Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Снижение рН и ингибирование кровотока в реализации радиационного и термического поражения опухолей (экспериментальные исследования)

ВАК РФ 03.00.01, Радиобиология

Автореферат диссертации по теме "Снижение рН и ингибирование кровотока в реализации радиационного и термического поражения опухолей (экспериментальные исследования)"

:гг(> "• ! '

л г,

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА, ОРДЕНА ОКТЯБРЬСКОЙ РЕВОЛЮЦИИ И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени И.В.ЛОМОНОСОВА

Биологический Факультет

На правах рукописи

ЗАЙЦЕВ АЛЕКСАНДР ВЛАДИМИРОВИЧ

СНИЖЕНИЕ рН И ИНГИБИРОВАНИЕ КРОВОТОКА В РЕАЛИЗАЦИИ РАДИАЦИОННОГО И ТЕРМИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ (Экспериментальные исследования)

03.00.01 - радиобиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва 1992

Работа выполнена в Онкологическом научной центре РАМН

Научный руководитель: доктор биологических наук

А.А. Вайнсон

Официальные оппоненты! доктор биологических наук(

" профессор А.Б. Коноплянников

кандидат биологических наук Н.А. Шмакова

Ведущая организация! НИИ онкологии и медицинской радиологии ИЗ Беларуси 1 г.Минск

Защита состоится "__" ____ 1992 г. в _ часов н

заседании специализированного Совета Д.053.05«74 пр Московской Государственном университете им» М.В.Ломоносов (г'Москва, 1.19899» Ленинские горы, МГУ, Биологически Факультет).

Автореферат разослан "_" __ 1992 гС диссертацией можно ознакомиться в библиотеке биологического факультета МГУ.

Ученый секретарь специализированного Совета) доктор биологических нс.чк, ^

О.р.Кол!.

с/

РОССИЙСКАЯ

БИвЛкЮ'Г'ё'ЛЛ

ИДЯ

2 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность- темы..

Центральной проблемой радиационной онкологии является необходимость усиления радиационного поражения опухолей • при максимально возможной сохранности окружающих здоровых тканей. Недостаток кровоснабжения злокачественных новообразований приводит к появлению в них фракции гипоксических клеток, отличающихся повышен-' ной радиорезистентностью. Увеличение поглощенной дозы, подводимой к опухоли во время облучения, лимитируется возникающими радиационными поражениями нормальных тканей.

Решение данной проблемы осуществляется в двух направлениях:

1) применение средств защиты нормальных тканей, что позволяет увеличивать дозу облучения, среди наиболее эффективных средств избирательной защити нормальных тканей можно прежде всего выделить гипоксическую защиту - использование дыхательных газовых смесей, содержащих кислород в пониженных концентрациях (А.А.Вайнсон, 1900).

2) использование радиссенсибилизаторов и средств, усиливающих радиационное поражение гипоксических клеток. Среди последних наибольшее распространение получила гипертермия - создание условий, при которых опухоли находятся при повышенной температура. Токсичность большинства радиосенсибилизаторов, ограничение температуры нагрева из-за необходимости сохранения скругаетцих опухоль тканой приводят к необходимости комбинированного применения радиокодифм-цирующих и термосенсибилизирующих средств для достигенмя наибольшего поражения опухолей по сравнению со здоровыми тканями. Такой подход к лечению получил название полирадиомодификация (С.П.Ярмо-ненко, 1981).

Гипергликемия, состояние, при котором организм находится в условиях с повышенной концентрацией глюкозы в крови, является одним из наиболее эффективных средств повышения эффективности лечения опухолей б схемах полирадиомодификации. По своему физиологическому действию на опухоли гипергликемия характеризуется прежде всего индуцируемым закислением новообразований и подавлением в них скорости кровотока. Изменения этих физиологических показателей могут влиять как на радио-, так и на термочувствительность опухолей.

