal muscle. Review. Advances in Protein Chemistry. 38:1-67, 1986.

4. Holmes КС. Popp D. Gebhard W. Kabsch W. Atomic model of the actin filament. Nature 347: (6288):44-9, 1990

5. Wakabayashi Т., H.E. Huxley, L.A. Amos and A. Klug. Three-dimentional image reconstruction of actin-tropomyosin complex and actin-tropomyosin-troponin I-troponinT complex. J. Mol. Biol. 93: 477-497,1975.

6. Huxley, A.F. and R. Niedergerke. Structural changes in muscle during contraction. Interference microscopy of living muscle fibres. Nature 173: 971-973,1954.

7. Yu, L.C., Dowben, R.M. and K.Kornacker. The molecular mechanism of force generation in striated muscle. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 66: 1199-1205,1970.

8. Nobel, M.I.M. and G.H. Pollack. Molecular mechanisms of contraction. Circ. Res. 40: 333-342,1977.

9. Huxley, A.F. Muscle structure and theories of contraction. Prog. Biophys. biophys. Chem. 7: 255-318, 1957.

10. Gordon, A.M., A.F. Huxley and F.J. Julian. The vatiation in isometric tention with sarcomere length. J. Physiol. 184: 143-169,1966.

11. Huxley, A.F. and F.J. Julian. Speed of unloaded shortening in frog striated muscle fibers. J. Physiol 111: 60P-61P, 1964.

12. Rayment I. Holden HM. The three-dimensional structure of a molecular motor. Trends in Biochemical Sciences. 19(3): 129-34, 1994.

13. Hill, A. V. The heat of shortening and the dynamic constant of muscle. Proc. Roy. Soc. 126B: 136-195,1938.

14. Podolsky, R.J. and A.C. Nolan. Muscle contraction transients, cross-bridge kinetics, and the fenn effect. Cold Spring Harbor Symposia, 1972.

15. McMahon, T. A., Muscles, Reflexes, and Locomotion Princeton University Press, Princeton, New Jersey, 1984.

16. Rome, L.C., D.A. Syme, S. Hollingworth, S.L. Lindstedt, and S.M. Baylor. The whistle and the rattle: the design of sound producing muscles. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 8095-8100, 1996.

17. Hilber K. and S. Galler. Mechanical properties and myosin heavy chain isoform composition of skinned skeletal muscle fibres from a human biopsy sample. Pfliigers Archiv: European Journal of Physiology 434: 551-558,1997.

18. Thorson, J. and D.C. White. Role of cross-bridge distortion in the small-signal mechanical dynamics of insect and rabbit striated muscle. J. Physiol. 343: 59-84, 1983.

19. Herzog, W. and T.R. Leonard. Depression of cat soleus forces following by isokinetic shortening. J. Biomechanics. 30: 865-872,1997

20. Brenner, B. and E. Eisenberg. Rate of force generation in muscle: correlation with actomyosin ATPase activity in solution. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 3542-3546, 1086.

21. Wolff, M.R., K.S. McDonald, and R.L. Moss. Rate of tension development in cardiac muscle varies with level of activator calcium. Circ. Res. 76: 154-160,1995.

22. Kawai, M. and P. Brandt. Sinusoidal analysis: a high resolution method for correlating biochemical reactions with physiological processes in activated skeletal muscles of rabbit, frog and crayfish. J. Mus. Res. & Cell Motil. 1: 279-304, 1980.

23. Layland, J., I.S. Young and J.D. Altringham. The effect of the cycle frequency on the power output of papillary muscles in vitro. J. Exp. Biol. 198: 1035-1043,1995.

24. R.M.Alexander. Optimum muscle design for oscillatory movements. J. theor. Boil. 184: 253-259,1997.

25. Layland, J., I.S. Young and J.D. Altringham. The effect of adrenaline on the work-and power-generating capacity of rat papillary muscle in vitro. J. Exp. Biol. 200: 503-509, 1997.

26. Swartz, D.R., M.L. Greaser, R.L. Moss. Calcium alone does not fully activate the thin filament for SI binding in rigor myofibrils. Biophys 771:1891-1904,1996.

27. Swartz, D.R., D. Zhang, K.W. Yancey. Cross bridge-dependent activation of contraction in cardiac myofibrils at low pH. Am J Physiol 276 (Heart Circ Physiol 45): H1460-H1467,1999.

28. Hill, T.L. Cooperativity Theory in Biochemistry. Springer-Verlag, New York, 1985.

29. Podolsky, R.J. Kinetics of muscular contraction: the approach to steady state. Nature 188: 666-669, 1960.

30. Huxley, A. F. and R. M. Simmons. Proposed mechanism of force generation in striated muscle. Nature 233: 533-538,1971.

