Комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов-кандидатов гипертонической болезни в популяции русских жителей Центрального Черноземья

Шестаков, Александр Михайлович

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов-кандидатов гипертонической болезни в популяции русских жителей Центрального Черноземья
ВАК РФ 03.02.07, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов-кандидатов гипертонической болезни в популяции русских жителей Центрального Черноземья"

На правах рукописи

Шестаков Александр Михайлович

КОМПЛЕКСНЫЙ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ-КАНДИДАТОВ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ В ПОПУЛЯЦИИ РУССКИХ ЖИТЕЛЕЙ ЦЕНТРАЛЬНОГО ЧЕРНОЗЕМЬЯ

03.02.07 - генетика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2010

004601526

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент

Полоников Алексей Валерьевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Щипков Валерий Петрович

доктор медицинских наук, профессор Петрин Александр Николаевич

Ведущее учреждение: Федеральное государственное учреждение Российский кардиологический научно-производственный комплекс «Росмедтехнологий».

Защита диссертации состоится 2010 г. в^^"ча-

сов на заседании диссертационного совета Д 212.203.05 при ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Автореферат разослан « » 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук, доцент

О.Б. Гигани

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Гипертоническая болезнь (ГБ) - самое распространенное сердечно-сосудистое заболевание в мире, являющимся одним из ведущих факторов риска развития кардио- и цереброваскулярной патологии [Чазов Е.И., 2009]. При всей медико-социальной значимости данного заболевания эффективность мероприятий по его профилактике и лечению остается явно недостаточной, что связано с низким уровнем выявляемое™ артериальной гипертонии (АГ). В настоящее время АГ встречается у трети населения индустриально развитых стран в возрасте старше 25 лет. [Intengan Н. D., Schiffrin Е. L., 2001; Kearney Р. М. et al., 2004]. В РФ распространенность ГБ составляет 37,2% у мужчин и 40,4% у женщин [Шальнова С. А. и др., 2006].

Полиморфизм клинической картины АГ связан с многообразием механизмов, участвующих в процессе ее становления. Наряду с господствующей с 50-х гг. нейрогенной теорией Г. Ф. Ланга широкое признание получили мембранная, нейрогуморальная, ренальная и ряд других концепций патогенетических механизмов формирования ГБ. Важнейшая роль в формированию предрасположенности к ГБ генетическим факторам [Моисеев В. С. И др., 1997; Post W. S. et ah, 1997; Schunkert H. et al., 1999; Bielen E. et al., 1990; MoR.etal„ 1990].

Многочисленными исследованиями определен круг кандидатных генов, вовлеченных в формирование ГБ [Chiba S. et al., 1998; Iwai N. et al., 1994; Kauma H. et al., 1998; Schunkert H., 1997]. Однако результаты многочисленных генетических исследований по поиску ассоциаций различных генов с предрасположенностью к ГБ в различных популяциях мира оказались крайне противоречивы [Chiba S. et al., 1998; O'Donell С. J. et al., 1997]. Вариабельность результатов генетико-эпидемиологических исследований может быть связана, как с генетической гетерогенностью исследованных популяций, так и с патофизиологическими особенностями в патогенезе АГ у представителей разных этнических групп [Ohmichi М. et al., 1995; Nakayama Т. et al., 1997; Минушкина JI. О. и др., 2002]. По всей видимости в процессе paco- и этногенеза частоты аллелей и генотипов приобрели свою специфику у разных народов и это, в свою очередь, могло внести определенный вклад в наследственную компоненту дифференциальной подверженности ГБ в разных популяциях. Другой важной проблемой низкой результативности картирования генов предрасположенности к ГБ является фрагментарность проводимых исследований, которая не позволяет оценить комплексный характер взаимодействия генов и их конкретную роль в детерминации полигенной предрасположенности к заболеванию в той или иной популяции. В этой связи комплексная оценка вовлеченности различных полиморфных вариантов генов-кандидатов в формирование ГБ в различных популяциях мира представляется крайне актуальной. Выше изложенное послужило основанием для проведения комплексного исследования вовлеченности известных генов-кандидатов гипертонической болезни в формировании предрасположенности к заболеванию у жителей Центрально-Черноземного региона России.

Цель исследования. Изучить популяционную распространенность полиморфных вариантов генов: ангиотензиногена (AGI), рецепторов 1 типа ан-гиотензина II (AGTR1), ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), мине-

ралокортикоидного рецептора (MLR), эндотелиальной синтезы оксида азота (NOS3), РЗ субъединицы G-белка (GNB3), а-аддуцина (ADD1) и трансформирующего фактора роста (TGFB1) среди русских жителей Центрального Черноземья и их вовлеченность в формирование предрасположенности к гипертонической болезни.

Задачи исследования.

1) Изучить популяционную распространенность 11 полиморфных вариантов 8 генов-кандидатов ГБ: Т174М и М235Т гена AGT, 1166А/С гена AGTR1,1/D гена АСЕ, А4582С гена MLR, E298D и -786Т/С гена NOS3, G272S и С825Т гена GNB3, G460W гена ADD1 и R25P гена TGFB1 среди русских жителей Центрально-Черноземного региона Российской Федерации и сопоставить частоты аллелей и генотипов указанных полиморфизмов с другими популяциями мира.

2) Провести анализ ассоциаций полиморфизмов изучаемых генов-кандидатов с предрасположенностью к ГБ у русских жителей ЦентральноЧерноземного региона Российской Федерации, а также исследовать особенности ассоциаций данных генов с риском развития заболевания с учетом возраста его манифестации и полового диморфизма.

3) Исследовать и смоделировать взаимодействия между генами AGT, AGTR1, АСЕ, MLR, NOS3, GNB3, ADD] и TGFB1, детерминирующими предрасположенность к ГБ у русских жителей Центрального Черноземья.

4) Изучить особенности взаимодействий генотип-среда и их роли в формировании предрасположенности к ГБ посредством совместной оценки влияния полиморфизма генов AGT, AGTR1, АСЕ, MLR, NOS3, GNB3, ADD1 и TGFB1 и средовых факторов на риск возникновения заболевания.

5) Исследовать связь полиморфизма генов AGT, AGTR1, АСЕ, MLR, NOS3, GNB3, ADD1 и TGFB1 с клиническими проявлениями, возрастом манифестации, особенностями течения ГБ и развитием осложнений и формированием сопутствующей патологии и на ее основе разработать статистические модели вероятностного прогнозирования риска развития ГБ у русских жителей Центрального Черноземья.

Научная новизна исследования. Впервые в популяции русских жителей Центрального Черноземья проведен комплексный анализ ассоциации полиморфизма генов-кандидатов AGT, AGTRÎ, АСЕ, MLR, NOS3, GNB3, ADD1 и TGFB1 с предрасположенностью к гипертонической болезни. Установлены особенности ассоциаций генов-кандидатов ГБ с риском развития заболевания у русских жителей Центрального Черноземья. Впервые с помощью метода Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) был исследован характер взаимодействия между полиморфными вариантами известных генов-кандидатов ГБ и выявлены особенности их взаимодействий в детерминации предрасположенности к болезни у мужчин и женщин. Впервые в русской популяции обнаружены различия в ассоциациях исследуемых генов с риском развития ГБ в зависимости от возраста манифестации заболевания. Установлены специфические взаимодействия генотип-среда, формирующие предрасположенность к ГБ в популяции русских жителей Центрального Черноземья.

Научно-практическая значимость исследования. В результате исследования на основе тестирования полиморфных генов ГБ были разработаны статистические регрессионные модели вероятностного прогнозирования риска развития ГБ у русских жителей Центрального Черноземья. Практиче-4

ское использование данных моделей позволяет врачам-генетикам, терапевтам и кардиологам своевременно формировать группу повышенного риска ГБ, оптимизировать и индивидуализировать мероприятия по превентивной коррекции риска развития ГБ. Вероятностное прогнозирование риска развития ГБ, характера ее течения и развития осложнений на основе анализа полиморфных генов AGT, AGTR1, АСЕ, MLR, NOS3, GNB3, ADD1 и TGFB1 позволит верифицировать диагноз ГБ на начальных этапах её развития, произвести отбор пациентов, нуждающихся в медикаментозном лечении ГБ на ранних её сроках, оптимизировать и индивидуализировать лечебные и профилактические мероприятия, улучшить качество жизни больных. Результаты исследования создают теоретическую основу для их внедрения в образовательный процесс. Результаты исследования могут быть использованы при чтении специальных курсов по медицинской и клинической генетике, терапии, кардиологии, патофизиологии в вузах медицинского профиля и на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Положения, выносимые на защиту:

1.Полиморфные варианты генов AGT М235Т и AGTR1 1166А/С ассоциированы с предрасположенностью к гипертонической болезни у русских жителей Центрального Черноземья, а их патологические влияния реализуются в возрасте после 35 и существенно отличаются у мужчин и женщин.

2. Гены-кандидаты ГБ в играют важную роль в детерминации клинического течения заболевания и в формировании сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы.

3.Патологические эффекты генов-кандидатов ГБ в отношении риска развития гипертонической болезни проявляются в зависимости от влияний средо-вых факторов различной природы, действие которых может быть сопряжено с индукцией (курение, злоупотребление алкоголем, хронические стрессы) и ин-гибицией (повышенное потребление пищевых антиоксидантов) окислительного стресса - одного из ключевых звеньев патогенеза заболевания.

4.Генетическую основу для формирования предрасположенности к гипертонической болезни составляют сложный и иерархический характер взаимодействий между различными генами-кандидатами ГБ, которые существенно отличаются у мужчин и женщин.

5.Полиморфные варианты генов ADD1 G460W, AGTR1 1166А/С, GNB3 G272S и MLR А4582С в сочетании с отдельными средовыми факторами являются значимыми предикторами в прогнозировании вероятности возникновения гипертонической болезни и могут использоваться для формирования групп повышенного риска развития заболевания при медико-генетическом консультировании.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации доложены на Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2007, 2008), научно-практической конференции «Молодежная наука и современность» (Курск, 2007), Втором съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2007), Международной Российско-Японо-Американской научно-практической конференции "Современные технологии и общая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний" (Хабаровск, 2007), итоговых научных сессиях КГМУ и Центрально-Черноземного научного центра РАМН, (Курск, 2008, 2009). По материалам диссертации опубликовано

8 печатных работ, в т. ч. 5 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикаций результатов диссертационных исследований по медицинским наукам.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 4 глав собственных результатов, общего обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа изложена на 172 страницах машинописного текста, иллюстрирована 29 таблицами и 17 рисунками, содержит 2 приложения. Список литературы включает 357 источников: 53 отечественных и 304 зарубежных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для исследования послужила популяционная выборка неродственных индивидов русской национальности, проживающих в Центральной России - коренных жителей Курской области, в количестве 412 человек. Обследовано 205 пациентов с установленным диагнозом ГБ, находившиеся на стационарном лечении в кардиологических отделениях ЛПУ Курской области. Контрольная группа, состоящая из 207 практически здоровых индивидов с нормальным артериальным давлением (АД), была сформирована во время экспедиций и профессиональных осмотров на промышленных предприятиях, лечебно-профилактических и учебных заведениях г. Курска и Курской области. У первичных больных диагноз ГБ устанавливался на основании рекомендаций ВНОК [Оганов Р. Г., Мамедов М. Н., 2008]. Группы больных ГБ и контроля были сопоставимы по полу и по возрасту (р>0.05). Анкетирование больных ГБ и индивидов с нормальным АД проводилось при непосредственном общении с использованием оригинальных анкет, разработанных на кафедре биологии, медицинской генетики и экологии КГМУ. С помощью анкетирования исследовали совокупность средовых факторов, включающих образ жизни, социально-биологические характеристики, наличие вредных привычек, профессиональные вредности, особенности питания, уровень физической активности и многие другие.

Для проведения молекулярно-генетических исследований у всех обследуемых (п=412) проводился забор венозной крови. Выделение геномной ДНК осуществляли из замороженной (-20°С) венозной крови стандартным двух-этапным методом фенольно-хлороформной экстракции [Маниатис Т. с соавт., 1984].Генотипирование полиморфизмов генов-кандидатов ГБ проводилось методами полимеразной цепной реакции (ПЦР) и рестрикционного анализа по методикам, опубликованным в литературе.

Для оценки соответствия распределений генотипов ожидаемым значениям при равновесии Харди-Вайнберга (РХВ) и для сравнения распределений частот генотипов и аллелей в выборках больных и здоровых использовали критерий х2 Пирсона [Вейр Б., 1995]. Для сравнения частот аллелей и генотипов между различными группами использовали критерий х2 с поправкой Йетса [Реброва О. Ю., 2003]. Об ассоциации аллелей или генотипов с предрасположенностью к заболеваниям судили по величине отношения шансов (ОЯ) [Реагсе N.. 1993]. Границы 95%-го доверительного интервала

(CI) для OR вычисляли методом В. Woolf. Неравновесие по сцеплению и га-метические корреляции между парами ДНК-маркеров рассчитывались методом максимального правдоподобия исходя из частот генотипов в таблицах сопряженности 3x3 при условии кодоминирования между оцениваемыми полиморфизмами отдельного гена [Lewontin R.C., 1988]. Частоты гаплотипов ДНК-маркеров в пределах одного гена рассчитывали с помощью программы EH (Rockefeller University, США). Тестирование различий в распределении частот гаплотипов между группами больных и здоровых проводилось по алгоритму, предложенному Xie X. и Ott J. и реализованному в программе ЕН [Xie X., Ott J., 1993]. Межгенные взаимодействия изучали двумя различными подходами, первый был реализован посредством сравнительного анализа парных комбинаций генотипов между группами и расчета OR с целью оценки тенденций в накоплении определенных сочетаний генотипов генов-кандидатов ГБ среди больных ГБ в отличие от контроля. Второй подход к анализу межгенных взаимодействий был осуществлен с помощью биоин-форматического метода Multifactor Dimensionality Reduction (MDR), предложенного Ritchie M. D. et al [2003] с целью моделирования геномных взаимодействий высокого порядка, которые невозможно оценить с помощью традиционно используемых в генетической эпидемиологии параметрических методов [Moore J. H, 2004; Ritchie M. D., Motsinger A.A., 2006, Moore J. H. et al, 2006]. Метод MDR сначала позволял оценить все возможные двух-факторные (2п) комбинации SNP, выбирая единственную наилучшую двух-факторную модель, характеризующуюся наименьшей ошибкой предсказания и наивысшей воспроизводимостью. Аналогично данная процедура применяется для расчетов всех Зп, 4п и 5п факторных моделей, в результате чего на каждом этапе выбирается соответственно наилучшие Зп, 4п и 5п сочетания SNP. Окончательной уровень значимости р для наилучшей n-локусной модели оценивался процедурой Монте-Карло (1000 симуляций). Анализ взаимодействий генотип-среда проводился путем сопоставления величин отношения шансов (OR), рассчитанных для индивидуальных генотипов в группах, стратифицированных по критерию наличия или отсутствия средового фактора риска [Pearce N., 1993]. Метод логистической регрессии использовался для оценки влияния полиморфных генов ГБ на риск развития ГБ, ее клинические симптомы и особенности течения. В случае влияния на дихотомические зависимые переменные использовали бинарную логистическую регрессию; если зависимая переменная имела более двух категорий, то использовали мультиномиальную логистическую регрессию [Hosmer D. W., Lemeshow S., 2000]. При оценке уравнений регрессии использовался метод пошагового включения предикторов, который ранжировал признаки в соответствии с их вкладом в модель. В качестве критерия согласия реального распределения наблюдений использовался процент правильной переклассификации. Относительный вклад отдельных предикторов оценивали величиной статистики %2 Вальда. Проверку распределений количественных признаков (показатели АД) на нормальность проводили с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. В связи со статистически значимым отклонением исследованных количественных показателей от нормального распределения оценка влияния исследуемых полиморфизмов на данные параметры осуществлялась непараметрическим методом Краскела-Уоллиса. Значения уровня значимости р < 0,05 рассматрива-

лись как статистически значимые. Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием программных пакетов Sta-tistica 8.0 ("StatSoft") и MS Excel 2002.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Характеристика частот аллелей и генотипов исследованных генов и анализ их ассоциации с риском развития гипертонической болезни

Распределения частот генотипов всех изученных полиморфных генов соответствовали популяционному РХВ. Исключение составили лишь 2 гена: полиморфизм М235Т гена AGTw I/D гена АСЕ. Так, статистически значимые отклонения от РХВ (р<0.05), установленные для полиморфизмов М235Т гена AGT и полиморфизма I/D гена АСЕ, были обусловлены увеличением уровня наблюдаемой гетерозиготности. Статистически значимых различий в частотах аллелей исследуемых генов между группами здоровых и больных ГБ не установлено. При проведении сравнительного анализа частот генотипов генов-кандидатов ГБ между группами здоровых и больных ГБ по двум полиморфным локусами установлены статистически значимые различия. Так, частота вариантных гомозигот 235ТТ гена AGT у больных ГБ была выше, чем у здоровых индивидов (OR=l,58; р=0,05). Частота гетерозиготного генотипа 1166АС гена AGTR1 также была выше в группе больных ГБ, чем в контроле (OR=l,54; р=0,03). Статистически значимые ассоциации генотипов полиморфных вариантов генов AGT и AGTR1 с риском развития ГБ представлены в таблице 1.