В настоящее время возрос интерес к проблема индивидуализации и прогнозирования лучевого лечения с применением модификаторов. Существует ряд данных, показывающих, что терапевтический выигриз от применения радиомодифицирующих средств при комбинированном лечении опухолей неуниверсален. От сюда следует наобходизюсть радиобиологического обоснования применения той или иной схемы комплексной терапии в зависимости от физиологического состояния опухоли.

г Данное диссертационное исследование направлено на поиск наиболее оптимальных условий для комбинированного применения гипергликемии и гипертермии после радиационного воздействия на опухоли, изучение влияния тканевого и внутриклеточного рН опухолей и степени их кровоснабжения как до начала лечения, так и в процессе терапии. Получение информации об условиях, при которых термолучевое лечение дает наибольший терапевтический выигрыш необходимо для разработки средств индивидуализации и прогнозирования лучевой те{5апии в сочетании с другими агентами.

Нппь и зппачи

Пялмп настоящей работы явилось выяснение условий, при которых применение методов полирадиомодификацни для усиления лучевого по-

ражения клеток было бы наиболее эффективным;

Задачи диссертационной работы состояли в следующем:

- определить эффективность метода полирадиомодификации при лечении опухолей разных размеров

- сопоставить изменения рН опухолевой ткани и ллеток в условиях гипергликемии с результатами терморадиотерапии; при этом выявить эффективность применения средств активации гликолиза в термолучевом лечении

- сопоставить результаты комбинированного лечения опухолей со степенью подавления в них кровотока

Научная новизна

Показано, что эффективность постлучевого применения гипертермии в сочетании с гипергликемией увеличивается по мере роста новообразований.

Впервые проведено непосредственное сопоставление терапевтических результатов лучевого лечения с применением модификаторов с Физиологическими показателями опухолей. Доказано, что эффективность применения гипергликемии перед прогревом опухолей определяется абсолютными значениями внутриклеточного рН; а также степень ингибирояания кровотока в результате применения модификаторов в значительной меро определяет эффективность комбинированной термо-радиотераш'и.

Прдктичаская..значимость

Практическая значимость работы определяется тем, что в проводимых исследованиях выявлена определяющая роль подавления кровотока в усилении поражения опухолевых клеток в "термолучевой терапии. Наиболее эффективное преодоление радиорезистентности опу-

холей путем создания гипергликемии с гипертермией наблюдается для новообразований с низкой исходной степенью кровоснабаеиия. Доказана возможность использования степени крозоснабяения опухолей для индивидуализации тармолученого лечения с применением средств, ингибирующих кровоток.

Диссертация апробирована на совместной каучкой конференции отдела комплексной терапии опухолей 11131 эхсперимгэт&пыюй диагностики и терапии опухолей, Института датской онкологии Онкологического научного центра РАМН, лаборатории биофизики ФИАЭ ш. Курчатова, 16 апреля 1992 г.

Ппиогениа мят ария ли пплокр.нм и пВгуяпйпи-

на 11-м Всесоюзном симпозиума с международным участием "Гипертермия в онкологии" (Минск, 30-31 мая 1990); на 14-м Международном симпозиума по клинической гипертермии (Дубна, 20-24 кая 1991 г), на 1-м Всесоюзном радиобиологическом съезде (Москва, 21-27 августа 1989).

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, обсуждения, выводов и списка цитированной литературы. Работа состоит иэ 9й страниц, содержит 1<2_ рисунков и .3 таблицы.

- в -

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Эксперименты in vivo были выполнены на мызах Fl(СВАхС57В1), самцах массой 22-26 г с перевитыми внутримышечно в правое бедро опухолями. В качестве опухолевой модели использовали карциному Эрлиха. опыты проводили на 4-9-й день после перевивки, т.е. при достижении опухолями объема 0,1-1.0 см3.

