Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Математическое моделирование активации и деактивации механического цикла сокращение-расслабление в однородном и неоднородном миокарде

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Математическое моделирование активации и деактивации механического цикла сокращение-расслабление в однородном и неоднородном миокарде"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ТЕОРЕТИЧЕСКОЙ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ БИОФИЗИКИ

На правах рукописи

КАЦНЕЛЪСОН Леонид Борисович

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИИ 'НАИНЕ АКТИВАЦИИ И ДЕАКТИВАЦИИ ПАНИЧЕСКОГО ЦИКЛА СОКРАЩЕНИЕ - РАССЛАБЛЕНИЕ В ОДНОРОДНОМ И НЕОДНОРОДНОМ МИОКАРДЕ

03.00.02 - Биофизика

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Путано - 1994Г

Работа выполнена в лаборатории биофизики Екатеринбургского . 1 филиала Института физиологии УрО РАН.

Научные руководители: доктор медицинских наук, прсф>ессор

ИЗАКОВ В.Я.

доктор биологачиских наук МАРХАСИН B.C.

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук

В.В.Смолянинов

кандидат физико-математических наук Е.Н.Тимин

Ведущая организация: Институт механики МГУ

Защита состоится "24 " 1994г. в ^ час.

на заседании Специализированного совета Д 200.22.01 Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН (142292,г.Пу-щино, Московская область, ИТЭБ РАН).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТЭБ РАН. Автореферат разослан

Ученый секретарь Специализированного совета кандидат биологических нау

Актуальность теми. В практической кардиологии предложено

1

много показателей (индексов) сократимости миокарда, по которым пытаются оценить контрактильный резерв сердца. Однако каздый из этих показателей сам по себе зависит от механических условий работы сердца, и следовательно, не отвечает главному требованию, предъявляемому к таким индексам сократимости. Для того, чтобы понять, почему каздый из предложенных индексов зависит от механических условий работы мышцы, требовалось построить математическую модель, связывающую молекулярные события в мышце с ее механическим ответом при разнообразных режимах ее работы.

На наш взгляд, до сих пор не разработана достаточно полная и непротиворечивая модель цикла сокращение - расслабление сердечной мышцы.

В частности, в прежних моделях не воспроизводились в полном объеме эффекты механо-химического разобщения. Особая роль этих эффектов определяется тем, что они указывают на наличие обратной связи между текущими механическими характеристиками мышцы (сила, длина, скорость) и ее способностью к дальнейшему развитию напряжения в данном цикле.

Не менее важной проблемой является изучение механической неоднородности миокарда, которая практически всегда в той или иной форме вносит свой вклад в сократительную функцию сердца как в норме, так и в патологии. Всестороннее изучение неоднородной мышцы не возможно без математического моделирования. Тем не менее это направление до сих пор почти не разрабатывается. Одной из причин такого положения, на наш взгляд, является то,что даже при моделировании таких элементарных неоднородных структур как последовательный н параллельный дуплеты, составленных из однородных мышечных субъединиц, необходимо корректное воспроизведение

фектов механо-химического разобщения в модели субъеданицы. Действительно, траектория движения субъединицы внутри неоднородного дуплета монет значительно отличаться от норш, что неизбежно должно приводить к существенному влиянию на процессы сокращения и расслабления тех же самых обратных связей, которые проявляются и в эффектах механо-химического разобщения.

Нель работы. Целью работы является построение математической модели, связывающей молекулярные механизмы активации конт-рактильного аппарата с механическими ответала шшцы, в качестве инструмента теоретического анализа сократительного акта, в том числе для исследования вклада механической неоднородности в сократительную функцию миокарда.

Задачи исследования. Г. В рамках математической модели связать экспериментально установленные закономерности активации ток кой нити с механическим поведением мышцы при различных условиях ее функционирования.

2. В численном эксперименте воспроизвести:

2.1. Развитие напряжения в изометрическом, изотоническом и физиологическом режимах нагруженкя мышцы.

2.2. Наличие характерного запаздывания пика изометрического напряжения шшцы по отношению к пику свободной концентрации ионов кальция в ыиоцитах.

2.3. Соотношение связей "длина-сила" в изометрическом, изотоническом и физиологическом режимах.

2.4. Влияние изменения концентрации ионов кальция на связь "длина-сила".