Таблица 1

Распределение генотипов полиморфизмов М235Т гена AGTи 1166А/С гена AGTRI

у больных гипертонической болезнью и здоровых индивидов

Ген Полиморфизм и его локализация в гене Генотипы Распределение генотипов, п (%) Критерий различий прийр1, х2(р)

Больные ГБ (п=205) Контрольная группа (п=207)

п % п %

AGT М235Т (2 экзон) ММ 44 21,5 46 22,2 р>0,05

МТ 106 51,7 122 58,9 р>0,05

тт 55 26,8 39 18,8 3,73(0,05)

AGTR1 1166А->С (2 экзон) АА 102 50,0 123 59,4 р>0,05

АС 92 45,1 72 34,8 4,56(0,03)

СС 10 4,9 12 5,8 р>0,05

Затем был проведен сравнительный анализ частот аллельных вариантов исследованных генов между различными популяциями мира, в которых проводились генетико-ассоциативные исследования гипертонической болезни. Дня сбора литературных источников для данного анализа нами были использованы поисковые системы PubMed (wvAv.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) и Scopus (www.scopus.com). Нами было обнаружено несколько сотен исследований, посвященных указанной проблеме. Сравнительный анализ частот аллелей иссле-

дованных генов показал выраженные различия аллельных частот не только между различными расами, но и внутри одаой этнической группы. Анализ медицинских публикаций показал, что связь того или иного аллеля гена-кандидата с развитием ГБ зависит не от какой-то фиксированной частоты аллеля, а от степени ее отклонения от популяционной средней, характерной для отдельно взятой популяции.

Проявление полового диморфизма в ассоциациях генов-кандидатов с предрасположенностью к гипертонической болезни. Роль генов-кандидатов ГБ в возрастной манифестации заболевания

В связи с широко обсуждаемой в последние годы проблемой существования значительной роли полового диморфизма в детерминации генетической составляющей сложных количественных признаков и мультифактори-альных заболеваний (МФЗ) [Turner S.T. et al.,1999; Pinsonneault J., Sadee W., 2003; Weiss L.A., et al,, 2006; Ober C. et al., 2008] представляется целесообразным изучить влияния полиморфных вариантов генов-кандидатов на риск развития ГБ раздельно у мужчин и женщин. Нами не было выявлено различий в частотах аллелей полиморфных генов ГБ между группами лиц с нормальным АД и больных ГБ мужчин. Однако при анализе генотипических частот полиморфизмов было установлено (таблица 2), что генотип 235ТТ гена AGT ассоциировался с повышенным риском развития ГБ у мужчин (OR=2,33; р=0,03). Статистически значимых различий в частотах генотипов других генов-кандидатов ГБ между группами здоровых и больных ГБ мужчин не наблюдалось.

Таблица2

Распределение генотипов полиморфизма М235Т гена. ЛОТ у больных гипертонической __болезнью и мужчин с нормальным АД__

Ген Полиморфизм и его локализация в гене генотипы Распределение генотипов, п (%) Критерий различий при £^=1, х2(р)

Больные ГБ (п=67) Контрольная группа (п=75)

п % п %

AGT М235Т (2 экзон) ММ 16 23,9 19 25,3 рХ),05

МТ 29 43,3 43 57,3 рХ),05

TT 22 32,8 13 17,3 4,58(0,03)

Сравнительный анализ частот аллелей генов-кандидатов ГБ между группами здоровых и больных ГБ женщин позволил выявить отчетливую тенденцию в ассоциации аллеля 825Т гена йМВЗ с повышенным риском ГБ (011=1,41; р=0,069). В таблице 3 представлен сравнительный анализ частот генотипов между группами здоровых и больных ГБ женщин. Установлено, что генотип 1166АС гена АйТК! был ассоциирован с повышенным риском возникновения ГБ у женщин (011=1,66; р=0,04).

Таблица3

Распределение генотипов исследуемых полиморфизмов у больных гипертонической _болезнью и лиц с нормальным АД у женщин__

Ген Полиморфизм и его локализация в гене генотипы Распределение генотипов, п (%) Критерий различий при#=1, Х2(Р)

Больные ГБ (п=138) Кошрольная группа(п=132)

п % п %

ж?ш 1166А->С (2 экзон) АА 61 44,5 72 54,5 рХ),05

АС 70 51,1 51 38,6 4,22(0,04)

СС 6 4,4 9 6,8 р>0,05.

Таким образом, наблюдался половой диморфизм в ассоциациях исследуемых генов с предрасположенностью к гипертонической болезни.

С практической точки зрения представляется важным проведение генетического тестирования кандидатных генов в отношении предрасположенности к ГБ для своевременного выявления неблагоприятных генных комбинаций, которые способны инициировать заболевание, как в молодом возрасте, так и в пожилом возрастах. В этой связи нам представлялось важным оценить влияние полиморфизма генов-кандидатов ГБ на возрастную манифестацию гипертонической болезни. Характер распределение больных по возрасту манифестации ГБ оцененный по критерию Колмогорова-Смирнова, соответствовал нормальному распределения (р>0.05). Средний возраст манифестации ГБ составил 33,6+12,6 лет. Основываясь на среднем возрасте начала болезни, а также на данных литературы нами был выбран 35-леггний возраст как пограничный для разделения больных с ранней (до 35 лет) и поздней (после 35 лет) манифестацией ГБ.

Статистически значимых различий в частотах генотипов генов-кандидатов ГБ между группами здоровых и больных с ранним манифестом ГБ не установлено. Однако частота гетерозиготного генотипа 27208 гена ОЫВЗ была почти в 3 раза выше у больных с ранней манифестацией ГБ в сравнении с контролем (011=0,36; р=0,06). В то же время, генотип 235ТТ гена ЛСГ ассоциировался с повышенным риском развития гипертонической болезни поздней манифестации (011=1,81; р=0,03). Кроме того, с повышенным риском возникновения ГБ поздней манифестации ассоциировался генотип 1166АС гена АСТМ (ОЯ=1,74; р=0,24). Различий в частотах аллелей других генов-кандидатов ГБ между группами лиц с нормальным АД и больных с поздним манифестом ГБ не установлено. Представленные данные свидетельствуют о взаимосвязи генов-кандидатов с возрастом манифестации ГБ.

Оценка влияния генов-кандидатов на клинические проявления

и течение ГБ

Установление взаимосвязей между полиморфными генами ГБ и феноти-пическими проявлениями ГБ позволяет выделить ключевые звенья ее патогенеза, затрагивающие определенные физиологические функции, посредством которых формируется клиническая картина заболевания. Методом бинарной и мультиномиальной логистической регрессии нами исследовались влияния полиморфных вариантов генов-кандидатов на клинические симптомы ГБ, осо-

бенности течения болезни и развитие сопутствующей патологии. Обнаруженные статистически значимые взаимосвязи полиморфных вариантов генов ГБ с клиническими показателями представлены в таблице 4. Было установлено, что полиморфные варианты ADD1 G460W и MLR А4582С были ассоциированы с формой АГ у женщин. Генотип 460GW гена ADD1 у больных лабильной формой АГ (п=26, 41,3%) встречался существенно чаще (х2-11,20; р=0,001), чем у женщин со стабильной АГ (п=7, 12,3%). Напротив, генотип 4582С гена MLR у больных лабильной формой АГ (п=18, 28,6%) встречался реже р=0,05). чем v женщин со стабильной АГ (п=26,45,6%). Полиморфизм 1166А/С гена AGTR1 оказывал влияние на стадию ГБ у мужчин (р=0,01). Полиморфизм I/D гена АСЕ ассоциировался с наличием кардиальных жалоб у мужчин (р=0,05). среди мужчин частота вариантных генотипов 298ED+298DD гена NOS3 была выше (х2=5,11; р=0,02), у гипертоников, страдающих ИБС (п=10, 83,4%), чем у больных ГБ без ИБС (п=12, 44,4%). Установлены ассоциации трех полиморфных генов РААС AGT T174М (р=0,05), AGTR1 1166А/С (р=0,04) и АСЕ I/D (р=0,02) с развитием аритмий сердца у мужчин больных ГБ. Нарушения мозгового кровообращения были связаны с носительством полиморфных вариантов генов ADD1 G460W (р=0,04), AGT М235Т (р=0,03) и MLR А4582С (р=0,003) у женщин-гипертоников, а у мужчин с ГБ - с полиморфизмом GNB3 G272S (р=0,02). Также были установлены взаимосвязи исследуемых полиморфных генов с показателями артериального давления у больных ГБ.

Таблица 4

Связь полиморфизмов генов-кандидатов с особенностями течения ГБ и развитием ассоциированных состояний (результаты логистического регрессионного анализа, _ 5ТАП5ЛСА 8.0)

Клинические характеристики ADD1 G460W \GNB3 ! G272S §§ NOS3 j -86Т/С 1 AGT Т174М ISfZW 1DV AGTR1 :1166A/C SQ ■ч; 5 MLR ! A4582C

Форма АГ (лабилная/сгабильная) 0,004J 0,04?

Стадия ГБ - - - - - - 0Л11 : иу- - -

Кардиальные жалобы 0,05' -

Ишемическая болезнь сердца - -

Аритмии сердца - - - - 0,05' - 0,04J 0,02* -

Гипертоническая энцефалопатия - 0,02' - 0,02 - - - -

Нарушения мозгового кровообращения 0,04* ■ 0,02' - - - 0.03* - - 0,0035 •

Ожирение 0,05' - -

Серые ячейки - статистически значимые (р<0,05) влияния генотипов на клинические характеристики ГБ:1 - у мужчин;2 - у женщин

Роль межгенных взаимодействий в формировании предрасположенности к гипертонической болезни

Первоначальным этапом анализа межгенных взаимодействий было исследование ассоциаций парных межгенных сочетаний полиорфизмов с учетом полового диморфизма. У мужчин установлены статистически значимые ассоциации (р<0,05) 12 парных сочетаний генотипов с риском развития ГБ. Наиболее патогенетически значимыми для развития ГБ были взаимодействия, формирующиеся полиморфизмами генов G460W гена ADD1 и М235Т гена AGT. У женщин 22 парных сочетания генотипов полиморфных генов ассоциировались с предрасположенностью к ГБ. Наиболее значимыми для развития ГБ были взаимодействия, формирующиеся полиморфизмами генов G460W гена ADD1, G272S и С825Т гена GNB3 и 1166АУС гена AGTR1. Для моделирования взаимодействия генов при ГБ нами был использован один из наиболее популярных в генетической эпидемиологии подходов - Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) [Moore J.H, et al., 2002; Ritchie M.D. et al., 2003], позволяющий проводить одновременный анализ множества полиморфных генов, выбирая из них такие комбинации, которые имеют наибольшую патогенетическую значимость для развития болезни. Для оценки взаимодействий между генами методом MDR применен алгоритм всестороннего поиска (exhaustive search), оценивавший все возможные комбинации ДНК-маркеров в отношении риска развития ГБ. Результаты моделирования у мужчин представлены в таблице 5.

Таблица 5

Модели межлокусных взаимодействий генов-кандидатов при ГБ у мужчин, рассчитанные

с помощью программы MDR у 1.1.0 в режиме всестороннего поиска (exhaustive search)

Число локусов в модели Комбинации локусов в модели (наиболее значимые 2х, Зх, 4х и 5х локус-ные комбинации полиморфизмов) Воспроизводимость модели (Cross-Validation Consistency), % Точность тестируемой модели (testing balancing accuracy) %

2 AGT М235ТхЛС£ I/D 50 50,5

3 ^GFM235Tx/iC£I/Dx ЛШЗ-786Т/С 40 48,9

4* AGTM235TxNOS3 786T/CxjVOS3E298DxGA®3 С825Т 60 54,2

5 /iGrM235TxA'0S3-786T/CxA'053 E298DxGA®3 С825ТхЖЛ A4582C 80 -

- обозначена лучшая модель (р=0,05) среди п-локусных моделей, протестированных 1000 симуляциями с помощью программы MDR.pt.

С помощью алгоритма Exhaustive search у мужчин установлена статистически значимая (р=0,05) четырехлокусная модель межгенных взаимодействий AGT М235ТхЛШ? milCxNOS3 E298DxGNB3 С825Т, которая характеризовалась 60% воспроизводимостью и точностью предсказания 54,2%. В таблице 6 представлены результаты моделирования межгенных взаимодействий генов-кандидатов при ГБ у женщин. Установлена единственная статистически значимая модель межгенных взаимодействий у женщин при ГБ (р=0,001) - двухлокусная модель межгенных взаимодействий ADD1 G460W х AGT Т174М характеризовалась 100% воспроизводимостью и точностью предсказания 61,7%.

Таблица6

Модели межлокусных взаимодействий генов-кандидатов ГБ при гипертонической болезни

у женщин, рассчитанные с помощью программы MDR v 1.1.0 в режиме всестороннего __поиска (exhaustive search)__

Число локусов в модели Комбинации локусов в модели (наиболее значимые 2х,3х, 4х и 5х локусные комбинации полиморфизмов ГБ) Воспроизюди-мость модели (Cross-Validation Consistency), % Точность тестируемой модели (testing balancing accuracy)%

2* ADD1G460W х AGTTnm 100 61,7

3 AGTM235Tx GNB3 С825Тх AGTRl 1166А/С 60 54,4

4 AGTM235T* GNB3 С825Тх AGTRl 1166А/Сх АСЕШ 20 38,6

5 /4G7'M235TxMJS'3-786T/CxArQS'3E298Dx MLR А4582Сх АСЕ I/D 50 -

- обозначена лучшая модель (р=0,001) среди n-локусных моделей, протестированных 1000 симуляциями с помощью программы MDRpt

Проанализированы парные коэффициенты гаметических корреляций (rg), рассчитанные для индивидуальных полиморфизмов исследуемых генов в выборках больных ГБ и здоровых индивидов. В контрольной группе статистически значимыми были гаметические корреляции между полиморфными генами: GNB3 С825Т и MLR А4582С (rg=0,135), AGT М235Т и AGTR1 1166А/С (rg=-0,175), МШ-786Т/С и MLR А4582С (rg=0,154), AGT M23ST и TGFB1 R25P (rg=0,162). В группе больных ГБ выявлены статистически значимые гаметические корреляции между аллельными вариантами генов: ЫОБЗ-ШИС и GNB3 С825Т (rg=0,235), AGT111AU и АСЕ I/D (rg=-0,150), ADD1G460W и MLR А4582С (rg=0,165). Меж-локусные гаметические корреляции полиморфных вариантов генов-кандидатов у здоровых индивидов и больных ГБ схематически изображены на рисунке 1.

Рисунок 1

Схематическое изображение межлокусных гаметических корреляций полиморфных вариантов генов-кандидатов ГБ у здоровых индивидов и больных ГБ (номера хромосом обозначены сверху)

------- Гаметические корреляции у здоровых индивидов

* 1 » ■ Гаметические корреляции у больных ГБ

Анализ взаимодействий генотип-среда и их роли в детерминации к предрасположенности к гипертонической болезни

Затем был проведен анализ взаимодействий генотип-среда доя всех изучаемых нами генов-кандидатов ГБ и средовых факторов риска при гипертонической болезни. Только в отношении трех генов ADD! G460W, GNB3 G272S и -786Т/С гена NOS3 нами были установлены генно-средовые взаимодействия, ассоциированные с риском возникновения заболевания. Носители генотипа 460GW гена ADD1, не употребляющие или недостаточно употребляющие свежие овощи и фрукты, имели наиболее высокий риск развития ГБ, в то время как у лиц, регулярно употребляющих свежие овощи и фрукты, наоборот, данный генотип обладал протекгивными свойствами в отношении риска развития болезни (таблица 7).

Таблица7

Зависимость риска развития гипертонической болезни у носителей гетерозиготного

генотипа 460GW кап ADD 1 от влияния различных средовых факторов риска заболевания

Группы больных ГБ и здоровых лиц, стратифицированных по средовым факторам Число носителей генотипа 460GW KK&ADDI п (%) ^Степень риска развития ГБ, OR(95%CI)p

Средовые факторы Стратифицированные группы Больные Здоровые

Курение '(п=330) Курящие 13 (43,3) 11(22,0) 2,71 (1,01-7,26) р=0,04*

Некурящие 38(26,4) 37 (34,9) 0,67(0,39-1,15) р=0,15

Хронические стрессовые ситуации '(п=239) Были/Есть 15(29,4) 0(0,0) 8,92(0,49-161,9) р=0,05*

Не были/Нет 30(30,6) 27 (33,3) 0,88 (0,47-1,66) р=0,70

Употребление свежих овощей/фруктов1 (п=240) Высокое 10(17,2) 14(45,2) 0,25 (0,094),68) р=ЮД)05*

Умеренное/низкое 34(37,8) 13 (21,3) 2,24 (1,06-4,73) р=0,03*

'Число обследованных лиц, проанкетированных по данному средовому фактору. 2Степень риска развития ГБ: ОЯ (отношение шансов), 95% доверительный интервал для СЖ, уровень значимости различий между группами (р). * - статистически значимые взаимодействия генотип-среда (р^0,05, #=1).

Результаты проведенного анализа взаимодействий генотип-среда для полиморфизма 02125 гена йИВЗ установили его протективный эффект в отношении развития ГБ у некурящих индивидов, тогда как у курильщиков данный генотип был нейтрален в отношении риска развития ГБ. Примечательно, что протекгавность гетерозиготного генотипа 272СБ гена С№?5 в формировании предрасположенности к ГБ также проявлялась у лиц с низким ли умеренным употреблением крепких спиртных напитков (таблица 8).

Установлена ассоциация полиморфизма -786Т/С гена N083 с риском развития ГБ в зависимости от солевого аппетита и уровня употребления свежих овощей и фруктов. Так, у носителей вариантных генотипов (-786ТС и -786СС) гена

гена N083, предпочитающих соленую пищу, риск развитая ГБ был повышен, тогда как носительство данного генотипа у лиц с нормальным солевым аппетитом не влияло на риск развития болезни. Гетерозиготный генотип - 786ТС гена N083 ассоциировался с пониженным риском развития ГБ у лиц, с повышенным уровнем употребления растительных овощей и фруктов (таблица 9).

Таблица8

Зависимость риска развития гипертонической болезни у носителей гетерозиготного

генотипа 272GS гена GNB3 от влияния различных средовых факторов риска заболевания

Группы больных ГБ и здоровых лиц , стратифицированных по средовым факторам Число носителей генотипа 272GS гена GNB3 п (%) гСгепень риска развития ГБ, OR (95%CI) р

Средовые факторы Стратифицированные группы Больные Здоровые

Курение '(п=330) Курящие 2(6,7) 6(12,0) 0,52 (0,10-2,78) р=0,44

Некурящие 10(6,9) 16(15,1) 0,42 (0,18-0,97) р=0,94*

Употребление алкоголя '(п=284) Высокое 3(10,7) 7(17,1) 0,63 (0,16-2,48) р=0,46

Умеренное/низкое 7(4,9) 11(15,3) 0,29 (0,11-0,77) р=0,02*

Хронические стрессовые ситуации '(п=239) Были/Есть 3(6,0) I (Ю,0) 0,47 (0,06-3,57) р=0,64

Не были/Нет 4(4,1) 11(13,6) 0,29 (0,09-0,91) р=0,04*

'Число обследованных лиц, проанкетированных по данному средовому фактору. 2Степень риска развития ГБ: ОН (отношение шансов), 95% доверительный интервал для 011, уровень значимости различий между группами (р). * - статистически значимые взаимодействия генотип-среда (р50,05, с!/=\).

Таблица9

Зависимость риска развития гипертонической болезни у носителей гетерозиготного генотипа -786ТС гена А'0.£3от влияния различных средовых факторов риска заболевания

Группы больных ГБ и здоровых лиц, стратифицированных по средовым факторам Число носителей генотипа -786ТС гена NOS3 п (%) 2Сгепень риска развития ГБ, OR(95%CI)p

Средовые факторы Стратифицированные группы Больные Здоровые

Солевой аппетит '(п=300) Высокий 30(69,8) 9(42,9) 3,08 (1,04-9,08) р=0,04*3

Умеренный/низкий 23(79,3) 1 (61,1) 2,36 (0,67-8,36) р=0,31

Употребление свежих овощей/фруктов '(п=240) Высокое 19(32,8) 17(54,8) 0,40 (0,16-0,98) р=0,04*

Умеренное/низкое 48(533) 27 (44,3) 1,44 (0,75-2,77) р=0Д7

'Число обследованных лиц, проанкетированных по данному средовому фактору. 2Степень риска развития ГБ: OR (отношение шансов), 95% доверительный интервал для OR, уровень значимости различий между группами (р). Зпредставлены различия сумм частот генотипов -786ТС+СС гена NOS3 * - статистически значимые взаимодействия геноггип-среда (р^0,05, #=1).

Прогнозирование риска возникновения ГБ на основе полиморфизма генов-кандидатов и средовых факторов риска заболевания

Совместная комплексная оценка генетических средовых факторов риска развития болезни является наиболее адекватной в отношении прогнозирования вероятности его возникновения потому как учитывает сочетание всех возможных предикторов, имеющих этиологическое значение для формирования предрасположенности к тому или иному заболеванию [Cooper R.S., 2003].0ценка влияния исследуемых ДНК-маркеров и средовых факторов на риск развития ГБ осуществлялась методом бинарной логистической регрессии, которая позволяла построить статистическую модель для прогнозирования вероятности заболевания [Hosmer D.W., Lemeshow S., 2000]. С использованием метода пошагового включения предикторов и расчета отношения правдоподобия были оценены все возможные сочетания ДНК-полиморфизмов генов-кандидатов и средовых факторов с целью поиска наилучшей статистической модели, предсказывающей риск развития ГБ. Параметры логистических регрессионных моделей прогнозирования риска ГБ для мужчин и женщин представлены в таблицах 10 и 11 соответственно.

Таблица 10

Логистическая регрессионная модель прогнозирования риска возникновения гипертонической болезни у мужчин на основе анализа данных генотипирования

Независимые (объясняемые) признаки (X,) и их градации Регрессионные коэффициенты, Ь, Уровень значимости (р) для bt

0. Интерцепт (константа) -3,488 0,03

1.ЛШШ460\У (0,1,2) -1,759 0,01

2. Контакт с ХВ (0,1) -3,519 0,0001

3. Употребление алкоголя (0,1,2,3) 1,195 0,003

4. Психоэмоциональная обстановка в рабочем коллективе (0,1,2) 1,720 0,002

Уровень значимости модели в целом р=0,000001 (х/=47,2; с1/=4); Процент правильной классификации: больные ГБ - 73%, здоровые- 91%.

Таблица 11

Логистическая регрессионная модель прогнозирования риска возникновения ГБ

у женщин на основе анализа данных генотипирования полиморфизмов генов _и средовых факторов риска*__

Независимые (объясняемые) признаки (X,) и их градации Регрессионные коэффициенты, bj Уровень значимости (р) дам bj

0. Интерцепт (константа) -8,145 0,0002

1. №353-7861/0(0,1,2) 1,404 0,02

2. ТОРВ1И25Р (0,1,2) -2,171 0,06

3. Употребление алкоголя (0,1,2,3) 5,444 0,00001

4. Хронические стрессы (0,1) -3,272 0,01

5. Уровень физической активности (0,1) 1,762 0,03

Уровень значимости модели в целом р=0,000001 (х2=126,7; #=5); Процент правильной классификации: больные ГБ - 98%, здоровые - 80%.

Первая модель корректно предсказывала в 73% случаев вероятность возникновения ГБ у мужчин и в 91% случаев правильно классифицировала здоровых мужчин. Вторая модель корректно предсказывала в 98% случаев вероятность возникновения ГБ у женщин и в 80% случаев правильно классифицировала здоровых женщин. Таким образом, учитывая достаточно высокую прогностическую ценность моделей в отношении риска развития ГБ, как у мужчин, так и у женщин, разработанные статистические модели могут использоваться для формирования среди пациентов группы риска развития ГБ и проводить лечебно-профилактические среди них мероприятия по предупреждению развития болезни.

ВЫВОДЫ

1. Установлены статистически значимые ассоциации генотипов 235ТТ гена AGT и 1166АС гена AGTR1 на риск возникновения гипертонической болезни у русских жителей центрального Черноземья.

2. В ассоциациях генотипов генов-кандидатов с риском развития ГБ наблюдался половой диморфизм: генотип 235ТТ гена AGT ассоциировался с повышенным риском развития ГБ у мужчин, а генотип 1166АС гена AGTR1 - у женщин. Полиморфные гены AGT Т174М, AGT М235Т, AGTR1 1166А/С, GNB3 С825Т и NOS3-7&6T/C были взаимосвязаны с показателями АД у мужчин, а AGTR11166А/С и АСЕ Ш - у женщин.

3. Генотипы исследованных генов-кандидатов оказывали модифицирующее влияние на возраст начала ГБ: генотип 2357Т AGT и генотип 1166АС AGTR1 ассоциировались с повышенным риском развития поздней манифестации заболевания, а статистически значимых ассоциаций исследованных генов-кандидатов ГБ с ранним манифестом болезни не наблюдалось.

4. Установлены статистически значимые влияния исследованных полиморфизмов на характер клинического течения ГБ (ADD] G460W, AGTR1 1166А/С и MLR А4582С), на развитие энцефалопатии (GNB3 G272S и NOS3-786Т/С), аритмий сердца (AGT Т174М, AGTR1 1166А/С и АСЕ ГО), ожирения (ADD] G460W), мозгового инсульта (ADD] G460W, GNB3 G272S, AGT М235Т и MLR А4582С) и ишемической болезни сердца (NOS3 E298D).

5. Анализ парных сочетаний генотипов изученных генов позволил выявить статистически значимые ассоциации с риском развитая ГБ: 12 парных комбинаций генотипов ассоциировались с риском развития ГБ у мужчин, 22 парные комбинации - у женщин, которые в целом характеризовались накоплением среди больных ГБ вариантных генотипов, ассоциации которых бьши обнаружены на предыдущих этапах настоящей работы.

6. Использование стохастического моделирования методом MDR позволило установить, что в основе генетической детерминации гипертонической болезни лежит сложный и иерархический характер взаимодействий между четырьмя генами-кандидатами ГБ AGT М235Т, NOS3-786Т/С, NOS3E298D и GNB3 С825Т у мужчин и двумя генами ADD] G460W х AGT Т174М у женщин, взаимодействия которых характеризовались как синергизмом, так и антагонизмом в отношении риска развития заболевания.

7. Генотип 46(Ю\У гена АОВ1 ассоциировался с повышенным риском развития ГБ у курильщиков, а также на фоне хронических стрессов и у лиц с пониженным потреблением свежих овощей и фруктов. Генотип 27Ю$> гена СШЗ ассоциировался с развитием ГБ у некурящих индивидов, у лиц с низким или умеренным употреблением алкоголя и при отсутствии хронических стрессов. Генотип - 786ТС гена N083 увеличивал риск развития ГБ у лиц с повышенным солевым аппетитом.

8. Между аллелями генов-кандидатов ГБ, как у здоровых, так и у больных гипертонической болезнью установлены статистически значимые гаметические корреляции различной направленности и степени выраженности, при этом паттерны гаметического неравновесия по сцеплению между аллеломорфами исследованных генов различались у больных ГБ и здоровых индивидов, как количественно, так и качественно.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Полиморфизм Arg25Pro гена трансформирующего фактора роста-В1 и его роль в патогенезе гипертонической болезни в русской популяции ЦентральноЧерноземного региона России / В.П. Иванов, A.B. Полоников, А.М. Шестаков и др. II Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007 - Т. 144. № 7. -С.72-74.

2. Влияние курения на риск развития гипертонической болезни в зависимости от носительства генотипа 46GW гена а-адауцина / A.B. Полоников, А.М. Шестаков, М.А. Солодилова и др. // Дальневосточный медицинский журнал. - 2007 -№ 2. - С.87.

3. Исследование роли полиморфных вариантов G272S и С825Т гена GNB3 в развитии гипертонической болезни в Центральном Черноземье / А.М. Шестаков, М.А. Солодилова, A.B. Полоников // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008 - Т.7 №6. Приложение. 1: С.416а-417.

4. Комплексная оценка влияния генов регуляторов водно-солевого обмена, сосудистого гомеостаза и сигнальной трансдукции на развитие мозгового инсульта на фоне гипертонической болезни / A.B. Полоников, А.М. Шестаков, Д.В. Ушачев и др.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008; Т.7 № 22. Приложение 1: С.296а-297.

5. Связь полиморфизмов Т174М и М235Т гена ангиотензиногена с вариабельностью количественного содержания мембранных белков эритроцитов при гипертонической болезни / Д.В. Ушачев, A.B. Полоников, А.М. Шестаков и дрУ/ Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007; Т.6 № 5. Приложение 1: С.319-320.

6. Исследование роли инсерционно-делеционного полиморфизма гена ан-гиотензинпревращающего фермента в развитии эссенциальной гипертензии в Центральном Черноземье / A.A. Гриднев, Д.В. Ушачев, В.Б. Криворутченко, А.М. Шестаков // Материалы конференции «Молодежная наука и современность». - Курск, 2007. - С. 56.

7. Анализ ассоциации полиморфизма E298D гена эндотелиальной синтезы оксида азота с предрасположенностью к гипертонической болезни у русских 18

жителей Центрально-Черноземного района России / В.Б. Криворугченко, А.М. Шестаков, Д.В. Ушачев, АЛ. Гриднев // Материалы конференции «Молодежная наука и современность». - Курск, 2007. - С. 63.