31. Huxley, H.E. The mechanism of muscle contraction. Science 164: 1356-1366, 1969

32. Shue G.-H., and P. E. Cargo. Muscle-tendon model with length history-dependent activation-velocity coupling. Ann BiomedEng 26: 369-380,1998.

33. Winters, J. M. An improved muscle-reflex actuators for use in large-scale neuromusculoskeletal models. Ann. Biomed. Eng. 23: 359-374, 1995.

34. Winters, J.M. and L. Stark. Muscle models: what is gained and what is lost by varying model complexity. Biol. Cybern. 55: 403-420, 1987.

35. Zahalak, G. I., An overview of muscle modeling. In: Neural Prostheses, R.B. Stein, P.H. Peckham, and D. B. Popovich, eds. Oxford Univ Press, New York, pp 17-57,1992.

36. Zajac F. E. Muscle and tendon: properties, models, scaling, and application to biomechanics and motor control. Critical Reviews in Biomedical Engineering 17: 359411, 1989.

37. Dijkstra, S., J.J. Denier van der Gon, T. Blange, J.M. Karemaker, A. E. J. L. Kramer. A simplified sliding-filament muscle model for simulation purposes. Kybernetic 12: 94101,1973

38. Taylor, TW, and Y Goto, H Suga. On the solutions of Huxley-type models in cardiac muscle fiber contractions. J. Theor. Biol. 165: 409-416,1993

39. Wu, J.Z., W. Herzog, G.K. Cole, Modelling dynamic contraction of muscle using the crossbridge theory. MathBiosci. 139: 69-78, 1997.

40. Zahalak, G. I. A comparison of the mechanical behavior of the cat soleus muscle with a distribution-moment model. J. Biomech. Eng. 108: 131-140,1986.

41. Zahalak, G. I. A distribution-moment approximation for kinetic theories of muscular contraction. Mathematical Biosciences, 55: 89-114, 1981.

42. Cuda, G, E. Pate, R. Cooke, and J. R. Sellers. In vitro actin filament sliding velocities produced by mixtures of different types of myosin. Biophys. J. 72: 1767-1779, 1997.

43. Dantzig, J. A., Y. E. Goldman, J. Lacktis, N.C. Millar, and E. Homsher. Reversal of the cross-bridge force generating transition by photogeneration of phosphate in rabbit psoas muscle fibers. J. Physiol. (Lond.) 451: 247-278,1992.

44. Homsher, E., J. Lacktis, M.Regnier. Strain-dependent modulation of phosphate transients in rabbit skeletal muscle fibers. Biophys. J. 72:1780-1791, 1997.

45. Geeves, M. A. and Lehrer, S. S. Dynamics of the muscle thin filament regulatory switch: the size of the cooperative unit. Biophys. J. 67: 273-282,1994.

46. Lehrer, S. S. The regulatory switch of the muscle thin filament Ca2+ or myosin heads? J. of Muscle Res. And Cell Mot. 15: 232-236,1994.

47. McKillop, D. F. A. and M. A. Geeves. Regulation of the interaction between actin and myosin subfragment 1: evidence for three states of the thin filament. Biophys. J. 65: 693701,1993.

48. Squire, J. M. and E. P. Morris. A new look at thin filament regulation in vertebrate skeletal muscle. FASEB J. 12, 761-771,1998.

49. Campbell, K. Rate constant of muscle force redevelopment reflects cooperative activation as well as cross-bridge kinetics. BiophysJ. 72: 254-262,1997.

50. Fuchs, F. Cooperative interactions between calcium-binding sites on glycerinated muscle fibers. The influence of crossbridge attachment. Biophys. Biochem. Acta 462: 314-322, 1977.

51. Rosenfeld, S. S. and Taylor, E. W. Reactions of l-N6-ethenoadenosine nucleotides with myosin subfragment 1 and acto-subfragment 1 of skeletal and smooth muscle. J. Biol. Chem. 259: 11908-11919,1984.

52. Cantino, M. E., Allen, T. S., and Gordon, A. M. Subsarcomeric distribution of calcium in demembranated fibers of rabbit psoas muscle. Biophys. J. 64: 211-222,1993.

53. Eisenberg, E., T. L. Hill, and Y. Chen. Cross-bridge model of muscle contraction. BiophysJ. 29: 195-227, 1980.

54. Pate, E. and R. Cooke. A model of cross-bridge action, the effect of ATP, ADP and Pi. J. Muscle Res. Cell Motil. 10: 181-196,1989.