2.5. Зависимость длительности изометрического расслабления от длины мышц.

2.6. Влияние концентрации ионов кальция на длительность

изометрического расслабления.

2.7. Явления грузозависимого расслабления.

2.8. Влияние кратковременных деформаций на временной ход изометрического сокращения и расслабления.

3. Исследовать с помощью математической модели влияние различных видов механической неоднородности на:

а) ход развития напряжения и укорочение в дуплете и в каждой из мышц;

б) кальциевую активацию обеих мышц;

в) связи "длина-сила" в обеих мыздах и в дуплете в целой.

Научная новизна. 3 данной работе предложено теоретическое

обоснование молекулярно-клеточного механизма механо-химического разобщения, лежащего в основе регуляции сократительного акта. В par,щах разработанной математической модели главный механизм ме-хано-хишческого разобщения -' кооперативные взаимодействия сократительных белков в процессе образования и распада кальций-тропониновых комплексов. Такие взаимодействия были описаны з ряде экспериментальных работ. Однако, их роль в механо-химическом разобщении была впервые обоснована в данной работе. Была построена математическая модель цикла сокращение - расслабление шшцы, содержащая математическое описание этих кооперативных взаимодействий.

Модель адекватно воспроизводит результаты практически всего спектра физиологических экспериментов, исследующих мханическое поведение шшцы в цикле сокращение - расслабление. 3 частности, впервые в рамках одной модели удалось воспроизвести все эффекты механо-химического разобщения, что является убедительным подтверждением справедливости предположения о ведущей роли кооперативных взаимодэйствий в их реализации.

Впервые было использовано математическое моделирование па- ~ раллельного и последовательного мышечных дуплетов для изучения влияния механической неоднородности на сократительную способность миокарда. На модели были исследованы дуплеты, неоднородные по различным характеристикам; например, по амплитуде концентрации внутриклеточного кальция, по длительности кальциевого перехода, по скорости распада кальций-тропониновых комплексов, по величине ~Утак (скорости укорочения шлцы под нулевой нагрузкой), по параметрам, определяющим среднюю вероятность миозинового мостика находиться в прикрепленном состоянии и др.

Показано, что работа дуплета в подавляющем большинстве случаев носит достаточно выраженный неаддитивный характер. Выявлены механизмы, формирующие неаддитивность, впервые установлено -•в рамках модели - что независимо от природы неоднородности (внутренних характеристик, таких как амплитуда концентрации внутриклеточного кальция, время кальциевого перехода и т.п.) поведение дуплета в наибольшей степени определяется такими доступными внешнему наблюдению свойствами соединенных в дуплет мыац, как амплитуда развиваемого напряжения и ассинхронизм в его развитии.

Натчно-прзктпческая ценность. В клинических наблюдениях большое значение придается глобальным индексам сокращения миокарда. Считается, что эти индексы характеризуют нормальныЛ и патологический миокард. Однако проведенные в данной работе исследования показывают, что при всей важности этих индексов их следует использовать с большой осторожностью, так как в них отражены не только свойства конкретного миокарда, но л условия, в которых находится сокращающаяся ¡ллгда. Эти условия - как показано в данной работе - могут существенно влиять на характеристики со-крг~о;п:я миокарда; например, наклон связи "длннг-слла" одной и той не мшщы может существенно меняться в зависимости с? условий

нагрузки.

Другим фактором, снижающим информативность глобальных индексов, является неоднородность. Неоднородная мышечная система в цело-я монет иметь вполне нормальные глобальные характеристики, но при этом составляющие ее фрагменты могут работать в режиме, далеком от нормального. Это, например, весьма существенно мажет сказаться на общем потреблении энергии в неоднородном миокарде. Таким образом, знание локальных событии в различных зонах сокращающегося миокарда не менее важно для оценки его состояния, чем глобальные индексы.

Основные положения, выносимте на защиту.

1. Эффекты механо-химнческого разобщения определяются дополнительной инактивацией, т.е. уменьшением концентрации кальцлй-тропониновых комплексов.

2. Механизм инактивации реализуется через два типа кооперативных в з а и м о д е л с т в и Л сократительных белков, влияющих на кинетическую константу скорости распада кальций-тропониновых комплексов: уменьшение концентрации прикрепившихся миозиновых мостиков вблизи данного кальцин-тропонпновогэ комплекса ускоряет его распад; уменьшение концентрации самих кальций-тропоннновых комплексов вокруг данного комплекса такхе ускоряет его распад.

