Исследование электромеханических явлений в миокарде при помощи математических моделей

Соловьева, Ольга Эдуардовна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Исследование электромеханических явлений в миокарде при помощи математических моделей
ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Исследование электромеханических явлений в миокарде при помощи математических моделей"

На правах рукописи

СОЛОВЬЕВА Ольга Эдуардовна

ИССЛЕДОВАНИЕ ЭЛЕКТРОМЕХАНИЧЕСКИХ ЯВЛЕНИЙ В МИОКАРДЕ ПРИ ПОМОЩИ МАТЕМАТИЧЕСКИХ МОДЕЛЕЙ

03.00.02 - биофизика

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора физико-математических наук

Пущино—2006

Работа выполнена в Институте иммунологии и физиологии УрО РАН, г. Екатеринбург

Научный консультант: член-корреспондент РАН, доктор

биологических наук, профессор Мархасин Владимир Семенович.

Официальные оппоненты: доктор физико-математических

наук, профессор Смолянинов Владимир Владимирович,

доктор биологических наук, профессор Кукушкин Николай Ильич,

доктор физико-математических наук Цатурян Андрей Кимович.

Ведущая организация: Государственный научный центр РФ

Институт медико-биологических проблем РАН.

Защита состоится " 1 " марта 2006 г. в 15 часов 30 минут на

заседании диссертационного совета Д002.093.01 при Институте теоретической и экспериментальной биофизики РАН по адресу: 142290, г. Пущино Московской обл., ул. Институтская, 3, ИТЭБ РАН.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной библиотеке НЦБИ РАН по адресу: 142290, г. Пущино Московской обл., ул. Институтская, 3, ИТЭБ РАН.

Автореферат разослан " Ае » января 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, к.ф.-м.н.

Н.Ф. Панина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Выяснение молекулярно-клеточ-ных механизмов возбуждения и сокращения сердечной мышцы является основой для понимания ее функционирования в норме и патологии, а также для диагностики, прогноза и рациональной терапии заболеваний сердца. Современные экспериментальные данные свидетельствуют о влиянии механических условий сокращения сердечной мышцы на процесс ее возбуждения. В отличие от достаточно хорошо изученной природы сопряжения возбуждения с сокращени- • ем молекулярно-клеточные механизмы механо-электрической обратной связи и ее физиологическая и патофизиологическая роль до сих пор окончательно не поняты. Поскольку миокард — сложная биологическая система, в которой многочисленные внутриклеточные процессы тесно связаны и взаимно влияют друг на друга, построение ин-тегративных моделей электромеханической активности миокарда, верифицированных по отношению к широкому кругу известных экспериментальных данных и предназначенных для выяснения причинно-следственных связей между механическими и электрическими явлениями в кардиомиоцитах и, тем более, количественного анализа чувствительности миокардиальной системы к возможной вариации (нормальной или патологической) параметров внутренних процессов или внешних условий ее функционирования является актуальной задачей, решаемой в рамках данной работы.

рованы базовые принципы и механизмы координации функции неоднородных кардиомиоцитов при условии их динамического электрического и механического взаимодействия, не было рассмотрено взаимное влияние последовательности активации и процесса сокращения неоднородного миокарда. Поэтому исследование неоднородности миокардиапьной системы как самостоятельного фактора регуляции ее электромеханической функции является актуальной задачей в физиологии сердца, и использование математических моделей для изучения этого существенно более сложного по сравнению с однородным объекта приобретает принципиальное значение для решения этой задачи.

Цели и задачи. Целью работы являлось создание математических моделей для исследования электрической и механической функций однородного и неоднородного миокарда и выявление при помощи этих моделей возможных молекулярно-клеточных механизмов взаимодействия между механическими и электрическими процессами, а также физиологической и патофизиологической значимости механо-электрической обратной связи и механической неоднородности миокарда.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

• разработать математическую модель электромеханического сопряжения в кардиомиоцитах, адекватно описывающую электрическую и механическую функцию однородной сердечной мышцы;

• в рамках модели выявить молекулярно-клеточные механизмы взаимодействия между электрическими, химическими и механическими процессами в кардиомиоцитах;

• построить простейшие математические модели неоднородного миокарда - виртуальные мышечные дуплеты в последовательной и параллельной конфигурации и Ш модели миокарда (мышечные цепочки);

• разработать метод гибридного дуплета, объединяющего биологический препарат сердечной мышцы и виртуальную мышцу (компьютерную модель), сформулировать и обосновать алгоритмы обмена сигналами между элементами дуплета в реальном времени, имити-

рующие взаимодействие между двумя мышцами;

• в рамках построенных математических моделей выяснить основные закономерности и механизмы взаимодействия между механически неоднородными виртуальными мышцами при различных задержках стимуляции мышц, имитирующих последовательность проведения возбуждения;

• сравнить предсказания моделей с результатами экспериментов на биологических и гибридных дуплетах.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработанная модель электрической и механической функции миокарда адекватно описывает и объясняет широкий круг экспериментальных данных о сопряжении возбуждения с сокращением и механо-электрической обратной связи в сердечной мышце.

2. Механозависимая кооперативная модуляция взаимодействия кальция с тропонином С и кальций-зависимый №+-Са2+ обменный ток играют ключевую роль в механо-электрической обратной связи в кардиомиоцитах наряду с активностью механочувствительных каналов.

3. Разработанный метод оценки интегралов разности токов позволяет выявить причинно-следственные связи между потенциал-фор-мирующими процессами и механическими условиями сокращения кардиомиоцитов.

4. Неоднородность миокарда существенно модулирует биомеханические и электрофизиологические характеристики сердечной мышцы.

5. Основным механизмом координации электромеханической функции кардиомиоцитов в неоднородном миокарде является механоза-висимость кинетики кальций-тропониновых комплексов в кардиомиоцитах.

6. Последовательность активации миокарда является одним из ключевых механизмов пространственно-временной организации кардиомиоцитов и оптимизации электрической и механической функции

неоднородного миокарда. 7. Механическая неоднородность миокарда при определенных условиях может являться источником электрической неоднородности и нарушений ритма.

Методы исследования. При построении модели использовались методы декомпозиции и редукции сложных динамических систем при помощи псевдостационарных уравнений. Для идентификации параметров системы использовались построенные нами рекуррентные методы оценивания состояния динамической системы по неполным и неточным данным [6, 7]1. Исследования проводились при помощи компьютерных экспериментов на разработанных математических моделях. С учетом жесткости модельной системы, описывающей электромеханическую активность сердечной мышцы, были выбраны методы ее численного интегрирования: использовался либо явно-неявный метод, учитывающий специфическую структуру уравнений модели, либо метод Эйлера с шагом интергирования, обеспечивающим достаточную точность расчетов. Для анализа результатов численного моделирования и выяснения основных механизмов механо-электрической обратной связи в кардиомицитах нами был разработан и использован метод интегралов разности токов [1В], позволяющий количественно оценить вклад изменения индивидуальных токов в суммарное изменение мембранного потенциала в ответ на изменение механических условий сокращения. Кроме этого, использовался метод фиксации контрольного потенциала, позволяющий выявить собственно механозависимые процессы в регуляции потенциала действия. Для исследования феномена неоднородности миокарда использовались виртуальные дуплеты - математические модели мышечных дуплетов, полученные в численных экспериментах результаты сравнивались с результатами физиологических экспериментов на биологических дуплетах и гибридных дуплетах. Для реализации метода гибридного дуплета были разработаны специальные алгоритмы имитации взаимодействия между биологической и виртуальной мышцами,

'Здесь и далее в квадратных скобках указаны ссылки на список работ автора, опубликованных по теме диссертации.

были доказаны утверждения о сходимости предложенных алгоритмов в определенных условиях. Нами были разработаны и использованы Ш модели однородного и неоднородного миокарда (т.е. модели, ими- . тирующие одномерную полоску миокардиальной ткани - линейную цепочку сопряженных мышечных элементов), позволяющие исследовать влияние более сложного (по сравнению с дуплетами) пространственного распределения функциональных свойств элементов в неоднородной миокардиальной системе.

Научная новизна

1. Впервые построена математическая модель электромеханической активности кардиомиоцитов, воспроизводящая широкий круг электрических и механических явлений в сердечной мышце. В рамках модели выявлены молекулярно-клеточные механизмы, лежащие в основе сопряжения сокращения с возбуждением.

2. Разработан метод оценки интегралов разности токов для количественного анализа вклада индивидуальных трансмембранных токов в изменение мембранного потенциала в ответ на механическое воздействие. .

3. На базе разработанной модели построены неоднородные виртуальные дуплеты, позволяющие исследовать влияние механического взаимодействия между виртуальными мышцами на их электромеханическую функцию.

4. Разработаны и математически обоснованы алгоритмы имитации механического взаимодействия в реальном времени между биологическим препаратом миокарда и виртуальной мышцей в рамках гибридных дуплетов.

5. Разработаны и исследованы Ш модели неоднородного миокарда -цепочки механически сопряженных мышечных элементов.

6. Впервые при помощи математических моделей обнаружен, описан , ? и проанализирован новый, не известный ранее в физиологии класс электрических и механических явлений, присущих неоднородному миокарду. Предсказания модели экспериментально подтверждены;

в физиологических экспериментах на биологических и гибридных дуплетах в лаборатории биомеханики мышц ИИФ УрО РАН (зав. лаб. Ю. Л. Проценко).

7. Впервые обнаружено, что последовательность активации кардио-миоцитов играет важную роль в регуляции электромеханической функции миокарда и может служить одним из морфогенетических факторов пространственно-временной организации миокарда и оптимизации его функции.

8. Найдены условия, при которых механическое взаимодействие между кардиомиоцитами может модулировать электрическую неоднородность миокарда, приводить к возникновению дисперсии репо-ляризации и служить источником аритмии.

9. Выявлены молекулярно-клеточные механизмы, лежащие в основе наблюдаемых явлений в неоднородном миокарде.

Научная и практическая значимость. Нами разработана новая интегративная математическая модель, которая может использоваться в качестве теоретического инструмента для исследования электрической и механической функции миокарда. В отличие от авторов, рассматривающих механо-электрическую обратную связь преимущественно как патогенный фактор, полученные нами результаты моделирования позволяют считать эту связь физиологически значимой для регуляции функции нормального миокарда. Эта связь является дополнительным фактором пластичности сердечной мышцы (наряду с феноменом Франка—Старлинга и др.), обеспечивающим адаптацию миокарда к изменению внешних механических условий сокращения, например, увеличению конечно-диастолического объема желуцочка или изменению сосудистого импеданса.

С другой стороны, изменение нормальных параметров регуляции механо-электрической обратной связи, например, изменение чувствительности Ыа+-Са2+ обменного тока к концентрации внутриклеточного кальция или увеличение активности механочувствительных каналов, могут приводить к нарушению нормальной регуляции электромеханической функции миокарда, в частности, увеличению вероятности внеочередного возбуждения миокарда в ответ на механические

стимулы.

Наши результаты позволяют понять молекулярно-клеточные механизмы таких клинических явлений, как Commotio cordis — внезапная смерть от удара в грудь в результате фибрилляции, вызванной резкой деформацией сердечной мышцы без ее механического повреждения (Nesbitt et al. 2001) или возникновение экстрасистол на фоне коллапса, т.е. резкого падения сосудистого тонуса (Janse & Wit 1989). Заметим, что возникновение внеочередного потенциала действия в ответ на резкое укорочение мышцы было нами впервые воспроизведено в модели и найдены условия, при которых это явление может возникать.

На основе тщательно верифицированной модели однородной сердечной мышцы нами построены простейшие и вместе с тем эффективные модели неоднородного миокарда - виртуальные дуплеты и гибридные дуплеты, объединяющие экспериментально-теоретические подходы, а также 1D модели неоднородного миокарда. В рамках этих моделей мы впервые теоретически исследовали и продемонстрировали существенный вклад функциональной неоднородности миокарда в оптимизацию его электромеханической функции в норме и показали возможную роль неоднородности в нарушении сократительной функции сердечной мышцы при патологии. Мы показали, что нарушение последовательности активации неоднородного миокарда может приводить к резкому снижению его сократимости. Этот факт позволяет объяснить, например, почему в клинике использование искусственных систем ритмовождения зачастую не улучшает качества жизни пациентов (Wyman et. al 2002). На основе наших результатов также могут быть поняты механизмы терапевтического эффекта процедуры ресинхронизации, широко используемой в настоящее время при лечении аритмий и сердечной недостаточности.

В дополнение к установленным механизмам аритмогенеза полученные нами результаты впервые демонстрируют влияние механического взаимодействия между кардиомиоцитами в неоднородном миокарде на процесс его возбуждения и указывают на механическую неоднородность миокарда в качестве одной из возможных причин нарушения ритма.

Мы полагаем, что основная практическая значимость данной ра-

боты заключается в том, что совокупность полученных результатов прямо указывает на необходимость учета феномена неоднородности сердечной мышцы в клинике.

Апробация. Результаты работы были представлены в докладах на научных конференциях: 18-м, 19-м съездах Физиологического общества им. Павлова (Казань, 2001; Екатеринбург, 2004); 1-м Съезде физиологов СНГ (Дагомыс, 2005); 1-й, 3-й Школах по физиологии МГУ (Москва, 2002; 2004); Школах по биомеханике МГУ (Москва, 2004; 2006); 34-м, 35-м конгрессах Международного союза физиологических обществ (Крайсчерч, Новая Зеландия, 2001; Сан-Диего, США, 2005); 47-м съезде Биофизического общества (Сан-Антонио, США, 2003); конференциях Физиологического общества (Лидс, 2002; Оксфорд, 2004, Объединенное Королевство) и многих других, а также в докладах на научных семинарах в Институте иммунологии и физиологии УрО РАН, Екатеринбург; Институте математики и механики РАН, Екатеринбург; Институте механики МГУ; ряде зарубежных университетов: Высшей политехнической школе, Париж; Auckland University; Oxford University; University of Manchester; Tulane University, New Orleans; University at Buffalo.

Публикации. Всего по теме диссертации опубликовано 77 работ, из них 1 отечественная монография, 1 глава в международной монографии, 22 статьи в отечественных и международных журналах, а также статьи и тезисы докладов в материалах отечественных и международных конференций (в том числе 14 публикаций в журналах из Перечня, рекомендуемого ВАК).

Структура работы. Работа состоит из введения, 6 глав, заключения, в котором сформулированы выводы, и приложений, включая 3 таблицы, 93 рисунка и список литературы из 204 источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во ВВЕДЕНИИ дана общая характеристика работы, сформулированы цели и задачи, обоснована актуальность и новизна.

В ГЛАВЕ 1 дан обзор литературы, посвященной проблемам механо-электрического сопряжения в сердечной мышце и неоднород-

ности миокарда, а также математическим моделям, используемым для исследований в этой области.

В первой части главы обсуждаются экспериментальные данные об электромеханическом сопряжении и механо-электрической обратной связи в миокарде. Представлена современная схема сопряжения возбуждения с сокращением (Bers 2001). Приведен обзор многочисленных экспериментальных данных, свидетельствующих о влиянии механических условий сокращения кардиомиоцитов на процесс их возбуждения (в работе цитируется большое количество источников, здесь отметим лишь монографии: А.Г. Камкин и др. "Механоэлек-трическая обратная связь в сердце", 2003; "Cardiac mechanö-electric feedback and arrhythmias: from pipette to patient" / Eds. P. Kohl et al., 2005). В обзоре показано, что в отличие от хорошо изученной природы электромеханического сопряжения, молекулярно-клеточные механизмы механо-электрической обратной связи до сих пор окончательно не поняты.

Во второй части главы дан критический анализ существующих математических моделей, используемых для исследования взаимных связей между процессами, участвующими в электромеханическом сопряжении. Большинство таких моделей описывает процесс возбуждения кардиомиоцитов и(или) динамику кальция (Са2+) к клетке без учета собственно механической активности кардиомиоцитов (например, широко используемые модели Luo & Rudy 1994; Noble et al. 1998; Greenstein & Winslow 2002; Ten Tusscher et al. 2004; Shannon et al. 2004). С другой стороны, имеются модели механической активности сердечной мышцы, в которых возбуждение задается в качестве некоторого внешнего воздействия (см., например, [15]; Landesberg & Sideman 1994; Negroni & Lascano 1996; Hunter et al. 1998; Campbell et al. 2001). И лишь несколько интегративных моделей (наряду с моделью, представленной в данной работе [17]) описывают взаимосвязанные электрические и механические процессы в кардиомиоцитах в той или иной степени детализации (Nickerson et al. 2001; Seemann et al. 2003; "Kyoto model", см. Matsuoka et al. 2004). Обсужден ряд преимуществ нашей модели по сравнению с другими.

Последняя часть главы 1 посвящена обзору современного состоя-

ния проблемы неоднородности миокарда. Приведены многочисленные экспериментальные свидетельства неоднородности миокарда, наблюдаемой на различных уровнях его организации: от молекулярного до тканевого. Представлены данные о наличии градиентов напряжений и деформаций в стенке желудочка в трансмуральном (от субэндокарда к субэпикарду) и продольном (от верхушки к базе) направлениях, наблюдаемых и в пассивном, и в активном желудочке (Waldman et al. 1988; Omens et al. 1991; Bogaert & Rademakers 2001). Приведены экспериментальные доказательства неоднородности функциональных свойств кардиомицитов из различных слоев стенки желудочков (см. обзор [2]): различия формы и длительности потенциала действия (Wolk et al. 1999; Antzelevitch & Fish 2001); характеристик временного хода изменения концентрации внутриклеточного Са2+ в течение сократительного цикла (Cordeiro et al. 2003; Laurita et al. 2003; Katra et al. 2004); амплитуды и скорости сокращения и расслабления (Cordeiro et al. 2003; Wan et al. 2003), крутизны связи "длина—активное напряжение" (Cazorla et al. 2000) и др.

Несмотря на многочисленные экспериментальные свидетельства функциональной неоднородности кардиомиоцитов, ее физиологическая и патологическая значимость оставались мало понятыми. Частично эта проблема была решена при использовании простейших физиологичесих моделей неоднородного миокарда - мышечных дуплетов и их математических моделей — виртуальных дуплетов (Мар-хасин и др. 1990; Markhasin et al. 1997, 2002; [1]). Однако и в биологических дуплетах, и в ранних версиях виртуальных дуплетов исследовалась только механическая активность дуплетов, поскольку используемая математическая модель механической активности миокарда не содержала электрофизиологического блока. Поэтому можно было ожидать, что представленная в данной работе объединенная модель электромеханической активности миокарда не только позволит глубже понять явление механо-электрического сопряжения в однородном миокарде, но и обнаружить и объяснить новые эффекты в неоднородном миокарде, связанные с влиянием механического взаимодействия между элементами на их электрическую и механическую функцию.

ГЛАВА 2 посвящена описанию построенной математической мо-

дели электрических и механических явлений в миокарде [17].

Объединенная модель электромеханического сопряжения в клетках сердечной мышцы была получена в результате объединения механического блока, разработанного нами [1,15] на основе более ранней версии механической модели (Katsnelson & Markhasin 1996), и электрического блока, разработанного в Лаборатории физиологии Оксфордского университета (Noble et al. 1998). Она описывает взаимосвязанные электрические, химические и механические процессы, протекающие в кардиомицитах в течение сократительного цикла:

dE 1

—7~ ~ ~ 7г • Khtim + ¿Na + ho + *cal + IpNa + iNaCa +

dt Cm

+ IM SC + ÎK + ÏKl+îp + ibNa + ibCa ) > ( 1 )

d[Ca2+]i _ v, d[CaTnC1

2->Jik,Ca Jrel Jpump ^

d[CaTnc] = коп. {[Тпсш} _ [Came]) ■ [Ca2% -

~ koff(N,[Camc})'[СатпсЪ (3) • • •

- M^)^, (4)

= f(N,LCE,L), (5)

= g(N,LCE,L). (6)

dbçE dt dL

Здесь перечислены только основные уравнения системы. Полная система уравнений состоит из 25 уравнений [17]. Полный список уравнений вместе с функциями, используемыми в правых частях уравнений, а также таблица значений параметров и начальных данных

модели содержатся в работе [17], Приложении диссертации, а также представлены на сайте http://www.physiome.org.nz/publications/PBMB-2003-82/Markhasin/.

Опишем подробнее каждое уравнение в системе (1)—(6).

Возбуждение кардиомиоцитов, т.е. специфическое изменение мембранного потенциала Е — потенциал действия (ПД), происходит благодаря активации-инактивации разнообразных входящих и выходящих ионных токов íjt через сарколемму (см. уравнение (I))2.

Ионные токи в правой части уравнения (1) есть существенно нелинейные функции, зависящие от величины Е и концентраций ионов Са2+, Na+ и К+ внутри и вне клетки (часть из которых является фазовыми переменными системы, как [Са2+],-, см. уравнение (2)), а также ряда вспомогательных переменных (Noble et al. 1998). Так, токи ib переносящие ионы X через специфические ионные каналы, например, быстрый натриевый ток и др., зависят (по аналогии с классическими уравнениями Ходжкина—Хаксли (Hodgkin & Huxley 1952)) от электродвижущей силы, действующей на ион (т.е. разности текущего мембранного потенциала и равновесного потенциала Нернста), и проводимости мембраны к данному иону, которая сложным образом зависит от потенциала £", концентраций иона снаружи и внутри клетки [Х]0 и [X]¡ и для части токов формируется в силу вспомогательной системы кинетических уравнений, описывающей процессы активации и инактивации каналов во времени.

Токи, создаваемые молекулярными обменными механизмами и насосами, транслоцируют ионы против градиентов концентраций либо

. 2Под термином "входящий/выходящий ионный ток" подразумевается приток/отток положительных зарядов внутрь/наружу клетки. В электрофизиологии входящий деполяризующий ток считается отрицательным, а выходящий реполяризую-щий - положительным. В модели учтены: быстрый натриевый ток через Na4" каналы, кратковременный выходящий калиевый ток it0, внутрь направленный кальциевый ток icaL через каналы L-типа, персистирующий натриевый ток ipNa> калиевые задержанный ток i к и ток аномального выпрямления /'лгь Na+-Ca2+ обменный ток ¡маса и ток 'msc через механочувствительные каналы (оба способные менять полярность), Na+-K+ обменный ток ip, Na+ и Са2+ фоновые токи и /¿св, активация которых в определенной очередности и комбинации определяет специфическую форму ПД в кардиомиоцитах желудочка (см. рис. 2).

за счет обмена с другими ионами, например, Na+-Ca2+ обменный ток ¿NaCa, либо за счет расходования энергии АТФ, например, Na+-K+ ток ip через Na+-K+ АТФазу. Их активность также зависит от текущего потенциала Е и концентраций транспортируемых ионов.

Ток ímsc через неселективные механочувствительные каналы (МЧК), которому в литературе отводят большую роль в механо-электрической обратной связи, описывается весьма упрощенно, феноменологически (Kohi et al. 1998), поскольку структура и механизмы работы МЧК до сих пор детально не изучены:

iMSC = gMSC ' J +Kmsc . el-yMSCiL-Lre/) ' (Е - £MSC), (7)

где Emsc = —20 мВ - потенциал реверсии для МЧК; gmsc — максимальная проводимость МЧК. В численных экспериментах максимальная проводимость каналов варьировалась, для того чтобы исследовать вклад этих каналов в изменение ПД вследствие механической стимуляции. Активация каналов после изменения длины клетки описывается при помощи множителя, зависящего от отклонения текущей длины препарата L от некоторой фиксированной реферативной длины Lref\ Ум se и Км se — параметры чувствительности тока к изменению длины.

Наиболее важную роль в сопряжении возбуждения с сокращением ' играют потенциал-зависимые и вместе с тем кальций-зависимые токи: внутрь направленный кальциевый ток icaL через каналы L-типа и Na+-Са2+ обменный ток i^aCa- Ток icaL является триггером для кальцием-вызванного высвобождения кальция из саркоплазматического ретику-люма (CP), в результате которого происходит эффективное повышение концентрации кальция в саркоплазме и активируются сократительные белки. Ток ¡MaCa в основном (или прямом) режиме работы обменника, когда ионы Са2+ выводятся из клетки в обмен на поступление ионов Na+, является основным механизмом выведения кальция из клетки в фазу расслабления, что обеспечивает баланс входа-выхода кальция в течение сократительного цикла и гомеостаз этого иона в кардиомиоцитах.

Таким образом, оба этих тока оказывают существенное влияние на изменение концентрации свободного кальция в саркоплазме или

так называемый Са2+ переход, который формируется за счет входа-выхода Са2+ в клетку через сарколемму, рециркуляции Са2+ между саркоплазмой и CP и взаимодействия Са2+ с кальций-буферной системой (см. уравнение (2) для [Са2+]/)3.

Блок описания кальциевой динамики объединенной модели претерпел наибольшие модификации по сравнению с исходными механической (Katsnelson & Markhasin 1996) и электрофизиологической моделями (Noble et al. 1998). В частности, в нем было модифицировано описание поглощения кальция в CP с учетом обратного алло-стерического ингибирования насосов CP при увеличении концентрации кальция в поглощающем отсеке CP и добавлено описание кинетики кальция внутри CP [1, 15]; проведено исследование кальций-буферной системы [8] и благодаря использованию рекуррентных методов идентификации параметров нелинейных динамических систем, разработанных нами ранее [6, 7], было получено обобщенное описание буферной системы [9], используемое в объединенной электромеханической модели. Кроме этого были уточнены многие параметры моделируемых процессов для более адекватного описания временого хода Са2+ перехода и соотношения потоков кальция через сарколемму и через мембрану CP [17].

Активация сократительных белков. Изменение [Са2+],- непосредственно влияет на механические процессы в кардиомиоцитах. Вза-

3В уравнении (2) учтены: потоки кальция через сарколемму (J¡t<Ca = ± \¡k,Ca\ /(2 VcytF), где i к - Са2+ ток, знак потока определяется направлением движения ионов, Vcyt — объем цитозоля, F - число Фарадея); диффузия кальция из диадиче-ского пространства, объединяющего каналы L-типа с высвобождающими каналами CP (Jd-^d- ([Ca2+]/),s — [Сд2*]/), где [Ca^os ~ концентрация кальция в диадическом пространстве, которая определяется притоком кальция с током t'ce¿); обмен кальция с CP (Jrei = kre¡{[Ca2+\¡, [Ca1+~\DS) ' [С°2+]гс ~ кратковременный и интенсивный поток Са2+, высвобождающегося из терминальных цистерн CP пропорционально градиенту концентрации (т.е. ос \Ça2^~\jc) в ответ на резкое увеличение [Ca2+]/)s в диадическом пространстве во время возбуждения, он обеспечивает основное количество кальция, необходимое для активации сократительных ¡белков, JpUmp([Ca2+]i,[Ca2+]¿/i) - поток Са2+, поглощаемого насосами CP, он зависит от концентрации кальция снаружи и внутри CP и в основном определяет процесс расслабления); взаимодействие кальция с кальций-связывающими лигандами Bj (—з^-), включая регуляторный белок тропонин С (dlCjfnd)-

имодействие кальция с регуляторным белком тропонином С (ТпС) (см. уравнение (3), описывающее изменение концентрации Са-ТпС комплекса [Саг«с]) обусловливает активацию сократительных белков саркомеров и образование силогенерирующих мостиков между актином и миозином (см. уравнение (4) для усредненной доли силогенерирующих мостиков N в активном саркомере).

В уравнении (4) отражены следующие важные механизмы активации сократительных белков: доля присоединенных мостиков определяется числом мест на актине (Na), доступных для взаимодействия с головками миозина, и вероятностью (п) присоединения мостика к этим местам. Na зависит от усредненной концентрации комплексов кальция с тропонином С ([Сагпс]) и длины зоны одинарного перекрытия тонких и толстых волокон миофибрилл, т.е. зависит от длины саркомера Lqe• Вероятность п зависит от расстояния между тонкими и толстыми нитями саркомера (lattice spacing), которое также зависит от длины саркомера Lqe и от скорости изменения длины саркомера dLcE/dt. Все эти механизмы отражены в сложной зависимости скоростей образования-распада силогенерирующих мостиков, к+([Сатпс]>Lce5 dLcE/dt) и k-(dLcE/dt), от перечисленных величин [19], благодаря чему не только кинетика поперечных мостиков напрямую влияет на механические параметры состояния саркомера, но и сама зависит от них (см. уравнения (4)—(5)). В численных экспериментах, представленных в данной работе, использовалось более упрощенное описание активации сократительных белков в виде алгебраического уравнения для N (Katsnelson & Markhasin 1996):

N = NA(iCaTnclLcE)-n, (8)

где п = п\ (Lqe) • п2, п\ — вероятность найти головкам миозина близлежащий активный центр, зависящая от длины саркомера Lce> к п2 — условная вероятность присоединиться к найденному центру, которая описывается уравнением:

dn2/dt = k±(dLCE/dt) • (1 - п2) - k-(dLcE/dt) • п2. (9)

Важнейшей особенностью механо-химического блока модели является учет кооперативных механизмов активации сократитель-

ных белков. Формализованы три типа кооперативности сократительных белков (Izakov et al. 1991; Katsnelson & Markhasin 1996). Сродство TnC к кальцию увеличивается: 1) при увеличении концентрации поперечных мостиков, прикрепленных к актиновой нити около данного комплекса (кооперативность первого типа), и 2) при увеличении концентрации Са-ТпС комплексов вблизи данного комплекса (кооперативность второго типа). Присоединение кальция к молекуле ТпС, приводящее к сдвигу сопряженной молекулы тропомиозина, облегчает дерепрессию близлежащих мономеров актина на тонкой нити благодаря взаимодействию конец-в-конец соседних молекул тропомиозина (кооперативность третьего типа).

Кооперативность 1 и 2 типа формализованы в виде убывающей зависимости константы скорости распада kQff Са-ТпС комплекса от величин N и \Сатпс\ в уравнении (3). Кооперативность 3-го типа формализована в виде гиперболической зависимости к+ в уравнении (4) (или Na в формуле (8)) от величины [С^тпс]-

Заметим, что механозависимая кооперативная регуляция взаимодействия кальция с тропонином С (см. уравнение (3)) естественно должна отражаться на кинетике свободного кальция (см. уравнение (2)), которая благодаря этому оказывается механочувствителъной, и временной ход изменения [Са2+],- в модели зависит от механических условий сокращения сердечной мышцы.

Учтенные механизмы кооперативности позволили воспроизвести и объяснить в рамках модели многочисленные биомеханические явления, наблюдаемые в сердечной мышце: эффекты грузозависимого сокращения и расслабления, механические ответы на деформации в течение активного сократительного цикла и др. (см. содержание главы 3 и работы (Izakov et al. 1991; Katsnelson & Markhasin 1996), [1, 15]).

Механическая активность сердечной мышцы. Временной ход изменения доли силогенерирующих мостиков N тесно связан с собственно механической активностью сердечной мышцы: изменением ее длины L и силы F в течение сократительного цикла в различных режимах сокращения (изометрическом, изотоническом, ауксотониче-ском). В качестве сократительной единицы миокарда рассматривается саркомер, погруженный в реологическую среду (рис. 1), так что LnF

vWW\r

bcK*Lr+li

■vwwv-

LpK»Lr+l2

Рис. 1: Реологическая схема 3-элементной модели Хилла, в которой саркомер (СЕ -contractile element) связан с параллельным и последовательным пассивно-упругими элементами (РЕ — parailel element, SE — sériés element). Длина мышцы L считается пропорциональной длине параллельного элемента Lps, а напряжение F, развиваемое мышцей, пропорционально сумме напряжений упругих элементов Fse +Fpe-

тесно связаны с изменением длины Ьсе и активной силы Есе саркоме-ра и зависят от упругих свойств параллельного и последовательного элементов (РЕ и БЕ).

Механическая активность саркомера. Сила Есе* развиваемая сократительным элементом, полагается пропорциональной произведению доли N силогенерирующих мостиков в усредненной совокупности мостиков, приходящихся на один саркомер, на усредненную силу р, генерируемую усредненным силогенерирующим мостиком при текущей скорости изменения длины саркомера V = ¿¿се

РСЕ = *>-Р(У)-М (10)

где Я - коэффициент пропорциональности. Средняя сила усредненного мостика задается в виде явной обратимой функции р = р(у), которая позволяет при известной нагрузке на мостик р найти в явном виде скорость укорочения/удлинения саркомера у = у(р).

Зависимости деформация—напряжение для обоих упругих элементов являются входными функциями модели: ^е = vi О-се •> ¿), Рре ~ 1//2(£). Соответственно сила мышцы, Г =Е$е +Ере ~ фС^ся^Х зависит и от длины саркомера, и от длины мышцы. 1

В силу равенства РСе = Ъе и благодаря обратимости функции р(у)

уравнение (10) можно записать в виде уравнения (5) для Ьсе, где правая часть зависит также от величин Ь и N.

Сокращения мышцы в различных режимах. В изометрическом режиме сокращения мышцы при фиксированной длине Ь = Ь ее сила Т7 находится благодаря соотношению Т7 = <р(£с£,£), где Ьсе — решение уравнения (5) при Ь=Ь. В изотоническом режиме сокращения при фиксированной нагрузке на мышцу F = Р для нахождения пары (\LceiL.) к уравнению (5) добавляется связное уравнение ф(Ьсе,Ь) = Р относительно Ь.

Продифференцировав соответствующее алгебраическое уравнение, можно получить обыкновенное дифференциальное уравнение (6) для X, где правая часть имеет вид:

{0, при Ь = I,

**%%Г1-ЛкхА1V) ---, при

с>Ь

и, так же как правая часть в уравнении для Ьсе, зависит от доли си-логенерирующих поперечных мостиков N.

Итак, объединив уравнения механического и электрического блоков модели и переоценив ряд параметов объединенной модели, мы получили интегративную модель электромеханического сопряжения в кардиомиоцитах, описывающую взаимосвязанные процессы возбуждения и сокращения-расслабления миокарда в течение сократительного цикла. При этом основным связующим звеном между процессами возбуждения и сокращения выступает кинетика кальция в кардиомиоцитах, которая благодаря механозависимым механизмам кооператив-ности активации сократительных белков включена в обратную связь между механическими условиями сокращения сердечной мышцы и химическими и электрическими процессами в кардиомиоцитах.

В ГЛАВЕ 3 представлены результаты численных экспериментов на объединенной модели и проведен их анализ.

Изометрические сокращения виртуальной мышцы. Мы показали, что в соответствии с экспериментальными данными модель адекватно воспроизводит влияние длины сердечной мышцы (т.е. начального растяжения саркомеров) в изометрическом режиме сокраще-

ния на временной ход генерации силы, Са2+ переход и длительность ПД (рис. 2).

50 мс 600 50 мс 600

Рис. 2: Влияние длины виртуальной мышцы на временной ход сокращения-расслабления, кинетику кальция, ионные токи и потенциал действия в течение изометрических сокращений [17]. А: Рассмотрены изометрические сокращения при различных длинах мышцы, последовательно увеличивающихся на 5 % от реферативной длины Lr, соответствующей 85% от Lmax, вплоть до длины ¿3 = Lmax (Lmax - длина, при которой наблюдается максимально возможная изометрическая силы мышцы). При увеличении длины мышцы начальная длина саркомеров SL увеличивалась с 1.9 до 2.23 мкм. Чем больше длина мышцы, тем большую изометрическую силу F она развивала, и тем короче был ее потенциал действия Е. Б: Внутриклеточные процессы в виртуальной мышце при длинах L\ и Ly. показаны [Са2+];, концентрация Са-ТпС комплекса [Camel. Na+-Ca2+ обменный ток ¡маСа и реполяризующие К+ токи i* и ixi как функции времени.

Так, при увеличении длины мышцы максимальная изометрическая сила возрастает (т.е. в модели адекватно воспроизводится связь длина—сила), время достижения максимума и характеристическое время расслабления увеличиваются, длительность Са2+ перехода укорачивается. При этом в модели, не учитывающей механочувствитель-

ные каналы в формуле (7)) или при малой проводимости этих

каналов (¿гл/5С=0-013 мкСм), длительность ПД также укорачивается.

В то же время модель, учитывающая МЧК, предсказывает, что ответ кардиомиоцитов на растяжение может быть самым разнообразным: ПД может либо укорачиваться, либо удлиняться, при этом может наблюдаться перекрест хода реполяризации по отношению к контрольному ПД (например, при £л/5С=0-09 мкСм). При этом характер изменений ПД зависит от соотношения вклада кальций-зависимых процессов, модулирующих временной ход ПД в ответ на растяжение, и интенсивности токов через МЧК.

Рис. 3: Различия в кинетике кальция и генерации потенциала действия в изометрическом (кривые А) и изотоническом (кривые Б) циклах сокращения в эксперименте на папиллярной мышце хорька (левая панель, Lab et al. 1984) и в виртуальной мышце (правая панель) [17]. Сверху вниз: временной ход изменения [Са2+],-; напряжения, генерируемого мышцей; длины мышцы и мембранного потенциала. Длительность постнагрузочного сокращения короче, чем длительность изометрического сокращения, а длительность Са2+ перехода и ПД, напротив, больше во время сокращения при малой нагрузке.

Изотонические сокращения виртуальной мышцы. В рамках

. г

200 мс

0 200 400 мс 600

модели впервые воспроизведено и исследовано влияние нагрузки на механическую и электрическую активность сердечной мышцы в постнагрузочных сокращениях (рис. 3). В частности, модель адекватно описывает связи конечносистолическая длина—сила и сила— скорость, а та^же зависимость работы и мощности от приложенной нагрузки. Модель воспроизводит тонкие эффекты грузозависимого расслабления сердечной мышцы, наблюдаемые в норме, или их исчезновение при патологии, например, при гипертрофии мышцы [1, 15]. Показано, что динамическое укорочение мышцы в слабонагруженном сокращении приводит к увеличению длительности ПД на фоне увеличения длительности Са2+ перехода, что согласуется с соответствующими экспериментальными данными (рис. 3).

Медленные изменения электромеханической активности сердечной мышцы. Наряду с быстрыми эффектами механического воздействия на сердечную мышцу в текущем сократительном цикле в рамках модели впервые воспроизведены медленные ответы сердечной мышцы, например, прирост силы сокращений на фоне удлинения ПД и постепенного увеличения уровня кальция в СР в течение нескольких циклов при переходе от изометрических условий сокращения к изотоническим и обратно [20].

Влияние механических возмущений на потенциал действия. Показано, что в соответствии с экспериментальными данными и кратковременное укорочение, и кратковременное растяжение виртуальной мышцы в течение изометрического сокращения приводят к специфическому изменению формы и длительности ПД, зависящему от времени нанесения деформации, ее длительности и амплитуды [20].

Деформация как аритмогенный фактор. В соответствии с экспериментальными данными модель воспроизводит аритмогенно-опасные последствия больших деформаций сердечной мышцы, наносимых в определенную фазу ПД. Мы показали, что в фазу завершения ПД имеется узкий диапазон времени, когда быстрые деформации виртуальной мышцы: и резкое укорочение, и резкое растяжение, амплитуда и скорость которых превышает некоторый порог, могут вызывать внеочередные ПД (рис. 4) [13, 20].

Заметим, что если аритмогенный фактор растяжения кардиомио-

цитов достаточно широко обсуждается в литературе и ассоциируется с активацией МЧК, то влиянию резкого укорочения практически не уделялось должного внимания, и этот эффект впервые воспроизведен в рамках нашей модели.

100 -85 •

контроль

растяжение

-100

высвобождение нА

-1.5 -1

'«юс

растяжение

контроль

60 в

высвобождение

контроль

-100

растяжение

350 мс

контроль —1

Рис. 4: Внеочередные ПД, вызванные деформациями [20]. Виртуальная мышца мгновенно высвобождалась (А) или растягивалась (Б) незадолго до завершения очередного ПД в течение контрольного изометрического сокращения (жирные линии). А: Изменение длины мышцы Ь, [Со2"1"]/, Ыа+-Са2+ обменного тока ¡маСа и мембранного потенциала Е в ответ на 11% ступенчатое укорочение (тонкие линии). Б: Изменение длины мышцы Ь, тока через механочувствительные каналы ¿мбс и мембранного потенциала Е в ответ на 5% растяжение (тонкие линии).

Молекулярно-клеточные механизмы механо-электрической обратной связи. В данной работе мы применили разработанный нами метод интегралов от разности токов [18] для количественной оценки вклада изменения различных ионных токов в суммарное изменение потенциала действия в ответ на механическое воздействие.

Мы также использовали метод фиксации потенциала действия,

который позволяет в экспериментах с механическими деформациями исключать потенциал-зависимые изменения токов и тем самым выявить токи, реагирующие на изменение собственно механических условий.

Количественный анализ результатов численных экспериментов позволил нам впервые установить причинно-следственную связь между молекулярными процессами, лежащими в основе наблюдаемых механо-электрических проявлений [17, 20]. Центральным звеном ме-хано-электрической связи во всех случаях является механозависимая кооперативная модуляция кинетики связывания-распада кальций-тро-понинового комплекса, которая отражается на временном ходе и длительности Са2+ перехода. Это изменение кинетики кальция в рамках нашей модели приводит к кальций-зависимой модуляции Ата*-Са2+ обменного тока /маСа> что является триггером для механовы-званного изменения генерации ПД, т.е. вызывает небольшие изменения потенциала, которые, в свою очередь, приводят к изменению потенциал-зависимых токов (калиевых, натриевых, кальциевых), существенно модулирующему итоговое изменение потенциала. Таким образом, кальций-зависимое звено в цепи механо-электрической обратной связи может быть представлено следующей схемой: сокращение кинетика Са-ТпС комплекса Са2+ переход 1маСа ^ мембранный потенциал ± потенциал-зависимые токи. Заметим, что изменение длительности ПД в ответ на механические воздействия во всех рассмотренных экспериментах было однонаправленным с изменением длительности Са2+ перехода: укорочению Са2+ перехода соответствовало укорочение ПД и наоборот.

Наряду с механозависимой кинетикой кальция важным механизмом механо-электрической обратной связи является непосредственное влияние механического воздействия на механочувствительные токи 1м5С'- механический стимул —> 1мбс ^ мембранный потенциал. Численные эксперименты показали, что ряд изменений ПД, например, экспериментально наблюдаемый перекрест временного хода ре-поляризации или внеочередное возбуждение в ответ на растяжение сердечной мышцы, не могут быть получены в модели без учета этого механизма.

Описание в рамках модели широкого класса механических и электрических явлений, а также многократное подтверждение эвристических возможностей модели позволили нам использовать ее для изучения нового, неизвестного ранее класса явлений, связанных с неоднородностью миокарда.

В ГЛАВЕ 4 представлен метод дуплетов как наиболее простой и вместе с тем эффективный метод исследования феномена влияния неоднородности миокарда на его электромеханическую функцию.

Наряду с кратким описанием биологических мышечных дуплетов, образованных из двух препаратов миокарда, в работе подробно рассмотрены виртуальные дуплеты — математические модели мышечных дуплетов, состоящие из пары параллельно или последовательно соединенных виртуальных мышц, представленных описанной выше моделью, и предложен новый в физиологии экспериментально-теоретический объект - гибридный дуплет, в котором живая сердечная мышца механически взаимодействует со своим виртуальным партнером в реальном времени.

Все конфигурации дуплетов позволяют исследовать функцию элементов дуплета сначала в изоляции, а затем и в дуплете при различных режимах сокращений - изометрическом, изотоническом или физиологическом. Сравнение характеристик активности мышц до и после объединения в дуплет позволяет оценить эффекты динамического механического взаимодействия между ними. В элементах виртуального дуплета, а также в виртуальных элементах гибридного дуплета помимо механических эффектов взаимодействия между элементами анализировались также "молекулярные и клеточные электромеханические процессы", лежащие в основе этих эффектов.

В настоящей работе были исследованы эффекты взаимодействия между неоднородными элементами дуплета, демонстрирующими асинхронные сокращения в изоляции. Мы объединяли в дуплет быстро и медленно сокращающиеся мышечные препараты (далее быструю и медленную мышцы), имитируя трансмуральную (от субэндокардиаль-ного к субэпикардиальному слою) или продольную (от верхушки к базе) неоднородность стенки желудочка (см. выше). В рамках математической модели быстрая и медленная виртуальные мышцы ими-

тировались благодаря соответствующему подбору параметров механического блока модели. При этом оказалось, что длительность ПД в этих мышцах автоматически отличалась несмотря на идентичность параметров электрического блока модели и коррелировала с длительностью сократительного цикла и Са2+ перехода: быстрое сокращение, быстрый спад [Са2+];, короткий ПД (см. рис. 10) [16, 17]. Этот результат показывает, что электрическая неоднородность кардиомиоцитов, регистрируемая в экспериментах на изолированных клетках из различных регионов или слоев стенки желудочка, может быть отчасти связана с неоднородностью механических свойств кардиомиоцитов и параметров их кальциевой кинетики.

Условия связи между элементами мышечных дуплетов. При последовательном соединении мышц в дуплете укорочение дуплета равно сумме укорочений мышц (AL = AL\ +AL2), а сила дуплета равна силе каждой из мышц, которые соответственно равны между собой (F = F\ = Fi). Последовательно соединенные мышцы непосредственно влияют друг на друга только в изометрическую фазу сокращений дуплета, когда фиксируется постоянная длина пары (L — const), и суммарное изменение индивидуальных длин мышц равно нулю (AL = 0).

В дуплете, элементы которого механически соединены параллельно, укорочения элементов совпадают (AL = ALi = AL2)» а сила дуплета равна сумме сил его элементов (F -F\ +F2). Параллельно соединенные мышцы влияют друг на друга только в изотоническую фазу сокращений дуплета, когда фиксируется общая нагрузка на пару (F = const), так что сумма сил мышц в процессе взаимодействия - постоянна.

В вирту альных мышечных дуплетах условия связи учитываются при построении модельной системы дуплета. Состояние дуплета описывается парой (Xj,Lj), j — 1,2, где [Са2+],-, [Ca^nc]»—, N,

Lce) - вектор фазовых переменных системы (1)—(6) за исключением длины мышцы L. Сила F, которую развивает индивидуальная мышца при заданной длине L, выражается в виде функции F - (p(X>L). Для каждого элемента дуплета записывается система уравнений:

^=fj(XhLj)J= 1,2, (11)

где fj — вектор-функция в правой части системы (1)—(5) с индивиду-

альным набором параметров для у'-ой виртуальной мышцы.

Условия механического соединения элементов в дуплете (последовательное или параллельное) накладывают дополнительные связи на фазовые переменные системы в виде пары соответствующих алгебраических уравнений, которые дополняют систему (11):

последовательное соединение, изометрический режим:

(р$Х\,Ь$ = (р2{Х2,Ь2)

Здесь Ь — фиксированная длина последовательного дуплета (от одного конца первого элемента до противоположного конца второго элемента), Р - фиксированная постнагрузка, приложенная к параллельному дуплету.

Заменив алгебраические уравнения дифференциальными, систему (11)—(12) можно привести к системе обыкновенных дифференциальных уравнений в нормальной форме, а также упростить ее, исключив одну из переменных Lj.

В гибридном дуплете, объединяющем в реальном времени препарат миокарда и виртуальную мышцу, элементы дуплета не могут взаимодействовать физически, поэтому для имитации их взаимодействия нами были разработаны специальные процедуры обмена данными между мышцами в реальном времени.

Имитация взаимодействия между двумя механически сопряженными мышцами происходит благодаря дискретному обмену сигналами между элементами дуплета через короткие промежутки времени (Л = /¿+1 — = 100 мкс). На рис. 5 представлена схема передачи сигналов между реальной и виртуальной мышцами в течение одного такта управления дуплета на примере последовательного соединения мышц в гибридном дуплете в течение изометрического сокращения.

В течение каждого такта управления происходят следующие события. Регистрируются выходные сигналы длины и силы реальной мышцы (£.гш(^) и Ргт^к)) и записываются в компьютер (метка 1 на рис. 5). Эти цифровые сигналы обрабатываются в контуре цепи обратной связи (метка 2), где на основе текущей информации о состоянии

параллельное соединение, изотонический режим: <Р1(Хх,Ьх) + ( }

¿1=^2

мышцы и модели и /ЧтяС**)) и в соответствии с условиями со-

пряжения мышц в дуплете происходит формирование новых входных сигналов для модели и мышцы (Ь*т(гки +•?), О < ^ < К):

Ь*гт(1к+5) = Ьгт(1к)+К2 • (I - Ьут(гк) - Ьгт(Ь)),

где К\ и К.2 — коэффициенты усиления обратной связи в цепи управления дуплетом, которые позволяют обеспечить малость невязок г}1 = Ггт —Гут и г}2 = Ь — Ьх,т — Ьгт в уравнениях связи между мышцами.

1к

О <2>©

■20 мкс

—ЗОмкс

А/О

Расчет модели

рута^-ц) Ьта^-и).

—♦ р та^ц+з). .

Рис. 5: Схема передачи сигналов в течение одного такта в системе управления гибридным дуплетом (А) и временная диаграмма последовательности событий (Б) [22]. Показан обмен сигналами силы Г и длины Ь между биологическим препаратом (соответствующие параметры обозначены индексом "гт") и виртуальной мышцей (индекс "у/и") для конфигурации последовательного гибридного дуплета. Метки 1—^4 обозначают последовательность событий в соответствии с описанием в тексте.

Эти сигналы передаются в блок расчета модели и на сервомотор, задающий изменение длины мышцы. В вычислительном блоке про-

исходит расчет в реальном времени изменения длины виртуальной мышцы Ьут^х) под заданной нагрузкой Р^ и новое состояние модели (Ьут^ь+х) и 1)) записывается в память компьютера (метка 3), а мышца развивает силу при заданной длине Ь*т до следующего управляющего такта, когда происходит очередная регистрация сигналов с мышцы.

В работе дано математическое обоснование используемых алгоритмов взаимодействия между элементами гибридного дуплета. Для этого рассмотрена процедура приближенного решения системы идеального виртуального дуплета (в котором условия сопряжения выполнятся точно), имитирующая обмен сигналами между виртуальными мышцами, аналогичный приведенному выше. Доказаны утверждения о сходимости этих процедур к точному решению при выполнении определенных условий на правые части системы. Предложены способы модификации алгоритмов нахождения приближенных решений, гарантирующие их сходимость.

В работе показана реализуемость разработанной процедуры управления гибридным дуплетом при естественных ограничениях на величину шага Л, обусловленных быстродействием экспериментальной аппаратуры, и при наличии помех в устройствах управления живой мышцей, а также найдены наиболее устойчивые способы управления элементами дуплета в зависимости от их сократительных свойств.

В ЕЛАВЕ 5 представлены результаты численных экспериментов на виртуальных дуплетах и дан анализ внутриклеточных процессов, лежащих в основе электромеханических эффектов, обнаруженных при механическом взаимодействии виртуальных мышц. Показано, что эти результаты хорошо согласуются с соответствующими экспериментальными результатами, полученными в физиологических экспериментах на гибридных и биологических дуплетах в лаборатории биомеханики мышц ИИФ УрО РАН.

Влияние механического взаимодействия. При объединении быстрой и медленной мышц в последовательный или параллельный дуплет мышцы прежде всего влияли на механическую активность друг друга. Так, при последовательном соединении мышц в течение изометрической фазы сокращения дуплета вследствие асинхронизма раз-

Рис. 6: Изометрические сокращения последовательного (вверху) и изотонические сокращения параллельного (внизу) неоднородных дуплетов [16]. Показана электромеханическая активность и кинетика кальция в быстрой (слева) и медленной (справа) мышцах в течение их сокращений в изоляции (тонкие линии) или в дуплете (жирные линии). Длина мышц выражена в долях от Ьтах- Сила выражена в долях от максимальной изометрической силы мышц в изоляции (они равны между собой). В постнагрузочных сокращениях нагрузка составляет 0.3-Ео для каждой мышцы в изоляции или 0.3 от максимума суммарной силы для параллелльного дуплета. Сверху вниз: сила Е, длина мышцы £, концентрация комплекса кальция с ТпС [Саглс]> концентрация свободного кальция [Са2+],- и мембранный потенциал Е.

Рис. 7: Влияние задержки стимуляции между элементами гибридного и виртуального последовательного дуплета на характеристики его сокращения [16]. А: Сила, генерируемая до объединения в дуплет быстрой виртуальной мышцей (1), быстрой реальной мышцей - папиллярной мышцей правого желудочка крысы (2) и медленной виртуальной мышцей (3). Зависимость пика изометрической силы дуплета (ПСД) от задержки стимуляции одного из элементов. Показаны зависимости для однородного виртуального дуплета (кружки), образованного из 2-х быстрых элементов (1), и неоднородных дуплетов: виртуального (элементы (1) + (3), треугольники) и гибридного (элементы (2) + (3), квадраты). Положительные задержки стимуляции в неоднородных парах соответствуют задержке стимуляции быстрой мышцы, отрицательные - медленной. В: Зависимость характеристического времения расслабления 7зо от задержки стимуляции в неоднородных дуплетах.

вития внутреннего активного напряжения мышц их длины совершали противоположноналравленные колебания вокруг начальной длины (рис. 6, верхняя панель). При параллельном соединении в течение изотонической фазы постнагрузочных сокращений дуплета мышцы одинаково укорачивались, сложным образом перераспределяя силы в противоположных направлениях под воздействием общей нагрузки, приложенной к паре (рис. 6, нижняя панель).

Анализ модели показал, что взаимодействие мышц не подчиняется принципу суперпозиции. Поэтому в последовательном дуплете сила, развиваемая парой, как правило, меньше средневзвешенной суммы сил мышц в изоляции, а скорость укорочения параллельного дуплета не совпадает с усредненной величиной индивидуальных скоростей укорочения каждой из мышц при фиксированной постнагрузке [1, 17].

Механическое взаимодействие элементов дуплета и вызванное им изменение кинетики свободного кальция в кардиомиоцитах приводит к значительному изменению временного хода и длительности ПД в обоих элементах дуплета несмотря на отсутствие прямого электриче-

ского взаимодействия между ними. В последовательном дуплете при одновременной стимуляции виртуальных мышц разница в длительностях ПД элементов существенно увеличилась по сравнению с изоляцией, а в параллельных дуплетах, напротив, несколько уменьшилась за счет противоположнонаправленных изменений длительности ПД каждого элемента по сравнению с изоляцией (рис. 6).

-♦-неоднородный дуплет

-о-медленная мышца -о-быстрая мышца

Рис. 8: Зависимость дисперсии реполяризации (ДР, панель А) и длительности потенциалов действия (ДПД, панель Б) от задержки стимуляции (AT) в неоднородном последовательном дуплете [17]. ДР=ДДПД-ДТ, где ДДПД - разность между ДПД элемента, стимулируемого первым, и ДПД элемента, стимулируемого вторым. Зависимость дисперсии реполяризации отличается от линейной зависимости у = const — AT, получаемой при условии независимости ДДПД от задержки стимуляции элементов дуплета (пунктирная линия при ДДПД=сош7). Это различие объясняется значительной нелинейностью изменений ДПД (и, следовательно, ДДПД), вызванных механическим взаимодействием мышц. 1

Влияние задержки стимуляции. Имитируя конечную скорость проведения возбуждения в сердечной ткани, мы задавали определенную последовательность активации дуплета, т.е. порядок стимуляции элементов и величину задержки стимуляции одного из них.

Оказалось, что последовательность активации критически влияет и на механическую, и на электрическую активность элементов неоднородной системы.

0.2 1 О 1

Рис. 9: Зависимости сила—скорость в виртуальном (ВД) [15], гибридном (ГД) [22] и биологическом (БД) [12] параллельных дуплетах при задержке стимуляции быстрой мышцы. Показаны различающиеся зависимости сила—скорость быстрой мышцы (бм) и медленной мышцы (мм) в изоляции (пунктирные линии) и их почти полное совпадение в дуплете при определенной задержке стимуляции быстрой мышцы (сплошные линии). Сила для всех дуплетов выражена в долях от максимальной изометрической силы /*о, развиваемой при заданной начальной длине ¿о- Скорость для ВД и ГД выражена в единицах длины Ьо в секунду.

При задержке стимуляции быстрого элемента дуплета мы наблюдали многочисленные положительные эффекты механического взаимодействия элементов в неоднородной системе. В последовательном дуплете была: обнаружена высокая устойчивость пика силы дуплета к вариации задержки стимуляции в широком диапазоне величин (рис. 7). Вместе с тем при определенных величинах задержки стимуляции быстрой мышцы наблюдалось снижение дисперсии реполяри-зации элементов последовательного дуплета (рис. 8), при этом очередность реполяризации элементов была противоположной последовательности их деполяризации, как и в нормальном интактном миокарде. В параллельном дуплете мы обнаружили сближение характери-

стик сила—скорость (рис. 9) и длина—сила элементов на фоне увеличения выполняемой работы дуплета и развиваемой им мощности при физиологических нагрузках на пару. Этот результат позволяет предположить, что при задержке стимуляции быстрой мышцы исходно неоднородные мышцы, сокращаясь в ансамбле, становятся функционально более однородными.

Мы назвали комплекс обнаруженных явлений феноменом тонкой подстройки (tuning effect) локальной функции элементов миокар-диальной системы друг к другу в процессе их взаимодействия [15], которая обеспечивает оптимизацию электромеханической функции системы. ;

• * • |

Напротив, задержка стимуляции медленной мышцы в неоднородной паре всегда приводила к снижению сократительной способности последовательного дуплета (рис. 7) и увеличению дисперсии реполя-ризации его элементов (рис. 8). В параллельном дуплете такая последовательность активации приводила к еще большему, чем в изоляции, расхождению сократительных характеристик пары и ухудшению ее работоспособности.

В однородных дуплетаХу образованных либо из идентичных быстрых, либо из медленных мышечных образцов, мы также наблюдали отрицательные инотропные эффекты (рис. 7) и увеличение дисперсии реполяризации сверх задержки стимуляции в результате механического взаимодействия между элементами при условии их неодновременной стимуляции.

Мы детально проанализировали механизмы обнаруженных явлений, в частности, используя описанный выше метод интегралов разности токов. Оказалось, что ключевым механизмом подстройки механической и электрической активности элементов дуплета в результате их механического взаимодействия являются механозависимые кооперативные изменения временного хода активации сократительных белков в каждой из мышц, которые влияют на кинетику кальция, кальций-зависимые токи и, как следствие, на генерацию ПД в обеих мышцах (рис. 6).

Хорошее качественное совпадение результатов, полученных на всех конфигурациях дуплетов - биологических, гибридных и вирту-

альных, позволило нам перейти к разработке более сложных моделей неоднородной миокардиальной ткани.

Рис. 10: Изометрические сокращения виртуальных мышц до объединения в цепочку [24]. В изоляции индивидуальные скоростные характеристики изометрического сокращения мышечных элементов цепочки градуально меняются от самого медленного до самого быстрого элемента, используемых на краях цепочки (панель А). При этом также градуально меняются амплитуда и длительность Са2+ переходов и форма и длительность ПД. Различия временного хода изменения мембранного потенциала Е (панель Б) и [Со24-]/ (панель В) в течение сократительного цикла показаны для крайних элементов цепочки (см. также рис. 13).

В ГЛАВЕ 6 представлена модель одномерной полоски миокардиальной ткани (Ш модель), т.е. цепочка последовательно соединенных однородных или неоднородных мышечных элементов, каждый из которых представлен в виде описанной выше сосредоточенной (Ю модели единичного мышечного сегмента с индивидуальным набором параметров (рис. 10) [12, 24].

Задав некоторую последовательность активации исходно однородной модели миокарда (цепочки последовательно соединенных идентичных мышечных сегментов) с определенной задержкой стимуляции соседних элементов, мы тем самым навязали временную неоднородность сокращения системы, которая проявилась в установлении динамических полей деформации ее элементов (рис. 11), зависящих от частоты стимуляции системы. Формирование динамических полей деформации, в свою очередь, благодаря механизмам механо-электрической обратной связи сопровождалось установлением градиентов функциональных характеристик элементов: ранее активируемые элементы цепочки стали демонстрировать более короткие кальциевые переходы с большей амплитудой, более короткие ПД и более

Рис. 11: Поля деформации в однородной цепочке [24]. Поля деформации (АЬ, в % от начальной длины), образуемые элементами однородной цепочки из быстрых (А) и медленных (Б) мышц при задержке стимуляции 3 мс между соседними элементами, начиная с элемента #1. Стрелки показывают момент стимуляции крайних элементов цепочки. Частота стимуляции элементов 0.2 Гц. Пунктирными линиями показан временной ход изометрической силы, генерируемой цепочкой.

Рис. 12: Градиенты электромеханических характеристик взаимодействующих элементов в быстрой однородной цепочке [24]. Показана зависимость длительности ПД (ДПД90, панель А), пика [Са2+](- (ПСа, панель Б), времени спада [Са2+], на 90% от пика (ДСаад, панель В), диастолического уровня Са2+ в СР ([Са^д], панель Г) от положения элемента в цепочке. Кружки показывают соответствующие значения характеристик в изоляции. Стрелки показывают направление распространения волны возбуждения.

низкий уровень кальция в СР по сравнению с позднее активируемыми элементами (рис. 12). Другими словами, исходно однородная система стала функционально неоднородной в результате механического взаимодействия последовательно возбуждаемых элементов!

Рис. 13: Градиенты электромеханических характеристик взаимодействующих элементов в неоднородной цепочке [24]. Показаны те же характеристики, что и на рис. 12, для элементов цепочки в изоляции (кружки), а также при активации цепочки от медленных к быстрым элементам (квадратики) или наоборот (треугольники). Стрелки показывают направление распространения волны возбуждения.

В исходно неоднородной системе с градуальным изменением вдоль цепочки электромеханических характеристик ее элементов (см. рис. 10; 13) последовательность активации также модулировала локальные свойства сопряженных элементов системы.

Если при этом волна возбуждения системы была направлена от более медленных к более быстрым элементам системы, то исходные характеристики элементов изменялись незначительно (рис. 13), и система дополнительно приобретала ряд физиологически важных качеств: в ней исчезала дисперсия реполяризации элементов, волна реполяри-зации имела противоположное направление по сравнению с волной деполяризации, что обеспечивало однонаправленность возбуждения и гарантировало от возникновения очагов внеочередного возбуждения. Максимальная сила неоднородной цепочки с задержкой стиму-

ляции более быстрых элементов, как и в неоднородном дуплете, была устойчива к увеличению времени задержки, т.е. замедлению скорости проведения возбуждения (рис. 14).

Рис. 14: Влияние последовательности активации миокарда на его максимальную изометрическую силу в Ш модели сердечной ткани (цепочке последовательно соединенных виртуальных мышц) с градуальным изменением биомеханических свойств элементов (1) и со случайным распределением свойств элементов (2) в сравнении с цепочками из однородных медленных (3) и быстрых (4) элементов [12]. По оси абсцисс - величина задержки стимуляции (АГ) между крайними элементами цепочки, по оси ординат - максимальная изометрическая сила цепочки нормированная на Г0 - максимум изометрической силы цепочки при отсутствии задержки стимуляции между ее элементами. Для цепочки (1) положительные ДТ соответствуют задержке возбуждения самого быстрого граничного элемента цепочки при последовательном возбуждении элементов от медленных к быстрым; отрицательные ЛТ соответствуют инвертированной последовательности возбуждения модели. Для цепочек (2), (3) и (4) правая и левая половины графиков совпадают.

Такая система имела выраженные функциональные премущества перед неоднородной моделью с обратной последовательностью активации - от быстрых элементов к медленным, а также по сравнению с однородными моделями и неоднородной моделью, в которой характеристики элементов были случайным образом распределены в пространстве (рис. 14). В перечисленных системах развиваемая сила была значительно меньше, дисперсия реполяризации элементов - больше,

разброс индивидуальных характеристик значительно увеличивался по сравнению с изоляцией и по сравнению с "правильной" неоднородной системой (с градуальной неоднородностью и распространением возбуждения от медленных к быстрым элементам).

Результаты, полученные на Ш моделях однородного и неоднородного миокрада, были в значительной степени подтверждены в экспериментах на гибридных дуплетах [24].

В ЗАКЛЮЧЕНИИ обсуждается роль математического моделирования как инструмента исследований в физиологии миокарда, а также физиологическая и патофизиологическая значимость феноменов механо-электрической обратной связи и неоднородности миокарда в регуляции электрической и механической функции сердечной мышцы.

Сформулируем ВЫВОДЫ, к которым позволяет прийти представленная работа:

1. В численных экспериментах на разработанной и тщательно верифицированной интегративной модели электромеханических процессов в кардиомиоцитах показано, что механо-электрическая обратная связь является важным фактором регуляции электрической и механической функции сердечной мышцы и ее адаптации к внешним механическим условиям сокращения.

2. В численных экспериментах на разработанных математических моделях неоднородного миокарда и физиологических экспериментах на гибридных дуплетах обнаружено, что механическое взаимодействие между элементами неоднородной миокардиальной системы приводит к существенному изменению их биомеханических и электрофизиологических свойств по сравнению с изоляцией. Эти результаты представляют собой новый, ранее неизвестный класс явлений тонкой подстройки локальной функции кардиомиоцитов в неоднородной миокардиальной системе.

кальную активность элементов и оптимизацию и устойчивость глобальной электрической и сократительной функции системы в целом.

4. На основе собственных и многочисленных литературных данных сформулирована гипотеза о том, что последовательность активации кардиомиоцитов может быть важным морфогенетическим фактором их пространственно-временной организации в стенках камер сердца.

5. В рамках математических моделей однородного и неоднородного миокарда установлено, что универсальным механизмом, лежащим в основе механо-механического, механо-химического и механо-электрического сопряжения в кардиомиотах и координации их локальной функции в миокардиальной системе, является механочув-ствительное кооперативное связывание кальция с тропонином С.

6. Найдены условия, при которых механо-электрическая обратная связь может быть источником аритмогенеза, что позволяет объяснить клинические феномены Commocio Cordis и возникновение экстрасистолии при коллапсе.

7. Обнаружено, что нарушения последовательности активации неоднородного миокарда (например, от быстрых к медленным элементам), а также аномальная механическая неоднородность миокарда могут приводить к нарушениям его сократительной функции и также быть источником аритмогенеза. Обнаруженные механизмы этих явлений могут лежать в основе таких клинических проявлений, как явление сердечной памяти (<cardiac memory), терапевтический эффект ресинхронизации сердца вследствие восстановления нормальной последовательности его активации, или отсутствие улучшения качества жизни больных при искусственном ритмовождении из-за нарушений правильной последовательности активации сердечной мышцы.

только неоднородному миокарду, позволяющий расширить парадигму сократительной и электрической функции сердечной мышцы путем включения в нее закономерностей, обусловленных взаимодействием неоднородных кардиомиоцитов.

Благодарности. Автор считает приятным долгом поблагодарить своего научного консультанта члена-корр. РАН B.C. Мархасина; коллег: Л.Б. Кацнельсона, проф. A.C. Москвина, Ю.Л. Проценко; аспирантов: H.A. Викупову, В.Ю. Гурьева, П.В. Коновалова, М.П. Филипьева за совместную работу по теме диссертации, проф. Д. Нобла (D. Noble) и П. Коля (P. Kohl) из Оксфордского Университета (Oxford University) за плодотворное сотрудничество, а также проф. Г.Н. Мильштейна за полезные обсуждения работы.

Исследования, проведенные в рамках диссертационной работы, поддержаны грантами Целевой программы фундаментальных исследований Президиума РАН "Фундаментальная наука - медицине" (2003-2005); Федерального агенства по образованию (2005); РФФИ №№ 05-04-48352 (2005-2007), 03-04-48260-а (2003-2005), 0304-58517-3 (2003), 00-04-48323-а (2000-2002); фонда the Welcome Trust CRIG #074152 (2004-2007), #061115 (2000-2003); Национального института здоровья США, The Fogarty International Center #1 R03 TW006250-01al (2004-2006); а также грантами Биофизического общества, США (2003); Физиологического общества, Объединенное Королевство (2003, 2004); Международного союза физиологических обществ (IUPS) (2001, 2005) для участия в международных съездах и конференциях.

Список публикаций по теме диссертации

Монографии

[1] Мархасин B.C., Кацнельсон Л.Б., Никитина Л.В., Проценко Ю.Л., Руткевич С.М., Соловьева О.Э., Ясников Г.П. Биомеханика неоднородного миокарда. — УрО РАН, Екатеринбург, 1999. - 254 с.

[2] Markhasin V.S., Solovyova О. Mechano-electrical heterogeneity in physiological function of the heart. In: Cardiac mechano-electric feedback and arrhythmias: from pipette to patient / Kohl P., Sachs F. and Franz M.R. - Elsevier/Saunders, 2005. -Chapter 22. - P. 214—223.

Статьи

[3] Мархасин B.C., Милыитейн Г.Н., Соловьева О.Э. К теории регуляции силы сокращений сердечной мышцы // Биофизика, 1985. - Т. 30, №2. - С. 322—327.

[4] Мархасин B.C., Цывьян П.Б., Артемьева О.Г., Мильштейн Г.Н., Соловьева О.Э. К механизму постэкстрасистолической потенциации // Физиол. журн. СССР, 1987. - Т. 10. - С. 1339—1344.

[5] Соловьева О.Э. Идентификация параметров модели ритмоинотропных явлений в сердечной мышце методами калмановского оценивания //Деп. в ВИНИТИ, 30.08.1989, 5654-В89. - 46 с.

[6] Мильштейн Г.Н., Соловьева О.Э. Рекуррентное оценивание и идентификация параметров в нелинейных детерминированных системах // ПММ, 1991. - Т. 55, №1.- С. 39-47.

[7] Мильштейн Г.Н., Соловьева О.Э. Построение фильтров в нелинейных детерминированных системах // ПММ, 1994. - Т. 58, №6. - С. 30—41.

[8] Соловьева О.Э., Мархасин B.C., Кацнельсон Л.Б. Роль неспецифического тро-понина в кинетике внутриклеточного кальция в кардиомиоцитах // Биофизика, 1996. - Т. 42, №2. - С. 431—438.

[9] Соловьева О.Э., Мархасин B.C., Романченко Т.Ю., Кацнельсон Л.Б. Математическая модель обобщенного кальциевого буфера в клетках сердечной мышцы II Биофизика, 1999. - Т. 44, №1. - С. 91—101.

[10] Соловьева О.Э., Мархасин B.C., Цывьян П.Б., Келлер Б.Б. Экспериментально-теоретическое исследование связи интервал—сила в миокарде развивающегося цыпленка // Биофизика, 1999. - Т. 44, №2. - С. 337—350.

[11] Цывьян П.Б., Мархасин B.C., Соловьева О.Э., Руткевич С.М., Проценко Ю.Л., Артемьева О.Г., Шродер Э.А., Келлер Б.Б. Динамика цикла сокращение-расслабление и механическая реституция в развивающемся миокарде эмбриона цыпленка // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 2001. - Т. 87, №7. - С. 901— 910.

[12] Мархасин B.C., Балакин А.А., Гурьев В.Ю., Лукин О.Н., Коновалов П.В., Проценко Ю.Л., Соловьева О.Э. Электромеханическая неоднородность миокарда // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 2004. - Т. 90, №8. - С. 1060—1076.

[13] Мархасин B.C., Викулова Н.А., Гурьев В.Ю., Кацнельсон Л.Б., Коновалов П.В., Соловьева О.Э., Сульман Т.Б. Математическое моделирование в физиологии и патофизиологии сердца // Вестник уральской медицинской академической науки, 2004. - Т. 3. - С. 31—37.

[14] Москвин А.С., Филипьев М.П., Соловьева О.Э., Мархасин B.C. Электронно-конформационная модель нелинейной динамики решетки рианодиновых каналов в сердечной клетке // ДАН, 2005. - Т. 400, №2. - С. 269—275.

[15] Solovyova О., Katsnelson L., Guriev S., Nikitina L., Protsenko Y., Routkevitch S., Markhasin V. Mechanical inhomogeneity of myocardium studied in parallel and serial cardiac muscle duplexes: experiments and models // Chaos, Solitons & Fractals, 2002.-Vol. 13, №8.-P. 1685—1711.

[16] Markhasin V.S., Solovyova O., Katsnelson L.B., Protsenko Y., Kohl P., Noble D. Mechano-electric interactions in heterogeneous myocardium: development of fundamental experimental and theoretical models // Progress in Biophys and Molec Biology, 2003. - Vol. 82, №1—3. - P. 207—220.

[ 17] Solovyova О., Vikulova N., Katsnelson L.B., Markhasin V.S., Noble P.J., Gamy A.F., Kohl P., Noble D. Mechanical interaction of heterogeneous cardiac muscle segments in silico: effects on Ca2+ handling and action potential // Int J of Bifurcation & Chaos, 2003. - Vol. 13, №12. - P. 3757—3782.

[18] Solovyova O., Vikulova N., Markhasin V.S., Kohl P. A novel method for quantifying the contribution of different intracellular mechanisms to mechanically induced changes in action potential characteristics // Lecture Notes in Computer Science, 2003. - Vol. 2674. - P. 8—17.

[19] Katsnelson L.B., Nikitina L.V., Chemla D., Solovyova O., Coirault C., Lecarpentier Y., Markhasin V.S. Influence of viscosity on myocardium mechanical activity: a mathematical model П Journal of Theoretical Biology, 2004. - Vol. 230, №3. - P. 385—405.

[20] Solovyova O., Vikulova N., Konovalov P., Kohl P., Markhasin V.S. Mathematical modelling of mechano-electric feedback in cardiomyocytes // Russ J Numer Analysis and Math Modelling, 2004. - Vol. 19, №4. - P. 331—351.

[21] Moskvin A.S., Philipiev M.P., Solovyova O.E., Markhasin V.S. Biophysical adaptation of the theory of photo-induced phase transition: model of cooperative gating of cardiac ryanodine receptors // Journal of Physics: Conference Series, 2005. -Vol. 21.-P. 195—200.

[22] Protsenko Y.L., Routkevitch S.M., Gur'ev V.Y., Katsnelson L.B., Solovyova O., Lookin O.N., Balakin A.A., Kohl P., Markhasin V.S. Hybrid duplex - a novel method to study the contractile function of heterogeneous myocardium // Amer J of Physiol: Heart С ire Physiol, 2005. - Vol. 289. - P.2733—2746.

[23] Moskvin A.S., Philipiev M.P., Solovyova O.E., Kohl P., Markhasin V.S. Electron-conformational model of ryanodine receptor lattice dynamics // Progress in Biophys and Molec Biology, 2006. - Vol. 90, №1. - P. 88—103.

[24] Solovyova O., Katsnelson L.B., Kohl P., Konovalov P., Lookin O., Moskvin A.S., Vikulova N., Protsenko Yu.L., Markhasin V.S. Activation sequence as a key factor in spatio-temporal optimization of myocardial function // Philosophical Transductions of The Royal Society A, 2006. - в печати.

Тезисы докладов и материалы конференций

[25] Соловьева О.Э., Мархасин B.C., Мильштейн Г-Н. Моделирование ритмоино-тропных явлений в сердечной мышце // Тез. докл. конф. "Математические методы в медицине и биологии". Свердловск, 1984. - С. 27—28.

[26] Мархасин B.C., Мильштейн Г.Н., Соловьева О.Э. Особенности кинетики внутриклеточного обмена ионов кальция при патологии сердечной мышцы // Me- . дицинская биомеханика. Тез. докл. межд. конф. "Достижения биомеханики в медицине". Рига, 1986. - Т. 4. - С. 268—273.

[27] Мархасин B.C., Цывьян П.Б., Артемьева О.Г., Мильштейн Г.Н., Соловьева О.Э. Экспериментальное доказательство существования S - пула кальция в кардио-миоцитах // Медицинская биомеханика. Тез. докл. межд. конф. "Достижения биомеханики в медицине". Рига, 1986. Т. 4. - С. 274—278.

[28] Мильштейн Г.Н., Соловьева О.Э. Анализ состояния электромеханического сопряжения на основе идентификации параметров модели регуляции сократительной деятельности сердечной мышцы // Сб. "Центральные и периферические механизмы регуляции физиологических функций" / Под ред. Смирнова В.М., 2-й Моск. мед. ин-т., 1990. - С. 86—87.

[29] Соловьева О.Э., Изаков В.Я., Мархасин B.C., Мильштейн Г.Н. Математическая модель ритмоинотропных явлений в миокарде // Сб. "Центральные и периферические механизмы регуляции физиологических функций" / Под ред. Смирнова В.М., 2-й Моск. мед. ин-т. 1990. - С. 87.

[30] Соловьева О.Э., Мархасин B.C., Цывьян П.Б., Миллер К.Е. Математическое моделирование ритмоинотропных явлений в развивающемся миокарде // Сб. тез. всерос. конф. "Прикладные аспекты исследований скелетных, сердечных и гладких мышц". Пущино, 1996. - С. 49.

[31] Романченко Т.Ю., Соловьева О.Э., Кацнельсон Л.Б., Мархасин B.C. Математическое моделирование внутриклеточной регуляции сокращения сердечной мышцы в норме и при гипертрофии // Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины: Матер, конф. мол. уч. России с междунар. участием. Москва, 1998. - С. 354—355.

[32] Соловьева О.Э., Кацнельсон Л.Б, Викулова Н.А, Мархасин B.C. Математическое моделирование сокращений сердечной мышцы // Сб. тез. II Уральской науч.-практ. конф. "Медицинская и биологическая кибернетика". Екатеринбург, 2000.

[33] Викулова H.A., Кацнельсон Л.Б., Соловьева О.Э., Мархасин B.C., Garny А., Noble Р. Исследование сопряжения между механическими и электрическими явлениями в сердечных клетках при помощи математической модели // Сб. тез. III Уральской науч.-практ. конф. "Математические методы в медицине и биологии". Екатеринбург, 2001. - С. 24.

[34] Викулова H.A., Кацнельсон Л.Б., Соловьева О.Э., Мархасин B.C., Garny А., Noble Р. Математическая модель электромеханического сопряжения в кардио-миоцитах рабочего миокарда II Тез. докл. XVIII Съезда физиологического общества имени И.П. Павлова. Казань, 2001. - С. 318.

[35] Гурьев В.Ю., Соловьева О.Э., Коновалов П.В., Мархасин B.C. Математическое моделирование взаимодействия механически неоднородных виртуальных сердечных мышц // Сб. тез. III Уральской науч.-практ. конф. "Математические методы в медицине и биологии". Екатеринбург, 2001. - С. 37.

[36] Соловьева О.Э., Гурьев В.Ю, Коновалов П.В, Никитина Л.В, Руткевич С.М, Мархасин B.C. Биомеханические эффекты при взаимодействии неоднородных

сократительных элементов миокарда // Тез. докл. XVIII Съезда физиологического общества имени И.П. Павлова. Казань, 2001. - С. 428.

[37] Мархасин B.C., Соловьева О.Э., Коль П. Механические и электрические явления в однородном и неоднородном миокарде // Физиология мышц и мышечной деятельности. Матер. 2-й межд. конф. Москва, 2003 г. - М.: Фирма "Слово", 2003. - С. 38—40.

[38] Мархасин B.C., Соловьева О.Э., Проценко Ю.Л., Беляев О.В. Вклад механической неоднородности миокарда в насосную и электрическую функции сердца (теоретико-экспериментальное и клинико-физиологическое исследование) // Фундаментальные науки - медицине. Матер, конф. Москва, 2003 г. - М.: Фирма "Слово", 2003. - С. 43—45.

[39] Викулова H.A., Мархасин B.C., Соловьева О.Э. Деформация как аритмогенный фактор. Предсказания модели // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова, 2004. -Т. 90. № 8(1). - С. 426—427.

[40] Мархасин B.C., Соловьева О.Э., Проценко Ю.Л., Беляев О.В. Механоэлектри-ческая обратная связь в однородном и неоднородном миокард // Фундаментальные науки - медицине. Матер, конф. Москва, 2004 г. - М.: Фирма "Слово", 2004. - С.48—49.

[41] Москвин A.C., Филипьев М.П., Соловьева О.Э., Мархасин B.C., Электронно-упругая модель нелинейной динамики решетки рианодиновых (RyR) каналов в сердечной мышце // Сб. тр. XXX межд. зимней шкоты физиков-теоретиков "Коуровка-2004". Екатеринбург—Челябинск, 2004. - № 192-D.

[42] Москвин A.C., Филипьев М., Соловьева О.Э., Мархасин B.C. Кластер рианодиновых каналов в кардиомиоците: динамическая электронно-упругая модель // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова, 2004. - Т. 90. № 8(1). - С. 462.

[43] Москвин A.C., Филипьев М.П., Соловьева О.Э., Мархасин B.C. Электронно-конформационная модель кооперативной динамики решетки рианодиновых рецепторов в сердечной клетке // Матер, сателлитного совещ. XIX съезда Физиологического общества им. И.П. Павлова "Интегративная физиология и международный проект Физиом". Екатеринбург, 2004. — С. 22—25.

[44] Соловьева О.Э., Проценко Ю.Л., Кацнельсон Л.Б., Мархасин B.C. Экспериментальные и теоретические модели неоднородного миокарда // Матер, сателлитного совещ. XIX съезда Физиологического общества им. И.П. Павлова "Интегративная физиология и международный проект Физиом". Екатеринбург, 2004. -С. 20—21.

[45] Соловьева О.Э., Сбоева О.М. Моделирование альтернанса в сердечной мышце // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова, 2004. - Т. 90. № 8(1). - С. 454.

[46] филипьев М.П, Москвин A.C., Соловьева О.Э., Мархасин B.C. Моделирование кооперативной динамики кальций-высвобождающих каналов в сердечных клетках // V Всерос. конф. мол. уч. по математическому моделированию и информационным технологиям. Тез. докл. Новосибирск, 2004. - С. 33.

[47] Филипьев М.П., Соловьева О.Э., Мархасин B.C. Математическая модель локального контроля высвобождения кальция в сердечных клетках // Сб. тез. 11 -й межд. конф. "Математика. Компьютер. Образование". Дубна, 2004. - С. 235.

[48] Мархасин B.C., Соловьева О.Э., Коновалов П.В. Последовательность активации как ключевой механизм пространственно-временной оптимизации функции миокарда // Науч. тр. I Съезда физиологов СНГ. Сочи—Дагомыс, 2005. - Т. 1, -С. 7.

[49] Москвин А.С., Филипьев М.П., Соловьева О.Э., Мархасин B.C. Модель кластера рианодиновых каналов в кардиомиоците // Сб. тез. 12-й межд. конф. "Математика. Компьютер. Образование". Пущино, 2005. - С. 199.

[50] Москвин А.С., Филипьев М.П., Соловьева О.Э., Мархасин B.C. Электронно-конформационный подход к моделированию рианодиновых каналов // Бюл. сибирской медицины. Тез. докл. V Сибирского съезда физиологов, 2005. - Т. 4, Приложение 1. - С. 18.

[51] Москвин А.С., Филипьев М.П., Соловьева О.Э., Мархасин B.C. Электронно-конформационный подход к моделированию кальций-высвобождающих каналов в клетках сердечной мышцы // Межд. конф. студ., асп. и мол. уч. по фундаментальным наукам "Ломоносов-2005". Секция "Физика". Сб. тез., 2005. - Т. 1. -С. 216—217.

[52] Сбоева О.М., Соловьева О.Э. Математическое моделирование механического альтернанса в сердечной мышце // Сб. тез. 12-й межд. конф. "Математика. Компьютер. Образование" / Под ред. Г.Ю. Ризниченко. Пущино, 2005. - С. 218.

[53] Сбоева О.М., Соловьева О.Э. Моделирование Са2+ альтернанса в клетке сердечной мышцы // Бюл. сибирской медицины. Тез. докл. V Сибирского съезда физиологов, 2005. - Т. 4, Приложение I. - С. 20—21.

[54] Сульман Т.Б., Кацнельсон Л.Б., Соловьева О.Э., Мархасин B.C. Математическое моделирование нарушений электромеханической функции кардиомиоцита в условиях механического взаимодействия нормального и эктопического участков рабочего миокарда // Бюл. сибирской медицины, 2005. - Т. 4, Приложение 1,-С. 21—22.

[55] Федотова М.В., Кацнельсон Л.Б., Соловьева О. Э., Мархасин B.C. Одномерная математическая модель электромеханической активности рабочего миокарда // Науч. тр. I Съезда физиологов СНГ. Сочи, Дагомыс, 2005. - Т. 1. - С. 82.

[56] Katsnelson L.B., Markhasin V.S.,Solovyova О. Mathematical modeling of relatively small differences in various calcium transients and their essential influence on myocardium mechanical function // XXIV European Muscle Conference, Florence, Italy, 1995. -№ 133. - P. 104.

[57] Solovyova O., Markhasin V.S., Pecherskikh U.U., Tsyvian P.B., Miller C.E. Mathematical modeling of force-interval relationships in the developing myocardium // Second Annual Weinstein Cardiovascular Development Conference, Philadelphia, USA, 1996.

[58] Solovyova O., Katsnelson L., Romanchenko T., Tsyvian R, Routkevech S., Markhasin V., Keller B.B. Mathematical modeling of active embryonic myocardium mechanics // Biophysical Journal. Abst. 42nd Annual Meeting of the Amer. Biophys. Society, Kansas City, USA, 1998. - Abstr. Th-Pos27. - P. A-350

[59] Solovyova O., Katsnelson L., Romanchenko T., Tsyvian P., Markhasin V. Mathematical modeling of intracellular regulation of cardiac muscle contraction in both normality and hypertrophy // Biophysical Journal. Abst. 43rd Annual Meeting of the Amer. Biophys. Society, Baltimore, Maryland, USA, 1999. - Vol. 76, № 1 (2). -P. A312.

[60] Garny A.F., Katsnelson L.B., Markhasin V.S., Noble P.J., Solovyova O., Vikulova N.A. Mechano-electric interactions in a ventricular myocyte model // XXXIV Int. Congress of Physiological Sciences Abstract CD-ROM. - Christchurch, New Zealand, 2001. - file:///D:/iups/abstracts/pdfs/a83.pdf.

[61] Guriev V., Konovalov P., Markhasin V., Nikitina L., Routkevitch S., Solovyova O. Tuning-effects in inhomogeneous myocardium caused by interaction between contractile elements: experiments and models // Proceed, of the Physiol. Society of New Zealand, 2001. - Vol. 20, Suppl. 1. - P. 45.

[62] Guriev V., Konovalov P., Markhasin V., Solovyova O. Effects of mechanical interaction between serial virtual muscles in a duplex model of inhomogeneous myocardium // Proceed, of the Physiol. Society of New Zealand, 2001. - Vol. 20, Suppl. 1.-P. 46.

[63] Solovyova O., Vikulova N., Markhasin V., Noble P.J., Garny A., Noble D. Modeling of mechano-electric interactions in heterogeneous myocardium // Proceed, of 3rd Int. Workshop on Cardiac Mechano-Electric Feedback and Arrhythmias. Oxford, England, 2002. - P. 72.

[64] Solovyova O., Vikulova N., Markhasin V., Noble P.J., Garny A., Noble D. Mathematical modelling of mechanical effects on action potential duration in heterogeneous myocardium // Journal of Physiology, 2002. - 544P, 22S.

[65] Vikulova N., Solovyova O., Markhasin V., Kohl P. Modelling cross-talk of mechano-dependent Ca2+ handling and stretch-activated currents in cardiac mechanoelectric feedback // Journal of Physiology, 2002. - 544P, 63P.

[66] Konovalov P., Solovyova O., Markhasin V.S., Kohl P. Local Contractility matching to global demand in heterogeneous myocardium: role of mechanical interaction // Biophysical Journal,, Abstracts of 47-th Annual Meeting, 2003. - Vol. 84, № 2(2). -P. 240a.

[67] Katsnelson L.B., Nikitina L.V., Chemla D., Solovyova O.E., Coirault C., Lecarpentier Y., Markhasin V.S. Does viscosity affect myocardium mechanical activity? // Journal of Physiology, University of Oxford, 2004. - 56IP, PC 12.

[68] Moskvin A., Philipiev M., Solovyova O., Markhasin V. Pseudo-spin kinetic Ising model of cardiac calcium-induced calcium release (CICR) II Biophysical Journal, Abstracts of 48-th Annual Meeting, 2004. - Vol. 86, № 1(2). - P. 62a—63a.

[69] Philipiev M., Solovyova O., Markhasin V. A mathematical model of SR Ca2+ release in cardiac cell based on the theory of local control // Biophysical Journal, Abstracts of 48-th Annual Meeting, 2004. - Vol. 86, № 1(2). - P. 62a.

[70] Solovyova O.E., Kohl. P., Katsnelson L.B., Markhasin V.S. Modelling electromechanical function of heterogeneous myocardium // Journal of Physiology. University of Oxford, 2004. - 561P, SA7.

[71] Vikulova N.A., Solovyova O., Markhasin V.S., Kohl P. Mechanisms of cardiac mechanoelectric transduction predicted by mathematical modeling // Int. Symp. "Biological Motility". Pushchino. Abstracts, 2004. - P. 71—73.

[72] Cooper P.J., Solovyova O.E., Kohl P. Differential effects of stretch on spontaneous sino-atrial node beating rate: mouse vs Guinea pig // Biophysical Journal, Abstracts of 49-th Annual Meeting, 2005. - Pres. M28 / Pos. B415.

[73] Moskvin A.S., Philipiev M.P., Solovyova O., Kohl P., Markhasin V.S. Electron-conformational model of cooperative cardiac ryanodine receptors gating // FASEB journal, 2005. - Vol.19, № 4. - P. A560.

[74] Moskvin, A.S., Philipiev, M.P., Solovyova O., Kohl P., Markhasin, V.S. Electron-conformational model of cooperative cardiac ryanodine receptors gating // Second Int. conf. on "Photo-induced phase transitions: cooperative, non-linear and functional properties", Rennes, France, 2005. - P. 89.

[75] Moskvin A.S., Philipiev M.P., Solovyova O., Kohl P., Markhasin V.S. Electron-conformational model of cooperative cardiac ryanodine receptors gating // Abstracts of 15th IUPAB & 5th EBSA Int. Biophysics Congress, Montpellier, France, 2005. -P. 268.

[76] Solovyova O., Kohl P., Konovalov P., Markhasin V.S. Slow responses to the mechanical interaction between heterogeneous heart segments // FASEB journal, 2005. - Vol.19, № 4. P. A556.

[77] Sulman T., Katsnelson L.B., Solovyova O., Markhasin V.S. Mathematical modeling of cardiomyocyte electromechanical function disturbances caused by the attenuation of sodium-potassium pump // Europ. Conf. on Math, and Theor. Biol., Dresden, Germany, 2005. - Book 2. - P. 17.

Подписано в печать 17.01.2006. Формат 60*84 1/16 Бумага типографская №1. Плоская печать. Усл. п. л. 3.0

Тираж 100. Заказ №10

Размножено с готового оригинал-макета в Уральском центре академического обслуживания. 620219, Екатеринбург, ГСП-169, ул. Ковалевской, 18

Содержание диссертации, доктора физико-математических наук, Соловьева, Ольга Эдуардовна

Обозначения и сокращения

Введение

1 Обзор литературы

1.1 Проблема электромеханического сопряжения и механо-электрической

• обратной связи в миокарде.

1.1.1 Схема электромеханического сопряжения в сердечной клетке.

1.1.2 Механо-электрическая обратная связь в миокарде.

1.1.3 Математические модели как инструмент исследования механических и электрических явлений в миокарде.

1.2 Проблема неоднородности миокарда.

1.2.1 Функциональная неоднородность кардиомиоцитов.

1.2.2 Мышечные дуплеты как фундаментальная экспериментально-теоретическая модель неоднородного миокарда

2 Модель электрической и механической активности изолированной сердечной мышцы

2.1 Описание механического блока модели.

2.1.1 Основные постулаты модели.

2.1.2 Описание механической функции саркомера.

2.1.3 Описание механической функции сердечной мышцы.

2.1.4 Кинетика силогенерирующих поперечных мостиков.

2.2 Моделирование динамики кальция в кардиомиоцитах.

2.3 Объединенная модель электромеханического сопряжения в клетках сердечной мышцы.

2.3.1 Описание электрической активности кардиомиоцитов

2.3.2 Сопряжение электрического и механического блоков объединенной модели.

2.4 Методы исследования модели.

2.4.1 Вычислительный эксперимент как основной способ исследования модели.

2.4.2 Расчет интегралов от разности токов - метод анализа механизмов модуляции потенциала действия в ответ на механическое воздействие

3 Электрические и механические явления в однородной сердечной мышце. Анализ механизмов механо-электрической обратной связи

3.1 Стационарная кальций-механическая связь.

3.2 Изометрические сокращения виртуальной мышцы. Влияние длины мышцы на электромеханическое сопряжение.

3.2.1 Зависимость характеристик изометрического сокращения мышцы от длины. Связь длина—сила

3.2.2 Влияние длины виртуальной мышцы на потенциал действия в изометрических сокращениях.

3.3 Изотонические сокращения виртуальной мышцы. Влияние механической нагрузки на электромеханическое сопряжение

3.3.1 Механо-механическое сопряжение в постнагрузочных сокращениях

3.3.2 Отличия кинетики кальция в изометрических и постнагрузочных сокращениях.

3.3.3 Длительность потенциала действия в постнагрузочных сокращениях

3.4 Влияние механических возмущений во время сокращения мышцы на потенциал действия.

3.4.1 Влияние высвобождения мышцы на потенциал действия.

3.4.2 Влияние кратковременного растяжения мышцы на потенциал действия

3.5 Деформация как аритмогенный фактор.

3.6 Медленные изменения электромеханической активности сердечной мышцы

3.7 Механизмы механо-электрической обратной связи, их взаимное влияние и роль в регуляции электромеханического сопряжения в миокарде.

4 Метод мышечных дуплетов

4.1 Мышечный дуплет - простейшая модель неоднородного миокарда.

4.1.1 Определение и типы мышечных дуплетов.

4.1.2 Условия связи между элементами мышечных дуплетов.

4.2 Биологические дуплеты.

4.3 Виртуальные дуплеты.

4.3.1 Виртуальный дуплет - математическая модель мышечного дуплета

4.3.2 Моделирование мышечных сегментов с неоднородными механическими и электрическими индивидуальными свойствами

4.4 Гибридные дуплеты.

4.4.1 Алгоритмы нахождения приближения для состояния гибридного дуплета.

4.4.2 Рекуррентная процедура обмена сигналами между элементами последовательного дуплета.

4.4.3 Аппаратный блок метода гибридного дуплета.

4.4.4 Пакет программ для управления экспериментальной установкой для гибридного дуплета и обработки данных.

4.4.5 Протокол экспериментов с гибридным дуплетом

4.4.6 Оценка влияния различных факторов на качество управления гибридным дуплетом.

Электрические и механические явления в неоднородном миокарде

5.1 Влияние механической неоднородности дуплета на его сократительную функцию.

5.1.1 Последовательные виртуальные дуплеты.

5.1.2 Параллельные виртуальные дуплеты.

5.2 Влияние механической активности неоднородного дуплета на кинетику свободного кальция и потенциал действия в его элементах.

5.2.1 Влияние механического взаимодействия виртуальных мышц на генерацию потенциалов действия.

5.2.2 Влияние задержки стимуляции на электрическую активность последовательного дуплета.

5.3 Механизмы координации функции кардиомиоцитов в неоднородном миокарде259 5.3.1 Влияние механического взаимодействия на уровень кальция в СР.

Медленные ответы.

1D модели неоднородной сердечной ткани

6.1 Цепочка мышечных сегментов как расширение модели мышечного дуплета

6.2 Влияние последовательности активации одномерной сердечной ткани на ее электромеханическую функцию.

6.2.1 Ответ однородной ткани на временные задержки активации.

6.2.2 Ответ функционально неоднородной миокардиальной ткани на различные последовательности активации.

6.2.3 Предсказания модели и физиологический эксперимент.

6.2.4 Последовательность активации как пространственно-временной фактор оптимизации функции сердечной мышцы.

6.3 Ограничения моделей.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Исследование электромеханических явлений в миокарде при помощи математических моделей"

Математическое моделирование электромеханических процессов в сердечной мышце стало возможным благодаря ряду обстоятельств. Во-первых, многочисленные электронно-микроскопические исследования позволили идентифицировать внутриклеточные структуры, ответственные за контрактильные процессы в кардиомиоцитах. Удалось также установить морфологический субстрат сопряжения возбуждения с сокращением. Важным моментом также явилось определение пространственных отношений между элементами аппарата сопряжения возбуждения с сокращением и количественных соотношений между этими элементами. Специальные физиологические эксперименты позволили определить характер физиологических процессов и их локализацию в сократительных белках и аппарате электромеханического сопряжения, а также закономерности их протекания во времени. В итоге все это позволило кристаллизовать гибкую схему физико-химических процессов, протекающую в пространстве и во времени и регулирующую контрактильный акт кардиомиоцитов.

Во-вторых, тщательные высокоточные исследования на изолированных внутриклеточных структурах (регуляторных белках актиновых нитей, рианодиновых каналах терминальных цистерн саркоплазматического ретикулума и кальциевых насосах продольного ретикулума, одиночных ионных каналах сарколеммы) позволили определить ряд важных констант, характеризующих кинетические процессы в этих структурах. Первое и второе обстоятельства обеспечивали описание физико-химических процессов, регулирующих контрактильный акт, на языке дифференциальных уравнений.

И, наконец, третье обстоятельство, позволившее моделировать физиологические процессы в сердечной мышце, — это, конечно, создание мощной вычислительной техники.

Обычно первое и притом не самое сильное требование, которое предъявляют математической модели, состоит в ее способности при заданном наборе констант правильно описывать некоторое экспериментальное наблюдение. Более сильное требование заключается в том, чтобы при данном наборе констант модель описывала не одно, а широкий класс явлений. В идеале весь класс явлений (например, многочисленные экспериментальные факты, установленные при биомеханических исследованиях изолированной сердечной мышцы). Однако существует еще более сильное требование, предъявляемое математической модели: она должна предсказывать новые, не известные ранее явления, которые могут быть проверены экспериментально. Другими словами, модель должна быть источником гипотез, притом конкретных, экспериментально верифицируемых гипотез. В принципе эвристический потенциал модели может быть обнаружен двумя путями. Во-первых, при численных экспериментах, направленных для описания данного класса явлений, может выясниться, что при определенных условиях возникает неожиданный или контринтуитивный результат. Во-вторых, модель заведомо может быть поставлена в условия, физиологически значимые, но для описания которых она не была исходно предназначена. В этих условиях в рамках модели может быть установлен новый, не известный ранее класс эффектов, которые далее должны быть проверены экспериментально. Экспериментальное подтверждение результатов численного моделирования в этом случае является мощным источником верификации исходной модели. В данной работе мы продемонстрирует эвристический потенциал нашей модели.