8.Роль взаимодействия генов регуляторов водно-солевого обмена, сосудистого гомеостаза и сигнальной трансдукции в развитии мозгового инсульта у больных гипертонической болезнью / Д.В. Ушачев, МЛ. Солодилова, А.М. Шестаков, A.A. Гриднев // Материалы конференции «Молодежная наука и современность». - Курск, 2007 - С. 73-74.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать для внедрения в практику медико-генетического консультирования при выяснении генетических причин ГБ обязательное генетическое тестирование полиморфизма генов-кандидатов ГБ, а также использовать его в качестве скрининг-теста для формирования среди населения группы риска развития ГБ.

2. При медико-генетическом консультировании семей с наследственной отягощенностъю по ГБ с целью оценки вероятности развитая болезни рекомендуется использовать приемы математического прогнозирования и учитывать комплекс диагностически ценных признаков, установленных в ходе логистического регрессионного анализа, а именно: полиморфизм G460W гена ADD1, сведения о контакте с вредными химическими веществами, уровень употребления алкоголя, психоэмоциональная обстановка в рабочем коллективе у мужчин и полиморфизм -786Т/С гена NOS3, полиморфизм R25P гена TGFB1, уровень употребления алкоголя, сведения о хронических стрессовых ситуациях и уровень физической активности у женщин.

3. В диагностике ГБ дополнительно к комплексу общеклинического и специального кардиологического обследования пациентов представляется целесообразным включение тестирования полиморфизма генов-кандидатов ГБ с целью выявления предрасположенности к заболеванию, и разработки индивидуальных лечебно-профилактических мероприятий, направленных на предупреждение развития болезни и ее осложнений.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕННЫХ НАЗВАНИЙ ГЕНОВ (HUGO Gene Nomenclature Committee)

А СЕ - ангиотензинпревращающий фермент;

AGTR1 - рецептор ангиотензина II1 типа:

AGT- ангиотензиноген;

ADD1 - о-аддуцин;

GNB3 - Д-3 субьединица белка переносчика G;

MLR - минералокоргикоидный рецептор;

NOS3 - эндотелиальная синтаза оксида азота;

TGFB1 - трансформирующий фактор роста Д

ШЕСТАКОВ АЛЕКСАНДР МИХАЙЛОВИЧ (Россия) Комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов-кандидатов гипертонической болезни в популяции русских жителей Центрального Черноземья

Проведен комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов-кандидатов гипертонической болезни (ГБ) в популяции русских жителей Центрального Черноземья. Выполнено генотипирование 11 однонуклеотидных полиморфизмов 8 генов кандидатов ГБ методами ПЦР-ПДРФ на популяпионной выборке 412 неродственных индивидов русской национальности жителей Центрального Черноземья (205 больных ГБ, 207 здоровых индивидов). Выявлены ассоциации полиморфных вариантов генов AGTR1, AGT, GNB3 с риском развития ГБ. Установлены генотип-средовые взаимодействия, ассоциированные как с риском развития ГБ. Впервые были смоделированы взаимодействия известных генов-кандидатов при ГБ с помощью метода Multifactor Dimensionality Reduction. Для ГБ выявлены специфические паттерны гамет ических корреляций между аллеломорфами различных генов-кандидатов ГБ. Разработаны лог-регрессионные модели для прогнозирования риска развития ГБ у мужчин и женщин.

SHESTAKOV ALEXANDER MIKHAILOVICH (Russia) A comprehensive molecular genetic analysis of polymorphisms of candidate genes responsible for essential hypertension in Russian inhabitants of Central Chernozem region of Russia

A comprehensive molecular genetic analysis of polymorphisms of candidate genes essential hypertension (EH) was carried out in Russian population of Central Chernozem. Blood samples from 412 inhabitants of Kursk region (205 patients with EH and 207 healthy subjects) were genotyped on 11 single-nucleotide polymorphisms (SNP) of 8 candidate genes of EH by a polymerase chain reaction, followed by restriction fragment length polymorphism analyses. We found the associations between polymorphism of AGTR1, AGT, GNB3 genes and the development of EH. We revealed the disease-specific gene-gene and gene-environment interactions responsible for susceptibility to EH. For the first time, the gene-gene interactions between genes in EH were modeled using by Multifactor Dimensionality Reduction method. Specific gametic correlations between alleles of several genes were found in patients with EH. Log-regression models for assessment of EH risk in men and women have been developed.

Формат 60x84 1/16. Бумага доя множительных аппаратов. Гарнитура Times New Roman. Печать на копировальном аппарате КГСХА. Усл. печ. л. 1,0. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100 экз. Зак. 154.

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Шестаков, Александр Михайлович

Список сокращений и список используемых сокращенных названий генов согласно международной номенклатуре 1

ВВЕДЕНИЕ 4-

Глава I. Литературный обзор

1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе гипертонической болезни 11

1.2 Генетические факторы риска развития ГБ 14

1.3 Вклад полиморфизма генов-кандидатов в предрасположенность к гипертонической болезни 21

Глава II. Материалы и методы исследования

II. 1 Характеристика материала исследования и диагностика 40-41 гипертонической болезни

11.2 Характеристика методов исследования 41

11.3 Генетико-статистические методы 45

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава III. Популяционная распространенность и вклад генов-кандидатов ГБ в развитие гипертонической болезни у русских жителей Центрального Черноземья

III. 1 Общая характеристика популяционной выборки здоровых и больных гипертонической болезнью жителей Центрального Черноземья 50

111.2 Характеристика частот аллелей и генотипов генов-кандидатов ГБ в исследуемых группах 54

111.3 Сравнительный генетико-эпидемиологический анализ вовлеченности генов кандидатов ГБ в развитие гипертонической 59-67 болезни в различных популяциях мира

Глава IV. Половозрастные особенности взаимосвязи генов-кандидатов ГБ с риском развития гипертонической болезни

IV. 1 Проявление полового диморфизма в ассоциациях генов- 68-71 кандидатов ГБ с предрасположенностью к гипертонической болезни

IV.2 Роль генов-кандидатов ГБ в возрастной манифестации 72гипертонической болезни

IV.3 Оценка влияния генов-кандидатов ГБ на клинические 75проявления и течение гипертонической болезни

Глава V. Роль взаимодействия меяеду генами-кандидатами ГБ в развитие гипертонической болезни

V. 1 Анализ взаимодействия между генами при гипертонической 81-86 болезни

V.2 Моделирование взаимодействий между генами кандидатами ГБ 86-95 при гипертонической болезни

V.3 Анализ гаплотипов и гаметического неравновесия по 95-98 сцеплению между генами кандидатами ГБ при гипертонической болезни

Глава VI. Анализ взаимодействий генотип-среда в формировании педрасположенности к гипертонической болезни

VI. 1 Комплексная оценка средовых факторов риск развития 99-101 гипертонической болезни

VT.2 Анализ роли взаимодействий генотип-среда в детерминации 103-106 предрасположенности к гипертонической болезни

VI.3 Прогнозирование риска возникновения гипертонической болезни на основе анализа данных генотипирования полиморфизмов генов 108-' 11 генов-кандидатов ГБ и средовых факторов риска

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.112

ВЫВОДЫ. 128

Введение Диссертация по биологии, на тему "Комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов-кандидатов гипертонической болезни в популяции русских жителей Центрального Черноземья"

Гипертоническая болезнь (ГБ) является самым распространенным сердечно-сосудистым заболеванием в мире, являющимся одним из ведущих факторов риска развития кардио- и цереброваскулярных заболеваний [Чазов Е.И., 2009]. Наличие повышенного артериального давления (АД) в 1,5-2 раза увеличивает риск развития острого инфаркта миокарда (ОИМ), мозгового инсульта (МИ), хронической сердечной недостаточности (ХСН) [Rosamond W. et al., 2008], а продолжительность жизни сокращается на 5 лет [Franco О. Н. et al., 2005]. При всей медико-социальной значимости данного заболевания эффективность мероприятий по его профилактике и лечению остается явно недостаточной, что связано с низким уровнем выявляемости артериальной гипертензии (АГ). Впервые низкий уровень информированности и охвата лечением больных АГ обозначен в исследованиях середины 60-х годов прошлого столетия [Kannel W. В. et al., 1976]. В настоящее время АГ встречается у трети населения индустриально развитых стран старше 25 лет. [Intengan Н. D., Schiffrin Е. L., 2001; Kearney Р. М. et al., 2004], при этом только треть из пациентов с выявленной АГ контролируют свое АД путем приема гипотензивных препаратов, причем только в каждом третьем случае удается достичь целевых значений АД [Li J. J., Chen J. L., 2005]. В РФ распространенность гипертонии составляет 37,2% у мужчин и 40,4% у женщин [Шальнова С. А. и др., 2006], таким образом, количество пациентов с АГ должно составить 40 млн. Однако, число выявленных пациентов в стране составляет лишь 10 млн., что подтверждает трудности в выявлении больных с АГ [Е. И. Чазов., 2009] Между тем, риск сердечно-сосудистых осложнений АГ значительно увеличивается уже при высоких нормальных значениях АД. Именно этот фактор с учетом значительной распространенности как не леченой, так и неадекватно леченой АГ определяет развитие данных осложнений [Wilcox С. S., 2002; Higashi Y. et al., 2005].

Полиморфизм клинической картины АГ связан с многообразием механизмов, вовлекаемых в процесс возникновения АГ и участвующих в процессе ее становления. Наряду с господствующей с 50-х гг. нейрогенной теорией Г. Ф. Ланга широкое признание получили мембранная, нейрогуморальная, ренальная и ряд других концепций патогенетических механизмов формирования первичной артериальной гипертензии (ПАТ) или гипертонической болезни (ГБ). Несмотря на утверждение о мультипатогенности и полиэтиологичности ГБ, многие ученые признают ведущую роль наследственности [Моисеев В. С. И др., 1997; Post W. S. et al., 1997; Schunkert H. et al., 1999; Bielen E. et al., 1990; Mo R. et al., 1990].

Многочисленными исследованиями определен круг кандидатных генов, вовлеченных в формирование и стабилизацию АГ [Chiba S. et al., 1998; Iwai N. et al., 1994; Kauma H. et al., 1998; Schunkert H., 1997], тем не менее эти данные крайне противоречивы, как и литературные данные о распространенности и вкладе генов-кандидатов в формирование и становление ГБ. Указанная противоречивость обусловлена генетической гетерогенностью популяций, в которых проводились исследования, а также физиологическими различиями в патогенезе АГ у представителей разных этнических групп [Chiba S. et al., 1998; Ohmichi M. et al., 1995; O'Donell C. J. et al., 1997; Nakayama T. et al., 1997; Минушкина Л. О. и др., 2002]. Указанная проблема может быть связана с тем, что в процессе расо- и этногенеза частоты аллелей и генотипов приобрели свою специфику у разных народов и это, в свою очередь, могло внести определенный вклад в наследственную компоненту дифференциальной подверженности ГБ в разных популяциях. Другой важной проблемой низкой результативности картирования генов предрасположенности к ГБ является фрагментарность проводимых исследований, которая не позволяет оценить комплексный характер взаимодействия генов и их конкретную роль в детерминации болезни в той или иной популяции. Таким образом, комплексная оценка вовлеченности различных полиморфных вариантов генов-кандидатов в формирование ГБ в различных популяциях мира представляется крайне актуальной.

Вышеизложенное послужило поводом для проведения комплексного эпидемиологического, клинико-биохимического и функционально-психологического исследования, а также предпосылкой для поиска молекулярно-генетических детерминант гипертонической болезни у русского населения, проживающих в Центральном Черноземье, и изучения роли этих молекулярно-генетических маркеров в формировании структурно-функциональных изменений в сердечно-сосудистой системе при ГБ.

В соответствии с актуальностью работы была определена цель исследования - изучить популяционную распространенность полиморфных вариантов генов: ангиотензиногена (AGT), рецепторов 1 типа ангиотензина II (AGTR1), ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), минералокортикоидных рецепторов (MLR), эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3), третьей субъединицы белка G (GNB3), а-аддуцина 1 (ADD)l и трансформирующего фактора роста (3 (TGFB1) среди русских жителей Центрального Черноземья и их вовлеченность в формирование предрасположенности к гипертонической болезни.

На основании поставленной цели нами последовательно решались следующие задачи:

1) Изучить популяционную распространенность 11 полиморфных вариантов 8 генов-кандидатов ГБ: Т174М и М235Т гена AGT, 1166А/С гена AGTR1,1/D генаЛСЕ, А4582С гена MLR, E298D и -786Т/С гена NOS3, G272S и С825Т гена GNB3, G460W гена ADD1 и R25P гена TGFB1 среди русских жителей Центрально-Черноземного региона Российской Федерации и сопоставить частоты аллелей и генотипов указанных полиморфизмов с другими европеоидными популяциями.

3) Исследовать и смоделировать взаимодействия между генами AGT, AGTR1, АСЕ, MLR, NOS3, GNB3, ADD1 и TGFB1, детерминирующими предрасположенность к ГБ у русских жителей Центрального Черноземья.

Научная новизна. Впервые в популяции русских жителей Центрального Черноземья проведен комплексный анализ ассоциации полиморфизма генов-кандидатов AGT, AGTR1, АСЕ, MLR, NOS3, GNB3, ADD1 и TGFB1 с предрасположенностью к гипертонической болезни. Установлены особенности ассоциаций генов-кандидатов ГБ с риском развития заболевания у русских жителей Центрального Черноземья. Впервые с помощью метода Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) был исследован характер взаимодействия между полиморфными вариантами известных генов-кандидатов ГБ и выявлены особенности их взаимодействий в детерминации предрасположенности к болезни у мужчин и женщин. Впервые в русской популяции обнаружены различия в ассоциациях исследуемых генов с риском развития ГБ в зависимости от возраста манифестации заболевания. Установлены специфические взаимодействия генотип-среда, формирующие предрасположенность к ГБ в популяции русских жителей Центрального Черноземья.

Научно-практическая значимость работы.

В результате исследования на основе тестирования полиморфных генов ГБ были разработаны статистические регрессионные модели вероятностного прогнозирования риска развития ГБ у русских жителей Центрального Черноземья. Практическое использование данных моделей позволяет врачам-генетикам, терапевтам и кардиологам своевременно формировать группу повышенного риска ГБ, оптимизировать и индивидуализировать мероприятия по превентивной коррекции риска развития ГБ. Вероятностное прогнозирование риска развития ГБ, характера ее течения и развития осложнений на основе анализа полиморфных генов AGT, AGTR1, АСЕ, MLR, NOS3, GNB3, ADD1 и TGFB1 позволит верифицировать диагноз ГБ на начальных этапах её развития, произвести отбор пациентов, нуждающихся в медикаментозном лечении ГБ на ранних её сроках, оптимизировать и индивидуализировать лечебные и профилактические мероприятия, улучшить качество жизни больных. Результаты исследования создают теоретическую основу для их внедрения в образовательный процесс. Результаты исследования могут быть использованы при чтении специальных курсов по медицинской и клинической генетике, терапии, кардиологии, патофизиологии в вузах медицинского профиля и на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Положения, выносимые на защиту:

1 .Полиморфные варианты генов AGT М235Т и AGTR1, 1166А/С, ассоциированы с предрасположенностью к гипертонической болезни у русских жителей Центрального Черноземья, а их патологические влияния реализуются в возрасте после 35 и существенно отличаются у мужчин и женщин.

3.Патологические эффекты генов-кандидатов ГБ в отношении риска развития гипертонической болезни проявляются в зависимости от влияний средовых факторов различной природы, действие которых может быть сопряжено с индукцией (курение, злоупотребление алкоголем, хронические стрессы) и ингибицией (повышенное потребление пищевых антиоксидантов) окислительного стресса — одного из ключевых звеньев патогенеза заболевания.