Локальное рентгеновское облучение опухолей проводили на рентгеновских установках Stabilipan (U=220 В, 1=18 МЛ, фильтр -' 2мм \1) и РУН-17 (U=230 kB, 1=16 НА, фильтр - 2мм Al) при мощности девь' 3,7 и 4,0 Гр/мин соответственно, фокальное расстояние в обоих случаях равнялось 30 бм.

Гипергллчьчию (ГГ) животным создавали пятикратным, в течение 2 ч, внутрибрюаушзым введением 40% раствора глюкозы, общая доза составляла 10,4 г/чт-. интервалы кезду инъекциями равнялись 30 мин, во время nepsv трех инъекций вводилось по 1/4 от суммарной дозы, во время после.цих двух - по 1/8. Концентрация глюкозы через три часа после первой инъекции составляла 27,1±5,6 Mil.

Гипертермию (ГТ) со. у авали прогреванием опухолей s водяной бане в течение 30 мин при '^^пературо воды 43°С.

Животных фиксировали на плексигласовой пластина вертикально таким образом, что в воду погр-'лши только бедро с перевитой опухолью. Животных охлаждали с помолу вентилятора, хвост хивотного фиксировался над уровнем воды. Тем1 «натуру воды измеряли ртутным термометром с точностью 0,2°С. Колебшуя температуры во время сеанса гипертермии не превышали 0,2°с.

При сочетании изучаемых агентов ГГ нлшнали создавать сразу после облучения, а нагревание проводили чарез 3 ч после него.

Интенсивность кровотока определяли по периоду полувыведения радиоактивного изотопа 13эХе из опухали. Для определения времени

полувыведения 133Ха внутрь опухоли вводили физиологический раствор, насыщенный этим изотопом, в объеме 0,05 мл (вводимая активность составляла 5 МБк) и регистрировали кинетику выведения изотопа по "изменению мощности дозы гамиа-излучения датчиком с диа-v метром 3 см, находящемся над опухолью. Мышь при этом экранировали свинцовой пластиной с отверстием, равным диаметру опухоли. Кинетика изменения мощности дозы регистрировалась на самойисца. Она хорошо аппроксимировалась моноэкспоненциапыюй зависимостью, по которой и определяли период полувыведения 1азХо.

Тканевой рН определяли с помощью стеклянного копьевидного электрода, разработанного о.Р.Абакаровой [18], рабочая часть которого представляла конус длиной 5 мм с максимальным диаметром 2 мм. Копьевидный электрод вводили в опухоль предварительно наркотизированной мыши (нембутал 60 мг/кг, вводимый внутрибрвдшшо за 15 мин до измерения). В одной опухоли проводили одно измерение. Электродом сравнения служил стандартный хлорсеребряный электрод ЭВЛ-1МЗ. Измерительная цепочка замыкалась в насыщенном раствора КС1, в котором находились электрод сравнения и хвост животного. Показания иономера снимали через 7 мин после введения электрода.

Оценка внутриклеточного рН in vivo методом ЯМР спектроскопии проводилась совместно с П.Ю. Шкариным, сотрудником лаборатории ЯМР спектрометрии Института химической физики РАН. Измерения внутриклеточного рН осуществляли на ЯМР спектрометре АМ-400 (Bruker) с помощью датчика с поверхностной катушкой диаметром 0,5

см (Шкарин П.Ю. и др., 1983). Индукция магнитного поля равнялась

i

Е-iO Тл, поверхностная катушка попеременно служила как излучателем, так так и приемником радиочастотных сигналов. Длительность подаваемого импульса составляла 10 мкс, частота излучаемого сигнала равнялась f=162 МГц, что близко частоте резонанса фосфорного

- а -

ядра в магнитном поле с индукцией 10 Тл. Временной интервал мезду двумя последующими сигналами составлял 1,3 сек. Спектры обрабатывались поел 1000-1200 накоплений. На снятие одного спектра тро-бовалось около 15 мин. Внутриклеточный рН рассчитывали по сдвигу пика неорганического фосфата относительно пика фосфокреатина.

