Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Инотропные, лузитропные и эрготропные эффекты механической неоднородности миокарда

ВАК РФ 03.00.13, Физиология

Автореферат диссертации по теме "Инотропные, лузитропные и эрготропные эффекты механической неоднородности миокарда"

- Г* Г.

; . 13 V

На правах рукописи

Никитина Лариса Валерьевна

ИНОТРОПНЫЕ, ЛУЗИТРОПНЫЕ И ЭРГОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ МЕХАНИЧЕСКОЙ НЕОДНОРОДНОСТИ МИОКАРДА

03.00.13 -физиология человека и животных

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Сыктывкар - 1998

Работа выполнена в Екатеринбургском филиале Института физиологии Коми научного центра Уральского Отделения Российской Академии наук.

Научный руководитель: доктор биологических наук, Заслуженный деятель науки РФ

В.С.Мархасин

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор А.М.Черныш доктор медицинских наук, профессор Ю.Г.Солонин

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет, г. Москва

Защита состоится ""/ " % г.

на заседании Диссертационного Совета Д200.25.01 в Институте физиологии Коми научного центра Уральского отделения Российской Академии Наук по адресу: 167610, Республика Коми, Сыктывкар, ул. Первомайская, д.48.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Коми научного центра УрО РАН

Автореферат разослан "¿У л ¿Л ///У

г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат биологических наук

Н.А.Чермных с/ ~

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Многочисленные клинико-физиологические исследования показали, что сердечная мышца механически существенно неоднородна. Неоднородность проявляется на различных уровнях организации сердечной ткани от молекулярного до органного.

Эти исследования заставляют пересмотреть одно из фундаментальных предположений биомеханики миокарда, а именно допущение о механической тождественности его сократительных элементов. Такой пересмотр предусматривает ответы на ряд вопросов:

-Каков вклад механической неоднородности миокарда в его механическую функцию?

-Каковы молекулярные и клеточные механизмы этого вклада?

-Какова физиологическая значимость механической неоднородности миокарда в регуляции насосной функции сердца?

Очевидно, что ответ на вышеуказанные вопросы требует разработки специфических подходов и методов исследования.

В настоящее время в исследовании роли механической неоднородности миокарда наметился определенный прогресс. На молекулярном уровне проблема разрешается при помощи мощного метода искусственных подвижных биологических систем (Sellers et al., 1993), (Uyeda et al., 1994), (VanBuren et al., 1995). Этот метод позволяет изучить роль гетерогенности миозина в мышечном сокращении. На органном уровне методы быстрой компьютерной томографии, компьютерной контрастной вентрикулографии и метод ультразвуковых меток дают ценные сведения о тонкой кинетике стенок камер сердца (Azhari et al., 1992), (Мархасин B.C. и др., 1994), (Lew et al., 1989), (Черныш A.M., 1993).

Однако выяснение элементарных биомеханических законов неоднородных механических мышечных систем на тканевом уровне практически не осуществлено.

Понятно, что без знания этих законов невозможно понимание вклада механической неоднородности миокарда ни в нормальные, ни в патологические процессы сердца.

ЦЕЛЬ данной работы состоит в выяснении элементарны биомеханических закономерностей взаимодействия сократительнь; элементов неоднородного миокарда на тканевом уровне.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. На экспериментальной модели параллельно соединенных мыт (дуплет) выяснить основные закономерности влияния механическс неоднородности на инотропные, лузитропные и эрготропные свойсп неоднородного миокарда.

2. Исследовать влияние асинхронизма, задаваемого временным задержками возбуждения одного члена дуплета относительно другого I инотропные, лузитропные и эрготропные свойства неоднородно1 миокарда.

3. На основе математической модели неоднородного миокард выяснить возможные молекулярные механизмы, которые могут бьп ответственны за эффекты вклада механической неоднородное! миокарда в его сократительную функцию.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые, с использованием простейшей модели неоднородно! миокарда тканевого уровня выяснены элементарные закономерное] влияния механической неоднородности на инотропные, лузитропные эрготропные свойства сердечной мышцы.

Обнаружено, что в результате взаимодействия между фрагментам миокарда в искуственной неоднородной системе связи длина - сила, сш -скорость, характерное время расслабления - конечносистолическ: длина элементов системы обладают свойствами неаддитивности некоммутативности.

