Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Элементы генома человека, определяющие предрасположенность к образованию опухолей мочевого пузыря

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Пягай, Петр Эдуардович

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Генетические основы развития рака мочевого пузыря

1.2. Семейство интегриновых рецепторов

1.2.1. Структурная модель интегринов

1.2.2. Интегрины и трансдукция внутриклеточных сигналов

1.2.3. Роль интегринов в процессе канцерогенеза

1.2.4. Полиморфизм РЗ-субъединицы гликопротеинового комплекса ОРПЬ-ОРШа

1.3. Элементы генома вирусного происхождения как факторы развития злокачественных новообразований

1.3.1. Вирусы папилломы человека (ВПЧ)

1.3.2. Организация генома ВПЧ

1.3.3. Патогенез ВПЧ

1.3.4. Роль ВПЧ в развитии онкоурологических заболеваний

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Материалы

2.1. Материалы

2.2. Методы

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ

3.1. Определение генотипа гена GP3a методом полимеразной цепной реакции

3.2. Анализ аллельного распределения гена GP3a среди пациентов с онкологическими заболеваниями мочеполовой системы

3.3. Анализ распределения генотипов гена GP3a в группах пациентов с разным первичным диагнозом

3.4. Детекция интегрированных элементов генома ВПЧ-16 в клетках периферической крови пациентов, страдающих раком мочевого пузыря

3.5. Регистрация элементов генома ВПЧ-16 в клетках опухолей мочевого пузыря методом гибридизации in situ.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Введение Диссертация по биологии, на тему "Элементы генома человека, определяющие предрасположенность к образованию опухолей мочевого пузыря"

Актуальность. Актуальной проблемой современной медицины является своевременная профилактика и ранняя диагностика онкологических заболеваний. Необходимость прогнозирования возникновения, течения и последующего рецидива опухолевого роста, а также оценки эффективности лечения и создания новых направлений в терапии онкологических заболеваний, ставят перед клиницистами задачу регистрации элементов генома вирусного и клеточного происхождения, ассоциированных с развитием злокачественных новообразований [8, 13].

Проблема заболеваемости раком мочевого пузыря является весьма актуальной в современной онкологии. Рак мочевого пузыря (РМП) занимает 8 место в структуре онкологических заболеваний в России, при этом по показателям ежегодного прироста среди онкоурологических заболеваний РМП находится на третьем месте, при темпах прироста 11.4% у мужчин и 14.3% у женщин [1, 9].

Генетические исследования причин возникновения рака мочевого пузыря указывают на наличие генных и геномных мутаций, связанных с процессами активации протоонкогенов и нарушениями экспрессии генов-супрессоров опухолевого роста, таких, как р53, RB, p27Kipl, а также повышением теломеразной активности и нарушениями в системе ферментативной деградации экстрацеллюлярного матрикса [118].

Нарушение экспрессии факторов клеточного роста, в частности эпидермального фактора роста (EGF) в трансформированном эпителии мочевого пузыря связано с повторным образованием опухоли у 80% больных раком мочевого пузыря, прошедших адекватное лечение [31].

Крайне актуальным направлением молекулярной диагностики и медицины сегодня является изучение клеточно-клеточного и клеточноматриксного взаимодействия, оказывающего влияние на различных этапах канцерогенеза в мочевом пузыре [49,50]. С этой точки зрения несомненный интерес представляют интегрины - один из классов рецепторных белков клеточной поверхности, которые являются гетеродимерами, состоящими из а- и Р-субъединиц и отвечающими за взаимодействие с другими клетками и белками внеклеточного матрикса [64, 95, 96, 97]. В современной литературе имеются сведения о ключевой роли интегриновых рецепторов в развитии некоторых злокачественных опухолей человека, в том числе меланомы и рака молочной железы [192, 193, 198].

Один из вариантов (3-цепи интегрина - гликопротеид вРЗа, кодируемый геном 1ТОВЗ, имеет два аллельных варианта: РЬА1 и РЬА2. В настоящее время установлена непосредственная корреляция между гомозиготным носительством аллеля РЬА2 и развитием раков кожи, молочной железы и яичников, что имеет большое значение для клинического прогнозирования прогрессии опухолевого роста и выявления групп повышенного риска [45, 193, 196].

Вместе с тем молекулярные механизмы развития и прогрессии опухолей человека, связанные с генетическими изменениями РЗ-субъединицы интегриновых рецепторов, остаются до конца не изученными. Несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению возможных стадий канцерогенеза, связанных с мутациями генов интегриновых рецепторов, неизвестно, каким образом эти мутации проявляются в каждом конкретном типе опухоли, в том числе при раке мочевого пузыря [107, 110, 194, 198, 200, 201].

Наряду с наличием множества этиологических факторов развития рака мочевого пузыря, связанных с длительностью контакта с канцерогенными веществами и радиоактивным излучением, роль вирусов папилломы человека (ВПЧ) и генетической предрасположенности в патогенезе злокачественных новообразований мочевого пузыря остается дискуссионной [47,52]. В связи с отсутствием единого мнения среди исследователей относительно ВПЧ - инфекции как фактора риска развития рака мочевого пузыря во многих случаях указанный фактор клиницистами не рассматривается [17, 20, 47]. Однако, как показывает практика, среди инфицированных пациентов частота возникновения рака наиболее высока.

В связи с этим представляется весьма актуальным изучение роли аллельных вариантов PLA1 и PLA2 гена GP3a и ВПЧ-инфекции в процессе развития и прогрессии рака мочевого пузыря с целью прогнозирования заболевания и проведения профилактических мероприятий в группах повышенного риска.

Цель исследования:

Изучить корреляцию аллельных вариантов PLA1 и PLA2 гена GP3a и вирусной инфекции ВПЧ-16 с процессом развития рака мочевого пузыря для повышения эффективности его диагностики, прогнозирования течения, выбора тактики лечения и профилактики.

Задачи исследования:

1. Провести анализ аллельного распределения гена GP3a среди пациентов со злокачественными новообразованиями органов мочеполовой системы.

2. Выявить элементы интегрированного генома ВПЧ-16 методом ПЦР в циркулирующих клетках периферической крови пациентов с онкоурологическими заболеваниями.

3. Выявить элементы генома ВПЧ-16 в тканях опухолей мочевого пузыря методом гибридизации in situ.

4. Оценить прогностическую значимость аллеля PL А 2 гена GPSa и элементов генома ВПЧ-16 в развитии рака мочевого пузыря.