55. Deshcherevski, V.I. A kinetic theory of striated muscle contraction. Biorheology, 7: 147170, 1971.

56. Julian, F. J., and M. R. Sollins. Variation of muscle stiffness with force at increasing speeds of shortening. J. Gen Physiol. 66: 287-302, 1975.

57. Machin, K. E. & J. W. S. Pringle. The physiology of insect fibrillar muscle. III. The effect of sinusoidal of changes of length on a beetle flight muscle. Proc. R. Soc. Lond. B152: 311-330,1960.

58. Abbot, R.H. and G.J. Steiger. Temperature and amplitude dependence of tension transient in glycerinated skeletal and insect fibrillar muscle. J. Physiol. 266: 13-42,1977.

59. Brenner, B. Correlation between the crossbridge cycle in muscle and actomyosin ATPase cycle in solution. J. Muse Res and Cell Mot. 6: 559-664,1985.

60. Joyce, G. C., P. M. H. Rack, and D. R. Westbury. The mechanical properties of cat soleus muscle during controlled lengthening and shortening movements. J. of Physiology. 204: 461-474,1969.

61. Zhao, Y., and M. Kawai. The effect of lattice spacing change on cross-bridge kinetics in chemically skinned rabbit psoas muscle. Elementary steps affected by the spacing change. Biophys. J. 64: 197-210,1993.

62. Steiger, G.J. Stretch activation and myogenic oscillation of isolated contractile structures of heart muscle. Pflugers Arch. 330: 347-361, 1971.

63. Brenner, B. The cross-bridge cycle in muscle. Mechanical, biochemical, and structural studies on single kinetics muscle for correlation with the actomyosin-ATPase in solution. Basic Res. Cardiol. 81: 1-15, 1986.

64. Berman, M. R., J. N. Peterson, D. T. Yue, and W. C. Hunter. Effect of isoproterenol on force transient time course and on stiffness spectra in rabbit pappillary muscle in barium contracture. J. Mol. Cell Cardiol. 20: 415-426, 1988.

65. Campbell, K. B., H. Taheri, R. D. Kirkpatrick, T. Burton, and W. C. Hunter. Similarities between dynamic elastance of left ventricular chamber and papillary muscle of rabbit heart. Am. J. Physiol. 264: H1926-H1941,1993.

66. Pringle, J. W. S. Stretch activation of muscle: function and mechanism. Proc. R. Soc. Lond. 201: 107-130,1978.

67. Saeki, Y., M. Kawai, and Y. Zhao. Comparison of crossbridge dynamics between intact and skinned myocardium from ferret right ventricles. Circ. Res. 68: 772-781,1991.

68. Bremel, R.D., and A. Weber. Cooperation within actin filament in vertebrate skeletal muscle. Nature New Biol. 238: 97-101, 1972.

69. Brandt, P.W., F. Colomo, N. Piroddi, C. Poggesi, C. Tesi. Force regulation by Ca2+ in skinned single cardiac myocytes of frog. Biophys. J. 74:1994-2004,1998.

70. Moss, R.L. Ca2+ regulation of mechanical properties of striated muscle. Circ Res 70: 865-884,1992.

71. Tobacman, L.S. Thin filament mediated regulation of cardiac contraction. Annu Rev Physiol. 58: 447-481, 1996.

72. Solaro, R.J., H.M. Rarick. Troponin and tropomyosin: Proteins that switch on and tune in the activity of cardiac myofilaments. Circ. Res 83: 471-480, 1998.

73. Murray, J.M. and A. Weber. Cooperativity of the calcium switch of regulated actomyosin system. Mol. Cell. Biochem. 35: 11-15,1980.

74. Pan, B.S., A.M. Gordon and Z. Luo. Removal of tropomyosin overlap modifies cooperative binding of myosin SI to reconstitutes thin filament of rabbit strited muscle. J. of Biol. Chem. 264: 8495-8498,1989.

75. Dobrunz L. E., P. H. Backx, and D. T. Yue. Steady-state Ca2+.i-force relationship in intact twitching cardiac muscle: direct evidence for modulation by isoproterenol and EMD 53998. BiophysJ. 69: 189-201,1995.

76. Rice, J.R. R.L. Winslow, W.C. Hunter. Comparison of putative cooperative mechanisms in cardiac muscle: length dependence and dynamic responses. Am J. Physiol. 276 (Heart Circ Physiol. 45): H1734-H1754,1999.

77. Brandt, P.W., M.S. Diamond, F.H. Sachat. The thin filament of vertebrate skeletal muscle cooperatively activates as a unit. J. Mol. Biol. 180: 379-384,1984.

