Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Корреляция различных форм позднего гестоза с генотипом по гену GPIIIa b-цепи интегрина

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Карпова, Екатерина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Клиническая картина и теории возникновения поздних токсиков беременности.

1.2. Генетика преэклампсии и эклампсии.

1.3. Молекулы клеточной адгезии

1.3.1. Общая характеристика интегринов.

1.3.2. Роль интегринов в образовании опухолей.

1.3.3. Роль интегринов в процессе беременности.

1.3.4. Строение гена ОРШа и его связь с риском возникновения сердечно - сосудистых заболеваний.

1.3.5. Значение интегринов для формирования костной ткани и ее регинерации.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Корреляция различных форм позднего гестоза с генотипом по гену GPIIIa b-цепи интегрина"

До настоящего времени, несмотря на высокий уровень медицинских технологий, в мире ежегодно 500 ООО женщин умирают от причин, связанных с беременностью и родами. Одной из таких причин является поздний гестоз. Согласно современным представлениям, частота случаев позднего гестоза в среднем колеблется от 2 до 14%. Гестоз является одной из ведущих причин материнской смертности [75] и составляет в ее структуре 20-25%, а перинатальная смертность в 3-4 раза превышает данный показатель по сравнению с группой здоровых женщин [2, 5]. Несмотря на многолетние исследования, материнская и перинатальная смертность при гестозе не имеет существенной тенденции к снижению. В настоящее время терапия гестоза не приводит к излечению данной патологии, а только позволяет на некоторое время пролонгировать беременность. В связи с этим предвидение гестоза, а также прогноз исхода беременности для матери и плода представляются очень актуальными.

Исследования, посвященные изучению клинических и теоретических аспектов патогенеза позднего гестоза, имеют большое научное, практическое, а также социальное значение. Однако направленность проводимых исследований ограничивается до сих пор накоплением фактических данных без углубленного их обобщения, что не позволяет создать современную концепцию патогенеза данной патологии и, следовательно, разработать перспективные пути ранней диагностики, своевременной профилактики и лечения. В настоящее время мнение о существовании многих факторов, которые могут принимать участие в формировании позднего гестоза, не утратило своего значения. Одни авторы отводят в генезе заболевания первостепенную роль экзогенным факторам: физическим, химическим, алиментарным, социальным, другие -эндогенным: иммунологическим, гормональным, генетическим, гипоксическим и др. Вместе с тем трудно представить, что перечисленные факторы риска действуют на организм беременной каждый в отдельности, независимо один от другого. В связи с вышесказанным нам представляются актуальными исследования генетических причин возникновения поздних гестозов, так как они наименее изучены.

Ведущими звеньями патогенеза гестоза является нарушение сосудистого компонента и в целом отклонения от нормы при формировании межклеточных контактов, в том числе между тканями матери и плода. В связи с этим для исследования нами был выбран ген вРШа, так как имеется много данных о том, что один из аллелей данного гена (РЬА2) связан с нарушениями циркуляции в системе коронарных артерий (ишемическая болезнь сердца, инфаркт). Кроме того, ген вРШа контролирует синтез клеточных рецепторов - интегринов, белков, определяющих межклеточные взаимодействия. Предполагается, что при возникновении позднего гестоза межклеточные контакты нарушаются при образовании плаценты - единого комплекса из клеток матери и плода.

Экспериментальные задачи исследования заключались в следующем:

1. Анализ имеющейся информации о генетических причинах возникновения поздних гестозов;

2. Анализ распределения аллелей РЬА1 и РЬА2 гена ОРШа в группе женщин с поздними гестозами и определение корреляции между аллелем РЬА2 и возникновением позднего гестоза и связанной с ним задержки развития плода;

3. Создание лабораторной методики для выявления аллелей РЬА1 и РЬА2 для применения в клинической практике с целью выявления групп риска и ранней диагностики данного заболевания для предотвращения возможных тяжелых последствий для матери и ребенка.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Карпова, Екатерина Владимировна

выводы

1. При позднем гестозе беременных наличие аллеля РЬА2 гена ОРШа коррелирует с предрасположенностью к задержке развития плода, причем вероятность этой патологии существенно повышается при сочетанном гестозе, т.е. на фоне предшествующей беременности соматической патологии. Среди экстрагенитальных заболеваний, предшествующих беременности, наиболее вероятно ЗРП развивается на фоне вегето-сосудистой дистонии по гипертоническому типу.