Терапевтический эффект изучаемых агентов оценивали по критерию задержки роста опухолей, а именно по времени, в течение которого опухоль достигает определенного размера (обычно - удвоенный" объем по сравнению с первым днем опыта). Если условия эксперимента требовали проведения лечения опухолей в разные дни после имплантации опухолевых клеток, реперной точкой служил средний объем интактных опухолей в последний день лзчения. Размеры опухолей определялись с помощью измерительного циркуля и линейки 2-3 раза в недэлю. На основании кривых изменения объема опухолей вычисляли время задержки роста.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По мера роста злокачественных новообразований изменение ряда физиологических показателей может создавать предпосылки для эффективного применения радиомодификаторов, в первую очередь ГГ и ГТ.В связи с этим была поставлена следующая задача: оценить эффективность раздельного и сочетанного использования ГГ и ГТ при лучевой терапии опухолей в зависимости от объема новообразований.

Терапию солидных опухолей проводили на 5-й, 7-й и 9-й день после перевивки, когда их средний объем составлял соответственно 0,2, 0,5 и 0,9 смз.

Основным критерием оценки противоопухолевого эффекта слугила продолжительность достигаемой в результате лечения задераки роста опухолей, которую определяли на уровне среднего размера на 9-й день после перевивки (0,94 см3). (Три этом для опухолей малого и среднего размеров от времени дорастания новообразований до указанного объема (считая с момента терапии) отнимали соответственно 4 и 2 дня, в течение которых опухоли увеличивались до этого размера в контроле. В случае полной регрессии опухолей и отсутствия рецидивов в течение 120 сут после облучения шшотных считали излеченными .

Результаты экспериментов представлены на рис.1. Как бвдно из рис.1., эффективность лучевого лечения незначительно изменяется по мере роста опухолей. Данные по раздельному пострадиационном/ применению ГГ и ГТ показывают слабо выраженное изменение эффективности модифицирующих средств по мера роста новообразований.

В то ге время зависимость терапевтического действия от объема опухолей наиболее статистически достоверно (р<0,05) проявилось при совместном применении ГГ и ГТ после облучения. Как видно из рис.1., с увеличением размера опухолей сочатанное противоопухолевое действие всех 3-х агентов резко возрастало, и при дозе 30 Гр большинство крупных и средних опухолей было излечено, чего не удавалось сделать для малых.

Комбинированное применение ГГ и ГТ, при лечении крупных опухолей, таким образом, позволило достичь существенно лучшего локального результата. Полученные результаты говорят о том, что пос+лучевое применение ГГ и ГТ может быть наиболее целесообразным при лечении запущенных новообразований.

Разумеется, было бы некорректно предлагать использование размера опухоли в качестве критерия в клинической практике, это

а)05лучечие .

б)05лучвние + ГГ

0.2 (5)

0.4 0.6

(7)

О.в 1 .ОсмЗ (9)(аии)

Рис. 1.Зависимость задержки роста опухолей от их размера во время терапии л) облучение б) облучение+ГГ .в) облучение+ГТ ■ г) облучение+ГГ+ГТ По оси абсцисс - средние размеры опухолей По оси ординат - время задержки роста Дозы облучения: I - 0 Гр, II - 20 Гр, III - 30 Гр. Цифры означают:

(число излеченных животных)/(число животных в группе)

объясняется невозможностью прямой экстраполяции размеров экспериментальных спу^олой на стадии опухолевого развития элокач^ст?-:'-'

ни новообразований человека. Причины повышения эффективности применения дайной комбинации радиомодификаторез с увеличением размара опухолей заключаются, вероятно в физиологических изменениях злокачественкьк новообразований, происходящих по мара их развития. Последующие главы иоевгаданы сопоставлению результатов излачиваемости опухолей с их физиологическими характеристиками, а именно, значениями рН и степень» кровоснабжения опухолей.