78. Brandt, P.W., M.S. Diamond, J.S. Rutchik, F.H. Sachat. Co-operative interactions between troponin-tropomyosin units extend the length of the thin filament in skeletal muscle. J. Mol. Biol. 195: 885-896, 1987.

79. Edman, K.A., G. Elzinga and I.M. Noble. Residual force enhancement after stretch of contracting frog single muscle fibers. J. Gen. Phusiology. 80: 769-784.

80. Zou, G., G.N. Phillips. A cellular automaton model for the regulatory behavior of muscle thin filaments. Biophys J 67: 11-28,1994.

81. Bagni, M.A., G. Cecci and M. Schoenberg. A model of force production that explains the lag between cross-bridge attachment and force after electrical stimulation of striated muscle fibers. Biophys. J. 54: 1105-1114, 1988.

82. Mijailovich, S.M., J.J. Fredberg, and J.P. Butler. On the theory of muscle contraction: filament extensibility and the development of isometric force and stiffness. Biophys. J. 71: 1475-1484, 1996.

83. Daniel, T.L., A.C. Trimble and P.B. Chase. Compliant Realignment of Binding Sites in Muscle: Transient Behavior and Mechanical Tuning. Biophys J14: 1611-1621, 1998.

84. Fitzsimons D. P. and R. L. Moss. Strong binding of myosin modulates length-dependent Ca2+ activation of rat ventricular myocytes. Circ. Res. 83: 602-607,1998.

85. Godt, R. Calcium-activated tension of skinned muscle fibers of the frog: dependence on magnesium adenosine triphosphate concentration. J. Gen. Physiol. 63: 722-739, 1974.

86. Swartz, D.R., R.L. Moss. Influence of a strong-binding myosin analogue on calcium-sensitive mechanical properties of skinned skeletal muscle fibers. J. Biol. Chem. 267: 20497-20506,1992

87. Hill, T.L. and L. Stein. Critical behavior of two-state, steady-state Ising system, according to the Bragg-Williams approximation. J. Chem. Phys. 69: 1139-1150,1978.

88. Huang, K. Statistical mechanics. John Wiley & Sons, Inc. 1967.

89. Harrison, S.M., C. Lamont, D.J. Miller. Hysteresis and the length dependence of calcium sensitivity in chemically skinned rat cardiac muscle. J Physiol 401: 115-143, 1988.

90. Brandt, P.W., B. Gluck, M. Mini, C. Cerri. Hysteresis of the mammalian pCa/tension relation is small and muscle specific. J Muse Res Cell Motil 6: 197-205, 1985.

91. De Tombe, P.P., T. Wannenburg, D. Feng, W. C. Little. Right ventricular contractile protein function in rats with left ventricular myocardial infarction. Am. J. Physiol. 271 CHeart Circ. Physiol. 40): H73-H79,1996.

92. Brenner, B. Effect of Ca2+ on cross-bridge turnover kinetics in skinned single rabbit psoas fibers: implications for regulation of muscle contraction. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 3265-3269,1988.

93. Millar, NC, E. Homsher. The effect of phosphate and calcium on force generation in glycerinated rabbit skeletal muscle fibers: a steady-state and transient kinetic study. J. Biol. Chem. 265: 20234-20240, 1990.

94. Vannier, C., H. Chevassus, and G. Vassort. Ca-dependence of isometric force kinetics in single skinned ventricular cardiomyocytes from rats. Cardiovasc. Res. 32: 580-586, 1996.

95. Palmer, S. and J.C. Kentish. Roles of Ca2+ and cross-bridge kinetics in determining the maximum rates of Ca2+ activation and relaxation in rat and guinea pig skinned trabeculae. Circ Res 83: 179-186,1998.

96. Metzger, J.M. and R.L. Moss. Calcium-sensitive cross-bridge transitions in mammalian fast and slow skeletal muscle fibers. Science 247: 1088-1090, 1990.

97. Hancock, W.O., D.A. Martyn, L.L. Huntsman, A.M. Gordon. Influence of Ca2+ on force redevelopment kinetics in skinned rat myocardium. Biophys. J. 70: 2819-2829, 1996.

98. Regnier, М, D.A. Martyn, and Р.В. Chase. Calcium regulation of tension redevelopment kinetics with 2-deoxy-ATP or low ATP. in rabbit skeletal muscle. Biophys. J. 74: 2005-2015, 1998.

