Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Крымская-Конго геморрагическая лихорадка: этиология, эпидемиология и лабораторная диагностика

ВАК РФ 03.00.06, Вирусология

Содержание диссертации, , Смирнова, Светлана Евгеньевна

Содержание работы.

Сокращения, используемые в данной работе.

Общая характеристика работы.

Собственные исследования.

Глава 1. Изучение этиологии заболеваний KKTJI из европейских и азиатских очагов инфекции (по материалам 1964-1972; 1979-1991; 19992000 гг.).

1.1. Выявление случаев заболевания KKTJI на территориях евроазиатских стран.

1.2. Сезонная зависимость случаев KKTJI.

1.3. Влияние социально-профессиональных факторов на заболеваемость KKTJI.

1.4. Возможные условия заражения человека вирусом KKTJI.

1.5. Региональные особенности клинического течения заболеваний ККГЛ.

1.6. Вирусологическое обследование больных KKTJI.

1.7. Серологическое обследование больных KKTJI в острой стадии болезни и периоде реконвалесценции.~.

Глава 2. Изучение роли иксодовых клещей как переносчиков и хранителей возбудителя KKTJI.

2.1. Изучение спонтанной инфицированности иксодовых клещей вирусом KKTJI.

2.2. Экспериментальное изучение взаимоотношений вируса KKTJI и клещей Hyalomma marginatum marginatum Koch.

Глава 3. Изучение роли теплокровных животных в распространении вируса ККГЛ в очагах инфекции.

3.1. Результаты серологического обследования домашних животных из европейских очагов.

3.2. Результаты серологического обследования домашних животных из азиатских очагов.

3.3. Частота обнаружения иммунных животных в очагах ККГЛ. Индикаторные виды.

3.4. Результаты серологического и вирусологического обследования диких животных и птиц.

3.5. Материалы по экспериментальному заражению овец, ослов и телят вирусом ККГЛ.

Глава 4. Итоговые результаты изучения очагов ККГЛ в евроазиатском ареале инфекции.

4.1. Доказательства этиологического единства крымской геморрагической лихорадки и среднеазиатской геморрагической лихорадки.

4.2. Схема циркуляции вируса KKTJI в природном очаге и возможные способы заражения человека.

Глава 5. Результаты мониторинга очага KKTJI на территории Астраханской области в межэпидемический период (сезоны 1979-1991гг.).

Глава 6. Определение ареала возбудителя KKTJI.

Глава 7. Сравнительное изучение евроазиатских и африканских штаммов вируса KKTJI и вируса Хазара, входящих в одну серологическую группу найровирусов.

Глава 8. Усовершенствование лабораторной диагностики KKTJI (методы индикации и идентификации вируса KKTJI).

8.1. Оценка методов выделения вируса KKTJI.

8.2. Методы определения антигена вируса KKTJI.

8.3. Оценка методов определения антител к вирусу KKTJI.

Выводы.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Крымская-Конго геморрагическая лихорадка: этиология, эпидемиология и лабораторная диагностика"

Актуальность работы.

Изучение возникающих и вновь возвращающихся вирусных инфекций человека (emerging infectious diseases) является одним из важных направлений в современной медицинской вирусологии. Данная работа посвящена изучению крымской-конго геморрагической лихорадки (KKTJI) - острой лихорадочной природноочаговой инфекции, характеризующейся спорадической заболеваемостью, однако через определенные временные периоды проявляющейся вспышками, которые, как правило, сопровождаются высокой летальностью (до 30-50%).

Проблема изучения ККГЛ имеет почти 60-летнюю историю. Научное обоснование ККГЛ как самостоятельного вирусного природноочагового заболевания человека впервые проведено в 1945 г. М.П.Чумаковым с сотрудниками Всесоюзного института экспериментальной медицины им. М.Горького АМН СССР при активном участии военных врачей (Чумаков, 1946). Летом 1944г. в Крыму наблюдали острое лихорадочное заболевание людей, характеризовавшееся спорадичностью случаев, рассеянностью их на большой территории степных районов, приуроченностью к периоду полевых работ (май-август) и сопроаождавшееся небывалым увеличением численности клещей Hyalomma marginatum marginatum Koch и частыми указаниями больных на присасывание клещей. В это время впервые была установлена вирусная этиология и природная очаговость нового заболевания человека и предложено его название "крымская геморрагическая лихорадка (КГЛ)" (Чумаков, 1945; Дробинский, 1945; Грифцев, Гордиан,1945). В бывших советских республиках Средней Азии и Казахстане отмечались острые сезонные лихорадочные заболевания, которые до 1967 г. называли "среднеазиатской геморрагической лихорадкой (СГЛ)'\ В 1956 г. появилось сообщение о лихорадке Конго в Африке. По мере изучения свойств возбудителей, вызывавших эти заболевания, были получены доказательства идентичности этих возбудителей по биологическим, антигенным, иммуногенным характеристикам, данным электронной микроскопии и возбудитель получил название "вирус крымской-конго геморрагической лихорадки (ККГЛ)"; в английской транскрипции - "virus Crimean-Congo hemorrhagic fever (CCHF)".

Прогресс в изучении возбудителя ККГЛ, достигнутый в 1967 г. благодаря использованию новорожденных белых мышей как новой лабораторной модели, послужил мощным стимулом для дальнейшего всестороннего изучения этой инфекции в России и за рубежом. В этом сезоне были выделены первые штаммы вируса ККГЛ из крови больных людей (Чумаков и др., 1968; Бутенко,1971).

К началу нашей работы были известны сведения о геморрагической лихорадки типа крымской в европейской части бывшего СССР, Болгарии и Югославии, среднеазиатской геморрагической лихорадке (по клиническим и патологоанатомическим данным) и первые сообщения о лихорадке Конго на африканском континенте. Наши исследования были начаты в 1967 г. с ретроспективной диагностики вспышки тяжелого заболеваеия неясной этиологии в Таджикистане.

Целью данной работы явилось получение новых данных по этиологии, эпидемиологии ККГЛ и усовершенствование лабораторной диагностики этой инфекции.

В задачи работы входило:

• изучение очагов ККГЛ в европейской и азиатской частях ареала этой инфекции; выявление новых территорий, эндемичных по ККГЛ;

• установление ареала возбудителя ККГЛ;

• сравнительное изучение евроазиатских и африканских штаммов вируса ККГЛ и получение доказательств этиологического единства заболеваний, вызываемых этими штаммами в Европе, Азии и Африке;

• долгосрочный мониторинг европейского очага ККГЛ на территории Астраханской области в межэпидемические годы;

• усовершенствование лабораторной диагностики ККГЛ: разработка диагностических тест-систем для выявления антигена вируса ККГЛ и антител к этому возбудителю на основе использования полученного автором адаптированного к культуре клеток штамма вируса ККГЛ.

Степень достоверности и обоснованности положений и выводов.

Достоверность и обоснованность полученных результатов определяется результатами многократных повторений исследований, комплексным методическим подходом к решению поставленных задач: с помощью вирусологических, серологических, патоморфологических и электронномикроскопических методов, а также молекулярно-биологических методов. Использованы методы статистической обработки полученных результатов.

Научная новизна работы.

Впервые решены многие вопросы этиологии, эпидемиологии и лабораторной диагностики ККГЛ. Выявлены новые территории, эндемичные по ККГЛ (Азербайджан, Армения, Афганистан, Иран, Индия) и получены доказательства этиологического единства заболеваний ККГЛ, регистрируемых в европейских и азиатских регионах, а также на африканском континенте. При изучении известных очагов и вновь обнаруженных очагов ККГЛ получены новые данные о роли различных видов иксодовых клещей и теплокровных животных в распространении возбудителя ККГЛ. На основании проведенных исследований представлена возможная схема циркуляции вируса ККГЛ в природе при участии клещей-доноров и клещей-реципиентов, теплокровных животных-кратковременных доноров вируса и при существовании частичной или полной нейтрализации возбудителя в организме клеща-донора во время его питания на иммунном животном. Впервые проведен долгосрочный (13 лет) мониторинг европейского очага ККГЛ на территории Астраханской области и определены показатели оценки состояния очага этой инфекции (вирусофорность клещей-переносчиков и иммунный статус населения и домашних животных). Впервые показано, что присутствие в клещах Hyalomma marginatum marginatum вируса Баткен, широко распространенного на территории Астраханской области, является фактором снижения спонтанной инфицированности этих клещей вирусом KKTJI. Впервые получен вариант штамма вируса KKTJI, адаптированный к культуре клеток Vero-Еб и обладающий полным цитопатогенным действием на эти клетки. Адаптированный штамм прошел более 100 пассажей в культуре клеток, сохраняет приобретенные свойства и характеризуется высоким уровнем накопления антигенного материала. Результаты этих исследований позволили впервые разработать технологию изготовления двух диагностических тест-систем: для определения антигена вируса ККГЛ на основе ИФА и выявления антител к этому возбудителю на основе непрямого МФА.

Теоретическая значимость работы.

На основании представленных в работе результатов получено более полное представление о возбудителе одной из эпидемиологически значимых и наиболее серьезных природноочаговых вирусных инфекций человека -ККГЛ, его взаимоотношениях с переносчиком, способах передачи возбудителя человеку. Впервые на основании сравнительного изучения европейских, азиатских и африканских штаммов доказано этиологическое единство заболеваний, вызываемых этими штаммами в Европе, Азии и Африке. Установлено широкое распространение вируса ККГЛ на трех континентах Восточного Полушария: в 16 странах Европы, Азии и Африки.

Практическая значимость работы.

Выявлены новые очаги этой инфекции, выделены штаммы этого возбудителя. При проведении наблюдений в астраханском очаге ККГЛ в течение 13 лет внесен вклад в практику неспецифических профилактических мероприятий в очаге этой инфекции, что выражалось в использовании ежегодных результатов вирусологических и серологических исследований для проведения противоклещевых обработок домашних животных в конкретных районах области. Адаптация к культуре клеток штамма вируса ККГЛ позволила получить высокоактивный антигенный материал, разработать методы титрования вируса по ЦПД, непрерывно поддерживать вирус в пассажах в культуре клеток, создать технологию изготовления двух диагностических тест-систем: для определения антигена вируса KKTJI и выявления антител к этому возбудителю. Экспериментальные серии диагностикумов были успешно испытаны при дифференциальной диагностике случаев острых сезонных лихорадочных заболеваний в Таджикистане (1987 г.), Ростовской области (1993,1999 гг.), Ставропольском крае (1999-2000 гг.) и республике Калмыкия (2000 г.).

Использование культуры клеток Vero-Еб и адаптированного варианта штамма вируса ККГЛ открывает перспективу получения также и профилактических препаратов против возбудителя этой инфекции.

Создана коллекция штаммов вируса ККГЛ, выделенных в евроазиатском и африканском регионах этой инфекции.

Основные положения, выносимые на защиту

• Крымская геморрагическая лихорадка, регистрируемая в Крыму, на юге России, среднеазиатская геморрагическая лихорадка в странах Центральной Азии и лихорадка Конго (Африка) являются этиологически единым заболеванием, вызываемым вирусом крымской-конго геморрагической лихорадки (ККГЛ).

• Ареал возбудителя ККГЛ, установленный на основании данных вирусологического, серологического, эпидемиологического обследования больных ККГЛ, изучения спонтанной инфицированности иксодовых клещей и их прокормителей, иммуноструктуры населения и теплокровных животных, включает территории 16 стран в Европе, Азии и Африке (по материалам 1968-1975 гг.).