5.Полиморфные варианты генов ADD J G460W, AGTR1 1166А/С, GNB3 G272S и MLR А4582С в сочетании с отдельными средовыми факторами являются значимыми предикторами в прогнозировании вероятности возникновения гипертонической болезни и могут использоваться для формирования групп повышенного риска развития заболевания при медико-генетическом консультировании.

Апробация результатов работы и публикации: материалы диссертации доложены на Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2007, 2008), научно-практической конференции «Молодежная наука и современность» (Курск, 2007), Втором съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2007), Международной Российско-Японо-Американской научно-практической конференции "Современные технологии и общая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний" (Хабаровск, 2007), итоговых научных сессиях КГМУ и Центрально-Черноземного научного центра РАМН, (Курск, 2008, 2009). По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в т. ч. 5 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикаций результатов диссертационных исследований по медицинским наукам.

Объем и структура диссертационной работы:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 4 глав собственных результатов, общего обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа изложена на 170 страницах машинописного текста, иллюстрирована 29 таблицами и 17 рисунками, содержит 2 приложения. Список литературы включает 357 источников: 53 отечественных и 304 зарубежных.

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Шестаков, Александр Михайлович

ВЫВОДЫ

1 .Установлены статистически значимые ассоциации генотипов 235ТТ гена AGT и 1166АС гена agtr1 на риск возникновения гипертонической болезни у русских жителей центрального Черноземья.

2.В ассоциациях генотипов генов-кандидатов с риском развития ГБ наблюдался половой диморфизм: генотип 235ТТ гена AGT ассоциировался с повышенным риском развития ГБ у мужчин, а генотип 1166АС гена AGTR1 - у женщин. Полиморфные гены AGT Т174М, AGT М235Т, agtr1 1166А/С, GNB3 С825Т и NOS3-786T/C были взаимосвязаны с показателями АД у мужчин, a agtr1 1166А/С и АСЕ I/D - у женщин.

3.Генотипы исследованных генов-кандидатов оказывали модифицирующее влияние на возраст начала ГБ: генотип 235ТТ AGT и генотип 1166АС AGTR1 ассоциировались с повышенным риском развития поздней манифестации заболевания, а статистически значимых ассоциаций исследованных генов-кандидатов ГБ с ранним манифестом болезни не наблюдалось.

4.Установлены статистически значимые влияния исследованных полиморфизмов на характер клинического течения ГБ (ADD1 G460W, agtr1 1166А/С и MLR А4582С), на развитие энцефалопатии (GNB3 G272S и NOS3-786Т/С), аритмий сердца (AGT Т174М, agtr1 1166А/С и АСЕ I/D), ожирения (ADD1 G460W), мозгового инсульта (ADD1 G460W, GNB3 G272S, AGT М235Т и MLR А4582С) и ишемической болезни сердца (NOS3 e298d).

5.Анализ парных сочетаний генотипов изученных генов позволил выявить статистически значимые ассоциации с риском развития ГБ: 12 парных комбинаций генотипов ассоциировались с риском развития ГБ у мужчин, 22 парные комбинации - у женщин, которые в целом характеризовались накоплением среди больных ГБ вариантных генотипов, ассоциации которых были обнаружены на предыдущих этапах настоящей работы.

6.Использование стохастического моделирования методом MDR позволило установить, что в основе генетической детерминации гипертонической болезни лежит сложный и иерархический характер взаимодействий между четырьмя генами-кандидатами ГБ AGT М235Т, NOS3-786T/C, NOS3E298D и GNB3 С825Т у мужчин и двумя генами ADD1 G460W х AGT Т174М у женщин, взаимодействия которых характеризовались как синергизмом, так и антагонизмом в отношении риска развития заболевания.

7.Генотип 460GW гена ADD1 ассоциировался с повышенным риском развития ГБ у курильщиков, а также на фоне хронических стрессов и у лиц с пониженным потреблением свежих овощей и фруктов. Генотип 272GS гена GNB3 ассоциировался с развитием ГБ у некурящих индивидов, у лиц с низким или умеренным употреблением алкоголя и при отсутствии хронических стрессов. Генотип - 786ТС гена NOS3 увеличивал риск развития ГБ у лиц с повышенным солевым аппетитом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .Рекомендовать для внедрения в практику медико-генетического консультирования при выяснении генетических причин ГБ обязательное генетическое тестирование полиморфизма генов-кандидатов ГБ, а также использовать его в качестве скрининг-теста для формирования среди населения группы риска развития ГБ

2.При медико-генетическом консультировании семей с наследственной отягощенностью по ГБ с целью оценки вероятности развития болезни рекомендуется использовать приемы математического прогнозирования и учитывать комплекс диагностически ценных признаков, установленных в ходе логистического регрессионного анализа, а именно: полиморфизм G460W гена ADD1, сведения о контакте с вредными химическими веществами, уровень употребления алкоголя, психоэмоциональная обстановка в рабочем коллективе у мужчин и полиморфизм -786Т/С гена NOS3, полиморфизм R25P гена TGFB1, уровень употребления алкоголя, сведения о хронических стрессовых ситуациях и уровень физической активности у женщин.

3.В диагностике ГБ дополнительно к комплексу общеклинического и специального кардиологического обследования пациентов представляется целесообразным включение тестирования полиморфизма генов-кандидатов ГБ с целью выявления предрасположенности к заболеванию, и разработки индивидуальных лечебно-профилактических мероприятий, направленных на предупреждение развития болезни и ее осложнений.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Шестаков, Александр Михайлович, Москва

1. Патогенез гипертонической болезни. Первые результаты молекулярно-генетических исследований / В. А. Алмазов, Е. И. Шварц, Е. В. Шляхто и др. // Артериальная гипертензия. 2000. - Т.6 №1. - С.7-15.

2. Оценка активности и клиническое значение симпатоадреналовой системы у больных артериальной гипертензией / Ш. В. Ахадов, Г. Р. Рузбанова, Г. С. Молчанова и др. // Российский кардиологический журнал. -2009. Т.76, №2. - С. 13-17.

3. Динамическая мутация —- возможная геномная причина первичной артериальной гипертензии? / Д. В. Бебихов, Т. А. Никоненко, А. Ю. Постнов и др. // Кардиология. 1997. - №4. - С.80-84.

4. Бочков, Н.П. Клиническая генетика: учебник для вузов / Н.П. Бочков; -2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 448 с.

5. Вейр Б. Анализ генетических данных. Дискретные генетические признаки. / Б. Вейр; М.: Мир, 1995. - 400 с.

6. Воронько О. Е. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы и генетическая предрасположенность к нефропатии при инсулинзависимом сахарном диабете / О. Е. Воронько, Д. А. Чистяков, М. В. Шестакова // Сахарный диабет. 1999. - Т.2, №3. - С.3-5.

7. Гуревич М. А. Основы патогенетической классификации форм артериальной гипертензии / М. А. Гуревич // Российский кардиологический журнал. 2009. Т.2, №76. - С.79-95.

8. Дзизинский А. А. Наследственность и атеросклероз / А. А. Дзизинский, В. П. Пузырев. Новосибирск: Наука, 1977. — 23с.

9. Чазов Е. И. Сочетанная патология сосудов, сердца и мозга / Е. И. Чазов // Consilium medicum. 2009. - Т. 11, №1. - С.5-7.

10. Полиморфные маркеры генов GNB3 (С825Т), AGTR1 (А1166) и АСЕ (A2350G и I/D) у больных артериальной гипертонией, сочетающейся с сахарным диабетом типа 2 / Р. С. Карпов, К. В. Пузырев, О. А. Кошельская и др. // Терапевтический архив. 2004. - №6. - С.30-35.

11. Генные сети / Н. А. Колчанов, Е. А. Ананько, Ф. А. Колпаков и др. // Молекулярная биология. 2000. - Т.34, № 4. С.533-544.

12. Ланг Г. Ф. Гипертоническая болезнь / Г. Ф. Ланг; Л.: Медгиз, 1950:496с.

13. Лильин Е. Т. Генетика для врачей / Е. Т. Лильин, Е. А. Богомазов, П. Б. Гофман-Кадочников. М. Медицина, 1990. - 56с.

14. Маниатис Т. Методы генной инженерии. Молекулярное клонирование. Пер. с анг. / Т. Маниатис, Э. Фрич, Д. Сэмбрук. М.: Мир, 1984. - 480 с.

15. Марков X. М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / X. М. Марков // Кардиология. 2005. №12. - С.62-72.

16. Марков X. М. О биорегуляторной системе L-аргинин-окксид азота / X. М. Марков // Патологическая физиология. 1996. -№1. - С.34-39.

17. Марков X. М. Оксид азота и атеросклероз. Оксид азота, дисфункция сосудистого эндотелия и патогенез атеросклероза / X. М. Марков // Кардиология. 2009. -№11.- С.64-74.

18. Минкин С. Р. Эхокардиографические признаки гипертрофии левого желудочка у лиц с пограничной артериальной гипертензией и гипертонической болезнью и их родственников. С. Р. Минкин, Ю. С. Титков // Тер. Архив. 1991; 4: 27-29.

19. Генетические предикторы гипертрофии левого желудочка: играет ли роль полиморфизм генов ядерных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом? / JI. О. Минушкина, В. А. Бражник, Д. А. Затейщиков и др. // Кардиология. 2003. - №12. - С.71-75.

20. Минушкина JI. О., Блокада минералокортикоидных рецепторов в терапии сердечно-сосудистых заболеваний / JI. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков // Фарматека. 2003 - Т. 12, №75. - С.35-40.

21. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтетазы и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией / Л. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков, А. А. Затейщикова и др. // Кардиология. — 2002. — №3. — С.30-34.

22. Минушкина Л. О. Дисфункция эндотелия: связь с полиморфизмом гена рецептора (тип 1) ангиотензина II у больных с ишемической болезнью сердца / Л. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков, О. Ю. Кудряшова // Кардиология. -2000. — №1. С.20-24.

23. Моисеев С. В. Блокаторы ангиотензиновых или З-адренорецепторов при артериальной гипертонии. По материалам исследования LIFE / С. В. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. — 2002. — Т.11, №4. — С.58-62.

24. Структурные полиморфизмы генов ренин-ангиотензиновой системы и а-аддуцина в формировании наследственной предрасположенности к развитию ГБ / Ю. Б. Нефедова, А. В. Жукова, И. А. Винник и др. // Артериальная гипертензия. 1999. — №1. — С.44.

25. Изучение вклада генов ренин-ангиотензиновой системы в предрасположенность к артериальной гипертонии в московской популяции /

26. B. В. Носиков, Д. А. Чистяков, Ж. Д. Кобалава и др. М. Медицина, 1999.1. C.130-133.

27. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и рецептора брадикинина у детей и подростков с первичной артериальной гипертензией / Г. И. Образцова, А. Е. Глотов, Т. В. Степанова и др. // Артериальная гипертензия. 2006. - №12. - С.156-160.

28. Образцова Г. И. Анализ факторов, влияющих на развитие и становление первичной артериальной гипертензии у детей и подростков / Г. И. Образцова, Ю. Р. Ковалев, Е. И. Талалаева // Артериальная гипертензия. -1998. №2. — С.43-50.

29. Оганов Р. Г. Национальные клинические рекомендации / Р. Г. Оганов, М. Н. Мамедов. -М.: Силицея-Полиграф, 2008, с.20-28.

30. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Т.7. Диагностика болезней сердца и сосудов / А. Н. Окороков; М.: Мед.лит., 2003. -416с.

31. Осовец С. К. Современные представления о предрасположенности к эссенциальной гипертензии / С. К. Осовец // Медицинские новости. — 1999. -№6. С.3-8.

32. Пандиков Г. А. Материалы к учению о гипертонии, семейная гипертония / Г. А. Пандиков // Омский медицинский журнал. 1927. - №2-3.- С.60-77.

33. Полиморфизм -930A>G гена цитохрома b новый генетический маркер предрасположенности к бронхиальной астме / А. В. Полоников, В. П. Иванов, М. А. Солодилова и др. // Терапевтический архив. -2009. - Т.81, № 3.- С.31-35.

34. Постнов Ю. В. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран / Ю. В. Постнов, С. Н. Орлов // М.: Медицина, 1987. 191с.

35. Пузырев В. П. Генетика артериальной гипертензии (современные исследовательские парадигмы) / В. П. Пузырев // Клиническая медицина. -2003. — №1. С.12-18.

36. Пузырев В. П. Генетика артериальной гипертонии. Руководство по артериальной гипертонии / В. П. Пузырев, Р. С. Карпов; Под ред. Е. И. Чазова, И. Е. Чазовой. М. : МедиаМедика, - 2005. -784с.

37. Пузырев В. П., Патологическая анатомия генома человека / В. П. Пузырев, В. А. Степанов. Новосибирск: Наука, 1977. - 28с.

38. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. -М.: Медиасфера, 2003. 312 с.

39. Соколов Е. И. Очерки близнецовых исследований (в клинической медицине) / Е. И. Соколов, П. Б. Гофман-Кадочников, Е. Т. Лильин. М.: Медицина, 1980. - 116-142с.

40. Фогель Ф. Генетика человека. В 3-х томах. Том 1. Пер. с англ. Ф. Фогель, А. Мотульски. М.: Мир, 1989. - 312 с.

41. Цырлин В. А. Центральная регуляция кровообращения и артериальная гипертензия / В. А. Цырлин. // Артериальная гипертензия. -2006. Т.12, №1. — С.66-79.

42. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II при сердечно-сосудистых заболеваниях / Д. А. Чистяков, Ж. Д. Кобалава, С. Н. Терещенко и др. // Терапевтический архив. —2000. — Т.76, №4. — С.30-35.

43. Полиморфизм Т174М-гена ангиотензиногена связан с гипертонической болезнью в московской популяции / Д. А. Чистяков, Р. И. Туракулов, В. С. Моисеев и др. // Молекулярная биология. 1999. — №8. — С.592-594.

44. Поражение органов мишеней при артериальной гипертензии. Роль наследственности и среды (близнецовое исследование) / А. П. Шарандак, JI. JI. Кириченко, Ж. Ю. Дворянчикова и др. // Кардиология. -2003. №5. -С.29-32.

45. Роль наследственности и среды в формировании суточного профиля артериального давления у больных артериальной гипертензией (близнецовое исследование) / А. П. Шарандак, JI. JI. Кириченко, Ж. Ю. Дворянчикова и др. // Кардиология. 2002. - №2. - С.34-38.

46. Шляхто Е. В. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при ГБ / Е. В. Шляхто, О. А. Конради // Артериальная гипертензия. 2002. - Т.8, №3. - С. 107-112.

47. Шулутко Б. И. Артериальная гипертензия / Б. И. Шулутко. — СПб: РЕНКОР, 2001.-31с.

48. Шулутко Б. И., Артериальная гипертензия / Б. И. Шулутко, Ю. JI. Перов. СПб: РЕНКОР, 1993. 120-121с.2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. // Journal of Hypertension. 2007 - Vol. 25. - P. 1105-1187.

49. The GNB3 C825T polymorphism and essential hypertension: a metaanalysis of 34 studies including 14,094 cases and 17,760 controls / P. G. Bagos, A. L. Elefsinioti, G. K. Nikolopoulos et al. // Journal of Hypertension. 2007 -Vol.25, №3.-P.487-500.

50. Gene Polymorphisms of the Renin-Angiotensin System and Early Development of Hypertension / M. Barbalica, T. Skaric-Jurica, S. Francois et al. // American Journal of Hypertension. 2006 - Vol.19, №8. - P.837-842.

51. Alpha-adducin polymorphism in hypertensives of South African ancestry. / C. Barlassina, G. R. Norton, N. J. Samani et al. // American Journal of Hypertension. 2000. - Vol.13, №6, Ptl. -P.719-23.

52. Genetics of renal mechanisms of primary hypertension: the role of adducin / C. Barlassina, L. Citterio, L. Bernardi et al. // Journal of Hypertension. 1997. -Vol. 15. - P.1567-1571.

53. Angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism, blood pressure and the renin-angiotensin system in Caucasian and Afro-Caribbean peoples / J. Barley, A. Blackwood, M. Miller et al. // Journal of Human Hypertension. 1996. -Vol .10.-P.31-35.

54. Beaudet A.L. 1998 ASHG Presidential address. Making Genomic Medicine a Reality / A. L. Beaudet // Am. J. Hum. Genet. 1999. - Vol.64. - P. 1-13.

55. G-protein J33 subunit gene (GNB3) variant in causation of essential hypertension / A. V. Benjafield, C. L. Jeyasingam, D. R. Nyholt et al. // Hypertension. 1998. - Vol.32. -P. 1094-1097.

56. G-protein beta3 subunit gene (GNB3) variant in causation of essential hypertension / A. V. Benjafleld, C. L. Jeyasingam, D. R. Nyholt et al. // Hypertension. 1998. - Vol.32, №6. - P.1094-1097.

57. Bennett C.L. Cross-Sectional Analysis of Met235—>Thr Variant of Angiotensinogen Gene in Severe, Familial Hypertension / C. L. Bennett, A. P. Schrader, B. J. Morris // Biochemical and Biophysical Research Communications. 1993. Vol.197, №2. — P.833-839.

58. Bianchi G, Association and linkage analysis of alpha-adducin polymorphism: is the glass half full or half empty? / G. Bianchi, D. Cusi // American Journal of Hypertension. 2000. - Vol.13: - P.739-743.

59. Two point mutations within the adducin genes are involved in blood pressure variation / G. Bianchi, G. Tripodi, G. Casari et al. // The Proceedings of the National Academy of Sciences Online (US). 1994. - Vol.91. - P.3999^1003:

60. Biege J. G-protein subunit (33 C825T variant and ambulatory blood pressure in essential hypertension / J. Biege, H. Hohenbleicher, A. Distler // Hypertension. -1999.-Vol. 33. P. 1049-1061.

61. Bielen E., Inheritance of heart structure and physical exercise capacity: a study of left ventricular structure and exercise capacity in 7-year-old-twins / Е/ Bielen, R. Fagard, A. Amery // European Heart Journal. 1990. - Vol. 11. - P. 716.

62. Bohr D. F. What makes the pressure go up. A hypothesis. Hypotension. 1981; 3 (2): 160-165.

63. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension. Hypertension. 1994; 24: 63-69.

64. Bonnardeaux A., Nadaud S., Charm A. et al. Lack of evidence for linkage of endothelial cell nitric oxide synthase gene to essential hypertension. Circulation. 1995; 91: 96-102.

65. Brand E, Herrmann SM, Nicaud V, Ruidavets JB, Evans A, Arveiler D, Luc G, Plouin PF, Tiret L, Cambien F. The 825C/T polymorphism of the G-proteinsubunit beta3 is not related to hypertension. Hypertension. 1999 May;33(5):l 1758.

66. Brand E, Wang JG, Herrmann SM, Staessen JA. An epidemiological study of blood pressure and metabolic phenotypes in relation to the Gbeta3 C825T polymorphism. J Hypertens. 2003 Apr;21(4):729-37.

67. Brand E., Chatelain N, Mulatero P, Fery I, Curnow K, Jeunemaitre X, Corvol P, Pascoe L, Soubrier F. Structural analysis and evaluation of the aldosterone synthase gene in hypertension. Hypertension. 1998; 32: 198-204.

68. Campbell S. E., Katwa L. C. Angiotesin II stimulated expression of transforming growth factor-(3 lin cardiac fibroblasts and myofibroblasts. Journal of Molecular Cellular Biochemistry. 2000; 208 (1-2): 89-98.

69. Casas J. P., Bautista L. E., Humphries S. E. et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase Genotype and Ischemic Heart Disease: Meta-Analysis of 26 Studies Involving 23028 Subjects. Circulation, 2004; 109: 1359 1365.

70. Casas J. P., Cavalleri G. L., Bautista L. E . et al. Endothelial NO-synthase gene polymorphisms and cardiovascular disease. American Journal of Epidemiology. 2006; 164: 921-935.

71. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis. Lancet. 2005; 366 (10): 2026-2033.

72. Castellano M., Barlassina C., Muiesan M. L. et al. a-adducin gene polymorphism and cardiovascular phenotypes in a general population. Journal of Hypertension. 1997; 15: 1707-1710.

73. Castellano M., Barlassina C., Muiesan M.L. et al. Alpha-adducin gene polymorphism and cardiovascular phenotypes in a general population // J. Hypertens. 1997. Vol. 15. - P.1707-1710.

74. Castellano M., Muisan M. L., Beshi M. et al. Angiotensin II type 1 receptor A/C 1166 polymorphisms. Relationship with blood pressure and cardiovascular structure. Hypertension 1996; 28: 1076-1080.

75. Caufield M., Lavender P., Farral M et al. Linkage of the angiotesinogen gene to essential hypertension. New English Journal of Medicine. 1994; 330: 16291633.

76. Chen P, Jiang YF, Cheng K. Meta-analysis on the association of AGT M235T polymorphism and essential hypertension in Chinese population. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2003 Aug;24(8):711-4.

77. Chen W., Srinvasan S. R., Bond M. G. et al. Nitric oxide synthase gene polymorphism (C894T) influens arterial stiffnes un adults: The Bogalusa Heart Study. American Journal of Hypertension. 2004: 17; 553-559.

78. Chiba S., Ishanov A., Okamoto H., Watanabe M. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism in patient with cardiac hypertrophy. Japanese Heart Journal. 1998; 39: 1: 87-96.

79. Chu M. D., Ulick S. J. Isolation and identification of 18-hydrocortisol from the urine of patients with primary aldosteronism. Journal of Biological Chemistry. 1982; 257: 2218-2224.

80. Clark CJ, Davies E, Anderson NH, Farmer R, Friel EC, Fraser R, Connell JM. Alpha-adducin and angiotensin I-converting enzyme polymorphisms in essential hypertension. Hypertension. 2000 Dec;36(6):990-4.

81. Coll E., Campos В., Gonzalez-Nunez D. et al. Association between the A1166C polymorphism of the angiotensin II receptor type 1 and progression of chronic renal insufficiency. Journal of Nephrology. 2003; 16: 357-364.

82. Cooper R.S. Gene-environment interactions and the etiology of common complex disease //Ann Intern Med. -2003.- Vol.139.- P.437-440.

83. Corizzato M., Sega R., Ferrario M. et al. Possible interaction of environmental and genetic factors in work-related diseases: the case of hypertension. Med Lab. 2005; 96: 467-482.

84. Crisan D., Carr J. Angiotensin I-Converting Enzyme. JMD. 2000; 3.

85. Cusi D, Barlassina C, Azzani T, et al. Polymorphisms of alpha-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension // Lancet. 1997 Vol.349 -P.1353-1357.

86. Cusi D, Bianchi G. Renal mechanisms of genetic hypertension: from the molecular level to the intact organism. Kidney International. 1996; 49: 1754-1759.

87. Cusi D., Barlassina C., Azzani T. et al. a-Adducin polymorphism in primary hypertension: linkage and association study; relationship to salt sensitivity. Lancet. 1997; 349: 1353-1357.

88. Danser A. H., Schalekamp M. A., Bax W. A. et al. Angiotensin converting enzyme in the human heart. Effect of the deletion/insertion polymorphism. Circulation. 1995; 92: 1387-1388.

89. Danziger R. S. Hypertension in an Anthropological and Evolutionary Paradigm. Hypertension. 2001; 38: 19.

90. Davern J. P., Chen D., Head G. A, et al. Role of angiotensin II type 1A receptors in cardiovascular reactivity and neuronal activation after aversive stress in mice hypertension. Journal of Hypertension. 2009; 54: 1262-1268.

91. De Luca N., Asmar R., London G. et al. Selective reduction of cardiac mass and central blood pressure on low-dose combination perindopril/indapamide in hypertensive subjects. J. Hypertens. 2004, 22 (8), 1623-1630.

92. Djuric Т., Zivkovic M., Stankovic A. et al. Endothelial NOS G894T and MMP-3 5A/6A gene polymorphisms and hypertension in Serbian population. Journal of Clinical Laboratory Analysis. 2005; 19: 241-246.

93. Duru K., Farrow S, Wang JM, Lockette W. et al. Frequency of a deletion polymorphism in the gene for angiotensin converting enzyme is increased in African-Americans with hypertension. American Journal of Hypertension. 1994; 7: 759-762.

94. Dzida G., Golon-Siekerska P., Puzniak A et al. G-protein beta3 subunit gene C825T polymorphism is associated with arterial hypertension in Polish patients with type 2 diabetes mellitus. Med. Sci. Monit. 2002; 8: 597-602.

95. Fagard R., Brguljan J., Staessen J. et al. Heritability of Conventional and Ambulatory Blood Pressures. A Study in Twins. Hypertension. 1995; 26: 919-924.

96. Fan H., Li S., Gu S. et al. Association between angiotensin II type 1 receptor gene and human essential hypertension. Chung Hua I Hsuen I Chuan Tsa-ccih 1998; 15: 101-103.

97. Fernandez-Llama P., Poch E., Oriola J. et al. Angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism in essential hypertension and nephroangiosclerosis. Kidney International. 1998; 53: 1743-1747.

98. Fornage M., Turner S. Т., Sing C. F. et al. Variation of the M235T locus of the angiotensinogen gene and essential hypertension: a population-based case-control from Rochester, Minnesota. Human genetic. 1995; 96: 295-300.

99. Forte P., Copland M., Smith L. et al. Basal nitric oxide synthesis in essential hypertension. Lancet. 1997; 349: 837-842.

100. Franco О. H., Peeters A., Bonneux L., de Laet C. Blood pressure in adultbood and life expectancy with cardiovascular disease in men and women: life course analysis. Hypertension 2005; 46: 280-286.

101. Freitas S. R., Cabello P. H., Dolinsky L. C. et al. Analysis of renin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphisms in resistant hypertension. Brazilian Journal of Medical and Biological Research. 2007; 40 (3): 309-16.

102. Gainer J. V., Hunley Т. E., Коп V. et al. Angiotensin II type I receptor polymorphism in African Americans lower frequency of the CI 166 variant. Biochem Mol Biol Int. 1997;43:227-231.

103. Gardier S., Vincent M., Lanfelme P. A1166C polymorphism of angiotensin II type 1 receptor, blood pressure and arterial stiffness in hypertension. Journal of Hypertension 2004; 22 (11): 2135-2142.

104. Gardner K., Bennett V. A new erythrocyte membrane-associated protein with calmodulin binding activity: identification and purification // J. Biol. Chem. 1986-Vol.261 -P.1339-1348.

105. Geller D.S., Farhi A., Pinkerton N. et al. Activating mineralocorticoid mutations in hypertension exacerbated by pregnancy. Science. 2000; 289: 119123.

106. Gemill R. M., Drabkin H. A. Report of the Second International workshop on human chromosome 3 mapping. Cytogenet. Cell Genet. 1991; 57: 162-166.

107. Giner V., Poch E., Bragulat E. et al. Renin-angiotensin system genetic polymorphisms and salt sensivity in essential hypertension. Hypertension 2000; 35: 512-517.

108. Glorioso N., Manunta P., Filigheddu F. et al. The role of a-adducin polymorphism in blood pressure and sodium handing regulation may not be excluded by a negative association study. Hypertension. 1999; 34: 649-654.

109. Gonzalez, A. V., Le Bellego, F., Ludwig, M. S. Imbalance of Receptor-Regulated and Inhibitory Smads in Lung Fibroblasts from Bleomycin-Exposed Rats. American Journal of Respiratory Cellular Molecular Biology. 2007; 36: 206212.

110. Grainger D. J. Transforming Growth Factor В and Atherosclerosis: So Far, So Good for the Protective Cytokine Hypothesis Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2004; 24 :399.

111. Greenwood T. A., Libiger O., Shork N. J., et al. Comprehensive linkage and linkage heterogeneity analysis of 4344 siblings pairs affected with hypertension from the Family Blood Pressure Program. Genet Epidemiol 2007; 31: 195-210.

112. Griffits P. W., Stuehr D. J. Nitric oxide synthases: properties and catalytic mechanism. Annual Review of Physiology 1995; 57: 707-736.

113. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension Eurpoean Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Journal of hypertension 2003; 21: 1011-1053.

114. Guyton A. C. Blood pressure control—special role of the kidneys and body fluids. Science 1991; 252: 1813-1816.

115. Hamilton M., Pickering G., Roberts J., Sowry G. An ethiology of essential hypertension: arterial pressure in general population. Clin Sci. 1954; 13: 11.

116. Harlan R., Osborne R. K., Graybiel A. A longitudinal study of blood pressure. Circulation 1962; 26: 530-542.

117. Harrap S. В., Davidson H. R., Connor J. M et al. The angiotensin I converting enzyme gene and predisposition to high blood pressure. Hypertension. 1993; 4: 455-460.

118. Harrap S. В., Tzourio C., Cambien F. et al. The ACE gene I/D polymorphism is not associated with the blood pressure and cardiovascular benefits of ACE inhibition. Hypertension 2003; 42: 297-303.

119. Hegele R. A., Harris S. В., Hanley A. J. G. et al. G-protein subunit gene (33 variant and blood pressure variation in Canadian Qji-Cree. Hypertension. 1998; 32: 688-692.

120. Herman A. G., Moncada S. Therapeutic potential of nitric oxide donors in the prevention and treatment of atherosclerosis. European Heart Journal. 2005; 26: 1945-1955.

121. Hibi K., Ishigami Т., Tamura K. et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphism and Acute Myocardial Infarction. Hypertension. 1998; 32: 521-526.

122. Higashi Y., Chayama K., Yoshizumi M. Angiotensin II type I receptor blocker and endothelial function in humans: role of nitric oxide and oxidative stress. Curr. Med. Chem. Cardivasc Hematol. Agents. 2005; 3 (2): 133-148.

123. Higashimori K., Zhao Y., Higaki J. et al. Association of a polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene with essential hypertension in the Japanese population. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993; 193: 345-348.

124. Hingorani A. D., Brown M. J. A simple molecular assay for the 1166 variant of the angiotensin II type 1 receptor gene. Biochemistry and Biophysics Research Community 1995; 231: 725-729.

125. Hingorani A. D., Sharma P., Jia H. et al. Blood pressure and the M235T polymorphism of the angiotensinogen gene. Hypertension. 1996; 28: 907-911.

126. Hosmer D.W., Lemeshow S. Applied Logistic Regression. New York; John Wiley and Sons Inc., 2000. P. 1-175.

127. Hosmer D.W., Lemeshow S. Applied Logistic Regression. New York; John Wiley and Sons Inc., 2000. -P.l-175.

128. Hua Q., LI D., PI L. Association of C825T polymorphism of the G protein P3-subunit with antihypertensive response to a thiazide diuretic. American Journal of Hypertension, 2005 -Volume 18, Issue 5, Pages A64-A64.

129. Huang X. H., Sun K., Song Y. et al. Association of alpha-adducin gene and G-protein beta3-subuint gene with essential hypertension in Chinese. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2007; 26; 87 (24): 1682-1684.

130. Huang XH, Sun K, Song Y, Zhang HY, Yang Y, Hui RT. Association of alpha-adducin gene and G-protein beta3-subunit gene with essential hypertension in Chinese. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2007 Jun 26;87(24): 1682-4.

