Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Локальная высокочастотная гипертермия злокачественных новообразований

ВАК РФ 03.01.01, Радиобиология

Автореферат диссертации по теме "Локальная высокочастотная гипертермия злокачественных новообразований"

На правах рукописи

/V? / /

ФАДЕЕВ Алексей Михайлович

ЛОКАЛЬНАЯ ВЫСОКОЧАСТОТНАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

03.01.01 - Радиобиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации па соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

1 7 ИЮЛ 2014

Л-Л-ЩЩтс

МОСКВА-2014

005550508

005550508

Работа выполнена на кафедре Медицинской физики Национального исследовательского ядерного университета «МИФИ»

Научный руководитель:

Беляев Владимир Никитич - доктор физико-математических наук, профессор, заведующий кафедрой Медицинской физики Национального исследовательского ядерного университета «МИФИ», г. Москва

Официальные оппоненты:

Тютюнников Сергей Иванович, доктор технических наук, с.н.с., начальник отделения научно-методических исследований и инноваций Лаборатории физики высоких энергий Объединенного Института Ядерных Исследований

Горлачев Геннадий Ефимович, кандидат физико-математических наук, в.н.с. Отделения радиологии и радиохирургии НИИ нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко РАМН

Ведущая организация: Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский Государственный Университет», г. Санкт-Петербург

Защита диссертации состоится 2 октября 2014 года в_час._мин. На

заседании диссертационного совета Д 501.001.65

Адрес: 119234, Россия, Москва, Ленинские горы, д. 1, стр. 12,

Биологический факультет МГУ

Тел. +7 (495) 939-27-76

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГУ

им. М.В. Ломоносова

Автореферат разослан «_»_

Учёный секретарь Диссертационного совета, д.б.н., профессор

Т.В. Веселова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время проблема борьбы со злокачественными новообразованиями не только является одной из наиболее актуальных как в нашей стране, так и в остальном мире, но и затрагивает многие аспекты социальной жизни общества.

Актуальной задачей современной онкологии остается разработка новых терапевтических методов, повышающих эффективность традиционных методов лечения злокачественных новообразований, к которым относятся хирургия, лучевая терапия и химиотерапия. Важно также снижение побочных эффектов от этих методов. В этом плане наибольший интерес вызывает сочетание радио- и химиотерапии с гипертермией. Гипертермия - это вид термотерапии, основанный на временном контролируемом повышении температуры тела, отдельного органа или части органа, пораженного патологическим процессом. Наиболее часто применяются режимы нагрева 41,5 - 42,1°С в течение 60-90 минут. Первая статья о терапевтическом действии гипертермии была опубликована в 1886 [Bush W., 1886]. Согласно автору, саркома, появившаяся на лице 43-летней женщины, была вылечена горячкой, вызванной рожистым воспалением. В 60-ых годах von Ardenne сделал выводы, что в условиях гипертермии эффективность ионизирующего излучения повышается в 10-15 раз [von Ardenne M. et al,

Имеется значительное число работ, в которых показан синергизм действия гипертермии и ионизирующего излучения на рост опухолей [Field S.B., Нише S.P., 1983], также выявлено, что под воздействием перегрева происходит сенсибилизация опухолевых клеток к химиопрепаратам [Bull J.M.C., 1984].

1969].

Используются разные методы доставки тепловой энергии к опухоли, однако в настоящее время наибольшее распространение получила гипертермия с использованием электромагнитного излучения. Исторически первые наружные аппликаторы не позволяют перемещать или фокусировать максимум поглощенной энергии, кроме как изменять положение аппликатора относительно пациента. Первые исследования проводились с использованием гребневых волноводов (рабочая частота 27 МГц) [Paglione R. et al., 1981], спиральных антенн (82 МГц) [Croghan М.К., et al., 1993], коаксиальных ТЕМ аппликаторов (70 МГц) [Van Es.C.A., et al, 1995]. Использовалось также большое количество индуктивных и емкостных аппликаторов для разных частотных диапазонов. Например, контактные гибкие микрополосковые аппликаторы, разработанные в Hi 111 «Исток» и работающие на частоте 434 МГц, обеспечивают терапевтический нагрев на глубине до 8 см. Это один из лучших показателей по глубине прогрева при использовании микрополосковых аппликаторов [Lamaitre G. et al, 1996]. Емкостные аппликаторы отличает высокая концентрация электромагнитного поля в зоне нагрева. Данные аппликаторы позволяют прогревать большие массивы без возможности фокусировки максимума поглощенной энергии.

Для увеличения значения выделяемой энергии в опухолях, расположенных глубже 10 см, необходимо сфокусировать энергию электрического поля, полученную от массива аппликаторов, например, от фазированного массива дипольных излучателей. Самым очевидным способом использования нескольких аппликаторов для достижения более глубокого нагрева является кольцевой массив, окружающий тело пациента. Массивы аппликаторов с различными фазами, частотами, амплитудами волн и с различными ориентациями в пространстве дают больше возможностей для контроля картины нагрева во время сеанса

4

гипертермии. Также значительным преимуществом использования массива является возможность автоматизированного контроля и планирования процесса нагрева без изменения положения пациента относительно системы излучателей.

Цель диссертационной работы

Целью диссертационной работы является разработка методов локальной гипертермии глубокорасположенных злокачественных новообразований с возможностью фокусировки поглощаемой мощности электромагнитного излучения в месте расположения опухоли и прототипа установки для локальной гипертермии.