3. Механические характеристики сокращающейся мытда (длина и скорость) влглюг на среднва вероятность мостика находиться в прикрепленном состоянии, т.е. на концентрацию прикрепившихся мостиков. Л это - через механизм кооперативное?;: - включает длину а скорость в обратную связь: изменение механических характеристик вызывает инактивация или гнперактизацию.

4. Исследование неоднородного миокарда путем моделирования

последовательного и параллельного мышечных дуплетов показало, что неоднородность приводит к неаддитивно:,г/ взаимодействию элементов неоднородной системы. Одним из главных факторов неоднородности, определяющим поведение дуплета в целом, является ас-синхронизм в развитии напряжения соединяемых в дуплет мышц. Это в сочетании с разницей в амплитудах напряжений, развиваемых мышцами в изоляции, оказывается наиболее существенным условием возникновения неаддитивности.

5. Среда механизмов, порождающих неадцитивное взаимодействие, важное место занимает инактивация (или гиперактивация), реализующаяся через кооперативность сократительных белков( в ответ ра изменяющиеся в дуплете механические условия, в которых сокращаются составляющие его шщы).

Апробация -работы. Вошедшие в диссертацию результаты докладывались и обсуждались на: всесоюзной конференции "Биомеханика" (Москва, институт механики МГУ - 193Э г.), всесоюзной конференции "Центральные и периферические механизмы регуляции физиологических функций" (Москва - 1990 г.), XIX Европейской конференции-по мышечному сокращению и клеточной активности (Брюссель - 1990 г.), 1У всесоюзной школе "Физиология и биофизика миокарда" (Свердловск - 1990 г.).

По материала?.! диссертации опубликовано II печатных .работ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 114 страницах и состоит из введения, обзора литературы, обоснования постулатов модели, описания уравнений модели, двух глав, содержащих результаты численных экспериментов и их обсужде ние, заключения.-Работа содержит 35 рисунков, вынесенных в Прилс жение после основного текста диссертации, I таблицу и библиографию из 76 источников, включая 13 отечественных.

ЖГОДУ II РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Моделирование однородного миокарда

Созданная в работе математическая модель механического поведения сердечной мышцы реализована на ЭВМ С','-1 и ЫМ-РС. Она предназначена для имитации широкого круга механических испытаний сердечной мы'лцы. В модели отображается ход развития напряжения, изменение длины мышцы, а также кальциевая активация сократительных белков з цикле сокращение - расслабление в изометрическом, изотоническом и физиологическом режимах. В основе модели лежат пять основных постулатов, представляющих собой с различной степенью полноты доказанные экспериментальные положения.

1. Реологическое поведение мышцы может быть описано трех-компонентной моделью, включающей пассивные последовательный и параллельный нелинейно-упругие элементы и активный контрактиль-ный элемент.

2. Усилие, развиваемое контрактильным элементом, зависит от числа мяозиновых поперечных мостиков, прикрепленных к акти-новой нити, и от среднего усилия, развиваемого мостиком.

3. Число прикрепленных мостиков определяется количеством калъций-тропониновых комплексов з зоне перекрытия толстых и тонких нитей и средней вероятностью прикрепления мостика к дерепре-ссированному актину.

Усилие, развиваемое мостикой, в любых условиях зависит только от скорости укорочения и удлинения саркомера.

Это положение, многократно проверенное экспериментально длл мышцн укорачивающейся с постоянной скоростью в стационарных условиях, мы постулируем и применительно к режимам сокращения, имитируемым в нашей модели, т.е. к таким режимам, в которых мышца сокращается с переменной скоростью в условиях переменной актива-

щи и возможно переменной нагрузки (в рамках цикла сокращение -расслабление).

5. Распад кальций-тропониновых комплексов зависит от двух типов кооперативных взаимодействий сократительных белков. Точная формулировка этого постулата приведена в разделе ШЗОЛУ (вывод 2 и еывод 3). Он является ключевым для адекватного воспроизведения обратной связи между текущими механическим: характеристиками мышцы (сила, длина, скорость) и ее способность к дальнейшему развитию напряжения в цикле.

Основанные на приведенных постулатах уравнения модели, воспроизводящие изометрический режим сокращения, выглядя? так:

I Со^М-А,) - Сго - ехе{- ^ ■/},)■ ■ 4,

= СОЛ${

Фазовые переменные системы уравнений имеют следующий смысл:

^ - величина отклонения длины контрактильного элемента от длины покоя;

- средняя концентрация кальций-тропониновых комплексов в зоне перекрытия тонких и толстых нитей;

П2 - средняя вероятность того, что мпозиновый мостик прикрепится к "обнаруженному им" свободному актиновому центру на тонкой нити;

- отклонение длины мышцы от длины покоя.

Кроме того, в уравнениях фигурируют следующие зависимости, задаваемые в модели явным образом: р =-р{ ^) - средшш сила, развиваемая мостиком; П1-П1(С1) - средняя вероятность того, что мостик "обнаружит" свободный актиновий центр на тонкой нити;

Ж = ~П2) - переменная часть константы скорости распада кальций-тропониновых комплексов, задающая первый тип кооперативной зависимости этой константы от концентрация прикрепившихся к актиновоп нити поперечных мостиков; - функция, задающая

изменение концентра;:«! внутриклеточного кальция во время цикла сокращение - расслабление; tyn(^i) - функциональная зависимость, связывающая кинетику изменения величины со скоростью укорочения контрактлльного элемента.

Не упомянутые в приведенном перечне величины, фигурирующие в уравнениях, это константы, являющиеся параметрами модели.

Мы опускаем вывод приведенных выше уравнений так не, как и конкретные фор:лулы, задающие явкам образом зависимости ,

п,(£,) ,£/л,-пг) , Cafi) л

f-n (О • Отметим ЛП'ЛЬ, что функция обратима в явном виде; это позволяет разре:тть первое уравнение системы относительно - . Таким образом, мы получаем (с учетом легко устанавливаемых начальных значений) задачу лоши относительно фазовых переменных ff> , Л, .

Для описания сокращения (расслабления) мнацы в изотоническом режиме под постоянной нагрузкой -2) в приведенной системе достаточно заменить тождество & ^cor?st (где ^ - удлинение :.и"гцы) на уравнение:

<' ег ■ г-7-'(Ыг ■ O+otf ;Л ■ f А ~ ' Ш^г ~C)J "О

где о(2 , ji2 - константы, являющиеся параметрами модели и задающие свойства пассивного параллельного упругого элемента. Ло-следнее уравнение очевидным образом может быть разрешено относительно , т.е. изотонический реглм таюке сводится к задаче \оши.

Сила, развиваемач контрактпльным элементом, определяется в

модели по форгуг.е:

Рсе^Л'Р&УАгПг'пМ-СМЪ + Ь)

. Сила мышцы равняется Рее Рр£ , где Рр? - сила параллельного эластичного элемента, задаваемая стандартным образом:

С построенной моделью проводились численные эксперименты кап в этих двух режимах (изометрический, изотонический), так и при имигалрш'физиологического ражима нагрузок.

Одной из основных характеристик механического поведения мышцы является связь "длина-сила". Построенные на основе численных экспериментов с моделью кривые связей "длина-сила" во всех трех указанных режимах адекватны данным физиологических экспериментов.

Поведение мышцы в фазе расслабления изучалось в модели путем построения зависимости между длиной мышцы и величиной ¿3о (т.е. временем, необходимым для того, чтобы мышца сбросила активную силу до 30 % от своего максимального изометрического значения при дачной длине). Полученные результаты моделирования также соответствуют экспериментальным данным. Важнейший класс воспроизводимых в модели явлений - эффекты механо-химлческого разобщения. К ним относятся: реакция мышцы на кратковременные деформации, эффект грузозависимости. К этой не группе примыкают эксперименты, демонстрирующие влияние внутриклеточной концентрации кальция на наклон кривых."длина-сила" и взаиморасположение кривых "длина- {}0 ".

Одной из основных целей работы было выяснение внутриклеточных механизмов, которые могут отвечать за указанные эффекты.

Первоначальный вариант модели основывался лишь на первых че-

тырех из пяти описанных выше постулатов. В соответствии с этим второе уравнение системы ;п.:ело вид:

Т.е. константа скорости распада кальций-тропониновых комплексов , определялась только постоянной величиной являвшейся параметром.