• Напряженность очагов ККГЛ на юге России зависит от уровня вирусофорности клещей Hyalomma marginatum marginatum Koch, северная граница ареала которых претерпевает изменения: отмечена тенденция распространения этого вида иксодовых клещей в северном направлении (к северу от 48° с.ш.).

• Разработанные нами диагностикумы эффективны при диагностике ККГЛ, что установлено в ходе обследования острых сезонных лихорадочных заболеваний в Таджикистане (1987 г.), Ростовской области (1993,1999 гг.), Ставропольском крае (1999 и 2000 гг.) и республике Калмыкия (2000 г.).

Апробация работы.

Результаты исследований доложены на: XV научной сессии ИПВЭ АМН СССР, (Москва, 1968); конференции по итогам научно-исследовательской работы Душанбинского ИЭГ за 1968 г., (Душанбе, 1969); научно-практической конференции медицинских работников Астраханской области, (Астрахань, 1969); XVI научной сессии ИПВЭ АМН СССР (Москва, 1969); International Symposium on tick-borne arboviruses excluding gr. В (Smolenice, 1969); XVII научной сессии ИПВЭ АМН СССР (Москва, 1972); IX- International Congress of tropical Med. and Malaria (Athens,

1973); Ш съезде гигиенистов, санитарных врачей, эпидемиологов, микробиологов и инфекционистов Узбекистана (Ташкент, 1973); II республиканской конференции по оздоровлению среды и проблемам снижения инфекционных заболеваний (Душанбе, 1974); XVIII научной сессии ИПВЭ АМН СССР (Москва, 1975); IV- International Congress for virology (Hague, Netherlands, 1978); конференции ИПВЭ АМН СССР (Москва, 1981); XI Всесоюзной конференции по природной очаговости болезней (Тюмень, 1984); XII Всесоюзной конференции по природной очаговости болезней, Новосибирск, 1989); Международном симпозиуме «Арбовирусы и арбовирусные инфекции» (Москва, 1989); научно-практической конференции, посвященной 75-летию инфекционной службы Удмурдии (Ижевск, 1998); научной конференции ИПВЭ им. М.ПЛумакова РАМН, посвященной 90-летию со дня рождения академика М.П.Чумакова (Москва, 1999); VIII Всероссийском съезде эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2002); научной конференции и VIII съезде Итало-Российского общества по инфекционным болезням (СПб, 2002).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 80 научных работ, в том числе 19 журнальных статей и 9 статей в кн. " Вирусные геморрагические лихорадки", М., 1971.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из общей характеристики работы, 8 глав собственных исследований, выводов и списка работ, опубликованных по материалам диссертации. Работа изложена на 120 страницах текста, иллюстрирована 30 таблицами и 7 рисунками.

Благодарности

Выражаю благодарность Дирекции института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова РАМН (директор - академик РАМН С.Г.Дроздов) за предоставленную возможность выполнения данной работы. Я глубого благодарна академику РАМН [М.П.Чумакову! за поддержку при проведении исследований и академику РАМН В.А.Лашкевичу за советы при оформлении диссертации. Эта работа была бы невозможна без коллег и соавторов большинства работ сотрудников Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.ПЛумакова РАМН на протяжении 1968-1977 гг., моих коллег по совместной работе в последние годы: канд. биолог, наук Каргановой Г.Г., канд. биолог, наук Гмыля А.П. Искренне благодарю коллег из других институтов, принимавших участие в проведении совместных экспериментов: академика РАМН Д.К.Львова, канд. мед. наук Т.М.Скворцову (институт вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН), док. мед. наук |Т.П.Пака| (Душанбинский ИЭГ). Я благодарна всем соавторам моих работ - сотрудникам санэпидслужбы Астраханской области, Ставропольского края, Кзыл-Ординской области Казахстана, Туркменистана; сотрудникам Волгоградского противочумного института. Благодарю технический персонал лаборатории геморрагических лихорадок ИПВЭ им. М.П.Чумакова за содействие в выполнении экспериментов.

СОБСТВЕННЫЕ ИСЛЕДОВАНИЯ

Заключение Диссертация по теме "Вирусология", Смирнова, Светлана Евгеньевна

Выводы

1. В результате комплексного изучения этиологии заболеваний ККГЛ из европейских и азиатских очагов этой инфекции впервые выделены штаммы вируса ККГЛ из крови больных людей в Центральной Азии; установлены сроки появления и сохранения вирусспецифических антител у больных и реконвалесцентов, уровни иммунной прослойки среди населения; получены доказательства идентичности свойств штаммов вируса ККГЛ, выделенных из крови больных людей в Европе и Азии.

2. Установлены особенности распространения возбудителя ККГЛ в европейских и азиатских очагах этой инфекции: доказана роль 16 видов, 6 родов иксодовых клещей в поддержании очагов ККГЛ; впервые выделены штаммы вируса KKTJI из клещей Hyalomma asiaticum, Hyalomma anatolicum, Hyalomma dromedario собранных в странах Центральной Азии; в условиях эксперимента впервые показана способность клещей Hyalomma marginatum marginatum передавать вирус KKTJI животному-реципиенту и по ходу метаморфоза и трансовариально своему потомству и сохранять возбудитель в межэпидемический сезон. Определены пороговые уровни инфеционности вируса KKTJI для этого вида иксодовых клещей.

3. Выявлено шесть видов домашних животных-прокормителей имаго иксодовых клещей, имевших антитела к вирусу ККГЛ: ослы, лошади, овцы, козы, коровы, верблюды. Индикаторными видами циркуляции вируса являются: в европейских очагах - коровы, лошади, в азиатских очагах -мелкий рогатый скот. В условиях эксперимента у овец, ослов и телят определена кратковременная вирусемия, достаточная для инфицирования иксодовых клещей. Установлено участие в циркуляции вируса ККГЛ зайца-русака, ушастого ежа, обыкновенной полевки, малой белозубки, лесной мыши (Европа), тонкопалого суслика, степной черепахи, домовой мыши, горной лесной мыши, рыжеватой пищухи, персидской песчанки (Азия), газелей и мелких грызунов (Африка). Антитела к вирусу ККГЛ не обнаружены у свиней, домашних и диких птиц.

4. На основании проведенных нами исследований представлена возможная схема циркуляции вируса ККГЛ в природе при участии клещей-доноров и клещей-реципиентов, теплокровных животных-кратковременных доноров вируса и при существовании частичной или полной нейтрализации возбудителя в организме клеща-донора во время его питания на иммунном теплокровном животном.

5. В период долгосрочного мониторинга европейского очага ККГЛ на юге России определены показатели оценки состояния очага этой инфекции в межэпидемические годы. При ежегодной спорадической заболеваемости ККГЛ вирусофорность имаго клещей Hyalomma marginatum marginatum Koch — основного переносчика составила 3,5% (данные БМ) и 9,5% (данные ИФА), иммунный статус сельского населения - 1,5% и домашних животных - 2,0%.

6. Отмечено увеличение числа заболеваний ККГЛ в годы с показателем вирусофорности клещей Hyalomma marginatum marginatum более 3%. Выявлена закономерность увеличения иммунной прослойки среди сельского населения и домашних животных в годы, следующие за годами с высоким уровнем вирусофорности клещей Hyalomma marginatum marginatum. Впервые показано, что присутствие в клещах Hyalomma marginatum marginatum вируса Баткен, широко распространенного на территории Астраханской области, является фактором снижения спонтанной инфицированности этих клещей вирусом ККГЛ, и таким способом влияющим на напряженность очага этой инфекции.

7. По данным многолетних наблюдений и исследований установлена решающая эпидемиологическая роль клеща Hyalomma marginatum marginatum Koch в поддержании очагов KKTJI на юге России. Для данного вида иксодовых клещей характерны: высокий уровень инфицированности вирусом KKTJI (до 5,4%, данные БМ), трансфазовая и трансовариальная передачи возбудителя и сохранение его в межэпидемический сезон.

8. Установлено широкое распространение вируса KKTJI на трех континентах Восточного Полушария: в 16 странах Европы, Азии и Африки. Впервые выявлены природные очаги ККГЛ в Азербайджане, Армении, Афганистане, Иране, Индии и Калмыкии, где до наших исследований не было регистрации случаев этого заболевания. Подтверждены сведения о наличии очагов ККГЛ в Европе: Россия (Ростовская и Астраханская области, Ставропольский край), Украина (Крым), Болгария, Югославия; в Азии: Узбекистан, Таджикистан, Туркменистан, Казахстан; в Африке: Уганда, Сенегал, Кения.

9. Показана идентичность евроазиатских и африканских штаммов вируса ККГЛ, выделенных из крови больных людей, теплокровных животных и иксодовых клещей. Результаты сравнительного изучения патогенности штаммов для лабораторных животных и культур клеток, их антигенных, патоморфологических характеристик и даные электронной микроскопии подтвердили этот вывод и явились доказательством этиологического единства заболеваний, вызываемых штаммами вируса ККГЛ, циркулирующими в странах Европы, Азии и Африки.

10. Сравнительное изучение штаммов вируса ККГЛ и вируса Хазара, отнесенных в одну серологическую группу найровирусов, показало значительные отличия вируса Хазара по биологическим свойствам, одностороннюю антигенную связь его с одним штаммом вируса ККГЛ, выделенным, как и вирус Хазара, в Пакистане, и установило обособленное место его в этой группе. Данные электронной микроскопии подтвердили принадлежность вируса Хазара к семейству Bunyaviridae.

11. Усовершенствована лабораторная диагностика заболеваний ККГЛ. Полученный автором вариант штамма вируса ККГЛ, адаптированный к культуре клеток Vero-Еб, обладает полным цитопатогенным действием на эти клетки, высоким уровнем накопления антигенного материала. Результаты этих исследований позволили разработать технологию изготовления двух диагностических тест-систем: для определения антигена вируса ККГЛ и выявления антител к этому возбудителю. Экспериментальные серии диагностикумов успешно испытаны при диагностике острых сезонных лихорадочных заболеваний в Таджикистане (1987 г.), Ростовской области (1993, 1999 гг.), Ставропольском крае (19992000 гг.) и республике Калмыкия (2000 г.).

12. Создана коллекция штаммов вируса ККГЛ, выделенных в разные годы из крови больных людей, теплокровных животных и иксодовых клещей в европейском, азиатском и африканском регионах ареала этой инфекции. В настоящее время коллекция используется при проведении молекулярно-генетических исследований и востребована исследователями других научно-исследовательских институтов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Чумаков М.П., Шалунова Н.В., Смирнова С.Е., Мартьянова ЛИ., Ясинский А.В., Назаренко С.И. - Этиология вспышки геморрагической лихорадки в Таджикистане в 1967 году ( по серологическим данным). -Ж"Здравоохранение Таджикистана", 1968, № 3, с. 20-23

2. Чумаков М.П., Бутенко А.М., Шалунова Н.В., Мартьянова Л.И., Смирнова С.Е., и др. - Новые данные о вирусе-возбудителе крымской геморрагической лихорадки (КГЛ) - Ж. Вопр. вирусол.,1968, № 3 , с. 37