131. Janssens S.P., Shimouchi A., Quetermous T. et al. Cloning and expression of cDNA encoding human endothelium-derived relaxing factor/nitric oxide synthase. Journal of Biological Chemistry. 1992; 267: 14519-14522.

132. Jeunemaitre X, Inoue I, Williams C, Charru A, Tichet J, Powers M, Sharma AM, Gimenez-Roqueplo AP, Hata A, Corvol P, Lalouel JM. Haplotypes of angiotensinogen in essential hypertension. Am J Hum Genet. 1997 Jun;60(6): 1448-60.

133. Jeunemaitre X., Inoue I., Williams C. et al. Haplotypes of angiotensinogen in essential hypertension. American Journal Human genetic. 1997; 60: 1448-1460.

134. Jeunemaitre X., Soubrier F, Kotelevtsev Y. V. et al. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen. Cell 1992; 71: 169-80.

135. Jia C., Q.,Zhao Z. Т., Wang L. H. et al. Effects of G894T mutation in the endothelial nitric oxide synthase gene on blood pressure. Zhoghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2003: 24; 36-39.

136. Johnson A. G., Simons L. A., Friedlander Y. et al. M235—>T polymorphism of the angiotensinogen gene predicts hypertension in the elderly. Journal of Hypertension. 1996; 14(9): 1061-1065.

137. Johnson J.A., Humma L.M. Pharmacogenetics of cardiovascular drugs // Brief Funct Genomic Proteomic. 2002. - Vol.1. - P.66-79.

138. Joshi R., Bennett V. Mapping the domain structure of human erythrocyte adducing. The Journal ofBiological Chemistry. 1990; 265 (22): 13130-13136.

139. Ju Z, Zhang H, Sun K, Song Y, Lu H, Hui R, Huang X. Alpha-adducin gene polymorphism is associated with essential hypertension in Chinese: a case-control and family-based study J Hypertens. 2003 Oct;21(10):1861-8.

140. Juarez, P., Vilchis-Landeros, M. M., Ponce-Coria, J. et al. Soluble betaglycan reduces renal damage progression in db/db mice. American Journal of Physiology. Renal Physiology. 2007; 292: 321-329.

141. Julius S., Nesbitt S. Sympathetic Overactivity in Hypertension/Avingtarget. American Journal of Hypertension. 1996; 9:113-120.

142. Kainulainen K., Perola M., Terwilliger J. et al. Evidence for involvement of the type 1 angiotensin II receptor locus in essential hypertension. Hypertension. 1999; 33: 844-849.

143. Kannel W. В., McGree D., Gordon T. A. A general cardiovascular risk profile: The Framingam study. American Journal of cardiology. 1976; 38: 46-51.

144. Kato N., Sugiyama Т., Morita H. G-protein subunit (33 variant and essential hypertension in Japanese. Hypertension. 1998; 32: 935-938.

145. Kauma H., Ikdheimo M., Savolainen M. J. et al. Variants of renin-angiotensin system genes and echocardiographic left ventricular mass. European Heart Journal 1998; 19: 1109-1117.

146. Kearney P. M., Whelton M., Reynolds K. et al. Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review. Journal of hypertension. 2004; 22: 11-19.

147. Kedzierska K., Ciechanowski K, Safranow K. et al. GNB3 C825T and ACE I/D polymorphisms on the sodium-proton exchanger and the prevalence of essential hypertension in males. Arch Med Res. 2006 Jan; 37 (1): 150-157.

148. Kiema T. R., Kauma H., Rantala A. O. et al. Variation of the angiotensin-converting gene and angiotensinogen gene in relation to blood pressure. Hypertension. 1996; 28: 1070-1075.

149. Kikuya M., Sugimoto K., Katsuya T. et al. А/С 1166 gene polymorphism of the angiotensin II type 1 receptor and ambulatory blood pressure. Hypertens Res. 2003; 26: 2: 141-145.

150. Kishimoto Т., Misawa Y., Kaetu A. et al. eNOS Glu298Asp polymorphism and Hypertension in a cohort study in Japanese. Preventive Medicine. 2004; 39: 927-931.

151. Klein W. Gender differences in clinical trials in coronary heart disease: response to drug therapy. Eur. Heart J. 1996 17, 1786-1790.

152. Koskenvuo M., Kaprio J., Romanov K. Twin studies in metabolic diseases. ANN Med. 1992; 24: 379-381.

153. Kunz R., Kreutz R., Beige J. et al. Association between the angiotensinogen 235T-variant and essential hypertension in whites: a systematic review and methodological appraisal. Hypertension. 1997; 30: 1331-1337.

154. Kupari M., Hauten A., Lankinen L. et al. Associations betweenhuman aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphisms and left ventricular size, mass and function. Circulation. 1998; 97: 569-575.

155. Kurland L., Liljedahl U., Karlsson J. et al. Angiotensinogen gene Polymorphisms: relationship to blood pressure response to antihypertensive treatment. American Journal of Hypertension. 2004; 17: 8-13.

156. Maisch B. Ventricular remodeling. Cardiology. 1996; 87 (1): 2-10.

157. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack trial (ALLHAT): ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2000; 283: 1967-1975.

158. Mallamaci F., Zuccala A., Zoccali C. et al. The deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme is associated with nephroangiosclerosis. American Journal of Hypertension. 2000; 13: 433^137.

159. Manunta P, Barlassina C, Bianchi G. Adducin in essential hypertension // FEBS Lett. 1998 Vol.430 -P.41-44.

160. Manunta P., Burnier M., D'Amico M. et al. Adducin Polymorphism Affects Renal Proximal Tubule Reabsorption in Hypertension. Hypertension. 1999; 33: 694-697.

161. Marco J., Zabay J. M., Garsia-Marco M. A. et al. Angiotensinogen gene T174M polymorphism: opposite relationships with essential hypertension and obesity in a homogeneous population from Majorca (Baleric Islands, Spain). 2005; 25 (6): 629-636.

162. Marin J., Rodriges-Martinex M. A. Role of vascular nitric oxide in physiological and pathological conditions. Pharmacology and Therapy. 1997; 76: 111-134.

163. Markus H.S., Ruigrok Y., AH N., Powell J.F. Endothelial nitric oxide synthase exon 7 polymorphism, ischemic cerebrovascular disease, and carotid atheroma. Stroke. 1998; 29: 1908-1911.

164. Marre M., Bernadet P., Gallois Y. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism? Plasma levels, and diabetic retinal and renal complication. Diabets 1994; 43:384-388.

165. Marsden P.A., Heng H.H., Scherer S.W. et al. Structure and chromosomal localization of the human constitutive endothelial nitric oxide synthase gene. Journal of Biological Chemistry. 1993; 268: 17478-17488.

166. Masafumi N., Hirofumi Y., Michihiro Y. T786C Mutation in the 5'-Flanking Region of the Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Is Associated With Coronary Spasm. Circulation. 1999; 99: 2864-2870.

167. Mattace-Raso F. U., Sie M. P., van der Cammen T. J. et al. Insertion/deletion gene polymorphism of the angiotensin-converting enzyme and blood pressure changes in older adults. The Rotterdam study. Journal of Human Hypertension. 2007; 21 (9): 736-740.

168. McKusick V. A. Genomic: structural and functional studies of genoms. Genomics. 1997; 45: 244-249.

169. McMachon E. Recent studies with eplerenone, a novel selective aldosterone receptor antagonist. Current Opinion in Pharmacology 2001; 1: 190-196.

170. Mein C. A., Caulfield M. J, Dobson R. J. et al. Genetics of essential hypertension. Human Molecular Genetics, 2004; 13 (1): 169-175.

171. Mettimano M, Lanni A, Migneco A, Specchia ML, Romano-Spica V, Savi L. Angiotensin-related genes involved in essential hypertension: allelic distribution in an Italian population sample. Ital Heart J. 2001 Aug;2(8):589-93.

172. Mische SM, Mooseker MS, Morrow JS. Erythrocyte adducin: a calmodulin-regulated actin-bundling protein that stimulates spectrin-actin binding // J Cell Biol. 1987 Vol.105 - P.2837-2845.

173. Miyamoto Y., Saito Y., Kajiyama N. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension. Hypertension. 1998; 32: 3-8.

174. Mo R., Nordrehaug J. E., Omvlik P. et al. Prehypertensive changes in cardiac structure and function in offspring of hypertensive families. Blood Pressure. 1995; 4: 16-22.

175. Molen R. V., Brever G., Honeyman M. S. et al. A study of hypertension in twins. Am Heart J. 1970; 79: 454-457.

176. Moncada S., Palmer R. J. M., Higgs E. A. Nitric oxide: physiology, pharmacology and pathophysiology. Pharmacological Review. 1991; 43: 109-142.

177. Moore J.H. Computational analysis of gene-gene interactions using multifactor dimensionality reduction //Expert. Rev. Mol. Diagn. 2004. - Vol.4. -P. 795-803.

178. Moore J.H., Williams S.M. New strategies for identifying gene-gene interactions in hypertension // Ann. Med. 2002. - Vol.34. - P.88-95.

179. Morise Т., Takeuchi Y., Takeda R. Angiotensin-converting enzyme polymorphism and essential hypertension. Lancet. 1994; 343: 125.

180. Morris A.J. Malbon C.C. Physiological regulation of G protein-linked signaling // Physiol. Rev. 1999. - Vol.79, № 4. - P.l373-1430.

181. Morris В., Zee R., Schrader A. Different frequencies of ACE genotypes in hypertensive individuals. J. Clin. Invest. 1994; 94: 1085-1089.

182. Morrison A. C., Bray M. S., Folsom A. R., Boerwinkle E. ADD1 460W Allele Associated With Cardiovascular Disease in Hypertensive Individuals. Hypertension. 2002; 39: 1053.

183. Morrison А. С., Doris P. A., Folsom A. R. et al. G-protein beta3 subunit and alpha-adducin polymorphisms and risk of subclinical and clinical stroke. Stroke. 2001; 32 (4): 822-829.

184. Morton N. E. Significance levels in complex inheritances. American Journal of Human Genetic. 1998; 62: 690-697.

185. Morton N.E., Collins A. Tests and estimates of allelic association in complex inheritance // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol.95. - P.11389-11393.

186. Muller D. N., Luft F. C. Direct renin inhibition with aliskiren in hypertension and target organ damage. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2006; 1: 221-228.

187. Myamoyo Y., Saito Y., Kajiyama N et al. Endothelial Nitric oxide Synthase Gene is Positivly Associated with Essential Hypertension. Hypertension 1998; 32: 3-8.

188. Nakayama Т., Soma M., Takahashi Y et al. Association analysis of CA repeat polymorphism of endothelial nitric oxide synthase gene with essential hypertension. Clinical Genetic. 1997; 51: 26-30.

189. Neer E. J., Clapham D. E. Roles of G protein subunits in transmembrane signalling. Nature. 1988; 333: 129-134.

190. Nefedova Y., Zukova A., Vinnik Т., Tolstova I., Sokolova L., Schlyakhto E., Almazov V., Schwartz E. Angiotension-adducin gene-gene interaction in hypertension development. Atherosclerosis, 1999 Vol.144(Suppl.l), P.73.

191. Niu WQ, Zhang Y, Ji KD, Gao PJ, Zhu DL. Lack of association between alpha-adducin G460W polymorphism and hypertension: evidence from a case-control study and a meta-analysis. Journal of Human Hypertension. 2009 Dec 3. doi: 10.103 8/jhh.2009.88.

192. Ober C., Loisel D.A, Gilad Y. Sex-specific genetic architecture of human disease //Nat. Rev. Genet.- 2008. Vol. 9, № 12. - P. 911-922.

193. O'Donnel С. J., Lindpaintner К., Larson M. G. et al. The ACE Deletion Insertion Polymorphism and Hypertension: an Association Analysis in the Framingham Heart Study. European Heart Journal. 1997; 722-724.

194. Ohmichi M., Ivai N., Nakamura Y. et al. The genotype of the angiotensin-converting enzyme gene and global left ventricular dysfunction after myocardial infarction. American Journal of Cardiology. 1995; 76: 326-329.

195. Padmanabhan S., Wallace C., Munroe P. B. et al. Chromosome 2p shows significant linkage to antihypertensive response in the British Genetics of Hypertension Study. Hypertension 2006; 47: 603-608.

196. Papp F., Friedman A. L., Bereczki C. et al. Renin-angiotensin gene polymorphism in children with uremia and essential hypertension. Pediatric Nephrology. 2003; 18 (2): 150-154.

197. Pearce N. What does the odds ratio estimate in a case-control study?. // Int. J. Epidemiol. 1993. - Vol.22, №6. - P.l 189-1192.

198. Pereira Т. V., Nunes А. С. E., Rudnicki M. Meta-Analysis of the Association of 4 Angiotensinogen Polymorphisms With Essential Hypertension. A Role Beyond M235T. Hypertension. 2008; 51: 778.

199. Petrovic D., Bidovec M., Peterlin B. Gene polymorphism of the rennin-angiotensin-aldosterone system and essential arterial hypertension in childhood. Folia Biologica. 2002; 50 (1-2): 53-56.

200. Pickering TG. The effects of environmental and lifestyle factors on blood pressure and the intermediary role of the sympathetic nervous system // J Hum Hypertens. 1997 Suppl 1 - S9-18

201. Pikering G. Normotension and hypertension: the mysterios viability of the false. American Journal of Medicine. 1978; 65: 561-563.

202. Pilbrow A. P., Palmer B. R., Frampton С. M. et al. Angiotensinogen M235T and T174M Gene Polymorphisms in Combination Doubles the Risk of Mortality in Heart Failure. Hypertension. 2007; 49: 322.

203. Pinsonneault J., Sadee W. Pharmacogenomics of multigenic diseases: sex-specific differences in disease and treatment outcome / J. Pinsonneault, // AAPS Pharm Sci. 2003. - Vol. 5. - P. E29.

204. Piatt R. Heredity in hypertension. Lancet 1963; 1: 899-910.

205. Poch E., Gonzales D., Gomez-Angelats E. et al. G-protein (33 subunit variant and left ventricular hypertrophy in essential hypertension. Hypertension. 2000; 35: 214-218.

206. Poch E., Gonzalez D., Giner V. Molecular Basis of Salt Sensitivity in Human Hypertension. Evaluation of Renin-Angiotensin-Aldosterone System Gene Polymorphisms Hypertension. 2001; 38: 1204.

207. Polonikov AV, Ivanov VP, Solodilova MA, Kozhuhov MA, Panfilov VI. Tobacco smoking, fruit and vegetable intake modify association between -21A>T polymorphism of catalase gene and risk of bronchial asthma // J Asthma. 2009 -Vol.46-P.217-224.

208. Pontremoli R., Ravera M., Viazzi F. et al. Genetic polymorphism of the rennin-angiotensin system and organ damage in essential hypertension. Kidney int. 2000; 57 (2): 561-569.

209. Pontremoli R., Sofia A., Trotta A. et al. The deletion polymorphism of the angiotensin-I-converting enzyme is associated with target organ damage inessential hypertension. Journal American society neprologists. 1996; 7 (12): 25502558.

210. Porto P. I., Garsia S. I., Dieuzeide G. et al. Clinical and Experimental Hypertension. 2003; 25 (2): 117-130.

211. Post W. S., Larson M. G., Myers R. H. Heritability of left ventricular mass: the Framingham Heart Study. Hypertension 1997; 30: 1025-1028.

212. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033-1041.

213. Province M. A., Arnett D. K., Hunt S. C. et al. Association between the alpha-adducin gene and hypertension in the HyperGEN Study. American Journal of Hypertension. 2000; 13 (6.1): 710-718.

