Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Лекарственная устойчивость KLEBSIELLA PNEUMONIAE, выделенных от новорожденных и детей младшего возраста и пути ее предотвращения

ВАК РФ 03.00.07, Микробиология

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Авдеева, Лилия Васильевна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава I. Современное состояние вопроса о, чувствительности к. pneumoniae к антибактериальным препаратам.

Глава 2. Пути повышения эффективности антибактериальных препаратов в отношении культур к. pneumoniae . . 20 2.1. Действие комбинаций антибактериальных препаратов на клебсиеллы.

2.2. Шмуномодулирующие препараты в комплексной терапии бактериальных, инфекций.

СОБСТВЕННЫЕ ИСОВДОВАНШ.

Глава 3. Материалы и методы.

3.1. Микроорганизмы, используемые в работе.

3.2. Препараты интерферонов.

3.3. Экспериментальные животные.

3.4. Определение чувствительности к антибактериальным препаратам.

3.5. Определение плазмидного профиля ДНК изучаемых штаммов и элиминация плазмид.

3.6. Получение антибиотикоустойчивых мутантов и изучение задерлоси развития устойчивости к некоторым антибиотикам in vitro

3.7. Изучение синергидного действия антибактериальных препаратов in vitro

3.8. Изучение сочетанного действия цефамезина с полимиксином В при экспериментальной клебсиеллезной инфекции.

- з

3.9. Изучение влияния препаратов интерферона и сочетания Л /р -интерферона с цефамезином на течение экспериментальной клебсиеллезной инфекции.

ЗЛО. Количественные бактериологические исследования.

З.П. Ускоренные методы изучения влияния на клебсиеллы различных факторов.

3.12. Изучение функции фагоцитов.

3.13. Иатоморфологические и гистологические исследования.

3.14. Статистические методы.

Глава 4. Чувствительность клинических штаммов к.pneumoniae к антибактериальным препаратам и способы повышения активности последних в опытах in vitro.

4.1. Сравнительное изучение активности различных антибактериальных препаратов в отношении штаммов к. pneumoniae, выделенных от новорожденных и детей младшего возраста.

4.2. Изучение развития устойчивости к некоторым антибактериальным препаратам у клебсиелл.

4.3. Комбинированное действие антибактериальных препаратов на клебсиеллы.

4.4. Фазово-контрастные исследования действия цефамезина на клебсиеллы.

Глава. 5. Кпинико-морфологические проявления экспериментальной клебсиеллезной инфекции и. ее лечение.

5.1. Экспериментальная клебсиеллезная инфекция у кроликов и ее этиотропное лечение.

- 4

5.2. Препараты интерферона в лечении экспериментальной клебсиеллезной инфекции.

5.2.1. Влияние препаратов J> /jb - и /-интерферонов на течение экспериментальной клебсиеллезной инфекции.

5.2.2. Изучение сочетанного действия цефамезина и JL /J5 -интерферона при экспериментальной клебсиеллезной инфекции.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Лекарственная устойчивость KLEBSIELLA PNEUMONIAE, выделенных от новорожденных и детей младшего возраста и пути ее предотвращения"

В последнее десятилетие отмечается значительный рост заболеваний, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами, в том числе и к. pneumoniae. Увеличилось количество, септических форм клебсиеллезной инфекции с поражением кишечника, легких, почек и других органов /39, 127, 183/, а также случаев внутрибольничных инфекций, особенно среди новорожденных и детей раннего возраста /45, 46/. Это обусловлено многими причинами, в том числе нерациональным применением антибактериальных препаратов, что вызывает нарушение эволюционно сложившихся микробиоценозов в организме человека.

В связи с увеличением числа заболеваний клебсиеллезной этиологии /48, 59, 108/ необходим постоянный контроль за распространением этих микроорганизмов, определение их лекарственной устойчивости, что служит эпидемиологической основой для проведения лечебных и профилактических мероприятий, направленных на предупреждение распространения антибиотикоустойчивых бактерий и профилактику вызываемых, ими заболеваний.

Антибактериальная терапия заболеваний клебсиеллезной этиологии, особенно у новорожденных и детей раннего возраста, и до настоящего времени остается малоуспешной, а разработка методов лечения и профилактики затруднена из-за слабой чувствительности и быстро нарастающей устойчивости клебсиелл к большинству современных антибактериальных препаратов /63, 87, 132, 195/. О множественной лекарственной устойчивости клебсиелл свидетельствуют многочисленные работы /7, 97, 231/, однако до сих пор не найдены эффективные- способы усиления действия препаратов на клеб-сиеллы.

Одним из перспективных направлений в лечении заболеваний

- а следует считать разработку методов сочетанного применения антибиотиков, антибиотиков и препаратов, повышающих не специфическую резистентность организма /22, 83, 101/. Особого внимания в этом плане заслуживает довольно интенсивно внедряемый в последние годы в медицинскую практику интерферон, обладающий иммуномодулиру-ющимй свойствами и широка применяемый при лечении вирусных заболеваний /119, 120/. Имеются сообщения об использовании интерферона для лечения вирусно-бактериальных и бактериальных инфекций /41, 55, 70/. Установлено, что препараты интерферона могут подавлять in vitro рост патогенных микроорганизмов, относящихся к различным семействам /104/, и, кроме того, повышать чувствительность, в частности, стафилококков к действию антибиотиков /89/. Имеются также данные о потере бактериальными клетками пла-змид, несущих признак устойчивости к антибиотикам, после обработки препаратами интерферона /66/, что открывает перспективы в предупреждении формирования антибиотикорезистентности у бактерий.

Приведенные выше материалы подтверждают, с одной стороны, необходимость изучения действия антибиотиков на клебсиеллы, а с другой - разработку и экспериментальное обоснование эффективных для лечения комбинаций на основе сочетанного применения антибактериальных препаратов и интерферона.

Цель работы. Изучить чувствительность к. pneumoniae, выделенных от новорожденных и детей младшего возраста, к антибактериальным препаратам и разработать экспериментальные основы их эффективного применения.

Задачи исследования.

I. Изучить чувствительность к антибактериальным препаратам шташов к. pneumoniae, выделенных при кишечных и гнойносептических заболеваниях в детских и родовспомогательных учреждениях г. Киева.

2. Определить динамику изменения чувствительности к. pneumoniae к антибактериальным препаратам и некоторым их сочетаниям в процессе длительных пассажей in vitro.

3. Изучить действие различных сочетаний антибактериальных препаратов На к. pneumoniae in vitro.

4. Изучить влияние препаратов интерферона на течение экспериментальной клебсиеллезной инфекции.

5. Определить в модельных опытах на животных эффективность комбинаций цефамезина с полимиксином, а также цефамезина с интерфероном с целью поиска рациональных методов лечения клеб-сиеллезов.

Изучить действие цефамезина на к. pneumoniae в камерах для микрокультивирования клеток.

Научная новизна. Впервые изучено влияние ^ // - и /"-интерферонов на течение экспериментальной- клебсиеллезной инфекции.

Впервыа in vivo показана возможность задержки развития устойчиво-сти к цефамезину у клебсиелл при совместном применении с/ /J> -интерферона.

В камерах для микрокультивирования клеток установлено влияние суббактериостатических концентраций цефамезина на морфологию клебсиелл, в частности, образование ь-форм.

Практическая ценность. Результаты диссертационной работы вошли в методические рекомендации "Использование декаметоксина в профилактике, н лечении госпитальных инфекций".

Предложен и внедрен в практику ускоренный способ изучения чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам.

Впервые, были выявлены толерантные к цефамезину, цефалексину, цефалоридину и рифампицину клинические штаммы клебсиелл.

Показана возможность использования иммуномодуляторов в предупреждении формирования устойчивых к цефамезину штаммов клебсиелл, что. открывает, перспективы для совершенствования и рационального, применения антибиотикотерапии. Показана целесообразность применения комбинации цефамезина с полимиксином для лечения кишечной клебсиеллезной инфекции. Полненные результаты используются при проведении семинаров с бактериологами на базе республиканской СЭ.С, в лекционных курсах на кафедре микробиологии. Киевского и Винницкого мединститутов.

Апшбашя работы. Основные результаты работы докладывались на: Республиканских научных конференциях молодых ученых-медиков (Киев, 1987; Харьков, 1989); Межобластной конференций молодых ученых (Одесса, 1988); Всесоюзной конференции "Вопросы антибактериальной терапии инфекционных осложнений в неинфекционной клинике" (Москва, 1987); П Всесоюзной конференции, "Актуальные вопросы микробиологии в неинфекционной клинике" (Барнаул, 1988); У1Т съезде Украинского микробиологического общества (Черновцы, 1989).

Публикации. По материалам исследований опубликовано 15 печатных работ, получено 2 авторских, свидетельства, на изобретение, утверждено, 2 рацпредложения.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 160 страницах машинописи,, состоит из введения, 2 глав обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, указателя литературы, включающего 131 отечественный. и 145 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 34 рисунками, 12 таблицами.

Заключение Диссертация по теме "Микробиология", Авдеева, Лилия Васильевна

выводы

1. Выделенные от новорожденных и детей младшего возраста культуры к. pneumoniae наиболее чувствительны к цефотаксиму, полимиксину, фуразолидону и аминогликозидам - гентамицину, тоб-рамицину, амикацину.

Для изученных штаммов клебсиелл характерна множественная лекарственная устойчивость, контролируемая плазмидами.

Существует коррелятивная связь признака устойчивости к ка-намицину и гентамицину с вирулентностью возбудителя.

2. Клинические штаммы к. pneumoniae могут быть, толерантными к цефамезину, цефалексину, цефалоридину, цефотаксиму, ри-фампицину, что установлено, впервые.

3. Для клебсиелл характерно быстрое нарастание устойчивости к цефамезину, цефалексину, полимиксину при пассировании с возрастающими концентрациями этих антибиотиков.

4. Задержка развития устойчивости клебсиелл к цефамезину in vitro и in vivo возможна при сочетанном его применении с полимиксином и in vivo в комбинации с <^//2-интерфероном, что показано впервые.

5. Введение препаратов гомологичных. al/Ji - и /^интерферо-нов предохраняет от гибели 80-90 % мышей, зараженных смертельной дозой к. pneumoniae Kg 5055 и приводит к ускоренной элиминации. возбудителя из. организма животных.

Модулирующий эффект интерферонов обусловлен повышением фагоцитарной активности полиморфноядерных лейкоцитов мышей.

Препарат рекомбинантного ^-интерферона не оказывает влияния на выживаемость зараженных культурой к. pneumoniae Kg 5055 мышей и элиминацию возбудителя.

- 118

6. Впервые в эксперименте показана эффективность, терапии цефамезином на. фоне иммунокоррекции d/J -интерфероном, что дает основание рекомендовать препараты интерферона в комплексном лечении тяжелых форм клебсиеллезной инфекции.

7. Полученные экспериментальные данные научно обосновывают рациональные методы лечения клебсиеллезной инфекции (кишечной и генерализованной) на основе принципа комбинированного применения цефамезина с полимиксином, а также цефамезина с интерфероном.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На протяжении последних- лет отмечается определенная тенденция к увеличению заболеваний., вызываемых клебсиеллами. Особую угрозу представляет внутрибольничная клебсиеллезная инфекция, с нередко встречающаяся в терапевтических, урологических, и педиатрических, стационарах. До сих пор не разработаны действенные меры борьбы с этой инфекцией. Недостаточная эффективность, современных методов антибактериального лечения заболеваний, вызванных. клебсиеллами, определяется, в первую, очередь., высокой естественной и быстро, приобретаемой устойчивостью возбудителей ко многим антимикробным веществам. Поэтому поиски наиболее активных препаратов и методов их воздействия на возбудителя, а также препаратов, которые позволили бы предупреждать или ограничивать развитие, резистентности, являясь основной задачей наших исследований.

В этом плане особенно, необходимыми были исследования по изучению чувствительности к современным антибиотикам штаммов клебсиелл, циркулирующих, в родовспомогательных учреждениях, закономерностей развития их., устойчивости в естественных и. искусственных условиях., экспериментальное изучение путей, повышения эффективности действия антибактериальных, препаратов in vitro и in vivo.

В плане исследований, направленных на экспериментальную разработку методов антибактериального лечения клебсиеллезной инфекции., первостепенное значение имеет экспериментально обоснованны!! выбор антибактериального препарата и способ его. применения. Прежде всего необходимо было составить представление о чувствительности к имеющимся антибактериальным препаратам клинических. штаммов клебсиелл, циркулирутощих. среди больных и здоро

- 112 ~ вых новорожденных и. детей младшего возраста.

Сравнительный анализ данных о чувствительности культур К. pneumoniae к антибактериальным препаратам (всего использовано. 250 культур и 24 препарата) позволил нам выделить группу веществ с достаточно выраженной: антиклебсиеллезной активностью. К этим препаратам относятся цефотаксим, полимиксин, фуразолидон, из группы аминогликозидов: гентамицин, тобрамицин, амикацин. Несколько менее активными были цефамезин, невиграмон и энтеросеп-тол, рифампицин и аминогликозиды I поколения - мономицин и ка-намицин. Низкой активностью обладали хлорамфеникол. и тетрацик-линовые антибиотики.

К пенициллину, ампициллину, карбенициллину изучаемые штаммы были, устойчивы. МПК этих препаратов превышали 100 мкг/мл.

По. нашим данным, 93 % штаммов были устойчивы одновременно к 5-17 антибиотикам. Изучение плазмидного профиля ДЕК штаммов, выделенных от новорожденных с различными формами ГЗЗ и детей без клинического проявления заболевания позволило установить плазмидный характер множественной лекарственной устойчивости у к. pneumoniae. При этом у штаммов, выделенных при различных формах ГВЗ, обнаружена плазмида Мм 60-90 МД, предположительно, связанная с вирулентностью. Потеря этой плазмиды сопровождалась потерей признаков устойчивости. к канамицину и гентамицину и признака вирулентности, определенного во внутрибрюшинной пробе, одновременно., что дает, основание предположить взаимосвязь этих признаков.

Мы обратили внимание на небольшую группу препаратов с достаточно выраженной активностью и изучили некоторые из них в плане развития к ним устойчивости. Полученные результаты показали быстрое нарастание устойчивости у клебсиелл при пассировании

- из. in vitro о полимиксином., аминогликозидами, цефамезином, цефа-лексином и. только к фуразолидону устойчивость, развивалась, медленно. и непостоянно, что позволяет рекомендовать этот препарат, учитывая 100 $-ную чувствительность к нему рлебсиелл, использовать для лечения клебсиеллезной инфекции при определенных обстоятельствах без предварительного определения чувствительности выделенных возбудителей.

Наиболее высокой антиклебсиеллезной активностью (ГЛПК 0,13 мкг/мл) обладал цефотаксим. Однако для лечения клебсиеллезной инфекции рекомендовать его следует с большой осторожностью, учитывая снижение, как правило., колонизационной резистентности, макроорганизма цефалоспоринамл третьего поколения /78/, токсические и побочные их действия /187/, отрицательное влияние на аэробную флору кишечника /133, 146, 218/, непредсказуемость влияния на экологию микроорганизмов /6/ и, наконец, высокую стоимость, этих препаратов.

Таким образом, приведенные материалы свидетельствуют об относительно ограниченных возможностях, применения дяя лечения клебсиеллезной инфекции лекарственных, средств тем более, если учесть, быстрое развитие устойчивости у клебсиелл к наиболее активным из них при длительном и широком использовании.

Решение этой проблемы возможно при условии проведения исследований в нескольких направлениях - поиск новых, антибиотиков и. их продуцентов, изыскание наиболее эффективных методов применения антибактериальных препаратов, а также изучение свойств и механизмов действия антибиотиков и механизмов устойчивости. как теоретической основы для разработки рациональных методов их использования.

Не отрицая необходимости поисков новых антибактериальных

- 114 веществ, мы считаем также целесообразным в настоящее время направить: свои усилия на поиски более совершенных, способов использования уже известных, препаратов. Б проведенных, исследованиях мы пошли по пути комбинированного воздействия синергидных сочетаний препаратов на микроорганизмы. Этот метод, как показала практика его. применения при других, инфекциях, является оправданным. К тому же имеются широкие возможности создания модификаций этого метода применительно к определенным задачам (разные виды инфекции, разная локализация патологического, процесса и т. д.), что. касается и. клебсиеллезной инфекции.

Основываясь, на немногочисленных данных литературы и результатах собственных- исследований биологических особенностей клебсиелл. (высокая адаптивная способность, высокая природная устойчивость к некоторым антибактериальным препаратам, впервые выявленная нами толерантность клинических штаммов клебсиелл к цефамезину, цефалексину, цефаяоридину, рифампицину), мы могли ожидать , что успешным будет действие на клебсиеллы не одного какого-либо антибиотика, а комбинированное их применение.

Из изученных 65 различных комбинаций химиотерапевтических. препаратов наибольший интерес для нас представляли по многим причинам сочетание цефамезина с другими препаратами. Во-первых, известна способность цефамезина уменьшать в комбинации нефроток-сичность. и. ототоксичность аминогликозидов /212/, во-вторых, цефамезин обладает высокими фармакокинетическими свойства®! /73/ и, наконец, цефамезин относится к наиболее изученной группе цефало-спориновых. антибиотиков первого поколения, малотоксичный (возможное применение даже при беременности) /212/, а также наиболее доступный в плане использования его для лечения.

Учитывая данные, полученные in vitro, о синергизме комби

- 115 нации цефамезина с полимиксином, мы провели исследования по изучению эффективности данного сочетания при экспериментальной кишечной инфекции, у кроликов. Показан выраженный лечебный эффект комбинации цефамезина с полимиксином. У леченых животных клинические проявления болезни практически не проявлялись. Лечение кроликов комбинацией приводило к прекращению высеваемости клебсиелл из фекалий животных к 6-м сут после заражения, тогда как в контроле (нелеченые животные) клебсиеллы высевались в течение 30 дней.

Кроме того, при лечении кроликов комбинацией не развивалась устойчивость выделенных культур ни к одному из. компонентов сочетания. В то время как культуры, выделенные из фекалий, кроликов после лечения только цефамезином или полимиксином, приобретали устойчивость к концентрации этих антибиотиков, превышающей исходную более чем в IOOQ раз., что согласуется с данными, полученными Нами in vitro при пассировании культур К. pneumoniae с этими препаратами.

Одна из ведущих- тенденций развития современной клинической антибиотикотерапии: заключается в стремлении повысить эффективность антибиотикотерапии за счет использования комбинаций антибиотиков с иммуномодулят орами.

Результаты наших предварительных исследований, согласующиеся с данными литературы /102, 115/, о протективном и лечебном эффектах экзогенного Щ>, который повышал как поглотительную, так и метаболическую активность ПМЯЯ мышей, дали основание предположить возможный иммуностимулирующий эффект ИФ и при совместном его применении с цефамезином при экспериментальной клебсиеллезной инфекции.

Действительно , сочетанное применение цефамезина с ИФ - а/в

- 116 позволяет восстановить функциональную активность фагоцитов, пре дотвратить гибель животных, способствует ускоренной элиминации возбудителя из организма зараженных животных. Особенно важным при этом является впервые выявленная задержка развития устойчивости к цефамезину у выделенных из организма животных, леченных сочетанием культур клебсиелл.

Б результате проведенных исследований получены новые данные о биологических свойствах клебсиелл., показана возможность предупреждения развития устойчивости у клебсиелл к цефамезину при использовании его в комбинации с полимиксином или ИФ, экспериментально обоснованы эффективные методы лечения клебсиел-лезной инфекции.

Предложенный нами ускоренный метод определения чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам с использованием камер для микрокультивирования клеток защищен авторским свидетельством Ж 1565892, а ускоренный метод прогнозирования эффективности антибиотико.терапии, основанный на определении антибактериальной активности сыворотки крови конкретного больного, описан в методических рекомендациях "Использование декаметоксина в профилактике и лечении внутрибольничных инфекций" .

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Авдеева, Лилия Васильевна, Киев

1. Абауси И., Ставский А.В., Ларский Э.Г. Исходная антибиотико-резистентность микрофлоры, выделенной при различных патологических состояниях // Антибиотики.- 1981.- Т. 26, )£ 3.1. С. 106-109.

2. Антипенко В.II., Красильников А.П. Устойчивость к антибиотикам энтеробактерий, выделенных от больных хроническими бронхитами и пневмониям- // Там же. 1982. - Т. 27, В 6.1. С. 50-55.

3. Ароне P.M., Чурсина Т.В., Щуб Г.М., Контарева К.Ю. Чувствительность, к антибиотикам условно-патогенных бактерий, выделенных от больных // Там же. 7. - С. 37-41.

4. Алмарин И.П., Воробьев А.А. Статистические методы в микробиологических исследованиях. Л., 1962. - 180 с.

5. Бабаянц А.А., Карганова Г.Г. Антитоксическое действие лейкоцитарного интерферона в опытах in vitro // Антибиотики.-1984.- Т. 29, I II.- С. 834-836.

6. Бекбергеиов Б.М., Сперанская О.Н., Навашин II. С. Чувствительность к цефалоопориновым антибиотикам возбудителей инфекций в хирургии // Антибиотики и химиотерапия.- 1988. J£ 8.1. С, 597-601.

7. Белокрысенко С.С., Парфенюк Р.Л. Микробиологический контроль, за лекарственной устойчивостью возбудителей гнойно-септических инфекций новоролэденных детей // Там же. 1990.- 1. 55, & 5. - С. 21-24.

8. Белоцкий С.М., Карлов В.А., Филюкова О.Б. и др. Лейкинферон для инъекций при местной и генерализованной гнойной инфекции (клиническая эффективность) // Сб. науч. тр. "Интерферон-89". М., 1989. - С. 153-157.- 120

9. Белоцкий G.M., Карлов Б.А., Милюкова О.Б. и др. Клиникекда-бораторный эффект лейкинферона при гнойной инфекции // Антибиотики и химиотерапия.- 1990.- Т. 35, & 9.- С. 36-40.

10. Бобровицкая A.M., Бухте ева Э.Р., Иванова С. С., Андреева И. А. Иммуностимуляторы в комплексной терапии кишечных инфекций у детей раннего возраста // Кишечные инфекции,- Киев: Здоровья, 1988. Вып. 20.- С. 78-81.

11. П. Бернасовская Е.П., Смолий Л.С., Кондратенко В.Н. и др. Использование перевязочной петли тонкой кишки с временно наложенной лигатурой для изучения патогенного действия клебсиелл // Там же. Вып. 12.- С. 87-90.

12. Богданова А.Ш., Лазарева Д.И. Эффективность продигиозана, метилурацила, левомиэола при экспериментальной инфекции на фоне применения нестероидных противовоспалительных средств // Антибиотики и химиотерапия. 1983.- Т. 33, 12.1. С. 131-134.

13. Богданова Л.Ф., Соболев В.Р., Земсков В.М. Комбинация антибиотиков и нуклеината натрия в терапии смешанной инфекции, вызванной гноеродными бактериями, в эксперименте // Антибиотики.- 1980.- В 12.- С. 921-924.

14. Богомолова Н.С., Большаков Л.В., Драченникова А.А. Эффективность комбинации диоксидина с бе.талактамными антибиотиками, при. профилактике и лечении гнойно-воспалительных осложнений // Антибиотики и химиотерапия.- 1990. Т. 35, Ш II.1. С. 47-51.

15. Большаков Л.В. Антибактериальная активность диоксидина в условиях аэро- и анаэробиоза // Антибиотики и мед. биотехнология. 1986.- Т. 31, В 10.- С. 760-764,

16. Большаков Л.В., Богомолова Н.С., тендеров Б.А. Антимикроб- 121 ная активность новых беталактамов и аминогликозидов in vitro в условиях анаэробиоза // Антибиотики и химиотерапия. -1989,- Т. 34, & 7.- С. 534-639.

17. Брюханова JL.K., Дворецкая С. А., Кузнецов В. Я. Профилактика вирусного гепатита у детей человеческим концентрированным лейкоцитарным интерфероном // ЗЕурн. микробиологии, эпидемиологии и шщунологии.- 1986.- В 10.- С. 63-65.

18. Бухарин О.В., Зак В. П., Курлаев П.П., Зыкова Л. С. Усиление, антимикробного, действия антибиотиков в комбинации с оксито-цином // Антибиотики.- 1984.- Т. 29, 1& 5.- С. 365-369.

19. Вайсберг. Г.В., TapaiieHKO Л.А. Влияние продигиозана и его сочетания с антибиотиками на течение и. исход острого экспериментального гнойного воспаления // Там же.- 1967.- В 3.0. 212-215.

20. Верещагин И.А., Журавлева О.Д. Использование продигиозана для повышения эффективности антибиотикотерапии при дизентерии у детей // Там же. 1984.- Т. 29, I 10.- С. 791-794.

21. Вихоть Н.Е., Спивак Н.Я., Черная Л.И. Влияние интерферонов I. и П типов на функциональную активность, макрофагов при экспериментальной стафилококковой инфекции // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.- 1989.- В 4.0. 57-60.

22. Волянский ЮЛ., Трояа Г.А., Палий Г.К. Влияние сочетания продигиозана с декаметоксином на течение и исход, экспери- 122' ментально! септицемии белых мышей // Антибиотики.- 1971.Т. 16, В 5.- С. 441-443.

23. Волянский Ю.Л., Корпан А.И., Палий Г.К. Влияние гентамицпна, декаметоксина и продигиозана на течение и исход экспериментальной синегнойной инфекции // Там же.- 1978.- Т. 23, Л 3.-G. 254-257.

24. Вядра М.М., Иваницкая JI.H., Самойлова Д.Н, и др. Комбинированная химиотерапия экспериментальных инфекций на фоне ней-тропении // Антибиотики и химиотерапия.- 1989.- Т. 34, 15.- С. 378-381.

25. Гагаева Е.В., Фирсов А.А., Егоренко Г.Г. и др. Ослабление нефротоксичности сизомицина под влиянием цефалотина: попытка фармакокинетического объяснения // Антибиотики и мед. биотехнология.- 1985.- Т. 30, & 3.- С. 190-196.

26. Гагаева Е.В., Фирсов А.А., Навашин С.М. Фармакокинетическая интерпретация нефротоксического эффекта шшногликозидов, влияние цефалоспоринов на нефротоксический эффект аминогли-козидов // Антибиотики и химиотерапия.- 1989.- Т. 34, № 12. С. 920-925.

27. Гамалея А. А., Хохлов A.M., Стручков Ю.В., Стальцев Н.В. Изменение структуры и чувствительности к антибиотикам микрофлоры ран при гнойной хирургической инфекции мягких тканей // Антибиотики.- 1983,- Т. 28, & 5.- С. 362-365.

28. Гамхиташвили А.Ш., Нажарадзе Г.И., Кузнецов В.П. и др. Лей-кинферон в лечении сепсиса, вызванного грамотрщательными микроорганизмами // Сообщ, АК СССР.- 1986. Т. 123, Л I, -С. 177-179.

29. Гашинский В.В., Войцеховский В.Г. Камера для проточного культивирования микроорганизмов: Авт. свидетельство В 821484. // Опубл. в Б. И.- 1976,- I 18,- 123

30. Гриднев В.А., Ливкина Е.Г. Влияние конъюгативных. R-плазмид на вирулентность чувствительных к антибиотикам штаммов саль монелл и их стрептошщинорезистентных мутантов // Антибиотики.- 1983.- il 9.- С. 171

31. Гудз И.М. 1£шшические и. иммунологические последствия профилактического, применения антибиотиков // Клинич. хирургия.-1988.- Ш I,- С. 3-5.

32. Долецкий С.Я., Арапова А.В., Марченко Г.Д., Малиновская В.В. Интерферон, в комплексной терапии сепсиса новорожденных // Ш Съезд педиатров ЭССР: Tea. докл. Таллинн, 1985.- Т. 2. - С. 143-144.

33. Ермольева З.В. Антибиотики. Интерферон. Бактериальные полисахариды,- М.: Медицина, 1965.- 364 с.

34. Ершов Ф.И., Новохатский А. С. Интерферон и его индукторы.-М.: Медицина, 1980.- 173 с.

35. Зуева B.C., Кузнецов В.П., Спивак Е.£. и др. Подавление интерфероном развития стафилококковой инфекции // Антибиотики и мед. биотехнология.- 1985.- Ш II.- С. 861-863.

36. Зуева B.C., Пашутин С.В., Кузнецов В.П. и др. Антитоксическая активность препаратов интерферона // Там же.- В 9.1. С. 665-667.

37. Илютович Т.Е. О морфологии клебсиеллезного сепсиса у недоношенных новорожденных // Педиатрия.- 1985.- & 3.-С. 29-31.

38. Иммунологические методы / Под ред. Г. Фримеля.- М.: Медицина, 1987.- 472 с.

39. Каблукова Е.К., Дергилева М.П., Цвик М.В. Особенности течения энтероколитов^ вызванных условно-патогенными энтеробак-териями, в сочетании с острой вирусной инфекцией // Кишечные инфекции.- Каев.: Здоров»я, 1988.- Вып. 20.- С. 63-65.

40. Карлов В. А., Белоцкий С.М., Милюкова О.Б. и др. Повышение активности факторов защиты у больных с гнойной хирургической инфекцией при применении препаратов интерферона // Антибиотики.- 1985.- & 10.- С. 770-773.

41. Кашкин К.П., Караев 3.0. Иммунная реактивность организма и антибиотическая терапия. Л.: Медицина, 1984.- 199 с.

42. Квиташвили М.А., Кузнецов В.П., Покровский В.И. Лечение тяжелых форм вирусного гепатита человеческим лейкоцитарным интерфероном для инъекций // Терапевт, арх. 1982.- Т. 54, & 9.- С. 28-32.

43. Ковалева Е.II., Тулупова А.А., Шуму.ладзе Т.А. и др. Особенности распространения внутрибольничных гнойно-воспалительных инфекций в стационарах для новорожденных // Соврем, этап эволюции эпидемич. процесса.- М., 1989.- С. 127-132.

44. Колесникова А.Ф., Лебензон С. С, Роль иммунитета и аллергии в патогенезе, клинике и лечении инфекционных болезней // Бюл, СО АШ СССР.- 1985.- & 4.- С. 20-22.

45. Кочетова Q.M. Роль бактерий рода Klebsiella в развитии острых кишечных заболеваний у детей раннего возраста // Кишечные инфекции.- Киев: Здоров'я, 1988,- Вып. 20.- С. 55-57.

46. Кочо.рбаев Т.К., Златковская Н.М., Абдыкеримова Т.А. и др. Изучение этиологического значения Klebsiella при острых кишечных заболеваниях у детей // Еурн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.- 1985.- & 5.- С. 120-124.

47. Красноголовец В.Е. Дисбактериоз; кишечника.-М.: Медицина, 1988. 12 с.

48. Буданова Т.И., Воропаева С.Д., Майорова В.Н. Распространенность устойчивых к антибиотикам микроорганизмов у новорожденных в отделении интенсивной терапии // Антибиотики.- 1984. Т. 29, Ш 5,- С. 382-386,

49. Кузнецова G.M. Комбинированная антибиотикотерапия бактериальных инфекций (обзорная лекция) // Там же.- 1983.- Т. 28,2.- С. 19-37.

50. Кузнецов В.П. Интерферон как средство, иммуномодуляции // Иммунология.- 1987.- & 4.- С. 30-33.

51. Кузнецов В.П. Современное состояние проблемы интерферона (теоретические и практические аспекты) // Антибиотики, и химиотерапия.- 1989.- Т. 34, & 9.- С. 646-651.

52. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц А.А. и др. Препараты интерферона в комплексной терапии бактериальных инфекции // Там же. С, 691-696.- 126

53. Кузнецов В.П., Зуева В.G., Длитренко О.А. и др. Антистафилококковая активность в препаратах интерферона // Антибиотики1982.- 1 7.- С. 530-532.

54. Кузнецов В.П., Коробко И.В., Арион В.Я. и др. Активация интерфероногенеза // Вопр. вирусологии.- 1987.- & 5. -С. 565-570.

55. Кузьмина А. В. Острые кишечные заболевания клебсиеллезной этиологии у детей раннего возраста // Педиатрия.- 1986, -19.- С. 31-33.

56. КынинаЕ.С., Дзюбак С. Г., Витвицкий В.М, и др. Шмуномодули-руадее влияние левамизола в условиях антибиотикотарапии // Антибиотики и химиотерапия.- 1991.- Т. 36, II I,- G. 26-28.

57. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета.- М.,1985. 207 с.

58. Лебензон С.С., Васюнин А.В. Мммунокорректоры в комплексном лечении эшерихиозной инфекции у детей первых трех месяцев жизни // Сб. науч. тр. Ленингр. НИИ дет. инфекций.- Л.,1986.- С. I47-I5I.

59. Литяева Л.А., Закопаева Е.С. Чувствительность к антибиотикам грамотрицательных аэробных условно-патогенных бактерии, изолированных из испражнении новорожденных детей с кишечными. инфекциями. // Антибиотики и химиотерапия.- 1989. Ji I,-С. 66-68,

60. Лобусева А.Н., Позднякова В.П., Фирсов А.А. и др. Современные аминогликозиды в лечении гнойно-септических заболеваний //' Антибиотики, и мед. биотехнология.- 1985.- Т. 30, J£ I.-С. 55-61.

61. Лобусева А.Н., Кузнецов С.М., Самойлова Л.Ы. Экспериментальное изучение антибактериальной активности и химиотера- 127 певтической активности амикацина сульфата // Там- же.- Лг 10.-G. 776-780.

62. Макеева Л.Ж., Сергеев В.В., Печернина С.А., Р^узнецов В.П. Влияние препарата интерферона на повышение чувствительности бактерий к антибиотикам // Антибиотики и химиотерапия. -1988.- Т. 33, £ II.- С. 820-823.

63. Малеева Л.Й., Печернина С. А. О сочетанном действии препаратов интерферона и антибиотиков на бактерии // Итоги и перспективы теорет. и практич. (клинич.) исследований по пробл. интерферона.- Тбилиси., 1985.- С. 65.

64. Мальцева Н.М. 1®шуномодулирующее действие интерферона // Ишуномодуляторы: Сб. трудов.- М., 1987.- С. 125-132.

65. Медуницев Н.В., Авдеева Ж.И., Борисова A.M. и др. Иммуномо-дулирующие свойства препаратов интерферона // Соврем, аспекты применения интерферонов и др. иммуномодуляторов: Сб. науч. тр.- М., 1990. С. 76-77.

66. Методические указания.Об унификации методов определения чувствительности. микроорганизмов к химиотерапевтическим препаратам. Положение I к приказу МЗ СССР & 250- от 13 марта1975 г. М., 1975. - 40 с.

67. Малиновская В.В., Ершов Ф.И. Итоги и перспективы применения препаратов интерферона в педиатрической практике // Вестн. АМН. СССР.- 1990.- & 7.- С. 32-36.

68. ВДуракава Т. Последние успехи в области разработки беталак- 128 тайных антибиотиков // Антибиотик элоцелин в медицинской практике: Материалы Мелщунар. симпоз. М., 1986.- С. 14-21.

69. Навашин С.М., Вережпнская В.В. Возможные нежелательные реакции при комбинированном применении антибиотиков с другими лекарственными средствами // Антибиотики и мед. биотехнология.- 1985.- I. 30, 12.- С. 931-941.

70. Навашин С.М., Навашин П.С. Проблемы и перспективы химиотерапии бактериальных инфекции // Антибиотики и химиотерапия.- 1990.- Т. 35, Ш 10.- С. 3-6.

71. Навашин С.М., Садыкин Ю.О. Некоторые направления и перспективы развития науки, об антибиотиках // Антибиотики и мед. биотехнология.- 1985.- Т. 30, В I,- С. 3-16.

72. Навашин С.М., Фомина ИЛ. Рациональная антибиотикотерапия.-М.: Медицина, 1982.- 494 с.

73. Навашин С.М., Фомина И.П. Общие принципы антибиотикотерапии в неинфекционной. клинике // Вопр. антибактериал. терапии, инфекцион. осложнении в неинфекцион. клинике: Тез. докл. Всесоюз. семинара (Москва, 17-18 ноября 1987 г.). М., 1987. - С. 139-144.

74. Нагаев Б. С. Модификация цитохимического метода восстановления нитросинего. тетразолия /'/ Лаб. дело.- 1983.-Ж 3.-C.7-II.

75. Назаров А.Д., Синицына Н.й., Торопцева О.Н., Каган 3.3. Гентамицан и его лекарственные формы // Антибиотики,- 1983.- Т. 28, Ш 5.- С. 366-376.

76. Нехорошева А.Г., Лурье Л.А. Изучение чувствительности к антибиотикам микроорганизмов, выделенных из мочи при обострении хронических, пиелонефритов // Антибиотики и мед. биотехнология.- 1985.- Т, 30, 1 5.- С. 378-379. '

77. Нехорошева А.Г., Хантимер Э.й. Сравнительная чувствитель- 129 ность клинических штаммов грамположительных и'грамотрицательных-. микроорганизмов к антибактериальным антибиотикам // Там. же.- 1986.- Т. 31, & 4.- С. 291-294.

78. Никитин А.В. Роль иммуномодуляции в антибактериальной терапии. // Вопр. антибактериал. терапии инфекцион. осложнений в неинфекцион. клинике.- М., 198?.- С. 145-146.

79. Никитин А.В. Методические подходы к изучению действия антибиотиков на иммунную систему // Антибиотики и химиотерапия. -1990.- Т. 35, & 8.- G. 45-48.

80. Огнева М.Л., Кузьмин G.E., Паршин Б. Б. Эффективность применения имглуномодулирующих средств в комплексе оздоровительных мероприятий у часто, болеющих, детей // Педиатрия.- 1986.-& I.- С. 11-15.

81. Павленишвили И.В., Гладкова К.К., Урбашкова П. и др. Детерминанты резистентности грамотрицательных микроорганизмов, этиологически ответственных за сепсис у детей раннего возраста // Актуал. пробл. клинич. микробиологии.- М., 1989.1. С. 53-54.

82. Парфенов В.В., Гребенюк В.Ы., Абрамова Е.М. и др. Генноинже-нерныи человеческий интерферон Альфа-2 (реоферон) в виде мази при лечении некоторых заболеваний кожи и слизистых оболочек // Антибиотики и химиотерапия.- 1990.- Т. 35, 19.1. С. 38-41.

83. Печеркина С.А., Малеева Л.Ы., Щицина И.А. Антибактериальноедействие, препарата интерферона. Спектр действия // %рн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.- 1982.- & 10.-С. 77-79.

84. Плохинский Н.А. Биометрия. Новосибирск: Изд-во СО АН СССР, I960.- 363 с.

85. Позднякова В.И., Кузнецова С.М., Лобусева А.Н., Фомина И.Д. Методы оценки эффективности комбинаций аминогликозидов с пе~ щщиллинами и их. значение для возможного прогнозирования лечебного эффекта // Антибиотики.- 1985.- jfc 5,- С. 369-372.

86. Савко В. Фармакологические свойства и клиническое применение цефоперазона // Там же.- м 12.- С. 31-33.

87. Семененко Т.А., Катков А.И., Тарасенко О.А. Перспективы использования иммуномодуляторов для профилактики инфекционных болезней // Современ. аспекты применения интерферонов и др. иммуномодуляторов.- М., 1990. С. ПО,

88. Спивак Н.Я., Лисовенко В.Г., Зуева B.C. Влияние интерферона I типа на персистенцию стафилококка и некоторые показатели ишлунореактивности.организма // 1урн. микробиологии.- 1984.-& 5.- С. 74-77.

89. СШзак М.Я., Смирнов В. В., Зуева B.C. та iH, Вплив препаратов днгерфероБу на р±ст патогенних м зкроорган1зм1в // Доп. АН УРСР. Сер. Б.- 1982.- & Н,~ С. 8&-85.

90. Спивак Н.Я., Смирнов В.В., Кузнецов В.П. и. др. Действие препаратов, различных, инт.ерферонов на патогенные микроорганизмы // Микробиол. журн.- 1983.- Т. 45, Ш 2.- С. 63-66.

91. Страчунский Л. С., Кречикова О.И,, Якушева Л.В. и др. Динамика устойчивости к антибиотикам микрофлоры кишечника в ста- 132 ционаре для недоношенных детей // Актуал. вопр. клинич. микробиологии в неинфекцаон. клинике.- М., 1988,- Ч. П. -С. 193-194.

92. Тартаковский И.О., Маракуша Б. И., Кузнецов В. П. и др. Действие препаратов, интерферона на штаммы легионелл различных се-рогрупп и видов // 1урн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.» 1988.- £ 12.- С. 104-106.

93. Теблоева Д.Т., Цванг М.Б. Чувствительность к антибиотикам энтеробактерий мо.чи у детей с пиелонефритом // Педиатрия.-19.86,- J£ II.- С. 20-22.

94. Техова И.Г., Зуева А.П., Яфаез P.I. и др. Эпидемиологическая характеристика клебсиеллезных. инфекций, у новорожденных // Остр, кишечн. инфекции. Л., 1990. - Ш 13.- С. 10-12.

95. Трескина O.G., Навашин G.M. Современные проблемы комбинированной антибиотикотерапии. // Антибиотики и мед. биотехнология.- 19.86,- Ш 8.- С. 563-567.

96. НО. Трескина О.С., Степченко Л.Н., Насонов В.Н. и др. Сравнительная активность новых полусинтетических пенициллинов и их. сочетаний с геиташцшом в отношении грамотрицательных бактерий. // Тал же.- 1987.- Т. 32, М- II.- С. 855-859.

97. Трещинский А.И., Спивак Н.Я., Фильчаков й.В. Повышение им-мунореактивности. гнойно-септических., больных, с помощью препаратов интерферона // Реактивность, и резистентность: фундаментальные и прикладные вопросы: Тез. докл. К., 1987.1. С. 27.

98. Тришкова А.А., Крамаров С.А., Корбут О-В. и др. Опыт клинического применения интерферона при инфекционных заболеваниях у детей // Соврем, аспекты применения интерферонов и др. иммуномодуляторов.- М., 1990.- С. 125-126,- 133

99. Учайкин В.Ф. Планирование и. ход, выполнения научно-исследовательских работ но проблеме острых, кишечных инфекций в детском возрасте // Педиатрия.- 1988.- & 8.- С. 5-10.

100. Фильчаков И.В. Профилактика бактерионосительства сальмонелл ишлуномодулирующими препаратами: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Киев, 1988,- 17 с.

101. Фильчаков И.В., Зарицкий. A.M., Спивак Н.Я. и др. Влияние интерферона I типа на персистенцию Salmonella typhimurium in vivo // .Нурн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.- 1986,- Ш 2.- С. 24-27.

102. Фирсов А.А., Панкова Г.Ф. Клиническая фармакокинетика и оптимелышй режим внутривенного введения ампициллина у детей // Антибиотики.- 19.81.- Ж 2.- С. II4-II8.

103. Фридман G.M., Лазарева Д.Н. Некоторые аспекты шмунодепрес-сивного действия гентамицина и рифампицина // Там же. -1983,- Т. 28, is I.- С. 40-46,

104. Фролов А.Ф. Применение иммуномодуляторов в до стационарном лечении вирусных, инфекций дыхательных путей // III Съезд, инфекционистов УССР.- Киев, 1988.- С. 42-43.

105. Фролов А.Ф., Дядюн. С.Т., Дзюблик й,В. Влияние экзогенного интерферона на состояние хромосомного аппарата лейкоцитов крови при гриппозной инфекции. //' Цитология и генетика.-1982.- Т. 16, В I.- С. 18-20.

106. Фролов. В.М., Рычнев В.Е. 0 возможности повышения эффектив- 134 ности антпбиатикотерапии рожи комбинацией метилурацила с продигиозаном // Антибиотики, и мед, биотехнология.- 1985.Т, 30, & 5.- С. 375-378.

107. Фролов В.М., Рычнев В.Е., Пересадин Н.А. Опыт клинического применения метилурацила, нуклеината натрия и левамизола в комплексной терапии больных рожей // Врачеб. дело.- 1983,-М Ю-.- С. 102-106.

108. Фролов В.М., Рычнев В.Е. Влияние комбинации нуклеината натрия и левамизола на эффективность антибиотикотерапии и би-циллинопрофилактики рецидивов рожи // Антибиотики и мед, биотехнология.- 1987.- Т. 32, & 5.- С. 379-382.

109. Халезина Д.И., Бабаджанова Д.М., Умарова Р.Ф., Гариб Ф.Ю. Выделение клебсиелл пневмонии при различных заболеваниях, из материала больных // Актуал, вопр. бактериал. инфекций, Ташкент, 1986.- С. 107-108,

110. Хоменко И.М., Куянцева Л.А. Сравнительное клинико-лабора-торное изучение острых, кишечных, заболеваний клебсиеллезной и клебсиеллезно,-протейной этиологии у детей раннего, возраста // Педиатрия.- 1986,- В 3,- С. 7-10,

111. Цыганенка А.Я., Филатов В.Ф., Дикий И.Л. и.др. Оценка ли-посомальных. форм рифампицина и. продигиозана при лечении экспериментального хронического тонзиллита // Антибиотики и химиотерапия.- 1990.- Т. 35, & 6.- С. 37-39,

112. Черномордик А. Б. Справочник по применению антибиотиков и- 135других химиотерапевтических препаратов. Киев: Вища шк., 1983.- 496 с.

113. Че.рнышова Л.Н. Клинико-иммунологические особенности раннего периода адаптации- в зависимости от характера микробной колонизации у новорожденных // Педиатрия.- 1988. 2.-С. 31-36.

114. Урбах ВЛи. Математическая статистика для биологов и медиков. М.: Изд-во АН СССР, 1975.- 295 с.

115. Яфаев. P.I., %"ева Л. П. Проблемы изучения формирования госпитальных. штаммов // Актуал. вопр. клинич. микробиологиив неинфекцион. клинике: Tea. докл. П Всесоюа. конф. (Барнаул, 21-22 июня 1988 г.). М., 1988. - Ч. П.- С.240-241.

116. Al-Door Zainab A., Naom Isam S., Glor Amal M. et al. Multiple antibiotic resistance of Klebsiella pneumoniae in Baghdad // J. Biol. Sci. Kes. 1986.- V. 17, Ж I. -P.267-278.

117. Allerberger I1. J. Influence of III generation cephalospori-nes on fecal flora of children // Zbl. Bacterid., Mikro-biol. und Hyg. -1986.- A262, N 2.- P. 272.

118. Barrelet L., Hegamey C., Waldvogel A. Microbiological relevance and clinical potential of ampicillin-cloxacillin synergism // Biomedicine.- 1983.- V. 26, N 3.- P. 169-175.

119. Baujngartner J.D., Glauser M.P. Pharmacokinetic and microbial susceptibility studies of ceftriaxone // Eur. J. Clin. Microbiol.- 1983.- V. 2, N 5.- P. 501-504.

120. Bernasowski A. Aktueller stand und entwicklung der resis-tenz wichtiger urinkeime gegen antibiotika im Bezirk Suhl von 1970-1984- // Z. gesamte inn. Med. und Grenzgeb.- 1986. B. 12, H. 16.- S. W-45I.

121. Birnboim H.C., Doly J. A rapid alkaline extraction procedure for screening recombinant plasmid DHA // Nucl. Acids Res.- 1979.- V. 7.- P. I5I3-I523.

122. Bosso J.A. Bacterial resistance to antibiotics* mechanisms and prevalence in hospitals and nursing homes // DICP.-1989.- V. 23, N 7 8.- P. 556-561.

123. Brandimarte C., Delfino M., Pesta M. In vitro study of the rifampicin-trimethoprim combination // Microbiologica. -198I. V. 4, N 3.- P. 321-326.

124. Bremner D.A. Susceptibility of gentamicin sensitive and resistant gramnegative bacilli to ceftazidime // Pathology.- 1987." Ж 3.- P. 274-276.

125. Brun-Buisson Ch., Legrand P., Phillipon A. et al. Transferable enzymatic resistance to third generation cephalosporins during nosocomial outbreak of multiresistant Klebsiella pneumoniae // Lancet.- 1987.- N 8554.- P. 303-506.

126. Burdon D.W., Ambrose Ж.В. The effect of a single intravenous dose of cefotaxime on the faecal flora // Infection.-1985.- V. 13, suppl., Ж I.- P. 134-136.14.7. Bukholm G-eir, Bergh M., Degre M. Interferon treatment of

127. Hep-2 cells alters the adhesive ability of Pseudomonas aeruginosa // APMIS.- 1988.- Ж II.- P. 1043-1048.

128. Bullen J. <J., Leach Ann.P., Lange L. Abolition of resistance to Klebsiella pneumoniae by anti-polymorphnonuclear leucocyte IgG // Immunology.- 1980.- V. 39, Ж I.- P. 47-52.

129. Casal M., Gutierrez Aroca J., Villalba E., Ruiz P. Estudio de la actividad in vitro de cefotaxima frente a microorga-nismos causantes de infecciones hospitalarias // Laborato-rio.- 1986.- V. 81, Ж 481. P. 47-52.

130. Chaloupecky Y., Ochamannova J. Srovnani vyskytu R plasmidu enterobakterii v nemochnicich a ambulantnich zarizenich // Cs. epidemiol., mikrobiol., immunol.- 1989.- V. 38, Ж 2.-P. I06-II0.

131. Chankova D., Markova B., Braguler B. A study in vitro on the susceptibility of Klebsiella strains isolated from urine // Probl. Infec. and Parasit. Diseases.- 1986.- V. 13.-P. 30-35.

132. Cohn J., Jungkind D., Baker J. In vitro antagonism by erythromycin of the bactericidal action on antimicrobial agents against common respiratory pathogens // Antimicrob. Agents and Chemother.- 1980.- V. 18, I 6.- P. 872-876.

133. Courcol Rene J., Pirikas Madeleine, Martin Guy R. A sevenyear survey of antibiotic susceptibility and its relationship with usage // J. Antimicrob. Chemother. 1989.-V. 23, N 3.- P. 441-451.

134. Crumplin G. C. Quinolone/ureidopenicillin cross-resistance in gram-negative bacteria // Lancet.- 1987.- N 8574-.1. P. 1519-1520.

135. Cryz S.J. Prospects for the prevention and control of- 139

136. Gram-negative nosocomial infections // Vaccine.- 1987.-V. 5, N 4.- P. 261-265.

137. Czarniecki Christina W., Peterson Ellena M., Maza Luis M. Interferon-induced inhibition of Chlamydia trachomatis: dissociation from other biological activities of interferons

138. Interferons Cell Growth Inhibitors and Antitumor Fact.: Proc. Schering Corp. UCIA Symp. (Steamboat Springs, Colo, Apr. 6-12, 1986).- New York, 1986.- P. 467-480.

139. Dashner F. Wirkung der kombination von cephacetril und co-listin auf Klebsiella pneumoniae und Proteus tamme in vitro // Arrmimittel-Forsch.- 1986.- B. 26, N I.- S. 87-89.

140. Davis B.D. Bactericidal synergism between beta-lactams and aminoglycosides: mechanism and possible therapeutic implications // Eev. Infect. Drs.- 1982.- V. 4, N 2.-P. 257-245.

141. Degre M., Bukholm G. Effects of interferon and tumour necrosis factor on development of intracellular bacterial infections // Acta microbiol. hung.- 1988,- V. 55, N P.4Q5-410.

142. Dovey P.I., Barza M. The inoculum effect with Gram-negative- 14 Q bacteria in vitro and in vivo // J. Antimicrob. Chemother. -1987.- V. 20, N 5,- P. 639-644.

143. Dworzack L., Pugsley M., Sanders C., Horowitz E. Emergens of resistance in gram-negative bacteria during therapy with expanded-spectrum cephalosporins // Eur. J. Clin. Microbiol. -1987.- V. 6, N 4.- P. 456-459.

144. Hansbrough J.F., Carroll V., Zapatatibility E. et al. In-dentification and antibiotic susceptibility of bacterial isolates from burned patients // Burns.- 1985.- V. II, Ж 6. P. 393-403.

145. Eckert Bebra G. Antimicrobial monitoring and evaluation // Amer. J. Infec. Contr.- 1989.- V. 17, Ж 5.- P. 295-299.

146. Epstein L. The imnmnoregulatory importange of interferons in vivo // Ann. Inst. Pasteur: Immunol. 1985.- N I.1. P. 68-73.

147. Esposito S., Galante D., Barba B. et al. Comparative activity of ceftizoxime and four other cephalosporins against gram-negative bacteria and their sensitivity to lactamases // Microbiologica.- 1985.- V. 8, N 2.- P. 197-204.

148. Etsuki Masako, Koizumi Kyoko, Tominaga Hiroko et al. Антибактериальная активность, in vitro султамицина // Нихон, качаку pexfl гаккай дзасси Chemotherapy.- 1985.- V. 33, suppl., H 2.- P. 63-81.

149. Facinelli В., Calegari L. A hospital epidemic caused by a multiple antibiotic resistance Klebsiella pneumoniae: implication of a conjugative r plasmid // Bol. 1st. sieroter. milan.- 1984.- V. 63, 1 2.- P. III-II7.

150. Flesch Inge, Kaufman Stefan H.E. Mycobacterial growth inhibition by interferon- -activated bone marrow macrophages- 141 and differential susceptibility among strains of Mycobacterium tuberculosis // J. Immunol.- 1987.- V. 137 5 ^ 12. -P. 4408-4413.

151. Fock R.R.E., Thormahlen В., Laufs R. In vitro activity of 13 cephalosporin antibiotics against the most frequent species isolated from blood cultures // Drugs Exp. and Clin. Res.- 1983.- V. 9, N 8-9.- P. 639-646.

152. Gaya H., Hutchinson G.R. , Chadwick M.V. In vitro activity of temocillin against gram-negative clinical isolates // Drugs.- 1985.- V. 29, suppl., N 5.- P. 15-17.

153. Gasargiklian I., lardi G., Ribero M., Pagano A. Chemioanti-bioticoresistenza di batteri gramnegativi in corso di infa-zione delle vie urinarie // Ann. Selavo.- 1981.- V. 23,1. N 4.- P. 439-448.

154. Gerding D., Larson T. Resistance surveillance programs and the incidence of gram-negative bacillary resistance of amikacin from 1967 to 1985 // Amer. J. Med.- 1986.- V. 80,6, В,- P. 22-28.

155. Germanier R., Purer E. Isolation and characterization of GalE mutant 'Hy 21 a of Salmonella typhi: a candidate strain for a live oral typhoid vaccine // J. Infect. Dis.- 1975.-V. 131, N 5.- P. 553-558.- 142

156. Glassman P.M., Lieberman T.T., Friedman A.H. et al. Klebsiella endophthalmitis: Case report // Mount Sinai J. Med. -1989.- V. 59, N 4.- P. 326-329.

157. Glew H., Pavuk R. Early synergistic interactions between amikacin and six -lactam antibiotics against multiply resistant members of the family Enterobacteriaceae // Anti-mi crob. Agents and Chemother.- 1984.-V. 26, К 3.-P.378-384.

158. Greenwood D. Phenotypic resistance to antimicrobial agents // J. Antimicrob. Chemother.- 1985.-V. 15, Ж 6.-P. 653-655.

159. Guggenbichler J.P. The influence of third-generation cephalosporins on the aerobic intestinal flora // Infection.-1985.- V. 13, suppl., N I. P. 137-139.

160. Handa Т., Mitsuyama M., Ake Serushago B. et al. Co-operati- 143. ve effect of MCE said MAF(IFN- ) in the protection of mice against Listeria monocytogenes // Immunology. 1988.- V.65, N 3.- P. 427-432.

161. Handwerger S., Tomasz A. Antibiotic tolerance among clinical isolates of bacteria // Annu. Kev. Pharmacol, and Toxicol.1987.- V. 25.- P. 349-380.

162. Hershman M., Sonnenfeld G., Bradey ¥. Effects of interferontreatment infection in mice // Microbiol. Pathogenesis.1988.- К 4.- P. 165-168.

163. Hervey K., Smith D. Patterns as a Guide to the Domiciliary Treatment of Urinary tract infections // Med. J. Aust. -1982. V. I, N 4,- P. 177-178.

164. Howrie D.L., Schwinghammer T.L. Cephalosporin use and restriction in pediatric hospitals // Amer. J. Hosp. Pharm. -1985.- V. 35, N 7.- P. 1576-1578.

165. Jones R., Packer R. Antimicrobial activity of amikacin combination against Enterobacteriaceae moderately susceptible to third-generation cephalosporins // Antimicrob. Agents and Chemother.- 1982.- V. 22, N 6.- P. 985-989.

166. Kaumann I., Strauble E. Susceptibility to aminoglycoside antibiotics of Enterobacteriaceae // Amer. J. Med. 1985.1. V. 35, КЗ.- P.•183-186.

167. Kascellino M.T., Prignano G., Lorenzi A. et al. Attivita antibatterica combinata dell'acido clavulanico con amoxi-cillina e ampicillina nei confronti di ceppi gram-negativi // Boll. 1st. sieroter. milan. 1984.- V. 63, N 5.1. P. 447-452.

168. Kirchner H. The interferon system as an integral part of the defense system against infections // Antiviral Res.- 145 1986.- V. 6, N I. P. I-I7.

169. Klastersky I., Cappel R., Debusscher L. et al. Use of Car-benicillin and Polymyxin Б for therapy of Gram-negative bacilli infectious // Chemotherapy (Basel).- 1981,- V. 16,1. N 4.- P. 269-275.

170. Klahr F. Untersuchung auf synergistische Effekte bei der Kombination von Diazoboin mit -laktam-antibiotika // Ina-ug-Dis. zur Erlangung des Doktor-grades.- Bonn, 1982.- 92 S.

171. Knop J. Immunological significance of interferon // Ann. Inst. Pasteur: Immunol.- 1985.- N II.- P. 81-85.

172. Knapp Cynthia C., Washington John A. In vitro comparison of activity of cefixime with activities of other orally administered antimicrobial agents // Cleveland Clin. J. Med.-1988.- V. 55, N 5.- P. 477-482.

173. Khothe H. Synergy between trimethoprim and sulphamethoxazo-le against Enterobacteriaceae // Infection.- 1978.- V. 6, suppl. P. 29-32.

174. Koshida R., Nakasima E., Ishimura F., Kakano 0. Comparati- 146 ve distribution kinetics of cefazolin and tobramicin in children // J. Pharmacobiol. Dynam.- 1987.- Ж 9.- P. 436-442.

175. Kremery V., Menkyna H., Havlik J. ЯВЛЯЮТСЯ новые цефалоспо,-рины " опасными антибиотика!®" 1 // Gas. lek. Cesk.-I985.-Т. 124, Ж 23.- с. 705-710.

176. Kwang К., Kaplan Е. Association of penicillin tolerance with failure to eradicate group A streptococci from patients with pharyngitis // J. Pediat.- 1985.-V. 107, Ж 5.-P. 681-684.

177. Labia R. Novel -lactamases and other new developments in resistance to -lactam antibiotics // Rev. Infec. Diseases. 1988.- V. 10, Ж 4.- P. 849.

178. Labbia R., Pitton J., Heitz M. Resistance of Klebsiellae to cephalosporins. Particular properties of beta-lactamases isolated from Klebsiella oxytoca // Experientia.- 1986.1. V. 42, Ж I.- P. 97.

179. Labia R., Thabaut A. Klebsiella pneumoniae strains more resistant to ceftazidime than to other third-generation cephalosporins // J. Antimicrob. Chemother.- 1987.- V. 15, Ж 4.-P. 6II-6I2.

180. Lambert-Zechovsky Ж. Impact of cefotaxime on the fecal flora in children // Infection.- 1985.- V. 13, suppl., Ж I. -P. 140-144.

181. Larsson P., Lincoln K., Lind L. Variable in vitro activity of cefaclor, cephalothin and cefadroxil against E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis // Scand. J. Infec. Diseases. -1988.- Ж 4.- P. 421-424.

182. Lin H., Tomasz A. Penicillin tolerance in multiply drug-resistant natural isolates of Streptococcus pneumoniae // J. Infect. Diseases.- 1985.- V. 152, Ж 2.- P. 365-372.

183. Mahtab A., Nagvi Wajia, Hawue Habib. Isolation and characterization of antibiotic resistant bacterial strains from clinical isolates // Indian J. Microbiol.- 1985.- V. 25, N 3-4.- P. I18-124.

184. Marcolin M. , Savage C., Leclerc H. Comparison de l'activite de six nouvelles cephalosporines sur 193 bacilles gram negative resistants a la cefalotine // LARC med. 1982.- V. 2, N 8.- P. 637-640.

185. Mashimo Kiemei. Обзор /Новые антибиотики; серия II/: цеф-роксадин. // Jap. J. Antibiot.- 1982.- V. 39, N6.- P.1365-1373.

186. Masuda Iota, Tomioka Suzumu. Изучение in vitro сочетанного действия антибиотиков // Кадсэнсегану дзасси, j. Jap. Assoc. Infect. Diseases.- 1984.- N 9.- P. 350-356.

187. Mat suo Kiyomitsu, Uete Tetsuo. Антимикробная активность Це-фо.тиама против клинических штаммов различных, /видов бактерий/', выделенных. В 19.81-1985 ГГ. // Jap. J. Antibiot. -1986.- V. 39, N 8." P. I98I-I987.

188. Milatovic D., Braveny S. Development of resistance during antibiotic therapy // Eur. J. Clin. Microbiol. 1987.-V. 6, N 3.- P. 234-244.

189. Milch Hedda, Laszlo Vera J., Toth J. et al. Antibiotic resistance and plasmid profiles of E. coli and Klebsiella isolated from in patients receiving prolonged antibiotic therapy // Acta microbiol. Hung.- 1987.- V. 34, N 2.- P. 125-138.