2. При позднем гестозе беременных и сопутствующей задержке развития плода наличие аллеля РЬА2 гена ОРП1а коррелирует с тенденцией к перинатальной патологии плода и новорожденных, в том числе - к задержке развития плода, гипоксии, морфо-функциональной незрелости, порокам развития, а также с предрасположенностью к преждевременным родам.

3. Создан лабораторный метод для определения аллельного распределения гена ОРШа с целью его использования в клинической практике.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Карпова, Екатерина Владимировна, Москва

1. Айламазян Э.К. Акушерство. С-Петербург: Специальная литература., 1998, С. 183 199.

2. Айламазян Э.К. Неотложная помощь при экстремальных состояниях в акушерской практике. Москва: Медицина, 2000, С. 10 20.

3. Белкин В.М., Белкин A.M., Дольникова А.Э., Тарасова Е.А., Котелянский В.Э. Выделение и характеристика лигандной специфичности VLA-1 интегрина из гладких мышц человека. // Биохимия, 1991, Том 56, вып. 12, С. 2198-2204.

4. Бочков В.Н., Сорокин Е.В., Бызова Т.В., Мазуров A.B., Литтл П., Бобик А., Ткачук В.А. Участвуют ли гликопротеины Ilb/IIIa в активации тромбоцитов человека липопротеидами низкой плотности? // Биохимия, 1995, Том 60, вып. 8, С. 1187-1193.

5. Кустаров В. Н., Линде В.А. Гестоз. Москва: Гиппократ, 2000, С. 4 -37.

6. Морозевич Г.Е., Козлова Н.И., Берман А.Е. Экспрессия интегринов в клетках карциномы кишечника человека, различающихся посубстратной зависимости апоптоза. // Вопросы медицинской химии, 1998, Том 44, №1, С. 77-83.

7. Панченко Е.П. Ингибиторы IIb/Ша рецепторов тромбоцитов новое направление в антитромботической терапии. // Терапевтический архив, 1997, №9, С. 66-71.

8. П.Радзинский В. Е., Смалько П. Я. Биохимия плацентарной недостаточности., К.: Наукова думка, 1992, С. 196.

9. Ровенский Ю.А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии. // Биохимия, 1998, Том 63, вып. 9, С. 1204-1221.

10. Садофьев Л.А., Подгорная О.И. Дифференцировка остеогенных клеток в культуре. // Цитология, 1999, том 41, № 10, С. 876-884.

11. Судьина Г.Ф., Татаринцев A.B., Кошкин A.A., Зайцев C.B., Федоров H.A., Варфоломеев С.Д. Адгезивные рецепторы регуляторы респираторного взрыва в нейтрофилах. // Доклады Академии наук СССР, 1990, Том 313, № 3, С.740-742.

12. Тареев Е.М., Сумароков A.B., Мухин H.A., Моисеев B.C., Михайлов A.A., Тареева И.Е., Козловская JI.B. Внутренние болезни, М.:, Медицина, 1993, Том 1, С. 379.

13. Arngrimsson R., Holmgeir Bjonsson, Geirsson M.D. Analysis of different inheritance patterns in preeclampsia/eclampsia syndrome. // Hypertension in pregnancy, 1995, Vol. 14, № l, p. 27-38.

14. Attwell S., Roskelley C., Dedhar S., The integrin-linked kinase (ILK) suppresses anoikis. // Oncogene, 2000, Vol 3; № 19, P. 3811-3815.

15. Baatout S, Chatelain B, Staquet P, Symann M, Chatelain C. Human megakaryocyte polyploidization is associated with a decrease in GPIIIA expression. // Anticancer Res , 1999, № 19 P. 5187-5189.

16. Bell J.I., Todd J.A., McDevitt H.O. The molecular basis of HLA-disease association. // In: Harris H, Hirschorn K. (eds) Advanced in human genetics. Plenum, New York, 1989, № 1-41.

17. Borges E, Jan Y, Ruoslahti E. PDGF-receptor-(beta) and EGF-receptor-2 bind to the (beta)3 integrin throiugh its extracellular domain. // J Biol Chem, 2000 № 29, epub ahead of print.

18. Bowen J.A., Hunt J.S. The role of integrins in reproduction. // Proc Soc Exp Biol Med, 2000, Vol. 223 №4 P. 331-343.

19. Burrows L, Clark K, Mould A.P., Humphries M.J. Fine mapping of inhibitory anti-alpha5 monoclonal antibody epitopes that differentially affect integrin-ligand binding. // Biochem. J., 1999, Vol. 1,№ 344(Pt 2), P. 527533.

20. Calvete J.J. Platelet integrin GPIIb/IIIa: structure-function correlations. An update and lessons from other integrins. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1999, Vol. 222 №1 , P. 29-38.

21. Campbell D.W., MacGillivray I., Carr-Hill R. Pre-eclampsia in second pregnacy. // Br. J. Obster Gynaecol, 1985, Vol. 92, P. 131-140.

22. Campbell K.R., Ohman E.M., Cantor W., Lincoff A.M. The use of glycoprotein Ilb/IIIa inhibitor therapy in acute ST-segment elevation myocardial infarction: current practice and future trends. // Am. J. Cardiol., 2000, Vol. 27,№ 85, P.32-38.

23. Castel S., Pagan R., Garcia R., Casaroli-Marano R.P., Reina M., Mitjans F., Piulats J., Vilaro S. Alpha v integrin antagonists induce the disassembly of focal contacts in melanoma cells. // Eur. J. Cell. Biol., 2000, Vol.79,№ 7, P. 502-512.

24. Cooper D.W., Hill J.A., Chesley L.C., Bryans C.I. Genetic control of susceptibility to eclampsia and miscarriade. // Br. J. Obster. Gynaecol., 1988, Vol 95, P. 644-653.

25. Darribere T., Skalski M., Cousin H.L., Gaultier A., Montmory C., Alfandari D. Integrins: regulators of embryogenesis. // Biol. Cell., 2000,Vol 92, №1, P.5-25.

26. De Arcangelis A., Georges-Labouesse E. Integrin and ECM functions: roles in vertebrate development. // Trends. Genet., 2000 Vol 1, № 6 P. 389-395.

27. Desmond W., Cooper, Shaun P. Brennecke, and Alan N. Wilton. Genetics of pre-eclampsia // Hypertension in pregnancy, 1993, Vol 12, № 1, P. 1-23.

28. De Jong M.J., Wright S.L. New adjunctive therapy for ischemic syndromes. //Crit. Care. Nurs. Clin. North. Am., 1999,Vol. 11, № 3, P. 355-371.

29. Duc-Goiran P.,Mignot T.M., Bourgeois C., Ferre F. Embrio-maternal interactions at the implantation: a delicate equilibrium. // European Jour, of Obstetrics&Gynecology and Reproductive Biology. 1999, Vol. 83, № 1, P.85-100.

30. Eiht C.S., May-Marquardt P., Hseih M., Zahorchak R. Characterization of microsatellite markers in eastern white pine. // Genome, 1996, Vol. 39, P 1102-1108.

31. Erlich H.A., Bugavan T.L. HLA DNA typing. // Academic. Press., 1990, P. 261-271.

32. Etzioni A. Integrins: the molecular glue of life. // Hosp. Pract., 2000, Vol. 15, №35(3), P. 102-108.

33. Ferguson J.J., Taqi K. Ilb/IIIa receptor blockade in acute myocardial infarction. // Am. Heart. J., 1999, Vol. 138, Pt. 2, P. 164-170.

34. Fischer K.A., Luger A., Sprago B.H., Lindheimer M.D. Hypertension in pregnancy: clinical-pathological correlations and remote prognosis. // Medicine, 1981, Vol. 60, P. 267-276.

35. Fukushi J., Ono M., Morikawa W., Iwamoto Y., Kuwano M. The activity of soluble VCAM-1 in angiogenesis stimulated by IL-4 and IL-13. // J Immunol., 2000, Vol. 165, № 5, P. 2818-2823.

36. Galli M., Maggioni A.P., Vassanelli C., Tavazzi L. The clinical use of the GPIIb/IIIa inhibitors eptifibatide and tirofiban in the treatment of acute coronary syndromes of the "non-ST elevation" type. // Ital Heart J, 2000, Vol. 1, P. 202-211.

37. Gandemer V., Kaplan C., Quelvennec E., Poulain P., Laurent M.C., Semana G., Renouard J., Le Gall E. Pregnancy-associated autoimmune neonatal thrombocytopenia: role of maternal HLA genotype. // Br. J. Haematol., 1999, Vol. 104, №4, P. 878-885.

38. Gfatter R., Spaengler B., Boeck A., Braun P., Cross H., Spaengler H.P. The mitosis of fibroblasts in cell culture is enhanced by binding GP Ilb-IIIa of activated platelets on fibrinogen. // Platelets, 2000, Vol. 11, № 4, P. 204-214.

39. Gimelli G., Kalra A., Sabatine M.S., Jang I.K. Primary versus rescue percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction. // Acta Cardiol., 2000, Vol. 55, № 3, P. 187-192.

40. Handin R. Platelets and coronary artery disease. // N. Engl. J. Med., 1996, Vol. 25, P. 1126-1127.

41. Hayward C., Livingstone J., Holloway S., Liston W. F., Brock D. J. H. An exclusion map for pre- eclampsia: assuming autosomal recessive inheritance. // Am J. Humanity Genetic, 1992, Vol.50, P. 749-757.

42. Hayward C., Brock D. Reply to Van Meter and Weaver Concerns about the Genetics of Pre-eclampsia. // Am. J. Hum. Genet., 1993, Vol. 52, P. 10131014.

43. Heino J. The collagen receptor integrins have distinct ligand recognition and signaling functions. // Matrix Biol., 2000, Vol. 1,№ 19 (4), P. 319-323.

44. Hirsh J., Weitz J.I. Thrombosis and anticoagulation. // Semin Hematol, 1999, Vol. 36, № 4, Suppl 7, P. 118-132.

45. Humphrey K.E., Harrison G. A., Cooper D.W., Wilton A.N., Brennecke S.P., Trudinger B.J. HLA-G deletion polymorphism and pre-eclampsia. // British Journal of Obstetrics and Gynaecology, 1995, Vol. 102, P. 707-710.

46. Humphries M. J. Towards a structural model of an integrin. // Biochem. Soc. Symp., 1999, Vol. 65, P. 63-78.

47. Humphries M.J. Integrin Structure. //Biochem. Soc. Trans. 2000, Vol. 1, № 28 (4), P. 311-339.

48. Jensen M.K., De Nully Brown P., Lund B.V., Nielsen O.J., Hasselbalch H.C. Increased platelet activation and abnormal membrane glycoprotein content and redistribution in myeloproliferative disorders. // Br. J. Haematol., 2000, Vol. 110, №1, P. 116-124.

49. Johnson K.G., Bromley S.K., Dustin M.L., Thomas M.L. A supramolecular basis for CD45 tyrosine phosphatase regulation in sustained T cell activation. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, Vol. 29, P. 10138-10143.

50. Juran N.B. Minimizing bleeding complications of percutaneous coronary intervention and glycoprotein Ilb-IIIa antiplatelet therapy. // Am. Heart. J.,1999, Vol.138, № 4, Pt 2, P. 297-306.

51. Kastrati A., Koch W., Gawaz M., Mehilli J., Bottiger C., Schomig K., von Beckerath N., Schomig A. PI A polymorphism of glycoprotein Ilia and risk of adverse events after coronary stent placement. // J. Am. Coll. Cardiol., 2000, Vol. 36, № 1, P. 84-89.

52. Kereiakes D.J., Runyon J.P., Broderick T.M., Shimshak T.M. lib's are not lib's. // Am J Cardiol, 2000, Vol. 27, № 85, P. 23-31.

53. Kirveskari J., Bono P., Granfors K., Leirisalo-Repo M., Jalkanen S., Salmi M. Expression of alpha4-integrins on human neutrophils. // J. Leukoc. Biol.,2000, Vol. 68, № 2, P. 243-250.

54. Laser M„ Willey C.D., Jiang W., Cooper I., Menick D.R., Zile M.R., Kuppuswamy D. Integrin activation and focal complex formation in cardiac hypertrophy. // J. Biol. Chem., 2000, Vol. 24. epub ahead of print.

55. Lebrun P., Baron V., Hauck C.R., Schlaepfer D.D., Van Obberghen E. Cell adhesion and focal adhesion kinase regulate insulin receptor substrate-1 expression. // J. Biol. Chem., 2000, Vol. 30. epub ahead of print.

56. LeNarz L.A. Coronary artery bypass graft in abciximab-treated patients., // Ann. Thorac. Surg., 2000, Vol. 70, № 2, P. 38-42.

57. Lila S. Jonsdottir, Reynir Arngrimsson, R.T. Geirsson, H. Sigvaldason, N. Sigfusson. Death rates from ischemic heart disease in woman with a history of hypertension in pregnancy. //Acta. Obstet. Gynecol. Scand., 1995, Vol.74, P.772-776.

58. Liston W. A., Kilpatrick D. C. Is genetic susceptibility to pre-eclampsia conferred by homozygosity for the same single recessive gene in mother and fetus? // British Jornal jf Obstetrics and Gynaecology, 1991, Vol. 98, P. 1079-1086.

59. Maitra N., Flink I.L., Bahl J.J., Morkin E. Expression of alpha and beta integrins during terminal differentiation of cardiomyocytes. // Cardiovasc Res, 2000, Vol. 1, № 47, P. 715-725.

60. Maragoudakis M.E., Tsopanoglou N.E., Andriopoulou P., Maragoudakis M.M. Effects of thrombin/thrombosis in angiogenesis and tumour progression. // Matrix. Biol., 2000, Vol. 1, № 19, P. 345-351.

61. Meter T.D., Weaver D.D. Concerns about the Genetics of Pre-eclampsia. // Am. J. Hum. Genet., 1993, Vol. 52, P. 1012-1013.

62. Molla A., Mossuz P., Berhier R. Extracellular matrix receptors and the differentiation of human megakaryoytes in vitro. // Leukoma and lymphoma, 1999, Vol. 33, P. 15-23.

63. Peltonen J.T., Kalliomaki M.A., Muona P.K. Extracellular matrix of peripheral nerves in diabetes. // J. Peripher. Nerv. Syst., 1997, Vol. 2, № 3, P. 213-226.

64. Quintanar A., Jallu V., Legros Y., Kaplan C. Human platelet antigen genotyping using a fluorescent SSCP technique with an automatic sequencer. // Br. J. Haematol., 1998, Vol. 103, № 2, P. 437-444.

65. Ridker P.M., Hennekens C.H., Schmitz C., Stampfer M.J., Lindpaintner K. PLA1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and risks of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis. // Lancet, 1997, Vol. 349, P. 385388.

66. Roe M.T., Sapp S.K., Lincoff A.M. Glycoprotein Ilb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes // Cleve Clin J Med, 2000, Vol. 67, № 2, P. 131-140.

67. Ross G.D. Regulation of the adhesion versus cytotoxic functions of the Mac-l/CR3/alphaMbeta2-integrin glycoprotein. // Crit. Rev. Immunol., 2000, Vol. 20, №3, P. 197-222.

68. Savi P., Bernat A., Lale A., Roque C., Zamboni G., Herbert J.M. Effect of aspirin on platelet desaggregation induced by SRI21566, a potent GP-IIb/IIIa antagonist. //Platelets, 2000, Vol. 11,№ 1, P. 43-48.

69. Shaw L.M. Integrin function in breast carcinoma progression. // J. Mammary Gland. Biol. Neoplasia, 1999, Vol. 4, № 4, P. 367-376.

70. Simon C., Moreno C., Remohi J., Pellicer A. Molecular interactions between embrio and uterus in the adhesion phase of human implantation. // Hum. Reprod., 1998, Vol. 13, № 3, P. 219-232.

71. Sloan S.M., Brown E.B., Liu Q., Frojmovic M.M. Glycoprotein Ilb-IIIa-liposomes bind fibrinogen but do not undergo fibrinogen-mediated aggregation. // Platelets, 2000, Vol. 11, № 2, P. 99-110.

72. Theroux P. Protection of the myocardial cell during ischemia. // Am. J. Cardiol., 1999, Vol. 20, № 83, P. 3-9.

73. Thomas S., Metcalfe P., Goodall A.H., Gray E. Monoclonal antibodies against platelet membrane glycoproteins Ilb/IIIa and Ibalpha inhibit platelet dependent thrombin generation by different mechanisms. // Thromb. Haemost., 2000, Vol. 84, № 1, P. 98-103.

74. Thomson G. HLA disease associations: models for insulin dependent diabetes mellitus and the study of complex human genetics disorders. // Ann. Rev. Genet, 1988, Vol. 22, P. 31-51.

75. Williamson D., Giuliano S., Jackson S.P. Platelet adhesion receptors: novel targets for anti-thrombotic therapy. // Aust. N. Z. J. Med., 1999, Vol. 29, №3, P. 452-461.

76. Zhou Y., Damsky C.H., Fisher S.J. Preeclampsia is associated with failure of human cytotrophoblasts to mimic a vascular adhesion phenotype. // J. Clin. Invest., 1997, Vol. 1, № 99, P.2152-2164.

77. Zhou Y., Damsky C.H., Chiu K., Roberts J.M., Fisher S.J. Preeclampsia is associated with abnormal expression of adhesion molecules by invasive cytotrophoblasts // J. Clin. Invest., 1993, Vol. 91, P. 950-960.

78. Автор выражает глубокую признательность своему научному руководителю Александру Веньяминовичу Иткесу за предоставленную тему и организацию интересной и продуктивной работы, а также сотрудникам руководимого им коллектива.

79. Автор благодарит сотрудников кафедры акушерства медицинского факультета РУДН за обеспечение клинической части работы.