Влияние гипврглнхемии на ткаиаззой и тадутриклаточумД вН в

Настоящий раздал посвящен изучению динамики изменения тканевого и внутриклеточного рн в условиях норма- и гипзргликемки по мере роста новообразований.

Определение тканевого рн опухолей в те ка дни, что и эксперименты, описанные в предыдущем раздела, т.о. при достижении опухолями объема 0.2, 0.5 и 0.9 см3.

» Результаты измерений представлены на рис. 2.

Как видно из рисунка, тканевой рН в опухолях в условиях нор-могликемии приблизительно на 0,3-0,4 единицы ниео тканегого рН.

Чарез три часа после начала создания гипергликемии рн в мышцах снижается на болае, чем на 0,16 единицы независимо от срока после имплантации опухолевых клеток. рН опухоли в условиях ги-пвргликемии зависит от размера новообразования, причем эта зависимость немонотонна. Так, в опухолях объемом 0,2 см3 (5-й день посла имплантации) и 0,5 см3 (7-й день после имплантации) рН снижается до 6,4 и 6,2В соответственно; для опухолей больших размеров, 0,9 и 1,3 см3. (9-й и 11-й дни), тканевой рН в условиях ги-

пергликемии снизился только до 6,61+0,09 и 6,74±0.06 соот ветственно. Аналогичная зависимость получена при измерении рН р опухолях на 4-Й78-Л дни после имплантации с интервалом в 1 дань

Полученную зависимость закисления опухолей в условиях ГГ от их размера, по-видимому, мояно объяснить следующим образом. По мера роста в опухолях ухудшается кровоснабжение, что приводит к увеличению фракции гипоксическнх клеток с вынужденным переходом последних на гликолитический путь энергообеспечения, а такке к ухудшению отвода образующихся катаболитов, в том числе лактата. Все это ведот к постепенному снилени» рН опухолевой ткани. Однако, это происходит до определенного предела, начиная с которого из-за дальпайиэго ухудаения васкулярмзации снижается доступность глккогм для опухолевых клатск, что приводит к уменьшению продукция лактата на единицу опухолевой массы.

Полученная дмлаглнт изменения p!I tía коррелирует с эффективностью совместного применения гипергликемии в сочетании с гипертермией посла облучения опухолей. А именно, для опухолей больших размеров терапевтическая эффект- ность постлучавого создания ГГ и ГГ больше, чем для набольших новообразований, что на согласуется с реакцией опухолей на создание ГГ, оцениваемое по тканевому рН. Следовательно, интегральная характеристика опухолевого рН (а именно таковую мы с помощью стеклянного электрода и получаем), не мояет служить прогностическим показателем эффективности применения радиомодификаторов, независимым от размера новообразований.

Нзгч^ншч т*Т;уТГУтгг"гн->""ОГО гЧ i n vivo.

Результаты представлены ва рис.3., гдз для сравнения показаны также значения тканевого рН после создания ГГ, измеренные электродом в "тех же опухолях, в которых определяли внутриклеточный рН.

р^А.ТканеЬой рН Ь опухоли „ Б.ТконеЬой рН 6

мышие

I_I-контроль | 7 4

сзз-гг ; ' \ 7.2

7.0Т

е.8

6.6

6.4

6.2

11

6.0

р»0.05

13 3

(0,2) (0,5) (0,9) (!,4)(шЗ)

СЭ-контро/ь Е2Я-ГГ

i

I

1-] 11 , 13

Ани

Рис 2. Тканевой рН в опухолях и мышце бедра в разные сроки посла перевивки опухолевых клеток. А -Опухоль; Б- мышца

По оси абсцисс - время после имплантации опухолей;

в скобках средние значения объема опухолей По оси ординат - значения рН

Как видно из рис.3., в интактных опухолях объемом порядка 0.2 см3 значение внутриклеточного р!1 превышает значение тканевого рН !7,30+0,ЗЕ и 6,97+0,10 соответственно). В средних (0,4 см3) и С\п».ыих 'П.в ) эта разница нивелируется.

После вв-гд^ннл глюкозы значения внутриклеточного рН снижз-

РНЯМР 0.0

пРлНэЛ-

0.01

8

(о,е)о-

7.5

7.0

6.5

6.0

5.5

5.0 3

Б.

р="0,05 гЧ

4

(0,2)

СЭ-контро/ъ

ш- гг

л,

8 Дни

(0,4) (о.а)смЗ

Рис.3. Значения внутриклеточного рН в опухолях, опредален-ша в разныа сроки посла имплантации опухолет клеток контроле и посла соэда:шя гипергликемии. А - П51утриклвточный рИ В - ткаиетоЯ рй По осм абсцисс - время посла имплантации опухолевых клеток

(п скосках - срдений объем опухолей)

По оси ординат 7 значения рН

лись тем сильнее, чем больвил объем нмэли новообразования. Причем снижалось не только абсолапюа зпачопкэ рН (7,04±0,26 , в,43±0,35 и 6,11 соответственно), но и возрастало также относительное изменение этого показателя по сравнения с контролем.

Динамика изменения тканевого рН, полученная в данном опыте согласуется с результатами первого раздела настоящей главы, а именно , наблюдается корреляция между изменением внутриклеточного рН в опухолях и эффективностью совместного применения ГГ и ГТ в качестве адьювантов лучевой терапии. Представляемые данные демонстрируют определяющую роль именно внутриклеточного рН с точки зрения повышения термочувствительности опухолей.

Полученные результаты хорошо согласуются с эффективностью глюкозной нагрузки перед созданием гипертермии при лечении опухолей разных размеров. А именно, степень закисления клеток в солидных опухолях определяет их термочувствительность. Это означает, что чем ниже среднее значение рН в клетках опухолей, тем больший терапевтический эффект может быть получен от пострадиационного создания гипертермии. Полученные результаты согласуются с исследованиями многих авторов, проведенными in vitro, доказывающими повышение термочувствительности опухолевых клеток при их закисле-нии.

В настоящей работе было проведено изучение энергетического статуса опухолевых клеток в зависимости от их размера. Результаты представлены на рис.4. В качестве показателей энергетического статуса опухолевых клеток использовали относительные значения интенсивности сигналов 31Р креатин фосфата и "-фосфатной группы ЛТФ. Как видно из рис.4., 31Р креатин фосфата и "-фосфатной группы ATO в опухоли более крупного размера менее интенсивны, чем в опухоли более мелкого размера. Это говорит о том, что энергетический статус опухолевых клеток снижается по мере роста злокачественного новообразования, что также может обуславливать повы-'•••'•(»нук- тщмочуыявитальность опухолевых клеток.

Нп'.т.нз ~--!г-5>юнин рН и псниженнып энергетический статус клет-

ок опухолей крупных размеров могут обуславливать более высокую термочувстоителыюсть и приводить к тому, что применение ГТ и ГГ в комбинированном лечении опухолей крупного размера: более эффективно, чем при лечении небольших опухолей.

7.5

а

я

X 6.5 о.

0.1 0.0

Ани

Рис. 4. А) Значения внутриклеточного рН в опухолях на 4-й и 6-й дни опухолевого роста.

По оси абсцисс - время после имплантации клеток По оси ординат - единицы рН Б) Относительное содержание АТФ и креатин фосфата в клетках на 4-й и 8-й дни опухолевого роста. По оси абсцисс - время после имплантации клеток По оси ординат - относительные единицы

зависимость противоопухолевого эйхЬакта комбинации_облучения

г. последующим ввапением глюкозы и локяльным прогреванием опухолей от их кровоснабжения

В настоящем разделе была поставлена задача сопоставлечия средних и индивидуальных значения трех показателей: объем опухс-лей, уровень их кровоснабжения и достигаемая задержка роста при облучении с последующими созданием ГГ и прогреванием.