190. Monaci E., Monaci R., Giacolone G., Meonis S. Chemioantibio-tico sensibilita "in vitro" di batteri Gramnegative proveni-entida diverso materiale biologico. Gonfronto tra aztreonam ed alteri agenti // Minerva med.- 1987.-N 9.- P. 617-622.

191. Monton I., Ilerum J., van Loenen A. Relationship between antibiotic consuption and frequency of antibiotic resistance of four pathogens a seven years survey // J. Antimicrob. Chemother.- 1986.- V. 2, Ж I. - P. 9-19.

192. Murray P.R., Niles A.C. In vitro activity of cefpirom (HR 810) against antibiotic-resistant grampositive and gramnegative bacteria including organisms with inducible resistance // Diagn. Microbiol, and Infec. Diseases.- 1986.- V. 4,1. N I. P. 53-63.

193. Netec E. The role of the pathogen and of the host in pathogenesis. An overview // Klin. Wochenschr. 1982.- V. 60,1. N 4.- P. 691-692.- 149

194. Micolle IuE. Use of antimicrobials during pregnancy // Can. Fam. Physican.- 1987.- N 5.- P. I247-I25I.

195. Horrby R. Side effects of cephalosporins // Drug.- 1987. -V. 2, suppl. P. 105-120.

196. Parler D. Susceptibility of recent gram-negative clinical isolates to ceftizoxime and cefoxitin in vitro // Abstrs Annu. Meet. Amer. Soc. Microbiol. (1987); 87th Annu. Meet.(Atlanta, Ga, 1-6 March, 1987).- Washington: B.C., 1987.-P. 18.

197. Philippon A. Une forme de resistance a l'antibiotherapie la tolerance bacterienne // Concours. med.- 1984.- V. 106, I 8.-P. 635-645.

198. Piddock L.J.V., Diver J.M., Wise R. Crossresistance of nalidixic acid resistant Enterobacteriaceae to new quinolones and other antimicrobials // Eur. J. Clin. Microbiol.-1986.-Ж 5.- P. 4II-4I5.

199. Philipson A., Stiernstedt G., Ehrnebo M. Comparison of the pharmacokinetics of cephradine and cefazolin in pregnant and non-pregnant women // Clin. Pharmacokinet. 1987.12.- P. 136-144.

200. Phillips J. Prevalence and mechanisms of aminoglycoside resistance. A ten-year study // Amer. J. Med.- 1986.- V. 80, H 6, В.- P. 38-55.

201. Podschun R., Heineken P. Comparative investigations of Klebs. sp. of clinical origin: plasmid patterns, biochemical reactions, antibiotic resistances and serotypes // Zbl. Bacterid., Mikrobiol. und Iiyg.- 1986. V. A262, N 3.- P. 335345.

202. Quentin G. Etat actuel de la resistence aux antibiotiques des bacteries responsable d'infections respiratoires bases

203. Sem. Hop. Paris.- 1986.- N 40.- P. 3205-3209.

204. Rolston V., Chandrasekar H., Lefrock L. Antimicrobial tolerance in group С and group G streptococci // J. Antimicrob. Chemother.- 1984.- V. 13, N 4.- P. 389-392.

205. Rosenblatt J.E. Laboratory tests used to guide antimicrobial therapy // Mayo Clin. Рос.- 1987.-N 6.- P. 799-803.

206. Roy C., E*oz A., Tirado M. et al. Complementary activity of mezlocillin and the combination of amoxicillin with clavu-lanic acid on enterobacteriaceae // Infection.- 1982.- V. 10, suppl. P. 262-266.

207. Ruben de la Croz Gonzalez M. The seseptibility of bacteria to antimicrobial agents // Infectologia.- 1987.- N 4,- P. 183-184, 187-188.

208. Rubbo S.D. Common sense in chemotherapy // Med. J. Aust. -1983.- V. I, N 9. -P. 431-439.

209. Sattio A. Respiratory superinfections after the use of third-generation cephem antibiotics // Infection.- 1985»- "V. 13, suppl., N I. P. 89-95.

210. Schessan IT. Der in vitro synergismus rwischen -laktam-an-tibiotika und aminoglikosid-antibiotika bei Pseudomonas, Proteus und Klebsiella // Zbl. Bact., Parasitenk., Infektion-skrankh. und Hyg. Abt. I Orig. 1980. - V. A235, N 1-3.1. S. 329-337.

211. Scott H., Steven S., Blake P. Health and economic impactsof antimicrobial resistance // Rev. Infec. Diseases.- 1987.v. 9, N 6.- P. 1065-1078.

212. Simons-Smit A.M., Verwei<j-van Vught A., de Yries P. et al.

213. Comparison of biochemical and serological typing results and antimicrobial susceptibility patterns in the epidemiological investigation of Klebsiella spp. // Epidemiol, and Infec. -1987.- V. 99, N 3.- P. 625-634-.

214. Smith Sharon M., Digori Joanne, Bng R. Epidemiology of Klebsiella antibiotic resisrance and serotypes // J. Clin. Microbiol.- 1982.- V. 16, N 5.- P. 868-873.

215. Soncini G., Fergonzi D. Klebsiella spp. negli alimenti // Arch. Vet. ital.- 1986.- Ж 3-6.- P. 138-142.

216. For A., Roy C., Segura C. et al. Eficacia del cefmetazol frente a enterobacteriaceae ampicilina-resistentes у a Staphylococcus aureus // Med. Clin. 1983.- V. 81, Ж 7.1. P. 283-287.

217. Sougakoff W., Goussard S., Gerbaud G,, Courvalin P. Plasmid-mediated resistance to third-generation cephalosporins caused by point mutations in TEM-type penicillinase genes // Rev. Infec. Diseases.- 1988.-V. 10, N 4.- P. 819-884.

218. Svarva Per Leiv, Lyng Bandi Valso, Meland Johan A. Emergen- 152 се of -lactam multiresistant variants of gram-negative bacilli in the presence of cefotaxime // Scand. J. Infec. Diseases.- 1985.- V. 17, N 4.- P. 387-391.

219. Tauchnitz C. Antibakterielle ^combinations therapie // Z. ges. inn. Med.- I977-- B. 32, Ж 14.- S. 219-222.

220. Tauchnitz C., Bauer I. Synergistische antibiotikakombinatio-nen gegeuber Klebsiellakeimen // Ibid.- 1984,- B. 29, Ж 19.-S. 796-799.

221. Tolkoff-Rubin Ж.Е., Rubin R.H. Же¥ approach to the treatment of urinary tract infection // Amer. J. Med.- 1987.- V. 82,suppl. 4A.- P. 270-277.

222. Torre M., Romero-Vivas J., Martinez-Beltran J. et al. Klebsiella Bacteremia: An analysis of 100 episodes // Rev. Infec. Diseases.- 1983.- V. 7, Ж 7.- P. 143-150.

223. Tuomanen E., Durack D., Tomasz A. Antibiotic tolerance among clinical isolates of bacteria // Antimicrob. Agents and Chemother.- 1986.- V. 30, N 4P. 521-527.

224. Vanhoof R. A one year survey on the epidemiology of aminoglycoside resistance in a general hospital: influence of amikacin // Acta clin. belg.- 1986.- Ж 4.- P. 248-254.

225. Velasco J.M.J. , Fernandez-Crehuet LT.R., Gallego I.R. et al. Infeccion hospitalaria у resistencia a antimicrobianos en una unidad de cuidados intensivos de pediatria // An. esp. pediat.- 1988.- V. 29, Ж 2.- P. 122-126.

226. Viljanen P., Vaara M. Susceptibility of gram-negative bacteria to polymyxin В nonapeptide // Antimicrob. Agents and Chemother.- 1984.- V. 25, Ж 6.- P. 701-705.

227. Wagenvoort J. Bactericidal effect of combinations of cefalo-sporins with tobramycin on clinical isolates of Escherichiacoli, Klebsiella and Staphylococcus aureus // Arzneim.-Forsch.- 1986,- V. 36, N 9,- P. I30I-I302.

228. Watanakunakorn C. Antibiotic tolerance of Staphylococcus epi dermidis // Scand. J. Infect. Diseases.- 1985.- V. 17, N I,-P. 59-61.

229. Weber M., Legras В., Lion C, et al. Evaluation par ardinate-ur de la sensibilite des germes aux antibiotiques en milien hospitaliez Bilan sur 19, 300 antibiogrammes // Ann. med. Nancy et Est.- 1982.- V. 21, Juin-Juil. P. 589-591.

230. Voto Sashiko, Ogawa Masatoshi. Дритивобактериальная активность in vitro и in vivo сульбактама, ингибитора -лак-тамазы, в комбинации с цефолеразоном // хлхон кагаку рехо гаккаи дзасси, Chemotherapy.- 1984.- V. 32, N 4.- Р. 39-50

231. Tala Р., Choisy С. Phenotypes de resistance aux aminosides des bacilles gram negatif a 1'hospital general de Brazzaville // Afr. med.- 1983.- V. 22, N 212.- P. 401-403, 405-406.