Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Компьютерное моделирование зависимости процессов метаболизма с участием изоформ цитохрома Р-450 от структуры субстратов

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Погребной, Александр Анатольевич

1.1. Классификация и общие свойства цитохрома Р-450.

1.1.1. Изоформы цитохрома Р-450.

1.1.2. Реакции, катализируемые изоформами цитохрома Р-450.

1.1.3. Распределение изоформ цитохрома Р-450 в тканях живых организмов.

1.1.4. Ингибирование и активация изоформ цитохрома Р-450.

1.2. Биологически и клинически значимые свойства цитохрома Р-450.

1.2.1. Участие изоформ цитохрома Р-450 в метаболической активации и детоксикации ксенобиотиков.

1.2.2. Метаболизм лекарственных веществ с участием изоформ цитохрома Р-450.

1.2.3. Роль модуляции изоформ цитохрома Р-450 в биологических эффектах ксенобиотиков.

1.2.4. Биологическое и клиническое значение полиморфного распределения активностей изоформ цитохрома Р-450.

1.2.5. Межвидовые вариации в свойствах изоформ цитохрома Р

1.3. Исследование, моделирование и прогнозирование свойств изоформ цитохрома Р-450.

1.3.1. Экспериментальное исследование метаболических свойств изоформ цитохрома Р-450.

1.3.2. Исследование связей «структура - функция» для веществ, специфичных по отношению к изоформам цитохрома Р-450.

1.3.2.1. Структурные особенности субстратов изоформ цитохрома Р-450.

1.3.2.2. Использование методов QSAR для прогнозирования свойств субстратов и ингибиторов цитохрома Р-450.

Глава 2. Объекты и методы исследования.

2.1. Исходные данные для разработки модели.

2.2. Получение и оптимизация структуры исследуемых веществ. Расчёт характеризующих структуру параметров.

2.3. Методы прогноза субстратной специфичности изоформ цитохрома Р-450.

2.3.1. Прогноз субстратной специфичности по молекулярным параметрам.

2.3.2. Прогноз субстратной специфичности с использованием алгоритма «Идеальный эталон».

2.3.3. Прогноз субстратной специфичности с использованием метода BiS.

2.4. Методы прогноза доступности для метаболизма участков молекул субстратов изоформ цитохрома Р-450.

Глава 3. Результаты исследований и их обсуждение.

3.1. Прогноз субстратной специфичности изоформ цитохрома Р-450.

3.1.1. Прогноз субстратной специфичности по молекулярным параметрам.

3.1.2. Прогноз субстратной специфичности с использованием алгоритма «Идеальный эталон».

3.1.3. Прогноз субстратной специфичности с использованием метода BiS.

3.2. Прогноз доступности для метаболизма участков молекул субстратов изоформ цитохрома Р

Введение Диссертация по биологии, на тему "Компьютерное моделирование зависимости процессов метаболизма с участием изоформ цитохрома Р-450 от структуры субстратов"

Актуальность проблемы. Ферментные системы, содержащие в качестве терминального компонента цитохром Р-450, являются важнейшей составной частью метаболической системы живых организмов.

Метаболизм веществ с участием таких ферментных систем обычно приводит к образованию веществ, легко выводимых из организма, и потому обладающих меньшей биологической активностью. С другой стороны, продукты метаболизма веществ с участием цитохрома Р-450 нередко обладают большей биологической активностью, чем исходные вещества. Это может иметь негативные последствия, если в результате метаболизма повышается токсичность вещества и может быть полезно, если метаболизму подвергается лекарственное вещество, требующее активации.

Принципиальным моментом при этом является то, что ферментные системы содержат несколько изоформ цитохрома Р-450, и метаболизм химических соединений происходит с участием конкретных изоформ. Следовательно, для прогноза изменения свойств химических соединений в результате их метаболизма, для предсказания взаимодействия совместно применяемых лекарственных средств и для целенаправленного влияния на эти процессы необходимо знать какие именно изоформы цитохрома Р-450 принимают участие в метаболизме вещества, и каким именно превращениям это вещество подвергается.

Данные такого рода обычно получают экспериментально, и такие данные являются наиболее надёжными. Вместе с тем количество вновь синтезируемых химических соединений, в том числе и лекарственных веществ, постоянно увеличивается, и полное экспериментальное исследование всех новых веществ представляется крайне затруднительным. По этой причине становится очевидна возрастающая роль вычислительных методов, предназначенных для прогнозирования свойств веществ исходя из их химической структуры. Применение таких методов получило распространение и для моделирования процессов метаболизма с участием изоформ цитохрома Р-450.

Использование компьютерных методов в этой области направлено в настоящее время преимущественно на изучение связей «структура - свойство» субстратов [170] [77] [78] и на моделирование структуры изоформ цитохрома Р-450 [169] [279] [277]. Как первое, так и второе направления содержат в себе возможности для прогнозирования процессов метаболизма с участием изоформ цитохрома Р-450. В то же время существуют причины, ограничивающие практическую пригодность этих методов для целей прогноза.

Во-первых, обе группы методов достаточно трудоёмки. Особенно трудоёмким является моделирование трёхмерной структуры изоформ цитохрома Р-450. Это обстоятельство становится особенно значимым, если принять во внимание, что в настоящее время допускается возможность существования более 50 изоформ цитохрома Р-450 человека [170]. Столь же большое количество изоформ характерно и для многих других организмов.

Во-вторых, прогностические модели, выполненные с применением этих методов, базируются на использовании хотя и разнородной по структуре, но всё же ограниченной обучающей выборки веществ. Поэтому, весьма актуальными являются вопросы о применимости таких моделей для прогноза более широкой выборки веществ, точности такого прогноза и его возможных ограничениях.

Таким образом, становится очевидной актуальность разработки новых подходов к моделированию процессов метаболизма с участием изоформ цитохрома Р-450.

Цель работы. Разработка компьютерной модели влияния структуры химических соединений на возможность и характер их метаболизма с участием изоформ цитохрома Р-450.

Основные задачи исследования: 1. Исследовать возможность получения качественного прогноза субстратной специфичности для различных изоформ цитохрома Р-450 без внесения в используемые методы изменений для каждой конкретной изоформы.

2. Исследовать возможность определения и изменения области применимости используемых методов прогноза субстратной специфичности изоформ цито-хрома Р-450.

3. Провести сравнение возможностей используемых методов прогноза субстратной специфичности изоформ цитохрома Р-450 в зависимости от природы исследуемых изоформ.

4. Исследовать возможность получения прогноза доступности для метаболизма участков молекул субстратов различных изоформ цитохрома Р-450.

Научная новизна:

1. Впервые показана возможность получения качественного прогноза субстратной специфичности для различных изоформ цитохрома Р-450 без внесения изменений в параметры используемых методов прогноза для каждой прогнозируемой изоформы.

2. Впервые, для прогноза субстратной специфичности изоформ цитохрома Р-450, показана возможность определения и изменения области применимости используемых методов прогноза.

3. Впервые предложен алгоритм прогноза доступности для метаболизма участков молекул субстратов изоформ цитохрома Р-450, не требующий внесения изменений для каждой прогнозируемой изоформы.

Практическая значимость работы.

В настоящей работе показана возможность использования методов прогноза субстратной специфичности изоформ цитохрома Р-450 без внесения изменений в параметры используемых методов для каждой прогнозируемой изоформы. Такая возможность позволяет осуществлять разработку прогностических моделей субстратной специфичности большого числа различных изоформ цитохрома Р-450 с минимальными затратами времени. Разработанные таким образом прогностические модели могут быть использованы для предварительного отбора веществ, способных являться субстратами конкретных изоформ цитохрома Р-450, либо веществ, не способных подвергаться метаболизму с участием этих изоформ.

Также в настоящей работе предложен алгоритм прогноза доступности для метаболизма участков молекул субстратов различных изоформ цитохрома Р-450. Данный алгоритм прогноза может использоваться для предварительного отбора веществ, имеющих доступные либо не доступные участки молекул для метаболических реакций с участием изоформ цитохрома Р-450.

Показанная в настоящей работе возможность выявления фрагментов химической структуры субстратов изоформ цитохрома Р-450, определяющих доступность для метаболизма участков их молекул может быть использована для создания моделей субстратов различных изоформ цитохрома Р-450.

Положения, выносимые на защиту:

1. На примере исследованных изоформ показана возможность достоверно правильного прогнозирования как субстратов исследованных изоформ цитохрома Р-450, так и веществ, не являющихся их субстратами.

2. Использованные для прогноза субстратной специфичности алгоритм «Идеальный эталон» и метод BiS могут быть применены к нескольким различным изоформам цитохрома Р-450 без внесения в эти методы принципиальных изменений для каждой конкретной изоформы.

3. Характерные для каждого используемого метода параметры позволяют определять и изменять область применимости прогноза субстратной специфичности изоформ цитохрома Р-450, полученного данными методами.

4. Ни один из использованных методов прогноза субстратной специфичности не имеет полного преимущества для прогноза всех исследованных изоформ цитохрома Р-450. По этой причине является целесообразным одновременное использование как алгоритма «Идеальный эталон», так и метода BiS.

5. Для использования в качестве обучающей выборки при прогнозе субстратной специфичности изоформ цитохрома Р-450 может быть достаточна выборка субстратов, содержащая 10 объектов и более.

6. С использованием информации о выявленных фрагментах химической структуры молекул субстратов изоформ цитохрома Р-450 возможно прогнозирование доступности для метаболизма отдельных участков молекул данных субстратов.

7. Разработанный алгоритм прогноза доступности для метаболизма участков молекул субстратов, может быть использован для различных изоформ цитохрома Р-450.

Апробация диссертации. Результаты работы были представлены на конференции биохимиков Урала, Поволжья и Западной Сибири «Актуальные 9 проблемы теоретической и прикладной биохимии» (Челябинск, 1999); в трудах научной сессии «Актуальные проблемы медицинской науки и профессионального образования» (Челябинск, 2000); на региональной конференция биохимиков Урала, Поволжья и Западной Сибири «Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии» (Ижевск, 2001); на IX Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002); на Первой Национальной Конференции «Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины» (Москва, 2002).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.

Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, описания использованных и разработанных методов и подходов, описания результатов проведённой работы и их обсуждения, заключения, выводов, библиографического списка использованной литературы, двух приложений. Работа изложена на 189 страницах, включает 35 таблиц и 4 рисунка. Библиографический список использованной литературы содержит 343 наименования.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Погребной, Александр Анатольевич

130 Выводы

1. Показано, что используемые в работе методы позволяют проводить достоверно правильное отнесение по прогнозу как субстратов исследованных изоформ цитохрома Р-450, гак и веществ, не способных подвергаться метаболизму с участием этих изоформ.

2. Показано, что возможно получение качественного прогноза субстратной специфичности различных изоформ цитохрома Р-450 без внесения в используемые методы изменений для каждой конкретной изоформы.

3. При прогнозировании субстратной специфичности изоформ цитохрома Р-450 возможно определение и изменение области применимости каждого из используемых методов.

4. Сопоставление областей применимости методов прогноза для исследованных изоформ цитохрома Р-450 обосновывает целесообразность одновременного применения использованных методов прогноза субстратной специфичности.

5. Получение достоверного прогноза субстратной специфичности изоформ цитохрома Р-450 возможно при использовании обучающей выборки малого объёма, содержащей от 10 до 16 объектов. Однако в данном случае оказывается невозможным расширение области применимости такого прогноза.

6. Информация о выявленных фрагментах химической структуры молекул субстратов изоформ цитохрома Р-450 может быть использована для прогноза доступности для метаболизма участков молекул этих субстратов.

7. Фрагменты химической структуры субстратов, определяющие доступность для метаболизма участков их молекул, могут быть выявлены для различных изоформ цитохрома Р-450.

Заключение

Одна из задач настоящей работы состояла в исследовании возможности получения качественного прогноза субстратной специфичности для различных изоформ цитохрома Р-450 без внесения в используемые методы изменений для каждой конкретной изоформы. При этом подход к прогнозу должен был быть достаточно универсальным, то есть не требующим внесения в используемые методы изменений для каждой конкретной изоформы. Важность этой особенности разрабатываемого подхода становится очевидной, если принять во внимание, что количество изоформ цитохрома Р-450, известных для каждого живого организма, достаточно велико.

Существующие в настоящее время подходы к прогнозу субстратной специфичности изоформ цитохрома Р-450 могут быть условно отнесены к двум группам.

Методы первой группы, или методы QSAR, основаны на исследовании связей «структура - функция» субстратов соответствующих изоформ цитохрома Р-450 [170] [77] [78]. Использование этих методов для прогноза субстратной специфичности изоформ цитохрома Р-450 требует предварительного подбора параметров, характеризующих химическую структуру субстратов прогнозируемых изоформ. Данные параметры являются индивидуальными для субстратов каждой исследуемой изоформы, а в некоторых случаях требуется подбор таких параметров для нескольких подгрупп субстратов одной изоформы [171]. Вследствие этого, представляется затруднительным использование методов данной группы для прогноза субстратной специфичности большого числа различных изоформ цитохрома Р-450.

Методы другой группы основаны на моделировании структуры изоформ цитохрома Р-450 [169] [279] [277]. В этом случае при создании модели трёхмерной структуры используются общие подходы для всех моделируемых изоформ. Однако разработка таких моделей является достаточно трудоёмкой. В некоторых случаях требуется привлечение экспериментальных данных о структуре отдельных фрагментов макромолекул изоформ, либо проведение исследований методом направленного мутагенеза. По этой причине данные методы также малопригодны для прогнозирования субстратной специфичности большого числа различных изоформ цитохрома Р-450.

В ходе исследований, проведённых в настоящей работе, было показано, что алгоритм «Идеальный эталон» [14] и метод BiS (Biological Substrate Search) [239] могут быть использованы для прогноза субстратной специфичности всех рассмотренных изоформ цитохрома Р-450. Оба использованных метода не требовали внесения каких-либо изменений в зависимости от конкретной изоформы, для которой выполнялся такой прогноз.

Также оба использованных метода не требовали никакой информации о структуре исследуемых изоформ цитохрома Р-450. При создании прогностической модели оба метода основывались на использовании трёхмерной структуры только субстратов исследуемых изоформ и веществ, не являющихся их субстратами.

Применение алгоритма «Идеальный эталон» основывалось также на использовании ряда дескрипторов, рассчитанных исходя из трёхмерной структуры исследуемых веществ. Использованные дескрипторы были одинаковы для всех исследуемых изоформ и отражали ряд свойств молекул исследуемых веществ, которые могут иметь значение в определении субстратной специфичности изоформ цитохрома Р-450. Все использованные дескрипторы могут быть разделены на три группы.

Дескрипторы первой группы описывают геометрические характеристики молекул. К числу таких дескрипторов могут быть отнесены молекулярный объём, сферичность молекулы, радиусы вдоль главных осей эллипсоида, описанного вокруг молекулы. Дескрипторы данной группы могут характеризовать возможности молекул по их размещению в активном сайте рассматриваемых изоформ. Очевидно, что такие дескрипторы могут быть использованы для прогноза субстратной специфичности любых изоформ цитохрома Р-450.

Дескрипторы второй группы описывают энергетические характеристики молекул. В качестве таких дескрипторов были вычислены энергии ВЗМО и

НСМО, а также разность этих энергий. Данные дескрипторы могут быть пригодны для оценки способности молекул подвергаться реакциям окисления с участием изоформ цитохрома Р-450. Дескрипторы этой группы, как представляется, также могут быть использованы для прогноза субстратной специфичности вне зависимости от того, для какой изоформы осуществляется такой прогноз.

Дескрипторы третьей группы характеризуют способности молекул по ассоциации с другими молекулами. Вычисление этих дескрипторов было основано на предположении об общей природе взаимодействий молекул рассматриваемых веществ с любыми другими молекулами. Поэтому такие дескрипторы также могут быть применены для прогноза субстратной специфичности любых изоформ цитохрома Р-450.

При изучении возможности получения прогноза субстратной специфичности исследуемых изоформ цитохрома Р-450 с применением алгоритма «Идеальный эталон» использовались дескрипторы всех трёх описанных групп в различных сочетаниях друг с другом. Сочетания двух и трёх различных дескрипторов позволили получить оптимальные количественные характеристики прогноза.

При выполнении прогноза использовались дескрипторы, пригодные для прогнозирования субстратной специфичности любых изоформ цитохрома Р-450, как это было показано выше. При этом было найдено, что прогноз субстратной специфичности может быть получен для большей части исследуемых изоформ. Это позволяет сделать заключение, что прогноз субстратной специфичности алгоритмом «Идеальный эталон» с использованием данных дескрипторов может быть получен и для многих других изоформ цитохрома Р-450.

При проведении прогноза субстратной специфичности, выполненного с применением метода BiS, были использованы данные о трёхмерной структуре молекул исследуемых веществ. Также при этом была использована информация о принадлежности каждого исследуемого вещества к классу субстратов рассматриваемой изоформы, либо к классу веществ, не являющихся субстратами этой изоформы. Других исходных данных при проведении прогноза данным методом не требовалось. В результате выполненных исследований также было найдено, что при использовании и этого метода прогноз субстратной специфичности может быть получен для большей части исследуемых изоформ. Это, в свою очередь, позволяет прийти к заключению о том, что данный метод также может быть использован для прогноза субстратной специфичности других изоформ цитохрома Р-450.

Также в настоящей работе было показано, что для ряда изоформ цитохрома Р-450 прогноз может быть осуществлён с использованием только одной характеристики, вычисляемой на основании структуры молекул рассматриваемых химических соединений. К числу таких изоформ относятся изоформы 1А2, 2Е1, ЗА4 и подсемейство ЗА. Ранее утверждалось, что субстратная специфичность подсемейств 2Е и ЗА может прогнозироваться при помощи величин молекулярного объёма [175]. В ходе исследования было найдено, что применение данной характеристики позволяет прогнозировать с удовлетворительными количественными характеристиками субстратную специфичность изоформ 2Е1 и ЗА4, а также подсемейства ЗА в целом. Удовлетворительный прогноз субстратов изоформы ЗА5 оказался невозможным, однако, это очевидно связано с недостаточным объёмом использованной для прогноза выборки субстратов этой изоформы. Таким образом, можно заключить, что прогноз субстратной специфичности по величинам молекулярного объёма возможен для нескольких, но не для всех изоформ цитохрома Р-450.

Важной особенностью разработанного в настоящей работе подхода является то, что при прогнозировании субстратной специфичности изоформ цитохрома Р-450 не ставилась цель получения такого прогноза для всех возможных веществ, относящихся к числу субстратов или к числу соединений, не являющихся субстратами какой-либо определённой изоформы. Целью данного подхода являлось получение прогноза с максимальным качеством для максимального количества исследуемых веществ.

В связи с поставленной таким образом целью возникает проблема определения веществ, для которых прогноз с использованием данного подхода применим, и веществ, для которых такой прогноз не применим. Другими словами, возникает необходимость определения области применимости прогноза субстратной специфичности изоформ цитохрома Р-450, полученного с использованием разработанного подхода.

Прогноз субстратной специфичности осуществлялся согласно разработанному подходу на основании классификации, в ходе которой прогнозируемые вещества относились к классу субстратов рассматриваемой изоформы, либо к классу веществ, не являющихся субстратами данной изоформы. Классификация веществ проводилась путём сравнения значения некоторого параметра, характерного для каждого метода и рассчитанного для каждого вещества, с пороговым значением данного параметра. Вещества, для которых на основании такой классификации принадлежность к своему классу определялась верно, считались относящимися к области применимости используемого метода. Для веществ, принадлежность которых к своему классу определялась неверно, прогнозирование данным методом считалось невозможным.

Таким образом, область применимости использованных методов может определяться на основании порогового значения параметра, используемого в каждом методе для классификации исследуемых веществ. Очевидно, что принадлежность к области применимости метода может быть определена для любого вещества, по отношению к которому может использоваться данный метод.

Одним из количественных показателей прогноза являлось качество распознавания, вычисляемое для каждого прогнозируемого класса. Качество распознавания по каждому классу определялось как отношение числа объектов, верно отнесённых по прогнозу к рассматриваемому классу, к общему числу объектов, отнесённых по прогнозу к этому классу.

Введение понятия области применимости в разработанном подходе требует введения ещё одного количественного показателя, характеризующего то, какая часть выборки веществ, действительно принадлежащих к рассматриваемому классу, относится к области применимости используемого метода. В качестве такого количественного показателя в настоящей работе было введено понятие охвата выборки, также вычисляемого для каждого прогнозируемого класса. Охват выборки определялся как отношение числа объектов, верно отнесённых по прогнозу к рассматриваемому классу, к общему числу объектов, действительно принадлежащих этому классу.

При варьировании параметра, применяемого при классификации используемыми методами, для каждой изоформы цитохрома Р-450 может быть получено несколько вариантов прогноза. Каждый из таких вариантов будет отличаться от других величинами качества распознавания и охвата выборки. Таким образом, становится возможным, например, получение прогноза с высоким качеством распознавания и небольшим охватом выборки, либо прогноза с менее высоким качеством распознавания, но большим охватом выборки.

В настоящей работе исследовалась возможность получения прогноза с качеством распознавания, равным 100%. При таком прогнозе, с одной стороны, к прогнозируемому классу безошибочно относилась бы некоторая часть объектов, действительно принадлежащих к этому классу, и, с другой стороны, в прогнозируемый класс не попал бы ни один объект другого класса.

Также исследовалась возможность увеличения охвата выборки при снижении качества распознавания в допустимых пределах. При этом приемлемым считалось снижение качества распознавания до величины, близкой к 90%.

Было найдено, что получение прогноза с качеством распознавания, равным 100%, возможно для всех исследованных в настоящей работе изоформ цитохрома Р-450. Прогноз с таким качеством был возможен как для класса субстратов рассматриваемых изоформ, так и для класса веществ, не являющихся субстратами данных изоформ.

Количественные показатели прогноза субстратной специфичности исследованных изоформ цитохрома Р-450 с качеством распознавания, равным 100%, представлены в таблице 33. Для каждой рассматриваемой изоформы класс 1 содержал все субстраты этой изоформы, класс 2 содержал все остальные вещества. В качестве количественных показателей в таблице 33 приведены величины охвата выборки, полученные при использовании алгоритма «Идеальный эталон» и метода BiS. Также в таблице 33 приведены данные о количествах объектов, содержащихся в обучающих выборках веществ каждого рассматриваемого класса. Кроме того, указано количество объектов, безошибочно прогнозируемых методом, позволяющим получить наибольший охват выборки.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Погребной, Александр Анатольевич, Тюмень

1. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. — М.: Наука, 1975. — 327 с.

2. Арчаков А.И., Иванов А.С. Рациональное компьютерное конструирование лекарств: краткий обзор // Вестник РАМН. — 1996. — № 1. — С.60— 63.

3. Барташевич Е.В. Непараметрическая модель расчета пространственных характеристик молекул: Автореф. дис. канд. хим. наук. — Челябинск, 2001. —16 с.

4. Буркерт У., Эллинджер H.JI. Молекулярная механика. — М.: Мир, 1986.364 с.

5. Головенко Н.Я. Механизмы реакций метаболизма ксенобиотиков в биологических мембранах. — Киев: Наукова думка, 1981. — 220 с.

6. Головенко Н.Я., Карасёва T.JI. Сравнительная биохимия чужеродных соединений. — Киев: Наукова думка, 1983. — 200 с.

7. Иванов А.С., Люлькин Ю.А., Скворцов B.C., Румянцев А.Б. Рациональное компьютерное конструирование новых лекарственных средств: обзор методов // Вестник РАМН. — 1995. — № 12. — С.51—56.

8. Кларк Т. Компьютерная химия. — М.: Мир, 1990. — 383 с.

9. Метелица Д.И. Активация кислорода ферментными системами. — М.: Наука, 1982, —256 с.

10. Метелица Д.И. Моделирование окислительно-восстановительных ферментов. — Минск: Наука и техника, 1984. — 293 с.

11. Парк Д.В. Биохимия чужеродных соединений. М.: Медицина, 1973. — 288 с.

12. Потёмкин В.А., Барташевич Е.В., Белик А.В. Модель расчета атомных объемных характеристик в молекулярных системах // Журн. физ. химии.1998. — Т.72. — № 4. — С.650—656.

13. Потёмкин В.А., Барташевич Е.В., Белик А.В. Новые подходы к прогнозу термодинамических параметров веществ по молекулярным данным // Журн. физ. химии. — 1996. — Т.70. — № 3. — С.448^52.

14. Потёмкин В.А., Велик А.В. Алгоритм "идеальный эталон" для поиска соединений с заданными свойствами //1 Всесоюзная конференция по теоретической органической химии (ВАТОХ): Тез. докл. — Волгоград, 1991.1. С.89.

15. Потёмкин В.А., Белик А.В., Красильников В.Б. Модель расчета плотности растворов по структурным данным их компонентов // Журн. структ. химии. — 1995. — Т.36. — № 3. — С.564—567.

16. Щербаков В.М., Тихонов А.В. Изоформы цитохрома Р-450 печени человека. — М.: АО "Биохимические технологии", 1995. — 102 с.

17. Abelo A., Andersson Т.В., Antonsson М., et al Stereoselective metabolism of omeprazole by human cytochrome P450 enzymes // Drug. Metab. Dispos. — 2000. — Vol.28. — No.8. — P.966—972.

18. Amchin J., Zarycranski W., Taylor K.P., et al Effect of venlafaxine on the pharmacokinetics of alprazolam // Psychopharmacol. Bull. — 1998. — Vol.34.1. No.2. —P.211—219.

19. Aoyama Т., Gonzalez F.J., Gelboin H.V. Human cDNA-expressed cytochrome P450 IA2: mutagen activation and substrate specificity // Mol. Carcinog. — 1989. — Vol.2. —No.4. — P.192—198.

20. Bachus R., Bickel U., Thomsen Т., et al The O-demethylation of the antide-mentia drug galanthamine is catalysed by cytochrome P450 2D6 // Pharmacogenetics. — 1999. — Vol.9. — No.6. — P.661—668.

21. Baldwin S.J., Clarke S.E., Chenery R.J. Characterization of the cytochrome P450 enzymes involved in the in vitro metabolism of rosiglitazone // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1999. — Vol.48. — No.3. — P.424—432.

22. Bargetzi M.J., Aoyama Т., Gonzalez F.J., et al. Lidocaine metabolism in human liver microsomes by cytochrome Р450П1А4 I I Clin. Pharmacol. Ther. —1989. — Vol.46. — No. 5. — P.521—527.

23. Baune В., Flinois J.P., Furl an V., et al. Halofantrine metabolism in microsomes in man: major role of CYP 3A4 and CYP 3A5 // J. Pharm. Pharmacol. — 1999. — Vol.51. — No.4. — P.419—426.

24. Becquemont L., Mouajjah S., Escaffre O., et al Cytochrome Р-450 3A4 and 2C8 are involved in zopiclone metabolism // Drug. Metab. Dispos. — 1999. — Vol.27. — No.9. — P.1068—1073.

25. Bellec G., Draano Y., Lozach P., et al. Cytochrome P450 metabolic dealkyla-tion of nine N-nitrosodialkylamines by human liver microsomes // Carcinogenesis. — 1996. — Vol.17. —No.9. — P.2029—2034.

26. Berthou F., Dreano Y., Belloc C., et al. Involvement of cytochrome P450 ЗА enzyme family in the major metabolic pathways of toremifene in human liver microsomes // Biochem. Pharmacol. — 1994. — Vol.47. — No. 10. — P. 1883—1895.

27. Bertilsson L. Geographical/interracial differences in polymorphic drug oxidation. Current state of knowledge of cytochromes P450 (CYP) 2D6 and 2C19 // Clin. Pharmacokinet. — 1995. — Vol.29. — No.3. — P. 192—209.

28. Black D.J., Kunze K.L., Wienkers L.C., et al. Warfarin-fluconazole. II. A me-tabolically based drug interaction: in vivo studies // Drug. Metab. Dispos. — 1996. — Vol.24. — No.4. — P.422-428.

29. Bloomer J.C., Baldwin S.J., Smith G.J., et al. Characterisation of the cytochrome P450 enzymes involved in the in vitro metabolism of granisetron II Br.

30. J. Clin. Pharmacol. — 1994. — Vol.38. — No.6. — P.557—566.

31. Bloomer J.C., Clarke S.E., Chenery R.J. In vitro identification of the P450 enzymes responsible for the metabolism of ropinirole // Drug. Metab. Dispos. — 1997. — Vol.25. — No.7. — P.840—844.

32. Bogaards J.J., van Ommen В., Wolf C.R., et al. Human cytochrome P450 enzyme selectivities in the oxidation of chlorinated benzenes // Toxicol. Appl. Pharmacol. — 1995. — Vol.132. — No. 1. — P.44—52.

33. Bohets H., Lavrijsen K., Hendrickx J., et al. Identification of the cytochrome P450 enzymes involved in the metabolism of cisapride: in vitro studies of potential co-medication interactions // Br. J. Pharmacol. — 2000. — Vol.129. — No.8.—P.1655—1667.

34. Bohnenstengel F., Hofmann U., Eichelbaum M., et al. Characterization of the cytochrome P450 involved in side-chain oxidation of cyclophosphamide in humans // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1996. — Vol.51. — No.3-4. — P.297— 301.

35. Bolwell G.P., Bozak K., Zimmerlin A. Plant cytochrome P450 // Phytochemis-try. — 1994. — Vol.37. —No.6. — P.1491—1506.

36. Bourian M.5 Gullstan H.5 Legrum W. Genetic polymorphism of CYP2A6 in the German population // Toxicology. — 2000. — Vol.144. — No. 1-3. — P.129— 137.

37. Breyer-Pfaff U., Pfandl В., Nill K., et al. Enantioselective amitriptyline metabolism in patients phenotyped for two cytochrome P450 isozymes // Clin.

38. Pharmacol. Ther. — 1992. — Vol.52. —No.4. — P.350—358.

39. Brockmoller J., Roots I. Assessment of liver metabolic function. Clinical implications // Clin. Pharmacokinet. — 1994. — Vol.27. — No.3. — P.216— 248.

40. Brosen K., Zeugin Т., Meyer U.A. Role of P450IID6, the target of the sparteine-debrisoquin oxidation polymorphism, in the metabolism of imipramine // Clin. Pharmacol. Ther. — 1991. — Vol.49. — No.6. — P.609— 617.

41. Busse D., Cosme J., Beaune P., et al. Cytochromes of the P450 2C subfamily are the major enzymes involved in the O-demethylation of verapamil in humans // Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. — 1995. — Vol.353. — No.l.—P.116—121.

42. Caraco Y., Tateishi Т., Guengerich F.P., et al. Microsomal codeine N-demethylation: cosegregation with cytochrome P4503A4 activity // Drug. Me-tab. Dispos. — 1996. — Vol.24. — No.7. — P.761—764.

43. Carrillo J.A., Dahl M.L., Svensson J.O., et al. Disposition of fluvoxamine in humans is determined by the polymorphic CYP2D6 and also by the CYP1A2 activity // Clin. Pharmacol. Ther. — 1996. — Vol.60. — No.2. — P. 183—190.

44. Chang Y.T., Stiffelman O.B., Loew G.H. Computer modeling of 3D structures of cytochrome P450s //Biochimie. — 1996. — Vol.78. — No.8-9. — P.771— 779.

45. Chen W., Peter R.M., McArdle S., et al. Baculovirus expression and purification of human and rat cytochrome P450 2E1 // Arch. Biochem. Biophys. — 1996, —Vol.335. —No. 1, —P. 123—130.

46. Chiu S.H. The use of in vitro metabolism studies in the understanding of new drugs // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. — 1993. — Vol.29. — No.2. — P.77—83.

47. Coller J.K., Somogyi A.A., Bochner F. Comparison of (S)-mephenytoin and proguanil oxidation in vitro: contribution of several CYP isoforms // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1999. — Vol.48. — No.2. — P.158—167.

48. Coulet M., Dacasto M., Eeckhoutte C., et al. Identification of human and rabbit cytochromes P450 1A2 as major isoforms involved in thiabendazole 5-hydroxylation // Fundam. Clin. Pharmacol. — 1998. — Vol.12. — No.2. — P.225—235.

49. Crewe H.K., Ellis S.W., Lennard M.S., et al. Variable contribution of cytochromes P450 2D6, 2C9 and 3A4 to the 4-hydroxylation of tamoxifen by human liver microsomes // Biochem. Pharmacol. — 1997. — Vol.53. — No.2. — P.171—178.

50. Cuttle L., Munns A.J., Hogg N.A., et al. Phenytoin metabolism by human cytochrome P450: involvement of P450 ЗА and 2C forms in secondary metabolism and drug-protein adduct formation // Drug. Metab. Dispos. — 2000. — Vol.28. — No.8. — P.945—950.

51. Dahl M.L., Iselius L., Aim C., et al. Polymorphic 2-hydroxylation of desip-ramine. A population and family study I I Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1993. — Vol.44. — No.5. — P.445—450.

52. Dahl-Puustinen M.L., Liden A., Aim C., et al. Disposition of perphenazine is related to polymorphic debrisoquin hydroxylation in human beings // Clin. Pharmacol. Ther. — 1989. — Vol.46. — No. 1. — P.78—81.

53. Dai R., Pincus M.R., Friedman F.K. Molecular modeling of mammalian cytochrome P450s // Cell. Mol. Life. Sci. — 2000. — Vol.57. — No.3. — P.487— 499.

54. Daly A.K. Molecular basis of polymorphic drug metabolism // J. Mol. Med. — 1995. — Vol.73. — No.ll. — P.539—553.

55. Delaforge M. Importance of metabolism in pharmacological studies: possible in vitro predictability // Nucl. Med. Biol. — 1998. — Vol.25. — No.8. — P.705—709.

56. Desta Z., Soukhova N., Mahal S.K., et al Interaction of cisapride with the human cytochrome P450 system: metabolism and inhibition studies // Drug. Metab. Dispos. — 2000. — Vol.28. — No.7. — P.789—800.

57. Dixon C.M., Colthup P.V., Serabjit-Singh C.J., et al Multiple forms of cytochrome P450 are involved in the metabolism of ondansetron in humans // Drug. Metab. Dispos. — 1995. — Vol.23. — No. 11. — P.1225—1230.

58. Dogra S.C., Whitelaw M.L., May B.K. Transcriptional activation of cytochrome P450 genes by different classes of chemical inducers // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 1998. — Vol.25. — No. 1. — P. 1—9.

59. Domanski T.L., Halpert J.R. Analysis of mammalian cytochrome P450 structure and function by site-directed mutagenesis // Curr. Drug. Metab. — 2001. — Vol.2. — No.2. — P.l 17—137.

60. Doostzadeh J., Flinois J.P., Beaune P., et al Pregnenolone-7beta-hydroxylating activity of human cytochrome P450-1A1 // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. — 1997. — Vol.60. — No.1-2. — P. 147—152.

61. Duescher R.J., Elfarra A.A. Human liver microsomes are efficient catalysts of 1,3-butadiene oxidation: evidence for major roles by cytochromes P450 2A6 and 2E1 // Arch. Biochem. Biophys. — 1994. — Vol.311. — No.2. — P.342—349.

62. Dupont I., Berthou F., Bodenez P., et al Involvement of cytochromes P-450 2E1 and 3A4 in the 5-hydroxylation of salicylate in humans // Drug. Metab. Dispos. — 1999. — Vol.27. — No.3. — P.322—326.

63. Eaton D.L. Biotransformation enzyme polymorphism and pesticide susceptibility // Neurotoxicology. — 2000. — Vol.21. — No.1-2. — P.101—

64. Ebher Т., Meese C.O., Eichelbaum M. Mechanism of cytochrome P450 2D6-catalyzed sparteine metabolism in humans // Mol. Pharmacol. — 1995. — Vol.48. — No.6. — P.1078—1086.

65. Ekins S., Bravi G., Binkley S., et al Three- and four-dimensional quantitative structure activity relationship analyses of cytochrome Р-450 3A4 inhibitors // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1999. — Vol.290. — No. 1. — P.429—438.

66. Ekins S., Bravi G., Ring B.J., et al Three-dimensional quantitative structure activity relationship analyses of substrates for CYP2B6 // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1999. — Vol.288. — No. 1. — P.21— 29.

67. Ekins S., Bravi G., Wikel J.H., et al. Tliree-dimensional-quantitative structure activity relationship analysis of cytochrome Р-450 3A4 substrates // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1999. — Vol.291. — No. 1. —P.424—433.

68. Ekins S., de Groot M.J., Jones J.P. Pharmacophore and three-dimensional quantitative structure activity relationship methods for modeling cytochrome p450 active sites // Drug. Metab. Dispos. — 2001. — Vol.29. — No.7. — P.936—944.

69. Ekins S., Ring B.J., Grace J., et al. Present and future in vitro approaches for drug metabolism // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. — 2000. — Vol.44. — No.l.—P.313—324.

70. Ekstrom G., Gunnarsson U.B. Ropivacaine, a new amide-type local anesthetic agent, is metabolized by cytochromes P450 1A and ЗА in human liver microsomes // Drug. Metab. Dispos. — 1996. — Vol.24. — No.9. — P.955—961.

71. Fang J., Bourin M., Baker G.B. Metabolism of risperidone to 9-hydroxyrisperidone by human cytochromes P450 2D6 and 3A4 // Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. — 1999. — Vol.359. — No.2. — P. 147— 151.

72. Fang J., Coutts R.T., McKenna K.F., et al. Elucidation of individual cytochrome P450 enzymes involved in the metabolism of clozapine // Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. — 1998. — Vol.358. — No.5. — P.592— 599.

73. Feierman D.E., Lasker J.M. Metabolism of fentanyl, a synthetic opioid analgesic, by human liver microsomes. Role of CYP3A4 // Drug. Metab. Dispos. — 1996. — Vol.24. — No.9. — P.932—939.

74. Feyereisen R. Insect P450 enzymes // Annu. Rev. Entomol. — 1999. —1. Vol.44.—Р.507—533.

75. Firkusny L., Kroemer H.K., Eichelbaum M. In vitro characterization of cytochrome P450 catalysed metabolism of the antiemetic tropisetron // Biochem. Pharmacol. — 1995. — Vol.49. — No. 12. — P. 1777—1784.

76. Fischer V., Vickers A.E., Heitz F., et al The polymorphic cytochrome P-4502D6 is involved in the metabolism of both 5-hydroxytryptamine antagonists, tropisetron and ondansetron // Drug. Metab. Dispos. — 1994. — Vol.22.1. No.2.—P.269—274.

77. Fraser A.G. Pharmacokinetic interactions between alcohol and other drugs // Clin. Pharmacokinet. — 1997. — Vol.33. —No.2. — P.79—90.

78. Friedman F.K., Park S.S., Fujino Т., et al. Phenotyping cytochromes P450 with monoclonal antibodies // Toxicol. Pathol. — 1984. — Vol.12. — No.2. — P.155—161.

79. Fujimaki Y., Arai N., Inaba T. Identification of cytochromes P450 involved in human liver microsomal metabolism of ecabapide, a prokinetic agent // Xeno-biotica. — 1999. — Vol.29. — No. 12. — P. 1273—1282.

80. Gallagher E.P., Kunze K.L., Stapleton P.L., et al. The kinetics of aflatoxin B1 oxidation by human cDNA-expressed and human liver microsomal cytochromes P450 1A2 and 3A4 // Toxicol. Appl. Pharmacol. — 1996. — Vol.141.1. No.2. —P.595—606.

81. Gallagher E.P., Wienkers L.C., Stapleton P.L., et al. Role of human microsomal and human complementary DNA-expressed cytochromes P4501A2 and P4503A4 in the bioactivation of aflatoxin B1 // Cancer. Res. — 1994. — Vol.54. — No.l.— P.101—108.

82. Garton K.J., Yuen P., Meinwald J., et al Stereoselective metabolism of enflu-rane by human liver cytochrome P450 2E1 // Drug. Metab. Dispos. — 1995.

83. Vol.23. — No. 12. — P. 1426—1430.

84. Gates S., Miners J.O. Cytochrome P450 isoform selectivity in human hepatic theobromine metabolism // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1999. — Vol.47. — No.3. —P.299—305.

85. Gautier J.C., Lecoeur S., Cosme J., et al. Contribution of human cytochrome P450 to benzoa.pyrene and benzo[a]pyrene-7,8-dihydrodiol metabolism, as predicted from heterologous expression in yeast // Pharmacogenetics. — 1996.1. Vol.6. —No.6. —P.489—499.

86. Gelboin H.V., Krausz K.W., Gonzalez F.J., et al. Inhibitory monoclonal antibodies to human cytochrome P450 enzymes: a new avenue for drug discovery // Trends. Pharmacol. Sci. — 1999. — Vol.20. — No.l 1. — P.432—438.

87. Ghosal A., Satoh H., Thomas P.E., et al. Inhibition and kinetics of cytochrome P4503A activity in microsomes from rat, human, and cdna-expressed human cytochrome P450 // Drug. Metab. Dispos. — 1996. — Vol.24. — No.9. — P.940—947.

88. Gonzalez F.J., Gelboin H.V. Role of human cytochrome P-450s in risk assessment and susceptibility to environmentally based disease //J. Toxicol. Environ. Health. — 1993. — Vol.40. — No.2-3. — P.289—308.

89. Gonzalez F.J., Nebert D.W. Evolution of the P450 gene superfamily: animal-plant 'warfare', molecular drive and human genetic differences in drug oxidation // Trends. Genet. — 1990. — Vol.6. — No.6. — P.182—186.

90. Gorski J.C., Hall S.D., Jones D.R., et al. Regioselective biotransformation of midazolam by members of the human cytochrome P450 ЗА (CYP3 A) subfamily // Biochem. Pharmacol. — 1994. — Vol.47. — No.9. — P.1643—1653.

91. Gorski J.C., Jones D.R., Wrighton S.A., et al. Characterization of dextromethorphan N-demethylation by human liver microsomes. Contribution of the cytochrome P450 ЗА (CYP3A) subfamily // Biochem. Pharmacol. — 1994. — Vol.48. — No.l. — P.173—182.

92. Grace J.M., Kinter M.T., Macdonald T.L. Atypical metabolism of deprenyl and its enantiomer, (S)-(+)-N,alpha-dimethyl-N-propynylphenethylamine, by cytochrome P450 2D6 // Chem. Res. Toxicol. — 1994. — Vol.7. — No.3. — P.286—290.

93. Guengerich F.P. Common and uncommon cytochrome P450 reactions related to metabolism and chemical toxicity // Chem. Res. Toxicol. — 2001. — Vol.14. — No.6. — P.611—650.

94. Guengerich F.P. In vitro techniques for studying drug metabolism // J. Phar-macokinet. Biopharm. — 1996. — Vol.24. — No.5. — P.521—533.

95. Guengerich F.P. Role of cytochrome P450 enzymes in drug-drug interactions // Adv. Pharmacol. — 1997. — Vol.43. — P.7—35.

96. Guengerich F.P., Johnson W.W., Shimada Т., et al. Activation and detoxica-tion of aflatoxin B1 // Mutat. Res. — 1998. — Vol.402. — No.1-2. — P.121— 128.

97. Guengerich F.P., Kim D.H. In vitro inhibition of dihydropyridine oxidation and aflatoxin B1 activation in human liver microsomes by naringenin and other flavonoids // Carcinogenesis. — 1990. — Vol.11. —No.12. — P.2275— 2279.

98. Guengerich F.P., Parikh A., Johnson E.F., et al. Heterologous expression of human drug-metabolizing enzymes // Drug. Metab. Dispos. — 1997. — Vol.25.—No.l 1. — P.1234—1241.

99. Guitton J., Buronfosse Т., Desage M., et al. Possible involvement of multiple human cytochrome P450 isoforms in the liver metabolism of propofol I I Br. J. Anaesth. — 1998. — Vol.80. — No.6. — P.788—795.

100. Haaz M.C., Rivory L., Richa C , et al. Metabolism of irinotecan (CPT-11) by human hepatic microsomes: participation of cytochrome Р-450 ЗА and drug interactions // Cancer. Res. — 1998. — Vol.58. — No.3. — P.468—472.

101. Halpert J.R., Guengerich F.P., Bend J.R., et al Selective inhibitors of cytochromes P450 // Toxicol. Appl. Pharmacol. — 1994. — Vol.125. — No.2. — P.163—175.

102. Hamelin B.A., Turgeon J., Vallae F., et al. The disposition of fluoxetine but not sertraline is altered in poor metabolizers of debrisoquin // Clin. Pharmacol. Ther. — 1996. — Vol.60. — No.5. —P.512—521.

103. Hamman M.A., Thompson G.A., Hall S.D. Regioselective and stereoselective metabolism of ibuprofen by human cytochrome P450 2C // Biochem. Pharmacol. — 1997. — Vol.54. — No. 1. — P.33—41.

104. Hanna I.H., Dawling S., Roodi N., et al Cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) pharmacogenetics: association of polymorphisms with functional differences in estrogen hydroxylation activity // Cancer. Res. — 2000. — Vol.60. — No.13.-P.3440—3444.

105. Hashizume Т., Mise M., Terauchi Y., et al. N-Dealkylation and hydroxylation of ebastine by human liver cytochrome P450 // Drug. Metab. Dispos. — 1998.

106. Vol.26. — No. 6. — P.566—571.

107. He Y.A., He Y.Q., Szklarz G.D., et al. Identification of three key residues in substrate recognition site 5 of human cytochrome P450 3A4 by cassette and site-directed mutagenesis // Biochemistry. — 1997. — Vol.36. — No.29. — P.8831—8839.

108. Houston J.B., Kenworthy K.E. In vitro-in vivo scaling of CYP kinetic data not consistent with the classical Michaelis-Menten model // Drug. Metab. Dispos.2000. — Vol.28. — No.3. — P.246—254.

109. Howard P.C., Aoyama Т., Bauer S.L., et al. The metabolism of 1-nitropyrene by human cytochromes P450 // Carcinogenesis. — 1990. — Vol.11. — No.9.1. P.1539—1542.

110. Hsu M.H., Griffin K.J., Wang Y., et al. A single amino acid substitution confers progesterone 6 beta-hydroxylase activity to rabbit cytochrome P450 2C3 // J. Biol. Chem. — 1993. — Vol.268. — No. 10. — P.6939—6944.

111. Huang Z., Guengerich F.P., Kaminsky L.S. 16Alpha-hydroxylation of estrone by human cytochrome P4503A4/5 // Carcinogenesis. — 1998. — Vol.19. — No.5. —P.867—872.

112. Huskey S.W., Dean D.C., Miller R.R., et al Identification of human cytochrome P450 isozymes responsible for the in vitro oxidative metabolism of finasteride // Drug. Metab. Dispos. — 1995. — Vol.23. — No.10. — P.1126— 1135.

113. Ibeanu G.C., Ghanayem B.I., Linko P., et al Identification of residues 99, 220, and 221 of human cytochrome P450 2C19 as key determinants of omeprazole activity//J. Biol. Chem. — 1996. — Vol.271. — No.21. — P. 12496—12501.

114. Ingelman-Sundberg M. Genetic susceptibility to adverse effects of drugs and environmental toxicants. The role of the CYP family of enzymes // Mutat. Res.2001. — Vol.482. — No. 1 -2. — P. 11—19.

115. Iribarne C., Berthou F., Baird S., et al. Involvement of cytochrome P450 3A4 enzyme in the N-demethylation of methadone in human liver microsomes // Chem. Res. Toxicol. — 1996. — Vol.9. — No.2. — P.365—373.

116. Islam S.A., Wolf C.R., Lennard M.S., et al A three-dimensional molecular template for substrates of human cytochrome P450 involved in debrisoquine 4-hydroxylation // Carcinogenesis. — 1991. — Vol.12. — No.12. — P.2211— 2219.

117. Johnson E.F. Mapping determinants of the substrate selectivities of P450 enzymes by site-directed mutagenesis // Trends. Pharmacol. Sci. — 1992. — Vol.13.—No.3.—P.122—126.

118. Jones B.C., Hawksworth G., Home V.A., et al. Putative active site templateNmodel for cytochrome P4502C9 (tolbutamide hydroxylase) // Drug. Metab. Dispos. — 1996. — Vol.24. — No.2. — P.260—266.

119. Jones B.C., Hyland R., Ackland M., et al. Interaction of terfenadine and its primary metabolites with cytochrome P450 2D6 // Drug. Metab. Dispos. — 1998. — Vol.26. — No.9. — P.875—882.

120. Jones B.C., Tyman C.A., Smith D.A. Identification of the cytochrome P450 isoforms involved in the O-demethylation of 4-nitroanisole in human liver microsomes // Xenobiotica. — 1997. — Vol.27. — No. 10. — P. 1025—1037.

121. Jonsson G., Astrom A., Andersson P. Budesonide is metabolized by cytochrome P450 ЗА (CYP3A) enzymes in human liver//Drug. Metab. Dispos. — 1995. — Vol.23. — No. 1. — P. 137—142.

122. Kamimura H., Oishi S., Matsushima H., et al. Identification of cytochrome P450 isozymes involved in metabolism of the alpha 1-adrenoceptor blocker tamsulosin in human liver microsomes // Xenobiotica. — 1998. — Vol.28. — No.10.-P.909—922.

123. Kaminsky L.S., Fasco M.J. Small intestinal cytochromes P450 // Crit. Rev. Toxicol. — 1991. — Vol.21. — No.6. — P.407—422.

124. Kaminsky L.S., Zhang Z.Y. Human P450 metabolism of warfarin // Pharmacol. Ther. — 1997. — Vol.73. — No. 1. — P. 67—74.

125. Kariya S., Isozaki S., Uchino K., et al. Oxidative metabolism of flunarizine and cinnarizine by microsomes from B-lymphoblastoid cell lines expressing human cytochrome P450 enzymes // Biol. Pharm. Bull. — 1996. — Vol.19. — No.ll.-P.1511—1514.

126. Kato R., Yamazoe Y., Yasumori T. Polymorphism in stereoselective hydroxy-lations of mephenytoin and hexobarbital by Japanese liver samples in relationto cytochrome P-450 human-2 (IIC9) // Xenobiotica. — 1992. — Vol.22. — No.9-10.-P.1083—1092.

127. Kerlan V., Dreano Y., Bercovici J.P., et al. Nature of cytochromes P450 involved in the 2-/4-hydroxylations of estradiol in human liver microsomes // Biochem. Pharmacol. — 1992. — Vol.44. — No.9. — P. 1745—1756.

128. Kharasch E.D., Hankins D.C., Cox K. Clinical isoflurane metabolism by cytochrome P450 2E1 // Anesthesiology. — 1999. — Vol.90. — No.3. — P.766— 771.

129. Kharasch E.D., Thummel K.E. Identification of cytochrome P450 2E1 as the predominant enzyme catalyzing human liver microsomal defluorination of se-voflurane, isoflurane, and methoxyflurane // Anesthesiology. — 1993. — Vol.79. — No.4. — P.795—807.

130. Kim R.B., Yamazaki H., Chiba K., et al. In vivo and in vitro characterization of CYP2E1 activity in Japanese and Caucasians // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1996. — Vol.279. — No.l. — P.4—11.

131. Kirkwood L.C., Nation R.L., Somogyi A.A. Characterization of the human cytochrome P450 enzymes involved in the metabolism of dihydrocodeine // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1997. — Vol.44. — No.6. — P.549—555.

132. Kivisto K.T., Lamberg T.S., Kantola Т., et al. Plasma buspirone concentrations are greatly increased by erythromycin and itraconazole // Clin. Pharmacol. Ther. — 1997, — Vol.62.— No.3. — P.348—354.

133. Ко J.W., Desta Z., Flockhart D.A. Human N-demethylation of (S)-mephenytoin by cytochrome P450s 2C9 and 2B6 // Drug. Metab. Dispos. — 1998. — Vol.26. — No.8. — P.775—778.

134. Kobayashi K., Ishizuka Т., Shimada N., et al. Sertraline N-demethylation is catalyzed by multiple isoforms of human cytochrome P-450 in vitro I I Drug. Metab. Dispos. — 1999. — Vol.27. — No.7. — P.763—766.

135. Kobayashi K., Yamamoto Т., Chiba K., et al. Human buprenorphine N-dealkylation is catalyzed by cytochrome P450 3A4 // Drug. Metab. Dispos. — 1998. — Vol.26. — No.8. — P.818—821.

136. Koyama E., Chiba K., Tani M., et al. Identification of human cytochrome P450 isoforms involved in the stereoselective metabolism of mianserin enanti-omers//J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1996. — Vol.278. —No.l. —P.21—30.

137. Koymans L., Vermeulen N.P., van Acker S.A., et al. A predictive model for substrates of cytochrome P450-debrisoquine (2D6) // Chem. Res. Toxicol. — 1992. — Vol.5. — No.2. — P.211—219.

138. Kronbach Т., Mathys D., Umeno M., et al. Oxidation of midazolam and triazolam by human liver cytochrome P450IIIA4 // Mol. Pharmacol. — 1989. — Vol.36. — No.l. — P. 89—96.

139. Kudo S., Okumura H., Miyamoto G., et al. Cytochrome P-450 isoforms involved in carboxylic acid ester cleavage of Hantzsch pyridine ester of pranidip-ine // Drug. Metab. Dispos. — 1999. — Vol.27. — No.2. — P.303—308.

140. Kudo S., Uchida M., Odomi M. Metabolism of carteolol by cDNA-expressed human cytochrome P450 // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1997. — Vol.52. — No.6.— P.479—485.

141. Kumar G.N., Dubberke E., Rodrigues A.D., et al. Identification of cytochromes P450 involved in the human liver microsomal metabolism of the thromboxane A2 inhibitor seratrodast (ABT-001) // Drug. Metab. Dispos. — 1997. — Vol.25. — No.l. — P.110—115.

142. Kumar G.N., Surapaneni S. Role of drug metabolism in drug discovery and development // Med. Res. Rev. — 2001. — Vol.21. — No.5. — P.397—411.

143. Kurata N., Nishimura Y., Iwase M., et al. Trimethadione metabolism by human liver cytochrome P450: evidence for the involvement of CYP2E1 // Xenobiotica. — 1998. — Vol.28. — No. 11. — P. 1041—1047.

144. Kuriya S., Ohmori S., Hino M., et al. Identification of cytochrome P-450 iso-form(s) responsible for the metabolism of pimobendan in human liver microsomes //Drug. Metab. Dispos. — 2000. — Vol.28. — No.l. — P.73—78.

145. Larrey D., Tinel M., Lettaron P., et al. Metabolic activation of the new tricyclic antidepressant tianeptine by human liver cytochrome P450 // Biochem. Pharmacol. — 1990. — Vol.40. — No.3. —P.545—550.

146. Lee S.H., Slattery J.T. Cytochrome P450 isozymes involved in lisofylline metabolism to pentoxifylline in human liver microsomes // Drug. Metab. Dispos. — 1997. — Vol.25. —No. 12. — P.1354—1358.

147. Lehmann D.E. Enzymatic shunting: resolving the acetaminophen-warfarin controversy // Pharmacotherapy. — 2000. — Vol.20. — No.12. — P.1464— 1468.

148. Lemoine A., Gautier J.C., Azoulay D., et al. Major pathway of imipramine metabolism is catalyzed by cytochromes Р-450 1A2 and Р-450 3A4 in human liver // Mol. Pharmacol. — 1993. — Vol.43. — No.5. — P.827—832.

149. Lennard M.S., Tucker G.T., Silas J.H., et al. Debrisoquine polymorphism and the metabolism and action of metoprolol, timolol, propranolol and atenolol // Xenobiotica. — 1986. — Vol.16. — No.5. — P.435—447.

150. Lewis D.F. Homology modelling of human cytochromes P450 involved in xenobiotic metabolism and rationalization of substrate selectivity // Exp. Toxicol. Pathol. — 1999. — Vol.51. — No.4-5. — P.369—374.

151. Lewis D.F. On the recognition of mammalian microsomal cytochrome P450 substrates and their characteristics: towards the prediction of human p450 substrate specificity and metabolism // Biochem. Pharmacol. — 2000. — Vol.60. — No.3. —P.293—306.

152. Lewis D.F. Quantitative structure-activity relationships in substrates, inducers, and inhibitors of cytochrome P4501 (CYP1) // Drug. Metab. Rev. — 1997.— Vol.29. — No.3. — P.589—650.

153. Lewis D.F., Dickins M., Eddershaw P.J., et al Cytochrome P450 substrate specificities, substrate structural templates and enzyme active site geometries // Drug. Metabol. Drug. Interact. — 1999. — Vol.15. —No.l. — P.l—49.

154. Lewis D.F., Eddershaw P.J., Dickins M., et al. Structural determinants of cytochrome P450 substrate specificity, binding affinity and catalytic rate // Chem. Biol. Interact. — 1998. — Vol.115. — No.3. — P.175—199.

155. Lewis D.F., Eddershaw P.J., Goldfarb P.S., et al Molecular modelling of cytochrome P4502D6 (CYP2D6) based on an alignment with CYP102: structural studies on specific CYP2D6 substrate metabolism // Xenobiotica. — 1997. — Vol.27. — No.4. — P.319—339.

156. Lewis D.F., Ioannides C., Parke D.V. An improved and updated version of the compact procedure for the evaluation of P450-mediated chemical activation // Drug. Metab. Rev. — 1998. — Vol.30. — No.4. — P.709—737.

157. Lewis D.F., Lake B.G. Molecular modelling of CYP1A subfamily members based on an alignment with CYP102: rationalization of CYP1A substrate specificity in terms of active site amino acid residues // Xenobiotica. — 1996. — Vol.26. — No.7. — P. 723—753.

158. Lieber C.S. Interaction of ethanol with drugs, hepatotoxic agents, carcinogens and vitamins // Alcohol. Alcohol. — 1990. — Vol.25. — No.2-3. — P.157— 176.

159. Linnet K., Olesen O.V. Metabolism of clozapine by cDNA-expressed human cytochrome P450 enzymes // Drug. Metab. Dispos. — 1997. — Vol.25. — No. 12. — P. 1379—1382.

160. Linnet K., Wiborg O. Steady-state serum concentrations of the neuroleptic perphenazine in relation to CYP2D6 genetic polymorphism // Clin. Pharmacol. Ther. — 1996. — Vol.60. —No.l. —P.41—47.

161. Lipscomb J.C., Garrett C.M., Snawder J.E. Cytochrome P450-dependent metabolism of trichloroethylene: interindividual differences in humans // Toxicol. Appl. Pharmacol. — 1997. — Vol.142. —No.2. — P.311—318.

162. Liu Z., Mortimer O., Smith C.A., et al Evidence for a role of cytochrome P450 2D6 and 3A4 in ethylmorphine metabolism // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1995. — Vol.39. — No. 1. — P.77—80.

163. Ludwig E., Schmid J., Beschke K., et al Activation of human cytochrome P450 3A4-catalyzed meloxicam 5'-methylhydroxylation by quinidine and hy-droquinidine in vitro // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1999. — Vol.290. —No.l. — P. 1—8.

164. Lukkari E., Taavitsainen P., Juhakoski A., et al Cytochrome P450 specificity of metabolism and interactions of oxybutynin in human liver microsomes // Pharmacol. Toxicol. — 1998. — Vol.82. — No.4. — P. 161—166.

165. Manchee G.R., Eddershaw P.J., Ranshaw L.E., et al The aliphatic oxidation of salmeterol to alpha-hydroxysalmeterol in human liver microsomes is catalyzed by CYP3A // Drug. Metab. Dispos. — 1996. — Vol.24. — No.5. — P.555— 559.

166. Mancy A., Antignac M., Minoletti C., et al Diclofenac and its derivatives as tools for studying human cytochromes P450 active sites: particular efficiency and regioselectivity of P450 2Cs // Biochemistry. — 1999. — Vol.38. — No.43. — P.14264—14270.

167. Mancy A., Broto P., Dijols S., et al The substrate binding site of human liver cytochrome P450 2C9: an approach using designed tienilic acid derivatives and molecular modeling // Biochemistry. — 1995. — Vol.34. — No.33. — P. 10365—10375.

168. Mankowski D.C. The role of CYP2C19 in the metabolism of (+/-) bufuralol, the prototypic substrate of CYP2D6 // Drug. Metab. Dispos. — 1999. — Vol.27. — No.9. — P.1024—1028.

169. Marre F., Fabre G., Lacarelle В., et al Involvement of the cytochrome P-450IID subfamily in minaprine 4-hydroxylation by human hepatic microsomes // Drug. Metab. Dispos. — 1992. — Vol.20. — No.2. — P.316—321.

170. Masubuchi Y., Hosokawa S., Horie Т., et al Cytochrome P450 isozymes involved in propranolol metabolism in human liver microsomes. The role of

171. CYP2D6 as ring-hydroxylase and CYP1A2 as N-desisopropylase // Drug. Metab. Dispos. — 1994. — Vol.22. — No.6. — P.909—915.

172. May-Manke A., Kroemer H., Hempel G., et al. Investigation of the major human hepatic cytochrome P450 involved in 4-hydroxylation and N-dechloroethylation of trofosfamide // Cancer. Chemother. Pharmacol. — 1999.

173. Vol.44. — No.4. — P.327—334.

174. McGourty J.C., Silas J.H., Lennard M.S., et al. Metoprolol metabolism and debrisoquine oxidation polymorphism—population and family studies // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1985. — Vol.20. — No.6. — P.555—566.

175. Mehmood Z., Kelly D.E., Kelly S.L. Cytochrome P450 3A4 mediated metabolism of 2,4-dichlorophenol // Chemosphere. — 1997. — Vol.34. — No.ll. — P.2281—2291.

176. Mehmood Z., Kelly D.E., Kelly S.L. Metabolism of the herbicide chlortoluron by human cytochrome P450 3A4 // Chemosphere. — 1995. — Vol.31. — No.l 1-12. — P.4515—4529.

177. Meyer U.A. Overview of enzymes of drug metabolism // J. Pharmacokinet. Biopharm. — 1996. — Vol.24. — No. 5. — P.449—459.

178. Miners J.O., Coulter S., Tukey R.H., et al. Cytochromes P450, 1A2, and 2C9 are responsible for the human hepatic O-demethylation of R- and S-naproxen // Biochem. Pharmacol. — 1996. — Vol.51. —No.8. — P.1003—1008.

179. Miners J.O., Rees D.L., Valente L., et al. Human hepatic cytochrome P450 2C9 catalyzes the rate-limiting pathway of torsemide metabolism // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1995. — Vol.272. — No.3. — P.1076—1081.

180. Mitra A.K., Thummel K.E., Kalhorn T.F., et al. Metabolism of dapsone to its hydroxylamine by CYP2E1 in vitro and in vivo // Clin. Pharmacol. Ther. — 1995. — Vol.58. —No.5. — P.556—566.

181. Moody D.E., Alburges M.E., Parker R.J., el al. The involvement of cytochrome P450 3A4 in the N-demethylation of L-alpha-acetylmethadol (LAAM), norLAAM, and methadone // Drug. Metab. Dispos. — 1997. — Vol.25. — No. 12. — P. 1347—1353.

182. Morse M.A., Lu J., Stoner G.D., et al. Metabolism of N-nitrosobenzylmethylamine by human cytochrome P-450 enzymes // J. Toxicol. Environ. Health. A. — 1999. — Vol.58. — No.7. — P.397—411.

183. Mutlib A.E., Klein J.T. Application of liquid chromatography/mass spectrometry in accelerating the identification of human liver cytochrome P450 isoforms involved in the metabolism of iloperidone // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1998.

184. Vol.286. — No.3. — P. 1285—1293.

185. Nakajima M., Inoue Т., Shimada N., et al. Cytochrome P450 2C9 catalyzes in-domethacin O-demethylation in human liver microsomes // Drug. Metab. Dispos. — 1998. — Vol.26. — No.3. — P.261—266.

186. Nakajima M., Kobayashi K., Shimada N., et al. Involvement of CYP1A2 in mexiletine metabolism // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1998. — Vol.46. — No.l.1. P.55—62.

187. Nakajima Т., Elovaara E., Gonzalez F.J., et al. Styrene metabolism by cDNA-expressed human hepatic and pulmonary cytochromes P450 // Chem. Res. Toxicol. — 1994. — Vol.7. — No.6. — P.891—896.

188. Nakajima Т., Wang R.S., Elovaara E., et al. Toluene metabolism by cDNA-expressed human hepatic cytochrome P450 // Biochem. Pharmacol. — 1997.

189. Vol.53. — No.3. — P.271—277.

190. Nakamura A., Hirota Т., Morino A., et al. Cytochrome P450 isoforms responsible for the N-deethylation and cyclohexane-hydroxylation of NS-21 // Xenobiotica. — 1999. — Vol.29. — No.3. — P.243—252.

191. Nakamura K., Yokoi Т., Inoue K., et al. CYP2D6 is the principal cytochrome P450 responsible for metabolism of the histamine HI antagonist promethazine in human liver microsomes // Pharmacogenetics. — 1996. — Vol.6. — No.5.1. P.449—457.

192. Nakamura K., Yokoi Т., Kodama Т., et al. Oxidation of histamine HI antagonist mequitazine is catalyzed by cytochrome P450 2D6 in human liver microsomes // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1998. — Vol.284. — No.2. — P.437— 442.

193. Nedelcheva V., Gut I., Soucek P., et al. Cytochrome P450 catalyzed oxidation of monochlorobenzene, 1,2- and 1,4-dichlorobenzene in rat, mouse, and human liver microsomes // Chem. Biol. Interact. — 1998. — Vol.115. — No.l. — P.53—70.

194. Nedelcheva V., Gut I., Soucek P., et al. Metabolism of benzene in human liver microsomes: individual variations in relation to CYP2E1 expression // Arch. Toxicol. — 1999. — Vol.73. — No.l. — P.33-40.

195. Nelson D.R., Koymans L., Kamataki Т., et al. P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers and nomenclature // Pharmacogenetics. — 1996. — Vol.6. — No.l. — P.l— 42.

196. Nielsen K.K., Flinois J.P., Beaune P., et al. The biotransformation of clomipramine in vitro, identification of the cytochrome P450s responsible for the separate metabolic pathways // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1996. — Vol.277. — No.3. — P. 1659—1664.

197. Nieusma J.L., Claffey D.J., Koop D.R., et al. Oxidation of 1,3-butadiene to (R)- and (S)-butadiene monoxide by purified recombinant cytochrome P450 2E1 from rabbit, rat and human // Toxicol. Lett. — 1998. — Vol.95. — No.2.1. P.123—129.

198. Obach R.S., Baxter J.G., Liston Т.Е., et al. The prediction of human pharmacokinetic parameters from preclinical and in vitro metabolism data // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1997. — Vol.283. — No.l. — P.46—58.

199. Oda Y., Furuichi K., Tanaka K., et al Metabolism of a new local anesthetic, ropivacaine, by human hepatic cytochrome P450 // Anesthesiology. — 1995.

200. Vol.82. — No.l. — P.214—220.

201. Oinonen Т., Lindros K.O. Zonation of hepatic cytochrome P-450 expression and regulation // Biochem. J. — 1998. — Vol.329 (Pt 1). — P. 17—35.

202. Okey A.B., Roberts E.A., Harper P.A., et al Induction of drug-metabolizing enzymes: mechanisms and consequences // Clin. Biochem. — 1986. — Vol.19.—No.2. —P.132—141.

203. Oldham H.G., Clarke S.E. In vitro identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the metabolism of R(+)- and S(-)-carvedilol // Drug. Metab. Dispos. — 1997. — Vol.25. — No.8. — P.970—977.

204. Olesen O.V., Linnet K. Hydroxylation and demethylation of the tricyclic antidepressant nortriptyline by cDNA-expressed human cytochrome P-450 isozymes // Drug. Metab. Dispos. — 1997. — Vol.25. — No.6. — P.740— 744.

205. Olesen O.V., Linnet K. Metabolism of the tricyclic antidepressant amitrip-tyline by cDNA-expressed human cytochrome P450 enzymes // Pharmacology.1997. — Vol.55. — No.5. — P.235—243.

206. Olsen A.K., Hansen K.T., Friis C. Pig hepatocytes as an in vitro model to study the regulation of human CYP3A4: prediction of drug-drug interactions with 17 alpha-ethynylestradiol // Chem. Biol. Interact. — 1997. — Vol.107. — No.1-2. —P.93—108.

207. Pan L.P., Wijnant P., De Vriendt C., et al. Characterization of the cytochrome P450 isoenzymes involved in the in vitro N-dealkylation of haloperidol // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1997. — Vol.44. — No.6. — P.557—564.

208. Park B.K., Pirmohamed M., Kitteringham N.R. The role of cytochrome P450 enzymes in hepatic and extrahepatic human drug toxicity // Pharmacol. Ther.1995. — Vol.68. — No.3. — P.385—424.

209. Patten C.J., Thomas P.E., Guy R.L., et al. Cytochrome P450 enzymes involved in acetaminophen activation by rat and human liver microsomes and their kinetics // Chem. Res. Toxicol. — 1993. — Vol.6. — No.4. — P.511—518.

210. Patterson L.H., McKeown S.R., Robson Т., et al. Antitumour prodrug development using cytochrome P450 (CYP) mediated activation // Anticancer. Drug. Des. — 1999. — Vol.14. — No.6. — P.473-486.

211. Pearce R.E., Rodrigues A.D., Goldstein J.A., et al. Identification of the human P450 enzymes involved in lansoprazole metabolism // J. Pharmacol. Exp. Ther.1996. — Vol.277. — No.2. — P.805—816.

212. Pellinen P., Honkakoski P., Stenback F., et al. Cocaine N-demethylation and the metabolism-related hepatotoxicity can be prevented by cytochrome P450 ЗА inhibitors // Eur. J. Pharmacol. — 1994. — Vol.270. — No.l. — P.35—43.

213. Postlind H., Danielson A., Lindgren A., et al. Tolterodine, a new muscarinic receptor antagonist, is metabolized by cytochromes P450 2D6 and ЗА in human liver microsomes // Drug. Metab. Dispos. — 1998. — Vol.26. — No.4.1. P.289—293.

214. Prueksaritanont Т., Gorham L.M., Ma В., et al. In vitro metabolism of simvastatin in humans SBTJidentification of metabolizing enzymes and effect of the drug on hepatic P450s // Drug. Metab. Dispos. — 1997. — Vol.25. — No. 10. — P.1191—1199.

215. Rannug A., Alexandrie A.K., Persson I., et al. Genetic polymorphism of cytochromes P450 1A1, 2D6 and 2E1: regulation and toxicological significance // J. Occup. Environ. Med. — 1995. — Vol.37. — No.l. — P.25—36.

216. Raucy J.L., Kraner J.C., Lasker J.M. Bioactivation of halogenated hydrocarbons by cytochrome P4502E1 // Crit. Rev. Toxicol. — 1993. — Vol.23. — No.l. —P. 1—20.

217. Raucy J.L., Lasker J.M., Lieber C.S., et al. Acetaminophen activation by human liver cytochromes P450IIE1 and P450IA2 // Arch. Biochem. Biophys. — 1989. — Vol.271. — No.2. — P.270—283.

218. Rawden H.C., Kokwaro G.O., Ward S.A., et al. Relative contribution of cytochromes P-450 and flavin-containing monoxygenases to the metabolism of albendazole by human liver microsomes // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2000. — Vol.49. — No.4. — P.313—322.

219. Reichel C., Skodra Т., Nacke A., et al. The lignocaine metabolite (MEGX) liver function test and P-450 induction in humans // Br. J. Clin. Pharmacol. —1998. — Vol.46. — No.6. — P.535—539.

220. Reid J.M., Kuffel M.J., Miller J.K., et al Metabolic activation of dacarbazine by human cytochromes P450: the role of CYP1A1, CYP1A2, and CYP2E1 // Clin. Cancer. Res. — 1999. — Vol.5. — No.8. — P.2192—2197.

221. Reigh G., McMahon H., Ishizaki M., et al Cytochrome P450 species involved in the metabolism of quinoline // Carcinogenesis. — 1996. — Vol.17. — No.9. — P.1989—1996.

222. Relling M. V., Nemec J., Schuetz E.G., et al O-demethylation of epipodophyl-lotoxins is catalyzed by human cytochrome P450 3A4 // Mol. Pharmacol. — 1994. —Vol.45. —No.2. —P.352—358.

223. Renwick A.B., Mistry H., Ball S.E., et al. Metabolism of Zaleplon by human hepatic microsomal cytochrome P450 isoforms // Xenobiotica. — 1998. — Vol.28. — No.4. — P.337—348.

224. Richardson Т.Н., Johnson E.F. Alterations of the regiospecificity of progesterone metabolism by the mutagenesis of two key amino acid residues in rabbit cytochrome P450 2C3v II J. Biol. Chem. — 1994. — Vol.269. — No.39. — P.23937—23943.

225. Rochat В., Amey M., Gillet M., et al Identification of three cytochrome P450 isozymes involved in N-demethylation of citalopram enantiomers in human liver microsomes // Pharmacogenetics. — 1997. — Vol.7. — No.l. — P.l— 10.

226. Rotzinger S., Fang J., Baker G.B. Trazodone is metabolized to m-chlorophenylpiperazine by CYP3A4 from human sources // Drug. Metab. Dispos. — 1998. — Vol.26. — No.6. — P.572—575.

227. Sanderink G.J., Bournique В., Stevens J., et al. Involvement of human CYP1A isoenzymes in the metabolism and drug interactions of riluzole in vitro // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1997. — Vol.282. — No.3. — P.1465—1472.

228. Schmider J., Greenblatt D.J., von Moltke L.L., et al. Biotransformation of mestranol to ethinyl estradiol in vitro: the role of cytochrome P-450 2C9 and metabolic inhibitors // J. Clin. Pharmacol. — 1997. — Vol.37. — No.3. — P.193—200.

229. Seaton M.J., Follansbee M.H., Bond J.A. Oxidation of l,2-epoxy-3-butene to l,2:3,4-diepoxybutane by cDNA-expressed human cytochromes P450 2E1 and 3A4 and human, mouse and rat liver microsomes // Carcinogenesis. — 1995.

230. Vol. 16. — No. 10. — P.2287—2293.

231. Senda C., Kishimoto W., Sakai K., et al. Identification of human cytochrome P450 isoforms involved in the metabolism of brotizolam // Xenobiotica. — 1997. — Vol.27. — No.9. — P.913—922.

232. Shiraga Т., Kaneko H., Iwasaki K., et al. Identification of cytochrome P450 enzymes involved in the metabolism of zotepine, an antipsychotic drug, in human liver microsomes // Xenobiotica. — 1999. — Vol.29. — No.3. — P.217—229.

233. Shou M., Lin Y., Lu P., et al. Enzyme kinetics of cytochrome P450-mediated reactions // Cnrr. Drug. Metab. — 2001. — Vol.2. — No. 1. — P. 17—36.

234. Sinclair J., Jeffery E., Wrighton S., et al. Alcohol-mediated increases in acetaminophen hepatotoxicity: role of CYP2E and CYP3A // Biochem. Pharmacol.1998, —Vol.55. —No.l0.—P.1557—1565.

235. Smith D.A. Induction and drug development // Eur. J. Pharm. Sci. — 2000. — Vol. 11.— No.3. — P. 185—189.

236. Smith D.A., Jones B.C., Walker D.K. Design of drugs involving the concepts and theories of drug metabolism and pharmacokinetics // Med. Res. Rev. — 1996. — Vol.16. — No.3. — P.243—266.

237. Spaldin V., Madden S., Adams D.A., et al. Determination of human hepatic cytochrome P4501A2 activity in vitro use of tacrine as an isoenzyme-specific probe // Drug. Metab. Dispos. — 1995. — Vol.23. — No.9. — P.929—934.

238. Spracklin D.K., Hankins D.C., Fisher J.M., et al. Cytochrome P450 2E1 is the principal catalyst of human oxidative halothane metabolism in vitro // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1997. — Vol.281. — No.l. — P.400—411.

239. Spracklin D.K., Thummel K.E., Kharasch E.D. Human reductive halothane metabolism in vitro is catalyzed by cytochrome P450 2A6 and 3A4 // Drug. Metab. Dispos. — 1996. — Vol.24. — No.9. — P.976—983.

240. Streetman D.S., Bertino J.S. Jr, Nafziger A.N. Phenotyping of drug-metabolizing enzymes in adults: a review of in-vivo cytochrome P450 phenotyping probes // Pharmacogenetics. — 2000. — Vol.10. — No.3. — P.187— 216.

241. Stresser D.M., Kupfer D. Human cytochrome P450-catalyzed conversion of the proestrogenic pesticide methoxychlor into an estrogen. Role of CYP2C19 and CYP1A2 in O-demethylation // Drug. Metab. Dispos. — 1998. — Vol.26.1. No.9.— P.868—874.

242. Surapaneni S.S., Clay M.P., Spangle L.A., et al. In vitro biotransformation and identification of human cytochrome P450 isozyme-dependent metabolism of tazofelone //Drug. Metab. Dispos. — 1997. — Vol.25. — No.12. — P.1383—

243. Surbrook S.E. Jr, Olson M.J. Dominant role of cytochrome P-450 2E1 in human hepatic microsomal oxidation of the CFC-substitute 1,1,1,2-tetrafluoroethane // Drug. Metab. Dispos. — 1992. — Vol.20. — No.4. — P.518—524.

244. Sutton D., Butler A.M., Nadin L., et al. Role of CYP3A4 in human hepatic diltiazem N-demethylation: inhibition of CYP3A4 activity by oxidized dilti-azem metabolites // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1997. — Vol.282. — No.l. — P.294—300.

245. Suzuki A., Iida I., Tanaka F., et al. Identification of human cytochrome P-450 isoforms involved in metabolism of R(+)- and S(-)-gallopamil: utility of in vitro disappearance rate // Drug. Metab. Dispos. — 1999. — Vol.27. — No.l 1. — P.1254—1259.

246. Svensson U.S., Ashton M. Identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the in vitro metabolism of artemisinin // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1999. — Vol.48. — No.4. — P.528—535.

247. Szklarz G.D., Graham S.E., Paulsen M.D. Molecular modeling of mammalian cytochromes P450: application to study enzyme function // Vitam. Horm. — 2000. — Vol.58. — P.53—87.

248. Szklarz G.D., Halpert J.R. Molecular modeling of cytochrome P450 3A4 // J. Comput. Aided. Mol. Des. — 1997. — Vol. 11,— No.3. — P.265—272.

249. Szklarz G.D., Halpert J.R. Use of homology modeling in conjunction with site-directed mutagenesis for analysis of structure-function relationships of mammalian cytochromes P450 // Life. Sci. — 1997. — Vol.61. — No.26. — P.2507—2520.

250. Szklarz G.D., He Y.A., Halpert J.R. Site-directed mutagenesis as a tool for molecular modeling of cytochrome P450 2B1 // Biochemistry. — 1995. — Vol.34. — No.44. — P.14312—14322.

251. Szklarz G.D., Ornstein R.L., Halpert J.R. Application of 3-dimensional homology modeling of cytochrome P450 2B1 for interpretation of site-directedmutagenesis results //J. Biomol. Struct. Dyn. — 1994. — Vol.12. —No.l. — P.061—078.

252. Taavitsainen P., Anttila M., Nyman L., el al Selegiline metabolism and cytochrome P450 enzymes: in vitro study in human liver microsomes // Pharmacol. Toxicol. — 2000. — Vol.86. — No.5. — P.215—221.

253. Tanaka E. Clinical importance of non-genetic and genetic cytochrome P450 function tests in liver disease // J. Clin. Pharm. Ther. — 1998. — Vol.23. — No.3. — P.161—170.

254. Tanaka E. Clinically important pharmacokinetic drug-drug interactions: role of cytochrome P450 enzymes // J. Clin. Pharm. Ther. — 1998. — Vol.23. — No.6.—P.403—416.

255. Tang C., Shou M., Mei Q., et al. Major role of human liver microsomal cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) in the oxidative metabolism of celecoxib, a novel cyclooxygenase-II inhibitor // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2000. — Vol.293. — No.2.—P.453—459.

256. Tassaneeyakul W., Birkett D.J., Edwards J.W., et al. Human cytochrome P450 isoform specificity in the regioselective metabolism of toluene and o-, m- and p-xylene // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1996. — Vol.276. — No.l. — P.101— 108.

257. Tassaneeyakul W., Birkett D.J., McManus M.E., et al. Caffeine metabolism by human hepatic cytochromes P450: contributions of 1A2, 2E1 and ЗА isoforms //Biochem. Pharmacol. — 1994. — Vol.47. — No.10.— P. 1767—1776.

258. Teyssier C., Guenot L., Suschetet M., et al. Metabolism of diallyl disulfide by human liver microsomal cytochromes P-450 and flavin-containing monooxy-genases //Drug. Metab. Dispos. — 1999. — Vol.27. — No.7. — P.835—841.

259. Tjia J.F., Colbert J., Back D.J. Theophylline metabolism in human liver microsomes: inhibition studies // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1996. — Vol.276. — No.3. —P.912—917.

260. Tracy T.S., Korzekwa K.R., Gonzalez F.J., et al Cytochrome P450 isoforms involved in metabolism of the enantiomers of verapamil and norverapamil II

261. Br. J. Clin. Pharmacol. — 1999. — Vol.47. — No.5. — P.545—552.

262. Tracy T.S., Marra C., Wrighton S.A., et al Involvement of multiple cytochrome P450 isoforms in naproxen O-demethylation // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1997. — Vol.52. — No.4. — P.293—298.

263. Tracy T.S., Rosenbluth B.W., Wrighton S.A., et al. Role of cytochrome P450 2C9 and an allelic variant in the 4'-hydroxylation of (R)- and (S)-flurbiprofen // Biochem. Pharmacol. — 1995. — Vol.49. — No.9. — P.1269—1275.

264. Trivier J.M., Libersa C., Belloc C., et al. Amiodarone N-deethylation in human liver microsomes: involvement of cytochrome P450 ЗА enzymes (first report) // Life. Sci. — 1993. — Vol.52. — No. 10. — P.PL91—PL96.

265. Turesky R.J., Constable A., Fay L.B., et al Interspecies differences in metabolism of heterocyclic aromatic amines by rat and human P450 1A2 // Cancer. Lett. — 1999. — Vol.143. — No.2. — P.109—112.

266. Urban G., Speerschneider P., Dekant W. Metabolism of the chlorofluorocarbon substitute l,l-dichloro-2,2,2-trifluoroethane by rat and human liver microsomes: the role of cytochrome P450 2E1 // Chem. Res. Toxicol. — 1994. — Vol.7.—No.2. —P. 170—176.

267. Vandamme N., Broly F., Libersa C., et al Stereoselective hydroxylation of mexiletine in human liver microsomes: implication of P450IID6—a preliminary report // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1993. -— Vol.21. — No.l. — P.77—83.

268. Venkatakrishnan K., Greenblatt D J., von Moltke L.L., et al Five distinct human cytochromes mediate amitriptyline N-demethylation in vitro: dominance of CYP 2C19 and 3A4 // J. Clin. Pharmacol. — 1998. — Vol.38. — No.2. — P. 112—121.

269. Walker D., Flinois J.P., Monkman S.C., et al. Identification of the major human hepatic cytochrome P450 involved in activation and N-dechloroethylationof ifosfamide // Biochem. Pharmacol. — 1994. — Vol.47. — No.7. — P.1157—1163.

270. Wang R.W., Liu L., Cheng H. Identification of human liver cytochrome P450 isoforms involved in the in vitro metabolism of cyclobenzaprine // Drug. Metab. Dispos. — 1996. — Vol.24. —No.7. — P.786—791.

271. Wang R.W., Newton D.J., Scheri T.D., et al. Human cytochrome P450 3A4-catalyzed testosterone 6 beta-hydroxylation and erythromycin N-demethylation. Competition during catalysis // Drug. Metab. Dispos. — 1997.

272. Vol.25. — No.4. —P.502—507.

273. Waterman M.R., Jenkins C.M., Pikuleva I. Genetically engineered bacterial cells and applications // Toxicol. Lett. — 1995. — Vol.82-83. — P.807—813.

274. Waxman D.J., Chen L., Hecht J.E., et al. Cytochrome P450-based cancer gene therapy: recent advances and future prospects // Drug. Metab. Rev. — 1999. — Vol.31. — No.2. — P.503—522.

275. Weaver R.J., Dickins M., Burke M.D. Cytochrome P450 2C9 is responsible for hydroxylation of the naphthoquinone antimalarial drug 58C80 in human liver // Biochem. Pharmacol. — 1993. — Vol.46. — No.7. — P.l 183—1197.

276. Werck-Reichhart D., Feyereisen R. Cytochromes P450: a success story // Genome. Biol. — 2000. — Vol.1. — No.6. — P.REVIEWS3003.

277. Wienkers L.C., Wurden С J., Storch E., et al. Formation of (R)-8-hydroxywarfarin in human liver microsomes. A new metabolic marker for the (S)-mephenytoin hydroxylase, P4502C19 // Drug. Metab. Dispos. — 1996. — Vol.24. — No.5. —P.610—614.

278. Wild M.J., McKillop D., Butters C.J. Determination of the human cytochrome P450 isoforms involved in the metabolism of zolmitriptan // Xenobiotica. — 1999. — Vol.29. — No.8. — P.847—857.

279. Wolf C.R., Mahmood A., Henderson C.J., et al. Modulation of the cytochrome P450 system as a mechanism of chemoprotection // IARC. Sci. Publ. — 1996.1. No.139.-P.165—173.

280. Yamamoto N., Tamura Т., Kamiya Y., et al. Correlation between docetaxel clearance and estimated cytochrome P450 activity by urinary metabolite of exogenous Cortisol // J. Clin. Oncol. — 2000. — Vol.18. — No.ll. — P.2301— 2308.

281. Yamazaki H., Guo Z., Persmark M., et al. Bufuralol hydroxylation by cytochrome P450 2D6 and 1A2 enzymes in human liver microsomes // Mol. Pharmacol. — 1994. — Vol.46. — No.3. — P.568—577.

282. Yamazaki H., Shaw P.M., Guengerich F.P., et al Roles of cytochromes P450 1A2 and 3A4 in the oxidation of estradiol and estrone in human liver microsomes // Chem. Res. Toxicol. — 1998. — Vol. 11.— No.6. — P.659—665.

283. Yamazaki H., Shibata A., Suzuki M., et al Oxidation of troglitazone to a quinone-type metabolite catalyzed by cytochrome P-450 2C8 and P-450 3A4 in human liver microsomes // Drug. Metab. Dispos. — 1999. — Vol.27. — No.ll.—P.1260—1266.

284. Yamazaki H., Shimada T. Human liver cytochrome P450 enzymes involved in the 7-hydroxylation of R- and S-warfarin enantiomers // Biochem. Pharmacol.1997. — Vol.54. —No.ll. — P.1195—1203.

285. Yamazaki H., Shimada T. Progesterone and testosterone hydroxylation by cytochromes P450 2C19, 2C9, and 3A4 in human liver microsomes // Arch. Biochem. Biophys. — 1997. — Vol.346. —No.l. — P.161—169.

286. Yang T.J., Shou M., Korzekwa K.R., et al Role of cDNA-expressed human cytochromes P450 in the metabolism of diazepam // Biochem. Pharmacol. — 1998. — Vol.55. — No.6. — P.889—896.

287. Yai'ch M., Popon M., Madard Y., et al In-vitro cytochrome P450 dependent metabolism of oxybutynin to N-deethyloxybutynin in humans // Pharmacogenetics. — 1998. — Vol.8. —No.5. —P.449—451.

288. Yin H., Anders M.W., Jones J.P. Metabolism of 1,2-dichloro-l-fluoroethane and l-fluoro-l,2,2-trichloroethane: electronic factors govern the regioselectiv-ity of cytochrome P450-dependent oxidation // Chem. Res. Toxicol. — 1996.

289. Vol.9. — No. 1. — P.50—57.

290. Yokoi Т., Kamataki T. Genetic polymorphism of drug metabolizing enzymes: new mutations in CYP2D6 and CYP2A6 genes in Japanese // Pharm. Res. — 1998, —Vol.15.—No.4.—P.517—524.

291. Yoshii K., Kobayashi K., Tsumuji M., et al Identification of human cytochrome P450 isoforms involved in the 7-hydroxylation of chlorpromazine by human liver microsomes // Life. Sci. — 2000. — Vol.67. — No.2. — P. 175— 184.

292. Yoshimoto K., Echizen H., Chiba K., et al. Identification of human CYP isoforms involved in the metabolism of propranolol enantiomers—N-desisopropylation is mediated mainly by CYP1A2 // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1995. — Vol.39. — No.4. — P.421—431.

293. Yun C.H., Shimada Т., Guengerich F.P. Contributions of human liver cytochrome P450 enzymes to the N-oxidation of 4,4'-methylene-bis(2-chloroaniline) // Carcinogenesis. — 1992. — Vol.13. — No.2. — P.217—222.

294. Yun C.H., Wood M., Wood A.J., et al. Identification of the pharmacogenetic determinants of alfentanil metabolism: cytochrome Р-450 3A4. An explanation of the variable elimination clearance // Anesthesiology. — 1992. — Vol.77. — No.3. —P.467—474.

295. Zangar R.C., Benson J.M., Burnett V.L., et al. Cytochrome P450 2E1 is the primary enzyme responsible for low-dose carbon tetrachloride metabolism in human liver microsomes // Chem. Biol. Interact. — 2000. — Vol.125. — No.3.— P.233—243.

296. Zerilli A., Ratanasavanh D., Lucas D., et al. Both cytochromes P450 2E1 and ЗА are involved in the O-hydroxylation of p-nitrophenol, a catalytic activity known to be specific for P450 2E1 // Chem. Res. Toxicol. — 1997. — Vol.10. — No.10.-P.1205—1212.

297. Zhang Q.Y., Dunbar D., Kaminsky L. Human cytochrome P-450 metabolism of retinals to retinoic acids // Drug. Metab. Dispos. — 2000. — Vol.28. — No.3.—P.292—297.

298. Zhang Z.Y., Kaminsky L.S. Characterization of human cytochromes P450 in169volved in theophylline 8-hydroxylation // Biochem. Pharmacol. — 1995. — Vol.50. — No.2. — P.205—211.

299. Zhou-Pan X.R., Sarae E., Zhou X.J., et al. Involvement of human liver cytochrome P450 ЗА in vinblastine metabolism: drug interactions // Cancer. Res. — 1993. — Vol.53. —No.21. — P.5121— 5126.