В рамках разработки методов и установки для локальной гипертермии злокачественных новообразований

рассматриваются следующие задачи:

- исследование принципов формирования и перемещения максимума поглощенной энергии электромагнитного излучения, созданного фазированным массивом;

- обоснование необходимости выбора оптимального частотного диапазона излучения для различных облучаемых областей тела;

расчет распределения удельного коэффициента поглощения и температурного распределения в облучаемых областях тела;

- моделирование процесса облучения с использованием вексельных моделей;

- разработка компоновочной схемы установки для локальной гипертермии глубоко расположенных опухолей;

разработка схемы высокочастотного питания фазированного массива, обеспечивающей контроль над амплитудой и фазой волны от каждого излучателя;

проведение эксперимента, подтверждающего возможность создания и перемещения максимума

5

поглощенной энергии электромагнитного поля с помощью фазированного массива дипольных излучателей;

- разработка алгоритмов и математических методов для планирования процесса гипертермии.

Научная новизна

1. Разработана и обоснована схема установки для локальной гипертермии глубоко расположенных злокачественных новообразований, основанной на фазированном массиве дипольных излучателей.

2. Исследованы распределения удельного коэффициента поглощения и температурные распределения, производимые фазированным массивом в облучаемом объеме.

3. Разработана стратегия фокусировки выделяемой мощности электромагнитного излучения в опухоли.

4. Исследовано влияние частотного диапазона на результирующую картину распределения удельного коэффициента поглощения.

5. Разработан и создан прототип установки для локальной гипертермии, а также система его высокочастотного питания.

6. На созданном лабораторном прототипе проведена серия экспериментов, показавших возможность создания максимума поглощенной энергии электромагнитного излучения в облучаемом объеме.

Научная и практическая ценность

На основе полученных результатов предложена установка для локальной гипертермии злокачественных новообразований, основанная на фазированном массиве дипольных излучателей. Создан и испытан лабораторный макет.

Основные положения, выносимые на защиту

На защиту выносится неинвазивный метод создания повышенного уровня температур в глубоко расположенной опухоли. При этом не накладывается никаких ограничений на расположение опухоли. Нагрев тканей опухоли происходит за счет поглощения электромагнитного излучения, производимого фазированным массивом дипольных излучателей. Разработана стратегия фокусировки выделяемой мощности электромагнитного излучения в опухоли. Защищаются результаты численного моделирования распределения удельного коэффициента поглощения и температурного распределения в различных облучаемых областях тела, содержащих злокачественное новообразование.

Также выносятся на защиту экспериментальные данные, полученные с использованием разработанного, созданного и испытанного лабораторного макета установки для локальной гипертермии и системы его высокочастотного питания.

Достоверность научных результатов

Достоверность научных результатов обоснована применением современных и общепризнанных для решения подобных задач программ численного моделирования. Также достоверность результатов была подтверждена применением как аналитических, так и численных методов. Экспериментальные результаты получены с помощью современного, поверенного измерительного оборудования.

Апробация работы

Основные результаты и положения диссертации отражены в 12 основных печатных работах, в том числе в четырех работах в изданиях, индексируемых Web of Science и Scopus и в двух - в журналах «Ядерная Физика и Инжиниринг» и

«Медицинская физика», входящих в список ВАК. Результаты представлены на конференциях:

• XXIII Российская конференция по ускорителям заряженных частиц КиРАС'12, Санкт-Петербург, 2012,

• XXII, XXIII Международные совещания по ускорителям заряженных частиц ШСРА, Алушта, Украина, 2011, 2013,

• «Научная сессия НИЯУ МИФИ», Москва, 2011, 2012, 2013,2014,

• XIV, XV, XVI, XVII Международные телекоммуникационные конференции молодых ученых и студентов «Молодежь и наука», Москва, 2011 - 2014,

• Международная школа-семинар по ядерным технологиям для студентов, аспирантов, молодых ученых и специалистов «Черемшанские чтения», 2012, г. Димитровград, Россия.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех разделов, заключения и списка литературы, включающего 75 наименований. Общий объем диссертации составляет 116 страниц, включая 41 рисунков и 6 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обосновывается актуальность выбранной темы диссертации, обсуждается состояние исследуемой научной области, а также формулируются основные цели и задачи работы.

В первом разделе приведено описание компоновочной схемы установки для локальной гипертермии злокачественных новообразований, основанной на фазированном массиве дипольных излучателей. Предлагаемый фазированный массив состоит из восьми дипольных излучателей, закрепленных на внутренней

8

боковой стенке цилиндра и окружающих тело пациента (изображен на Рисунке 1а). Диполи имеют независимое питание, что позволяет осуществлять контроль над амплитудой и фазой волны от каждого излучателя. Пространство между массивом и телом пациента заполнено деионизированной водой (проводимость <т~0). Таким образом, излучатели окружены с одной стороны средой с высоким значением коэффициента диэлектрической проницаемости (деионизированной водой изнутри с £¡,,-80), а с другой - средой с низким значением коэффициента диэлектрической проницаемости (воздух снаружи sout=l). Из-за того, что плотность энергии электрического поля (1/2-ED) внутри емкости выше в е раз, энергия в большей степени концентрируется именно внутри. Таким образом, деионизированная вода не только отводит тепло от кожи и приповерхностных тканей, но и является согласующей средой.

Далее представлены результаты моделирования, полученные с использованием пакета для электродинамического моделирования CST Studio Suite (с). Представлены картины распределения удельного коэффициента поглощения (УКП) при облучении однородной среды, а именно деионизированной воды (на частоте 150 МГц s=78, а=0,006 См/м). Показано, что возможно перемещение максимума поглощенной энергии путем правильного выбора фаз на каждом излучателе, а также возможно подавление нежелательных локальных максимумов. На основе этих данных разработана стратегия фокусировки поглощаемой мощности излучения в месте расположения опухоли.