99. Fitzsimons D. P., J.R. Patel and R.L. Moss. Готовится к печати.

100. Lee, J.A. and D.G. Allen (eds). Modulation of Cardiac Calcium Sensitivity. New York: Oxford University Press, 1993.

101. Solaro, R.J., G. Gambassi, D.M. Warshaw, M.R. Keller, H.A. Spurgeon, N. Beier, E.G. Latkata. Stereoselective actions of thiadiazinones on canine cardiac myocytes and myofilaments. Circ. Res. 73: 981-990,1993.

102. Bukatina, A. E., R.D. Kirkpatrick, K.B. Campbell. Dethiophalloidin increases Ca2+ responsiveness of skinned cardiac muscle. J Muse Res Cell Mo til. 19: 515-523,1998.

103. Calaghan, S.C. and E.White. The role of calcium in the response of cardiac muscle to stretch. Prog. In Biophysics & Mol. Biol. 71: 59-90,1999.

104. Josephson, R.K. Mechanical power output from striated muscle during cyclic contraction. J. Exp. Biol.lU: 493-512,1985.

105. Wu, Y., A.E. Boukatina and K.B. Campbell. Готовится к печати.

106. James, R.S., I.S. Young, V.M. Cox, D.F.Goldspink and J.D. Altringham. Isometric and isotonic muscle properties as determinants of work loop power output. Eur. J. Physiol. 432: 767-774,1996.

107. Maughan D. V. and J.O. Vigoreaux. An integrated view of insect flight muscle: genes, motor molecules, and motion. News Physiol. Sci. 14: 87-92, 1999.

108. Rassier DE. Macintosh BR. Herzog W. Length dependence of active force production in skeletal muscle. Review. Journal of Applied Physiology. 86(5): 1445-57,1999

109. Edman, KA., G. Elzinga and M.I. Noble. Enhancement of mechanical performance by stretch during tetanic contractions of vertebrate skeletal muscle fibres. Journal of Physiology. 281: 139-55,1978

110. Kentish, J.C. and Wrzosek. Changes in force and cytosolic Ca2+ concentration after length change in isolated rat ventricular trabeculae. J. Physiol. 506: 431-444, 1998.

111. Fuchs F. Wang YP. Length-dependence of actin-myosin interaction in skinned cardiac muscle fibers in rigor. Journal of Molecular & Cellular Cardiology. 29(12):3267-74, 1978.

112. Fuchs F. Wang YP. Sarcomere length versus interfilament spacing as determinants of cardiac myofilament Ca2+ sensitivity and Ca2+ binding. Journal of Molecular & Cellular Cardiology. 28(7): 1375-83,1996.

113. Gordon, А.М., Е.В. Ridgway and D.A. Martyn. Calcium sensitivity is modified by contraction. Advances in Experimental Medicine & Biology. 170:553-63,1984.

114. Gulati J. Molecular biology of the length-tension relation in cardiac muscle. Review. Advances in Experimental Medicine & Biology. 332: 593-60; 1993.

115. Hofmann PA. Fuchs F. Effect of length and cross-bridge attachment on Ca2+ binding to cardiac troponin C. American Journal of Physiology. 253(1 Pt l):C90-6, 1987.

116. Godt, RE. Maughan DW. Influence of osmotic compression on calcium activation and tension in skinned muscle fibers of the rabbit. Pflugers Archiv European Journal of Physiology. 391(4):334-7, 1981. 12.

117. McDonald, KS. Moss RL. Osmotic compression of single cardiac myocytes eliminates the reduction in Ca2+ sensitivity of tension at short sarcomere length. Circulation Research. 77(1): 199-205, 1995.

118. Millman BM. The filament lattice of striated muscle. Review. Physiological Reviews. 78(2): 359-91, 1998

119. Hunter, W.C., Y.Wu and K.B.Campbell. Готовится к печати.

120. Kogler H. Plathow C. Al-Hillawi E. Trayer IP. Ruegg JC. Replacement of troponin-I in slow-twitch skeletal muscle alters the effects of the calcium sensitizer EMD 53998. Pflugers Archiv European Journal of Physiology. 436(3): 398-406, 1998.

121. Strauss JD. Zeugner C. Ruegg JC. The positive inotropic calcium sensitizer EMD 53998 antagonizes phosphate action on cross-bridges in cardiac skinned fibers. European Journal of Pharmacology. 227(4):437-41, 1992.

122. Krylow, A.M. and W.Z. Rymer. Role of intrinsic muscle properties in produsing smooth movements. IEEE Trans В ME 44: 165-176, 1997.

123. Paul S.J., R.Kirkpatrick, M.V. Razumova and K.B.Campbell. Properties of nerve-muscle actuators coupled to mechanical body structure as determinant of autonomous swimming ability. Готовится к печати.