214. Puntmann V. O., Hussain M. В., Mayr M. et al. Role of oxidative stress in angiotensin-II mediated contraction of human conduit arteries in patient with cardiovascular disease. Vascular Pharmacology. 2005; 43 (4): 277-282.

215. Qi Y, Niu W, Zhou W, Hou S, Qiu C. Correlation between angiotensinogen gene polymorphisms and essential hypertension in Chinese population. J Hum Hypertens. 2008 Feb;22(2): 147-50.

216. Rankinen T, Rice T, Leon AS, Skinner JS, Wilmore JH, Rao DC, Bouchard C. G protein beta 3 polymorphism and hemodynamic and body composition phenotypes in the HERITAGE Family Study. Physiol Genomics. 2002 Feb 28;8(2):151-7.

217. Rankinen Т., Gagnon J., Perusse L. et al. AGT M235T and ACE ID polymorphisms and exercise blood pressure in the HERITAGE Family Study. American Journal of Physiology Heart Circulation Physiology. 2000; 279(1): 368374.

218. Renner W., Hoffman M. M., Grunbacher G. et al. G-protein beta3 subunit (GNB3) gene polymorphisms and cardiovascular disease: The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) study. Atherosclerosis. 2007; 192 (1): 108112.

219. Rigat В., Hubert С., Alhenc-Gelas F et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin 1 converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. Journal clinical investigations. 1990; 86: 13431346.

220. Ritchie, M.D. Motsinger A.A. Multifactor dimensionality reduction for detecting gene-gene and gene-environment interactions in pharmacogenomics studies // Pharmacogenomics. 2005. - Vol. 6, № 8. - P. 823-834.

221. Rosamond W., Flegal K., Furie K. et al. Heart disease and stroke statistic -2008 update: a report from the American Heart Association Statistic Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2008; 117 (4): 25-146.

222. Rosendorff C. Spironolactone for all hypertensive patients? Journal of Hypertension. 2010; 28(1): 13-14.

223. Rossier В. C., Shild L. Epithelial Sodium Channel. Mendelian Versus Essential Hypertension. Hypertension. 2008;52:595.

224. Rosskopf D., Busch S., Manthey I., Siffert W. G-protein P3 gene, structure, promoter, and additional polymorphisms // Hypertension. — 2000. — Vol.36. — P.33.

225. Rotimi C, Puras A, Cooper R, McFarlane-Anderson N, Forrester T, Ogunbiyi O, Morrison L, Ward R. Polymorphisms of renin-angiotensin genes among Nigerians, Jamaicans, and African Americans, ypertension. 1996 Mar;27(3 Pt 2):558-63.

226. Samuelsson О., Attman P.O., Larsson R., et al. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism in non-diabetic renal disease. Nephrology Dialysis Transplantation. 2000; 15: 481^186.

227. Sartori M, Semplicini A, Siffert W, Mormino P, Mazzer A, Pegoraro F, Mos L, Winnicki M, Palatini P. G-protein beta3-subunit gene 825T allele and hypertension: a longitudinal study in young grade I hypertensives. Hypertension. 2003 Nov;42(5):909-14.

228. Schmidt S., van Hooft I. M., Grobbee D. E. et al. Polymorphism of the angiotensin I converting enzyme gene is apparently not related to high blood pressure: Dutch Hypertension and Offspring Study. Journal of Hypertension. 1993; 11: 345-348.

229. Schunkert H. Polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and cardiovascular disease. Journal of Molecular Medicine. 1997; 75: 11-12: 867-875.

230. Schunkert H., Bruckel U., Hengstenberg C. et al. Familial predisposition of left ventricular hypertrophy. Journal of American College of Cardiology. 1999; 33: 1685-1691.

231. Schunkert H., Hense H-W., Doring A. et al. Association between a polymorphism in the G protein (33-subunit gene and lower renin and elevated diastolic blood pressure levels // Hypertension. 1998. - Vol.32, №3. - P.510-513.

232. Sciarrone M. Т., Stella P., Barlassina С. ACE and a-Adducin Polymorphism as Markers of Individual Response to Diuretic Therapy. Hypertension. 2003; 41: 398.

233. Sethi A. A., Nordestgaard B. J., Agerholm-Larsen B. et al. Angiotensinogen polymorphisms and elevated blood pressure in the general population. The ' Copenhagen City Herat Study. Hypertension. 2001; 37; 875-881.

234. Sethi A.A.,. Nordestgaard B.G., Agerholm-Larsen B. et al. Angiotensinogen polymorphisms and elevated blood pressure in the general population // Hypertension. -2001. Vol.37. - P.875-881.

235. Shimasaki Y., Yasue H., Yoshimura H. et al. Association of the missense Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene with myocardial infarction. Journal of the American College of Cardiology. 1998; 32: 1506-1510.

236. Shimkets R. A., Warnock D. G., Bositis С. M. et al. Heritable human hupertension caused by mutations in the beta subunit of the epithelial sodium channel. Cell. 1994; 79: 407-414.

237. Shmeider R. E., Messery F. H., Hypertension and the heart. Journal of human hypertension. 2000; 14: 597-604.

238. Shoji M., Tsutaya S, Saito R, Takamatu H, Yasujima M. Positive association of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism with hypertension in northern Japan. Life Sciences. 2000; 66: 2557-2562.

239. Shombathy Т., Szalai C., Katalin B. et al. Association of angiotensin II type 1 receptor polymorphism with resistant essential hypertension. Clinica Chimica Acta. 1998; 269:91-100.

240. Siffert W., Rosskopf D., Siffert G., Busch S., Moritz A, Erbel R, Sharma AM, Ritz E, Wichmann HE, Jakobs KH, Horsthemke B. Association of a human G-protein beta3 subunit variant with hypertension. Nat Genet. 1998 Jan; 18(1 ):45-8.

241. Siffert W. G-protein beta 3 subunit 825T allele and hypertension. Curr. Hypertens. Rep. 2003; 5: 47-53.

242. Siffert W., Forster P., Jockel К. H. et al. Worldwide ethnic distribution of the G protein B3 subunit 825T allele and its association with obesity in Caucasian, Chinese and Black African individuals. J Am Soc Nephrol. 1999; 10: 1921-1930.

243. Siffert W., Rosskopf D., Moritz A. et al. Enhanced G protein activation in immortalized lymphoblasts from patients with essential hypertension // J. Clin. Invest. -1995. Vol.96. - P.759-766.

244. Siffert W., Rosskopf D., Siffert G. et al. Association of the human G-protein (33 subunit variant with hypertension. Nat. Genetics. 1998; 18: 45-48.

245. Sing C. F., Stengard J. H., Kardia S. L. Genes, Environment, and Cardiovascular Disease. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2003; 23: 1190.

246. Spotoa В., Benedettob A. F., Testaa A. et al. Atherosclerosis and the Glu298Asp Polymorphism of the eNOS Gene in White Patients With End-Stage Renal Disease. American Journal of Hypertension. 2005; 18 (12): 1549-1555.

247. Staessen J. A., Kuznetsova Т., Wang J. G. et al. M235T angiotensinogen gene polymorphism and cardiovascular renal risk. Journal of Hypertension. 1999; 17: 9-17.

248. Stuehr D. J. Mammalian nitric oxide synthases. Biochimica et Biophysica Acta 1999; 1411:217-230.

249. Subar A, Heimendinger J, Krebs-Smith SM, Patterson BH, Kessler R, Pivonka E. Five a day for better health: a baseline study of Americans' fruit and vegetable consumption. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 1995.

250. Sugyama Т., Kato N., Ishinaga Y. et al. Evalution of Selected Polymorphisms of the Mendelian Hypertensive Disease Genes in the Japanese Population. Hypertension Research. 2001; 24: 515-521.

251. Suh I., Num С. M., Kim S. J. et al. Association analysis of the essential hypertension susceptibility genes in adolescents: Kangwha study. J. Med. Pub. Health. 2006; 39 (2): 177-183.

252. Takami S., Katsuya Т., Rakugi H. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with increase of left ventricular mass but not with hypertension. American Journal of Hypertension. 1998; 11: 316-321.

253. Tamaki S., Nakamura Y., Tabara Y. et al. Combined analysis of polymorphisms in angiotensinogen and adducin genes and their effects on hypertension in a Japanese sample: The Shigaraki Study. Hypertension Research. 2005; 28(8): 645-50.

254. Tamaki S., Nakamura Y., Tabara Y. Association between polymorphism of the AGTR1 and cardiovascular events in a Japanese general sample (The Shigaraki Study). International Journal of Cardiology. 2009; 136, (3): 354-355.

255. Tiret L., Kee F., Poirier О et al. Deletion polymorphism in ACE gene associated with history of myocardial infarction. Lancet. 1993; 341: 991-992.

256. Tiret L., Richard S., Poirier O. et al. Genetic variation of the angiotensinogen locus in relation to high blood pressure and myocardial infarction: the ECTIM Study. Journal of Hypertension. 1995; 13: 311-317.

257. Topper J. N. TGF-P in the cardiovascular system: molecular mechanisms of a context-specific growth factor. Trends Cardiovascular Medicine. 2000; 10 (3): 132-137.

258. Tsukada Т., Yokoyama K., Arai T. et al. Evidence of association of the eNOS gene polymorphism with plasma NO metabolite levels in humans. Biochemical and Biophysical Research Communications. 1998; 245: 190—193.

259. Turner S.T., Boerwinkle E., Sing C.F. Context-dependent associations of the ACE I/D polymorphism with blood pressure // Hypertension. 1999. - Vol. 34. -P.773-778.

260. Turner ST, Schwartz GL, Chapman AB, Boerwinkle E. C825T polymorphism of the G protein beta(3)-subunit and antihypertensive response to a thiazide diuretic. Hypertension. 2001 Feb;37(2 Part 2):739-43.

261. Ulick S., Chu D., Land M. J. et al. Biosynthesis of 18-oxocortisol by aldosterone-producing adrenal tissue. Journal of Biological Chemistry. 1983; 258: 5498-5502.

262. Umans J. G., Levi R. Nitric oxide in the regulation of blood flow and arterial pressure. Ann. Rev. Physiol. 1995; 57: 7771-790.

263. Uwabo J., Soma M., Nakayama T. Association of a variable number of tandem repeats in the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene with essential hypertension in Japanese. The American Journal of Hypertension. 1998; 11: 125-128.

264. Van Rijn M. J., Bos M. J., Yazdanpanah M. et al. Alpha-Adducin Polymorphism, Atherosclerosis, and Cardiovascular and Cerebrovascular Risk. Stroke, 2006; 37 (12): 2930-2934.

265. Van Rijn M. J., Schut A. F., Aulchenko Y. S. et al. Heritability of blood pressure traits and the genetic contribution to blood pressure variance explained by four blood-pressure-related genes. Journal of Hypertension. 2007; 25 (3): 565-570.

266. Vassilikioti S., Doumas M., Douma S. et al. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism is not related to essential hypertension in a Greek population. American Journal of Hypertension. 1996; 9: 700-702.

267. Verdecchia P., Schillaci G., Borgioni C. et al. Adverse prognostic significance of concentric remodelling of left ventricle in hypertensive patientswith normal left ventricular mass. Journal of the American College of Cardiology. 1995; 25: 871-878.

268. Vilelal F. D., Benchimol-Barbosal P. R., Zeno С. C. et al. The resistant hypertension genotypes of the population resident in Rio de Janeiro. Circulation 2008; 118(12): 244:356-357.

269. Vormfelde SV, Sehrt D, Bolte D, Pahl S, Tzvetkov M, Brockmoller J. Hydrochlorothiazide efficacy and polymorphisms in ACE, ADD1 and GNB3 in healthy, male volunteers. Eur J Clin Pharmacol. 2006 Mar;62(3): 195-201.

270. Wallace C., Xue M. Z., Munroe P. B. et al. Linkage analysis using cophenotypes in the BRIGHT study reveals novel potential susceptibility loci for hypertension. Am J Hum Genet 2006; 79: 323-331.

271. Wang W. Y., Zee R. Y., Morris B. J. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with essential hypertension. Clinical Genetics. 1997; 51:31-34.

272. Wang WY, Adams DJ, Glenn CL, Morris В J. The Gly460Trp variant of alpha-adducin is not associated with hypertension in white Anglo-Australians. Am Journal of Hypertension. 1999 Jun;12(6):632-6.

273. Wang X. L., Mahaney M. C., Sim A. S. et al. Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1997; 17: 3147-3153.

274. Wang X. L., Sim A. S., Badenhop R. F. et al. A smoking-dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene. Natural Medicine. 1996; 2: 41-45.

275. Wang X., Wang S., Lin R. et al. GNB3 gene C825T and ACE gene I/D polymorphisms in essential hypertension in a Kazakh genetic isolate. J. Hum. Hypertens. 2004; 18 (9): 663-668.

276. Ward NC, Hodgson JM, Puddey IB, Mori ТА, Beilin LJ, Croft КD. Oxidative stress in human hypertension: association with antihypertensive treatment, gender, nutrition, and lifestyle // Free Radic Biol Med. 2004 Vol.36 -P.226-232.

277. Watanabe Т., Barker T. A., Berk В. C. Angiotensin II and the Endothelium: Diverse Signals and Effects. Hypertension, 2005; 45: 163 169.

278. Weir M. R. Opportunities for cardiovascular risk reduction with angiotensin II receptor blockers. Current Hypertension Reports, 2002; 4:333-335.

279. Weiss L.A., Pan L., Abney M., Ober C. The sex-specific genetic architecture of quantitative traits in humans // Nature Genetics. 2006. - Vol. 38. - P. 218-222.

280. Wettschureck N., Offermanns S. Mammalian G proteins and their cell type specific functions. Physiological Review. 2005; 85: 1159-1204.

281. Wilcox C. S. Oxydative stress in leukocytes is a possible link between blood pressure, blood glucose, and C-reacting protein. Hypertension. 2002; 39: 777-780.

282. Wolff В., Grabe FI. J., Schluter C. et al. Endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp gene polymorphism, blood pressure and hypertension in a general population sample. Journal of Hypertension. 2005; 23: 1361-1366.

283. Yagil Y., Yagil C. The search for the genetic basis of hypertension. Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 2005; 14: 141-147.

284. Yang X., Schadt E.E., Wang S. et al. Tissue-specific expression and regulation of sexually dimorphic genes in mice. Genome Research. 2006. .16. 9951004.

285. Yasujima M., Tsutaya S., Shoji M. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and hypertension. Rinsho Byori. 1998: 46; 1199-1204.

286. Yazdanpanah M., Sayed-Tabatabaei F. A., Hofman A. et al. The alpha-adducin gene is associated with macrovascular complications and mortality in patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2006; 55 (10): 2922-7.

287. Zee R. Y., Lou Y. K., Griffiths L. R. et al. Association of a polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene with essential hypertension. Biochemistry and Biophysics Research Community. 1992; 184 :9-15.

288. Zeltner R., Delles C., Schneider M. et al. G-Protein 133 Subunit Gene (GNB3) 825T Allele Is Associated With Enhanced Renal Perfusion in Early Hypertension. Hypertension. 2001; 37: 882.

289. Zhan Y., Jiang X., Sheng H. Association between polymorphisms of the Renin-Angiotensin System genes and essential hypertension: a community-based study in Southern China. Circulation. 2008; 118 (12): 244.

290. Zhang L. P., Wang S. Z., Zhao X. X. et al. Association between endothelial nitric oxide synthase gene (G894T) polymorphism and essential hypertension in uygur populations. Zhoghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2006; 34: 403-406.

Информация о работе

Шестаков, Александр Михайлович
кандидата медицинских наук
Москва, 2010
ВАК 03.02.07

Диссертация

Комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов-кандидатов гипертонической болезни в популяции русских жителей Центрального Черноземья - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы