Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Клинико-лабораторные варианты хронического аспергиллеза легких

ВАК РФ 03.02.12, Микология

Автореферат диссертации по теме "Клинико-лабораторные варианты хронического аспергиллеза легких"



БОРЗОВА Юлия Владимировна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ВАРИАНТЫ ХРОНИЧЕСКОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА ЛЕГКИХ

03.02.12 - микология 14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2010

2 3 ДЕН

004618722

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

доктор биологических наук

доктор медицинских наук профессор

Васильева Наталья Всеволодовна Климко Николай Николаевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук старший научный сотрудник доктор медицинских наук профессор

Пронина Елена Владимировна Арьев Александр Леонидович

Ведущая организация:

Федеральное государственное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова».

Защита диссертации состоится

1 г. в АЗ часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.04 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д. 41.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО СПб МАПО (195196, Санкт-Петербург, Заневский проспект, 1/82).

Автореферат разослан » 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук ! п / М.А. Шевяков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

В последние годы увеличилась частота инвазивного аспергиллеза. Это связано с увеличением контингента иммуноскомпроментированных больных, например, получающих иммуносупрессивную терапию [de Pauw B.D et al., 2008]. Развитие инвазивного аспергиллеза сопровождается тяжелыми клиническими проявлениями, высокой летальностью, а также увеличением продолжительности лечения и его стоимости. Затраты на лечение одного больного инвазивным аспергиллезом в России составляют от 900 тыс. до 1,5 млн рублей в зависимости от выбора антимикотического препарата, в США — от 26 до 100 тыс. долларов [Колбин А.С., 2006, Kim A. et al., 2010].

Длительность инвазивного аспергиллеза варьирует от нескольких недель до нескольких лет. Острый инвазивный аспергиллез характеризуется продолжительностью заболевания до 3 месяцев, хронический — более 3 месяцев [Denning D.W. et al., 2003]. Соотношение больных острым и хроническим инвазивным аспергиллезом не установлено.

Частота развития острого инвазивного аспергиллеза у различных категорий больных варьирует в широких пределах и составляет от 4 до 49%, в зависимости от фоновых заболеваний [Singh N. et al., 2005, Meersseman W. et al., 2007, Patterson T.F. et al., 2009]. Сведения о распространенности хронического инвазивного аспергиллеза отсутствуют.

Установлены факторы риска развития острого инвазивного аспергиллеза у гематологических больных и реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток [de Pauw B.D. et al., 2008]. Вместе с тем, исследования факторов риска хронического течения инвазивного аспергиллеза у различных категорий больных представлены единичными сообщениями [Sambatakou H. et al., 2006].

Известно, что основными возбудителями острого инвазивного аспергиллеза являются Aspergillus fumigatus, A. niger и A. flavus [Latge J.P. et al., 2009], в

тоже время возбудители хронического инвазивного аспергиллеза изучены недостаточно.

В литературе подробно описаны клинические проявления острого инвазивного аспергиллеза [Marr К.А. et al., 2002]. Информация о клинических проявлениях хронического инвазивного аспергиллеза ограничена описанием отдельных пациентов.

В результате многоцентровых исследований оценена эффективность различных вариантов антимикотической терапии острого инвазивного аспергиллеза [Segal В.Н. et al., 2008]. Встречающиеся в зарубежной литературе сведения об эффективности лечения хронического инвазивного аспергиллеза, его длительности и отдаленных результатах представлены в единичных работах [Sam-batakou Н. et al., 2006]. Наряду с этим, данных о факторах, влияющих на общую и атрибутивную летальность больных хроническим инвазивным аспергиллезом, очень мало.

Цель исследования. Изучить клинико-лабораторные варианты хронического инвазивного аспергиллеза легких.

Задачи исследования

1. Определить частоту развития хронического инвазивного аспергиллеза легких у больных в Санкт-Петербурге.

2. Проанализировать фоновые заболевания и факторы риска развития хронического и острого инвазивного аспергиллеза легких.

3. Изучить спектр возбудителей хронического инвазивного аспергиллеза легких.

4. Определить клинические проявления хронического инвазивного аспергиллеза легких.

5. Оценить результаты лечения больных хроническим инвазивным аспергиллезом легких при различных вариантах антимикотической терапии.

Научная новизна

1. Впервые установлено, что хроническое течение заболевания развивается у 40% больных инвазивным аспергаллезом легких.

2. Изучена этиология хронического инвазивного аспергшшеза легких.

3. Определено, что хроническое течение инвазивного аспергшшеза легких достоверно чаще развивается у больных хроническими заболеваниями легких, вследствие продолжительного применения цитостатиков и глюкокортикостероидов и на фоне длительной лимфоцитопении.

4.- Оценена эффективность лечения больных хроническим и острым инвазивным аспергаллезом легких: в течение 12 месяцев выжило 67% больных хроническим и 30% больных острым инвазивным аспергаллезом легких.

Практическая значимость работы

Определены факторы риска развития хронического инвазивного аспергшшеза легких. В клинической практике необходимо учитывать, что хроническое течение возникает преимущественно мужчин среднего возраста с заболеваниями системы крови или хроническими болезнями легких, редко развивается у детей.

Оценены клинические и лабораторные характеристики заболевания. Установлено, что для хронического инвазивного аспергиллеза легких характерно двустороннее поражение легких и симптом «полумесяца» по данным компьютерной томографии органов грудной полости. Показана диагностическая значимость серологического метода выявления галактоманнана в сыворотке крови; выявлена низкая диагностическая ценность стандартных микологических обследований у больных хроническим и острым инвазивным аспергаллезом легких.

Определено, что возбудители инвазивного аспергиллеза легких чувствительны in vitro к вориконазолу, итраконазолу и позаконазолу,

Обоснована необходимость комплексного подхода в лечении. Показано, что больным хроническим инвазивным аспергаллезом легких необходима дли-

тельная (в среднем, 130 дней) антимикотическая терапия вори-коназолом в сочетании с эффективным лечением фоновых заболеваний, а также отменой или снижением дозы глюкокортикостероидной и цитостатической терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Хроническое течение установлено у 40% больных инвазивным аспергилле-зом легких.

2. Основными возбудителями хронического инвазивного аспергиллеза легких являются A. fumigatus (43%), A. niger (32%) и A. flavus (13%); у больных острым инвазивным аспергиллезом легких A. fumigatus выделяли достоверно реже (27%).

3. Инвазивный аспергиллез легких протекает хронически у пациентов с заболеваниями нижних отделов дыхательных путей (туберкулез легких, хроническая обструктивная болезнь легких, саркоидоз, альвеолярный протеиноз, му-ковисцидоз и гистиоцитоз X). У гематологических больных основными факторами риска развития хронического инвазивного аспергиллеза легких являются продолжительная терапия цитостатиками и глгококортикостероидами, а также длительная лимфоцитопения.

4. При лечении общая выживаемость в течение 12 мес у больных хроническим инвазивным аспергиллезом легких достоверно выше, чем острым (67% против 30%). Неблагоприятные прогностические факторы: лимфоцитопения, нейтропения более 30 дней, сочетанная бактериальная инфекция, благоприятный — симптом «полумесяца» по данным компьютерной томографии органов грудной полости.

Личный вклад автора в проведенное исследование Автор самостоятельно проводила обследование и лечение больных инвазивным аспергиллезом в микологической клинике СПбМАПО, сбор данных о больных инвазивным аспергиллезом в стационарах Санкт-Петербурга, статистический анализ данных, аналитический обзор литературы по изучаемой про-

блеме, сформулировала выводы и практические рекомендации.

Апробация диссертационного материала

Результаты работы представлены на XII, XIII научно-практических конференциях по медицинской микологии (Санкт-Петербург, 2009, 2010 гг.), конференции молодых ученых «Умник-2010» (Санкт-Петербург), X научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2010 г.), международной конференции "Fourth Advances Against Aspergillosis" (Рим, Италия, 2010 г.).

По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, из них три статьи в рекомендованных ВАК журналах.

Внедрение результатов исследования

Результаты научной работы внедрены в практическую работу микологической клиники НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина СПбМАПО, Института детской гематологии и трансплантологии им. P.M. Горбачевой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Ленинградской областной клинической больницы, Городской многопрофильной больницы № 2 и включены в учебный процесс кафедр клинической микологии, аллергологии и иммунологии и лабораторной микологии и патоморфологии микозов СПбМАПО.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 127 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, содержащего 13 отечественных и 173 иностранных источников. Текст диссертации иллюстрирован 14 таблицами и 12 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Исследование, ретроспективное и проспективное по времени сбора данных и формированию выборки, динамиче-

ское по временным параметрам, обсервационное по отсутствию или наличию вмешательства выполняли в течение трех лет (с 1 января 2007 по 30 января 2010 г.).

В исследование включено 262 больных инвазивным аспергиллезом легких (ИАЛ), зарегистрированных в период с 1998 по 2010 год в 19 многопрофильных стационарах Санкт-Петербурга. Возраст больных варьировал от 2,5 до 76 лет, медиана — 38,04±1,18 лет.

На этапе клинического обследования проводили анализ анамнеза жизни и заболевания (фоновые заболевания, факторы риска и симптомы заболевания), объективный осмотр пациентов. У всех больных оценивали общий клинический анализ крови. Нейтропенией считали количество нейтрофилов менее 0,5x10%, лимфоцитопенией — количество лимфоцитов менее 1,0><109/л. Всем больным также выполняли биохимическое исследование крови (билирубин, апанинаминотрансфераза, аспартиламинотрансфераза, креатинин).

Для выявления поражения легких всем больным проводили компьютерную томографию (КТ) или рентгенографию органов грудной полости, при подозрении на ИА иной локализации выполняли КТ придаточных пазух носа, магнитно-резонансную томографию головного мозга. Также выполняли бронхоскопию с микологическим исследованием промывной жидкости из бронхов.

Микологическое обследование включало прямую микроскопию и посев респираторных биосубстратов (бронхоальвеолярный лаваж, промывную жидкость из бронхов, мокроту) на наличие микромицетов. Из образцов респираторных биосубстратов готовили препараты в просветляющей жидкости (10% КОН в 10% водном растворе глицерина) с добавлением флюоресцирующего маркера (калькофлюор белый) и просматривали их в люминесцентном микроскопе при увеличении *Ю0 и х400. Посев исследуемого материала выполняли на чашки Петри с агаризованной средой Сабуро, содержащей левомицетин (40 мг/л), и инкубировали при 35 °С и 28 °С до 10 суток. Идентификацию чистых культур Aspergillus spp. проводили по морфологическим и физиологическим

свойствам в соответствии с определителем грибов [de Hoog G.S. et al., 2009]. Чувствительность культур Aspergillus spp., полученных в период с 01.01.2009 по 01.07.2010 г., к азоловым антимикотикам (вориконазол, итракона-зол и позаконазол) изучали согласно протоколу международного исследования SCARE-Study [van der Linden J., 2009].

Биопсийный или секционный материал после фиксации 10% формалином обезвоживали и заливали в парафиновые блоки, из которых изготавливали срезы толщиной 4 мкм, окрашивали гематоксилин-эозином, азур-эозином, проводили PAS-реакцию и импрегнацию солями серебра по Гомори — Грокотту.

Для определения галактоманнана в сыворотке крови и промывной жидкости из бронхов использовали тест-систему "Platelia Aspergillus EIA" (Bio-Rad). Диагностически значимым считали индекс выше 0,5 в сыворотке крови и спинномозговой жидкости, и выше 1,0 — в промывной жидкости из бронхов.

Микологическое исследование биосубстратов выполняли в НИЛ микологического мониторинга и биологии грибов (зав. к.б.н. Т.С. Богомолова) и клинико-диагностической лаборатории микологической клиники (зав. O.A. Шур-пицкая), патоморфологическое исследование проводили в лаборатории пато-морфологии (зав. д.м.н. профессор В.А. Цинзерлинг) и лаборатории морфологии и биологии грибов (д.м.н. профессор P.A. Аравийский), иммунологическое исследование — в НИЛ молекулярно-генетической микологии (зав. к.б.н. С.М. Игнатьева) НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина СПбМАПО.

Диагноз ИАЛ устанавливали согласно критериям диагностики инвазив-ных микозов Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC/MSG Consensus Group) [de Pauw B.D et al., 2008]. Диагноз хронического инвазивного аспергиллеза легких (ХИАЛ) устанавливали в случае заболевания длительностью более 3 месяцев или рецидива в течение 6 месяцев от его начала [Denning D.W., 2003]. Эффективность антимикотической терапии оценивали по критериям EORTC/MSG Consensus Group [Segal В.Н. et al., 2008].

Для обработки клинических данных использовали систему STATISTICA for Windows (версия 5.5, лиц. №AXXR402C29502 3FA). В ходе исследования применяли следующие методы статистического анализа: критерий Колмогорова — Смирнова, метод х2 Пирсона, у} Пирсона с поправкой Йетса (для малых групп), двусторонний точный тест Фишера, критерий Манна — Уитни, медианный х2 и модуль ANOVA. Выживаемость анализировали методом Каплана — Мейера. Различие величин считали достоверным при уровне значимости р<0,05.

Результаты собственных исследований. Хронический инвазивный ас-пергиллез легких выявлен у 104 (40%) больных, острый инвазивный аспер-гиллез легких (ОИАЛ) — у 158 (60%).

Средний возраст больных ХИАЛ составил 39,8±1,6 лет, мужчин было 62, женщин — 42. Старше 18 лет было 98 человек (94%) и 6 (6%) — детей.

В группе сравнения (больные ОИАЛ) средний возраст составил 36,8±1,6 лет; мужчин было 89, женщин — 69, взрослых — 125 (73%), детей до 18 лет — 33 (27%). В группе больных ХИАЛ детей было достоверно меньше, чем в группе ОИАЛ (6% и 27%, соответственно, р < 0,05).

При анализе фоновых заболеваний установлено, что хронический и острый инвазивный аспергиллезы легких наиболее часто развиваются у гематологических больных — 84% и 91,2%, соответственно (табл. I).

При изучении структуры гематологических заболеваний выявлено, что хроническим инвазивным аспергиллезом легких достоверно чаще болеют пациенты с миелодиспластическим синдромом (5,7%, в сравнении с 0,6%, р<0,05), острым — пациенты с острым миелобластным (59,5% и 48%, соответственно) и хроническим лимфобластным (10,1% и 8,6%, соответственно) лейкозами и апластической анемией (1,9% и 0%, соответственно), (р<0,05).

Фоновые заболевания больных хроническим и острым инвазивным аспергиллезом легких

Заболевания ХИАЛ ОИАЛ

п % п %

Гематологические заболевания 88 84 144 91,2

о. миелобластный лейкоз 50 48* 94 59,5

хр. лимфобластный лейкоз 9 8,6* 16 10,1

лимфогранулематоз 7 6,5 12 7,6

неходжкинская лимфома 13 12,5 14 8,9

• миелодиспластический синдром 6 5,7* 1 0,6

множественная миелома 3 2,7 4 2,6

апластическая анемия 0 0* 3 1,9

Хр. заболевания легких 12 12* 2 1,2

Другие 4 4 12 7,6

Всего: 104 100 158 100

* — р<0,05

ХИАЛ в сравнении с ОИАЛ достоверно чаще развивался у больных хроническими заболеваниями легких (12% и 1,2%, соответственно, р<0,01, табл. 2).

Таблица 2.

Хронические заболевания легких у больных хроническим и острым

инвазивным аспергиллезом легких

Заболевания ХИАЛ, п=104 ОИАЛ, п=158

Хронические заболевания легких: 12 (12%)* 2(1,2%)

хроническая обструктивная болезнь легких 4 (4%) 0

туберкулез 4 (4%) 1 (0,6%)

силикоз легких 0 1 (0,6%)

гистиоцитоз X 1 (1%) 0

саркоидоз 1 (1%) 0

альвеолярный протеиноз 1 (1%) 0

муковисцидоз 1 (1%) 0

*р<0,01

Основными факторами риска развития ХИАЛ и ОИАЛ были нейтропения (79% и 85%), лимфоцитопения (74% и 70%), применение иммуно-супрессоров (83% и 89%), глюкокортикостероидов (ГКС) (63% и 60%) и трансплантация аплогенных трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток (27% и 28%).

Специфическими факторами риска развития ХИАЛ были продолжительная (медиана 48 дней) лимфоцитопения и длительная (медиана 46 дней) стероидная терапия. У больных ОИАЛ длительность лимфоцитопении (медиана 25 дней) и стероидной терапии (медиана 8 дней) была достоверно меньше (р=0,0028 и р=0,012, соответственно). Кроме того, установлено, что на вероятность длительного течения ИАЛ влияет продолжительность цитостатической терапии. Больным ХИАЛ было проведено по 6,1±0,5 курсов цитостатической терапии, в сравнении с больными ОИАЛ — по 4,5±0,5 курсов (р=0,002).

Основным возбудителем ХИАЛ являлся А. }итщаы$, при ОИАЛ преобладал А. niger (табл. 3).

Таблица 3.

Возбудители хронического и острого инвазивного аспергиллеза легких

Возбудители: ХИАЛ ОИАЛ

п % п %

A. fumigatus 16 43* 7 27

A. niger 12 32 9 35

Aspergillus spp. 1 3 5 19

A. flavus 5 13 3 11

A. nidulans 1 3 0 0

A. ochraceus 1 3 1 4

A. versicolor 1 3 1 4

Всего: 37 100 26 100

*— р<0,01

У больных ХИАЛ достоверно чаще выявлена инфекция, обусловленная двумя и более грибами рода Aspergillus (8, в сравнении с 3, р=0,0485). Возбудителями ХИАЛ были A. fumigatus в сочетании с A. flavus, A. ochraceus,

A. versicolor или A. nidulans, ОИАЛ — A. niger в сочетании с A. flavus, A. ochraceus или A. versicolor. При определении in vitro чувствительности 25 возбудителей МАЛ установлено, что все изоляты были чувствительны к вори-коназолу, итраконазолу и позаконазолу.

Выявлены особенности лабораторной диагностики ИАЛ. При микроскопии респираторных биосубстратов мицелий был выявлен у 25 (24%) больных ХИАЛ и у 16 (10%) больных ОИАЛ. При культуральном исследовании респираторных биосубстратов возбудитель был выявлен у 26 (25%) больных ХИАЛ и у 27 (17%) больных ОИАЛ.

Наиболее частыми клиническими проявлениями ИАЛ в обеих группах были резистентная к антибактериальным препаратам широкого спектра действия лихорадка выше 38 °С (91% и 93%), кашель (77% и 67%) и одышка (57% и 60%) (табл. 4).

Таблица 4.

Основные клинические проявления хронического и острого инвазивного аспергаллеза легких

Клинический признак ХИАЛ ОИАЛ

п % п %

температура тела > 38 иС 91 91 142 93

кашель 74 77 99 67

одышка 55 57 89 60

кровохарканье 18 18 15 10

боли в грудной клетке 16 17 32 22

бронхообструктивный синдром 16 16* 9 6

* — р<0,05.

У больных ХИАЛ бронхообструктивный синдром выявляли чаще, чем у больных ОИАЛ (16% и 6%, р=0,018).

При сравнительном анализе результатов компьютерной томографии органов грудной полости показано, что для ХИАЛ характерно более распространенное и тяжелое поражение легких. При ХИАЛ мы чаще регистрировали двустороннее поражение легких — 85%, в сравнении с ОИАЛ — 66% (р=0,003).

Кроме того, у больных ХИАЛ в два раза чаще выявляли симптом «полумесяца» — характерный признак инвазивного аспергиллеза (31% против 14%, р=0,005).

Результаты исследования подтвердили высокое диагностическое значение определения галактоманнана методом «Platelia Aspergillus El А». У 95 (91%) больных ХИАЛ и у 120 (78%) больных ОИАЛ исследовали сыворотку крови на наличие галактоманнана. Положительный результат наблюдали практически одинаково часто — у 63 (63%) больных ХИАЛ и у 71 (62%) больного ОИАЛ.

Гистологическое подтверждение диагноза по данным биопсии получено у 12 больных ХИАЛ (12%) и у трех больных ОИАЛ (2%); по данным аутопсий — только в группе больных ОИАЛ — у шести пациентов (4%).

У больных ХИАЛ достоверно чаще диагноз устанавливали с помощью гистологических, культуральных и серологических методов исследования, поэтому ХИАЛ по классификации EORTC/MSG 2008 г. был верифицирован достоверно чаще как доказанный (12%, в сравнении с 6%, р<0,001), тогда как ОИАЛ был достоверно чаще возможным (21% и 35%, соответственно, р<0,01).

В нашем исследовании антимикотическую терапию получали 104 больных ХИАЛ (100%) и 152 больных ОИАЛ (96%). Наиболее часто для лечения назначали амфотерицин В, вориконазол и итраконазол (табл. 5). Больные ХИАЛ достоверно чаще, чем больные ОИАЛ, получали вориконазол (р=0,0001), итраконазол (р=0,0027) и позаконазол (р=0,0352).

Установлено, что больные ХИАЛ получали достоверно более длительную антимикотическую терапию. Средняя длительность лечения больных ХИАЛ составила 128,8 ±13,7 дней, больных ОИАЛ — 40,5±3,5 дней (р<0,001). Два и более препарата получали 84% больных ХИАЛ и 59% больных ОИАЛ (р=0,0002). В результате исследования показано, что при лечении ХИАЛ полный или частичный эффект был достигнут у 83% больных, при ОИАЛ достоверно чаще лечение было неэффективным (р=0,001, табл. 6).

Антимикотические препараты, использованные в лечении больных хроническим и острым инвазивным аспергиллезом легких

Препарат ХИАЛ ОИАЛ

п % п %

Амфотерицин В 65 63,7 91 58,3

Итраконазол 67 65,6* 67 43

Вориконазол 53 51,9* 40 25,6

Каспофунгин 19 7 33 21

Позаконазол 10 9,8* 4 2,5

Липидный комплекс амфотерицина В 5 5 0 0

Липосомальный амфотерицин В 4 3,9 6 3,8

Изавуконазол 1 1 1 0,7

*р<0,05

Таблица 6.

Эффективность лечения больных хроническим и острым инвазивным аспергиллезом легких

Эффективность лечения ХИАЛ ОИАЛ

п % п %

Полный эффект 36 36 61 46

Частичный эффект 47 47 22 16

Терапия неэффективна 17 17* 51 38

*р<0,05

Выживаемость больных как ИА в целом, так и ХИАЛ в частности, остается низкой. По данным нашего исследования, общая выживаемость в течение 12 месяцев, рассчитанная методом Каплана — Мейера, составила 30% в группе больных ОИАЛ и 67% — в группе больных ХИАЛ (р = 0,000001, рис. 1).

100% 90%

* 60%

I 70%

I

£ 60%

к

§ 50%

к

<0

| 40%

| 30%

а

* 20% 10% 0%

0 10 20 30 40 50 60 70

Месяц

Рис. 1. Общая выживаемость больных хроническим и острым инвазивным аспергиллезом.

Нами проанализировано влияние выбора препарата первой линии на выживаемость больных инвазивным аспергиллезом легких. В качестве стартовой антимикотической терапии наиболее часто применяли амфотерицин В, ворико-назол и итраконазол (табл. 7). В лечении как ХИАЛ, так и ОИАЛ преимущественно назначали амфотерицин В (54% и 60%), средняя продолжительность лечения составила 29,5 (1-98) и 18,5 (2-53) дней, соответственно. Вориконазол в качестве первой линии терапии назначали 25% больным ХИАЛ и 14% больным ОИАЛ, длительность лечения составила 77,6 дней (8-300) и 41 день (2-180), соответственно.

Установлено, что применение вориконазола в качестве первой линии терапии достоверно увеличивало продолжительность жизни больных инвазивным аспергиллезом легких (р=0,00357, рис. 2).

Антимикотические препараты, используемые в стартовой терапии больных хроническим и острым инвазивным аспергиллезом легких

Препарат ХИАЛ ОПАЛ

п % п %

Амфотерицин В 53 54 84 60

Вориконазол 24 25 20 14

Итраконазол 9 9 15 10,8

Каспофунгин 5 5 13 9

Позаконазол 4 4 2 1,4

Липидный комплекс амфотерицина В 3 3 0 0

Липосомальный амфотерицин В 0 0 3 2

Вориконазол + каспофунгин 0 0 2 1,4

Амфотерицин В + каспофунгин 0 0 1 0,7

Изавуконазол 0 0 1 0,7

Всего: 98 100 141 100

Месяц

Рис. 2. Общая выживаемость больных инвазивным аспергиллезом легких в зависимости от выбора стартовой антимикотической терапии.

Выявлено, что неблагоприятными прогностическими факторами у больных ХИАЛ являются лимфоцитопения (р=0,051), длительная (более 30 дней) нейтро-пения (р—0,00019) и наличие сочетанной бактериальной инфекции (р=0,039). Прогностически благоприятным фактором у больных ХИАЛ было наличие симптома «полумесяца» по данным КТ органов грудной полости (р=0,051).

ВЫВОДЫ:

1. Хроническое течение заболевания выявлено у 40% больных инвазивным аспергиллезом легких.

2. Хронический инвазивный аспергиллез легких возникает преимущественно у мужчин среднего возраста. У детей хроническое течение выявлено достоверно реже (6% в сравнении с 27%). Наиболее часто хронический аспергиллез легких развивается у гематологических больных (84%). Хроническое течение инвазивного аспергиллеза легких возникает чаще у пациентов с патологией легких (12%, в сравнении с 1,2%). Основные факторы риска развития хронического инвазивного аспергиллеза легких: длительная цитостатическая (> 6 курсов) и глюкокортикостероидная (>45 дней) терапия, а также и длительная лимфоцитопения (>45 дней).

3. Основными возбудителями хронического инвазивного аспергиллеза легких являются A.fumigatus (43%), A. niger (32%) и A. flavus (13%). У больных острым инвазивным аспергиллезом легких A. fumigatus выделяли достоверно реже (43% и 27%, соответственно, р<0,01). У больных хроническим инвазивным аспергиллезом легких, по сравнению с острым, чаще выделяли два и более возбудителя. Возбудители инвазивного аспергиллеза легких чувствительны in vitro к вориконазолу, итраконазолу и позаконазолу.

4. Особенность клинической картины хронического инвазивного аспергиллеза легких — более частое выявление бронхообструктивного синдрома в сравнении с острым (16% и 6%, соответственно). По данным КТ органов

грудной полости для ХИАЛ характерно двустороннее

поражение легких (85%) и симптом «полумесяца» (31%). 5. Общая выживаемость в течение 12 месяцев больных хроническим инва-зивным аспергиллезом легких достоверно выше, чем острым (67% и 30%, р = 0,00001). Неблагоприятными прогностическими факторами являются лимфоцитопения, продолжительная (более 30 дней) нейтропения или соче-танная бактериальная инфекция, благоприятным — наличие симптома «полумесяца» по данным KT органов грудной полости.

Практические рекомендации:

1. Для ранней диагностики инвазивного аспергиллеза легких у больных с факторами риска необходимо определять галактоманнан в сыворотке крови методом «Platelia Aspergillus EIA» два раза в неделю.

2. При выявлении положительного теста на галактоманнан или появлении клинических признаков показано проведение компьютерной томографии органов грудной полости в режиме высокого разрешения и фибробронхоскопии с микологическим исследованием промывной жидкости из бронхов (микроскопия с добавлением калькофлюора белого, посев, тест на галактомананн).

3. При выявлении ИАЛ всем больным показана незамедлительная антимикоти-ческая терапия. Препаратом выбора является вориконазол в дозе 6 мг/кг 2 раза в 1-е сутки, 4 мг/кг 2 раза в день в последующем.

4. Вероятность хронического течения инвазивного аспергиллеза увеличивается у пациентов с хроническими заболеваниями легких, у гематологических больных с миелодиспластическим синдромом. Для предотвращения хронического течения инвазивного аспергиллеза показано лечение основного заболевания, отмена или модификация системной глюкокортикостероидной и иммуносупрессивной терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Борзова Ю.В. Регистр больных инвазивным аспергиллезом легких в Санкт-Петербурге / Ю.В. Борзова, Е.А. Десятик, С.Н. Хостелиди, М.О. Попова, P.M. Чернопятова, Т.С. Богомолова, С.М. Игнатьева, O.A. Шурпицкая, A.C.

Колбин, И.С. Зюзгин, Н.И. Зубаровская, Н.В Медведева., A.B. Климович, Н.В. Васильева, H.H. Климко // Пробл. мед микологии .2009. - Т.11,№2. - С. 57-58.

2. Борзова Ю.В. Хронический инвазивный аспершллез легких у больных в Санкт-Петербурге / Ю.В. Борзова, Е.А. Десятик, С.Н. Хостелиди, М.О. Попова, P.M. Черноголова, Т.С. Богомолова, С.М. Игнатьева, O.A. Шурпицкая, A.C. Колбин, И.С. Зюзгин, Н.И. Зубаровская, A.B. Климович, Н.В. Васильева, H.H. Климко// Пробл. мед микологии,- 2009. - Т. 11, №2. - С. 20.

3. Борзова Ю.В. Хронический инвазивный аспергиллез легких у больных в Санкт-Петербурге / Ю.В. Борзова, Е.А. Десятик, С.Н. Хостелиди, М.О. Попова, P.M. Чернопятова, Т.С. Богомолова, С.М. Игнатьева, O.A. Шурпицкая, A.C. Колбин, И.С. Зюзгин, Н.И. Зубаровская, A.B. Климович, Н.В. Васильева, H.H. Климко// Пробл. мед микологии. - 2009. - Т. 11, №3. - С. 20-25.

4. Козлова Я.И. Возможная этиологическая роль микромицетов-контаминантов жилых и производственных помещений в патогенезе инвазивного аспергиллеза. Описание двух клинических случаев / Я.И. Козлова, Ю.В. Борзова, H.H. Климко, Н.В. Васильева, P.M. Чернопятова, М.В. Самохвалова, Г.А. Чилина, P.A. Аравийский //. Пробл. мед микологии. - 2006. - Т.8, № 1. - С. 16-21.

5. Десятик Е.А. Случай успешного лечения инвазивного аспергиллеза легких и пневмоцистной пневмонии у реципиента трансплантата кроветворных стволовых клеток (ТКСК) / Е.А. Десятик, Ю.В. Борзова, С.Н. Хостелиди, М.О. Попова, P.M. Чернопятова, С.М. Игнатьева, Н.И. Зубаровская, H.H. Климко // Пробл. мед микологии. - 2009. - Т. 11, №2. - С. 68.

6. Десятик Е.А. Микоз легких, обусловленный Aspergillus spp. и Pneumocystis jiroveci. / Е.А. Десятик, Ю.В. Борзова, С.Н. Хостелиди, М.О. Попова, P.M. Чернопятова, С.М. Игнатьева, Н.И. Зубаровская, H.H. Климко // Сб. научн. трудов СПБМАПО (по материалам отчетной сессии 2009 года). - СПб.: СПбМАПО, 2009. - С.75-77.

7. Хостелиди С.Н. Аспергиллез головного мозга: описание четырех клинических случаев / С.Н. Хостелиди, Е.А. Десятик, Ю.В. Борзова, С.М Игнатьева, Н.И. Зубаровская, A.C. Колбин, И.С. Зюзгин, Э.Г.Бойченко,

Т.С. Богомолова, Н.В Васильева., Н.Н. Климко // Пробл. мед микологии,-2009. - Т. 11,№3.-С. 16-19.

8. Хостелиди С.Н., Хронический инвазивный аспергиллез легких у гематологических больных в Санкт-Петербурге / Ю.В. Борзова, Е.А. Десятик, С.Н. Хостелиди, М.О. Попова, P.M. Чернопятова, Т.С. Богомолова, С.М. Игнатьева, О.А. Шурпицкая, А.С. Колбин, И.С. Зюзгин, Н.И. Зубаровская, А.В. Климович, Н.В. Васильева, Н.Н. Климко // Пробл. мед микологии. - 2010. - Т. 12, №2. - С. 68.

9. Борзова Ю.В. Сравнительная характеристика хронического и острого инвазивного аспергиллеза легких в Санкт-Петербурге. / Ю.В. Борзова, С.Н. Хостелиди, М.О. Попова // Материалы научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины». - СПб.: СПбМАПО., 2010. - С.201.

Ю.Попова М.О. Факторы, влияющие на общую и 12-недельную выживаемость после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у взрослых больных с инвазивными микозами. / М.О. Попова, Н.И. Зубаровская, В.Н. Вавилов, А.Г. Волкова, М.Ю. Аверьянова, Ю.В. Борзова, С.Н. Хостелиди, Н.Н. Климко, Б.В. Афанасьев // Пробл. мед микологии. -2010. -Т.12, № 2. -С.128

11. Borzova Y.V. Invasive pulmonary aspergillosis at patients in Sant Petersburg / Y. V. Borzova, E.A. Desyatik, S.N. Khostelidi, M.O. Popova, R.M Chernopjatova., E.A. Desyatik, T.S.Bogomolova, S.M.Ignatyeva, O.A. Shchurpitskaja, A.S. Kolbin, I.S. Zjuzgin, N.I. Zubarovskaja, N.V. Vasilyeva, N.N. Klimko// Abstract Book of 4-th Advances Against Aspergillosis. Rome. Italy. 4-6 February. - 2010. - P. 80.

12. Desyatik E.A. Invasive pulmonary aspergillosis and Pneumocystis jiroveci pneumonia in recipient of bone marrow transplantation. / E.A. Desyatik, Y.V. Borzova, S.N. Khostelidi, M.O. Popova, R.M Chernopjatova, BT.S.Bogomolova, S.M.Ignatyeva, O.A. Shchurpitskaja, A.S. Kolbin, I.S. Zjuzgin, N.I. Zubarovskaja, N.V. Vasilyeva, N.N. Klimko // Abstract Book of 4th Advances Against Aspergillosis. Rome. Italy. 4-6 February. - 2010. - P 80.

13.Popova M.O. Factors associated with overall survival after allogeneic and autologus hematopoietic stem cell transplantation in patients with concomitant invasive fungal infection / M.O. Popova, N.I. Zubarovskaya, N.V. Vavilov, A.G.

Volcova, N.S. Shiriaev, J.V. Borzova, S.N. Hostelidi, N.N. Klimko, B.V.

Afanasyev // Materials «4lh Raisa Gorbacheva Memorial Meeting on Hematopoietic

Stem cell Transplantation». - St. Petersburg. - Sep.18-20,2010. - P.95. Список сокращений ИА — инвазивный аспергиллез ИАЛ — инвазивный аспергиллез легких ХИАЛ — хронический инвазивный аспергиллез легких ОИАЛ — острый инвазивный аспергиллез легких ГКС — глюкокортикостероиды KT — компьютерная томография

Подписано в печать 23.11.2010. Формат 60X90/16. Объем 1.0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ 251. Типография СПбМАПО, 191015, СПб., Кирочная ул., д.41.

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Борзова, Юлия Владимировна

Введение.-пт^пт.-.т.тг.т.-г.глтг;™.-.л.-ттттг.-:.77Г.ТГ.ГГГГ.777ГГ.Г.

Глава 1. Хронический и острый инвазивный аспергиллез легких (Обзор литературы).

1.1. Современные представления о распространенности и демографических особенностях инвазивного аспергиллеза легких.

1.2. Фоновые заболевания и факторы риска развития инвазивного аспергиллеза легких.

1.3. Этиология инвазивного аспергиллеза легких.

1.4. Патогенез инвазивного аспергиллеза легких.

1.5. Клинические проявления инвазивного аспергиллеза легких.

1.6. Диагностика инвазивного аспергиллеза легких.

1.7. Лечение инвазивного аспергиллеза легких.

1.8. Выживаемость больных инвазивным аспергиллезом легких.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика исследования.

2.2. Характеристика обследованных больных.

2.3. Методы обследования больных.

2.4. Критерии диагностики.

2.5. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Характеристика больных хроническим и острым инвазивным аспергиллезом легких.

3.2. Фоновые заболевания у больных хроническим и острым инвазивным аспергиллезом легких.

3.3 Факторы риска развития хронического и острого инвазивного аспергиллеза легких.

3.4. Спектр возбудителей хронического и острого инвазивного аспергиллеза легких.

3.5. Клинические проявления хронического и острого инвазивного аспергиллеза легких.

3.6. Лучевая диагностика хронического и острого инвазивного аспергиллеза легких.

3.7. Серологическая диагностика хронического и острого инвазивного аспергиллеза легких.

3.8. Гистологическое подтверждение диагноза хронического и острого инвазивного аспергиллеза легких.

3.9. Критерии диагностики хронического и острого инвазивного аспергиллеза легких.

3.10. Лечение больных хроническим и острым инвазивным аспергиллезом легких.

3.11. Выживаемость больных хроническим и острым инвазивным аспергиллезом легких.

3.12. Клинические случаи хронического инвазивного аспергиллеза легких у различных категорий больных.

Глава 4. Обсуждения собственных результатов.

Выводы.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Клинико-лабораторные варианты хронического аспергиллеза легких"

В последние годы увеличилась частота инвазивного аспергиллеза (ИА). Это связано с увеличением контингента иммунокомпроментированных больных, например, получающих иммуносупрессивную терапию [de Pauw B.D et al., 2008]. Развитие инвазивного аспергиллеза сопровождается тяжелыми клиническими проявлениями, высокой летальностью, а также увеличением продолжительности лечения и его стоимости. Затраты на лечение одного больного инвазивным аспергиллезом в России составляют от 900 тысяч до 1,5 миллионов рублей, в зависимости от выбора антимикотического препарата, в США - от 26 до" 100 тысяч долларов [Колбин А.С., 2006, Kim A. et al., 2010].

Длительность инвазивного аспергиллеза варьирует от нескольких недель до нескольких лет. Острый инвазивный аспергиллез характеризуется продолжительностью заболевания до 3-х месяцев, хронический - более 3 месяцев [Denning D.W. et al., 2003]. Соотношение больных острым и хроническим инвазивным аспергиллезом не установлено.

Частота развития острого инвазивного аспергиллеза у различных категорий больных варьирует в широких пределах и составляет от 4 до 49%, в зависимости от фоновых заболеваний [Singh N. et al., 2005, Meersseman W. et al., 2007, Patterson T.F. et al., 2009]. Сведения о распространенности хронического инвазивного аспергиллеза отсутствуют.

Установлены факторы риска развития острого инвазивного аспергиллеза у гематологических больных и реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток [de Pauw B.D. et al., 2008]. Вместе с тем, исследования факторов риска хронического течения инвазивного аспергиллеза у различных категорий больных представлены единичными сообщениями [Sambatakou H. et al., 2006].

Известно, что основными возбудителями острого инвазивного аспергиллеза являются Aspergillus fumigatus, A. niger и A.flavus [Latge J.P. et al.,

2009], в тоже время возбудители хронического инвазивного аспергиллеза изученьГнедостаточно." ~ " * ~ - —---— — —

В литературе подробно описаны клинические проявления острого инвазивного аспергиллеза [Магг К.A. et al., 2002]. Информация о клинических проявлениях хронического инвазивного аспергиллеза ограничена описанием отдельных пациентов.

В результате многоцентровых исследований оценена эффективность различных вариантов антимикотической терапии острого инвазивного аспергиллеза [Segal В.Н. et al., 2008]. Встречающиеся в зарубежной литературе сведения об эффективности лечения хронического инвазивного аспергиллеза, его длительности и отдаленных результатах представлены в единичных работах [Sambatakou Н. et al., 2006]. Наряду с этим, данных о факторах, влияющих на общую и атрибутивную летальность больных хроническим инвазивным аспергиллезом, очень мало.

Таким образом, проблема хронического инвазивного аспергиллеза легких (ХИАЛ) изучена недостаточно. Это явилось предпосылкой настоящего исследования.

Цель исследования.

Изучить клинико-лабораторные варианты хронического инвазивного аспергиллеза легких.

Задачи исследования.

1. Определить частоту развития хронического инвазивного аспергиллеза легких у больных в Санкт-Петербурге.

2. Проанализировать фоновые заболевания и факторы риска развития хронического и острого инвазивного аспергиллеза легких.

3. Изучить спектр возбудителей хронического инвазивного аспергиллеза легких.

4. Определить клинические проявления хронического инвазивного аспергиллеза легких.

5. Оценить результаты лечения больных хроническим инвазивным аспергиллезом легких при различных вариантах антимикотической терапии.

Научная новизна.

1. Впервые установлено, что хроническое течение развивается у 40% больных инвазивным аспергиллезом легких.

2. Изучена этиология хронического инвазивного аспергиллеза легких.

3. Определено, что хроническое течение инвазивного аспергиллеза легких достоверно чаще развивается у больных хроническими заболеваниями легких, вследствие продолжительного применения цитостатиков и глюкокортикостероидов и на фоне длительной лимфоцитопении.

4. Оценена эффективность лечения больных хроническим и острым инвазивным аспергиллезом легких: в течение 12 месяцев выжило 67% больных хроническим и 30% больных острым инвазивным аспергиллезом легких.

Практическая значимость работы.

Определены факторы риска развития хронического инвазивного аспергиллеза легких. В клинической практике необходимо учитывать, что хроническое течение возникает преимущественно мужчин среднего возраста с заболеваниями системы крови или хроническими болезнями легких, редко развивается у детей.

Оценены клинические и лабораторные характеристики заболевания. Установлено, что для хронического инвазивного аспергиллеза легких характерно двустороннее поражение легких и симптом «полумесяца» по данным компьютерной томографии органов грудной полости. Показана диагностическая значимость серологического метода выявления галактоманнана в сыворотке крови больных; выявлена низкая диагностическая ценность стандартных микологических обследований у больных хроническим и острым инвазивным аспергиллезом легких.

Определено, что возбудители инвазивного аспергиллеза легких чувствительны in vitro к вориконазолу, итраконазолу и позаконазолу.

Обоснована необходимость комплексного подхода в лечении. Показано, что больным хроническим инвазивным аспергиллезом легких необходима длительная (в среднем, 130 дней) антимикотическая терапия вориконазолом в сочетании с эффективным лечением фоновых заболеваний, а также отменой или снижением дозы глюкокортикостероидной и цитостатической терапии. f

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Хроническое течение заболевания развивается у 40% больных инвазивным аспергиллезом легких.

2. Основными возбудителями хронического инвазивного аспергиллеза легких являются A. fumigatus (43%), A. niger (32%) и A. flavus (13%); у больных острым инвазивным аспергиллезом легких A. fumigatus выделяли достоверно реже (27%).

3. Инвазивный аспергиллез легких протекает хронически у пациентов с заболеваниями нижних отделов дыхательных путей (туберкулез легких, хроническая обструктивная болезнь легких, саркоидоз, альвеолярный протеиноз, муковисцидоз и гистиоцитоз X). У гематологических больных основными факторами риска развития хронического инвазивного аспергиллеза легких являются продолжительная цитостатическая и глюкокортикостероидная терапии, а также длительная лимфоцитопения.

4. При проведении лечения общая выживаемость в течение 12 месяцев у больных хроническим инвазивным аспергиллезом легких достоверно выше, по сравнению с острым (67% против 30%). Неблагоприятными прогностическими факторами являются лимфоцитопения, длительная (более 30 дней) нейтропения, сочетанная бактериальная инфекция, благоприятным - наличие симптома «полумесяца» по данным компьютерной томографии органов грудной клетки.

Личный вклад автора в проведенное исследование.

Автор самостоятельно проводила обследование и лечение больных инвазивным аспергиллезом в микологической клинике ГОУ ДПО СПб МАПО, а также сбор данных о больных инвазивным аспергиллезом в стационарах Санкт-Петербурга. Автор самостоятельно выполнила статистический анализ полученных данных, провела аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, сформулировала выводы и практические рекомендации.

Апробация диссертационного материала.

Результаты работы были представлены на XII, XIII Научно-практических конференциях по медицинской микологии (Санкт-Петербург, 2009, 2010 гг.), Конференции молодых ученых «Умник - 2010» (Санкт-Петербург), X научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2010 г.), международной конференции «Fourth Advances Against Aspergillosis» (Рим, Италия, 2010 г.).

По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, из них три статьи в рекомендованных ВАК журналах.

Внедрение результатов исследования.

Результаты научной работы внедрены в практическую работу микологической клиники НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина ГОУ ДПО СПбМАПО, Института детской гематологии и трансплантологии им. P.M. Горбачевой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Ленинградской областной клинической больницы, Городской многопрофильной больницы № 2. Результаты научной работы включены в учебный процесс кафедр «Клинической микологии, аллергологии и иммунологии» и «Лабораторной микологии и патоморфологии микозов» ГОУ ДПО СПбМАПО.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, содержащего 13 отечественных и 173 иностранных источников. Текст диссертации иллюстрирован 14 таблицами и 12 рисунками.

Заключение Диссертация по теме "Микология", Борзова, Юлия Владимировна

105 Выводы

1. Хроническое течение заболевания выявлено у 40% больных инвазивным аспергиллезом легких.

2. Хронический инвазивный аспергиллез легких возникает преимущественно у мужчин среднего возраста. У детей хроническое течение выявлено достоверно реже (6% в сравнении с 27%). Наиболее часто хронический аспергиллез легких развивается у гематологических больных (84%). Хроническое течение инвазивного аспергиллеза легких возникает чаще у пациентов с патологией легких (12%, в сравнении с 1,2%). Основные факторы риска развития хронического инвазивного аспергиллеза легких: длительная цито статическая (> 6 курсов) и глюкокортикостероидная (> 45 дней) терапия, а также и длительная лимфоцитопения (>45 дней).

3. Основными возбудителями хронического инвазивного аспергиллеза легких являются A. fumigatus (43%), A, niger (32%) и A. flavus (13%). У больных острым инвазивным аспергиллезом легких A. fumigatus выделяли достоверно реже (43% и 27%, соответственно, р<0,01). У больных хроническим инвазивным аспергиллезом легких, по сравнению с острым, чаще выделяли два и более возбудителя. Возбудители инвазивного аспергиллеза легких чувствительны in vitro к вориконазолу, итраконазолу и позаконазолу.

4. Особенность клинической картины хронического инвазивного аспергиллеза легких — более частое выявление бронхообструктивного синдрома в сравнении с острым (16% и 6%, соответственно). По данным КТ органов грудной полости для ХИАЛ характерно двустороннее поражение легких (85%) и симптом «полумесяца» (31%).

5. Общая выживаемость в течение 12 месяцев больных хроническим инвазивным аспергиллезом легких достоверно выше, чем острым (67% и 30%, р = 0,00001). Неблагоприятными прогностическими факторами являются лимфоцитопения, продолжительная (более 30 дней) нейтропения или сочетанная бактериальная инфекция, благоприятным — наличие симптома «полумесяца» по данным KT органов грудной полости.

Практические рекомендации f

1. Для ранней диагностики инвазивного аспергиллеза легких у больных с факторами риска необходимо определять галактоманнан в сыворотке крови методом «Platelia Aspergillus EIA» два раза в неделю.

2. При выявлении положительного теста на галактоманнан или появлении клинических признаков показано проведение компьютерной томографии органов грудной полости в режиме высокого разрешения и фибробронхоскопии с микологическим исследованием промывной жидкости из бронхов (микроскопия с добавлением калькофлюора белого, посев, тест на галактомананн).

3. При выявлении ИАЛ всем больным показана незамедлительная антимикотическая терапия. Препаратом выбора является вориконазол в дозе 6 мг/кг 2 раза в 1-е сутки, 4 мг/кг 2 раза в день в последующем.

4. Вероятность хронического течения инвазивного аспергиллеза-увеличивается у пациентов с хроническими заболеваниями легких, у гематологических больных с миелодиспластическим синдромом. Для предотвращения хронического течения инвазивного аспергиллеза показано лечение основного заболевания, отмена или модификация системной глюкокортикостероидной и иммуносупрессивной терапии.

107

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Борзова, Юлия Владимировна, Санкт-Петербург

1. Аравийский P.A., Климко H.H., Васильева Н.В. Диагностика микозов. — СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2004. 186 с.

2. Белогурова М.Б. Детская онкология: Руководство для врачей / Под ред. Белогуровой М.Б. СПб.: СпецЛит, 2002, - 351 с.

3. Блинов Н.П, Митрофанов B.C., Чернопятова P.M. Аспергиллезная инфекция; подходы к ее диагностике и лечению // Ж. Проблемы медицинской микологии. 2002. - Т.4, №1. - С. 28-30.

4. Блинов Н.П. Структуированные и неструктуированные формы микромицетов в искусственных и естественных условиях // Ж. Проблемы медицинской микологии. 2009. - Т. 11, №3. - С. 3-9.

5. Климко H.H. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей. 2-е изд. М.: Ви Джи Групп, 2008. - 336 с.

6. Козлова Я.И. Микогенная аллергия у жителей помещений, пораженных микромицетами: Дис. канд. мед. наук. СП, 2008, - 109 с

7. Колбин A.C., Королева O.A., Климко H.H. Оценка эффективности затрат применения вориконазола для лечения инвазивного аспергиллеза // Ж. Фармакоэкономика. 2009. -Т.2, №3. - С. 46-55.

8. Реброва О.В. Статистический анализ медицинских данных с помощью пакета программ «Статистика». М.: Медиа Сфера, 2002. - С. 380.

9. Ю.Суханова Ю.А. Микромицеты-контаминанты больничных помещений: Дис. канд. мед. наук. СП, 2009, - 140 с.

10. П.Шабашова Н.В. Грибы и иммунитет (проблемы взаимоотношения грибов и макроорганизма-хозяина: от персистенции до инвазии) СПб:. Издательство СПбМАПО, 2008, - 84 с.

11. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови. Москва-СПб.: Бином-Невский диалект, 2000. - 448 с.

12. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. Лекции для адъюнктов и аспирантов. -СПб.: ВмедА, 2005. 266 с.

13. Abbasi S., Shenep S.L., Hughes W.T., et al. Aspergillosis in children with cancer: a 34 year experience // Clin Infect Dis.-1999. Vol. 29. - P. 1210-1219.

14. Ader F., Bienvenu A., Rammaert В., Nseir S. Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: rational use of voriconazole // International Journal of COPD. 2009. - Vol. 4 - P. 279-287.

15. Alexander B.D., Zaaz A.K. Invasive pulmonery aspergillosis / In: Aspergillus fumigatus and Aspergillosis (Ed. Latge J.P., Steinbach WJ.). USA, Washington: ASM Press, 2009 - P. 293-300.

16. AH M.S., Pearson J.P. Upper airway mucin gene expression: a review // Laryngoscope. 2007. - Vol. 117. - P. 932-938.

17. Almyroudis N.G., Holland S.M., Segal B.H. Invasive aspergillosis in primary immunodeficiencies // Med. Mycol. 2005. -Vol. 43, Suppl. 1. - P.247-259.

18. Altiparmak M.R., Apaydin S., Trablus S., et al. Systemic fungal infections after renal transplantation // Scand. J. Infect. Dis. 2002. - Vol. 34. - P. 284-288.

19. Amatini R., Kawanami R. Interaction of Aspergillus with human respiratory mucosa: a study with organ culture model // Med Mycology. 2009. - Vol. 47, Suppl. l.-P. 127-131.

20. Arunmozhi S. B. Aspergillus terreus complex // Medical Mycology. 2009. -Vol. 47, Suppl. l.-P. 42-46.

21. Ascioglu S., Rex J. H., de Pauw В., et al. Defining opportunistic invasive fungaliinfections in immunocompromised patients with cancer and hematopoietic stemcell transplants: an international consensus // Clin. Infect Dis. 2002. - Vol. 34. -P.7-14.

22. Balloy V., Chignard M. The innate immune response to Aspergillus fumigatus II Microbes and Infection. 2009. Vol. 20. - P. 1-9.

23. Balloy V., Huerre M., Latge J.P., et al. Defferences in patterns of infection and inflammation for corticosteroid treatment and chemotherapy in experiental invasive pulmonary aspergillosis // Infect Immun. 2005. - Vol. 73. - P. 494 -503.

24. Batista M.V., Fonseca C.A., Lorente C., Figueredo S. Invasive aspergillosis inthimmunocompromised hosts. // Abstr. Book 4 Advances against aspergillosis, 2010. Rome, Italy. P 97.

25. Behnsen J., Narang P., Hasenberg M., et al. Environmental dimensionsality controls the interaction of phagocytes with the pathogenic fungi Aspergillus fumigatus and Candia albicans.//PLpS Pathog . 2007. Vol. 3. P 13.

26. Bennett J.W. Aspergillus: a primre for the novice // Med Mycology. 2009. Vol.1.-P. 5-12.

27. Binder R.E., Faling L.J., Pugatch R.D., et al. Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis: a discrete clinicalentity // Medicine (Baltimore).- 1982. Vol. 61. -P.109-124.

28. Bowman J.C, Hicks P.S., Kurtz M.B, Rosen H., Schmatz D.M., Liberator P.A., Douglas C.M. The antifungal echinocandin caspofimgin acetate kills growing cellsof Aspergillus fumigatus in vitro // Antimicrob. Agents Chemother. 2002 -Vol.46.-P. 3001-3012.

29. Brown G.D. Dectin-1: a signaling non-TLR patter-recognition receptor // Nat Rev Immunol 2006. - Vol. 6. - P. 33-43.

30. Buchheidt D., Hummel M. Aspergillus polimerase chain reaction diagnosis // Med. Mycolog. 2009. - Vol. 43, Suppl 1. P. 139-145.

31. Camuset J., Nunes H., Dombret M. C., Bergeron A., et al. Treatment of chronic pulmonary aspergillosis by voriconazole in nonimmunocompromised patients // Chest.-2007.-Vol. 131.-P. 1435-1441.

32. Candoni A., Mestroni R., Damiani D., Tiribelli M., et al. Caspofungin as first line therapy of pulmonary invasive fungal infections in 32 immunocompromised patients with hematologic malignancies / Eur. J. Haematol. 2005. - Vol. 75- P. 227-233.

33. Castagnola E., Cesaro S., Giacchino M., Livadiotti S., et al. Fungal infections in children with cancer: a prospective multicenter surveillance study // Pediatr Infect Dis J. 2006. - Vol. 25 - P. 634-639.

34. Castsgnola E., Viscolli C. Invasive aspergillosis in malignancy and stem cell transplant recipients / In: Aspergillus fumigatus and Aspergillosis (Ed. Latge J.P., Steinbach W.J.). USA, Washington: ASM Press, 2009 - P. 519-530.

35. Chamilos G., Luna M, Lewis RE, et al. Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies in a teritary care censer center: an autopsy study over a 15-year period (1989-2003) // Haematologic.- 2006. Vol. 91 - P. 986-989.

36. Chakrabarti A. Invasive aspergillosis in developing countries // Abstr. Book 4th Advances against aspergillosis, 2010. Rome, Italy. P 46.

37. Chandrasekar P.H. The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis // Chest. -2002.-Vol. 121, Suppl. 6.-P. 1988-1999.

38. Clancy C.J., Jaber R.A., Leather H.L., Wingard J.R., et al. Bronchoalveolar lavage galactomannan in diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis among solidorgan transplant recipients // J Clin Microbiol. 2007. - Vol. 45. - P. 1759-1765.

39. De Almeida M.B., Bussamra M.H, Rodrigues J.C. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in paediatric cystic fibrosis patients // Paediatr Respir Rev. 2006. -Vol. 7-P. 67-72.

40. De Hart D.J., Agwu D.E., Julian N.C., Washburn R.G. Binding and germination of Aspergillus fumigatus conidia on cultured A549 pneumocytes // J Infect Dis. -1997.-Vol. 175-P. 146-150.

41. De Hoog G.S., Guarro J., Gene J., Figueras M.J. Atlas of clinical fungi 3-rd edition // 2009 CD-Rom

42. De Pauw B.E., Donnelly J.P. Prophylaxis and aspergillosis has the principle been proven? // N Engl J Med -2007. - Vol. 356. - P. 409-411.

43. Denning D.W. Aspergillosis. Faculty Reviewer // United Kingdom, Education and Research Centre Wythenshawe Hospital Manchester, 2006.- 76p.

44. Denning D.W. Chronic aspergillosis / In: Aspergillus fumigatus and Aspergillosis (Ed. Latge J.P., Steinbach W.J.). USA, Washington: ASM Press, 2009 - P. 319330.

45. Denning D.W. Chronic forms of pulmonary aspergillosis // Clin Microbiol Infect -2001. Vol. 7, Suppl.2. - P. 25-31.

46. Denning D.W. Rising tide of TB and chronic pulmonery aspergillosis // Abstr. Book 4th Advances against aspergillosis, 2010. Rome, Italy. P 48.

47. Denning D.W., Ribaud P., Milpied N., Caillot D., Herbrecht R., Thiel E., Haas A., Ruhnlce M., Lode H. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillosis // Clin. Infect. Dis. 2002 - Vol. 34. - P. 563-571.

48. Denning D.W., Riniotis K., Dobrashian R., Sambatakou H. Chronic cavitary and fibrosing pulmonary and pleural aspergillosis: case series, proposed nomenclature change, and review // Clin. Infect. Dis.- 2003.- Vol. 37, Suppl. 3.- P.265-280.

49. Djulbegovic B., Sullivan D.M. Decision making in oncology evidence-based management // USA: Churchill Livingstone Inc. 1997. - 532 p.

50. Dvorak C.C., Steinbach W.J., Brown J.M., Agarwal R. Risk and outcomes of invasive fungal infections in pediatric patients undergoing allogeneic hematopoetic cell transplantation // Bone Marrow Transplant. 2005. - Vol. 36. -P. 621-629.

51. Filler S.G., Cheppard D.C. Fungal invasion of normally nonphagocytic host cells // PLoS Pahtog. 2006. - Vol. 2. - P.121-129.

52. Franquet T., Miiller N.L., Gimenez A., Guembe P., et al. Spectrum of pulmonary aspergillosis: histologic, clinical, and radiologic findings // Radiographics. 2001. -Vol. 21.-P. 825-837.

53. Gallin J.I.,. Ailing D.W., Malech H.L., Wesley R., et al. Itraconazole to prevent fungal infections in chronic granulomatous disease // N. Engl. J. Med. 2003. -Vol. 348.-P. 2416-2422.

54. Gangneux J.P., Camus C., Philippe B. Epidemiology of and risk factors for invasive aspergillosis in nonneutropenic patients // Revue des Maladies Respiratoires. 2008. - Vol. 25 - P. 139-153.

55. Garlanda C., Hirsch E., Bozza S., er al. Non-redudant role of the long pentraxin PTX3 in antifungal innate immune response // Nature 2002. - Vol. 420. - P. 182186.

56. Garnacho-Montero J., Amaya-Villar R., Ortiz-Leyba C., Leon C., et al. Isolation of Aspergillus spp. from the respiratory tract in critically ill patients: risk factors, clinical presentation and outcome // Critical Care. 2005. - Vol. 9. - P. 191-199.

57. Gavalda J., Len O., Juan S.R., et al. Risk factors for invasive aspergillosis in solidorgan transplantant recipients: a case-control study // Clin Infect Dis 2005. -Vol. 41-P. 52-59.

58. Gefter W.B., Weingrad T.R., Epstein D.M., et al. «Semiinvasive» pulmonary aspergillosis: a new look at the spectrum of Aspergillus infections of the lung // Radiology. 1981. - Vol. 140. - P.313-321.

59. Glasmacher A., Comely O.A., Orlopp K., Peuter S., et al. Caspofungin treatment in severely ill, immunocompromised patients: a case documentation stady of 118 patients // J Antimicrob Chemother. 2006. - Vol. 57. - P. 127-134.

60. Greene R. The radiological spectrum of pulmonary aspergillosis // Med. Mycol. -2005.-Vol. 43 (Suppl. 1).-P. 147-S154.

61. Greene R.E., Schlamm H.T., Oestmann J.W., Stark P., et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign // Clin. Infect. Dis. 2007. - Vol. 44. - P. 373-379.

62. Groll A.H, Walsh T.J. Polyenes in the treatment of aspergillosis / In: Aspergillus fumigatus and Aspergillosis (Ed. Latge J.P., Steinbach W.J.). USA, Washington: ASM Press, 2009 - P. 391-416.

63. Groll A.H., Kurz M., Schneider W., Witt V., et al. Five-year-survey of invasive aspergillosis in a pediatric cancer center. Epidemiology, management and long-term survival //Mycoses. 1999. - Vol. 42. - P. 431-442.

64. Groll A.H., Shah P.M., Mentzel C., Schneider M., et al. Trends in the postmortem epidemiology of fungal infections at a university hospital // J Infect Dis. 2000. -Vol. 31. — P.23-32.

65. Grow W.B., Moreb J.S., Roque D., et al. Late onset of invasive Aspergillus infection in bone marrow transplant patients at a university hospital // Bone Marrow Transplan. 2002. - Vol. 29.-P. 15-19.

66. Hasejima N., Yamato K., Takezawa S., Kobayashi H., Kadoyama C. Invasive pulmonary aspergillosis associated with influenza B // Respirology. 2005. - Vol. 10.-P. 116-119

67. Haviwara E., Sekine A., Sato T., Baba T., et all. Clinical features of chronic pulmonary aspergillosis treated with voriconazole in patients with chronic respiratory disease // Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. 2008. - Vol. 46. - P. 864869.

68. Hedayati M.T., Pasqalotto A.D., Warn P.A., et al. Aspergillus flavus\ human pathogen, allergen and mycotoxin producter // Microbiology. 2007. - Vol. 153. -P. 1677-1692.

69. Herbrecht R. Nivoix Y. Asoles in the treatment of aspergillosis / In: Aspergillus fumigatus and Aspergillosis (Ed. Latge J.P., Steinbach W.J.). USA, Washington: ASM*Press, 2009 - P. 391-416.

70. Herbrecht R. Voriconazole: therapeutic review of a new azole antifungal // Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2004. - Vol. 2. - P. 485-497.

71. Herbrecht R., Denning D.W., Patterson T.F., Bennett J.E., et al. Randomised comparison of voriconazole and amphotericin B in primary therapy of invasive aspergillosis // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 347. - P. 408-415.

72. Hohl T.M., Feldmesser M. Aspergillus fiimiatus: principles of pathogenesis and host defense // Eukaryot Cell. 2007. - Vol. 6. - P. 1953-1963.

73. Hope W.W. Invasion of the alveolar-capillary barrier by Aspergillus spp.: therapeutic and diagnostic implications for immunocompromised patients with invasive pulmonary aspergillosis // Medical Mycology. 2009. - Vol. 7, Suppl. 1. -P. 291-298.

74. Hope W.W., Walsh T.J., Danning D.W. The invasive and saprophytic syndrome due to Aspergillus spp. //Med. Mycol. 2005.- Vol. 43, Suppl. 1.- P.207-238.

75. Horger M., Einsele H., Schumacher U., Wehrmann M., et al. Invasive pulmonary aspergillosis: frequency and meaning of the "hypodense sign" on unenhanced CT // Br. Radiol. 2005a. - Vol. 78. - P. 697-703.

76. Horger M., Hebart H., Einsele H., Lengerke C., et al. Initial CT manifestations of invasive pulmonary aspergillosis in 45 non-HIV immunocompromised patients: association with patient outcome? // Eur.J. Radiol. 2005b. - Vol. 55. - P. 437444.

77. Homer W.E. Managing building-related Aspergillus exposure // Med. Mycol. -2006.-Vol. 44.- P. 33-38.

78. Howard S.J., Cerar D., Anderson M.J., Albarrag A., Fisher M.C., et al. Frequency and evolution of azole resistance in Aspergillus fumigatus associated with treatment failure // Emerging Infectious Diseases. 2009. - Vol. 15, Suppl. 7. - P. 1068-1076.

79. Husain S., Kwak E.J., Obman A., Wagener M.M., et al. Prospective assessment of Platelia Aspergillus galactomannan antigen for the diagnosis of invasive aspergillosis in lung transplant recipients // Am. J. Transplant. 2004. - Vol. 4. -P.796-802.

80. Ibrahim-Granet O., Philippe B., Boleti H., et al. Phagocytosis and intracellular fate of Aspergillus fumigatus conidia in alveolar macrophages // Infect Immun. 2003. -Vol. 71-P. 891-903.

81. Jain L.R., Denning D.W. The efficacy and tolerability of voriconazole in the treatment of chronic cavitary pulmonary aspergillosis // J Infect. -2006. Vol. 52. -P. 133-137.

82. Kamei K., Watanabe A. Aspergillus mycotoxins and there effect on the host // Med. My col. — 2005. Vol. 43, Suppl. 1. - P. 95-99.

83. Kaplan E.L., Meier P. Non-parametric estimation from incomplete observations // J.Am.Stat.Assoc. -1958. Vol.53. - P.457-481.

84. Kartsonis N.A., Saah A.J., Joy L.C., Taylor A.F. Sable C.A. Salvage therapy with caspofungin for invasive aspergillosis: results from the caspofungin compassionate use study // J Infect. 2005. - Vol. 50. - P. 196-205.

85. Kato T.,Usami I., Morita H., Goto M., et al. Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis in pneumoconiosis: clinical and radiologic findings in 10 patients // Chest.-2002.-Vol. 121.-P. 118-127.

86. Kauffman C.F., Mandell G.L. Atlas of fungal infections. 2nd edition. -Philadelphia: Springer, 2006. 272 p.

87. Kaur S., Gupta V.K., Thiel S., Sarma P.U., Madan T. Protective role of mannan-binding lectin in a murine model of invasive pulmonary aspergillosis // Clin. Exp. Immunol. 2007. - Vol. 148. - P. 382-389.

88. Khoufache K., Puel O., Loiseau N., et al. Verruculogen associated with Aspergillus fumigatus hyphae and conidia modifiesthe tht electrophysiological properties of human nasal epithelial cells // BMC Microbiol. 2007. Vol.'7. -P. 5.

89. Kim A., Nikolai D.P., Kuti J.L. Hospital costs and outcomes among intravenous antifungal therapies for patients with invasive aspergillosis in the United States //J. Mycoses. 2010. - //mc.manuscriptcentral.com//myc.

90. Kojima R., Tateishi U., Kami M., et al. Chest computed tomography of late invasive aspergillosis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation // Biol Blood Marrow Transplant. 2005. - Vol. 11. - P: 506-511.

91. Kontoyiannis D.P., Lewis R.E., May G.S., Osherov N., Rinaldi M.G. Aspergillus nidulans is frequently resistant to amphotericin B // Mycoses. -2002. -Vol. 45.-P. 406-407.

92. Kwak E.J., Husain S., Obman A., Meinke L., et al. Efficacy of galactomannan antigen in the Platelia Aspergillus enzyme immunoassay for diagnosis of invasive aspergillosis in liver transplant recipients // Clin. Microbyol. 2004. - Vol.42. -P. 435-438.

93. Kwon-Chuhg K.J. Phylogenetic Spectrum of Fungi that are Pathogenic to Humans // Clin. Infect. Dis. -1994. -Vol.19 (Suppl.l).-Pl-7.

94. Lange J.-P., Steinbach WJ. Aspergillus fumigatus and Aspergillosis USA, Washington: ASM Press, 2009 - 568c.

95. Lee F.E., Daigle C.C., Urban M.A., et al. Fever and progressive respiratory failure in three elderly family members // Chest. 2005. - Vol. 128. - P. 18631867.

96. Lewis R.E., Kontoyiannis D.P. Invasive aspergillosis in glucocorticoid-treated patients // Medical Mycology. 2009. - Vol. 47, Suppl. 1. - P 271-281.

97. Lin S.J., Schranz J., Teutsch S.M. Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature // Clin Infect Dis. 2001. - Vol. 32. - P. 358-366.

98. Lionakis M.S., Kontoyiannis D.P. Glucocorticoids and invasive fungal infections // Lancet. 2003. - Vol. 362. - P. 1828-1838.

99. Maertens J., Raad I., Petrikkos G., et al. Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy // Clin Infect Dis. 2004a; - Vol. 39. - P. 1563— 71.

100. Maertens J., Van Eldere J., Verhaegen J., Verbeken E., et. al. Use of circulating galactomannan screening for early diagnosis of invasive aspergillosis in allergenic stem cell transplant recipients // J Infect Dis. 2002. - Vol. 186. - P. 1297-306.

101. Marchetti 0.5 Calandra T. Infections in the neutropenic cancer patient / In: Infectious Diseases (Ed: Cohen J., Powderly E.). UK, London: Mosby, 2004. -PI 077-1092.

102. MaiT K.A., Boeckh M., Carter R.A., Kim H.W., Corey L. Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis // Clin Infect Dis. 2004. - Vol. 39. -P. 797-802.

103. Marr K.A., Boeckh M., Kim H. Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis // Clin. Infect. Dis. 2005. - Vol. 40. - P. 1075-1076.

104. Marr K.A., Carter R.A., Boeckh M., Martin P., CoreyL. Invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients: changes in epidemiology and risk factors // Blood 2002c. - Vol. 100. - P. 4358-4366.

105. Marr K.A., Carter R.A., Crippa F., et al. Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplantant recipients // Clin Infect Des. -2002b. Vol. 34 - P. 909-917.

106. Marr K.A., Patterson T., Denning D. Aspergillosis: pathogenesis, clinical manifestations and therapy // Infect. Dis. Clin. North Am. 2002a. - Vol. 16. - P. 875-894.

107. Meersseman W., Vandecasteele S.J., Wilmer A., Verbeken E., Peetermans W.E., Van Wijngaerden E. Invasive aspergillosis in critically ill patients without malignancy // J Respir Crit Care Med. 2004. - Vol. 170-P. 621-62.

108. Meersseman, W., Van Wijngaerden E. Invasive aspergillosis in the ICU: an emerging disease // Intensive Care Med. 2007. - Vol.33. - P. 1679-1681.

109. Mennink-Kersten M.A., Donnelly J.P., Verweij P.E. Detection of circulating galactomannan for the diagnosis and management of invasive aspergillosis // Lancet Infect Dis 2004. - Vol. 4. - P. 349-357.

110. Nivoix Y., Velten M., Letscherp B.V., et al. Factors associated with overall and attributable mortality in invasive aspergillosis // Clin. Infect. Dis.- 2008.- Vol. 47.-P.l 176-1184.

111. Ozcan M., Ozcan K.M., Karaarslan F. Concomitant otomycosis and dermatomycosis: a clinical and microbiological study // Eur Arch Otorhino-laryngol. 2003, - Vol. 260. - P, 240-247.

112. Pagano L., Caira M., Candoni A. et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM 2004 study // Haematologica, 2006, - Vol 91.- P. 1068-1075.

113. Pagano L.,Caira M.,Candoni A., Offidani M., at al. Invasive aspergillosis in patients with acute myeloid leukemia:a SEIFEM-2008 registry study // Haematologica. -| 2010. Vol. 95, Suppl. 4 - P. 644-650.

114. Pappas P.G., Andes D., Schuster M., Hadley S., et al. Invasive fungal infections in low-risk liver transplant recipients: a multicenter prospective observation study // Am. Transplant. 2006. - Vol. 6- P. 386-391.

115. Parr a I., Remacha A., Rezusta A., et al. Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis // Med Mycol. 2004. - Vol. 42- P. 369-371.

116. Pasqualotto A.C. Differences in pathogenesis and clinical syndromes due to Aspergillus fumigatus and Aspergillus flavus II Medical Mycolgy. 2009. - Vol. 47, Sappl. l.-P. 261-270.

117. Patterson T.F. Epidemiology of fungal infection in solid organ transplant patients // Transplant Infect Dis. 1999. - Vol. l.-P. 229-236.

118. Patterson T.F. Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R., Mandell D. Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2004. - 2973 p.

119. Patterson T.F., Kirkpatrick W.R., White M., et al. Invasive aspergillosis. Disease spectrum, treatment practices, and outcomes // Book of Abstr. XIII Aspergillus Study Group. Medicine, Baltimore. 2000, Abstr. 79.

120. Patterson TF. Risk stratification for invasive aspergillosis: early assessment of host susceptibility // Medical Mycology. 2009. - Vol. 47, Suppl. 1. - P.255-260.

121. Perfect J.R., Cox G.M., Lee J.Y., Kauffman C.A., et al and the Mycoses Study Groupa. The Impact of Culture Isolation of Aspergillus Species: A Hospital-Bpased Survey of Aspergillosis // Clinical Infectious Diseases. 2001. -Vol. 33.-P. 1824-1833.

122. Perraco R., Tosti A., Burchielli E., Topini F., et al. Transferring functional immune responses to pathogens after haploidentical hematopoietic transplantation // Blood. 2005. - Vol. 106. - P. 4397-4406.

123. Pfeiffer C.D., Fine J.P., Safdar N. Diagnosis of invasive aspergillosis using a galactomannan assay: a mete-analysis // Clin Infect Dis. 2006. - Vol. 42. - P. 1417-1427.

124. Philippe B., Ibrahim-Granet O., Prevost M.C., et al. Killing of Aspergillus fumigatus by alveolar macrophages is mediated by reactive oxidant intermediates // Infect Immun. 2003 - Vol.71. - P. 3034-3042.

125. Rankin N.E. Disseminated aspergillosis and moniliasis associated with agranulocytosis and antibiotic therapy // Br Med J. 1953. - Vol. 1 - P.918-919.

126. Rhen T., Cidlowski J.A. Antiinflammatory action of glucocorticoids new mechanisms for old drugs // N Engl J Ved. - 2005. - Vol. 353.-P. 1711-1723.

127. Ribaund P., Chastahg C., Latge J.P., et al. Survival and prognostic factors of invasive aspergillosis after allogeneic bone marrow transplantation // Clin Infect Dis. 1999. - Vol. 28. - P. 322-330.

128. Romani L. Immunity to fungal infections // Nat. Rew. Immunol. 2004. - Vol. 4,-P. 1-23.

129. Sainz J., Hassan L., Perez E., Romero A., et al. Interleukin-10 promoter polymorphism as risk factor to develop invasive pulmonary aspergillosis // Immunol. Lett. 2007. - Vol. 109. - P. 76-82.

130. Sambatakou H., Dupont B., Lode H., Denning D.W. Voriconazole Treatment for Subacute Invasive and Chronic Pulmonary Aspergillosis // American Journal of Medicine. 2006. - Vol. 119. - P. 517-527.

131. Shimodaira K., Nakayama H., Saji T., Shibuya K. Change of invasive fungal infection in Toho Universiti // Abstr. Book 4th Advances against aspergillosis, 2010. Rome, Italy. P 169.

132. Sing N., Paterson D.L. Aspergillus infections in transplantant recipients // Clin Microbiol Rev. -2005-; 18:-44-69

133. Sobel J.D. Practice Guidelines for the treatment of fungal infections//Clinical Infections Disease.- 2000.- № 30.- P. 652-718.

134. Soubani A.O., Qureahi V.F. Invasive pulmonary aspergillosis following bone marrow transplantation: risk factors and diagnostic aspect // Haemotologia. -2002. Vol. 32. - P. 427-437.

135. Stergiopoulou T., Meletiadis J., Roilides E., et al. Host-dependent patterns of tissue injury in invasive pulmonary aspergill // Am J Clin Patho.l 2007. - Vol. 127.-P. 349-355.

136. Subira M., Martino R., Franquet T., et al. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with hematologic malignancies: survival and prognostic factors // Haematologica. 2002. - Vol. 87. - P. 528-534.

137. Talbot G.H., Weiner M.H., Gerson S.L. at al. Serodiagnosis of invasive aspergillosis in patients with hematologic malignancy: validation of the Aspergillus fumigatus antigen radioimmunoassay // J Infect Dis. -1987. Vol. 155.-P. 12-27.

138. Trof R.J., Beishuizen A., Debets-Ossenkopp Y.J., Girbes A.R., Groeneveld A.B. Management of invasive pulmonary aspergillosis in non-neutropenic critically ill patientslntensive// Care Med. 2007. -Vol. 33.- P. 1694-1703.

139. Uffredi M.L., Mangiapan G., Cadranel J.,-Kac G. Significance of Aspergillus fumigatus isolation from respiratory specimens of nongranulocytopenic patients // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2003. - Vol. 22: - P. 457^62.

140. Upton A., Kirby K.A., Carpenter P., Boeckh M., Marr K.A. Invasive aspergillosis following hematopoietic cell transplantation: outcomes and prognostic factors associated with mortality // Clin Infect Dis. 2007. - Vol. 44. -P. 748-455.

141. Vandewoude K.H., Blot S.I., Depuydt P., Benoit D., et al. Clinical relevance of Aspergillus isolation from respiratory tract samples in critically ill patients // Crit. Care.-2006.-Vol. 10.-P. 31.

142. Verweij P.E. Galactomannan and Anti-Aspergillus Antibody Detection for the diagnosis of Invasive aspergillosis / In: Aspergillus fumigatus and Aspergillosis

143. Ed. Latge J.P., Steinbach WJ.). USA, Washington: ASM Press, 2009 - P. 363373.

144. Verweij P.E. Weemaes C.M., Curfs J.H., Bretagne S., Meis J.F. Failure to detect circulating Aspergillus markers in a patient with chronic granulomatous disease and invasive aspergillosis // J Clin Microb. 2000. - Vol. 38. - P. 39003901.

145. Wald A., Leisenring W., van Burik J-A., Bowden R.A. Epidemiology of Aspergillus infection in a large cohort of patients undergoing bone marrow transplantation // J Infect Dis. 1997 - Vol. 175. - P. 1459-1466.

146. Walsh T.J., Anaissie E.J., Denning D.W., Herbrecht R., Kontoyiannis D.P, et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America // Clin. Infect. Dis. 2008. - Vol. 46 - P. 327-360.

147. Walsh T.J., Finberg R.W., Arndt C., et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia // N Engl J Med. 1999. - Vol. 340. - P. 764-771.

148. Walsh T.J., Petraitis V., Petraitiene R., et al. Experimental pulmonary aspergillosis due to Aspergillus terreus: pathogenesis and treatment of an emerging fungal pathogen resistant to amphotericin B III J Infect Dis. 2003. -Vol. 188.-P. 305-319.

149. Walsh T.J., Raad I., Patterson T.F., et al. Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole in patients who are refractory to or intolerant of conventional therapy: an externally controlled trial // Clin Infect Dis- 2007. Vol. 44- P. 2-12.

150. Wark P.A., Gibson P.G., Wilson A.J. Azoles for allergic bronchopulmonary aspergillosis associated with asthma // Cochrane Datebase Syst Rev. 2004. - CD 001108.

151. Warwas M.L, Watson J.N., Bennet A.J., Moore M.M. Structure and role of sialic acids on the surface of Aspergillus fumigatus conidiospores // Glycobology. -2007. Vol. 17. - P. 401-410.

152. White M.H., Anaissie E.J., Kusne S., et al. Amphotericin B colloidal dispersion vs. amphotericin B as therapy for invasive aspergillosis // Clin Infect Dis. 1997. - Vol. 24- P. 635-642.

153. Wiederhoid N.P., Najvar L.K., Vallor A.C., et al. Assessment of serum 1-3.-beta-D-glucan concentranion as a measure of disease burden in a murine model of invasive pulmonary aspergillosis // Antimicrob Agents Chemother. 2008. -Vol. 52.-P. 1176-1178.