Терапию образовавшихся солидных опухолей проводили на 5-й, 7-й или 9-й день после перевивки, когда их средний объем в группах равнялся соответственно С,17 , 0,46 и 0,90 см3.

Результаты изучения индивидуальной зависимости времени задержки роста опухолей от интенсивности кровотока при лучевой 'терапии в условиях полирадиомодификации и без нее представлены на рис.5. Каждая точка на этих графиках соответствует данным по одной опухоли. Видно, что точки четко разделяются на два кластера, соответствующих одному из вариантов терапии (облучение или облучение с последующими гипергликемией и гипертермией). В то же время в каждом отдельном кластере области, относящиеся к опухолям разного размера, частично перекрываются, хотя и наблюдается выраженная закономерность: для опухолей небольших размеров точки лежат преимущественно левее (1,3-4,8 мин без модификаторов, 4,6-43,4 после применения модификаторов) , для средних (2,0-6,9 мин и 7,0-246,6 мин соответственно) - в центре, а для крупных (4,6-21,9 мин 60,5-261,9 мин соответственно) - правее.

Как видно из рис.5., степень ингибирования кровотока статистически достоверно коррелирует со временем задержки роста опухолей как при комбинированном лоченни (положительная зависимость), так и в случае лучевого лечения в чистом виде (отрицательная зависимость ).

а

(У ^

о

. х

>ч С

о с?

Е

о о а

э

"X /ч

а

(У

ю а

Г i

К

а

оз

50

{?=»0,64 п«36 р(0.01

Д

з

X «э

А

Размеры опухолей

л =»24 р<0,С

Группа Объем,

СмЗ

ДО 0,2

ДФ 0,5

до 0,9

12 5 10 20 50 100 200• 500 Время п©лу&ыЬеденип ^^Хе, мин

Рис. 5. Индивидуальная зависимость времени задержки роста опухолей от периода полусьгоодения 133Хо

По оси абсцисс - время полувыведения 133Хе По оси ординат - время заде . жкн роста опухолей

1 - 12,5 Гр + ГГ + ГТ

2 - 12,5 Гр

5

В таблице 1. представлены средние значения периода полувыве-депия 133Хб и времени эадердки роста опухолей после радиационного и комбинированного воздействия на новообразования разных размеров. Как видно из таблицы 1., по мере роста опухолей при одновременном снижении степени их кровоснабжения эффективность комбинированного лечения возрастает. Следовательно, можно сделать вывод о том, что применение радиомодификаторов (ГГ и ГТ) наиболее це-

Таблица 1.

Средние (в группах) показатели объема опухолей, уровня их кровоснабжения и противоопухолевого эффекта облучения (X) с модификаторами*

Сутки после перевивки Объем опухолей, мм3 Группа" Средний период полувыведения 133Хе, мин Время задержки роста опухолей, дни

5-е 166 (147-189) 167 (151-183) X 2,2 ( 1,6 - 2,9) 5,3+0,4

Х+ГГ+ГТ 13,0 ( 8,2 - 21,2) 13,9±0,9

7-е 446 (402-494) 461 (422-503) X 3,1 ( 2,3 - 4,1) 3,7±0,3

Х+ГГ+ГТ 56,7 ( 30,9 -103,9) 14,8±1,2

9-е х 881 (839-925) 916 (816-1026 X 11,5 ( 7,9 - 16,6) 2,9±0,3 1

Х+ГГ+ГТ 131*6 ( 97,2 -178,2) 19,2±1,6

* для задержки роста опухолей даны средние арифметические значения с погрешностью, соответствующей 95% доверительному интервалу; для объемов опухолей и периода полувыведения 133Хе - средние геометрические величины (в скобках - 95% доверительный интервал). " X - облучение; Х+ГГ+ГТ - облучение с последующими гипергликемией и гипертермией

лесообразно при лечении опухолей с выраженными нарушениями кровоснабжения и интенсивность кровотока можно использовать в качестве прогностического показателя эффективности методов полира-днчмодификации.

ВЫВОДЫ

1. По мере роста новообразований эффективность облучения снижается, а эффективность комбинированного применения облучения, гипергликек::!! и гипертергая», наоборот, возрастает. При этом чем болыне рекигср опухолей, тем заматиее проявляется сверхаддитив-иость дэйсте!5я гип'ергликсгза» и гипертермии.

2. Загигсгмость тер^пезтмчзского эффекта от тканевого рН имеет пемонотожа.'й характер для опухолей разных размеров. Использование значетягЯ ткг:юпого рЯ в опухолях как в условиях гиперглика-

так и без поа в ка«:зстса прогностического показателя нецелесообразно, т.к. при значительных нарушениях кровоснабжения опу-яолгй !12марс-!пя ря могут давать неадекватные результаты из-за еггигенмя доступности глюкозы опухолевым клеткам и связанным с этим уменьшение:! продукхзт лактата па единицу опухолевой массы.

3. Торалоз'ПгюскиЯ Е131грьи от применения гипергликемии в терголучэвом лвчоями коррелирует со степенью сиияеиия внутриклеточного рН солидных опухолей, однако определение этого параметра ~в клинической практике на сегодняшний день практически невозможно.

<4. Терапевтический эффект при лечении экспериментальных опухолей коррелирует со степенью ингибирования кровотока и сникения внутриклеточного рН опухолевых клетоя , при этом чем сильнее подавляется кровоток тем шиа эффективность комбинированного лечения. Интенсивность кровотока интактных опухолей такяе может слу-аить прогностическим показателем эффективности термолучевого лечения.

5. Термолучевое лачапиа в сочетании 'с гипергликемией и средствами ослабления кровотока наиболее целасообразно применять при лечении запущенных злокачественных новообразований выраженными нарушениями кровоснабжения.

• - 21 -СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ЙО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1.-Козин С.В., Волошина К.А., Винская Н.П., Зайцев А.В. По-лирадиомодификация. Эффективность пострадиационного применения гипергликемии и гипертермии при лечении опухолей разной величины //Мед.радиол. -1930. -NT. -С.52-54.

2. Козин С.В., Волошина Е.А., Зайцев А.В., Струнина И.В., Фурманчук А.В. Искусственная гипергликемия при терморадиотерапии опухолей //II Всесоюз.симпозиум с международным участием "гипертермия в онкологии", Минск, май 1990 г.: Тез.докл. -Обнинск, 1990. -Т.2: Эксперимент, техника. -С.25-26.

3. Лобачевский П.Ю., Оводков Ю.В., Зайцев А.В. Оценка глико-литической активности клеток злокачественных опухолей человека //I Радиобиологический съезд, Москва, август 1989-г: Тез.докл. -Пущино, 1989. -Т.З. -С.360.

4. Kozin S.V., Shkarin P.Yu., ^aiteev A.V. Effects of Induced Hyperglycemia on pH and Energy S^itus of Erlich Carcinoma Studied by 3ip-HMR Spectroscopy.// The 14th International Symposium on Clinical Hyperthermia - Abstracts. May 20-24, 1991, P. 33; Dubna, USSR.

5. Kozin S.V., Zaitsev A.V. Individual Antitumor Effect of Irradiation Followed by Hyperglycemia and Hyperthermia: The Dependence on Tumor Size and Blood Flow.// The 14th International Symposium on Clinical Hyperthermia - Abstracts. May 20-24, 1991, P. 37; Dubna, USSR.

УЧАСТОК МНОЖИТЕЛЬНОЙ ТЕХНИКИ ОН Ц P АМН ПОДЛ. К ПЕЧАТИ/Л^АК*'-^ ТИРАжМ?К*