Этот вариант модели, воспроизводя в принципе механическое поведение мыщы в основных режимах сокращения оказался непригодным для имитации ни одного из перечисленных эффектов механо-хи-шческого разобщения.

В связи с этим в модель был добавлен пятый постулат о двух типах кооперативное™, определяющих степень сродства тропонина-С к ионам кальция. Причем, первоначально был включен в модель только первый тип: константа скорости распада кальций-тропониновот-го комплекса тем меньше, чем больпе концентрация мостиков вблизи данного комплекса. При появлении этого типа кооперативкости часть эффектов механо-химического разобщения в той или иной степени была воспроизведена в модели, однако, это воспроизведение было не полным. Что лее касается эффектов, которые были связаны с влиянием кальция на положение кривых "длина-сила" и "длина- т^ то они по-прежнему не воспроизводились вообще.

Поэтому в модель была включена кооперативность второго типа: константа распада кальцшх-тропошшового комплекса тем меньше, чем больше концентрация аналогичных комплексов вблизи от него.

Пэрвый тип кооперативности реализован в модели введением во второе "уравнение системы зависимости

. Окончательный вид константы скорости распада, учитывающий оба типа кооперативности:

е

Сг ^ ' ' ■ ех/>С-?* А)

В результате модель стала адекватно воспроизводить практически весь спектр известных физиологических экспериментов, связанных с исследованием механики однородной мышцы в цикле сокращение - расслабление. В том числе полностью воспроизведены все эффекты ыехано-химкческого разобщения. Зто позволяет предположить, что использованные в качестве постулатов модели механизмы генерации мышечного напряжения действительно таковы, как ми нх себе представляем.

Таким образом, нами построен модельный объект, адекватно воспроизводящий элементарную функциональную (сократительную) единицу сердечной.мышцы. Причем, адекватный такой единице не только феноменологически, но и по сути заложенных в модель механизмов. Такая особенность модели делает ее достаточно надежным инструментом для анализа более сложных механически неоднородных мышечных систем, составленных из подобных функциональных единиц. Зто дает теоретический аппарат для изучения и прогнозирования механических свойств миокарда, который практически всегда представляет собой неоднородную мышцу.

Моделирование неоднородного миокарда

Известно, что механическая неоднородность кардаомпоцитов или целых фрагментов миокарда присутствует в норме и особенно при патологии.

Механическая неоднородность миокарда возникает вследствие сложной геометрии сердца, неодинакового механического напряжения в различных его слоях, различий в иннервация и кровоснабжении тех или икых участков миокарда, а также вследствие их несинхронного возбуждения. При патологии возникал? дополнительные источни-

д

0.1 сек

I-

01 сек

У

о

таг 1.0

05

С

0.85

0.9

0.55

10

¿/л

^¿0

500

300

<00

0.85

0 90

0

.......

Рис Л. Некоторые примеры модел;фова11::я эффектов, связанных с инактивацией и гиперактнвацлей сердечной глады. А: эффект гру-зозазиснмости изотонического цикла сокращение - расслабление. 3: реакция :.и:пцы на кратковременные удлинена в ходе изометрического цикла. С: зависимость изотонической и изометрической кривых длина-нащшленне эт уровня внутриклеточной концентрации ионов кальция. 1,3- изотонические условия; 2, •« - изометрические услоы:я; 1,2- нормальная концентрация кальция; 3, 4 - повышенная концентрация. Д: Г, 2, 3 - изменения п соотношении длина -

4

в результате возрастания внутриклеточной ионов кальция.

концентрации

I Г>

ки неоднородности. Такие, как локальные очаги ишемии или даже участки, в которых миокардиальньге клетки подверглись полной или

частичной деструкции. При патологии также монет заметно изменяться геометрия камер сердца и распределение напряжений в их стенках. Все это требует детального количественного и качественного! анализа. Ввиду большой сложности феномена неоднородности, разнообразия его форм математические модели этого явления приобретают особое значение.

В качестве простейшего объекта для изучения феномена неоднородности нами были выбраны дуплеты, составленные из двух параллельно или последовательно соединенных шщ. Рассмотрение дуплетов и их свойств является, с нашей точки зрения, основой изучения неоднородных мышечных систем вообще: во-первых, дуплет -простейшая неоднородная система; во-вторых, любая неоднородная система в конечном итоге является совокупностью элементарных соединений,' реализованных именно в дуплетах. Р1аконец, многие виды патологической неоднородности можно представлять в виде взаимодействия двух больших однородных участков мышцы: здорового и пораженного, т.е. неоднородность, возникающую при патологии, а ряде случаев можно непосредственно сводить к каноническому виду: дуплетам.

При математическом моделировании задача сводится к изучению последовательного и параллельного дуплетов, функциональные единицы (модули) в которых представлены построенной нами модельк однородной мышцы. Механически неоднородный дуплет имитировался с помощью модулей, различающихся по одному из параметров, отвечающих за контрактильные или реологические свойства мышц.

В работе изучалось поведение всего дуплета в цикле сокращение - расслабление, а также поведение каждой из составляющих ег<

мышц как внутри этого дуплета, так и в условиях однородной системы. Исследовалось развитие в цикле напряяения и активации (концентрации калъций-тропониновых кошлексов) как в изометрии, так и в условиях физиологической последовательности нагрузок. Кроме того, получены графики изменения длин дуплетов и модулей, а также кривые связей между конечно-систолической длиной и конечно-систолической силон. Было показано, что, независимо от конкретных причин (параметров) неоднородности, характер поведения дуплета качественно определяется такими наблюдаемыми различиям составляющих его членов как ассинхронизм в развитии напряжения и разница амплитуд напряжения.

Численные эксперименты показали, что основной эффект, обусловленный неоднородностью, это неаддитивность механических"характеристик (например, связи конечно-систолическая длина - конечно-систолическая сила); при объединении мышц в неоднородный дуплет. Как правило, неаддитивность проявилась в форме отрицательного инотропного эффекта. При параллельном соединении только в случае различия значений параметра У тол. у членов дуплета нами была обнаружена аддитивность (и то лишь в некотором диапазоне конечно-систолических длин). Утах - это скорость укорочения мышцы, сокращающейся под нулевой нагрузкой. При последовательном соединении аддитивный эффект также возник в случае неоднородности по У/по* . а кроме того - в дуплете, члены которого отличались только последовательной податливостью. Интересно, что параллельный дуплет, составленный из модулей, различавшихся только последовательной податливостью предоставил единственный обнаруженный нами пример положительного инотропного эффекта. Анализ численных экспериментов выявил, что причинами неаддитивности являются перераспределение нагрузок между мытцачи (в па-

раллельном дуплете), перераспределение длин (в последовательно:.;), изменение скоростей сокращения каждой из мышц по сравнению с их сокращением в изоляции, смещение момента времени достижения конечно-систолической длины. Кроме того, существенным фактором неаддитивности, как предсказывает модель, является дополнительная инактивация сократительных белков мышц в дуплете по сравнению с инактивацией, наблюдаемой при их сокращении в условиях однородной системы.

Результаты численного моделирования были сопоставлены с физиологическими экспериментами на папиллярных мышцах кожи и кролика, объединенных в параллельный дуплет. Оказалось, что экспериментальные данные хорошо согласуются с теоретическими предсказаниями модели.

В настоящее время нами ведутся исследования, связанные с дальнейшим развитием .модели. Разрабатывается и будет включен в модель блок описания электромеханического-сопряжения, учитывающий распределение кальция по внутриклеточным буферным системам.

дальнейшие численные эксперименты с моделям;: неоднородных дуплетов будут связаны с более сложными вариантами параметрической неоднородности, когда объединяемые в дуплет модули имеют различия не по одному, а по дьум и более параметрам. Для изучения мышечной ткани со сложной дпффузно распределенной неоднородностью предполагается на основе модели мышс шого модуля построить модель сплошной среды. В случае успешного решения этой задачи в дальнейшем станет возможным создание трехмерной модели желудочка, в которой будут интегрированы все полученные ранее результаты.

в. ы золы

1. Разработана математическая модель, связывающая молекулярные механизмы активации сократительных белков с механическим ответом ищи. Модель адекватно имитирует механическое поведение мышцы в цикле сокращение - расслабление - в том числе -эфректы механо-химического разобщения.

2. В рамках модел:: установлена корректность гипотезы о том, что в основе эффектов механо-химического разобщена лежат кооперативные взаимодействия сократительных белков, приводящие к изменению константы скорости распада каяьций-тропониновых комплексов.

3. Имеется два типа кооперативных взаимодействий существенно влияющих на эту константу скорости: во-первых, ускорение распада кальций-тропон.шов^х комплексов происходит вследствие уменьшения концентрации прикрепившихся с точкой нити миозиновых мостиков; 20—вторых, распзд хальцпл-тропонпновнх комплексов ускоряется вследствие уменьшения концентрации саш'х этих комплексов.

4. Зти кооперативные взаимодействия устанавливают в модели обратную связь между механически:.::; характеристикам'.! сокращающейся т.ищцы и процессом активации, ет как длина саркомера и скорость его укорочения члляюг на средни:: вероятность мостика находиться в прикрепленном состоянии (т.е. на концентрацию прикрепившихся мостиков). ?ак::м образом, как укорочение мышцы, так и увеличение скорости укэрочецпя Г'Мсывиот ::н;ист::ват;лю.

5. Лпбые воздело приводящие к уменьшению концентрации внутриклеточного кплъцл.я также вызывают шактнвацлю вследствие кооперятпвности второго типа.

6. Использование разработанной моде .т.: для изучения мехаяи-

ческой неоднородности путём моделирования параллельных и последовательных неоднородных мышечных дуплетов свидетельствуют о том, что:

а) взаимодействие элементов неоднородной системы имеет неаддитивный характер;

б) одним из главных условий возникновения неаддитивности в дуплете является асинхронизы в развитии напряжения каждой из мышц при их работе в изоляции;

в) инактивация (или гиперактивация) сократительных белков, реализующаяся через описанные выше два типа неоперативности, является йдним из механизмов, порождающих неаддитивное взаимодействие элементов неоднородной системы.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кацнельсон Л.Б. Математическая модель сокращения и расслабления сердечной мышцы,/ Сыктывкар: КоыиНЦ УрО АН СССР, 1989. -20 С.

2. Кацнельсон Л.Б. Математическое моделирование механохимиче-ского разобщения в миокарде.// Биофизика и биохимия биологической подвижности: Тезисы докладов УШ Всесоюз. симпоз. - Тбилиси, 1987. - С. 72.

3. Kateneisor L.B., Izakov V.Ya., Harkhasin V.S. Heart muscle: mathematical modelling of the mechanical activity and modelling of mechanochenical uncoupling // Physiol. & Bio-phys. - 1990. -V.9. - P.219-244.

4. Izakov V.Ya., ilarkhasin V.S., Katsnelson l.B, Dependence of myocardium relaxation on mechanical and inotropic factors// 19" Europ. Conf. Muscle Contraction and Cell Motility: Abstracts. -Brussels, Belgium, 1990. - P.66

5. Blyachian ?.A., &Urkhasia V.S., Katanelson L.3«, Iaakov V.Ya, Relaxation of the inseries and in parallel connected heart nuac-le's duplets// 19th Europ. Conf. Kuacle Contraction and. Cell !í«ti-lity: Abstracts. - Brussels, Belgiur1990. - P.34.

6. Izakov V.Ya., Karkhasin V.S., Xatanelaon L.B., 31yakhraan F.A. Dependence of nyocardiua relaxation on mechanical and inotropic factors: experimental data and mathematical niodel// liuscle & Motility: Scientific, Idedical i Technical Publ./ Ed$. G.íúirechal and U.Carrare. - 3ruaocl3, 1990. - P.211-218.

7. Katsnel3on L.3., Blyakhaan P.A. Mathematical modelling of myocardial non-homogeneity contribution into the contractile function of the myocardium// 20th Europ. Conf. Jauscle Contraction

and Cell Motility: Abstracta. - Oxford, U.K., 1991«-P.39.

8. Markhasin V.S., Katsnelaon L.B., Pedotova Ye.I. A unified model describing electromechanical coupling, calcium activation of contractile proteins and mechanical function of the heart nu3-. cle// 20th Conf. Ku3cle Contraction and Cell Motility: Abstracts.-Oxford, U.K., 1991 - P.49.

9. Izakov V.Yi., Katsnelson L.B., Blyakhman ?.A., Markhasin V.3., ahklyar T.F. Cooperative effects due to calcium binding hy troponin and their consequences for contraction and relaxation of cardiac mu3cle under various conditions of mechanical loading// Circ. Res. - 1991. - V.69, H°5. - P.1171-1184.