Научная новизна работы

Впервые применен комплексный подход в выявлении элементов генома вирусного и клеточного происхождения, определяющих предрасположенность к развитию рака мочевого пузыря (РМП), включающий изучение генотипа по гену GPSa и инфицирования пациента вирусом папилломы человека типа 16 (ВПЧ-16). Такой подход позволил нам:

- установить, что аллель PLA2 гена GPSa является генетическим фактором риска развития РМП, а для лиц с гетерозиготным генотипом PLA1PLA2 характерна повышенная вероятность развития РМП по сравнению с носителями генотипа PL А1 PL А1,

- выявить интегрированные и неинтегрированные элементы генома ВПЧ-16 в клетках опухолей мочевого пузыря и периферической крови пациентов с раком мочевого пузыря,

- показать, что элементы генома вируса папилломы человека типа 16 являются значимыми факторами риска развития рака мочевого пузыря у инфицированных пациентов.

Практическая значимость

Выделен генетический фактор риска развития и тяжести протекания рака мочевого пузыря (аллель PLA2 гена GPSa). Установлена четкая корреляция между носительством аллеля PLA2 и развитием рака мочевого пузыря у носителей гетерозиготного генотипа PLA1PLA2.

Показана необходимость выявления инфекции ВПЧ-16 методом ПЦР для оценки предрасположенности к развитию рака мочевого пузыря у инфицированных пациентов. Рекомендуется проведение мониторинга вирусной инфекции и антивирусной терапии пациентам с РМП. Полученные результаты могут быть использованы для первичной профилактики РМП, прогнозирования течения и разработки тактики лечения данного заболевания у лиц, инфицированных ВПЧ-16.

Полученные результаты позволяют рекомендовать в целях первичной профилактики и прогнозирования течения рака мочевого пузыря проведение молекулярно-генетических исследований с целью выявления носителей аллеля РЬА2 гена СРЗа и элементов генома ВПЧ -16, определяющих предрасположенность к развитию данного заболевания, в первую очередь в группах повышенного производственного риска.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Апробация работы

Апробация работы проведена на заседании кафедры биологии и общей генетики медицинского факультета Российского университета дружбы народов 31 мая 2004 г.

Основные положения работы доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии», Москва, 22-24 апреля 2003 г.,

11-ой Международной конференции «СПИД, рак и родственные проблемы», С. - Петербург, 6-10 октября 2003 г.,

Всероссийской научной конференции «Гистологическая наука России в начале XXI века: итоги, задачи, перспективы», 22-24 октября 2003 г.,

Второй Международной конференции «Патофизиология и современная медицина», 22-24 апреля 2004 г.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 111 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов экспериментов и их обсуждения, практических рекомендаций и выводов, списка использованных сокращений, библиографического списка, включающего 30 отечественных и 190 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 7 таблицами и 8 рисунками.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Пягай, Петр Эдуардович

выводы

1. Проведен анализ аллельного распределения гена GP3a среди пациентов со злокачественными новообразованиями органов мочеполовой системы. Показано, что среди пациентов с раком почек, мочеточников, молочной железы и яичника аллельное распределение гена GP3a достоверно не отличается от популяционного (р=0,86). Установлено, что частота носителей гетерозиготного генотипа PLA1PLA2 в группе пациентов с РМП и РПЖ достоверно выше, чем в популяции (р<0,05).

2. У 28,2% пациентов с раком мочевого пузыря выявлены элементы интегрированного генома вируса папилломы человека 16 типа в ДНК, выделенной из крови. У этих же пациентов элементы неинтегрированного генома ВПЧ-16 обнаружены в клетках опухолей мочевого пузыря методом гибридизации in situ.

3. Показана прогностическая значимость гетерозиготного носительства аллеля PLA2 гена GP3a и элементов генома вируса папилломы человека 16 типа в развитии рака мочевого пузыря.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Изучение молекулярных механизмов туморогенеза находит свое отражение в клинической практике в виде внедрения новых методик диагностики и лечения опухолей [16, 17]. Известно, что ранняя диагностика опухолевого роста определяет прогноз течения заболевания, рецидив злокачественного процесса и выживаемость пациента после проведения соответствующего лечения.

В настоящее время известен ряд генетических факторов, наличие которых отображает стадии патогенеза злокачественной трансформации мочевого пузыря [49, 50]. Нарушение экспрессии генов-супрессоров опухолевого роста р53 и RB при раке мочевого пузыря клинически характеризуется рецидивирующим течением, а также повышенной резистентностью опухоли к химиопрепаратам [17].

В отличие от диагностики опухолей простаты постановка диагноза рака мочевого пузыря во многих случаях затруднена. Дизурические явления у больных РМП во многих случаях отсутствуют или сопряжены с далеко зашедшим злокачественным процессом, пальпация является малоинформативной, а ультразвуковые методы исследования мочевого пузыря являются малочувствительными вследствие анатомических особенностей органа.

Относительно методов регистрации антигена опухолей мочевого пузыря ВТА (Bladder Tumor Antigen) в моче больных указанной нозологии следует отметить, что данный метод уступает в чувствительности детекции уровня ПСА у пациентов с РПЖ [16, 99].

Наиболее точными на сегодняшний день исследованиями, позволяющими оценить наличие опухоли мочевого пузыря, являются флуоресцентная цистоскопия и магнитно-резонансная томография. Однако оба этих метода являются дорогостоящими и не могут применяться при массовом обследовании в группах повышенного риска.

Результаты наших исследований могут быть отражены в клинической практике возможностью определения в генотипе больных РМП аллеля PLA2 гена GP3a и элементов генома вируса ВПЧ-16 с целью прогнозирования течения заболевания и выбора адекватных методов лечения.

В целях первичной профилактики рака мочевого пузыря в группах повышенного риска (работники лакокрасочной, резиновой и текстильной промышленности) рекомендуется проводить молекулярно-генетические исследования с целью выявления носителей аллеля PLA2 гена GP3a с целью проведения профилактических мероприятий и досимптоматической терапии.

У пациентов с РМП рекомендуется проводить определение генотипа гена GP3a для прогнозирования течения злокачественного процесса и оптимизации тактики лечения данного заболевания.

Мы считаем целесообразным рекомендовать использование метода гибридизации in situ для регистрации вирусной ДНК в клетках мочевого пузыря на ранних стадиях развития опухоли. Рекомендовано проводить исследование интраоперационного и биопсийного материала рака и папиллом мочевого пузыря методом гибридизации in situ на наличие элементов генома ВПЧ-16. В случае обнаружения неинтегрированного вируса ВПЧ-16 больным с РМП рекомендовано проводить противовирусную терапию как дополнение к основным методам лечения.

На стадии метастазирования в крови больных начинается циркуляция опухолевых клеток, содержащих интегрированные копии онкогенов ВПЧ. Для выявления прогрессии и метастазирования рекомендовано определять наличие интегрированного вирусного генома в периферической крови пациентов с РМП методом ПЦР.

В связи с широким распространением папилломавирусной инфекции органов мочеполовой системы рекомендовано выявлять ВПЧ-16 в группах повышенного риска по развитию рака мочевого пузыря (работники лакокрасочной, резиновой и текстильной промышленности) [ 17 ].

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Пягай, Петр Эдуардович, Москва

1. Аксель Е.М., Матвеев Б.П. Состояние онкоурологической помощи больным в России, 1997 г.// Клиническая онкология. 1999. - Т. 1. - №1. -С. 3-5.

2. Баткаев Э.А., Кицак В.Я., Корсунская И.М., Лилова Е.В. Вирусные заболевания кожи и слизистых: учебное пособие для врачей М.: Медицина,2001. - 75с.

3. Боровиков В. STATISTIC А. Искусство анализа данных на компьютере. 2-е Издание. С.-Пб.: Питер. 2003. - 686 с.

4. Бочков В.Н., Сорокин Е.В., Вызова Т.В., Мазуров А.В. и др. Участвуют ли гликопротеины IIMIIa в активации тромбоцитов человека липопротеидами низкой плотности?// Биохимия. 1995. - Т. 60, вып. 8. -С. 1187-1193.

5. Вейер Б. Анализ генетических данных. М.: Мир, 1995. - 399с.

6. Волгарева Г., Завалипшна Л., Франк Г. и др. Экспрессия белкового маркера pl6ink4a в опухолях шейки матки// Архив патологии. 2002. -Т.64.-С. 22-24.

7. Гигани О.О., Буянова Н.И., Соколова С. Л., Иткес А.В. и др. Аллельные формы гена бета-цепи интегрина как фактор генетической предрасположенности к некоторым гинекологическим заболевания// Вестник РУДН, серия «Медицина». 2003. - №5(24). - С. 23 - 28.

8. Горбунова В.Н., Баранов С.Б. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. С.- Пб.: Специальная литература, 1997. -285с.

9. Гурвич И.Н. Состояние здоровья населения России: 1989 2003 гг.// Русский журнал «СПИД, рак и общественное здоровье». - 2005. - С. 72 -83.

10. Ю.Иткес А. В. Генетические механизмы вирусного онкогенеза// Вестник РУДН. Серия "Медицина", Генетика. 2003. - №.5. - С. 7 - 22.

11. П.Киселев В.И., Киселев О.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы// Цитокины и воспаление. 2003. - Т.2. - №.4. - С. 31 - 38.

12. Киселев В.Ф., Мазуренко H.H., Волгарева Г.М., Киселева Н.П. Взаимодействие вирусных и клеточных генов в опухолях шейки матки // Молекулярная биология 2004. - Т. 18. - №2. - С. 224 - 232.

13. З.Лихтенштейн A.B. Генетические дефекты как маркеры опухолевого роста.// Русский журнал "ВИЧ/СПИД и родственные проблемы". 2004 -Т.8.-Ж2.-С. 43.

14. Мазуренко H.H. Роль вирусов папилломы в канцерогенезе шейки матки // Современная онкология. 2003. - №1. - С.7 - 10.

15. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы. -М.: Медицина, 1999. 154 с.

16. Матвеев Б.П., Фигурин K.M., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря. М.: Вердана, 2001.-С. 6-71.

17. Молекулярная клиническая диагностика. Методы: пер. с англ./Под ред. С. Херрингтона и Дж. Макги. М.: Мир, 1999. - 558с.

18. Молочков В.А. Папилломавирусы и новообразования полового члена// Росс, журнал кожных и венерических болезней. 2000. - №1. - С.4 - 9.

19. Молочков В.А., Киселев В.И., Рудых И.В., Щербо С.Н. Папилломавирусная инфекция: клиника, диагностика, лечение: пособие для врачей. М.: Изд. Дом «Русский врач», 2004. - 43с.

20. Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов C.JI. Молекулярная биология. М.: Мед. информ. агенство, 2003. -535с.

21. Панченко Е.П. Ингибиторы Ilb/IIIa рецепторов тромбоцитов новое направление в антитромботической терапии// Терапевтический архив.1997.-№.9. С. 66-71.

22. Ровенский Ю.А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии//Биохимия. 1998. - Т. 63. - №.9. - Р. 1204- 1221.

23. Россия в цифрах. 2003: Краткий статистический сборник/ Госкомстат России. -М., 2003. -398с.

24. Руководство по урологии: В Зт./ под ред. Н.А. Лопаткина/ М.: Медицина,1998. Т.З: Рак предстательной железы. - 503 с.

25. Самсонов В.А. Опухоли мочевого пузыря.- М.: Медицина, 1978. 166 с.

26. Фаллер Д. М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. М.: Бином-Пресс,2003. - 272с.

27. Хотайт Г.Я., Галина Т.В., Радзинский В.Е., Карпова Е.В., Иткес А.В. Носительство аллеля PL-АП гена GPIIIa и его связь с задержкой развития плода и поздним гестозом// Вестник РУДН, серия «Медицина». 2001. -№1. - С. 27-31.

28. Abelev G.I. Differentiation mechanisms and malignancy.// Biochemistry. -2000. Vol.65,1 - P. 127-138.

29. Alani R.M., Munger K. Human papillomavirus and associated malignancies// J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 16. - P. 330 - 337.

30. Anderson L. A., Friedman L., Osborne-Lawrence S., Lynch E. et al. High-density genetic map of the BRCA1 region of chromosome 17ql2-q21// Genomics. 1993. - Vol. 17. - P. 618 - 623.

31. Andre P., Srinivasa Prasad K. S., Denis C.V. et al. CD40L stabilizes arterial thrombi by a beta(3) integrin-dependent mechanism// Nature Med. 2002. -Vol. 8.-P. 247-252.

32. Anwar K., Naiki H., Nakakuki K. et al. High frequency of human papillomavirus infection in carcinoma of urinary bladder// Cancer.- 1992. -Vol. 70.-P. 1267-1273.

33. Arends M.J., Buckley C.H., Wells M. Aetiology, pathogenesis, and pathi\ology of cervical neoplasia// J. Clin. Pathol. 1998. - Vol. 51. - P. 96 - 103.

34. Attwell S., Roskelley C., Dedhar S., The integrin-linked kinase (ILK) suppresses anoikis// Oncogene. 2000. - Vol 3. - № 19. - P. 3811 - 3815.

35. Baatout S, Chatelain B, Staquet P, Symann M, Chatelain C. Human megakaryocyte polyploidization is associated with a decrease in GPIIIA expression //Anticancer Res. 1999. - № 19. - P. 5187 - 5189.

36. Bachmann A. et al. Disturbance of tumor necrosis factor a-mediated interferon- (3 signaling in cervical carcinoma cells// J. Virol. - 2002. - Vol. 76. -P. 280-291.

37. Badaracco G., Venuti A., Sedati A., Marcante M.L. HPV 16 and HPV 18 in genital tumors: Significantly different levels of viral integration and correlation to tumor invasuveness// J. Med. Virol. 2002. - Vol. 67. - N4. - P. 574 - 582.

38. Basani R.B., French D.L., Vilaire G., Brown D.L. et al. A naturally occurring mutation near the amino terminus of alpha lib defines a new region involved in ligand binding of alpha lib beta 3//Blood.-2000.- Vol. 95.-P. 180- 188.

39. Beer J.Y., Pederiva S., Pontiggia L. et al. Genetics of platelet receptor single nucleotide polymorphisms: clinical implications in thrombosis// J. Neural. Trans. -2000. Vol.107. - P. 266-272.

40. Bennet J.S., Catella-Lawson F., Rut A. R. et al. Effect of the P1(A2) alloantigen on the function of bbeta(3) integrins in platelets.// Blood. 2001. - Vol. 97. -P.3097 -3099.

41. Bojesen S. E., Tybjaerg-Hansen A., Nordestgaard B.G. Integrin beta3 Leu33Pro homozygosity and risk of cancer// J. Natl. Cancer Inst. 2003. -Vol. 95. -P.l 150- 1157.

42. Borges E, Jan Y, Ruoslahti E. PDGF-receptor-(beta) and EGF-receptor-2 bind to the (beta)3 integrin throiugh its extracellular domain// J Biol Chem. 2000. -№29.-P. 1112-1123.

43. Boucher N.R., Scholefield J.H., Anderson J.B. The aetiological significance of human papillomavirus in bladder cancer// Br. J. Urol. 1996. - Vol. 78. - P. 866-869.

44. Brooks P.C., Stromblad S., Klemke R. et al. Antiintegrin alpha v beta 3 blocks human breast cancer growth and angiogenesis in human skin.// J. Clin Invest. -1995.-Vol. 96.-P. 1815-1822.

45. Bryan R.T., Hussain S.A., James N.D. et al. Molecular pathways in bladder cancer.// BJU International. 2005. - Vol.95. - P. 485 - 496.

46. Bryan R.T., Hussain S.A., James N.D. et al. Molecular pathways in bladder cancer.// BJU International. 2005. - Vol.95. - P. 485 - 496.

47. Burrows L., Clark K, Mould A.P., Humphries M.J. Fine mapping of inhibitory anti-alpha5 monoclonal antibody epitopes that differentially affect integrin-ligand binding// Biochem. J. 1999. - Vol. 1. - № .344. - P. 527 - 533.

48. Buscarani M., Quek M. L., Gill P. et al. Molecular prognostic factors in bladder cancer.// BJU International. 2005. - Vol.95. - P. 739 - 742.

49. Butel J. S. Viral carcinogenesis: relevation of molecular mechanisms and etiology of human disease// Carcinogenesis. 2000. - Vol. 21. - №.3. - P. 405-426.

50. Callahan R., Raafat A. Notch signaling in mammary gland tumorigenesis// J. Mammary Gland Bio. Neoplasia. 2001. - Vol.6. - P. 23 - 36.

51. Calvete J.J. Platelet integrin GPHb/IIIa: structure-function correlations. An update and lessons from other integrins// Proc. Soc. Exp. Biol. Med.- 1999. -Vol. 222.-№.1,- P. 29-38.

52. Campbell K.R., Ohman E.M., Cantor W., Lincoff A.M. The use of glycoprotein Ilb/HIa inhibitor therapy in acute ST-segment elevation myocardial infarction: current practice and fixture trends// Am. J. Cardiol. -2000. Vol. 27. - № 85. - P. 32 - 38.

53. Campo M.S., Jarrett W.F., Barron R. et.al. Association of bovin papillomavirus type 2 and bracen fern with bladder cancer in cattle// Cancer Res. 1992. -Vol.52. -P. 6898-6904.

54. Carmeliet P. Integrin indecision.// Nat. Med. 2002. - Vol.8. - P. 14 - 16.

55. Castel S., Pagan R., Garcia R., Casaroli-Marano R.P., Reina M., Mitjans F., Piulats J., Vilaro S. Alpha v integrin antagonists induce the disassembly of focal contacts in melanoma cells// Eur. J. Cell. Biol.- 2000. Vol.79. - №. 7. -P. 502-512.

56. Cecchini S., Cipparone I., Confortini M. Urethral cytology of cytobrush specimens//Acta Cytol. 1998. - Vol. 32. - P. 314-317.

57. Chakrabarti O., Krishna S. Molecular interactions of "high risk" human papillomaviruses E6 and E7 oncoprotens: implications for tumor progression // J. Biosci. 2003. - Vol.28. - No.3. - P. 337 - 348.

58. Cheresh D. Integrins: structure, function and biological properties// Adv. Mol. Cell Biol. 1993. - Vol. 6. - P. 225 -252.

59. Darribere T., Skalski M., Cousin H.L., Gaultier A., Montmory C., Alfandari D. Integrins: regulators of embryogenesis // Biol. Cell.- 2000. Vol. 92. - №.1. -P. 5-25.

60. De Arcangelis A., Georges-Labouesse E. Integrin and ECM functions: roles in vertebrate development// Trends. Genet.- 2000. Vol. 1. - № 6. - P. 389 -395.

61. De Jong M.J., Wright S.L. New adjunctive therapy for ischemic syndromes. //Crit. Care. Nurs. Clin. North. Am. 1999. - Vol. 11. - № 3. - P. 355 - 371.

62. Dillner I. Mapping of linear epitopes of human papillomavirus type 16: The El, E2, E4, E5, E6 and E7 open reading frames // Int. J. Cancer. 1990. -Vol. 46.- P. 703-711.

63. Dong S., Kim H., Rha S. et al. Promotor hypermrthilation of multiple genes in carcinoma of the uterine cervix// Clin. Cancer. Res. 2001. - Vol. 7. - P. 1982 -1986.

64. Du M., Hong E., Chen J.J. Interaction of oncogenic pappilomavirus E6 protein with flbulin-1// Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - Vol. 296. - P. 962 -969.

65. Duncan A. W., Rattis F.M., DiMascio L. N., Congdon K. L., Pasianos G. et al. Integration of Notch and WNT signaling in hematopoietic stem cell maintenance// Nature Immunology. 2005. - Vol. 6. - N.3. - P. 314 - 322.

66. Felding-Habermann B., FransveaE., O'Toole T.E. et al. Involvement of tumor cell integrin alpha v beta 3 in hematogenous metastasis of human melanoma cells.// Clin. Exp. Metastasis. 2002. - Vol. 19. - P.427 - 436.

67. Filardo E.J., Brooks P.C., Deming S.L., Damsky C., Cheresh D.A. Requirement of the NPXY motif in the integrin beta 3 subunit cytoplasmic tail for melanoma cell migration in vitro and in vivo.// J. Cell. Biol. 1995. -Vol.130.-P. 441-450.

68. Frish S.M., Screaton R.A. Anoikis mechanisms// Curr. Opin. Cell Biol. 2001. - Vol. 13.-P. 555-562.

69. Fukushi J., Ono M., Morikawa W., Iwamoto Y., Kuwano M. The activity of soluble VCAM-1 in angiogenesis stimulated by IL-4 and IL-13// J. Immunol.2000. Vol. 165. - № 5. - P. 2818 - 2823.

70. Gaetany C.D., Ferrari G., Righi E. et.al. Detection of human papillomavirus DNA in urinary bladder carcinoma by in situ hybridisation// J. Clin. Pathol. -1999.- Vol. 52.-P. 103-106.

71. Gfatter R., Spaengler B., Boeck A., Braun F., Cross H., Spaengler H.P. The mitosis of fibroblasts in cell culture is enhanced by binding GP Ilb-IIIa of activated platelets on fibrinogen // Platelets. 2000. - Vol.11. - № 4. - P. 204 -214.

72. Giancotti F. G. pi-integrins involve in cell migration, cytoskeletal reorganization and signal transduction// Nat.Cell.Biol. 2000. - Vol.2. - P. 13 -14.

73. Gillison M.L., Shan K.V. Human papillomavirus assotiated head and neck squamos carcinoma: mounting evidence for an etiologic role for human papillomavirus in a subset of head and neck cancers// Curr. Opin. Cell Biol.2001.- Vol. 13.-P. 183-188.

74. Gimelli G., Kalra A., Sabatine M.S., Jang I.K. Primary versus rescue percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction// Acta Cardiol. 2000. - Vol. 55. - №. 3. - P. 187 - 192.

75. Goldschmidt-Clermont P.J., Coleman L.D., Pham Y.M. et al. Higher prevalence of GPIIIa P1(A2) polymorphism in siblings of patients with premature coronary heart disease// Arch. Path. Lab. Med. 1999. - Vol. 123. -P. 1223 -1229.

76. Gonsalgo M.L. and Isaacs W.B. Molecular pathways to prostate cancer// J. Urol. 2003. - Vol. 170. - P. 2444 - 2452.

77. Gravitt G. HPV: the ultimate cancer initiator.// HPV Today. 2003. - №3. -P.l -4.

78. Grce M., Furcic I., Hraccan R et al. Human papillomaviruses are not associated with renal carcinoma//Anticancer Res. 1997. - Vol. 17. - P. 2193 -2196.

79. Griffits T.R., Mellon J.K. Human papillomavirus and urological tumors: II. Role in bladder, prostate, renal and testicular cancer// BJU. Int. 2000. - Vol. 85,- P. 211-217.

80. Hannigan G.E., Leung-Hagesteijn C., Fitz-Gibbon L., Copalino M. et al. A novel ankyrin repeat-containing serine/threonine protein kinase interacts with the pi cytoplasmic domain//Nature. 1995. - Vol. 379. - P. 91 - 96.

81. Harper J. A., Yuan J.S., Tan J.B., Visan I., Guidos C.J. Notch signaling in development and disease// Clin. Genet. 2003. - Vol. 64. - P. 461 - 472.

82. Heino J. The collagen receptor integrins have distinct ligand recognition and signaling functions// Matrix Biol. 2000. - Vol. 1. - №. 19. - P. 319 - 323.

83. Hood J. D., Cheresh D.A. Role of integrins in cell invasion and migration.// Nature Reviews Cancer. 2002. - Vol.2. - P. 91 - 100.

84. Huang D.C., Cory S., Strasser A. Bcl-2, Bcl-XL and adenovirus protein El B19 kD are functionally equivalent their ability to inhibit cell death.// Oncogene. 1997. - Vol.14. -P.405 - 414.

85. Humphries M. J. Towards a structural model of an integrin.// Biochem. Soc. Symp. 1999. - Vol. 65. - P. 63 - 78.

86. Humphries M.J. Integrin Structure.// Biochem. Soc. Trans. 2000. - Vol. 1. -№. 28.- P. 311 -339.

87. Hynes R.O. A revaluation of integrins as regulators of angiogenesis.// Nat. Med. -2002. Vol.8, p.918-921.

88. Hynes R.O. Integrins: a family of cell surface receptops// Cell. 1987. - Vol. 48.-P. 549-554.

89. Ivaska J., Heino J. Adhesion receptors and cell invasion: mechanisms of integrin-guided degradation of extracellular matrix// Cell. Mol. Life Sei. -2000. Vol. 20. - №. 57. - P. 16 - 24. 195

90. Jemal A., Murray T., Samuels A., Ghafoor A., Ward E. and Thun M. Cancer statistics, 2003. CA Cancer// J. Clin. 2003. -V. Vol. 53.- P. 5 - 40.

91. Jemal A., Thomas A., Murray T. and Thun M. Cancer statistics, 2002. CA Cancer// J. Clin. 2002. - Vol. 52. - P. 23 - 56.

92. Jenkins A. L., Nannizzi-Alaimo L., Silver D., Sellers J. R. Et al. Tyrosine phosphorylation of ß3 cytoplasmic dornen mediates integrin-cytoskeletal interaction//J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. -P. 13875 - 13885.

93. Jenne D. E., Tinschert S., Stegmann E., Reimann H., Nürnberg P., Horn D., Naumann I., Buske A., Thiel G. A common set of at least 11 functional genes are lost in the majority of NF1 patients with gross deletions// Genomics. -2000,- Vol. 66.-P. 93-97.

94. Jiang G., Giannone G., Critchley D. R. Fukumoto E., Sheetz M.P. Two-piconet slip bond between fibronectin and the cytoskeleton depends on talin// Nature. 2003. - Vol. 424. - P. 334 - 337.

95. Johnson K.G., Bromley S.K., Dustin M.L., Thomas M.L. A supramolecular basis for CD45 tyrosine phosphatase regulation in sustained T cell activation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2000. Vol. 29. - P. 10138 - 10143.

96. Juliano R. L., Haskill S. Signal transduction from the matrix// J. Cell Biol. -1993. Vol.120. - P. 577-585.

97. Kamel D., Paakko P., Pollanen R. et al. Human papillomavirus DNA and abnormal p53 expression in carcinoma of the urinary bladder// APMIS. 1995. - Vol. 103. -P. 331 -338.

98. Kereiakes D.J., Runyon J.P., Broderick T.M., Shimshak T.M. lib's are not lib's // Am. J. Cardiol. 2000. - Vol. 27. - №. 85. - P. 23 - 31.

99. Key T. Risk factors for prostate cancer // Cancer Surv. 1995. - Vol. 23. -P. 63-77.

100. Kim H.O., Jin Y., Kickler T. S. et. al. Gene frequencies of the five major platelet antigens in African American, white, and Korean populations// Transfusion. 1995. - Vol. 35. - P. 863 - 867.

101. Klaes R. Overexpression of pl6 (INK4) as a specific marker for dysplastic and neoplastic epithelial cells of the cervix uteri// Int. J. Cancer. 2001. - Vol. 92. - P. 276 - 284.

102. Klingelhutz A.J., Foster S.A., McDougall J.K. Telomerase activation by the E6 gene product of human papillomavirus type 16.// Nature. 1996. -Vol.380.-P. 79-82.

103. Kopnin B. P. Targets of oncogenes and tumor supressors: key for understanding basic mechanisms of carcinogenesis.//Biochemistry. 2000. -Vol.65,1-P. 2-27.

104. Koutsky L. A., Kiviar N. B. Genital human papillomavirus. In: Sexual Transmitted Diseases/ Ed. K.K. Holmes et al. 3- ed. NcGrow. - Hill. - New York, 1999. - P. 160-347.

105. Kucick D.F., O'Tool T. E., Zheleznyak A. et al. Actinstion-enchanced aIIbJ33-Integrin-Cytoskeleton interactions outside of focal contacts require a-subunit//Mol. Biol. Cell. -2001. Vol.12. -P. 1509-1518.

106. Lanza F., Kieffer N., Phillips D.R., Fitzgerald L. A. Haracterization of the human platelet glycopreytein Ilia gene: comparison with the fibronectin receptor beta- subunit gene// J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265. - P. 18098 -18103.

107. Laser M., Willey C.D., Jiang W., Cooper I., Menick D.R., Zile M.R., Kuppuswamy D. Integrin activation and focal complex formation in cardiac hypertrophy // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 24. - P. 10283 - 10295.

108. Law D.A., De Guzman F.R., Heiser P., Ministri-Madrid K. et al. Integrin cytoplasmic tyrosine motif is required for outside-in a2p3 signaling and platelet function//Nature. 1999. - Vol. 401. - P. 808- 811.

109. Lebrun P., Baron V., Hauck C.R., Schlaepfer D.D., Van Obberghen E. Cell adhesion and focal adhesion kinase regulate insulin receptor substrate-1 expression//J. Biol. Chem.- 2000. Vol. 24. - P. 11312-11320.

110. Li R., Mistra N., Gratkowsky H., Villaire G. et al. Activation of integrin alpha-II-beta-3 by modulation of transmembrane helix associations// Science. -2003. Vol. 300. - P. 795-798.

111. Lessey B.A., Castelbaum A.J., Wolf L. et al. Use of integrins to date the endometrium// Fertil. Steril. 2000. - Vol.73. - P. 779 - 787.

112. Lodish EL, Berk A., Zipursky S.L. et al. Molecular cell, 4 th edition, W.H. Freeman and Company, New York, USA, 2000. P. 969 - 977.

113. Lopez-Beltran A., Escudero A.L. Human papillomavirus and bladder cancer//Biomed. Pharmacother. 1997. - Vol. 51. - P. 252 -257.

114. Ludwig M., Kochel H.G., Fisher C et. al. Human papilloma virus in tissue of bladder and bladder carcinoma spesimens// Eur. Urol. 1996. - Vol. 30. - P. 96--102.

115. Magnusson P. K., Sparen P., Gyllensten U. B. Genetic link to cervical tumours//Nature. 1999. - Vol. 400. - P. 29 - 30.

116. Maitra N., Flink I.L., Bahl J.J., Morkin E. Expression of alpha and beta integrins during terminal differentiation of cardiomyocytes// Cardiovasc Res. -2000. Vol. 1. - №. 47. - P. 715 - 725.

117. Manhardt B., Weinzimer S. A., Wagner M. et al. Human papillomavirus Type 16 E7 oncoprotein binds and inactivates growth-inhibitory insulin-like growth factor binding protein 3// Mol. Cell. Biol. 2000. - Vol. 20. - P. 6483 -6495.

118. Maragoudakis M.E., Tsopanoglou N.E., Andriopoulou P., Maragoudakis M.M. Effects of thrombin/thrombosis in angiogenesis and tumour progression.//Matrix. Biol. 2000. - Vol. 1. - №. 19. - P. 345 - 351.

119. McDowall A., Invald D., Leitinger B., Jones A., Liesner R., Klein N., Hogg N. A novel form of integrin dysfunction involving beta-1, beta-2, and beta-3 integrins// J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 111. - P. 51 - 60.

120. Menegatti M., Asselta R., Duga S., Malcovati M. et al. Identification of four novel polymorphisms in the Alpha and gamma fibrinogen genes and analysis of association with plasma levels of the protein// Thromb. Res. 2001. - Vol. 103.-P. 299-301.

121. Mvula M., Iwasaka T., Iguchi A. Do human papillomavirus have a role in the pathogenesis of bladder carcinoma// J. Urol. 1996. - Vol. 155. - P. 471 -474.

122. Mythily D.V., Krishna S., Tergaonkar V. Pleiotropic effects of human papillomavirus type 16 E6 oncogene expression in human epithelial cell lines.// J.Gen.Virol. 1999. - Vol.801. - P. 1707 - 1713.

123. Nakagawa S., Huibregtse J.M. Human scribble (Vartul) is target for ubiquiyin-mediated degradation by high risk papillomavirus E6 protein and the E6AP ubiquitin-protein ligase// Moll. Cell. Biol. 2000. - Vol. 20. - P. 8244 - 8253.

124. Nash G.F., Turner L.F., Scully M.F., Kakkar A. K. Platelets and cancer.// Lancet Oncol. 2002. - Vol.3. - P.425 - 430.

125. Newman P ,J. Nomenclature of human platelet alloantigenes: a problem with the HPA system?// Blood. 1994. - Vol. 83. - P. 1447 - 1451.

126. Newman P.J., Seligsohn U., Lyman S., Coller B.S. The molecular genetic basis of Glanzmann thrombasthenia in the Iraqi-Jewish and Arab population in IsraeV/Proc. Nat. Acad. Sci.- 1991. Vol. 88. -P. 3160-3164.

127. Newman P.J., Seligsohn U., Lyman S., Poncz M., Coller B.S. The molecular genetic basis of Glanzmann thrombasthenia in the Iraqi-Jewish and Arab population in Israel// Clin. Res. 1990. - Vol. 38. - P. 467A.

128. O'Connor D.P., Bennet M.A., Murphy G.M. et al. Do human papillomaviruses cause cancer //Curr. Diagn. Pathol. 1996. - Vol. 3. - P. 123 -125.

129. O'Connor M.J. Targeting of transcriptional cofactors by the HPV E6 protein: another tale of David and Goliath.// Trends Microbiol. 2000. - Vol.8. -P.45 - 47.

130. Parise L.V. Integrin a2p3 signaling in platelet adhesion and agregation.// Curr. Opin. Cell Biol.-1999.- Vol. 11.-P. 597-601.

131. Park T.W., Fujiwara H., Wright T.C. Molecular biology of cervical cancer and its precursors.// Cancer. 1995. - Vol. 76. - P. 1902 - 1913.

132. Patel D., Huang M., Baglia L.A., McCance D. J. The E6 protein of human papillomavirus type 16 binds to and inhibits co-activation by CBP and p300// EMBO J. 1999. - Vol. 18. -P. 5061-5072.

133. Peyruchaud O., Bourre F., Morel-Kopp MC. et al. HPA-lOw(b) La (a): genetic determination of a new platelet-specific alloantigen on glycoprotein ina and its expression in COS 7 cells// Blood. - 1997. - Vol. 89. - №1. - P. 2422 - 2428.

134. Pim D., Thomas M., Cardiol D., Banks L. HPV E6 target degradation of the discs large protein: evidence for the involment of a novel ubiquitin ligase// Oncogene. -2000.- Vol 19. -P. 710-725.

135. Pisani P., Bray F., Parkin D. M. Estimates of the world-wide prevalence of cancer for 25 sites in the adult population// Int. J. Cancer. 2002. - Vol. 97. -P. 72-81.

136. Pollard T.D., Earnshow W.C. Cell Biology, Elsevier Science, Philadelphia USA, 2002.-P.455-469.

137. Popescu N.C., DiPaolo J.A., Amsbaugh S.C. Integration sites of human papillomavirus 18 DNA sequences on HeLa cell chromosomes// Cytogenet. Cell Genet. 1987. - Vol. 44. -Nol. - P. 58 - 62.

138. Potter J.C., Hogg N. Integrins.// Trends in Cell Biology. 1998. - Vol.8. -P. 390-398.

139. Pullan S., Wilson J., Metcalfe A. et al. Requirement of basement membrane for the suppression of the programmed cell death in mammary epithelium.// J. Cell Sci. 1996. - Vol. 109. - P. 631-642.

140. Rajpert-de Meyts E., Hording U., Nielsen H.W., Skakkeback N.E. Human papillomavirus and Epstein-Barr virus in the aetiology of testicular germ cell tumrs.// APMIS. 1994. - Vol. 102. - P. 38 - 42.

141. Ravi R., Mookeijee B., Bhujwalla Z.M. et al. Regulation of tumor angiogenesis by p53-induced degradation of hypoxia-inducible factor 1 alpha.// Genes Dev. 2000. - Vol. 14. - P. 34 - 44.

142. Ravi R., Mookeijee B., Bhujwalla Z.M., Sutter C.H., Artemov D. et al. Regulation of tumor angiogenesis by p53-induced degradation of hypoxia-inducible afctor 1 alpha.// Genes. Dev. 2000. - Vol. 14. - P. 34 -44.

143. Reya T., Clevers H. WNT signaling in stem cells and cancer.// Nature. -2005. -(inpress).

144. Reya T., Morrison S.J., Clarke M.F., Weissman I.L. Stem cells, cancer, and cancer stem cells.// Nature. 2001. - Vol. 414. - P. 105 -111.

145. Reynolds L.E., Wyder 1., Lively J.C. et al. Enhanced pathological angiogenesis in mice lacking beta 3 integrin or beta 3 and beta 5 integrins.// Nat Med. 2002. - Vol.8. - P.27 - 34.

146. Reynolds L.E., Wyder L., Lively J.C., Tavema D. et al. Enhanced pathological angiogenesis in mice lacking beta-3 integrin or beta-3 and beta-5 integrins.// Nature Med. 2002. - Vol. 8. - P. 27 - 24.

147. Ridker P.M., Hennekens C.H., Schmitz C., Stampfer M.J., Lindpaintner K. PLA1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and risks of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis.// Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 385 -388.

148. Rotola A., Monini Di Luca D. et al. Presence and physica state of HPV DNA in prostate and urinary-tract tissues. // Int. J. Cancer. 1992. - Vol. 52. -P. 359 - 365.

149. Roychoudhury A. K., Nei M. Human Polymorphic Genes: World Distribution. New York: Oxford Univ. Press (pub.)., 1988.

150. Sajid M., Vijayan K.V., Souza S., Bray P.F. P1A polymorphism of integrin beta 3 differentially modulates cellular migration on extracellular matrix protein.//Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2002. Vol.22, - p. 1984- 1989.

151. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular Cloning: A laboratory Manual. Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989.

152. Schlaepfer D. D., Hauk C.R., Sieg D.J. Signaling through focal adhesion kinase.// Prog. Biophys. Mol. Biol. 1999. - Vol.71. -P.435 -478.

153. Schwippert-Houtermans B., Strapatsakis S., Roesen et al. Evaluation of an antibody-based genotype classification of the platelet fibrinogen receptor (GPIIb/IIIa).// Cytometry. 2001. - Vol.46. -P. 238-242.

154. Senti M., Aubo C., Bosch M., Pavesi M., Pena A. et al. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa genetic polymorphism is associated with plasma fibrinogen levels inmyocardia.// Clin. Biochem. 1998. - Vol. 31. -P. 647 -651.

155. Shaw L.M. Integrin function in breast carcinoma progression. // J. Mammary Gland. Biol. Neoplasia. 1999. - Vol. 4. - №. 4. - P. 367 - 376.

156. Sloan S.M., Brown E.B., Liu Q., Frojmovic M.M. Glycoprotein Ilb-IIIa-liposomes bind fibrinogen but do not undergo fibrinogen-mediated aggregation.// Platelets. 2000. - Vol. 11. - № 2. - P. 99 - 110.

157. Song S., Pitot H.C., Lambert P.F. The human papillomavirus type 16 E6 gene alone is sufficient to induce carcinomas in transgenic animals// J. Virol. -1999. Vol. 73. - P. 5887 - 5893.

158. Stattil S.J. Signaling through platelet integrin alphallb beta3: inside-out, outside-in, and side aways// Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 82. - P. 318 -325.

159. Stricler H. D., Burk R., Shah K. et al. A multifaceted study of human papillomavirus and prostate cancer// Cancer. 1998. - Vol.82. - P. 1118 — 1125.

160. Stupack D.G., Puente X.S., Boutsaboualoy S. et al. Apoptosis of adherent cells by recruitment of caspase-8 to unligated integrins// J. Cell. Biol. 2001. -Vol.155.-P. 459-470.

161. Tekin M.I., Tuncer S., Aki F.T., Bilen C.Y., Augun C., Ozen H. Human papillomaviruses are associated with bladder carcinoma// Int. J. Urol. 1999. -Vol.6. - P. 184- 186.

162. Tenti P., Zappatore R., Romagnoli S. et al.p53 overexpression and human papillomavirus infection in transitional cell carcinoma of the urinary bladder: correlation with histologycal parameters// J. Pathol. 1996. - Vol. 78. - P. 65 -70.

163. The international Human Genome Mapping Consortium. A physical map of the human genome // Nature. 2001. - Vol. 409. - P.934 - 941.

164. Thomas M., Banks L. Human papillomavirus (HPV) E6 interactions with Bak are conserved among E6 proteins from high and low risk HPV types.// J. Gen. Virol. 1999. - Vol.80. - P. 1513 - 1517.

165. Thomas M., Banks L. Inhibition of Bak-induced apoptosis by HPV-18 E6.//Oncogene. 2005. - Vol.17. - P. 2943 - 2954.

166. Thompson D. A., Zacny V., Belinsky G.S. et al. The HPV E7 oncoprotein inhibits tumor necrosis factor alpha mediated apoptosis in normal human fibroblasts.// Oncogenes. 2001. - Vol.20. - P. 3629 - 3640.

167. Thompson D.A., Zacny V., Belinsky G.S., et al. The HPV E7 oncoprotein inhibits tumor necrosis factor alpha-mediated apoptosis in normal human fibroblasts//Oncogene. 2001. - Vol. 20. - P. 3629-3640.

168. Thomsen P., van Deurs B., Norrild B., Kayser L. The HPV 16 E5 oncogene inhibits endocytic trafficking// Cell. 2000. - Vol. 19.-N.2. - P. 6023 - 6032.

169. Thornton M. A., Poncz M., Korostishevsky M., Yakobson E. et al. The human platelet alpha-lib gene is not closely linked to its integrin partner beta-3// Blood. 1999. - Vol. 94. - P. 2039 - 2047.

170. Trikha M., Raso E., Cai Y., Fazakas Z., Paku S. et. al. Role of alphall(b)beta3 integrin in prostate cancer metastasis// Prostate. 1998. - Vol. 35.-No.3--P. 185-192.

171. Vogelstein B. Cancer. A deadly inheritance.// Nature. 1990. - Vol. 348. -P. 681 - 682.

172. Webster K., Parish J., Pandya M., Stern P. L. et al. The human papillomavirus (HPV) 16 E2 protein induses apoptosis in the absence of other HPV proteins and via a p53-dependent pathway. // J. Biol. Biochem. 2000. -Vol. 275.-P. 87-94.

173. Weiss E. J., Goldschmidt-Clermont P. J., Grigoryev D. et al. A monoclonal antibody (SZ21) specific for platelet GPIIIa distinguishes P1A1 from P1A2.// Tissue Antigens. 1995. - Vol. 46. - P. 374 - 381.

174. West K.A., Anderson D. R., McAlister V.C., Hewlett T.J.C. et al. Alloimmune thrombocytopenia after organ transplantation.// New Eng. J. Med. 1999. - Vol. 341. - P. 374 - 381.

175. Woods D., Cherwinski H., Venetsanakos E. et al. Induction of p3-Integrin Gene Expression by Activation of the Ras Regulatet Raf MEK - Extracellular Signal Regulated kinase Signaling Pathway.// Moll. Cell. Biol. - 2001. -Vol. 21.-P. 3192-3205.

176. Stehle T., Diefenbach B., Zhang R. et al. Crystal structure of the extracellular segment of integrin alpha-V-beta-3.// Sciense. 2001. -Vol. 294. -P. 339-345.

177. Xiong J.-P., Stehle T., Zhang R., Joachimiak A., Freeh M. et al. Crystal structure of the extracellular segment of integrin alpha-V-beta-3 in complex with Arg-Gly-Asp ligand.// Sciense. 2002. - Vol. 296. - P. 151 - 155.

178. Yang J., Zhan C.-Y., Dong X., Yang K., Wang F. Interaction of human fibrinogen receptor (GPIIb-IIIa) with desorsin// Acta. Pharmacol. Sin. 2004. -Vol. 8.-P. 1096-1104.

179. Zhang B., Spandau D.F., Roman A. S. E5 protein of human papillomavirus type 16 protects human foreskin keratinocytes from UB-irradiation-induced apoptosis.// J. Virol. 2002. - Vol. 76. - P. 220 - 231.

180. Zhang Z., Vuori K., Reed J.C., Ruoslahti E. The a5pi integrin supports survival of cells on flbronectin and upregulates bcl-2 expression.// Mol. Bio. Cell. 1995. - Vol.8, -p.841 - 850.

181. Zimmermann H., Degenkolbe R., Bernard H.U., O'Connor M.J. The human papillomavirus type 16 E6 oncoprotein can down-regulate p53 activity by targeting the transcriptional coactivator CBP/p300 // J. Virol. 1999. - Vol. 73. - P. 6209-6219.

182. Zwerschke W., Mannhardt B., Massimi P., Nauenburg S. et al. Allosteric activation of acid alpha-glucosidase by the human papillomavirus E7 protein// J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 9534 - 9541.