При исследовании связи сила-скорость в неоднородной систед обнаружен феномен синхронизации относительных постнагрузок элементах системы при максимальной скорости укорочен! неоднородного миокарда. Факт, который свидетельствует, что в да} механически неодинаковых взаимодействующих между собой элемент« неоднородной системы при максимальной скорости ее укорочен! имеется выраженная тенденция к равнораспределению относительнь мощностей в соответствии с их максимальными силовыми потенциалам:

Обнаружен феномен компенсации связей длина-сила, сила-корость, внешняя работа-конечносистолическая длина в случаях меренной неоднородности миокарда. Суть этого феномена в том, что в :аждом из членов дуплета при их взаимодействии могут наблюдаться ущественные изменения в механических характеристиках, в то время :ак само механическое поведение дуплета оказывается высоко лгабилизированным. При значительной неоднородности компенсация сказанных характеристик является неполной, так что в сильно ^однородной системе наблюдаются отрицательные инотропные, гузитропные и эрготропные эффекты.

На основе ранее разработанной математической модели ;окращений миокарда исследована математическая модель сокращений ^однородной системы, состоящей из двух элементов. Найдено хорошее сачественное соответствие модели и эксперимента, которое позволило зредположить, что одним из главных механизмов влияния ^однородности миокарда на его функции является изменение активации кальцием сократительных белков во взаимодействующих между собой йенах неоднородной системы.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Полученные результаты позволяют объяснить ряд механических явлений в ингактном сердце, таких, например, как влияние сегментарной неоднородности миокарда стенок камер сердца и, в особенности, асинхронизма на насосную и сократительную функцию сердца.

Эти результаты указывают также, что наряду с оценкой глобальной функции сердца, т.е. его контрактильного резерва и работоспособности, крайне важно знать и локальные механические изменения миокарда, поскольку они широко распространены при патологии и могут указывать на вероятные участки повреждения сердца.

Полученные результаты выдвигают также важную проблему исследования роли неоднородности в регуляции насосной и сократительной функции сердца в норме и могут иметь большое значение для понимания принципов пространственно-временной организации кардиомиоцитов в толще сердечной мышцы.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Метод мышечных дуплетов в той постановке проблемы, которг сформулирована в работе позволяет адекватно на тканевом уровг изучить влияние механической неоднородности на сократительну] функцию миокарда.

2. Механическая неоднородность оказывает существенное влияни на инотропные, лузитропные и эрготропные свойства миокарда.

3. Обнаруженные феномены синхронизации и компенсаци основных механических характеристик миокарда указывают на высокуз адаптивность механической функции миокарда к фактор неоднородности.

4. Одним из возможных механизмов влияния неоднородности н механическую функцию миокарда является изменение активаци сократительных белков кальцием во взаимодействующих в неоднородно системе фрагментах миокарда.

5. Математическое моделирование является уникальны] инструментом для исследования возможных механизмов влияни механической неоднородности на сократительную функцш неоднородного миокарда.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Результаты исследований были представлены на Всесоюзно: конференции "Центральные и периферические механизмы регуляци физиологических функций" (Москва, 1990 г.), XXV Европейско; мышечном конгрессе (Монпелье, 1996 г.), Всероссийской конфсренци: "Прикладные аспекты исследований скелетных, сердечных и гладки мышц" (Пущино, 1996 г.)

Материалы диссертации отражены в 3 тезисах, 2 статьях : Российском физиологическом журнале им. И.М.Сеченова и статье : журнале "General Physiology and Biophysics".

СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, методо; исследования, результатов исследования и их обсуждения (5 глав) заключения, выводов и приложения, изложенных на 221 страница; текста, включая 67 рисунков, 15 таблиц, список цитируемой литературы содержащий 101 название работ.

Выполненные исследования поддержаны грантами Российского Ронда Фундаментальных Исследований №96-04-50041, №96-04-50042.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Для исследования влияния механической неоднородности на сократительную функцию миокарда нами была разработана одна из простейших моделей неоднородной системы тканевого уровня -параллельно соединенный мышечный дуплет.

Исследования выполнены на 48 кроликах породы Калифорнийская. Два изолированных фрагмента миокарда (папиллярные мышцы или трабекулы правого желудочка) помещались каждый в свою перфузионную ванночку со своей парой стимулирующих электродов.

Блок-схема установки приведена на рисунке 1.

Рисунок 1

Каждая из мышц одним концом крепилась к своему датчику силы, а другим - к общему рычагу прецизионного сервомотора. Микромеханографическая установка управлялась персональным компьютером, который также служил для сбора, обработки и хранения полученных данных. Установка способна работать в изометрическом,

изотоническом и физиологическом режиме. В последнем случ обеспечивается сокращение сердечной мышцы в режиме, имитирующе все фазы сердечного цикла. Управляющая программа устроена та чтобы непрерывно вычитать вклад вязкоупругого параллельно] элемента, что обеспечивало постоянство нагрузки не на всю мышцу целом, а на контрактильные элементы.

Данный метод позволяет за счет собственной стимуляции кажде го мышц исследовать влияние на дуплет асинхронизма мышечюн сокращения.

При изучении вклада механической неоднородности получал следующие механические характеристики: связи длина - сила, сила скорость, характерное время расслабления - конечносистолическая длив для каждой из мышц дуплета в изоляции, для каждой из мышц при и сокращении в дуплете и для дугшета в целом. Затем сравнивали эт механические характеристики для мышц, работающих в изоляции и дуплете. При этом имелась возможность, во-первых, оценить, ка взаимодействие мышц в дуплете модифицирует механически характеристики каждой из мышц; во-вторых, установить, как эт модификация влияет на механические свойства дуплета в целом.

С целью выяснения возможных молекулярных механизмов ответственных за эффекты влияния механической неоднородности ; сократительную функцию миокарда были проведены численны* эксперименты на математической модели неоднородного миокарда.

Математическая модель неоднрродного миокарда основана н; базовой модели сокращений одиночного волокна, которая включает ] себя прямые и обратные связи между механическими условиям! сокращения мьппц (сила, скорость укорочения, длина мышц) 1 молекулярными событиями регуляции силы сокращение сократительными белками. В рамках модели сокращений одиночногс волокна учтены известные экспериментальные данные о молекулярньи механизмах регуляции силы сокращений миокарда. Данная модель описывает широкий класс механических феноменов в сердечной мышце.

При моделировании для получения "мышц" с различными механическими характеристиками изменяли параметры модели, отвечающие за наклон связи длина - сила, толщину волокна,

последовательную жесткость, скорость связывания кальция тропонином, длительность восходящей фазы кальциевого перехода.

В численных экспериментах на модели неоднородного миокарда подбирались соотношения механических характеристик "мышц" дуплета согласно соотношению механических характеристик мышц в физиологических экспериментах путем изменения параметров модели. При объединении в дуплет использовалась модель двух "мышц": одна эталонная, соответствующая набору базовых значений параметров; вторая, в которой значение одного или нескольких параметров изменялось по сравнению с базовым. Таким образом, в модели, в отличие от натурного эксперимента известно, следствием изменения каких свойств тех или иных внутриклеточных систем являются различия в механических характеристиках "мышц" дуплета.

В численных экспериментах, также как и в физиологических, исследовали взаимодействие мышц в изотоническом и в физиологическом режимах. При моделировании имитировались дуплеты, составленные из асинхронно сокращающихся мышц и различные виды задержек возбуждения. Регистрировались следующие механические характеристики: временной ход изометрических сокращений в каждой из мышц, связи длина-сила, сила-скорость, временной ход расслабления.

Модель позволяет исследовать кинетику и уровень свободного внутриклеточного кальция и временной ход образования калыдай-тропониновых (СаТп) комплексов (процесс активации кальцием сократительных белков) в каждой из мышц и при их объединении в неоднородный дуплет. Таким образом, имелась возможность проследить за тем, изменение каких внутриклеточных процессов может влиять на модификацию механических характеристик мышц, сокращающихся в дуплете и дуплета в целом.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Индивидуальное механическое поведение мышц в дуплете

Глава 1 посвящена описанию индивидуального механического поведения мышц в дуплете. При сокращении в дуплете характер нагрузок на каждую из мышц изменяется по сравнению с сокращением этих мышц в изоляции. При постоянной нагрузке на дуплет мышцы сокращаются ауксотонически, т. е. под переменной нагрузкой. В данной главе

проанализировано индивидуальное механическое поведение мышц дуплетах. Также получено влияние асинхронизма, задаваемог различными задержками возбуждения мышцы относительно партнера, н характер изменения нагрузок на мышцы при их сокращении в дуплете.

Несмотря на широкую вариабельность механически характеристик мышц, составляющих дуплеты, могут быть выделеш некоторые закономерности индивидуального поведения мышц в дуплете.

1. Индивидуальное механическое поведение мышц в дуплете може быть разделено на три типа: монотонно возрастающее напряжение ] одной мышце и монотонно падающее в другой, почти изотоническо* сокращение каждой го мышц партнеров, сложное полифазное развит напряжения в обеих мышцах (рисунок 2).

2. Различие в индивидуальном поведении мышц в дуплегах связан« со степенью различий их механических характеристик, таких как связ! длина-сила, сила-скорость, 1з0-Ькс, а также их силовых потенциалов Р0.

3. Асинхронизм, задаваемый временными задержками возбуждена мышц относительно друг друга влияет на характер изменения нагрузо! мышц, сокращающихся в дуплете.

4. Характер механического поведения мышц в дуплете зависит от последовательности возбуждения мышц в дуплете.

В численных экспериментов было выявлено хорошее качественное соответствие характера изменения нагрузок "мышц", сокращающихся I дуплете с натурными экспериментами (рисунок 2).

Результаты численных экспериментов показали, что механическое взаимодействие между "мышцами" приводит к изменению как кинетика и уровня свободного внутриклеточного кальция, так и временного ходе активации сократительных белков кальцием.

Эти результаты позволили нам сформулировать следующую гипотезу: при взаимодействии мышц в дуплете собственные механические характеристики мышц должны изменяться вследствие изменения в них процессов активации кальцием сократительных белков. Справедливость этой гипотезы обоснована в последующих главах.

2. Влияние механической неоднородности миокарда на связь

длина-сила.

Цель данной главы заключалась в том, чтобы показать, как влияет характер изменения нагрузки на каждую из мышц при их взаимодействии

Рисунок 2

Сверху вниз: укорочение, напряжение дуплета, напряжения мышц дуплета Физиологический эксперимент Численный эксперимент

12-1

-_^ Л) УЛ!

\ \

ч

100 300 400 5ВД 100 700 800 900

\ Р«е-0

\

'Л, Ч'Х

— ч: к

¡ё

400 500 (00 700 800 »00

в дуплете на связь длина-сила как самих мышц, так и дуплета в целом.

Для этого сравнивались связи длина-сила мышц, сокращающихся изоляции со связями длина-сила мышц, сокращающихся в дуплет Строилась расчетная связь длина-сила дуплета путем сложения нагруз( изолированно сокращающихся мышц при их укорочении до дакнс длины. В последующем расчетная связь длина-сила сравнивалась реальной связью длина-сила дуплета и тем самым устанавливалос является ли взаимодействие между двумя мышцами аддитивным (т. определяется простым сложением) или нет.

В результате исследования было установлено, что взаимодейств!: мышц в дуплете либо не изменяет сократимость мышц, определяемую г связи длина-сила, либо в мышцах наблюдается положительный ил отрицательный инотропный эффект.

Найдено, что при объединении мышц в дуплет силовой потенциа дуплета, оцененный по связи длина-сила, также может возрастат] убывать или оставаться неизменным по отношению к сумме силовы потенциалов каждой из мышц при их сокращении в изоляции. Другим словами, взаимодействие между мышцами в общем случае неаддитивнс и эта неаддитивность может быть отрицательной, положительной ил равной нулю в зависимости от исходных характеристик мышц.

Исследования показали, что отрицательный инотропный эффект одной мышце чаще всего сопровождается положительным инотропньп эффектом в другой. Это явление разнонаправленного изменения связе; длина-сила в элементах неоднородного миокарда мы назвали феноменов компенсации. При этом компенсация эффектов в мышцах может быт: полной или частичной. При частичной компенсации может наблюдатьс: либо отрицательный, либо положительный инотропный эффект ) дуплете.

При исследовании влияния асинхронизма на связь длина-сила было установлено, что силовой потенциал дуплета существенно зависи; от временного хода изометрических сокращений каждой из мышц \ асинхронизма между мышцами, задаваемого временной задержкой возбуждения одной мышцы относительно другой.

Пользуясь уникальной возможностью исследовать в модели "чистое" влияние асинхронизма в исходных однородных дуплетах, мы показали, что асинхронизм, обусловленный задержками возбуждения

одной мышцы дуплета относительно другой, сам по себе способен существенно влиять на связь длина - сила.

Найдено, что в большинстве случаев наибольший силовой потенциал дуплета наблюдается при задержках, обеспечивающих совмещении пиков изометрических сокращений каждой из мышц дуплета.

Было установлено также, что влияние временных задержек на силовой потенциал дуплета некоммутативно, т.е. величина силового потенциала дуплета зависит от последовательности возбуждения мышц в дуплете.

В численных экспериментах на математической модели неоднородного миокарда было обнаружено, что разнонаправленный характер изменения связей длина-сила мышц при их взаимодействии в дуплете может быть объяснен разнонаправленным изменением в мышцах дуплета процессов активации кальцием сократительных белков.

3. Влияние механической неоднородности миокарда на связь

сила-скорость.

Цель третьей главы заключалась в изучении влияния механической неоднородности на связь сила-скорость как самих мышц, сокращающихся в дуплете, так и дуплета в целом.

Для этого сравнивались связи сила-скорость мышц, сокращающихся в изоляции со связями сила-скорость мышц, сокращающихся в дуплете. Кривые сила-скорость для каждой из мышц, сокращающихся в дуплете, были построены следующим образом. При каждой максимальной скорости укорочения дуплета при данной относительной постоянной постнагрузке на дуплет в целом регистрировали соответствующие постнагрузки, приходящиеся на каждую мышцу дуплета. Таким образом, кривая сила-скорость для каждой мышцы в дуплете связывает между собой данную максимальную скорость укорочения мышцы в дуплете с ее относительной постнагрузкой.

В результате исследования было установлено, что взаимодействие мышц в дуплете изменяет связи сила-скорость мышц по сравнению с их сокращением в изоляции. При этом в 80 % исследованных дуплетов наблюдалось сближение связей сила-скорость мышц в дуплете вплоть до почти полного совпадения по сравнению с этими связями при их

регистрации в изоляции. Обнаруженное нами явление сближения кривы сила-скорость, наблюдаемое в неоднородном миокарде, мы назвал: феноменом синхронизации. Оуть его заключается в том, что пр] максимальной скорости укорочения дуплета происходит синхронизаци относительных нагрузок в мышцах дуплета.

На математической модели неоднородного миокарда был< выяснено, что синхронизация частичная, или почти полная, наблюдается только в тех случаях, когда изменение нагрузки на мышцы в процессе укорочения дуплета носит полифазный характер.

В основе феномена синхронизации, также как и в основе феномеш компенсации связей длина-сила, как было показано на математической модели, важную роль играют разнонаправленные в каждой из мьшп процессы активации кальцием сократительных белков.

При исследовании влияния ассинхронизма, задаваемогс временными задержками возбуждения мышц относительно друг друга, не связь сила-скорость выяснено, чем больше временная задержка возбуждения между мышцами, тем больше изменяется связь сила-скорость дуплета, причем максимальная скорость укорочения дуплета с увеличением временных задержек уменьшается.

При исследовании чистого влияния асинхронизма в исходных однородных дуплетах в численных экспериментах было показано, что асинхронизм, обусловленный задержками возбуждения одной мышцы дуплета относительно другой, сам по себе способен существенно влиять на связь сила-скорость.

Было найдено, что влияние временной задержки возбуждения одной мышцы относительно другой на связь сила-скорость дуплета некоммутативно: последовательность возбуждения мышцы в дуплете влияет на максимальную скорость укорочения дуплета - при равных величинах задержки тот дуплет укорачивается с наибольшей скоростью, в котором возбуждается первой быстрая мышца, по сравнению с дуплетом, в котором возбуждается первой медленная мышца.

4. Влияние механической неоднородности на работу,

выполняемую мышцами в дуплете и дуплета в целом

Четвертая глава посвящена исследованию влияния механической неоднородности на работу, выполняемую мышцами при их сокращении в дуплете и дуплета в целом.

Площадь под петлей длина-сила при данной постнагрузке численно равна величине работы мышцы по перемещению данного груза до данной длины. Работа, которую выполняет мышца, укорачиваясь до данной длины является ее интегральной характеристикой. В том смысле, что при вычислении величины работы учитывается и способность мышцы к развитию укорочения и ее способность к развитию силы при данных конечносистолических длинах. Поэтому было важно выяснить, как влияет неоднородность на работоспособность как дуплета в целом, так и мышц, составляющих его.

Для этого сравнивались величины выполняемой мышцей работы при некоторых стандартных условиях, например, при укорочении мышцы до данной длины при ее сокращении в дуплете и в изоляции. Строилась расчетная связь работа - укорочение дуплета путем сложения величин работ изолированно сокращающихся мышц при их укорочении до данной длины. Затем расчетная связь работа - укорочение сравнивалась с реальной связью работа - укорочение дуплета и тем самым устанавливалось, является ли взаимодействие между двумя мышцами аддитивным или нет.

Также сравнивались графики зависимости относительной работы (А/Ат„) от относительной нагрузки (Fkc/F0) мышц, сокращающихся в изоляции и в дуплете. Физиологический смысл выбора данных координат состоит в том, что при нем элиминируются различные объемы мышц дуплета и их поперечное сечение. Выбор данных координат позволяет оценить, как ведут себя мышцы единичного объема и поперечного сечения, когда они работают в изоляции и в дуплете.

Результаты исследований свидетельствуют, что при объединении мышц в неоднородный дуплет изменяются величины и абсолютных, и относительных работ, выполняемых мышцами, по сравнению с величинами работ, выполняемых мышцами в изоляции при укорочении этих мышц до одной и той же длины.

Знак изменений в величине работы каждой из мышц в дуплете противоположен, а величина этих изменений при умеренной неоднородности оказываются практически одинаковой. Это приводит к тому, что хотя в общем случае справедливо утверждение о неаддитивности величин работ, выполняемых мышцами в дуплете по сравнению с величинами работ при их сокращении в изоляции, т.е. могут

наблюдаться отрицательные или положительные эрготропные эффекты, целом величина работы, выполняемой дуплетом, оказывается хорош стабилизированной.

Относительная и абсолютная работы мышц в дуплете существенн зависят от неоднородности, в частности, задаваемой временным задержками. Однако и в этом случае величины и относительной, 1 абсолютной работ дуплета оказываются высоко стабилизированными.

И относительная, и абсолютная величины работ, выполняемы: мышцами в дуплете и дуплетом зависят от последовательност1 возбуждения мышц. И здесь, как и для других фундаментальны; характеристик мышцы выявляется свойство некоммутативности.

Таким образом, глубокие локальные изменения I работоспособности каждой из мышц в дуплете, с одной стороны, I стабилизация работоспособности дуплета в целом показывают, что нг практике очень важно знать локальные механические события происходящие в стенке желудочка. Это тем более важно потому, чтс глобальные изменения работоспособности мышц могут не наблюдаться, будучи полностью скомпенсированными и потому, что увеличение работы, выполняемой каким-либо участком стенки камер сердца, должно требовать дополнительных энергетических затрат. А в условиях скомпрометированной сосудистой системы сердца такие локальные напряжения, компенсирующие функцию сердца, в то же время могут быть фактором риска.

5. Влияние механической неоднородности миокарда на фазу

изометрического расслабления.

В пятой граве исследовалось влияние механической неоднородности миокарда на фазу изометрического расслабления.

В процессе сокращения неоднородных мышц в дуплете, напряжение в них при постоянной нагрузке на дуплет может возрастать или убывать в неравной степени в раннюю и позднюю фазы изотонического укорочения. Такие сложные условия нагружения, как предполагалось, могут сильно влиять на процессы расслабления каждой из мышц в дуплете и, следовательно, на расслабление дуплета в целом.

Поэтому в рамках исследования неоднородности возникает закономерный вопрос - как механическая неоднородность влияет на

способность миокарда к расслаблению, т.е. на лузитропные характеристики миокарда ?

В качестве меры лузитрошш миокарда мы использовали величину 1,0, т.е. время спада напряжения в изометрическую фазу до 30% от его максимальной величины. Поскольку установлено, что характерные времена расслабления являются функцией конечносистолической длины сердечной мышцы, мы исследовали влияние неоднородности на связь ^о-ЬкС. Для этого сравнивали связи Г30-Ькс мышц, сокращающихся в изоляции с аналогичными связями мышц при их сокращении в дуплете.

Полученные результаты свидетельствуют, что при объединении в дуплет происходит ускорение или неизменность скорости расслабления быстро расслабляющейся мышцы при всех постнагрузках и замедление скорости медленно расслабляющейся мышцы по сравнению с их сокращением в изоляции.

Скорость расслабления дуплета чаще всего меньше скорости расслабления быстро расслабляющейся мышцы, но больше скорости расслабления медленно расслабляющейся мышцы, составляющей этот дуплет. В 13% случаев скорость расслабления дуплета была меньше скорости расслабления медленно расслабляющейся мышцы, что свидетельствует о неаддитивности связи 130-ЬКС каждой из мышц при их объединении в дуплет.

Было установлено, что при значительных неоднородностях, обусловленных большими временными задержками возбуждения между мышцами несмотря на достаточно выраженные изменения скоростей расслабления мышц в дуплете, тем не менее, наблюдается хорошая стабилизация характерного времени расслабления дуплета.

Была найдена также отчетливая зависимость скорости расслабления неоднородного дуплета от последовательности возбуждения мышц в дуплете. То есть и для этого феномена свойство некоммутативности остается справедливым.

Ввиду хорошего совпадения экспериментальных данных и результатов численных экспериментов, мы в рамках модели попытались выяснить возможные внутриклеточные механизмы влияния механической неоднородности на лузитропные свойства миокарда.

Из численных экспериментов видно, что существует корреляция между временем спада концентрации кальций-тропониновых комплексов

и характерным временем расслабления мышц в дуплете. При этот справедлива следующая закономерность: в той мышце, где наблюдаете уменьшение скорости расслабления при ее сокращении в дуплете врем спада концентрации СаТп комплексов больше, чем той же мышцы сокращающейся в изоляции при той же самой постнагрузке. В это ж» время в мышце партнере наблюдаются противоположные эффекты Именно разнонаправленность этих эффектов свидетельствует < специфической синхронизации временного хода СаТп комплексов ] обеих мышцах и указывает, что эти процессы направлены я; стабилизацию характерного времени расслабления дуплета в целом Однако возможно, что потенциал стабилизации в обеих мышца) ограничен и, следовательно, при некоторых условиях мы можеъ наблюдать и неаддитивные эффекты, отсутствие полной стабилизации. I этом случае, временной ход расслабления дуплета может существеннс зависеть от временных задержек возбуждения мышц друг относительнс друга. И как видно из физиологического эксперимента, может наблюдаться даже такая ситуация, когда характерное время расслабленш дуплета оказывается больше, чем характерное время расслабленш медленно расслабляющейся мышцы дуплета.

ВЫВОДЫ

В результате систематических исследований искуственных неоднородных миокардиальных систем тканевого уровня методами мышечных дуплетов и математического моделирования установлено:

1. Механическая неоднородность миокарда может оказывать существенное влияние на инотропную, лузитропную и эрготрогшую функции сердечной мышцы. Вероятность такого влияния особенно велика в сильно неоднородной системе, которая может быть индуцирована патологией сердца.

2. Механические характеристики, такие как связи длина - сила, сила - скорость, характерное время расслаблешяя - конечносистолическая длина, внешняя работа - конечносистолическая длина элементов неоднородной миокардиальной системы, в общем случае неаддитивны и некоммутативны, т.е. характеристики неоднородной системы не могут быть получены суперпозицией соответствующих характеристик ее

элементов, и эти характеристики системы зависят от последовательности возбуждения ее элементов.

3. При исследовании связи сила-скорость элементов неоднородной системы обнаружен феномен синхронизации, суть которого состоит в том, что при максимальной скорости укорочения неоднородной миокардиальной системы в ее механически неодинаковых взаимодействующих между собой элементах имеет место выраженная тенденция к равнораспределению относительных мощностей, т.е. мощностей, приходящихся на единицу объема контрактильного материала.

4. Связи длина - сила, сила - скорость, характерное время расслабления - конечносистолическая длина, внешняя работа -конечносистолическая длина в элементах неоднородной миокардиальной системы при их объединении в общем случае изменяются разнонаправленно, так что поведение всей системы оказывается достаточно устойчивым по отношению к фактору неоднородности (например, асинхронизму возбуждения этих элементов). Такое явление мы назвали феноменом компенсации.

5. Методом математического моделирования показано, что неаддитивность, некоммутативность, синхронизация, компенсация могут быть хорошо объяснены специфическим разнонаправленным изменением активации кальцием тонкой нити в элементах неоднородной системы.

6. Полученные результаты указывают, что механическая неоднородность может быть важным фактором регуляции или модуляции сократимости миокарда, и позволяют выдвинуть гипотезу о наличии специфической пространственно-временной организации кардиомиоцитов в толще сердечной мышцы.

7. Наличие феномена компенсации механических характеристик миокарда в неоднородной миокардиальной системе в сочетании с существенными изменениями механических характеристик ее элементов указывает на то, что при оценке насосной и сократительной функции сердца важно учитывать не только глобальные индексы этих функций, которые в силу феномена компенсации могут быть близки к норме, но и локальные механические изменения, которые могут быть критическими в различных сегментах миокардиальной стенки, что должно иметь большое прогностическое и терапевтическое значение.

Постановка цели и задач: данного исследования осуществлялас научным руководителем, д.б.н. В.С.Мархасиным. Экспериментальна установка была разработана к.б.н. С.М.Руткевичем. Авторам: математической модели неоднородного миокарда являются к.ф.-мл Л.Б.Кацнельсон и д.б.н. В.С.Мархасин.

Автором были апробированы в эксперименте все модификаци метода мышечных дуплетов, выполнены все натурные и численны! эксперименты и произведена обработка результатов исследования Анализ полученных результатов проводился совместно с д.б.в В.С.Мархасиным и к.ф.-м.н. Л.Б.Кацнельсоном.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Бляхман Ф.А., Никитина Л.В. Механическая неоднородность -важный модулятор связи «частота-сила» в миокарде теплокровных// Центральные и периферические механизмы регуляций физиологических функций: Сб. тез. докл. Всесоюзна конф. -Москва. -1990. С.5

2. Мархасин B.C., Никитина Л.В., Кацнельсон Л.Б., Руткевич С.М Экспериментальное и теоретическое исследование роли асинхронизма в сократительной функции неоднородного миокарда// Прикладные аспекты исследований скелетных, сердечных и гладких мышц: Сб. тез. докл. Всеросс. конф,-Пущино. -1996. С.101.

3. Markhasin V.S., Nikitina L.V., Katsnelson L.B., Marvin M.A. Experimental and theoretical study of the role of mechanical inhomogeneity in myocardium contraction // Journal of Muscle Research and Cell Motility. -April 1997. -V.18. P.307.

4. Руткевич C.M., Мархасин B.C., Никитина Л.В., Проценко Ю.Л. Экспериментальная модель механически неоднородного миокарда (метод дуплетов)// Рос. Физиол. Ж. им. И.М.Сеченова. -1997. -Т.83. -N4. С.131-134.

5. Мархасин B.C., Руткевич С.М., Никитина Л.В., Проценко Ю.Л. Метод оценки механических характеристик контрактильного элемента в изолированных препаратах миокарда// Рос. Физиол. Ж. им. И.М.Сеченова. -1997. -Т.83. -N7. С. 136-139.

6. Markhasin V.S., Katsnelson L.B., Nikitina L.V., Protsenko Yu. L. Mathematical modelling of contribution of myocardium mechanical inhomogeneity in its contractile function// Gen. Physiol. & Biophys. -1997. -V.16.-N2. P.l-37.

Автор выражает искреннюю благодарность доктору биологических наук Владимиру Семеновичу Мархасину за научное руководство и всестороннюю поддержку деятельности по выполнению диссертационной работы, а также всем коллегам за помощь в проведении исследований и участие в обсуждении данной работы.