3. Чумаков М.П., Бутенко А.М., Шалунова Н.В., Мартьянова Л.И., Смирнова С.Е., и др. -Иммунологично единство на щамове на вируса причинител на кримската хеморагична треска в различии области.- Ж. «Епид., микроб, инфекц. болести», 1968, У, № 3, с. 72-77

4. Chumakov М.Р., Smirnova S.E., Tkachenko Е.А. - Relationship between strains of Crimean hemorrhagic fever and Congo viruses.-Acta virologica, 1970,14, c. 82-85

5. Smirnova S.E., Zubri G.L., Savinov A.P., Chumakov M.P. - Patogénesis of experimental Crimean hemorrhagic fever infection in newbornwhite mice. -Acta virologica, 1973,17,409-415

6. Tzypkin L.B., Smirnova S.E., Fleer G.P. - Morphological and immunofluorescente study of Crimean haemorrhagic fever virus interaction with white mouse embryo brain cell culture. - Acta virologica, 1974, 18, 264267

7. Shanmugam J., Smirnova S.E., Chumakov M.P. - Presence of antibody to arboviruses of Crimean haemorrhagic fever-Congo (CHF-Congo) group in human beinge and domestic animals in India - Indian J. Med. Res., 1976, № 64, p. 1403-1413

8. Smirnova S.E., Shestopalova N.M., Reingold V.N., Zubri G.L. - Experimental Hazara virus infection in mice. - Acta virologica, 1977, № 21, p. 128-132

9. Смирнова C.E., Мамаев В.И., Непесова H.M., Филипенко Н.И., Каляева В.Я. - Изучение циркуляции вируса крымской геморрагической лихорадки в Туркменской ССР. - ЖМЭИ, 1978, № 1, с. 92-97

10. Smirnova S.E. - A comparative study of the Crimean hemorrhagic fever-Congo group of viruses. - Archives of Virology, 1979,62, 137-143

11. Smirnova S.E., Karavanov A.S. - Detection of Crimean hemorrhagic fever virus antigen by solid phase enzyme immunosorbent assay. - Acta virologica, 1985,29, 87-90

12.Смирнова C.E., Скворцова T.M., Седова А.Г., Зимина Ю.В., Львов Д.К. -О вновь выделенных штаммах вируса Баткен. - Ж. Вопр. вирусол., 1988, №3, с. 360-362

1 З.Смирнова С.Е., Седова А.Г., Зимина Ю.В., Караванов A.C. - Индикация антигена вируса KKTJI в клещах-переносчиках твердофазным иммуноферментным методом. - Ж. Мед. паразитол., 1989, № 1, с. 69-71

14.Смирнова С.Е., Седова А.Г., Зимина Ю.В., Караванов A.C.- О случаях крымской-конго геморрагической лихорадки в Астраханской области.-Ж. Вопр.вирусол., 1990, № 3, с. 228-231

15.Смирнова С.Е., Караванов A.C., Зимина Ю.,В., Седова А.Г. - Изучение вирусофорности клещей-переносчиков возбудителя крымской-конго геморрагической лихорадки. - Ж. Мед. паразитол., 1991, № 1, с. 32-34

16.Маркешин С.Я., Смирнова С.Е., Евстафьев И.Л. - Оценка состояния природного очага крымской-конго геморрагической лихорадки в Крыму. - ЖМЭИ, 1991, №9, с. 47-50

П.Смирнова С.Е., Карганова Г.Г., Гмыль Л.В. - Адаптация вируса крымской-конголезской геморрагической лихорадки (ККГЛ) к культуре клеток Vero-E6. - Ж. Вопр. вирусол., 1997, № 6, с. 280-283

18.Гмыль Л.В., Карганова Г.Г., Смирнова С.Е., Лашкевич В.А. -Вирусспецифические белки вируса крымской-конго геморрагической лихрадки. - Ж. Вопр. вирусол., 2001, № 3, с. 16-21

19.0нищенко Г.Г., Ломов Ю.М., Марков В.И., Меркулов В.А., Миронов А.Р., Борисевич И.В., Махлай A.A., Васильев Н.Т., Водопьянов С.О., Тихонов Н.Г., Пашанина Т.П., Мананков В.В., Смелянский В.П., Савченко С.Т., Смирнова С.Е.- Лабораторная диагностика вспышки геморрагической лихорадки в станице Обливская Ростовской области: доказательства этиологической роли вируса крымской-конго геморрагической лихорадки.- ЖМЭИ, 2000, № 2, с. 32-36

20.Чумаков М.П., Смирнова С.Е., Шалунова Н.В., Мартьянова Л.И., Флеер Т.П., Садыкова В.Д., Максумов С.С. - Выделение и изучение вируса из крови больного геморрагической лихорадкой в Самаркандской области Узбекской ССР: штамм Ходжа. - кн. «Вирусные геморрагические лихорадки», М., 1971, с. 21-29

21.Смирнова С.Е., Данияров O.A., Павлович А.Н., Пак Т.П., Касымов К.Т., Чумаков М.П. - Выделение и изучение штаммов вируса от больных крымской геморрагической лихорадки в Таджикистане. - Там же, М., 1971, с. 30-37

22.Касымов К.Т., Данияров O.A., Пак Т.П., Павлович А.Н., Смирнова С.Е., Чумаков М.П. - Выделение и изучение вируса крымской геморрагической лихорадки из клещей Hyalomma в Таджикистане. -Там же, с. 38-40

23.Смирнова С.Е., Згурская Т.Н., Генис Д.Е., Чумаков М.П. - Выделение вируса крымской геморрагической лихорадки из клещей Hyalomma asiaticum, собранных в Кзыл-Ординской области Казахской ССР,- Там же, с. 41-44

24.Смирнова С.Е., Данияров O.A., Згурская Г.Н., Касымов К.Т., Павлович

A.Н., Пак Т.П. и др. - Серологическое обследование людей и животных на антитела к вирусу крымской геморрагической лихорадки в Таджикской ССР (по данным 1968 г.) - Там же, с. 66-71

25.Пак Т.П., Смирнова С.Е., Згурская Т.Н., Ясинский A.B., Бердыев Х.Б., и др. - Результаты серологической разведки на крымскую геморрагическую лихорадку (КГЛ) в Таджикской ССР в 1969 году. - Там же, с. 72-79

26.Генис Д.Е., Смирнова С.Е., Згурская Т.Н., Чумаков М.П. - Результаты изучения крымской геморрагической лихорадки (КГЛ) в Кзыл-Ординской области Казахской ССР. - Там же, с. 92-99

27.Смирнова С.Е., Непесова Н.М., Тачмурадов Г., Кирьянова A.M., Чумаков М.П. - Материалы по изучению крымской геморрагической лихорадки в Туркменской ССР. - Там же, с. 86-91

28.Згурская Г.Н., Березин В.В., Смирнова С.Е., Чумаков М.П. - Изучение вопроса трасмиссии и межэпидемического сохранения вируса крымской геморрагической лихорадки клещами Hyalomma pi. plumbeum Panz. -Там же, М.,1971, с. 217-220

29.Васильев В.Г., Проценко В.Н., Шкварюк М.С., Смирнова С.Е., и др. -Судьба буковинской геморрагической лихорадки. - кн. «Природноочаговые инфекции и инвазии на территории СССР», Ленинград, 1983, с. 34-35

30.Василенко С.М., Чумаков М.П., Бутенко A.M., Смирнова С.Е., Теохарова М., Попов В.Г. - К вопросу об этиологии крымской геморрагической лихорадки (КГЛ) в Болгарии. - Материалы XV научной сессии ИПВЭ, М., 1968, вып. 3, с. 90-92

31. Чумаков М., Бутенко A.M., Шалунова Н.В., Мартьянова Л.И., Смирнова С.Е. - Изучение самаркандского и ростовского штаммов вируса геморрагической лихорадки типа крымской. — Там же, с. 96-97

32.Ткаченко Е.А., Чумаков М.П., Беляева А.П., Бутенко A.M., Смирнова С.Е., Башкирцев В.Н. - Реакция интерференции при крымской геморрагической лихорадке. - Там же, с. 97-98

33.Ткаченко Е.А., Чумаков М.П., Бутенко A.M., Смирнова С.Е., Башкирцев

B.Н., Заводова Т.И. - Применение реакции интерференции в первичной культуре клеток почек хомяка для индикации вируса крымской геморрагической лихорадки.- Там же, с. 98-99

34.Чумаков М.П., Беляева А.П., Ворошилова М.К., Бутенко А.М., Смирнова

C.Е., и др. - Прогресс в изучении этиологии, иммунологии, лабораторной диагностики крымской геморрагической лихорадки в СССР и в Болгарии. - Там же, с. 100-103

35.Касымов К.Т., Данияров О.Н., Павлович А.Н., Пак Т. П., Смирнова С.Е., Чумаков М.П. - Выделение вируса геморрагической лихорадки от больных и клещей в Таджикистане. - Материалы конференции по итогам научно-исследовательской работы ДИЭГ за 1968 г., Душанбе, 1969, с. 131-134

Зб.Чумаков М.П., Беляева А.П., Ворошилова М.К., Лещинская Е.В., Шалунова Н.В., Семашко И.В., Бутенко A.M., Смирнова С.Е. и др. -Этиология заболевания типа крымской геморрагической лихорадки в различных районах СССР и в Болгарии. - Материалы научно-практической конференции мед. работников Астраханской области, Астрахань, 1969, с.6-9

37.Чумаков М.П., Смирнова С.Е., Шалунова Н.В., Мартьянова Л.И., Перелатов В.Д., и др. - Изучение ростовских и самаркандского штаммов вируса крымской геморрагической лихорадки (КГЛ) и материалов о заболеваниях типа КГЛ в среднеазиатских республиках и Казахстане. -Там же, с. 14-17

38.Смирнова С.Е., Згурская Г.Н., Непесова Н.М., Пак Т.П., Чумаков М.П., Чунихин С.П. - Обследование крови животных в Средней Азии на антитела к вирусу крымской геморрагической лихорадки. - Материалы XVI научной сессии ИПВЭ АМН СССР, 1969, вып. 2, с. 146-147

39.Смирнова С.Е., Згурская Г.Н., Ткаченко Е.А., Чумаков М.П. -Материалы дальнейшего изучения самаркандского и некоторых ростовских штаммов вируса крымской геморрагической лихорадки (КГЛ). - Там же, с. 148-149

40. Чумаков М.П., Смирнова С.Е., Ткаченко Е.А. - Антигенные взаимосвязи между советскими штаммами вируса крымской геморрагической лихорадки и афро-азиатскими штаммами вируса Конго. - Материалы XVI научной сессии ИПВЭ АМН СССР, 1969, вып. 2, с. 152-154

41.Чунихин С.П., Чумаков М.П., Бутенко А.М., Тоффлиб Р. и др. -Результаты обследования на антитела к вирусу крымской геморрагической лихорадки сывороток крови людей, домашних и диких животных в республике Сенегал (западная Африка). - Там же, с. 158-160

42.Чумаков М.П., Исмаилова С.Т., Рубин С.Г., Смирнова С.Е., Згурская Г.Н., Ханкишиев А.Ш., Березин В.В., Соловей Э.А. - Выявление природных очагов крымской геморрагической лихорадки на террритории Азербайджанской ССР по данным серологического обследования домашних животных. - Труды ИПВЭ АМН СССР, 1970, том 18, с. 120122

43.Рубин С.Г., Бутенко A.M., Заводова Т.И., Каринская Г.А., Смирнова С.Е.и др. - Разработка и применение мозговых и культуральных антигенов вирусов КГЛ и Конго для серологических исследований.-Материалы III областной научно-практической конференции в Ростове-на-Дону, 1970, с. 25-29

44.3гурская Г.Н., Попов Г.В., Березин В.В., Смирнова С.Е., Чумаков М.П. -Применение метода флюоресцирующих антител (МФА) для выявления вируса KTJI в клещах-переносчиках. - Вопросы мед. вирусологии. Институт вирусологии им. Ивановского АМН СССР, М., 1971, ч.2 , с. 135

45.Chumakov М.Р., Butenko A.M., Smirnova S.E., Belyaeva A.P., et al - Some results of investigation of Crimean hemorrhagic fever. - Proc. of the International Symposium on tick-borne arboviruses excluding gr. B. (Smolenice, 1969), Bratislava ,1971, p. 167-176

46.Чумаков М.П., Смирнова C.E. - Изучение взаимосвязей пакистанского вируса Хазара (штамм JC 280) с группой КГЛ-Конго. - Тезисы XVII научной сессии ИПВЭ АМН СССР, М., 1972, с. 339-340

47.Смирнова С.Е., Чумаков M.IL - Сравнительное изучение штаммов вируса КГЛ и вируса Конго. - Там же, с. 340-341

48.Смирнова С.Е., Шестопалова Н.М., Рейнгольд В.Н., Чумаков М.П. -Изучение культур тканей, зараженных вирусами группы КГЛ-Конго. -Там же, с. 342-343

49.3гурская Г.Н., Смирнова С.Е., Чумаков М.П. - Применение метода флюоресцирующих антител (МФА) для обнаружения вируса КГЛ у спонтанно зараженных клещей. - Там же, с. 362-363

50.Шестопалова Н.М., Рейнгольд В.Н., Смирнова С.Е., Зубри Г.Л., Попов Г.В., Чумаков М.П. - Локализация антигена вируса КГЛ и ультраструктура клеток мозга зараженных белых мышей. - Тезисы XVII научной сессии ИПВЭ АМН СССР, М., 1972, с. 345-346

51.Зубри ГЛ., Савинов А.П., Смирнова С.Е., Чумаков М.П. -Гистологические и иммунофлюоресцентное исследования новорожденных белых мышей, зараженных вирусом КГЛ. Там же, с. 346-347

52.3гурская Г.Н., Смирнова С.Е., Березин В.В., Чумаков М.П. - Изучение чувствительности клещей Hyalomma pi. pi. Panz к экспериментальному заражению вирусом КГЛ. - Там же, с. 360-362

53.Чумаков М.П., Смирнова С.Е. - Обнаружение антител к вирусу КГЛ в сыворотках крови диких и домашних животных из Ирана и Африки. — Там же, с. 367-368

54. Пак Т.П., Смирнова С.Е., Згурская Г.Н., Данияров О.А., Чумаков М.П. -Сохранение комплементсвязывающих и преципитирующих антител у реконвалесцентов после КГЛ из Таджикской ССР. - Там же, с. 369-370

55.Смирнова С.Е., Генис Д.Е., Згурская Г.Н., Чумаков М.П. - Выделение вируса КГЛ из крови больного в Кзыл-Ординской области Казахской ССР.-Там же, с. 372

56.Chumakov V.P., Smirnova S.E., Shalunova N.V., Martyanova L.I., Fleer G.P., et al - Proofs of etiological identity of Crimean haemorrhagic fever and Central Asian haemorrhagic fever. - Proc. of the IX International Congress of tropical Med. and Malaria, Athens, 1973, 1, p. 33-34

57.Шанмугам Дж., Смирнова C.E., Чумаков М.П. - Обнаружение в Индии антител к вирусам группы КГЛ-Конго в сыворотках крови людей и домашних животных - Труды ИПВЭ АМН СССР, М., 1973, том XXI, вып. 2, с. 149-152

58.Чумаков М.П., Смирнова С.Е., Шалунова Н.В., Мартьянова Л.И., Флеер Т.П. и др. — К итогам изучения этиологии и эпидемиологии крымской геморрагической лихорадки. - Материалы III съезда гигиенистов, санитарных врачей, эпидемиологов, микробиологов и инфекционистов Узбекистана, Ташкент, 1973, с. 244-245

59.Смирнова С.Е., Непесова Н.М., Шанмугам Дж., Мамаев В.И., Чумаков М.П. - Выделение вируса КГЛ из клещей Hyalomma asiaticum, собранных в Туркменской ССР. - Труды ИПВЭ АМН СССР, М., 1974 , том XX, вып. 1,с. 176-179 бО.Чумаков М., Андреева С.К., Заводова Т.И., Згурская Т.Н., Костецкий Н.В., Мартьянова Л.И., Никитин A.M., Синяк K.M., Смирнова С.Е. и др. - Вопросы экологии вируса крымской геморрагической лихорадки в природных очагах этой инфекции в Крыму. - Труды ИПВЭ АМН СССР, М., 1974, том. XXII, вып. 2, с. 19-24

61.Пак Т.П., Данияров O.A., Костюков М.А., Смирнова С.Е., Чумаков М.П., Старков О.С., Куйма А.У., Булычев В.П. - Выделение четырех штаммов вируса крымской геморрагической лихорадки из клещей Hyalomma anatolicum anatolicum Koch 1844 в Таджикистане. - Материалы II республиканской конференции по оздоровлению внешней среды и проблемам снижения инфекционных заболеваний. — Душанбе, 1974, с. 218-220

62.3гурская Т.Н., Березин В.В., Смирнова С.Е. - Пороговые уровни заразительности крови при вызванной вирусом КГЛ вирусемии у зайцев и кроликов для клеща Hyalomma pi. plumbeum Panz. - Тезисы XVIII научной сессии ИПВЭ АМН СССР, М., 1975, с. 291-292

63.Згурская Т.Н., Чумаков М., Смирнова С.Е. - Титрование методом непрямой иммунофлюоресценции антител к вирусу КГЛ в каплях взвеси клеток из зараженных культур ткани. - Там же, с. 293

64.Смирнова С.Е., Чумаков М.П. - Изучение ареала арбовирусов группы КГЛ-Конго. - Там же, с. 356-357

65.Шестопалова Н.М., Рейнгольд В.Н., Аверина С.М., Смирнова С.Е. -Электронномикроскопическое изучение вируса Хазара в головном мозге белых мышей. - Там же, с. 374-375

66.Рейнгольд В.Н., Шестопалова Н.М., Смирнова С.Е., Ржахова O.E., Чумаков М.П. — Спиральная укладка тяжа нуклеокапсида внутри вирионов вирусов Хазара и Буниамвера. - Тезисы XV конференции по электронной микроскопии, Прага, 1977, с. 342-343

67.Chumakov М.Р., Voroshilova М.К., Belyaeva А.Р., Butenko A.M., Donets M.A., Korolev M.B., Smirnova S.E., et al . - Viruses of the Bunyaviridae family isolated in the Soviet Union. - Abstr. of the IV International Congress for virology, Hague, Netherlands, 1978, p. 112

68.Чумаков М.П., Рубин С.Г., Семашко И.В., Смирнова С.Е., Флеер Г.П., и др. - Некоторые итоги и перспективы исследований по клещевому энцефалиту, КГЛ и другим арбовирусным инфекциям. - Тезисы докладов советско-французского симпозиума по медицинской вирусологии, М., 1980, с. 22-24

69.Смирнова С.Е., Седова А.Г., Авдиенко Б.В., Зимина Ю.В. - Результаты проверки активности природного очага КГЛ в Астраханской области. -Тезисы конференции ИПВЭ АМН СССР (19-21 мая 1981 г.) М., 1981, с. 242

70.Смирнова С.Е., Седова А.Г., Зимина Ю.В. - Итоги изучения циркуляции возбудителя КГЛ в Астраханской области. - Тезисы XI Всесоюзной конференции по природной очаговости болезней (Тюмень), М., 1984, с. 155

71.Смирнова С.Е., Маркешин СЛ., Евстафьев И.Л., Захарова Т.Ф. -Результаты проверки очага Крымской-Конго геморрагической лихорадки в Крымской области. - Тезисы XII Всесоюзной конференции по природной очаговости болезней, (Новосибирск), М., 1989, с. 143

72.Лещинская Е.В., Костюков М.А., Смирнова С.Е. - Варианты клинического течения Крымской-Конго геморрагической лихорадки. -Арбовирусы и арбовирусные инфекции. Международный симпозиум, М., 1989, с. 30

73.Кучин В.В., Щаднев В.В., Прометной В.И., Смирнова С.Е., и др. -Сравнительная оценка серологических методов диагностики крымской-конго геморрагической лихорадки в Ростовской области (в эпидсезон 1993 г.) - Материалы научно-практической конференции, посвященной 100-летию образования противочумной службы России (16-18 сентября 1997 г.), том 2, Саратов, 1997, с. 192-193

74.Смирнова С.Е. — Диагностические тест-системы для индикации возбудителя крымской-конго геморрагической лихорадки (ККГЛ). -Сборник материалов II республиканской научно-практической конференции., посвященной 75-летию инфекционной службы Удмурдии ( 8-9 апреля 1998 г.), Ижевск, 1998, с. 34-35

75.0нищенко Г.Г., Тихонов Н.Г., Смирнова С.Е., Пашанина Т.П., Мананков В.В., Смелянский В.П., Савченко С.Т. - Результаты исследования сывороток крови больных из станицы Обливской Ростовской области. -Сборник материалов научной конференции ИПВЭ РАМН, посвященной 90-летию со дня рождения академика М.П. Чумакова ( 23-25 ноября 1999 г.), М., 1999, с. 76а

76.Смирнова С.Е., Жилина Н.Я., Ковалев Н.Г., Пугачева О.Н., Сысолятина Г.В. - О случаях крымской-конголезской геморрагической лихорадки в Ставропольском крае. - там же, с.85

77.Смирнова С.Е., Карганова Г.Г., Гмыль Л.В., Соболев С.Г., Терешкина Н.В., Ткаченко Е.А. — Сравнительное изучение вируса крымскойконголезской геморрагической лихорадки (KKTJI) в пассажах ин виво и ин витро. - там же, с. 86

78.Смирнова С.Е., Седова А.Г., Зимина Ю.В., Куликова JI.H., Ткаченко Е.А. — Сероэпидемиологические исследования в европейском очаге крымской-конголезской геморрагической лихорадки. - там же, с. 87

79.Смирнова С.Е., Карганова Г.Г., Гмыль JI.B., Седова А.Г., Тохов

Ю.М., Сысолятина Г.В., Ковалев Н.Г., Яшкулов К.Б. -Современное состояние очагов крымской-конго геморрагической лихорадки (ККГЛ) на юге России.- Материалы УШ Всероссийского съезда эпидемиол., микробиол. и паразитологов (26-28 марта 2002 г.), том 1, М., 2002, с. 397-398

80.Гмыль Л.В., Гмыль А.П., Смирнова С.Е., Карганова Г.Г. -Фенотипические и генетические изменения вируса ККГЛ при адаптации к культуре клеток Vero-E6 - Материалы научной конференции и УШ съезда Итало-Российского общества по инфекционным болезням (5-6 декабря 2002г.), СПб, 2002, с. 80-81