Рис. 1. а) Тело пациента, окруженное фазированным массивом дипольных излучателей. Дипольные излучатели имеют амплитуды А1 ... А8 и фазы Ф1... Ф8 соответственно; б) детальное изображение дипольной антенны.

Во втором разделе приведены результаты моделирования процесса облучения неоднородных сред, а именно различных областей человеческого тела. На Рисунке 2 представлена модель конечности человеческого тела, окруженная массивом дипольных излучателей.

Фокусировка электромагнитного излучения в объеме опухоли производилась путем изменения значений фаз волн излучателей, амплитуды оставались неизменными. Показано, что размеры локализации при моделировании облучения конечности составили 30-40 мм при частоте 150 МГц.

При моделировании температурного распределения использовалось два режима: режим «с охлаждением» и режим «без охлаждения». В первом случае использовалась

проточная вода, т.е. ее температура оставалась неизменной, а во втором - температура воды не поддерживалась постоянной.

Рис. 2. Модель конечности человеческого тела, окруженная массивом дипольных излучателей.

Распределение УКП при синфазном включении дипольных излучателей и при сфокусированном излучении в области опухоли изображено на Рисунке 3. Повышение температуры опухоли (красная линия) и здоровых тканей (зеленая и синяя линии) в зависимости от времени в режимах без охлаждения и с охлаждением показано на Рисунке 4.

Температурный диапазон 42-44°С - наиболее используемый при гипертермии. Следовательно, необходимо за короткий период времени поднять температуру опухоли до желаемого уровня и далее удерживать ее постоянной. В этом и последующих примерах планировался рост температуры опухоли до 43°С. Подбиралось значение мощности питания дипольных излучателей. Из Рисунка 4 видно, что охлаждение водой достаточно эффективно, но только для приповерхностных тканей. Изменение температуры опухоли,

находящейся достаточно глубоко в толще тела, одинаково при этих двух режимах. Первые 600 с процесса мощность питания каждого из диполей равна 35 Вт, далее мощность снижается до 16 Вт для того, чтобы поддерживать температуру опухоли на уровне 43°С.

60°

-15°

Рис. 3. а) Распределение УКП при синфазном включении антенн при гипертермии конечности; б) Оптимизированное распределение УКП.

Время, с Время, с

Рис. 4. Повышение температуры опухоли (красная линия) и здоровых тканей (зеленая и синяя линии) в зависимости от времени при режиме а) без охлаждения, б) с охлаждением. Начальная температура воды 20°С.

Подобным же образом проводилось моделирование процесса облучения шеи и молочной железы. При облучении модели шеи использовалось два частотных диапазона - 150 МГц и 433 МГц. Было показано, что для гипертермии шеи оптимальной рабочей частотой является 433 МГц. Размер локализации в этом случае составил 20-30 мм. Оптимизированное распределение поглощенной мощности достигалось изменением, как фаз, так и амплитуд волн. При этом для того, чтобы поднять температуру опухоли до 43 °С за 240 с, максимальная мощность питания диполей составляет 10 Вт.

Большая разница в проводимостях опухоли (ст=0,89 при 150 МГц) и жира (а=0,04 при 150 МГц) является весомым положительным фактором при облучении молочной железы. Фазированный массив для гипертермии молочной железы имеет геометрию расположения антенн, изображенную на Рисунке 5, и состоит из пяти дипольных излучателей. Показано, что за 400 с при мощности питания каждого диполя 45 Вт температура опухоли достигает 43,6 °С. На протяжении всего времени облучения температура здоровых тканей не превысила 40°С. Моделирование проводилось при частоте электромагнитного излучения 150 МГц. В итоге при моделировании облучения моделей различных частей человеческого тела получены результаты, приведенные в Таблице 1.

Таблица 1. Размеры локализаций нагрева при облучении различных областей тела.___

Облучаемая область тела Размер локализации, мм

Конечность 30-40

Шея 20-30

Молочная железа 10-20

Рис. 5. Фазированный массив для гипертермии молочной железы.

Человеческое тело представляет собой более сложный набор тканей и органов, чем было описано выше, хотя использование подобных простых моделей весьма показательно. Поэтому было проведено моделирование процесса облучения с использованием вексельных моделей. Воксел - элемент объёмного изображения, содержащий значение элемента растра в трёхмерном пространстве. Вокселы являются аналогами пикселов для трехмёрного пространства. Воксельная модель человеческого тела, представленная на Рисунке 6 [10] и использовавшаяся в расчетах, включает в себя 86 органов, каждому из которых могут быть присвоены соответствующие диэлектрические свойства и значения плотности.

Проводилось моделирование процесса облучения брюшной полости. При моделировании использовались различные частоты электромагнитных волн: 80, 100 и 150 МГц. Для оценки возможности фокусировки излучения в некоторой области неоднородной модели, фазы излучателей были изменены соответствующим образом. В качестве области фокусировки выбрана печень (отмечена синим

14

цветом на Рисунке 7г). Также была поставлена цель минимизации поглощения энергии в других мягких тканях. На Рисунке 7 показаны распределения удельного коэффициента поглощения в сечении воксельной модели при следующих значениях фаз волн: 50°, 50°, 50°, 50°, 0°, -30°, -40°, -10°. Порядковый номер излучателя указан на рисунке. На рисунке представлены распределения для трех различных частот излучения: а) 150 МГц, б) 100 МГц, в) 80 МГц. Сделан вывод, что для модели данных размеров эффективнее использовать рабочую частоту 100 МГц.

Рис. 6. Воксельная модель человеческого тела.

В третьем разделе описывается принципиальная схема прототипа установки для локальной гипертермии и системы ее высокочастотного питания, обеспечивающая изменение фаз и амплитуд волн каждого излучателя, а также представлены данные, полученные в ходе выполнения эксперимента, проведенного на изготовленном и запущенном лабораторном макете. Важно было продемонстрировать, что данная технология нагрева опухолей является осуществимой, а также показать возможность перемещения максимума поглощенной электромагнитной энергии внутри фазированного массива, т.е. получить интерференционную

15

картину от излучателей. Для этого по результатам моделирования, описанным в первом и втором разделах, был разработан лабораторный макет установки, состоящий из двух дипольных излучателей, закрепленных на внешней стороне диэлектрической емкости диаметром 35 см. В качестве поглотителя электромагнитного излучения выступает соляной раствор, который имеет схожие значения диэлектрических характеристик и плотности с мышечной тканью человека. Для данного макета разработана схема ВЧ питания массива.

0,0321-

Рис. 7. Распределение удельного коэффициента поглощения в сечении воксельной модели при значениях фаз волн 50°, 50°, 50°, 50°, 0°, -30°, -40°, -10° и частоте излучения а) 150 МГц, б) 100 МГц, в) 80 МГц, г) воксельная модель в сечении.

Принципиальная схема установки представлена на Рисунке 8, где 1 - задающий генератор, 2 - усилитель Analog Device 5545 (fixed gain 25 dB, 30 МГц-6 ГГц, 5B), 3 -делитель мощности Уилкинсона, 4 - фазовращатель управляемый напряжением Mini-circuits JSPHS-150 (100 -150 МГц, 0-12 В), 5 - усилитель управляемый напряжением Toshiba S-AV32A (134-174 МГц, 12.5 В, 60 Вт), 6 -согласующий контур.

напряжение Рис. 8. Принципиальная схема установки.

В качестве делителя мощности используется делитель Уилкинсона с двумя ответвлениями на основе микрополосковой линии. Система питания должна обеспечивать возможность плавного перемещения пика интерференционной картины распределения полей в ту или иную сторону, изменяя тем самым положение области нагрева. Для этого необходимо и достаточно установить на один из каналов прототипа фазовращатель с непрерывной или дискретной (но с довольно малым шагом) функцией изменения фазы. Для управления фазой сигнала было решено использовать фазовращатель Mini-circuits JSPHS-150, управляемый напряжением. Данный фазовращатель удовлетворяет интервалу изменения фазы в рабочей полосе

частот. Твердотельный усилитель Toshiba S-AV32A был выбран в качестве оконечного усилителя, он обеспечивает уровень выходной мощности 60 Вт в рабочем диапазоне при напряжении питания 12,5 В.

Согласование линии передачи с сопротивлением нагрузки достигалось параллельным включением шлейфа в линию передачи, при этом важно было выбрать верное место включения dm, и длину Ьшл шлейфа. Для измерения импеданса и параметра Sil использовался сетевой анализатор Agilent Technologies Е5061А.

Далее была изготовлена и смонтирована плата питания, подключены соответствующие коммутирующие провода и кабели. Также система питания была корпусированна. Фотография системы питания приведена на Рисунке 9.

Были изготовлены два дипольных излучателя и проведено испытание макета установки для локальной гипертермии. Измерение температуры было организовано следующим образом: в емкость с водой было погружено несколько тонкостенных диэлектрических трубок, которые располагались на прямой, проходящей через центры двух диполей. Изначально температура во всей системе была одинаковой. После подачи ВЧ мощности начиналось поглощение мощности водой и ее нагрев. Температура воды внутри каждой трубки измерялась одновременно с помощью термопар сразу после выключения ВЧ мощности. Измеренные распределения температур вдоль линии, соединяющей дипольные излучатели, при синфазном включении показаны на Рисунке 10 (а), а при разности фаз 60° - на Рисунке 10 (б). На Рисунках 10 (а) и (б) также отображены результаты моделирования, полученные в CST Studio Suite (синяя линия). Координата «0» на графиках соответствует середине расстояния между диполями.

Хорошо видно, что при синфазном включении максимальная температура достигается именно в центре облучаемого объема.

Рис. 9. Система питания макета установки в сборе.

При введении запаздывания сигнала на одном из излучателей на 60°, максимальное значение температуры обнаруживает себя вблизи излучателя, опережающего другой по фазе. Мощность питания каждого из диполей равнялась 15 Вт. Облучение длилось 12 минут при синфазном включении излучателей и 20 минут при разности фаз 60°. Из рисунков видно, что измеренные и расчетные данные совпали в пределах погрешности, а отклонение от расчетных данным вызвано присутствием в системе стенок диэлектрических трубок.

а х, mm CST Studio Suite x.mm б

—Экспериментальные данные

Рис. 10. Температурное распределение вдоль линии, соединяющей дипольные излучатели, при а) синфазном включении, б) разности фаз 60°.

В четвертом разделе приводятся рекомендации по планированию процедуры гипертермии. Общая задача планирования разбивается на три основных частных:

1. Построение вексельных моделей по результатам KT или МРТ сканирования;

2. Решение уравнения Гельмгольца для получения распределения электрических полей, создаваемых фазированным массивом излучателей;

3. Решение уравнения теплопроводности для получения температурного распределения в облучаемом объеме.

Первая задача уже давно и успешно решена в современном томографическом оборудовании.

Описывается конечно-разностный метод Галеркина решения уравнения Гельмгольца для получения распределения электрических полей в облучаемом объеме. Далее полученное распределение электрических полей используется для решения уравнения теплопроводности Пеннеса. Для решения уравнения теплопроводности предложено использовать метод конечных разностей.

В клинической практике необходимо минимизировать время, затраченное на процедуру планирования, поэтому прямой метод решения уравнения Гельмгольца не лучший выход из ситуации. Также стоит заметить, что геометрия расположения дипольных излучателей в фазированном массиве всегда остается неизменной, изменяются только амплитуды и фазы волны. Поэтому предложено использовать метод матрицы емкости, которая связывает потенциал и заряд в целом ряде узлов. Эти узлы могут быть расположены на электродах, и цель состоит в вычислении поверхностного заряда, индуцированного на электродах окружающим поверхностным зарядом. Поскольку матрица емкости зависит только от геометрии задачи, то достаточно ее вычислить один раз.

ВЫВОДЫ ДИССЕРТАЦИИ

1. Разработана компоновочная схема установки для локальной гипертермии злокачественных новообразований, основанная на фазированном массиве дипольных излучателей. Описана и обоснована конструкция дипольных излучателей.

2. Исследованы принципы формирования и перемещения максимума поглощенной энергии электромагнитного поля, производимого этим массивом.

3. Проведено численное моделирование процесса облучения различных областей человеческого тела, показана возможность фокусировки электромагнитной энергии в области опухоли. Получены результирующие распределения удельного коэффициента поглощения и температуры. Также проведено моделирование с использованием вексельных моделей. Показано, что локализация области нагрева при облучении конечностей на частоте 150 МГц составила 30-40 мм, при облучении молочной железы - 10-20 мм, а при гипертермии шеи на частоте 433 МГц - 20-30 мм.

21

4. Разработана, изготовлена и протестирована схема ВЧ питания массива, обеспечивающая независимый контроль над фазами и амплитудами волн каждого излучателя. Собран и протестирован прототип установки, на котором показана возможность создания градиента температур в облучаемом объеме. Полученные экспериментальные данные совпали в пределах погрешности с результатами моделирования.

Основные публикации по теме диссертации

Публикации, индексированные в базах Scopus и Web of Science

1. Ivanov S.M., Perelshtein E.A., Polozov S.M., Fadeev A.M. Facility for the electromagnetic hyperthermia based on the phased array // Problems of Atomic Science and Technology Investigation. -2013. -V.6(68). -P.220-224. (Web of Science и Scopus)

2. Ivanov S.M., Perelshtein E.A., Polozov S.M., Fadeev A.M. Facility development for a combined cancer therapy // Problems of Atomic Science and Technology. Series: Nuclear Physics Investigations. -2011. -V.3(79). -P.191-194. (Web of Science и Scopus)

3. Polozov S.M., Fadeev A.M., Belyaev V.N., Perelstein E.A. Cylindrical phased dipoles array for hyperthermia of deep-situated tumors / Proceedings of RUPAC2012, Saint-Petersburg, Russia. -2012. -P.521-523 (Scopus)

4. Polozov S.M., Fadeev A.M., Belyaev V.N., Blinnikov A., Perelstein E.A. RF power and control system for phased dipoles array system for hyperthermia / Proceedings of RUPAC2012, Saint-Petersburg, Russia. -2012. -P. 524-525 (Scopus).

Публикации в журналах, входящих в список рекомендованных ВАК

5. Ткачев С.И., Фадеев A.M., Полозов С.М., Беляев В.Н. и др. Регулирование параметров области нагрева при

высокочастотной региональной гипертермии // Медицинская физика. -2013. -№3(59). -С. 95-105.

6. Фадеев А.М., Полозов С.М.. Моделирование процесса облучения тела с использованием фазированного массива при ВЧ гипертермии // Ядерная Физика и Инжиниринг. -2013. -Т. 4,-№ 11-12.-С. 1037-1046.

Статьи в трудах конференций

7. Фадеев А.М., Полозов С.М., Перелыптейн Э.А.. Использование СВЧ генераторов гигагерцового диапазона в установках для гипертермии злокачественных образований / Научная сессия МИФИ - 2011. Сборник научных трудов. -2011. -Т.1 -С.229-229.

8. Фадеев А.М., Беляев В.Н., Полозов С.М. Схема ВЧ питания установки для локальной гипертермии / Научная сессия МИФИ - 2012. Сборник научных трудов. -2012. -Т.1 -С.267.

9. Фадеев А.М., Беляев В.Н., Полозов С.М.. Влияние области нагрева на размеры локализации при гипертермии / Научная сессия МИФИ - 2013. Сборник научных трудов. -

2013. -Т.1 -С.23

10. Фадеев A.M., Полозов С.М., Беляев В.Н. Моделирование температурного распределения при высокочастотной гипертермии / Научная сессия МИФИ -

2014. Сборник научных трудов. -2014. -Т.1 -С.1-2.

11. Фадеев A.M., Беляев В.Н., Полозов С.М. Конструкция дипольных излучателей фазированного массива для региональной гипертермии / 17-я Международная телекоммуникационная конференция студентов и молодых ученых "Молодежь и наука". -2014. -Т.1 -С. 78-79.

12. Фадеев А.М., Аксентьев А.Е., Вержбицкий O.J1. Метод конечных элементов для решения задачи планирования процедур гипертермии / 16-я Международная телекоммуникационная конференция студентов и молодых ученых "Молодежь и наука". -2013. -Т.1. -С. 113-114.

23

Подписано в печать:

23.06.2014

Заказ № 10080 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Текст научной работыДиссертация по биологии, кандидата физико-математических наук, Фадеев, Алексей Михайлович, Москва

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ»

04201460541 На пР(махрукописи

/Т

СхИ

1 /

ФАДЕЕВ Алексей Михайлович

ЛОКАЛЬНАЯ ВЫСОКОЧАСТОТНАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАН*! Й

03.01.01 - радиобиология

Диссертация на соискание ученой степени Кандидата физико-математических наук

Научный руководитель: д.ф.-м.н., профессор Беляев Владимир Никитич

МОСКВА 2014

28

28

34

46

46

СОДЕРЖАНИЕ

Введение 3

1. Принцип работы системы локальной гипертермии на основе массива дипольиых излучателей

1.1 Цилиндрический фазированный массив дипольньтх излучателей

1.2. Формирование абсолютных максимумов при облучении однородной среды 1.3 Выбор рабочей частоты системы фазированных излучателей 42

2. Моделирование процесса облучения с использованием тканеэквивалентных фантомов

2.1 Влияние области нагрева на размеры локализации при гипертермии

2.2Моделирование с использованием вокселиых моделей 60

3. Прототип установки для локальной гипертермии 67

3.1 Принципиальная схема экспериментальной установки 67

3.2 Делитель мощности Уилкинсона 73

3.3 Согласование полного сопротивления излучателей 77 3.4Измерение температуры в облучаемом объеме 87 3.5 Результаты измерений температуры и сравнение с моделированием

4. Рекомендации по методам планирования процедуры гипертермии

4.1 Основные проблемы 95

4.2 Конечно-элементный метод для решения уравнения Гельмгольца

4.3 Метод конечных разностей для решения уравнения теплопроводности

4.4 Метод матрицы емкости 105 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 108 ЛИТЕРАТУРА 110

89

95

99

104

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

В настоящее время проблема борьбы со злокачественными

новообразованиями не только является одной из наиболее актуальных в

медицине, но и затрагивает многие аспекты социальной жизни общества.

Высокие показатели смертности от злокачественных новообразований и

связанные с этим значительные социально-экономические потери позволяют

рассматривать борьбу с этим заболеванием как общемировую проблему

первостепенной важности. Трудности в лечении больных со злокачественными

опухолями обусловливаются, прежде всего, биологическими особенностями и

закономерностями роста и развития опухоли. Даже современный уровень

знаний не дает исчерпывающего представления о сущности опухолевого роста

как биологического процесса. Однако с позиций клинической практики можно

и необходимо выделить те определяющие свойства злокачественной опухоли,

которые оказывают решающее влияние на течение и исход заболевания. К этим

свойствам, в первую очередь, относится способность к неконтролируемому,

относительно автономному, инфильтрирующему росту опухоли и ее

метастазированию, т.е. распространению опухолевых клеток из первичного

очага практически в любые ткани организма, где они, в свою очередь, могут

стать источником развития новых очагов опухолевого роста. Стоит признать,

что за последние годы медицине удалось добиться успехов в выявлении ранних

стадий злокачественных опухолей. Например, позитронно-эмиссионная

томография позволяет оцепить биоактивность тканей посредством фиксации

накопленного радиофармацевтического препарата, что дает возможность

врачам с большой долей точности определить тип образования

(злокачественная опухоль, доброкачественная опухоль, не опухолевые

образования), распространенность опухолевого процесса (региональное,

отдаленное); эффективность лечения и наличие рецидивов. Также широкое

применение получил такой метод функциональной визуализации, как

3

сцинтиграфия костей скелета. Метод обеспечивает обнаружение с высокой чувствительностью метастазов в кости при раке легкого, молочной железы, а также при раке предстательной и щитовидной железы, раке почек, мочевого пузыря и других видов злокачественных новообразований. Также возможна визуализация первичных злокачественных новообразований костной ткани, в том числе остеомы, остеосаркомы, хондросаркомы и др. Расширился арсенал терапевтических и хирургических воздействий на них. Также увеличивается количество пациентов, у которых остановлен рост злокачественных новообразований.

Актуальной задачей современной онкологии является разработка новых

методов повышения эффективности противоопухолевой терапии,

направленных па решение одной из ее основных проблем - максимального

расширения радио- и химиотерапевтического интервала возможностей и

снижение побочных эффектов от этих методов. И в этом плане наибольший

интерес заслуживает сочетание радио- и химиотерапии с гипертермией.

Гипертермия (от др.-греч. \>7сср--«чрезмерно» и Оёрцг| — «теплота») — это

вид термотерапии, основанный на контролируемом временном повышении

температуры тела, отдельного органа или части органа, пораженного

патологическим процессом. Недоказанные сведения о том, что повышение

температуры оказывает воздействие на процесс разви тия раковых клею к,

приводя, в некоторых случаях, к его прекращению, имелись давно. Например,

Гиппократ использовал этот метод, прижигая опухоли молочной железы.

Первая статья о терапевтическом действии гипертермии была опубликована в

1886 [1]. Согласно автору, саркома, появившаяся на лице 43-летней женщины,

была вылечена горячкой, вызванной рожистым воспалением. \¥ез1егтагк [2]

использовал циркулирующую воду высокой температуры для лечения

неоперабельного рака шейки матки. В начале 1920-х годов были проведены

прикладные и фундаментальные исследования гипертермии, по технологии

нагревания тела и измерения температуры оставались на низком уровне,

поэтому положительное клиническое применение гипертермии не было

4

достигнуто. В 60-ых годах М. fon Arderme установил, что в условиях гипертермии эффективность ионизирующего излучения повышается в 10-15 раз [3]. Интерес к гипертермии стал расти во всем мире после проведения первого международного конгресса по гипертермической онкологии в Вашингтоне в 1975 году. С этого момента, наряду с клиническими исследованиями, начинают проводиться преклинические работы по выявлению факторов, влияющих на клетки и организм при нагревании. Имеется значительное число работ, в которых показан синергизм действия гипертермии и ионизирующего излучения на рост опухолей. Полагают, что модифицирующее действие гипертермии на эффекты облучения состоит из следующих основных моментов [4]: увеличение чувствительности к радиации; уменьшение способности клеток восстанавливать сублетальные и потенциально летальные повреждения; селективное влияние на клетки, находящиеся в радиорезистентной фазе митотического цикла. Гипертермия способствует улучшению кровоснабжения, которое приводит к увеличенному насыщению тканей кислородом и, следовательно, повышенной чувствительности опухоли к лучевой терапии.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что радиосенсибилизирующий эффект при терморадиотерапии (ТРТ) зависит от последовательности применения нагревания и облучения: наибольший эффект достигается при одновременном их применении. Если облучение предшествует гипертермии, восстановление радиационных повреждений будет иметь место при их взаимодействии с тепловыми повреждениями; когда нагревание применяется первым, восстановление тепловых повреждений осуществляется на фоне их взаимодействия с радиационными повреждениями. Показано, что этот феномен хорошо коррелирует с величиной невосстановленных нитчатых разрывов ДНК [5]. В ходе множества работ также выявлено, что под воздействием перегрева происходит активация лизосом, ингибиция тканевого дыхания, торможение синтеза белка, снижение рН тканей, модификация митотического цикла, улучшение трансмембранного переноса [6, 7],

сенсибилизация опухолевых клеток к химиопрепаратам [8,9], повышение иммунного ответа организма [10].

Основные преимущества гипертермии проявляются на радиорезистентных опухолях, то есть для тех клеток, у которых высок эффект репарации (восстановление поврежденных спиралей ДНК) от ионизирующего облучения [5, 11, 12]. Во-первых, гипертермия тормозит репарацию клеток, а во-вторых, вносит сильные термические повреждения зон с плохим отводом тепла, зон гипоксии, в которых снижено напряжение кислорода и эффект повреждения от ионизирующего излучения достаточно низок. Верхняя граница гипертермии ограничена температурой, при которой, по существующим представлениям, объемный кровоток в нормальных тканях падает вследствие развития диссеминированпого внутрисосудистого свёртывания.

Вместе с тем, разогрев пациента до 44°С сопряжен с целым рядом патофизиологических сдвигов и развитием смертельных осложнений. Поэтому температура 44°С при общей гипертермии в клинической онкологии пока не достигается. Наиболее часто применяются режимы нагрева 41,5 - 42,1°С в течение 60 - 120 минут.

Как уже отмечалось выше, эффект теплового воздействия зависит как от температуры, так и от продолжительности воздействия. Экспериментальные данные показывают, что, начиная с температуры 43°С, время воздействия может быть уменьшено вдвое при увеличении температуры воздействия на один градус [13, 14]. Другими словами, 60-минутный сеанс гипертермии при температуре 43°С может быть заменен 15-минутным воздействием при температуре 45°С.

Количественной характеристикой любого радиомодифицпрующего

эффекта является «фактор изменения дозы» (ФИД), который рассчитывают как

отношение равноэффективных доз облучения в присутствии и отсутствии

радио модифицирующего агента. При этом независимо от направления

модифицирующего воздействия (то есть усиления или ослабления лучевого

эффекта) берется отношение большей дозы к меньшей. Величина фактора

6

изменения дозы (ФИД) гипертермии зависит от тепловой дозы, радиочувствительности тканей и интенсивности кровотока в них [15].

Эффект от применения радиотерапии основан на двух механизмах повреждения ДНК опухоли: прямом и непрямом, посредством создания свободных радикалов кислорода [16]. Нагрев может повысить эффективность обоих механизмов: с одной стороны нагревание препятствует восстановлению ДНК и, с другой стороны, увеличивая перфузию, повышает присутствие кислорода для создания свободных радикалов. Процесс схематично изображен на Рисунке В.1 [17]. Эффект от применения гипертермии в сочетании с радиотерапией представлен на Рисунке В.2.

Непрямое воздействи

Излучение

Свободный радикал

Излучение

♦•М-Эритроциты

Опухоль

Рисунок В.1 - Увеличение эффекта от применения радиотерапии совместно с гипертермией. Нагрев увеличивает кровоток, повышая тем самым концентрацию кислорода, что ведет к более эффективному лечению

О 10 20 30 40 50 60 70 80

Доза излучения, Гр

Рисунок В.2 Эффект от применения гипертермии в сочетании с

радиотерапией [17]

Также выявлено, что фактор изменения дозы наибольший, когда между сеансами лучевой терапии и гипертермии проходит не более двух часов. Отвечая на вопрос, следует ли применять радиотерапию и гипертермию совместно или последовательно, обнаружено, что (см. Рисунок В.З):

1. При одновременном использовании этих методов лечения, как в опухолях, так и в нормальных тканях, повышенная температура и длительный нагрев приводят к увеличению ФИД.

2. При последовательном использовании методов ФИД имеет более пологую форму зависимости от времени, но при этом воздействие, оказываемое на здоровые ткани, минимально. Это является значительным терапевтическим преимуществом.

Т-г

Одновременно

9 и

-г

и;

е

43 5

/

/ /

7 X /

/т

43 о

4? Ъ

42-0

Последовательно

■л. <13?

1

41.5

120 О 60

Время нагрева, мин.

4? 5

1

Олухо тевые клеттз!

лоо

Нормальные ткани

■I—»-.—1„

120

180

Рисунок В.З - Влияние времени нагрева и температуры на ФИД 1.ри а) одновременном и б) последовательном использовании радиотерапии и

гипертермии [1 7]

Наиболее важным механизмом, объясняющим повышение химиосенсибилизации, является улучшенное распространение препарата из-за увеличения кровотока, который улучшает доставку и экстравазацию препарата. Этот эффект показан на Рисунке В.4 [17]. Также получено, что клетки, резистивные к химиопрепаратам, могут снова приобрести чувстви ельность, если тот же протокол будет применен при повышенной температуре опухоли. В Таблице В.1 представлены значения ФИД для некоторых наиболее часто используемых химиопрепаратов. Показаны результаты II и III стадий клинических испытаний, когда гипертермия применялась совместно с химиотерапией. В работах [19, 22-24] также подтверждается тот факт , что доза химиотерапии может быть уменьшена в 2-3 раза при совместном

9

использовании с гипертермией. Таким образом, основной задачей является разработка и внедрение в клиническую практику методов лечения, при которых происходит усиление эффекта от химиотерапии и лучевой терапии.

Медиатор воспаления

Рисунок В.4 - Нагрев повышает кровоток и проницаемость мембран клеток, что приводит к повышению концентрации препарата в клетках опухоли

Таблица В.1. Фактор изменения дозы при совместном использовании химиотерапии и гипертермии.

Препарат Длительность лечения, мин. ФИД

41,5°С 43,5°С

Цисплатин 30 1,48 1,59

Циклофосфамид 30 2,28 2,74

Ифосфамид 30 1,52 -

Ифосфамид 90 3,6 -

Мелфалан 30 3,6 -

Бисхлорэтилнитрозомочевина 30 2,27 2,71

Блеомицин 30 1,24 1,65

Недостатком применения гипертермии является то, что единожды проведенный сеанс может привести к повышению сопротивляемости клеток к тепловому воздействию при последующих сеансах - термотолерантности (в иностранной литературе thermotolerance). В лучевой терапии стандартная схема лечения состоит из б-недельного курса доз облучения. Таким образом, эффективность совместного применения лучевой терапии и гипертермии будет снижаться из-за эффекта термотолерантности. Поэтому, механизмы, лежащие в основе процесса термотолераптности, широко изучаются для того, чтобы найти способы минимизации се развития. Выявлено, что белки теплового шока играют центральную роль в термотолерантности. После термического лечения эти белки синтезируются в ускоренных темпах с последующим развитием термотолерантности. Эта зависимость была обнаружена в опухолевых клетках и в клетках костного мозга после нагрева in vivo [25]. Время, требуемое для развития максимальной термотолерантности, изменяется в зависимости от степени первоначального теплового воздействия - от нескольких часов при мягкой термической обработке и от 10 до 15 часов после агрессивного лечения. Было показано, что при пониженном уровне рН и энергетическом голодании клеток подавляется развитие термотолераптности, однако значительных изменений в кинетике развития термотолерантности в опухоли и нормальных тканях выявлено не было [26]. Это не удивительно, т.к. термотолерантность проявляется в клетках, которые выжили после первоначального теплового воздействия. Эти выжившие клетки происходят из той группы, которая наиболее резистивна к гипертермии, т.е. это клетки с хорошим снабжением питания и нормальным уровнем рН. Хотя кинетика развития термотолераптности у опухолевых и нормальных клеток схожа, скорость спадания этого эффекта у них значительно отличается. Таким образом, зная скорость затухания эффекта термотолерантности, можно значительно преуспеть в планировании времени и длительности проведения сеансов гипертермии, в которых ущерб от тепловой нагрузки па нормальные ткани будет минимальным, а на опухолевые клетки, возможно, максимальным.

Используются разные методы доставки тепловой энергии в тело опухоли, включая волны ВЧ- и СВЧ-диапазона и ультразвук, однако в настоящее время наибольшее распространение получила гипертермия с использованием электромагнитного излучения. Существует несколько типов электромагнитной гипертермии и, соответственно, несколько частотных диапазонов:

1) Общая гипертермия(10-15 МГц);

2) Региональная гипертермия (40-100 МГц);

3) Локальная: контактная, дистанционная, внутриполостпая гипертермия (100200 МГц, 433 МГц, 915 МГц, 2.5-3 ГГц);

4) Комбинированная и сочетаниая гипертермия (общая -( локальная);

5) КВЧ-терапия (30-300 ГГц).

В локальной гипертермии нагревается лишь малая область, т.е. непосредственно опухоль. В зависимости от расположения опухоли существует несколько подходов к локальной гипертермии:

- внешние подходы используются для лечения опухолей, которые находятся в коже или непосредственно под ней. Внешние аппликаторы располагаются вокруг или вблизи к соответствующей области, и энергия фокусируется в опухоли;

- внутрипросветные или внутриполостные методики могут быть использованы для лечения новообразований внутри или вблизи полостей тела, таких как пищевод или прямая кишка;

- внутритканевые (интерстициальные) методики используются для

лечения глубоко расположенных опухолей, например, в м