Основная цель настоящей работы - показать, что корпус фундаментальных электромеханических процессов в клетках сердечной мышцы может быть эффективно описан на математическом языке. Мы хотели проиллюстрировать, как много полезного может дать математическое моделирование для выяснения возможных молекулярных механизмов регуляции сократительной функции сердечной мышцы. Более того, мы хотели показать, что математическое моделирование является уникальным инструментом для установления нового класса явлений в сердечной мышце и выяснения молекулярно-клеточных механизмов этих явлений. Такой класс явлений был нами обнаружен и проанализирован при исследовании феномена неоднородности в сердечной мышце.

Актуальность исследования. Выяснение молекулярно-клеточных механизмов возбуждения и сокращения сердечной мышцы является основой для понимания ее функционирования в норме и патологии, а также для диагностики, прогноза и рациональной терапии заболеваний сердца. Современные экспериментальные данные свидетельствуют о влиянии механических условий сокращения сердечной мышцы на процесс ее возбуждения. В отличие от достаточно хорошо изученной природы сопряжения возбуждения с сокращением молекулярно-клеточные механизмы механо-электрической обратной связи и ее физиологическая и патофизиологическая роль до сих пор окончательно не поняты. Поскольку миокард - сложная биологическая система, в которой многочисленные внутриклеточные процессы тесно связаны и взаимно влияют друг на друга, построение интегративных моделей электромеханической активности миокарда, верифицированных по отношению к широкому кругу известных экспериментальных данных и предназначенных для выяснения причинноследственных связей между механическими и электрическими явлениями в кардиомиоци-тах и, тем более, количественного анализа чувствительности миокардиальной системы к возможной вариации (нормальной или патологической) параметров внутренних процессов или внешних условий ее функционирования является актуальной задачей, решаемой в рамках данной работы.

Классическая биомеханика сердечной мышцы основывалась на постулате об однородности миокарда. Однако к настоящему времени накоплен обширный экспериментальный материал, свидетельствующий о структурной и функциональной неоднородности миокарда даже в рамках отдельных камер сердца, где неоднородность миокарда проявляется на всех уровнях функциональной интеграции: от молекулярного, клеточного, до тканевого. В патофизиологии сердца описаны изменения региональной функции камер сердца на фоне сердечной недостаточности и при аритмиях различного вида. В то же время физиологическая и патофизиологическая значимость феномена неоднородности практически не изучена. Так, до сих пор не были сформулированы базовые принципы и механизмы координации функции неоднородных кардиомиоцитов при условии их динамического электрического и механического взаимодействия, не было рассмотрено взаимное влияние последовательности активации и процесса сокращения неоднородного миокарда. Поэтому исследование неоднородности миокардиальной системы как самостоятельного фактора регуляции ее электромеханической функции является актуальной задачей в физиологии сердца, и использование математических моделей для изучения этого существенно более сложного по сравнению с однородным объекта приобретает принципиальное значение для решения этой задачи.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи-.

• разработать математическую модель электромеханического сопряжения в кардиомиоци-тах, адекватно описывающую электрическую и механическую функцию однородной сердечной мышцы;

• построить простейшие математические модели неоднородного миокарда - виртуальные мышечные дуплеты в последовательной и параллельной конфигурации и 1D модели миокарда (мышечные цепочки);

• сравнить предсказания моделей с результатами экспериментов на биологических и гибридных дуплетах. ■

Структура работы. Работа состоит из введения, 6 глав и заключения. В главе 1 дан обзор литературы, посвященной проблемам механо-электрического сопряжения в сердечной мышце и неоднородности миокарда, а также математическим моделям, используемым для исследований в этой области. Глава 2 посвящена описанию построенной математической модели электрических и механических явлений в миокарде. В главе 3 представлены результаты численных экспериментов на объединенной модели и проведен их анализ. В главе 4 представлен метод дуплетов как наиболее простой и вместе с тем эффективный метод исследования феномена влияния неоднородности миокарда на его электромеханическую функцию. В главе 5 представлены результаты численных экспериментов на виртуальных дуплетах и дан анализ внутриклеточных процессов, лежащих в основе электромеханических эффектов, обнаруженных при механическом взаимодействии виртуальных мышц. В главе 6 представлена модель одномерной полоски миокардиальной ткани (1D модель), т.е. цепочка последовательно соединенных однородных или неоднородных мышечных элементов, и описаны результаты численных экспериментов на 1D моделях. В заключении обсуждается роль математического моделирования как инструмента исследований в физиологии миокарда, а также физиологическая и патофизиологическая значимость феноменов механо-элекгрической обратной связи и неоднородности миокарда в регуляции электрической и механической функции сердечной мышцы.

Благодарности. Автор считает приятным долгом поблагодарить своего научного консультанта члена-корреспондента РАН B.C. Мархасина; коллег: Л.Б. Кацнельсона, профессора А.С. Москвина, Ю.Л. Проценко; аспирантов: Н.А. Викулову, В.Ю. Гурьева, П.В.

Коновалова, М.П. Филипьева за совместную работу по теме диссертации, профессора Д. Нобла (D. Noble) и П. Коля (P. Kohl) из Оксфордского Университета (Oxford University) за плодотворное сотрудничество, а также профессора Г.Н. Милыптейна за полезные обсуждения работы.

1 Обзор литературы

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Соловьева, Ольга Эдуардовна

В заключение сформулируем ВЫВОДЫ, к которым позволяет прийти представленная работа:

1. В численных экспериментах на разработанной и тщательно верифицированной интегра-тивной модели электромеханических процессов в кардиомиоцитах показано, что механо-электрическая обратная связь является важным фактором регуляции электрической и механической функции сердечной мышцы и ее адаптации к внешним механическим условиям сокращения.

3. Показано, что неоднородность миокарда вместе с определенной последовательностью его активации (от более медленных элементов к более быстрым) являются необходимым атрибутом нормальной миокардиальной системы, обеспечивающим согласованную локальную активность элементов и оптимизацию и устойчивость глобальной электрической и сократительной функции системы в целом.

4. На основе собственных и многочисленных литературных данных сформулирована гипотеза о том, что последовательность активации кардиомиоцитов может быть важным мор-фогенетическим фактором их пространственно-временной организации в стенках камер сердца. р 5. В рамках математических моделей однородного и неоднородного миокарда установлено, что универсальным механизмом, лежащим в основе механо-механического, механо-химического и механо-электрическош сопряжения в кардиомиоцитах и координации их локальной функции в миокардиальной системе, является механочувствительное кооперативное связывание кальция с тропонином С.

6. Найдены условия, при которых механо-электрическая обратная связь может быть источником аритмогенеза, что позволяет объяснить клинические феномены Commotio Cordis и возникновение экстрасистолии при коллапсе.

7. Обнаружено, что нарушения последовательности активации неоднородного миокарда ^ (например, от быстрых к медленным элементам), а также аномальная механическая неоднородность миокарда могут приводить к нарушениям его сократительной функции и также быть источником аритмогенеза. Обнаруженные механизмы этих явлений могут лежать в основе таких клинических проявлений, как явление сердечной памяти (cardiac memory), терапевтический эффект ресинхронизации сердца вследствие восстановления нормальной последовательности его активации, или отсутствие улучшения качества жизни больных при искусственном ритмовождении из-за нарушений правильной последовательности активации сердечной мышцы.

В итоге детально описаны механизмы механо-электрической обратной связи в однородном и неоднородном миокарде, определена ее физиологическая и патофизиологическая значимость, описан круг новых биомеханических и электрофизиологических явлений, присущих только неоднородному миокарду, позволяющий расширить парадигму сократительной и электрической функции сердечной мышцы путем включения в нее закономерностей, обусловленных взаимодействием неоднородных кардиомиоцитов.

Библиография Диссертация по биологии, доктора физико-математических наук, Соловьева, Ольга Эдуардовна, Пущино

1. Бахвалов Н. Численные методы / Н. Бахвалов, Н. Жидков, Г. Кобельков. М.: Лаборатория Базовых Знаний, 2001. - 396—408 с.

2. Бендолл Дж. Мышцы, молекулы, и движение. Очерк по мышечному сокращению: пер. с англ. / Дж. Бендолл. М.: Мир, 1970. - 256 с.

3. Биомеханика неоднородного миокарда / B.C. Мархасин, Л.Б. Кацнельсон, Л.В. Никитина, Л.Ю. Проценко, С.М. Руткевич, О.Э. Соловьева и др. Екатеринбург: УрО РАН, 1999. - 254 с.

4. Бэгшоу К. Мышечное сокращение: пер. с англ. / К. Бэгшоу М.: Мир, 1985. - 128 с.

5. Бляхман Ф.А. Эксперименталная модель механической гетерогенности миокарда / Ф.А. Блях-ман, Х.М. Нафиков, B.C. Мархасин // Физиол. журн. СССР, 1988. Т. 74, №8. - С. 1191—1195.

6. Викулова Н.А. Математическая модель сопряжения электрических и механических явлений в клетках сердечной мышцы: дисс. . канд. физ.-мат. наук / Викулова Наталья Алексеевна. -Москва, 2005. 175 с.

7. Вклад сегментарной кинетики левого желудочка в регуляцию насосной и сократительной функции сердца / B.C. Мархасин и др. // Рос. физиол. журн., 1994. Т. 18, №4. - С. 72— 79.

8. Влияние асинхронизма сокращения миокарда на его механическую функцию / Ф.А. Бляхман, B.C. Мархасин, Х.М. Нафиков, В.Я. Изаков // Физиол. журн. СССР, 1989. Т. 75, №7. - с. 923—930.

9. Влияние неоднородности сердечной мышцы на ее механическую функцию / B.C. Мархасин, Х.М. Нафиков, В.Я. Изаков, Ф.А. Бляхман // Физиол. журн. СССР, 1990. Т. 36, №3. - С. 76—80.

10. Гурьев В.Ю. Математическое моделирование биомеханических процессов в неоднородном миокарде: дисс. . канд. физ.-мат. наук / Гурьев Вячеслав Юрьевич. Екатеринбург, 2004. - 147 с.

11. Дещеревский В .И. Математические модели мышечного сокращения / В.И. Дещеревский. М.: Наука, 1977. - 160 с.

12. Изаков В.Я. Биомеханика сердечной мышцы / В.Я. Изаков, Г.П. Иткин, B.C. Мархасин. М.: Наука, 1981.-326 с.

13. Камкин А.Г. Механоэлекгрическая обратная связь в сердце / А.Г. Камкин, В.Н. Ярыгин, И.С. Киселева. М.: Натюрморт, 2003. - 352 с.

14. Кацнельсон JI.Б. Математическое моделирование активации и деактивации механического уик-ла сокращение-расслабление в однородном и неоднородном миокарде: дисс. канд. физ.-мат. наук / Кацнельсон Леонид Борисович. Пущино, 1994. - 153 с.

15. Мархасин B.C. Физиологические основы нарушения сократительной функции миокарда / B.C. Мархасин, В.Я. Изаков, В.И. Шумаков. Спб.: Наука, 1994. - 245 с.

16. Математическая модель обобщенного кальциевого буфера в клетках сердечной мышцы / О.Э. Соловьева, B.C. Мархасин, Т. Романченко, Л.Б. Кацнельсон // Биофизика, 1999. Т. 44, №1. -С. 91—101.

17. Математическое моделирование в физиологии и патофизиологии сердца / B.C. Мархасин, Н.А. Викулова, В.Ю. Гурьев, Л.Б. Кацнельсон, П.В. Коновалов, О.Э. Соловьева, Т.Б. Сульман // Вестник уральской медицинской академической науки, 2004. Т. 3. - С. 31—37.

18. Милыптейн Г.Н. Построение фильтров в нелинейных детерми-нированных системах / Г.Н. Милыптейн, О.Э. Соловьева // ПММ, 1994. Т. 58, №6. - С. 30—41.

19. Милыптейн Г.Н. Рекуррентное оценивание и идентификация параметров в нелинейных детерминированных системах / Г.Н. Милыптейн, О.Э. Соловьева // ПММ, 1991. Т. 55, №1. - С. 39—47.

20. Никитина Л.В. Инотропные, лузитропные и эрготропные эффекты механической неоднородности миокарда: дисс. канд. биол. наук / Никитина Лариса Валерьевна. Сыктывкар, 1998. - 183 с.

21. Одномерная математическая модель электромеханической активности рабочего миокарда / М.В. Федотова, Л.Б. Кацнельсон, О.Э. Соловьева, B.C. Мархасин // Науч. тр. I Съезда физиологов СНГ. М: Медицина-Здоровье, 2005. - Т. 1. - С. 82.

22. Процента) Ю.Л. Влияние неоднородности и нелинейности механических характеристик миокарда на его сократимость: дисс. док. биол. наук / Проценко Юрий Леонидович. Сыктывкар, 2005. -114 с.

23. Рубин А.Б. Биофизика клеточных процессов / А.Б. Рубин. М.: Высш. шк. 1987. - 303 с.

24. Соловьева О.Э. Роль неспецифического тропонина в кинетике внутриклеточного кальция в кардиомиоцитах / О.Э. Соловьева, B.C. Мархасин, Л.Б. Кацнельсон // Биофизика, 1996. Т. 42, №2. -С. 431—438.

25. Фундаментальная и клиническая физиология: учебник для студ. высш. учеб. заведений / под ред. А.Г. Камкина и А.А. Каменского. М.: Издательский центр "Академия 2004. - 1072 с.27.

Информация о работе

Соловьева, Ольга Эдуардовна
доктора физико-математических наук
Пущино, 2006
ВАК 03.00.02

Диссертация

Исследование электромеханических явлений в миокарде при помощи математических моделей - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы