Математическое моделирование динамики межклеточных взаимодействий на примере противоракового иммунного ответа

Исаева, Ольга Геннадьевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Математическое моделирование динамики межклеточных взаимодействий на примере противоракового иммунного ответа
ВАК РФ 03.01.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Математическое моделирование динамики межклеточных взаимодействий на примере противоракового иммунного ответа"

004603148

На правах рукописи УДК 51-7:577.35

ИСАЕВА Ольга Геннадьевна

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ДИНАМИКИ МЕЖКЛЕТОЧНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ НА ПРИМЕРЕ ПРОТИВОРАКОВОГО ИММУННОГО

ОТВЕТА

Специальность 03.01.02 — биофизика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

- 3 ИЮН 2010

Саратов 2010

004603140

Работа выполнена в Лаборатории теоретической физики им. H.H. Боголюбова Объединенного института ядерных исследований.

Научный руководитель: доктор физико-математических наук

Осипов В. А.

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук

профессор Максимова И.Л. доктор физико-математических наук Смирнова O.A.

Ведущая организация: Институт математических проблем

биологии РАН

Защита состоится " - " июир 2010 года в ¿513 О на заседании диссертационного совета Д 212.243.05 в Саратовском государственном университете им. Н.Г. Чернышевского по адресу: 410012, Саратов, ул. Астраханская, 83.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Саратовского государственного университета.

Автореферат разослан У än-Ji.e-uJj 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета д.ф.-м.н.

Дербов В.Л.

Общая характеристика диссертации

Актуальность темы

Важная роль иммунной системы в подавлении роста некоторых типов злокачественных новообразований подтверждается в многочисленных лабораторных и клинических экспериментах [1-4]. При этом утверждается, что иммунный ответ развивается не только на опухоли, имеющие вирусное происхождение, например, лимфомы, саркомы, рак печени [2]. Экспериментально показано, что присутствие CD4+ и CD8+ Т лимфоцитов в опухолевых инфильтратах является благоприятным прогнозом в случае рака пищевода, меланомы, а также рака молочной железы [2-4]. Мишенями для распознавания при иммунном ответе на опухоли не вирусного происхождения могут служить так называемые опухоле-ассоциированные антигены - компоненты опухолевых клеток, измененные (по структуре или экспрессии) относительно нормальных клеток организма [2,5]. Таким образом, возникает вопрос о причинах низкой иммуногенности ряда опухолей, вследствие которых они практически не поддаются лечению.

В литературе широко обсуждаются механизмы обхода иммунологического надзора опухолевыми клетками [6-9]. Среди них выделяют способность опухолевых клеток утрачивать антигенные детерминанты с поверхности, что препятствует их распознаванию цитотоксическими CD8+ Т лимфоцитами [6,7]. Имеются данные, что опухолевые клетки секретируют иммуносупрессивные факторы, например, индуцирующие апоптоз FasL [8]. Отмечают также важную роль регуляторных Т клеток в подавлении противораковых иммунных функций [6]. Показано присутствие этих клеток в инфильтратах нескольких типов опухолей человека [9].

Известно, что по мере развития злокачественной опухоли происходит подавление общего состояния иммунной системы [10]. Например, злокачественный процесс часто способствует повышенному производству глюкокортикои-дов, которые ингибируют развитие клона специфических Т лимфоцитов. В некоторых случаях по причине иммунодепрессии отказываются от применения традиционных химиотерапии и радиотерапии. Несмотря на значительное усовершенствование техники доставки максимальной токсической дозы в опухоль,

остается опасность повреждения здоровых тканей, в том числе ближайших к опухоли органов иммунной системы. Более того, радиотерапия и химиотерапия могут оказаться не эффективными для лечения больных с ослабленным иммунитетом. Поэтому изучение противоракового иммунного ответа, а также способов усиления угнетенной малигнизацией противораковой резистентности организма и общего состояния иммунной системы является важной и интересной проблемой.

В области лечения злокачественных новообразований появляются новые методы иммунотерапии. Широкое распространение для системного и регионального лечения получает терапия с использованием таких рекомбинантных цитокинов как интерлейкин-2 (ИЛ-2) и интерферон-а (ИФН-а) (см., например, [11] и указанные там ссылки). В организме они играют важную роль в регуляции иммунного ответа [2,11]. Однако, главным ограничением такого метода иммунотерапии является выраженная токсичность [11]. В экспериментах и клинических испытаниях показана высокая эффективность противораковых вакцин, основанных как на готовых активированных Т лимфоцитах, так и на пептидах опухолевого происхождения [12,13]. Важным достоинством вакцинной терапии является ее низкая токсичность. Интересно отметить результаты исследований противораковых эффектов неионизирующего излучения. В серии экспериментов на мышах было показано, что фотодинамическая терапия способна усиливать противораковый иммунный ответ (см., например, [14]). Экспериментально обнаружено иммуностимулирующее действие низкоинтенсивного сверхвысокочастотного электромагнитного излучения (СВЧ) [15,16]. В настоящее время разрабатываются методы сочетания иммунотерапии с традиционными методами лечения рака, такими как химиотерапия и радиотерапия [17-20]. В частности, в [17] показано, что последовательное назначение химио- и иммунотерапии является более эффективным по сравнению с курсом одиночной химиотерапии. При этом обнаружено, что курс иммунотерапии сразу после химиотерапии дает большее количество положительных ответов, чем обратная последовательность. Таким образом, важной задачей является выбор правильного протокола лечения. Кроме того при назначении курса терапии необходимо

учитывать особенности гистологии опухоли и состояние иммунной системы организма.

Построение адекватной математической модели злокачественного роста с корректным учетом действия определенного вида терапии позволит предсказать поведение опухоли после прекращения лечения и, следовательно, определить наиболее подходящий для пациента курс терапии. Существующие математические модели показывают, что включение динамики иммунного ответа в модели опухолевого роста является существенным для получения клинически наблюдаемых сценариев развития опухоли, таких как неконтролируемый рост опухоли, торможение развития опухоли и колебания размера опухоли.

Для описания взаимодействий между опухолью и иммунной системой широко используются методы популяционной динамики [21-26]. Иммунная реакция на чужеродные агенты, в том числе, на опухолевые клетки представляет собой сложный контролируемый процесс, обеспечиваемый слаженной работой целого ряда клеточных популяций и молекулярных медиаторов. Важной задачей моделирования является определение тех компонентов иммунного ответа, которые оказывают наибольшее влияние на динамику системы, а также представляют интерес для исследования в рамках конкретной задачи.

Первые модели противоракового иммунитета рассматривали взаимодействие двух клеточных популяций: опухолевых клеток и реагирующих на них специфических Т лимфоцитов [21-23]. С развитием методов иммунотерапии и биотерапии возникает необходимость определения эндогенной динамики применяемых при лечении цитокинов, чтобы оценить оптимальный режим дозирования. С этой целью разрабатываются модели с учетом влияния цитокинов. Одна из первых моделей, рассматривающих действие иммунотерапии, основанной на введении ИЛ-2 и активированных Т клеток, была предложена в работе [24]. Модель представляет систему трех обыкновенных дифференциальных уравнений, описывающих динамику опухолевых клеток, эффекторных клеток и ИЛ-2. Популяция эффекторных клеток здесь объединяет макрофаги, ЫК-клетки и СБ8+ Т клетки. Позже в работе [25] была предложена модель, где для описания популяций ЫК-клеток и С08+ Т клеток используются отдельные уравнения. В

отличие от [24] в модели [25] не учитывается естественная динамика ИЛ-2, а рассматривается только его внешнее поступление и элиминация. В рамках данной модели рассмотрены эффекты химиотерапии, иммунотерапии, их сочетания и вакцинной терапии. Следует отметить работу [26], где в рамках модели [24] исследуется биотерапия с использованием малой интерферирующей РНК (миРНК). Данный метод позволяет сократить выработку трансформирующего фактора роста-Р (ТФР-Р), который, как известно, обладает иммуносупрессив-ным действием. Поэтому модель [24] усложняется путем включения уравнений динамики ТФР-р и терапевтической концентрации миРНК. В таком виде модель позволяет получить условия, когда лечение миРНК успешно переводит опухолевую популяцию в состояние, контролируемое иммунной системой.

Целью работы является построение и исследование кинетической модели межклеточных взаимодействий при клеточном иммунном ответе на злокачественный рост, с учетом ИЛ-2, а также рассмотрение влияния противоракового иммунного ответа на эффективность некоторых известных методов лечения.

Научная новизна В настоящее время развиты различные подходы к моделированию злокачественного процесса. Их можно разделить на дискретный, клеточные автоматы, континуальный подход, использующий системы обыкновенных дифференциальных уравнений и уравнений в частных производных для основных компонентов иммунологической реакции, а также гибридный, сочетающий дискретный и континуальный. Ценность континуального метода состоит в простоте применения. Известны попытки расчета оптимальных протоколов химиотерапии и иммунотерапии с помощью подходящих кинетических моделей (см., например [27]).

В представленной на защиту диссертации сформулирована модель противоракового иммунного ответа с учетом ИЛ-2 в виде системы обыкновенных дифференциальных уравнений для популяций опухолевых клеток, цитотокси-ческих Т лимфоцитов, СБ8+ Т лимфоцитов (ЦТЛ) и ИЛ-2. Здесь следует отметить ряд существенных отличий от предложенной ранее модели [24]. Прежде всего, для описания роста опухоли используется закон Гомперца [28]. В этом случае стационарное состояние, характеризующее отсутствие опухоли, остается

неустойчивым при любых значениях модельных параметров. Следовательно, даже одна злокачественная клетка может образовать большую колонию. Это позволяет объяснить возникновение рецидивов опухоли и невозможность спонтанной регрессии опухоли до полного исчезновения. В рамках предложенной модели учитывается постоянный приток ЦТЛ в опухоль, чтобы отразить их присутствие в популяции циркулирующих лимфоцитов [4]. Включение постоянного притока ЦТЛ позволяет также учесть восполнение местной популяции активных иммунных клеток, утраченных, например, в результате химического или радиационного поражения, за счет неповрежденных циркулирующих лимфоцитов. В представленной модели впервые рассматривается инактивация молекул ИЛ-2 продуктами метаболизма опухолевых клеток, чтобы показать им-муносупрессивное действие опухоли. В отличие от [24], где рассматривается, что ИЛ-2 производится эффекторными клетками, в данной модели продукция ИЛ-2 зависит от концентрации предшественников Т хелперов и антиген представляющих клеток (АПК), а также уровня презентации опухолевых антигенов на АПК, который характеризует степень иммуногенности опухолей [2]. Действительно, известно, что основными продуцентами цитокинов, в том числе и ИЛ-2, являются активированные СБ4+ Т лимфоциты (Т хелперы) [2]. Значимость и необходимость учета упомянутых компонентов модели в динамике опухоли подтверждается анализом чувствительности.

Предложен феноменологический подход описания иммуностимулирующего действия низкоинтенсивного электромагнитного излучения СВЧ диапазона. На примере исследуемой модели показано ослабление роста опухоли и восстановление концентрации ИЛ-2 после облучения. Эти результаты качественно согласуются с экспериментальными данными по изучению эффектов слабого СВЧ на мышах с перевиваемыми опухолями [16].

Рассмотрено действие следующих методов лечения: химиотерапии, иммунотерапии с использованием ИЛ-2 и ИФН-сс, стратегий их сочетания, вакцинной терапии. Для этого в исходную систему добавлены уравнения, описывающие динамику химического препарата и динамику экзогенного ИФН-а. Действие вакцинной терапии учитывается через параметры модели. С целью де-

монстрации индивидуального характера реакции на лечение, расчеты проводились для трех наборов параметров, определяющих различное состояние иммунной системы.

Впервые учитывается запаздывание восстановления численности популяций опухолевых клеток и ЦТЛ при описании действия радиотерапии. Оно возникает в результате значительного повреждения ионизирующей радиацией капиллярной сети опухоли. Для этого в модель добавляются уравнения, описывающие динамику эндотелиальных клеток, образующих кровеносные сосуды, регулирующего цитокина и нормальных клеток. Анализ расширенной модели показывает, что эффективность иммунного ответа определяется уровнем развития индуцированного опухолью ангиогенеза. При этом обнаружено, что при высоком уровне секреции ангиогенного фактора (АФ), в качестве которого может выступать фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС), иммунный ответ становится неэффективным для торможения роста опухоли, что согласуется с экспериментальными наблюдениями [29].

Впервые выполнен расчет однократного применения фотодинамической терапии в рамках модели противоракового иммунного ответа, учитывающей ангиогенез. С этой целью была рассмотрена пространственная динамика клеточных популяций. Полученные результаты отражают зависимость эффектов ФДТ от концентрации кислорода. Обнаружено выраженное иммуностимулирующее действие фотодинамической терапии, которое проявляется в продолжительной ремиссии заболевания, а также повышением уровня ИЛ-2. Однако в случае слабого иммунного ответа стимуляции ФДТ недостаточно для реализации положительного эффекта и опухолевая популяция продолжает увеличиваться. Отсюда можно заключить, что динамика противоракового иммунного ответа играет важную роль в долгосрочной эффективности ФДТ.

Практическая значимость Предложенная модель может использоваться для описания ранних стадий развития опухоли или малой популяции злокачественных клеток как рецидива после хирургического лечения. В этом случае иммунный ответ играет определяющую роль в динамике опухоли, тогда как на более поздних стадиях его функции значительно подавлены.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что положительная реакция на лечение зависит от состояния иммунной системы пациента и от размера опухолевой популяции. Таким образом, представленный анализ позволяет оценивать индивидуальные протоколы химио-, радио- и иммунотерапии, а также их сочетания. Например, при расчете радиотерапии было получено, что в случае ослабленной иммунной системы длительный период ремиссии опухоли достигается только после применения вакцинной терапии. Однако следует учитывать, что вакцинная терапия должна быть назначена не позднее определенного срока после радиотерапии. В работе представлен сравнительный анализ различных режимов радиотерапии. Показано, что режим гиперфракционирования является более эффективным при лечении опухоли по сравнению с остальными режимами.

Следует отметить, что в рамках анализа модели, учитывающей индуцированный опухолью ангиогенез, получено важное условие для параметров, характеризующих этот процесс в нормальной ткани. Это условие можно использовать для ограничения доз антнангиогенных препаратов, поскольку неконтролируемое подавление ангиогенеза может стать причиной нарушения процесса тканевой репарации.

На защиту выдвигаются следующие результаты

1. Сформулирована математическая модель, описывающая динамику иммунного ответа на рост небольшой опухолевой популяции. В рамках модели получены основные клинически наблюдаемые режимы динамики опухоли: колебания численности опухолевой популяции, регрессия опухоли до малого размера и неконтролируемое развитие опухолевой популяции до максимально возможного размера. Показана важная роль презентации антигенов на поверхности антиген представляющих клеток для формирования эффективной иммунной реакции на слабо иммуногенные опухоли или быстрорастущие опухоли.

пия, последовательные сочетания химио- и иммунотерапии, а также вакцинная терапия. Полученные результаты указывают на важную роль противоракового иммунного ответа в регуляции развития опухолевой популяции после проведенного лечения.

3. В рамках расширенной модели, учитывающей ангиогенез, обнаружено подавление противоракового иммунного ответа при повышении уровня продукции ангиогенных факторов опухолевыми клетками. Расчеты показывают возможность усиления противораковой резистентности при назначении курса вакцинной терапии не позднее определенного срока после радиотерапии. Получено условие, ограничивающее выбор модельных параметров, которые характеризуют ангиогенез в нормальной ткани. Этот результат может быть использован при разработке курсов антиангиогенной терапии.

4. Рассмотрены эффекты фотодинамического воздействия в рамках модифицированной модели, учитывающей пространственную неоднородность распределения клеточных популяций. Обнаружено, что на раннем этапе ангиогене-за, когда популяция опухолевых клеток развивается медленно, однократного фотодинамического воздействия может быть достаточно, чтобы остановить рост опухоли и получить режим ремиссии заболевания. Показано, что важную роль в достижении этого результата играет противораковый иммунный ответ.

Апробация работы. Результаты, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на научных семинарах Лаборатории теоретической физики им. H.H. Боголюбова Объединенного института ядерных исследований, а также представлялись и докладывались на: Международной конференции "Saratov fall meeting" (Саратов, Россия, 2009), Международной конференции "Cancer system biology" (Rostock-Warnemünde, Germany, 2009); Международной конференции «Математическая биология и биоинформатика» (Пущино, Россия, 2006); Международной конференции «Physics of biological systems» (Dresden, Germany, 2006); 10-й научной конференции молодых ученых и специалистов ОИЯИ (Дубна, 2006); 12-й научной конференции студентов, аспирантов и молодых специалистов университета «Дубна», (Дубна, 2005).

Публикации По материалам диссертации опубликовано 8 работ.

Структура и объем работы Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения и списка литературы 126 наименований. Работа изложена на 119 страницах, иллюстрирована 31 рисунком.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении обсуждается актуальность проводимых исследований. В первой главе дается краткий обзор моделей злокачественного роста, в том числе моделей противоракового иммунного ответа. Обсуждаются особенности предлагаемой в диссертации модели.

Во второй главе формулируется модель, описывающая динамику иммунной реакции на растущую опухолевую популяцию. Для этого используется схема межклеточных взаимодействий, опосредованных цитокинами, при клеточном иммунном ответе, предложенная в [30], которая была модифицирована включением костимулирующих факторов, таких как B7/CD28 и CD40/CD40L вместо ИЛ-1 [2]. Модель представляет собой систему 7 обыкновенных дифференциальных уравнений для клеточных популяций, играющих важную роль в развитии специфического иммунного ответа, и концентрации ИЛ-2. В рамках стандартного подхода производится упрощение системы, в результате которого получаются три уравнения, описывающие динамику опухолевых клеток, ДО, ЦТЛ, ¿(0 и ИЛ-2, /2(0

— = -aTTln^—y'LLT, (1)

dt ат

^ = VL+aLL!2-pTL, (2)

dl2_ <V

-aLU2-yTTI2. (3)

dt Т + Кт

Рост опухолевых клеток описывается законом Гомперца (первое слагаемое в (1)). Выражение щфт определяет максимально возможное значение численности популяции опухолевых клеток - «емкость» популяции. Скорость уничтожения раковых клеток ЦТЛ представлена вторым слагаемым (1). При этом параметр у'; характеризует уровень антигенов, представленных молекулами

МНС класса I на поверхности опухолевых клеток, которые распознаются ЦТЛ.

Первое слагаемое уравнения (2) есть постоянный приток ЦТЛ в область опухоли. Второе слагаемое отражает скорость прироста ЦТЛ, которая принимается пропорциональной концентрации ИЛ-2, поскольку ИЛ-2 является главным ростовым фактором для ЦТЛ. Скорость гибели пропорциональна числу ЦТЛ (третье слагаемое (2)). Скорость продукции ИЛ-2 описывается гиперболой (первое слагаемое в (3)). Это выражение отражает ограничение стимуляции иммунного ответа с ростом популяции опухолевых клеток. Параметр а,2 в (3) характеризует экспрессию антигенов в комплексе с молекулами МНС класса II, которые распознаются предшественниками Т хелперов, на поверхности АПК. Поскольку ИЛ-2 считается короткодействующим цитокином, учитывается потеря его молекул через связывание с соответствующими рецепторами на поверхности ЦТЛ (второе слагаемое). Третье слагаемое в (3) характеризует прямое повреждающее действие различных иммуносупрессивных субстанций, например простаглан-динов или других продуктов метаболизма опухолевых клеток, на молекулы ИЛ-2.

Для удобства анализа система (1)—(3) была переписана в безразмерных переменных. В рамках стандартного подхода исследуются особые точки системы (1)—(3). Существование нулевой (без опухоли) особой точки, неустойчивой при любых значениях модельных параметров, означает, что сил иммунного ответа недостаточно, чтобы полностью уничтожить все клетки опухоли. Кривая, изображенная на рис. 1, иллюстрирует зависимость стационарных состояний системы (1)—(3) от безразмерного параметра /¡6, пропорционального а,2. При низком уровне антигенной презентации иммунная система не способна остановить злокачественный рост. При высокой антигенной презентации происходит регрессия опухоли до малого размера, при котором устанавливается динамическое равновесие между опухолью и иммунной системой. При среднем уровне антигенной презентации эффективность иммунного ответа зависит от начальных концентраций взаимодействующих компонентов. В случае, когда величина антигенной презентации выше точки бифуркации Хопфа система стремится к устойчивому предельному циклу, и, следовательно, реализуются колебания

численности рассматриваемых популяций. Построены бифуркационные диаграммы для антигенной презентации на АПК в зависимости от скорости роста опухолевой популяции и от уровня антигенной экспрессии на поверхности раковых клеток. Показано, что при малой скорости пролиферации опухолевых клеток, иммунная система способна контролировать рост опухоли, даже при низкой антигенной презентации, тогда как для контроля быстрорастущих опухолей требуется увеличение антигенной презентации. Опухолевые клетки с достаточно высоким уровнем поверхностных антигенов могут эффективно распознаваться ЦТЛ. Однако в случае ослабленной экспрессии антигенов антигенная презентация на АПК играет определяющую роль в формировании иммунного ответа.

§ Т,

х а О

1 устойчивое состояние неустойчивое состояние

— —

1 \ 1 \!! 1

~ "Г 1 |\! 1

I 1 " 1 III 1 1 -

| / 11 ¡/ Ü ^ 1 Г 1 1 Бифуркация Хопфа V

4„„ А(И Антигенная презентация (Л„)

Рис. 1. Кривая стационарных состояний системы в зависимости от параметра, характеризующего антигенную презентацию. При Л6 < h6mi„ имеет место только одно ненулевое стационарное состояние - устойчивый узел. Когда Лотт < lk, < Л6т„ имеются два устойчивых стационарных состояния - устойчивый узел и устойчивый фокус и одна неустойчивая точка типа седло (область II). При Л6 > йбша* остается только одно стационарное состояние устойчивый фокус (область III). При Л6 > Лбвх особая точка становится неустойчивой, и происходит рождение предельного цикла (бифуркация Хопфа).

В главе 2 предложен возможный механизм иммуностимулирующего действия низкоинтенсивного СВЧ электромагнитного излучения при канцерогенезе у мышей через активацию систем клеточного ответа на небольшое увеличе-

ние уровня свободных радикалов после облучения. В рамках феноменологического подхода влияние СВЧ учитывается как слабое возмущение параметров системы. Расчет электромагнитного воздействия выполнен для двух различных наборов параметров М1 и М2, при которых возможны два режима динамики опухоли, зависящие от начальных условий. Показано, что в результате электромагнитного воздействия (ежедневно по 1,5 ч в день в течение 20 дней [16]) происходит восстановление пониженной при опухолевом росте концентрации ИЛ-2. Для случая М2 начальные условия выбираются так, чтобы получить прогрессивный рост опухоли. Обнаружено, что после прекращения облучения для М2 имеет место регрессия опухоли. Таким образом продемонстрирован эффект подавления роста опухоли, который происходит в результате усиления функций иммунного ответа слабым электромагнитным воздействием.

Для учета химиотерапии в систему добавляется уравнение для химического препарата, а в уравнения для опухолевых клеток и лимфоцитов вводятся слагаемые, описывающие скорость уничтожения клеток в результате химического воздействия, аналогично [25]. Для описания иммунотерапии в уравнение для ИЛ-2 добавляется слагаемое, определяющее внешний приток данного цитокина. В модель также добавляется уравнение динамики терапевтического ИФН-а. Известно, что ИФН-а усиливает экспрессию антигенов на поверхности опухолевых клеток. Поэтому в модели предполагается, что параметр, характеризующий уровень антигенной экспрессии, увеличивается с ростом концентрации ИФН-а. В системе учитывается факт усиления действия химического препарата в присутствии ИЛ-2 [18]. Предполагая, что противораковая вакцина основана на пептидах опухолевого происхождения и направлена на усиление иммунного ответа, ее действие учитывается через изменение модельных параметров. Чувствительные к вакцине параметры определяются из экспериментальных данных. Рассматривается два случая назначения вакцинации без запаздывания и с десятидневной задержкой от предписанной даты для двух состояний заболевания: после хирургического лечения и без предварительного лечения ранней опухоли. В таблице 1 кратко представлены результаты численных расчетов исследуемых методов лечения для трех наборов параметров Р1, Р2 и РЗ, отража-

ющие разное состояние иммунной системы пациентов. В случае Р1 и Р2 система имеет одно устойчивое стационарное состояние (область I на рис. 1), которое соответствует слабому иммунному ответу. При выборе параметров РЗ в системе имеется два устойчивых стационарных состояния и одно неустойчивое (область II на рис. 1). Это означает, что возможен режим контроля опухоли иммунной системой. На основании полученных результатов проводится сравнительный анализ стратегий лечения.

Таблица 1. Эффекты различных методов лечения для трех наборов параметров.

Р1 Р2 РЗ

к АТ 'о АТ к АТ 'о АТ к АТ

Химиотерапия Т 13.4 Т 11.4 Т 20 Т о.1 1 0.43

ИЛ-2 10.34 Т 7.5 Т 21 10.82 10.92

ИЛ-2 и ИФН-а 10.42 Т 3.9 Т 10 40.95 10.93

Химпо/иммуно 6 Т 9.92 3 Т 9.3 6 Т 23.9 3 10.68 6 10.88

Иммуно/химно Т 12.8 Т 10.2 Т 24.3 ¿0.48 10.88

Хнмио и иммуно Т 10.9 Т 9.5 Т 24 10.63 10.88

Вакцинация без 10 дневного запаздывания 10.25 Т 8.92 Т 18.7 10.91 10.91

♦Принимается, что лечение Р1 и Р2 назначено после хирургии, а для РЗ без предварительного лечения. Стрелка Т означает увеличение размера опухоли, 4 — снижение размера опухоли. Относительное зменение размера популяции опухолевых клеток представлено как АТ= (Г(/0) -

Г(0))/Ц0). гО — время после начала лечения, недели. Для Р1 и Р2 начальные условия: ДО) = 8x106 кл„ ДО) = 2.25x107 кл., 1(0) = 2.4x107 ед., для РЗ — 7(0) = 3x107 кл„ ДО) = 3.45x107 кл„ /(0)= 1.7x107 ед.

Так, например, для второй группы пациентов (Р2) в результате как ИЛ-2, так и ИЛ-2+ИФН-а курсов наблюдается более медленный рост по сравнению с химиотерапией. Однако через 6 недель после начала ИЛ-2 терапии опухоль достигает практически такого же размера как в случае химиотерапии. Обнаружено, что эффекты последовательного режима химио/иммунотерапии практически совпадают с результатами иммуно/химиотерапии и одновременного примене-

ния химио- и иммунотерапии. Причиной таких результатов может служить тот факт, что ИЛ-2 терапия менее эффективна во второй группе, поскольку стимуляции пролиферации ЦТЛ введением ИЛ-2 становится недостаточно для эффективного распознавания опухолевых клеток несущих малое количество антигенов. Хотя ИЛ-2 и ИЛ-2+ИФН-а курсы терапии кажутся, на первый взгляд, наиболее удобными для Р2 по сравнению с другими курсами, при выборе оптимального лечения все же следует учитывать, что вакцинная терапия менее токсична. Проведя аналогичные рассуждения для остальных групп пациентов Р1 и РЗ, можно заключить, что наиболее эффективным способом лечения для Р1 является вакцинная терапия, в то время как для РЗ существуют альтернативе протоколы лечения, например с применением ИЛ-2 и ИФН-а.

В третьей главе исследуется влияние радиотерапии на динамику противоракового иммунного ответа в рамках более сложной модели, учитывающей ан-гиогенез. Здесь в исходную систему добавляются три уравнения, два из которых описывают динамику эндотелиальных клеток и ангиогенного фактора (АФ), а третье - популяцию нормальных клеток. В уравнения исходной модели вносятся изменения, характеризующие влияние эндотелиальных клеток и ан-гиогеннго фактора на иммунный ответ. В частности, аналогично работе [31], «емкость» популяции опухолевых клеток считается пропорциональной числу эндотелиальных клеток. Это позволяет отразить зависимость развития опухоли от состояния капиллярной сети. В расширенной модели также учитывается стимуляция роста сосудов опухолевыми клетками через продукцию АФ, аналогично [26]. Полагается, что приток ЦТЛ зависит от числа эндотелиальных клеток. В рассмотрение вводится угнетение стимуляции иммунного ответа с ростом уровня АФ [26,29]. В расширенной модели не учитывается пространственная неоднородность распределения клеточных популяций. Это допускается при рассмотрении начальных этапов ангиогенеза, когда популяция опухолевых клеток достаточно мала и в ней нет выделенных областей с низким содержанием кислорода, и, как следствие, отличающихся по радиочувствительности от более оксигенированных участков.

Анализ стационарных состояний полученной системы позволяет получить условие, ограничивающее выбор значений модельных параметров, характеризующих скорость продукции АФ в ответ на дефицит нормальной ткани, скорость элиминации АФ, а также скорость пролиферации и скорость гибели эндо-телиальных клеток, В случае нарушения этого условия, имеет место режим полного подавления всех рассматриваемых клеточных популяций системы, что недопустимо для нормального развития ткани. При анализе модели обнаружены следующие динамические режимы. При низких, практически нулевых, значениях скорости продукции ангиогенных факторов, имеет место режим регрессии опухоли до малого размера под действием иммунной системы. С увеличением скорости продукции АФ появляется режим прогрессивного роста опухоли. В данном случае развитие заболевания зависит от размера опухоли, состояния капиллярной сети и популяции лимфоцитов. При высоких значениях скорости продукции АФ иммунная система неспособна сдерживать рост опухоли. Имеет место неконтролируемый рост опухоли.

Эффекты ионизирующей радиации рассматриваются в рамках формализма линейно-квадратичной модели. Для этого в расширенную модель добавляются два уравнений для среднего числа радиационных повреждений, аналогично [32]. На основе рассуждений, приведенных в [32], в уравнения для клеточных популяций включаются слагаемые, описывающие скорость гибели клеток пропорционально количеству повреждений. Рассматривается влияние стандартного курса радиотерапии (30 сеансов облучения в дозе 2 Гр в течение 5 мин.) на динамику системы для двух наборов параметров Р1 и РЗ. Численные расчеты показывают, что в случае сильного иммунного ответа радиотерапия способствует достижению режима ремиссии опухоли, тогда как в случае слабого иммунного ответа для торможения роста опухоли требуется назначение вспомогательной вакцинной терапии не позднее определенного срока после окончания курса радиотерапии (см. рис. 2). В качестве дополнительного результата приводятся полученные путем численного расчета дозовые зависимости вероятности излечения и биологической эффективной дозы (БЭД) для трех курсов фракционирования дозы. Сравнительный анализ кривых позволяет

сделать вывод, что режим гиперфракционирования наиболее эффективен для лечения, если в качестве изоэффекта рассматривать БЭД. С другой стороны этот режим является более щадящим, если в качестве изоэффекта брать вероятность излечения.

Рис. 2. Эффекты радиотерапии: 30 сеансов облучения в дозе 2 Гр ежедневно, исключая выходные дни, и последующей вакцинной терапии для набора параметров Р1. а) опухолевые клетки б) цито-токснческие Т лимфоциты и в) интерлейкин-2, г) эндотелиалъные клетки д) нормальные клетки и е) ангиогенный фактор. Начальные условия: 3' 10 опухолевых клеток, 1.35-107 ЦТЛ, 1.8-107 молекул ИЛ-2, 4-104 эндотелиальных клеток, 8-106 нормальных клеток и 6-108 молекул АФ.

В четвертой главе исследуется влияние фотодинамической терапии на противораковый иммунный ответ. Для этого в представленную в главе 3 модель добавляется уравнение динамики доли не поврежденного клеточного субстрата, заимствованное из работы [33]. Дополнительно, в этом уравнении учитывается, что скорость повреждения субстрата зависит от концентрации кислорода. Причем предполагается, что концентрация кислорода прямо пропорциональна количеству эндотелиальных клеток. Аналогично [33], в уравнения для клеточных популяций включаются дополнительные слагаемые, описывающие гибель клеток с ростом доли субстрата, окисленного в результате фотохимических реакций. С целью учесть ослабление интенсивности лазерного излучения при прохождении вглубь ткани, а, следовательно, уменьшение цитотоксического эффекта, возникает необходимость рассмотрения пространственной динамики

клеточных популяций и АФ. Для этого в уравнения для опухолевых клеток, ЦТЛ, эндотелиальных клеток, нормальных клеток, а также АФ добавляются диффузионные слагаемые. При этом диффузия ИЛ-2 не рассматривается, так как ИЛ-2 является короткодействующим цитокином. В уравнение для эндотелиальных клеток включается дополнительное слагаемое, заимствованное из [34], которое описывает хемотаксическое движение эндотелиальных клеток. Для упрощения решается одномерная задача распространения популяции опухолевых клеток вглубь ткани (вертикальный рост). Начальные условия выбираются таким образом, чтобы создать область с дефицитом кислорода. Такая ситуация может возникнуть в перевиваемых экспериментальных опухолях. При этом рассматривается два случая начального распределения эндотелиальных клеток, отражающих высокий и низкий уровни васкуляризации, и, как следствие, разный характер иммунных ответов. В качестве граничных условий предполагается, что поток через границы рассматриваемой области равен нулю.

Рис. 3. Плотность клеточных популяций на 100-ый день рассмотрения (через 93 дня после фотодинамического воздействия) как функция глубины ткани, а) опухолевые клетки, 6) цитотоксиче-ские Т лимфоциты, в) интерлейкин-2, г) эндотелиальные клетки, д) нормальные клетки, е) ангио-генный фактор. Представлены данные по расчету системы в безразмерных величинах.

В результате численных расчетов получены графики зависимостей плотности клеточных популяций от координаты. На рис. 3 представлены результаты для сильного иммунного ответа. Видно значительное сокращение популяции опухолевых клеток на фоне увеличения плотности ЦТЛ и ИЛ-2 после однократного фотодинамического воздействия. Следует отметить, что в случае слабого иммунного ответа режим регрессии опухоли после фотодинамической терапии не достигается.

Далее кратко формулируются основные результаты, полученные в диссертации.

По теме диссертации опубликованы следующие работы:

1. O.G. Isaeva, V.A. Osipov. Modelling of anti-tumour immune response: Immuno-corrective effect of weak centimetre electromagnetic waves. Computational and mathematical methods in medicine. V.10, №3. P.185-201. 2009

2. O.G. Isaeva, V.A. Osipov. Different strategies for cancer treatment: Mathematical modelling. Computational and mathematical methods in medicine. Vol. 10, №4. P. 253-272. 2009

3. O.G. Isaeva and V.A. Osipov. Photodynamic therapy influence on anti-cancer immunity. Proc. of SPIE. Vol. 7547. 754704. 2010. (9 pages)

4. О.Г. Исаева. Межклеточное взаимодействие, опосредованное цитокинами при клеточном иммунном ответе. Вестник международного университета природы, общества и человека «Дубна» 1(12), С. 57-63, Март, 2005

5. О.Г. Исаева, В.А. Осипов. Теоретическое исследование стратегий лечения злокачественных новообразований. I Международная конференция. Математическая биология и биоинформатика, С. 86-87 Пущино, Россия Октябрь, 2006

6. О.Г. Исаева, В.А. Осипов. Математическое моделирование противоопухолевого иммунитета с учетом влияния электромагнитного излучения СВЧ-диапазона. XII научная конференция молодых ученых и специалистов, Международный университет природы, общества и человека «Дубна», Дубна, Россия, Апрель, 2005, С. 100-102

7. O.G. Isaeva and V.A. Osipov. Mathematical modeling of anti-cancer immune response: effects of radiotherapy. Summer school 'Cancer system biology' (book of abstracts) P. 44, Rostock-Warnemünde, Germany, June, 2009

8. Исаева О.Г. и В.А. Осипов. Влияние радиотерапии на противораковый иммунный ответ. Математическое моделирование. Препринт ОИЯИ №Р19-2009-132. 2009 (26 с.)

Список литературы

1. O'Byrne K.J., Dalgleish A.G., Browning M.J., Steward W.P. and Harris A.L., The relationship between angiogenesis and the immune response in carcinogenesis and the progression of malignant disease П Eur.J.Cancer. 2000. 36. P. 151169.

2. Ройт И., Бростофф Дж., Мейл Д., Иммунология - М.: Мир, 2001, 592 с.

3. Cho Y., Miyamoto M., Kato К., Fukunaga A., Shichinohe T., Kawarada Y., Hida Y., Oshikiri T., Kurokawa T., Suzuoki M., Nakakubo Y., Hiraoka K., Murakami S., Shinohara T., Itoh T., Okushiba S., Kondo S., and Katoh H., CD4+ and CD8+

t cells cooperate to improve prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma//Cancer Res. 2003. 63. P. 1555-1559

4. Garbelli S., Mantovani S., Palermo В., and Giachino C., Melanocyte-specific, cytotoxic T cell responses in vitiligo: the effective variant of melanoma immunity // Pigment Cell Res. 2005. 18. P. 234—242.

5. Coggin I.H., Barsoum A.L., Rohrer J.W., Tumors express both unique TSTA and crossprotective 44 kDa oncofetal antigen. Immunology Today. 1998. 19. P. 405408

6. Lang K„ Entschiaden F., Kurt C.W. Zaenker S. Tumor immune escape mechanisms: impact of the neuroendocrine System Cancer Immunol Immunother.. 2006. 55: 749-760

7. Kurte M., Lopez M., Aguirre A., Escobar A., Aguillon J.C., Charo J., Larsen Ch.J., Kiessling R. and Salazar-Onfray F., A synthetic peptide homologous to functional domain of human IL-10 down-regulates expression of MHC class I and Transporter associated with antigen processing 1/2 in human melanoma cells. J Immunol. 2004. 173. P. 1731-1737

8. Kim J.V., Latouche J.B., Riviere I., Sadelain M., The ABCs of artificial antigen presentation. Nat Biotechnol. 2004. 22. P. 403-410

9. Woo E.Y., Yeh H., Chu C.S., Schlienger K., Carroll R.G., Riley J.L., Kaiser L.R. and June C.H., Cutting edge: regulatory T cells from lung cancer patients directly inhibit autologous T cell proliferation. J Immunol. 2002. 168. P. 4272-4276

10. Шапот B.C. О проявлениях и механизмах системного действия опухоли на организм.//Патофизиол. и эксперим. терапия. 1974. №3. С. 3

11. Sznol M. and Davis T., Antibodies and recombinant cytokines, in: The Cancer Handbook, Chapter 87 Nature publishing group, 2003 P. 1371—1379.

12. Slingluff Jr.C.L., Petroni G.R., Yamshchikov G.V., Barnd D.L., Eastham S„ Galavotti H., Patterson J.W., Deacon D.H., Hibbitts S., Teates D., Neese P.Y.,

Grosh W.W., Chianese-Bullock K.A., Woodson E.M.H., Wiernasz C.J., Merrill P., Gibson J., Ross M. and Engelhard V.H., Clinical and immunologic results of randomised phase II trial of vaccination using four melanoma peptides either administered in GM-CSF in adjuvant or pulsed on dendritic cells, J. Clin. Oncol. 2003. 21(21). P. 4016—4026.

13. Slingluff Jr.C.L., Petroni G.R., Yamshchikov G.V., Hibbitts S„ Grosh W.W., Chianese-Bullock K.A., Bissonette E.A., Barnd D.L., Deacon D.H., Patterson J.W., Parekh J., Neese P.Y., Woodson E.M.H., Wiernasz C.J. and Merrill P., Immunologic and clinical outcomes of vaccination with a multiepitope melanoma peptide vaccine plus low-dose interleukine-2 administered either concurrently or on a delayed schedule, J. Clin. Oncol. 2004. 22(22). P. 4474-^1485.

14. Korbelik M. and Dougherty G.J., Photodynamic therapy-mediated immune response against subcutaneous mouse tumors // Cancer Res. 1999. 59. P. 1941— 1946.

15. Cleary S.F., Liu L.M., and Merchant R.E.. Lymphocyte proliferation induced by radio-frequency electromagnetic radiation under isothermal conditions // Bioelec-tromagnetics. 1990. 11. P. 47-56.

16. Глушкова O.B., Новоселова Е.Г., Синотова О.А., Фесенко Е.Е., Иммуно-корректирующее действие низкоинтенсивного сверхвысокочастотного излучения при канцерогенезе у мышей //Биофизика. 2003. 48(2). С. 281-288.

17. Legha S.S., Ring S., Bedikian A., Plager C„ Eton O., Buzaid A.C. and Papado-poulos N., Treatment of metastatic melanoma with combined chemotherapy containing cisplatin, vinblastin and dacarbazine (CVD) and biotherapy using inter-leukin-2 and interferon-a// Annals of oncology. 1996. 7. P. 827—835.

18. Buzaid A.C., Strategies for combining chemotherapy and biotherapy in melanoma, Cancer Control. 2000. 7(2). P. 185—197.

19. Buzaid A.C. and Atkins M., Practical guidelines for the management of bi-ochemotherapy-related toxicity in melanoma, Clin. Cancer Res. 2001. 7. P. 2611—2619.

20. Demaria S„ Bhardwaj N., McBride W.H., Formenti S.C. Combining radiotherapy and immunotherapy: a revived partnership // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005. V. 63. № 3. P. 655-666

21. DeLizi C. and Rescingo A. Immune surveillance and neoplasia -1: a minimal mathematical model. Bull. Math. Biol. 1977. 39. P. 201-221

22. Степанова H.B. Динамика иммунной реакции при развитии злокачественной опухоли.//Биофизика, т. 24, №5, (1979), С. 890

23. Kuznetsov V.A., Makalkin I.A., Taylor М.А., and Perelson A.S., Nonlinear dynamics of immunogenic tumors: parameter estimation and global bifurcation analysis, Bulletin of Mathematical Biology. 1994. 56(2). P. 295—321.

24. Kirschner D. and Panetta J. C., Modeling immunotherapy of the tumor-immune interaction, J. of Mathematical Biology. 1998. 37, P. 235—252.

25. de Pillis L.G., Gu W. and Radunskaya A.E., Mixed immunotherapy and chemotherapy of tumors: modeling, applications and biological interpretations, J. of Theoretical Biology. 2006. 238(4). P. 841-862.

26. Arciero J.C., Kirschner D.E. and Jackson T.L. A mathematical model of tumorimmune evasion and siRNA treatment // Disc. Cont. Dyn. Syst-B. 2004. 4. P. 39—58.

27. Burden Т., Ernstberger J. and Renee Fister K., Optimal control applied to immunotherapy, Discrete and Continuous dynamical systems-series B. 2004. 4(1). P. 135-146.

28. Vladar H.P. and Gonzalez J. A., Dynamic response of cancer under the influence of immunological activity and therapy, J. Theor. Biol. 2004. 227. P. 335—348.

29. Ohm J.E. and Carbone D.P. VEGF as a Mediator of Tumor-Associated Immunodeficiency Immunologic Research // Immunologic Research. 2001. 23-2/3. P. 263-272

30. Wagner H„ Hardt C., Heeg K„ Pfizenmaier K., Solbach W., Bartlett R., Stockinger H., and Rollingoff M., T-T cell interactions during CTL response: T cell derived helper factor (interleukin 2) as a probe to analyze CTL responsiveness and thymic maturation of CTL progenitors, Immunoll. Rev. 1980. 51. P. 215— 255.

31. Hahnfeldt P., Panigraphy D., Folkman J., Hlatky L. Tumor development under angiogenic signaling: a dynamical theory of tumor growth, treatment response, and postvascular dormancy // Cancer Res. 1999. 59. P. 4770-4775.

32. Sachs R.K., Hahnfeld P., Brenner D.J., The link between low-LET dose-response relations and the underlying kinetics of damage production repair-misrepair // Int. J. Radiat. Biol. 1997. V. 72. № 4. P. 351 - 374

33. Черняева Е.Б., Степанова H.B., Литинская Л.Л. Механизмы взаимодействия фотосенсибилизаторов с клетками (вклад лазерных и оптических методов исследования) // Итоги науки и техники. Современные проблемы лазерной физики. 1990. Т.З. С. 136-224

34. Anderson A.R.A. and Chaplain M.A.J. Continuous and discrete mathematical models of tumor-induced angiogenesis // Bulletin of mathematical biology. 1998. 60. P. 857-900

Получено 13 апреля 2010 г.

Отпечатано методом прямого репродуцирования с оригинала, предоставленного автором.

Подписано в печать 14.04.2010. Формат 60 х 90/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,5. Уч.-изд. л. 1,38. Тираж 100 экз. Заказ № 56962.

Издательский отдел Объединенного института ядерных исследований 141980, г. Дубна, Московская обл., ул. Жолио-Кюри, 6. E-mail: publish@jinr.ru www.jinr.ru/publ ish/

Содержание диссертации, кандидата физико-математических наук, Исаева, Ольга Геннадьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. МОДЕЛИРОВАНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО РОСТА.

ГЛАВА 2. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ. ЭФФЕКТЫ СЛАБОГО СВЧ ЭМИ,

ХИМИОТЕРАПИИ И ИММУНОТЕРАПИИ

2.1. Математическая модель специфического клеточного иммунного ответа на злокачественный рост

2.2. Математическая модель противоопухолевого иммунного ответа, учитывающая эффекты химио- и иммунотерапии.

2.3. Оценка параметров.

2.4. Анализ математической модели

2.5. Численные эксперименты. Результаты

Введение Диссертация по биологии, на тему "Математическое моделирование динамики межклеточных взаимодействий на примере противоракового иммунного ответа"

По современным представлениям, возникновение большинства (если не всех) злокачественных новообразований связано с нарушениями генетического материала отдельных клеток ткани [121]. Злокачественное перерождение может вызываться определенными химическими соединениями, ионизирующей радиацией, а также заражением определенными типами вирусов. У человека связь с вирусами установлена для довольно распространенных типов злокачественных новообразований таких, как рак печени (вирус гепатита В), рак шейки матки (вирус папилломы), лимфомы (вирус Эпштейна-Барр). На клетках опухолей, индуцированных ДНК-содержащими вирусами, обнаруживаются чужеродные агенты (антигены), представляющие собой ядерные белки, которые играют определенную роль в поддержании трансформированного состояния. В случае РНК-содержащих онкогенных вирусов, которые вызывают лейкозы и саркомы у животных, в мембране инфицированных ими клеток выявляется гликопроте-ин вирусной оболочки. Эти антигены вызывают сильный гуморальный и клеточный ответ, способный обеспечить защиту против опухолей.

Наличие иммунной реакции организма на некоторые типы опухолей подтверждается в многочисленных лабораторных и клинических исследованиях [16, 34, 38, 78, 121]. При этом известны факты, показывающие, что иммунный ответ развивается не только на опухоли, имеющие вирусное происхождение. Экспериментально установлено, что присутствие CD4+ и CD8+ Т лимфоцитов в опухолевых инфильтратах является благоприятным прогнозом при раке пищевода, меланомы, а также рака молочной железы [16, 38, 121]. Мишенями для распознавания при иммунном ответе на опухоли не вирусного происхождения могут служить так называемые опухолеассоциированные антигены - компоненты опухолевых клеток, измененные (по структуре или экспрессии) относительно нормальных клеток организма [18, 38, 121]. Однако в большинстве случаев опухоли могут «ускользать» от действия иммунного ответа.

К настоящему времени выявлен ряд механизмов «уклонения» популяций опухолевых клеток от иммунологического надзора. Например, снижение плотности антигенов на клетках некоторых спонтанных опухолей препятствует их распознаванию лимфоцитами. Уменьшение антигенной презентации может быть следствием повышенной продукции интерлейкина-10 при некоторых типах злокачественных новообразований [59, 61]. Имеются данные, что опухолевые клетки секретируют иммуносупрессивные факторы, например индуцирующие апоптоз FasL [54]. К причинам подавления противоракового иммунного ответа относят также регуляторные Т клетки, контролирующие ключевые аспекты иммунологической толерантности к собственным тканям организма. Экспериментально показано присутствие регуляторных Т клеток в инфильтратах некоторых опухолей человека [115].

Следует отметить неспецифическую форму системного действия злокачественной опухоли на организм [122, 126]. Известно, что опухолевые клетки имеют определенные преимущества в конкурентной борьбе с другими клетками организма за глюкозу. В условиях глюкозного голодания в организме индуцируется процесс глюконеогенеза. Стимуляция процессов глюконеогенеза осуществляется гормонами коры надпочечников - глюкокортикоидами. С другой стороны усиленное производство глюкокортикоидов в организме больного может стать причиной угнетения иммунных сил организма.

По причине иммунодепрессии часто отказываются от применения традиционных химиотерапии и радиотерапии, поскольку эти методы лечения не обладают избирательным цитотоксическим действием и разрушают как опухолевые, так и клетки здоровой ткани. В некоторых случаях существует опасность радиационного поражения ближайших к области облучения органов иммунной системы. Более того, из-за ослабленной иммунной системы организма традиционные методы могут оказаться просто не эффективными для лечения. Поэтому возникает интерес к изучению противоракового иммунного ответа, а также способов усиления угнетенной малигнизацией противораковой резистентности организма и общего состояния иммунной системы.

Иммунотерапия — современное направление в области лечения онкологических заболеваний. Среди методов иммунотерапии следует выделить применение модификаторов иммунного ответа (цитокинов) и противоопухолевые вакцины. Широкое распространение для системного и регионального лечения получает терапия с использованием рекомбинантных цитокинов, в частности, интерлейкин-2 (ИЛ-2) и интерферон-ос (ИФН-а) (см., например, [102] и указанные там ссылки). В организме они играют важную роль в регуляции иммунного ответа [2, 102, 121]. Например, интерлейкин-2 стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток, несущих ИЛ-2-рецепторы, в том числе CD8+T-лимфоцитов, способных распознавать и уничтожать раковые клетки. Известно также, что ИЛ-2 усиливает цитотоксическую активность NK-клеток, которые осуществляют неспецифическую противоопухолевую защиту. В ходе клинических испытаний был отмечен положительный эффект низких доз ИЛ-2 [44, 90, 91, 94]. Однако необходимо учитывать, что при использовании высоких доз ИЛ-2 могут возникать серьезные гематологические нарушения, проявляющиеся анемией, нейтропенией, тромбоцитопенией и лимфоцитозом.

По современным представлениям, применение противоопухолевых вакцин считается одним из наиболее эффективных методов стимуляции противораковой активности иммунной системы. Противоопухолевые вакцины могут быть основаны как на готовых активированных Т лимфоцитах, так и на пептидах опухолевого происхождения [93, 98, 99] с добавлением малых концентраций цитокинов, например ИЛ-2 и гранулоцитарно-макрофагального колониестиму-лирующего фактора в качестве дополнительных иммуностимуляторов. По данным, представленным в [98, 99], наблюдаемая токсичность вакцины может быть вызвана исключительно низкими дозами этих цитокинов.

Известны примеры иммуностимулирующего действия неионизирующих излучений малой интенсивности [17, 58, 117, 120, 124]. Например, восстановление продукции ИЛ-2 после облучения мышей опухоленосителей низкоинтенсивным электромагнитным излучением сверхвысокочастотного диапазона (СВЧ ЭМИ) было обнаружено в [117]. Этот результат свидетельствует об усилении противоракового иммунного ответа. В экспериментах солидные опухоли формировались посредством подкожной имплантации клеток асцитной карциномы Эрлиха. Интересные результаты обнаружены при изучении биологического действия лазерного излучения. В ряде исследований было показано, что низкоинтенсивное лазерное излучение, обладает иммуномодулирующим действием (см., например [120]), которое проявляется в изменении продукции ИЛ-2, ИФН-у, ИЛ-6 в лимфоцитах. Стремительно развивается еще одно направление лазерной медицины - фотодинамическая терапия опухолей (ФДТ) [31, 118]. Интерес к ней обусловлен тем, что разрушение предварительно фотосен-сибилизированной опухоли достигается также при облучении ее низкоинтенсивным лазерным излучением, исключающим опасность неконтролируемого термического повреждения стенки органа. В последнее время, в литературе отмечается, что долгосрочная эффективность фотодинамической терапии, применяемой для малых экспериментальных опухолей, обусловлена стимулирующим эффектом данного воздействия на иммунный ответ (см. например, [50, 57]).

В настоящее время широко исследуются способы сочетания иммунотерапии с традиционными методами лечения рака, такими как химиотерапия и радиотерапия [7, 8, 24, 63]. В частности, в [63] показано, что последовательное назначение химио- и иммунотерапии является более эффективным по сравнению с курсом одиночной химиотерапии. При этом обнаружено, что курс иммунотерапии сразу после химиотерапии дает большее количество положительных ответов, чем обратная последовательность. Таким образом, важной задачей является выбор правильного протокола лечения. Кроме того при назначении курса терапии необходимо учитывать особенности гистологии опухоли и состояние иммунной системы организма.

Для описания взаимодействий между опухолью и иммунной системой широко используются методы популяционной динамики [4,22,25 -27, 55, 60, 123]. Подробнее об этих моделях будет рассказано в первой главе диссертации. Иммунная реакция на чужеродные агенты, в том числе, на опухолевые клетки представляет собой сложный контролируемый процесс, обеспечиваемый слаженной работой целого ряда клеточных популяций и молекулярных медиаторов. Важной задачей моделирования является определение тех компонентов иммунного ответа, которые оказывают наибольшее влияние на динамику системы, а также представляют интерес для исследования в рамках конкретной задачи.

Целью диссертации является построение и исследование кинетической модели межклеточных взаимодействий, опосредованных ИЛ-2, при клеточном иммунном ответе на злокачественный рост, а также рассмотрение влияния противоракового иммунного ответа на эффективность существующих методов лечения.

В рамках данного проекта выполнены следующие задачи. Прежде всего, построена кинетическая модель иммунной реакции на небольшую популяцию опухолевых клеток с учетом ИЛ-2. Исследована динамика опухолевой популяции в различных условиях иммунного ответа. Показана важная роль презентации антигенов на поверхности антиген представляющих клеток для формирования эффективной иммунной реакции на слабо иммуногенные опухоли или быстрорастущие опухоли. Выполнен анализ чувствительности системы к вариации параметров. На примере предложенной модели рассмотрены эффекты низкоинтенсивного СВЧ ЭМИ. В диссертации выполнены численные расчеты модели, учитывающей действие следующих видов лечения: химиотерапии, иммунотерапии с использованием ИЛ-2 и ИФН-а, стратегий их сочетания, а также вакцинной терапии. С целью демонстрации индивидуального характера реакции на лечение, расчеты проводились для трех наборов параметров, определяющих различное состояние иммунной системы. Влияние радиотерапии рассмотрено в рамках представленной модели, включающей динамику индуцированного опухолью ангиогенеза. Это позволило учесть замедление роста выжившей после радиационного поражения опухолевой популяции, которое связано с повреждением кровеносных сосудов [39]. Анализ расширенной модели показал, что эффективность иммунного ответа, зависит от степени продукции ангиогенных факторов. Расчеты радиотерапии проводились для двух наборов параметров. Исследован случай улучшения результатов радиотерапии с помощью курса вакцинной терапии. В качестве дополнительного результата выполнен расчет различных режимов радиотерапии и представлен их сравнительный анализ. Для исследования динамики системы после однократного фотодинамического воздействия в модель добавляются диффузионные слагаемые, чтобы учесть пространственную неоднородность распределения клеточных популяций.

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Исаева, Ольга Геннадьевна

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

1. Построена математическая модель, описывающая динамику иммунного ответа на развитие небольшой опухолевой популяции. В рамках модели получены основные клинически наблюдаемые режимы динамики опухоли на ранних стадиях злокачественного процесса: колебания численности опухолевой популяции, регрессия опухоли до малого размера и неконтролируемый рост опухолевой популяции до максимально возможного размера. Показано, что эффективность иммунного ответа на слабо иммуногенные или быстрорастущие опухоли существенно зависит от презентации опухолевых антигенов на поверхности антиген представляющих клеток.

2. Показано выраженное иммуностимулирующее действие низкоинтенсивного СВЧ, проявляющееся в подавлении роста опухолевой популяции и восстановлении концентрации ИЛ-2. С учетом состояния иммунной системы пациентов выполнен расчет таких методов лечения, как химиотерапия, иммунотерапия, последовательные сочетания химио- и иммунотерапии, а также вакцинная терапия. Полученные результаты указывают на важную роль противоракового иммунного ответа в регуляции развития опухолевой популяции после проведенного лечения.

3. В рамках расширенной модели, учитывающей ангиогенез, показано, что с увеличением уровня продукции ангиогенных факторов опухолевыми клетками в условиях недостатка питательных веществ происходит снижение эффективности иммунного ответа. Расчеты показывают возможность усиления противораковой резистентности при назначении курса вакцинной терапии не позднее определенного срока после радиотерапии. Получено условие, ограничивающее выбор модельных параметров, которые характеризуют ангиогенез в нормальной ткани. Этот результат может быть использован для оценки оптимальных доз антиангиогенных препаратов, чтобы не допустить некроз здоровой ткани

4. Рассмотрены эффекты фотодинамического воздействия в рамках модифицированной модели, учитывающей пространственную неоднородность распределения клеточных популяций. Показано, что долгосрочная высокая эффективность фотодинамической терапии определяется малым размером опухоли на момент начала лечения, низким уровнем развития ангиогенеза и состоянием иммунной системы организма.

Апробация работы

Полученные результаты докладывались и обсуждались на научных семинарах Лаборатории теоретической физики им. Н.Н. Боголюбова Объединенного института ядерных исследований, а также представлялись и докладывались на: Международной конференции «Saratov fall meeting» (Саратов, Россия, 2009), Международной конференции «Cancer system biology» (Rostock-Warnemiinde, Germany, 2009); Международной конференции «Математическая биология и биоинформатика» (Пущино, Россия, 2006); Международной конференции «Physics of biological systems» (Dresden, Germany, 2006); 10-й научной конференции молодых ученых и специалистов ОИЯИ (Дубна, 2006); 12-й научной конференции студентов, аспирантов и молодых специалистов университета «Дубна», (Дубна, 2005).

Публикации

1. O.G. Isaeva, V.A. Osipov. Modelling of anti-tumour immune response: Immunocorrective effect of weak centimetre electromagnetic waves. Computational and mathematical methods in medicine. V.10.№3. P. 185-201 (2009).

2. O.G. Isaeva, V.A. Osipov. Different strategies for cancer treatment: Mathematical modelling. Computational and mathematical methods in medicinc. Vol. 10, №4. P. 253-272. 2009

3. O.G. Isaeva and V.A. Osipov. Photodynamic therapy influence on anti-cancer immunity. Proc. of SPIE. Vol. 7547. 754704. 2010. (9 pages)

7. O.G. Isaeva and V.A, Osipov. Mathematical modeling of anti-cancer immune response: effects of radiotherapy. Summer school 'Cancer system biology' (book of abstracts) P. 44, Rostock-Warnemiinde, Germany, June, 2009

Благодарности

Считаю своим приятным долгом выразить глубокую благодарность своему научному руководителю В.А. Осипову за постановку задачи и помощь, оказанную при выполнении работы. Я также благодарна H.JI. Шмаковой и О.А. Смирновой за ценные советы и замечания при обсуждении поставленной передо мной задачи. В заключение хочу поблагодарить дирекцию Лаборатории теоретической физики им. Н.Н. Боголюбова ОИЯИ за создание творческой атмосферы и благоприятных условий труда.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата физико-математических наук, Исаева, Ольга Геннадьевна, Дубна

1. J.A. Adam, and N. Bellomo, A survey of Models for Tumor-Immune System Dynamics, Birkhauser, Boston, MA, 1996.

2. B. Alberts, D. Bray, J. Lewis, M. Raff, K. Roberts, and J.D. Watson, Molecular biology of the cell (3rd edition), New York: Garland Publishing Inc., 1408 pp., 1994

3. A.R.A. Anderson and M.A.J. Chaplain // Bulletin of mathematical biology. 1998. 60. P. 857-900

4. J.C. Arciero, D.E. Kirschner, and T.L. Jackson. A mathematical model of tumor-immune evasion and siRNA treatment // Disc. Cont. Dyn. Syst.-B 4(1) (2004), P. 39—58.

5. H.J. Bakker and H.-K. Nienhuys. Delocalization of protons in liquid water // Science, 297 (2002), P. 587-590.

6. G.W. Barendsen Dose fractionation, dose rate and iso-effect relationships for normal tissue responses // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1982. 8. P. 1981-1997.

7. A.C. Buzaid and M. Atkins. Practical guidelines for the management of biochemotherapy-related toxicity in melanoma // Clin. Cancer Res, 7 (2001), P. 2611—2619.

8. A.C. Buzaid. Strategies for combining chemotherapy and biotherapy in melanoma // Cancer Control, 7(2) (2000), P. 185—197.

9. H.M. Byrne, I.M.M. van Leeuwen, M.R. Owen, T. Alarcon, and P.K. Maini. Multi-scale modelling of solid tumour growth // Selected Topics in Cancer Modeling. Chapter 17, Springer Science+Business Media (2008) P. 249-473

10. A. Casrouge, E. Beaudoing, S. Dalle, C. Pannetier, J. Kanellopoulos, and P. Kourilsky. Size estimate of the ab TCR repertoire of naive mouse splenocytes // The Journal of Immunology, 164 (2000), 5782-5787.

11. D.L. Chao, M.P. Davenport, S. Forrest, and A.S. Perelson. A stochastic model of cytotoxic T cell responses // Journal of Theoretical Biology, 228 (2004), 227—240.

12. M. Chaplain and A. Matzavinos. Mathematical modeling of spatio-temporal phenomena in tumor immunology // Lect. Notes Math. 1872 (2006), 131 -183

13. M.A.J. Chaplain. Mathematical models in cancer research // The Cancer Handbook. Chapter 60, Nature publishing group. (2003) P. 937—951.

14. M.A.J. Chaplain, S.M. Giles, B.D. Sleeman, R.J. Jarvis, A mathematical analysis of a model for tumour angiogenesis //J. Math. Biol. 33, 744-770 (1995)

15. W.E. Cheong, S.A. Prahl, and A.J. Welch, A Review of the optical properties of biological tissues // IEEE J. Quantum Electron, 26 (1990) P. 2166-2185.

16. S.F. Cleary, L.M. Liu, and R.E. Merchant. Lymphocyte proliferation induced by radio-frequency electromagnetic radiation under isothermal conditions // Bioelectromagnetics, 11 (1990), P. 4756.

17. I.H. Coggin, A.L. Barsoum, J.W. Rohrer, Tumors express both unique TSTA and crossprotective 44 kDa oncofetal antigen. Immunology Today. 1998. 19. P. 405-408

18. S.B. Curtis, Lethal and potentially lethal lesions induced by radiation. A unified repair model // published erratum appears in Radiation Research, 119, 584, 1989]. Radiation Research, 106 (1986), P. 252-270.

19. B.J. Dale, R.G. Dale. Mathematical models of tumour and normal tissue response // Acta Oncologia. V. 38. № 7 (1999), P. 883-893.

20. R.G. Dale. The application of the linear-quadratic dose-effect equation to fractionated and protracted radiotherapy// Br. J. Radiol. 58 (1985), P. 515-28.

21. R.J. De Boer, P. Hogeweg, F.J. Dullens, R.A. De Weger and W. Den Otter. Macrophage T lymphocyte interactions in the anti-tumor immune response: a mathematical model // J. Immunol. 134(4) (1985), P. 2748—2758.

22. S. Demaria, N. Bhardwaj, W.H. McBride, S.C. Formenti. Combining radiotherapy and immunotherapy: a revived partnership // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. V. 63. № 3 (2005), P. 655-666

23. C. DeLizi and A. Rescingo, Immune surveillance and neoplasia — I: a minimal mathematical model. Bull. Math. Biol. 1977. 39. P. 201-221

24. L.G. de Pillis and A.E. Radunskaya. Immune response to tumor invasion // Computational Fluid and Solid Mechanics / K. Bathe, eds.,Vol. 2 Cambridge: MIT Press, MA (2003), P. 1661—1668.

25. L.G. de Pillis, W. Gu and A.E. Radunskaya. Mixed immunotherapy and chemotherapy of tumors: modeling, applications and biological interpretations // J. of Theoretical Biology. 238(4) (2006), P. 841-862.

26. L.G. de Pillis and A. Radunskaya. A mathematical tumor model with immune resistance and drug therapy: an optimal control approach // Journal of Theoretical Medicine, 3 (2001), P. 79-100.

27. L.G. de Pillis, W. Gu, K.R. Fister, T. Head, K. Maples, T. Neal, A. Murugan and K. Yoshida. Chemotherapy for tumors: an analysis of the dynamics and a study of quadratic and linear optimal controls // Mathematical Biosciences, 209 (2007), P. 292-315.

28. A. Diefenbach, E.R. Jensen, A.M. Jamieson and D. Raulet. Rael and H60 ligands of the NKG2D receptor stimulate tumor immunity//Nature, 413 (2001), P. 165—171.

29. T.J. Dougherty, C.J. Gomer, B.W. Henderson, G. Jori, D. Kessel, M. Korbelik, J. Moan, and Q. Peng. Photodynamic therapy// J. Natl. Cancer Inst., 90 (12) (1998), P. 889-905

30. C.H. Durney, M.F. Iskander, H. Massoundi, and C.C. Johnson. An empirical formuls for broadband SAR calculation of prolate spheroidal models of humans and animals // IEEE Trans. Microwave theory techn., MTT-27(8) (1979), P. 758—763.

31. A. Ergun, K. Camphausen, L.M. Wein, Optimal scheduling of radiotherapy and angiogenic inhibitors // Bulletin of Mathematical Biology, 65 (2003), P. 407-424

32. J. Folkman, Tumor angiogenesis: therapeutic implications //N. Engl. J. Med. 285 (1971), P. 1182-1186.

33. J.F. Fowler and B.E. Stern Dose-rate effects: some theoretical and practical considerations // Br. J. Radiol. 1960. 33. P. 389-95.

34. R. Garay and R. Lcfcvcr, A kinetic approach to the immunology of cancer: stationary states properties of effector-target cell reactions // J. Theor. Biol., 73 (1978), P. 417—438.

35. S. Garbelli, S. Mantovani, B. Palermo, and C. Giachino, Melanocyte-specific, cytotoxic T cell responses in vitiligo: the effective variant of melanoma immunity// Pigment Cell Res. 18 (2005), P. 234—242.

36. M. Garcia-Barros, F. Paris, C. Cordon-Cardo, D. Lyden, S. Rafii, A. Haimovitz-Friedman, Z. Fuks, R Kolesnick. Tumor response to radiotherapy regulated by endothelial cell apoptosis // Scicnce. 300 (2003), P. 1155 1159

37. S.N. Gardner, A mechanistic, predictive model of dose-response curves for cell cycle phase-specific and nonspecific drugs // Cancer Res., 60 (2000), P. 1417—1425.

38. P. Hahnfeldt, D. Panigraphy, J. Folkman, L. Hlatky Tumor development under angiogenic signaling: a dynamical theory of tumor growth, treatment response, and postvascular dormancy // Cancer Res. 59 (1999), P. 4770-4775.

39. I. Нага, H. Hotta, N. Sato, H. Eto, S. Arakava, and S. Kamidono, Rejection of mouse renal cell carcinoma elicited by local secretion of interleukin-2 // J. Cancer Res. 87 (1996), P. 724—729.

40. S. Heegaard, M. Spang-Thomsen, and J.U. Prause, Establishment and characterization of human uveal malignant melanoma xenografts in nude mice // Melanoma Research, 13(3) (2003), P. 247251.

41. Z. Hu, Y. Sun, and G. Alan, Targeting tumor vasculature endothelial cells and tumor cells for immunotherapy of human melanoma in a mouse xenograft model // Proc. Natl. Acad. USA, 96 (1999), P. 8161—8166.

42. M.J. Jackson, A. McArdle, and F. McArdle, Antioxidant micronutrients and gene expression // Proceedings of the Nutrition Society, 57 (1998), 301-305.

43. T.L. Jackson, Vascular tumor growth and treatment: consequences of polyclonality, competition and dynamic vascular support // J. Math. Biol. 44 (2002), P. 201-226.

44. G. Jori, M. Beltramini, E. Reddi, B. Salvato, A. Pagnan, L. Ziron, L. Tomio, and T. Tsanov. Evidence for a major role of plasma lipoproteins as hematoporphyrin carriers in vivo. // Cancer Lett. 24(1984), P. 291-297

45. J. Kiefer, A repair fixation model // Quantitative Mathematical Models in Radiation Biology. / edited by J. Kiefer. Berlin and New York: Springer-Verlag. (1988), P. 171 180.

46. J.V. Kim, J.B. Latouche, I. Riviere, M. Sadelain, The ABCs of artificial antigen presentation. Nat Biotechnol. 2004. 22. P. 403-410

47. D. Kirschner and J, C. Panetta, Modeling immunotherapy of the tumor-immune interaction // J. of Mathematical Biology, 37 (1998), P. 235—252.

48. R. Konig and W. Zhou, Signal transduction in T helper cells: CD4 coreceptors exert complex regulatory effects on T cell activation and function // Curr. Issues Mol. Biol. 6(1) (2004)

49. M. Korbelik and G.J. Dougherty. Photodynamic therapy-mediated immune response against subcutaneous mouse tumors // Cancer research, 59 (1999) P. 1941—1946

50. V.A. Kuznetsov, I.A. Makalkin, M.A. Taylor and A.S. Perelson, Nonlinear dynamics of immunogenic tumors: parameter estimation and global bifurcation analysis // Bull. Math. Biol. 56(2) (1994), P. 295—321.

51. K. Lang, F. Entschladen. C. Weidt, K.S. Zaenkcr. Tumor immune escape mechanisms: impact of the neuroendocrine system// Cancer Immunol Immunother, 55 (2006), P. 749-760.

52. D.E. Lea. Actions of Radiations on Living Cells. London. Cambridge University Press.- (1946).

53. J.Li, K. Guo, V.W. Koh, J.P. Tang, B.Q. Gan, H. Shi, H.X. Li and Q. Zcng, Generation of PRL-3- and PRL-1-specific monoclonal antibodies as potential diagnostic markers for cancer metastases // Clin. Cancer Res, 11(6) (2005), P. 2195—2204.

54. Y. Liu, Y. Ng, and K.O. Lillehei, Cell mediated immunotherapy: a new approach to the treatment of malignant glioma // Cancer Control, 10(2) (2003), P. 138—147.

55. C. Lobo, M.A. Ruiz-Bellido, J.C. Aledo, J. Marquez, I. Nunez de Castro, and F.J. Alonso, Inhibition of glutaminase expression by antisense mRNA decreases growth and tumourigenicity of tumour cells // Biochem. J., 348 (2000), P. 257—261.

56. T.J. Loo, G.E. Housholder, A.H. Gerulath, P.H. Saunders, D. Farquhar, Mechanism of action and pharmacology studies with DTIC (NSC-45388) // Canccr Treatment Reports, 60 (1976) P. 149152.

57. J. Lu, R. L. Giuntoli, II, R. Omiya, H. Kobayashi, R. Kennedy, and E. Celis, Interleukin 15 promotes antigen-independent in vitro expansion and long-term survival of antitumor cytotoxic T lymphocytes // Clinical Cancer Research, 8 (2002), P. 3877—3884.

58. P. Macklin, S. McDougall, A.R.A. Anderson, M.A.J Chaplain, V. Cristini, and J. Lowengrub, Multiscale modelling and nonlinear simulation of vascular tumour growth J Math Biol 58(4-5) (2009), P. 765-798

59. D.G. Malleta and L.G. dc Pillis, A cellular automata model of tumor-immune system interactions // J. of Theor. Biol., 239 (2006), P. 334 350.

60. A. Matzavinos and M.A.J. Chaplain, Travelling-wave analysis of a model of the immune response to cancer // С R Biol. 327(11) (2004), P. 995-1008.

61. A. Matzavinos, M.A.J. Chaplain, and Y.A. Kuznetsov, Mathematical modeling of the spatio-temporal response of cytotoxic T-lymphocytes to a solid tumour // Mathematical Medicine and Biology 21 (2004), P. 1-34

62. S.R. McDougall, A.R.A. Anderson, M.A.J. Chaplain, J.A. Sherratt. Mathematical modelling of flow through vascular networks: implications for tumour-induced angiogenesis and chemotherapy strategies. Bull. Math. Biol. 64, (2002) P. 673-702

63. S.R. McDougall, A.R.A. Anderson, and M.A.J. Chaplain, Mathematical modelling of dynamic adaptive tumour-induced angiogenesis: clinical implications and therapeutic targeting strategies. Bull. Math. Biol., 241, (2006) P. 564-589

64. S.J. Merril, Foundations of the use of an enzyme-kinetic analogy in cell-mediated cytotoxicity // Math. Biosci., 62 (1982), P. 219—235.

65. National Cancer Institute, 2005. National cancer institute clinical trials web site. Available at http://www.nci.nih.gov/clinicaltrials accessed December 2005.

66. L. Norton, A Gompertzian model of human breast growth // Cancer. Res., 48 (1988), P. 7067— 7071.

67. K.J. O'Byrne, A.G. Dalgleish, M.J. Browning, W.P. Steward and A.L. Harris, The relationship between angiogenesis and the immune response in carcinogenesis and the progression of malignant disease // Eur.J.Cancer. 36, (2000) P. 151-169.

68. A. Ochab-Marcinek, and E. Gudowska-Nowak, Population growth and control in stochastic models of cancer development // Physica A, 343 (2004), P. 557-572.

69. J.E. Ohm and D.P. Carbone. VEGF as a Mediator of Tumor-Associated Immunodeficiency // Immunologic Research. 2001. 23-2/3. P. 263-272

70. M.R. Owen and J,A. Sherratt. Pattern formation and spatiotemporal irregularity in a model for macrophage-tumour interactions // J. Theor. Biol. 189 (1997), P. 63-80.

71. M.R. Owen and J.A. Sherratt, Mathematical modelling of macrophage dynamics in tumours // Math. Models Meth. Appl. Sci. 9 (1999), P. 513-539

72. Z. Qu, G.L. Griffiths, W.A. Wegener, C.H. Chang, S.V. Govindan, I.D. Horak, H.J. Hansen and D.M. Goldenberg, Development of humanized antibodies as cancer therapeutics // Methods, 36(1) (2005), P. 84—95.

73. L. Raffaghello, I. Prigione, P. Bocca, F. Morandi, M. Camoriano, C. Gambini, et al., Multiple defects of the antigen-processing machinery components in human neuroblastoma: immunotherapeutic implications // Oncogene, 24 (2005), P. 4634—4644.

74. K. Reisenberger, C. Egarter, S. Vogl, B. Sternberger, H. Kiss, P. Husslein, The transfer of interleukin-8 across the human placenta perfused in vitro // Obstet Gynecol. 87 (1996), P. 613— 616.

75. R.J. Reiter, R.C. Carneiro, and C.S. Oh, Melatonin in relation to cellular antioxidative defense mechanisms // Horm. Metab. Res., 29(8) (1997), P. 363-372.

76. RESAN Scientific Research Enterprise, 2003. Scientific research enterprise web site. Available at http://www.anticancer.net/resan/basis.html#interleukins

77. J.W. Rooney, Y.L. Sun, L.H. Glimcher, and T. Hoey, Novel NFAT sites that mediate activation of the interleukin-2 promoter in response to T-cell receptor stimulation // Mol. Cell. Biol., 15 (1995), P. 6299-6310.

78. E. Rosenbaum and I. Rosenbaum. Everyone's guide to cancer supportive care: a comprehensive handbook for patients and their families. Andrews McMeel Publishing, 2005.

79. S.A. Rosenberg and M. T. Lotze. Cancer immunotherapy using interleukin-2 and interleukin-2-activated lymphocytes // Annual Review of Immunology, 4 (1986), P. 681—709.

80. R.K. Sachs, P. Hahnfeld, D.J. Brenner, The link between low-LET dose-response relations and the underlying kinetics of damage production/repair/misrepair // Int. J. Radiat. Biol. V. 72. № 4 (1997) P. 351-374

81. V. Schirrmacher, V. Umansky, M. binder, S. Miierkoster, M. Rocha, Models for immunotherapy and Cancer Vaccines // The Cancer Handbook, Chapter 68. Nature publishing group, (2003), P. 1055—1068.

82. D.J. Sehwartzentruber, In Vitro predictors of clinical response in patients receiving interleukin-2-based immunotherapy// Current opinion in oncology, 5 (1993), P. 1055—1058.

83. Shenzhen Neptunus Interlong Bio-Tech Holdings Co., Intrelong web site, 2005. Available at http://www.interlong.com/en/Products.asp.

84. J. A. Sherratt, J.D. Murray, Models of epidermal wound healing, Proc. R. Soc. Lond. В 241 (1990) P. 29-36

85. J. Sherrat, and M. Nowak, Oncogenes, anti-oncogenes and the immune response to cancer: a mathematical model// Proc. R. Soc. London В 248 (1992), P. 261—271.

86. O. Sotolongo-Grau, D. Rodriguez-Perez, J.A. Santos-Miranda, O. Sotolongo-Costa, J.C. Antoranz. Immune system-tumour efficiency ratio as a new oncological index for radiotherapy treatment optimization // Math. Med. Biol. 26(4) (2009), P. 297-307

87. C.L.Stokes, M.A. Rupnick, S.K. Williams, D.A. Lauffenburger. Chemotaxis of human microvessel endothelial cells in response to acidic fibroblast growth factor // Lab. Invest. 63, (1990), P. 657-668.

88. M. Sznol and T. Davis. Antibodies and recombinant cytokines // The Cancer Handbook, Chapter 87. Nature publishing group, (2003), P. 1371—1379.

89. H.D. Thames. An 'incomplete-repair' model for survival after fractionated and continuous irradiations // Int. J.Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1985. 47. P. 319-39.

90. H.D. Thames, J.L. Hendry. Fractionation in Radiotherapy // London. Taylor and Francis, (1987).

91. C.A. Tobias, E.A. Blakely, F.Q.H. Ngo, T.C.Y. Yang. The repair-misrepair model of cell survival // Radiation Biology in Cancer Research / edited by R.E. Meyn and H.R. Withers. New York: Raven Press. (1980), P. 195 229.

92. S.L. Tucker and J.M.G. Taylor. Improved models of tumor cure // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1996. 70. P. 539-553.

93. M. Valko, D. Leibfritz, J. Moncola, M.T.D. Cronin, M. Mazur, and J. Telser. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease // Review is available online at www.sciensdirect.com

94. H.H. van Ravenswaay Claasen, P.M. Kluin, G.J. Fleuren. Tumor infiltrating cells in human cancer. On the possible role of CD 16+ macrophages in antitumor cytotoxicity // Lab Invest, 67 (1992), P. 166-174

95. H.P. Vladar and J. A. Gonzalez, Dynamic response of cancer under the influence of immunological activity and therapy, J. Theor. Biol. 227 (2004), P. 335—348.

96. V.L. Voeikov. Biological significance of active oxygen-dependent processes in aqueous systems // Water and the cell (Dordrecht: Springer) / G.H. Pollack, I.L. Cameron and D.N. Wheatley (Ed.)2006), P. 285-298

97. A.D. Wells, S.K. Rai, S. Salvato, H. Band, and M. Malkovsky, HSP-72-mediated augmentation of MHC class I surface expression and endogenous antigen presentation // International Immunology, 10(5) (1998), P. 609-617.

98. C.J. Wheeler, D. Asha, L. Genatao, J.S. Yu and K.L. Black, Clinical responsiveness of glioblastoma multiforme to chemotherapy after vaccination // Clin. Cancer Res, 10 (2005), P. 5316—5326.

99. D. Wodarz and A.R. Thomsen, Does programmed CTL proliferation optimize virus control? // Trends Immunol. 26 (2005), P. 305-310

100. И.М. Белоусова, Н.Г. Миронова, М.С. Юрьев. Математическая модель фотодинамического действия фуллерена на биологические ткани // Оптика и спектроскопия, 98(3), (2005), С. 390-398

101. О.В. Глушкова, Е.Г. Новоселова, О.А. Синотова, Е.Е. Фесенко, Иммунокорректирующее действие низкоинтенсивного сверхвысокочастотного излучения при канцерогенезе у мышей//Биофизика, 48(2) (2003), С. 281-288.

102. М.Л. Гельфонд. Фотодинамическая терапия в онкологии // Практическая онкология, 8(4)2007) С. 204—210.

103. А. А. Красновский Синглетный молекулярный кислород и первичные механизмы фотодинамического действия оптического излучения // Итоги современной науки и техники. Современные проблемы лазерной физики, (3) М.: ВИНИТИ, (1990), С. 63-136

104. Е.Г. Новоселова, Д.А. Черенков, О.В. Глушкова, Т.В. Новоселова, В.М. Чудновский, В.И. Юсупов, Е.Е. Фесенко. Действие низкоинтенсивного лазерного излучения (632,8 нм) на изолированные клетки иммунной системы мышей //Биофизика, 51(3), (2006), С. 509-518

105. И. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. Иммунология М.: Мир, (2001), 592 с.

106. Ю.М. Романовский, Н. В. Степанова, Д.С. Чернавский. Математическая биофизика. —М.: Наука, 1984.

107. Е,Б. Черняева, Н.В. Степанова, Л.Л. Литинская. Механизмы взаимодействия фотосенсибилизаторов с клетками // Итоги науки и техники. Современные проблемы лазерной физики, (3) М.: ВИНИТИ, (1990), С. 136-224

108. B.C. Шапот. О проявлениях и механизмах системного действия опухоли на организм.//Патофизиол. и эксперим. терапия, №3, (1974), С. 3

Информация о работе

Исаева, Ольга Геннадьевна
кандидата физико-математических наук
Дубна, 2010
ВАК 03.01.02

Диссертация

Математическое моделирование динамики межклеточных взаимодействий на примере противоракового иммунного ответа - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы