Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Клинико-лабораторные особенности внутрибольничного инвазивного аспергиллеза

ВАК РФ 03.02.12, Микология

Автореферат диссертации по теме "Клинико-лабораторные особенности внутрибольничного инвазивного аспергиллеза"

На правах рукописи

Хостелиди Софья Николаевна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ВНУТРИБОЛЬНИЧНОГО ИНВАЗИВНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА

03.02.12 - микология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 с ЛЕК ?0Ю

Санкт-Петербург 2010

004618593

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Климко Николай Николаевич Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук профессор Лещенко Василий Михайлович Доктор медицинских наук ст.н.с. Пронина Елена Владимировна

Ведущая организация: ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» МО РФ

Защита состоится «еф&аУио- 2011 года в /йУ^часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.04 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО СПбМАПО (195196, Заневский проспект, д. 1/82).

Автореферат разослан ¿¿¿х* -212010 года.

Ученый секретарь диссертационногс совета, доктор медицинских наук

М.А. Шевяков

Введение

Проблема внутрибольничных инфекций - одна из наиболее актуальных в современном здравоохранении. По данным НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, ежегодное количество нозокомиальных инфекций в РФ составляет не менее 2-2,5 миллионов случаев, а ежегодные экономические потери - более 5 миллиардов рублей [Роспотребнадзор, 2006, hppt://www.rospotrebnadzor.ru/docs/doclad/], В последние десятилетия отмечается рост внутрибольничных инфекций, вызванных микромицетами, что обусловлено увеличением числа иммуноскомпрометированных пациентов и совершенствованием методов диагностики. По результатам аутопсий, выполненных в стационарах в период с 1978 по 1992 гг., частота инвазивных внутрибольничных микозов увеличилась с 0,4% до 3,1% [Groll А.Н. et al., 1996]. Ежегодные отчеты Department of Health and Human Services Centers for Disease Control and Prevention (отдела по контролю за внутрибольничными инфекциями в США) свидетельствуют, что в 80-х годах XX века частота внутрибольничных микозов увеличилась с 2,0 до 3,8 на 1000 больных [Consuelo M. et al., 1993; hppt://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/nnis.html], В странах Европы доля микромицетов, как возбудителей внутрибольничных инфекций, в отделениях реанимации и интенсивной терапии достигает 19% [Vincent J. et al., 2009]. В нашей стране проблема внутрибольничной микотической инфекции остается неизученной.

Инвазивный аспергиллез (ИА) является одной из наиболее частых микотических инфекций, характеризуется тяжелым течением и высокой летальностью. Увеличение числа больных внутрибольничным ИА приводит к увеличению срока пребывания больных в стационаре, увеличению стоимости лечения и повышению показателя летальности. Изучена распространенность внутрибольничного ИА в стационарах Франции - 62,5% [Comillet A. et al., 2006]. Распространенность внутрибольничного ИА в России остается неизвестной.

Исследования, посвященные ИА, показали, что к группе высокого риска относят больных с длительной нейтропенией (на фоне цитостатической терапии), реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток (ТКСК) и других органов и тканей [Hoenigl M. et al., 2010], ВИЧ-инфицированных, а также больных первичными иммунодефицитами [Meersseman W. et al., 2004]. Отмечены случаи внутрибольничного ИА у больных отделений реанимации и

интенсивной терапии (ОРИТ), а также патологии новорожденных. Помимо этого, описаны случаи внутрибольничного ИА у пациентов травматологических и ожоговых отделений [Lass-Flörl С., 2009]. Детальный анализ фоновых заболеваний и факторов риска внутрибольничного инвазивного аспергиллеза не проводили.

Основными возбудителями инвазивного аспергиллеза являются А. fumigatus, A. flavus, A. niger, другие виды (A. terreus, A. nidulcms и пр.) встречаются реже Penning D.W., 2007]. При этом соотношение видов возбудителей зависит от популяции пациентов. Анализ опубликованных случаев внутрибольничного ИА показал, что А. fumigatus являлся возбудителем у 43% больных, второй по частоте возбудитель - A. flavus (28%) [Vonberg R., Gastmeier P., 2006]. Подобные исследования в РФ не проводили.

Известно, что у более 85% больных отмечают поражение легких, у 5-10% больных - поражение придаточных пазух носа (ППН). Описаны клинические поражения других органов. Отмечено, что наиболее низкая выживаемость среди больных диссеминированным ИА (до 100%) и поражением центральной нервной системы (ЦНС) (80-90%) [Nivoix Y. et al., 2008]. По данным зарубежных исследователей общая выживаемость в течение года больных внутрибольничным ИА составляет 45% [Vonberg R., Gastmeier P., 2006]. Однако, влияние тактики лечения, а также других факторов на показатели выживаемости больных не были проанализированы.

Таким образом, многие аспекты данной проблемы требуют изучения. Цель работы: оптимизация диагностики и лечения внутрибольничного инвазивного аспергиллеза у больных в многопрофильных стационарах.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие основные задачи:

1. определить распространенность внутрибольничного инвазивного аспергиллеза в многопрофильных стационарах;

2. определить факторы риска внутрибольничного инвазивного аспергиллеза у разных категорий больных;

3. изучить спектр возбудителей внутрибольничного инвазивного аспергиллеза;

4. провести сравнительный анализ клинических проявлений внутрибольничного и внебольничного инвазивного аспергиллеза;

5. определить эффективность различных вариантов антифунгальной терапии у больных внутрибольничным инвазивным аспергиллезом.

Научная новизна:

1. Впервые определено, что более двух третей случаев инвазивного аспергиллеза (69,5%) развивается в период пребывания в многопрофильном стационаре, преимущественно у мужчин моложе 40 лет (медиана возраста -37 лет). Внебольничный ИА развивается у мужчин старше 40 лет (медиана возраста - 48 лет).

2. Установлено, что внутрибольничный ИА развивается преимущественно у гематологических больных, получающих цитостатическую полихимиотерапию (наиболее часто после 4 курса), в период агранулоцитоза и лимфоцитопении, а также у реципиентов алло-ТКСК. Внебольничный ИА развивается чаще у гематологических больных в период первого курса полихимиотерапии (ПХТ) и пациентов с хроническими заболеваниями легких.

3. Основными возбудителями внутрибольничного ИА являются A. fumigatus -42,8%, A. niger - 42,8%, A. flavus - 14,3%. A. fumigatus достоверно чаще является причиной внебольничного ИА (71%). Возбудителями внебольничного ИА были также A. niger (31,6%), A. flavus (13%), А. ochraceus (5,3%), A. nidulans (2,6%), A. versicolor (2,6%).

4. При внутрибольничном ИА наиболее часто поражаются легкие (94%), придаточные пазухи носа (8,6%) и центральная нервная система (3,7%). Диагностировали поражение двух и более органов у 11,2% больных внутрибольничным ИА и 3,6% внебольничным ИА (р=0,045).

5. Выявлено, что общая выживаемость в течение 12 месяцев больных внутрибольничным ИА составляет 44%, больных внебольничным ИА -63,5% (р=0,015). Неблагоприятными прогностическими факторами являются печеночная недостаточность, сопутствующая бактериальная и вирусная инфекции, а также диссеминированный ИА.

Практическая значимость работы:

1. Выявлены пациенты с высокой вероятностью развития внутрибольничного ИА: гематологические больные с длительным (>21 дня) агранулоцитозом и/или лимфоцитопенией, после цитостатической полихимиотерапии (наиболее часто после 4 курса), реципиенты алло-ТКСК, больные, получающие глюкокортикостероиды (20 мг/сутки в расчете на преднизолон)

более 10 дней. Этим пациентам показана первичная профилактика ИА, а также раннее проведение диагностических мероприятий.

2. Определены клинические признаки внутрибольничного и внебольничного ИА: рефрактерное к применению антибиотиков повышение температуры тела выше 38,5°С (96,3% уз. 83%), кашель (60,4% уэ. 72%) и одышка (48,7% уэ. 61%). Кровохарканье (4,8% уб. 25,6%, р=0,007), бронхообструктивный (4,3% уб. 23,2%, р=0,014) и локальный болевой синдромы (12,3% уб. 28%, р=0,04) наиболее характерны для внебольничного ИА.

3. Установлено, что при внутрибольничном ИА чаще развивается диссеминация патологического процесса. Два и более органа были поражены у 11,2% больных внутрибольничным ИА и у 3,6% -внебольничным ИА (р=0,001).

4. Средняя продолжительность лечения внутрибольничного ИА - 65 дней, внебольничного ИА - 107 дней (р=0,0001). При внутрибольничном ИА чаще последовательно использовали два и более антимикотика, а также комбинированную антимикотическую терапию.

5. Общая выживаемость больных внутрибольничным ИА в течение трех месяцев - 78%, шести месяцев - 64%, 12 месяцев - 44%. Достоверно улучшают показатели выживаемости использование вориконазола (р=0,023), хирургическое удаление очага поражения (р=0,007) и использование антимикотиков для вторичной профилактики (р=0,0005). Для успешного лечения внутрибольничного ИА необходима коррекция печеночной недостаточности (р=0,04), сопутствующей бактериальной (р=0,006) и вирусной инфекций (р=0,001), а также предупреждение диссеминации ИА (р=0,01).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Внутрибольничный ИА составляет 69,5% всех случаев инвазивного аспергиллеза.

2. Наиболее часто внутрибольничный ИА возникает у гематологических больных, получающих или недавно завершивших курс полихимиотерапевтического лечения (96%), в период агранулоцитоза (88%) и лимфоцитопении (75%), а также у реципиентов алло-ТКСК (31,5%).

3. Возбудителями внутрибольничного ИА являются A. fumigatus (42,8%), А. niger (42,8%) и A. flavus (14,3%). A. fumigatus достоверно чаще является причиной внебольничного ИА (71%).

4. Основными клиническими формами внутрибольничного ИА являются поражение легких (94%), придаточных пазух носа (8,6%), центральной нервной системы (3,7%). Поражение других органов составляет не более 1,5% (плеврит - 0,5%, эндофтальмит - 0,5%, эндокардит - 0,5%). Сочетанное поражение двух и более органов развивается у 11,2% больных внутрибольничным ИА.

5. Общая выживаемость больных внутрибольничным ИА в течение 12 месяцев составила 44%. Использование новых методов диагностики и лечения за последние 5 лет позволило улучшить показатели выживаемости больных внутрибольничным ИА на 14%.

Личный вклад автора в проведенное исследование.

Автор самостоятельно осуществлял обследование и лечение больных инвазивным аспергиллезом, проводил забор крови и других биосубстратов для микологического исследования, осуществлял дальнейшее динамическое наблюдение. Автор самостоятельно провел аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, выполнил статистический анализ полученных данных, сформулировал выводы и практические рекомендации.

Апробация работы.

Результаты работы были представлены и обсуждены на Научно-практических конференциях по медицинской микологии: XI Кашкинские чтения «Микозы и микоаллергозы» (Санкт-Петербург, 2008); XII Кашкинские чтения «Микозы и микоаллергозы. Новые возможности в диагностике и лечении» (Санкт-Петербург, 2009); XIII Кашкинские чтения «Микозы и микоаллергозы. Нозокомиальные грибковые инфекции» (Санкт-Петербург, 2010); Международной научно-практической конференции «4th Advances against aspergillosis» (Рим, Италия, 2010).

По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 3 журнальные статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Внедрение результатов исследования.

Результаты научной работы внедрены в практическую работу микологической клиники НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина, Ленинградской областной клинической больницы, городской клинической больницы №31, Института детской гематологии и трансплантологии им. P.M. Горбачевой СПбГМУ им. ак. И.П. Павлова. Результаты научного исследования внедрены в педагогический процесс кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии, кафедры лабораторной микологии и патоморфологии микозов ГОУ ДПО СПбМАПО.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, содержащего 31 отечественный и 173 иностранных источников. Текст диссертации иллюстрирован 17 таблицами и 17 рисунками. Диссертация выполнена на кафедре клинической микологии, аллергологии и иммунологии ГОУ ДПО СПбМАПО.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Настоящее исследование явилось проспективным и ретроспективным (по времени сбора данных и формированию выборки), динамическим (по временным параметрам) и обсервационным (или пассивным) (по отсутствию или наличию вмешательства), выполнено в течение трех лет (с октября 2007 по сентябрь 2010 года).

Для решения задач, поставленных в работе, создан регистр больных ИА в Санкт-Петербурге. В регистр включены 320 больных в возрасте от 2,5 до 76 лет, находившихся на лечении в период с 1998 по 2010 годы, в различных отделениях 19 многопрофильных стационаров Санкт-Петербурга. Среди них: детей - 57 (18%, медиана возраста 12±4,8 лет), взрослых - 263 (82%, медиана возраста 37,5±15,6 лет), мужчин - 58%, женщин - 42%.

Обследование больных ИА включало сбор анамнеза, клинические,

микологические, инструментальные, патоморфологические исследования (при проведении биопсии или аутопсии) и статистическую обработку результатов.

Клинические исследования включали сбор субъективных и объективных данных (сбор жалоб, осмотр). Общеклинические лабораторные исследования (клинические и биохимические анализы крови) позволяли выявить наличие агранулоцитоза, лимфоцитопении, изменение содержания эритроцитов и гемоглобина, наличие почечной и печеночной недостаточности. Агранулоцитозом считали количество нейтрофилов менее 0,5x107л, лимфоцитопенией - количество лимфоцитов менее 1х109/л. В биохимическом анализе крови учитывали уровень ACT, AJIT, билирубина и креатинина.

Лабораторные диагностические микологические тесты выполнены на базе НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина (директор - д.б.н., профессор Н.В. Васильева). С целью диагностики ИА использовали двойной иммуноферментный метод (EIA) «Platelia Aspergillus». Наличие галактоманнана в сыворотке крови, спинномозговой жидкости (СМЖ), бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) оценивали путем сравнения оптической плотности образца, полученного из биосубстратов больных, с контрольным образцом в спектрофотометре. Диагностически значимым считали индекс выше «0,5» в сыворотке крови и СМЖ, выше «1,0» - в БАЛ [ECIL-3, 2009, hppt://www.eortc.be/cervices/unil/dg/documents]. Диагностические тесты «Platelia Aspergillus» с целью выявления галактоманнана выполнены в НИЛ «Молекулярно-генетической микологии» (заведующая лабораторией, к.б.н. С.М. Игнатьева).

Лабораторная диагностика ИА включала также микроскопические исследования и посев образцов биосубстратов (мокроты, БАЛ, отделяемого из придаточных пазух носа и др.). Готовили препараты в просветляющей жидкости (10% раствор КОН в 10% водном растворе глицерина) с добавлением флуоресцирующего маркера (калькофлуор белый). Окрашенный препарат просматривали в люминесцентном микроскопе при увеличениях ЮОх и 400х. Отмечали наличие септированных нитей мицелия, ветвящихся под углом 45°. Посев патологического материала выполняли на чашки Петри с агаризованной средой Сабуро, содержащей хлорамфеникол (40 мг/л), и инкубировали при +37СС и +28°С в течение 10 дней. На каждый образец материала использовали две чашки Петри со средой Сабуро. Посевы просматривали ежедневно и

отмечали появление роста грибов. Идентификацию культур Aspergillus spp. проводили по морфологическим и физиологическим свойствам в соответствии с определителями грибов [De Hoog G.S. et al., 2000]. Лабораторные микологические исследования пациентов выполнены в НИЛ «Микологического мониторинга и биологии грибов» (заведующая лабораторией, к.б.н. Т.С. Богомолова).

Биопсийный, операционный или секционный материал после фиксации формалином подвергали обезвоживанию и заливали в парафиновые блоки, из которых изготавливали срезы толщиной 4 мкм. В дальнейшем, срезы окрашивали гематоксилином-эозином, проводили PAS-реакцию и окраску по методу Гомори-Грокотта для выявления элементов гриба [Аравийский P.A., Климко H.H., Васильева Н.В., 2004]. Патоморфологические исследования биопсийного материала выполнены профессором В.А. Цинзерлингом и профессором P.A. Аравийским.

Проводили следующие диагностические процедуры для забора биосубстратов - фибробронхоскопию, плевральные и люмбальные пункции, пункции придаточных пазух носа, а также биопсию тканей.

С целью выявления локализации патологического процесса использовали методы лучевой диагностики (рентгенографию легких, компьютерную томографию (KT) органов грудной и брюшной полости, придаточных пазух носа), магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга, ультразвуковую диагностику (УЗИ) и эхокардиографию (ЭХОКГ). Использовали диагностические критерии Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC) и группы исследующей микозы (MSG) Национального института аллергологии и инфекционных заболеваний (NIAID) США [De Pauw В. et al., 2008]. Для диагностики внутрибольничного ИА использовали критерии Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ). Внутрибольничным считали ИА, если инфекция развилась через 48 часов и более после поступления в лечебное учреждение, а также, если пациент повторно поступал в стационар с установленной инфекцией, явившейся следствием предыдущей госпитализации [ВОЗ, 1993]. Использовали критерии эффективности лечения EORTC/MSG [Segal В.Н. et al., 2008].

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались с использованием программной системы STATISTICA for Windows (версия 5.5 Лиц. №AXXR402C29502 3FA). В ходе исследования

применяли следующие методы статистического анализа: определение числовых характеристик переменных; оценку соответствия закону нормального распределения по критерию Колмогорова-Смирнова; оценку значимости различий количественных показателей в независимых выборках по U-критерию Манна-Уитни. Из непараметрических методов применяли критерий Хи-квадрат Пирсона, при его неустойчивости использовали двусторонний точный тест Фишера. Для анализа данных, содержащих цензурированные наблюдения, использовали F-критерий Кокса, критерий Кокса-Ментела. Критерием статистической достоверности получаемых выводов считали общепринятую в медицине величину р<0,05. [Боровиков В.П., 2001; Реброва О.В., 2002; Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., 2005].

Результаты собственных исследований.

Анализ данных регистра позволил выделить группу больных, данные анамнеза и обследования которых соответствовали критериям ВОЗ и EORTC/MSG (2008 г.). В группу вошли 269 больных в возрасте от 2,5 до 76 лет (медиана возраста 38±18,6 лет). Среди них: детей - 42 (16%, медиана возраста 11,5±4,8 лет), взрослых - 227 (84%, медиана возраста 45±15,6 лет), мужчин -57%, женщин - 43%. Внутрибольничный ИА диагностировали у 187 больных (69,5%). Внебольничный ИА - у 82 больных (30,5%), которые составили группу сравнения.

Среди больных внутрибольничным ИА мужчин 102 (54,5%), женщин - 75 (45,5%). Возраст больных - от 2,5 до 73 лет (медиана 37±18,2 лет). Взрослых было 154 (82%, медиана - 42±15 лет), детей - 33 (18%, медиана - 10,5±4,5 лет). Внебольничный ИА также чаще диагностировали у мужчин (52 больных -63,4%), реже у женщин (30 больных - 36,6%). Возраст больных - от 3 до 76 лет (медиана 44±19 лет), взрослых - 73 (89%, медиана - 46±17 лет), детей - 9 (11%, медиана - 12,5±5,8 лет).

Установлено, что внутрибольничный ИА достоверно чаще развивается в возрасте до 40 лет, а внебольничный ИА - после 40 лет (медиана 37±18,2 лет vs. 44±19 лет, р=0,02). Более детальный анализ показал, что внутрибольничный ИА развивается у мужчин в возрасте 37±18,6 лет, в то время как внебольничный ИА - у мужчин в возрасте 48±19 лет (р=0,013). У женщин внутрибольничный и

внебольничный ИА развивался преимущественно в сходных возрастных группах (38±18 лет уэ. 38,5±18,5 лет, р=0,7).

При изучении фоновых заболеваний и состояний было выявлено, что внутрибольничный ИА почти исключительно развивался на фоне гематологических злокачественных новообразований (96,8 % уб. 52,5%, р<0,00001) (табл. 1).

Таблица 1

Фоновые заболевания у больных внутрибольничным и внебольничным

инвазивным аспергиллезом

Нозология (МКБ -10) Внутрибольничный ИА (п=187) Внебольничный ИА (п=82)

Абсол. % Абсол. | %

Злокачественные новообразования лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей 181 96,8* 43 52,5*

Хронические заболевания нижних дыхательных путей . 0 23 28

Злокачественные новообразования других органов 3 1,6 5 6

Системные поражения соединительной ткани 3 1,6 2 2,4

Другие болезни верхних дыхательных путей (синуситы) 4 4,8

Наличие трансплантированного органа(почки) 2 2,4

Фиброз и цирроз печени 1 1,2

Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) 1 1,2

Случайное отравление и воздействие неопиоидными анальгетиками 1 1,2

*р<0,05

У больных хроническими заболеваниями нижних дыхательных путей развивался только внебольничный ИА (28%). Эту группу больных составили пациенты с хронической обструктивной болезнью легких, хронической пневмонией, туберкулезом, гистиоцитозом X, муковисцидозом, саркоидозом, силикозом легких и альвеолярным протеинозом.

Изучение факторов риска показало, что после или во время цитостатической ПХТ внутрибольничный ИА развивался чаще, чем внебольничный ИА (96% Ув. 55%, р<0,0001). Внутрибольничный ИА развивался преимущественно после 4 курса ПХТ, а внебольничный - в период первого курса ПХТ (р<0,0002). Внутрибольничный ИА достоверно чаще развивался на фоне агранулоцитоза (88% уб. 49%, р<0,0001) и продолжительность агранулоцитоза была более длительной (25,6 уб. 16,6, р<0,0001). Лимфоцитопению также чаще определяли у больных внутрибольничным ИА, чем внебольничным (75% уб. 50%, р=0,000417). Средняя продолжительность лимфоцитопении 23,4 и 14 дней, соответственно (р=0,000223) (табл. 2).

Таблица 2

Факторы риска и фоновые состояния у больных внутрибольничным и

внебольничным инвазивного аспергиллеза

Внутрибольничный Внебольничный Р- уровень

Факторы риска и ИА (п=187) ИА (п=82) значимости

фоновые состояния Абсол. % Абсол. % различий

Полихимиотерапйя 179 96* 45 55* <0,0001

Число курсов ПХТ среднее - 4* среднее -1 * <0,0002

Агранулоцитоз 165 88* 40 49* <0,0001

Длительность среднее число среднее число <0,0001

агранулоцитоза дней - 25,6* дней - 16,6*

Лимфоцитопения 140 75* 41 50* 0,000417

Длительность среднее число среднее число 0,000223

лимфоцитопении дней- -23,4* дней - 14*

Глюкокортикостероиды 107 57 41 50 0,236459

Длительность приема среднее число среднее число 0,002705

глюкокортикостероидов дней - 9* дней 37,8*

Алло-ТКСК 59 31,5* 15 18,3* 0,020448

Хирургические 16 9 14 17 0,269247

вмешательства

В связи с длительным агранулоцитозом и лимфоцитопенией больным внутрибольничным ИА чаще назначали стимуляторы гемопоэза. Стимуляторы гемопоэза (филграстим, ленограстим) получали 70 больных внутрибольничным ИА и 13 больных внебольничным ИА (37,5% уб. 16%, р=0,0052). Соотношение больных, получавших глюкокортикостероиды (ГКС), не имело достоверных

различий (57% vs. 50%). Однако, больные внутрибольничным ИА получали ГКС в среднем в течение 9 дней, в то время как внебольничным ИА - 37,8 дней (р=0,0027). После алло-ТКСК ИА развивался у 59 больных в стационаре и у 15 больных в период амбулаторного наблюдения (31,5% vs. 18,3%, р=0,02). Причем, как показало наше исследование, внутрибольничный ИА одинаково часто развивался как в ранний, так и в поздний посттрансплантационный период (45% и 55% случаев, медиана дней - 25±13), в то время как внебольничный ИА развивался после алло-ТКСК на 30-й день и позже (100%, медиана дней - 94±40, р=0,0003). Как осложнение после предшествующих хирургических вмешательств, ИА развивался у 9% и 17% больных. При сравнительной оценке влияния предшествующих бактериальных и вирусных инфекций на развитие ИА у пациентов обеих групп достоверных различий выявлено не было (р>0,05).

Забор материала для микологического исследования удалось провести 100 больным внутрибольничным ИА (53,5%) и 65 больным внебольничным ИА (79,3%). При обследовании было получено 30 изолятов Aspergillus spp. от 28 больных внутрибольничным ИА и 48 изолятов от 38 больных внебольничным ИА (табл. 3).

Таблица 3

Возбудители внутрибольничного и внебольничного ИА

Внутрибольничный ИА Внебольничный ИА

Абсол. Изоляты Больные Абсол. Изоляты Больные

Возбудитель (п=30) (п=28) (п=48) (п=38)

A.fumigatus 12 40 42,8* 27 56,2 71*

A. niger 12 40 42,8 12 25 31,6

A. flavus 4 13,3 14,3 5 10,4 13

A. ochraceus - - - 2 4,2 5,3

A. rtidulans - - - 1 2,1 2,6

A. versicolor - - - 1 2,1 2,6

Aspergillus spp. 2 6,7 7 - - -

Два и более 2 7 6 15,8

*р<0,05

Установлены особенности этиологии внутрибольничного и внебольничного ИА. Основными изолятами, выделенными от больных внутрибольничным ИА, были А. ^т^ашь (40%) и А. niger (40%), реже - А.

flavus (13,3%), Aspergillus spp. (6,7%). Из биосубстратов больных внебольничным ИА высевали - A. fumigatus (56,2%), A. niger (25%), A. flavus (10,4%), A. ochraceus (4,2%), A. nidulans (2,1%), A. versicolor (2,1%). У двух больных внутрибольничным ИА и шести больных внебольничным ИА из одного биосубстрата выделяли два и более видов Aspergillus spp.: A. fumigatus и A. niger, A. fumigatus и A. ochraceus, A. niger и A. flavus, A. flavus и A. versicolor. Сравнительный анализ возбудителей внутрибольничного и внебольничного ИА показал, что A. fumigatus достоверно чаще являлся причиной внебольничного ИА (71% vs. 42,8%, р=0,02).

Исследование показало, что наиболее частые клинические варианты внутрибольничного ИА - поражение легких (94%), ППН (8,6%), ЦНС (3,7%), также диагностировали - плеврит (0,5%), эндофтальмит (0,5%), эндокардит (0,5%). При внебольничном ИА диагностировали поражение легких (91,5%), ППН (7,3%), ЦНС (3,6%) и костной ткани (1,2%). У 11,2% больных внутрибольничным ИА выявляли поражение двух и более органов - легких и ППН (6,4%), легких и ЦНС (2,7%), легких и других органов (селезенки, головного мозга, миокарда - 2,1%). Поражение двух и более органов развилось у 3,6% больных внебольничным ИА - легких и ППН (2,4%), легких и ЦНС (1,2%). На основании полученных результатов можно сделать вывод, что у больных внутрибольничным ИА чаще развивается диссеминация патологического процесса (11,2% vs. 3,6%, р=0,01).

Основными клиническими проявлениями были: повышение температуры тела выше 38,5°С (96,3% vs. 83%), кашель (60,4% vs. 72%), одышка (48,7% vs. 61%), кровохарканье (4,8% vs. 25,6%, р=0,007), бронхообструктивный (4,3% vs. 23,2%, р=0,014) и локальный болевой синдромы (12,3% vs. 28%, р=0,04). Кровохарканье, бронхообструктивный синдром, локальный болевой синдром наиболее часто наблюдали у больных внебольничным ИА, что, вероятно, обусловлено фоновыми заболеваниями.

Больным внутрибольничным и внебольничным ИА проводили лучевую диагностику (КТ (90% vs. 84%), MPT (3% vs. 5%), рентгенографию (5% vs. 11%)), а также эхокардиографию (5% vs. 0%), ульразвуковое исследование (1% vs. 0%). Наиболее часто на КТ легких выявляли инфильтраты (73% vs. 77%), отдельные очаги (72% vs. 65%). У более половины больных процесс был распространенным с вовлечением обоих легких (65,3% vs. 60%), диффузным (49% vs. 55%). Симптом "серпа" достоверно реже выявляли у больных

внутрибольничным ИА (10% vs. 28%, р=0,03). Симптом "ореола" выявляли редко у пациентов обеих групп (4% vs. 6,6%). Данные обстоятельства, возможно, связаны с несколько запаздывающей диагностикой, нередко связанной с тяжелым состоянием больных.

Исследование показало диагностическую эффективность теста «Platelia Aspergillus». У обследованных 155 больных внутрибольничным ИА тест был положительным у 58,7%. У обследованных 72 больных внебольничным ИА галактоманнан обнаружили у 68% (р>0,05).

Антимикотическую терапию проводили всем больным внутрибольничным ИА, за исключением двух больных, которым диагноз был установлен посмертно. Проведенный анализ показал, что наиболее часто использовали амфотерицин В (АмВ) (67% vs. 47%, р=0,005), итраконазол (58,4% vs. 61%, р>0,05) и вориконазол (47,6% vs. 33%, р=0,042). Применяли также каспофунгин (23,7%) vs. 19%, р>0,05), позаконазол (4,9% vs. 6%, р>0,05), липидные АмВ (6% vs. 3,8%, р>0,05), изавуконазол (0% vs. 1,26%). Достоверно чаще больные внутрибольничным ИА получали последовательно два и более антимикотика (р=0,004) и/или комбинированную антимикотическую терапию (р=0,021) (табл. 4).

Таблица 4

Антифунгальная терапия инвазивного аспергиллеза

Антифунгальная терапия Внутрибольничный ИА (п=185) Внебольничный ИА (п=79)

Абсол. % Абсол. %

Амфотерицин В 124 67* 37 47*

Итраконазол 108 58,4 48 61

Вориконазол 88 47,6* 26 33*

Каспофунгин 44 23,7 15 19

Позаконазол 9 4,9 5 6

Липидный комплекс АмВ 7 3,8 1 1,26

Липосомальный АмВ 4 2,2 2 2,5

Изавуконазол - 0 1 1,26

Два и более антимикотиков 136 73,5* 42 53*

Комбинированная терапия 21 11,4* 2 2,5*

*р<0,05

В качестве стартовой терапии наиболее часто использовали амфотерицин В (59,5% ув. 36,7%), вориконазол (20% уб. 16,5%), каспофунгин (9,2% уэ. 8,8%), реже применяли итраконазол (8,1% Ув. 30,3%), липидные АмВ (2,1% уб. 1,26%), позаконазол (1,1% уб. 2,5%) и изавуконазол (0% уэ. 1,26%). Продолжительность лечения больных внутрибольничным ИА была от 2 до 277 дней (среднее число дней - 65±5). Лечение больных внебольничным ИА было более продолжительным - от 2 до 420 дней (среднее число дней - 107±9) (р=0,0001). Хирургическое лечение (гайморотомии, лобэктомии, резекцию ребра) провели 6,5% больных внутрибольничным ИА и 11% больных внебольничным ИА.

Общая выживаемость больных внутрибольничным ИА в течение 3 месяцев составила 78%, внебольничным ИА - 84% (р>0,05). Общая выживаемость в течение 6 месяцев - 64% уэ. 73% (р>0,05). Общая выживаемость в течение 12 месяцев-44% уэ. 63,5% (р=0,0159) (рис. 1).

Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) больных внутрибольничным и внебольничным ИА в течение 12 месяцев Крит. Кокса-Ментела - р = ,01597 о Заверш. + Цензурир.

месяцы

—внутрибольничный ИА внебольничный ИА

Рис. 1. Общая выживаемость больных внутрибольничным и внебольничным инвазивным аспергиллезом.

Мы проанализировали влияние различных факторов на выживаемость больных внутрибольничным ИА (пол и возраст больного, факторы риска ИА, сопутствующую патологию, клинический вариант ИА, применение антифунгальных препаратов). Установили, что общую выживаемость достоверно ухудшают: наличие печеночной недостаточности (29,6% уб. 54,4%, р=0,002), сопутствующей бактериальной (34% уб. 49,4%, р=0,03) и вирусной

инфекции (28% уб. 47,66%, р=0,039), а также диссеминированный ИА (23,5% ув. 46,9%, р=0,01).

Достоверно улучшают показатели выживаемости больных внутрибольничным ИА применение вориконазола (33% уб. 55,5%, р=0,023) (рис. 2), хирургическое удаление очага поражения (42,6% уб. 75%, р=0,025) и использование антимикотиков для вторичной профилактики (28% уб. 71,8%, р<0,00001). В тех случаях, когда антимикотики не использовали (1% больных внутрибольничным ИА и 3,7% внебольничным ИА) все больные погибли.

Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер) внутрибопьничный ИА, 2005-2010 гг.

Р-Крит. Кокса - Т1 = 18,25307; Т2 = 35,74693; 56, 50) = 1,748578; р = ,02314 о Заверш. + Ценэурир.

месяцы

— больные, не использовавшие вориконазол ..... больные, применявшие вориконазол

Рис. 2. Влияние применения вориконазола на общую выживаемость больных внутрибольничным инвазивным аспергиллезом.

Анализ выживаемости больных с 1998 по 2004 год и с 2005 по 2010 год показал, что за последние 5 лет удалось значительно улучшить показатели выживаемости при внутрибольничном ИА (33% уб. 47%, р=0,059). Достигнутый успех мы связали с применением нового антифунгального препарата - вориконазола. Вориконазол использовали у 88 больных внутрибольничным ИА в период с 2005 по 2010 год (до 2005 года препарат в РФ не был зарегистрирован). Кумулятивная доля выживших больных внутрибольничным ИА в период 2005-2010 гг. в течение 12 месяцев, получавших вориконазол, была 55,5%), доля выживших в этот же период среди пациентов, не получавших вориконазол - 32% (р=0,023).

Выводы:

1. Внутрибольничный инвазивный аспергиллез составляет 69,5% всех случаев инвазивного аспергиллеза, развивается преимущественно у мужчин до 40 лет (медиана - 37 лет). Внебольничный ИА развивается у мужчин старшего возраста (медиана - 48 лет).

2. Основные факторы риска развития внутрибольничного инвазивного аспергиллеза: цитостатическая полихимиотерапия (96%), длительные (более 21 дня) агранулоцитоз (88%) и лимфоцитопения (75%), а также алло-ТКСК (31,5%).

3. Основные возбудители внутрибольничного ИА: A.fumigatus (42,8%), A. niger (42,8%), A. flavus (14,3%). При внутрибольничном ИА A. fumigatus является возбудителем достоверно реже, чем при внебольничном ИА (42,8% vs. 71%, р=0,002).

4. При внутрибольничном ИА выявляли: поражение легких (94%), придаточных пазух носа (8,6%), ЦНС (3,7%), плеврит (0,5%), эндофтальмит (0,5%), эндокардит (0,5%). Поражение двух и более органов диагностировали у 11,2% больных.

5. Общая выживаемость больных внутрибольничным ИА в течение 12 месяцев составила 44%, внебольничным ИА - 63,5%. Достоверно улучшают показатели выживаемости использование вориконазола (р=0,02), хирургическое удаление очага поражения (р=0,007) и использование антимикотиков для вторичной профилактики (р=0,0005).

Практические рекомендации:

1. Больным с факторами риска инвазивного аспергиллеза, показано мониторирование уровня галактоманнана в сыворотке крови методом «Platelia Aspergillus» (два раза в неделю). При положительном тесте и/или наличии клинических признаков, необходимо КТ в режиме высокого разрешения органов грудной клетки и придаточных пазух носа.

2. Забор патологического материала для серологического и микологического исследования следует производить до применения антимикотиков. В ходе диагностики внутрибольничного инвазивного аспергиллеза необходимо дополнительное инструментальное обследование с целью выявления возможных очагов диссеминации (МРТ, УЗИ, ЭХОКГ и пр.).

3. Для стартовой терапии следует применять вориконазол в дозе 12 мг/кг в первые сутки, затем 8 мг/кг/сутки. Улучшению общей выживаемости больных внутрибольничным ИА способствуют лечение печеночной недостаточности, сопутствующей бактериальной и вирусной инфекции, контроль факторов риска.

4. Достоверно улучшает выживаемость больных внутрибольничным инвазивным аспергиллезом хирургическое удаление патологического очага легких и придаточных пазух носа.

5. У больных, после разрешения внутрибольничного инвазивного аспергиллеза, при повторных эпизодах иммуносупрессии и агранулоцитоза необходимо использовать антифунгальные препараты для вторичной профилактики инвазивного аспергиллеза.

Список работ, опубликованных по теме исследования:

1. Хостелиди С.Н. Главное о зигомикозе // Проблемы медицинской микологии. - 2006. - Т.8,№4 - С. 19-22.

2. Климко H.H., Хостелиди С.Н. Диагностика и лечение аспергиллеза. Учебное пособие. - СПб.: СПбМАПО, 2009. - 57 с.

3. Хостелиди С.Н., Климко H.H., Колбин A.C., Лившиц М.С., Бойченко Э.Г., Игнатьева С.М., Рыжков A.B. Случай успешного лечения аспергиллеза головного мозга // Проблемы медицинской микологии. - 2008. - Т.10,№2. -С. 90.

4. Хостелиди С.Н., Рыжков A.B., Климко H.H. Три случая успешного лечения аспергиллеза головного мозга // Материалы научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины». - СПб., 2009. - С. 104.

5. Борзова Ю.В., Десятик Е.А., Хостелиди С.Н., Попова М.О., Чернопятова P.M., Богомолова Т.С., Игнатьева С.М., Шурпицкая O.A., Колбин A.C., Зюзгин И.С., Зубаровская Н.И., Медведева Н.В., Климович A.B., Васильева Н.В., Климко H.H. Регистр больных инвазивным аспергиллезом легких в Санкт-Петербурге // Проблемы медицинской микологии. - 2009. -Т.11,№2. - С. 57.

6. Десятик Е.А., Борзова Ю.В., Хостелиди С.Н., Попова М.О., Чернопятова P.M., Игнатьева С.М., Зубаровская Н.И., Климко H.H. Случай успешного лечения инвазивного аспергиллеза и пневмоцистной пневмонии у

реципиента трансплантата кроветворных стволовых клеток (ТКСК) // Проблемы медицинской микологии. - 2009. - Т.11,№2. - С. 68.

7. Десятик Е.А., Борзова Ю.В., Хостелиди С.Н., Попова М.О., Чернопятова P.M., Игнатьева С.М., Зубаровская Н.И., Климко Н.Н. Микоз легких, обусловленный Aspergillus spp. и Pneumocystis jiroveci II Сборник научных трудов (по материалам отчетной сессии 2009 года). - СПб.: СПбМАПО, 2009.-С. 75-76.

8. Хостелиди С.Н., Борзова Ю.В., Десятик Е.А., Игнатьева С.М., Зубаровская Н.И., Колбин А.С., Зюзгин И.С., Бойченко Э.Г., Богомолова Т.С., Васильева Н.В., Климко Н.Н. Аспергиллез головного мозга: описание четырех клинических случаев // Проблемы медицинской микологии. -2009. -Т.11,№3. - С. 16-19.

9. Борзова Ю.В., Десятик Е.А., Хостелиди С.Н., Попова М.О., Чернопятова P.M., Богомолова Т.С., Игнатьева С.М., Шурпицкая О.А., Колбин А.С., Зюзгин И.С., Зубаровская Н.И., Климович А.В., Васильева Н.В., Климко Н.Н. Хронический инвазивный аспергиллез легких у больных в Санкт-Петербурге // Проблемы медицинской микологии. - 2009. - Т.11,№3. - С. 20-25.

10. Desyatik Е., Borzova Y., Khostelidi S., Popova M., Chemopjatova R., Ignatyeva S., Zubarovskaja N., Klimko N. Invasive pulmonary aspergillosis and Pneumocystis jiroveci pneumonia in recipient of bone marrow transplantation // Book of abstracts: "4th advances against aspergillosis". - Rome, Italy, 2010. - P. 163.

11. Borzova Y., Desyatik E., Khostelidi S., Popova M., Chemopjatova R., Bogomolova T., Ignatyeva S., Shchurpitskaja O., Kolbin A., Zjuzgin I., Zubarovskaja N., Vasilyeva N., Klimko N. The patient with invasive pulmonary aspergillosis in Saint-Petersburg // Book of abstracts: "4th advances against aspergillosis". - Rome, Italy, 2010. - P. 162.

12. Борзова Ю.В., Хостелиди C.H., Попова M.O. Сравнительная характеристика хронического и острого инвазивного аспергиллеза легких в Санкт-Петербурге // Материалы научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины». - СПб.: СПбМАПО, 2010. - С. 201.

13. Борзова Ю.В., Десятик Е.А., Хостелиди С.Н., Попова М.О., Чернопятова P.M., Богомолова Т.С., Игнатьева С.М., Шурпицкая О.А., Колбин А.С.,

Зюзгин И.С., Зубаровская Н.И., Климович А.В., Васильева Н.В., Климко Н.Н. Хронический инвазивный аспергиллез легких у гематологических больных в Санкт-Петербурге II Проблемы медицинской микологии. - 2010. -Т. 12,№2. - С. 68.

14. Попова М.О., Зубаровская Н.И., Вавилов В.Н., Волкова А.Г., Аверьянова М.Ю., Борзова Ю.В., Хостелиди С.Н., Климко Н.Н., Афанасьев Б.В. Факторы, влияющие на общую и 12-недельную выживаемость после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у взрослых больных с инвазивными микозами // Проблемы медицинской микологии. - 2010. -Т.12,№2.-С. 127.

15. Popova М.О., Zubarovskaya N.I., Vavilov N.V., Volcova A.G., Shiriaev N.S., Borzova J.V., Hostelidi S.N., Klimko N.N., Afanasyev B.V. Factors associated with overall survival after allogeneic and autologus hematopoietic stem cell transplantation in patients with concomitant invasive fungal infection // Book of abstracts: «4th Raisa Gorbacheva Memorial Meeting on Hematopoietic Stem cell Transplantation». - St. Petersburg., 2010. -P. 95.

Список сокращений, принятых в автореферате АмВ - амфотерицин В БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж ГКС - глюкокортикостероиды ИА - инвазивный аспергиллез КТ - компьютерная томограмма МРТ - магнитно-резонансная томография ОРИТ - отделения реанимации и интенсивной терапии ППН - придаточные пазухи носа ПХТ - полихимиотерапия СМЖ - спинномозговая жидкость ТКСК - трансплантация кроветворных стволовых клеток УЗИ - ультразвуковое исследование ЦНС - центральная нервная система ЭХОКГ - эхокардиография

EORTC - European Organization for Research and Treatment of Cancer MSG - Mycoses Study Group spp. - виды vs. - против

Подписано в печать 22.П.2010. Формат 60X84/16. Объем 1.0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ 242. Типография СП6МАПО. 191015, СПб., Кирочная ул., д.41.

Содержание диссертации, кандидата медицинских наук, Хостелиди, Софья Николаевна

Введение

Глава 1. Внутрибольничный инвазивный аспергиллез у различных 12 категорий больных (обзор литературы)

1.1. Современные данные о распространенности 12 внутрибольничных грибковых инфекций

1.2. Современные данные о распространенности инвазивного 15 аспергиллеза

1.3. Характеристика возбудителей инвазивного аспергиллеза

1.4. Демографические показатели

1.5. Факторы риска инвазивного аспергиллеза

1.6. Патогенез инвазивного аспергиллеза

1.7. Клинические проявления инвазивного аспергиллеза

1.8. Диагностика инвазивного аспергиллеза

1.9. Критерии диагностики инвазивного аспергиллеза

1.10. Лечение инвазивного аспергиллеза

1.11. Выживаемость больных инвазивным аспергиллезом

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика исследования

2.2. Характеристика обследованных больных

2.3. Методы обследования больных

2.3.1. Клинические исследования

2.3.2. Серологические исследования биосубстратов

2.3.3. Микологические и патоморфологические исследования

2.3.4. Инструментальные методы обследования

2.4. Критерии диагностики инвазивного внутрибольничного 44 аспергиллеза

2.5. Статистические методы анализа результатов исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Характеристика обследованных больных

3.2. Фоновые заболевания больных внутриболы-шчным и внебольничным инвазивным аспергиллезом

3.3. Факторы риска внутрибольничного и внебольничиого инвазивного аспергиллеза

3.4. Клинические варианты внутрибольничного и внебольничиого инвазивного аспергиллеза

3.5. Клинические проявления внутрибольничного и внебольничиого инвазивного аспергиллеза

3.6. Результаты инструментального обследования больных внутриболы-шчным и внебольничным инвазивным аспергиллезом

3.7. Результаты серологического обследования больных внутриболы-шчным и внебольничным аспергиллезом

3.8. Результаты микологического обследования больных внутрибольничным инвазивным аспергиллезом

3.9. Критерии диагностики внутрибольничного и внебольничиого инвазивного аспергиллеза

3.10. Особенности антимикотической терапии больных внутрибольничным и внебольничным инвазивным аспергиллезом

3.11. Эффективность антимикотической терапии внутрибольничного и внебольничиого инвазивного аспергиллеза

3.12. Выживаемость больных внутрибольничным и внебольничным инвазивным аспергиллезом

3.13. Описание клинических случаев

Глава 4. Обсуждение полученных результатов Выводы

Введение Диссертация по биологии, на тему "Клинико-лабораторные особенности внутрибольничного инвазивного аспергиллеза"

Проблема внутрибольничных инфекций - одна из наиболее актуальных в современном здравоохранении. По данным НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, ежегодное количество нозокомиальных инфекций в РФ составляет не менее 2—2,5 миллионов случаев, а ежегодные экономические потери - более 5 миллиардов рублей [Роспотребнадзор, 2006, hppt://www.rospotrebnadzor.ru/docs/doclad/]. В последние десятилетия отмечается рост внутрибольничных инфекций, вызванных микромицетами, что обусловлено увеличением числа иммуноскомпрометированных пациентов и совершенствованием методов диагностики. По результатам аутопсий, выполненных в стационарах в период с 1978 по 1992 гг., частота инвазивных внутрибольничных микозов увеличилась с 0,4% до 3,1% [Groll А.Н. et al., 1996]. Ежегодные отчеты Department of Health and Human Services Centers for Disease Control and Prevention (отдела по контролю за внутрибольничными инфекциями в США) свидетельствуют, что в 80-х годах XX века частота внутрибольничных микозов увеличилась с 2,0 до 3,8 на 1000 больных [Consuelo M. et al., 1993; hppt://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/nnis.html]. В странах Европы доля микромицетов, как возбудителей внутрибольничных инфекций, в отделениях реанимации и интенсивной терапии достигает 19% [Vincent J. et al., 2009]. В нашей стране проблема внутрибольничной микотической инфекции остается неизученной.

Инвазивный аспергиллез (ИА) является одной из наиболее частых мшсотических инфекций, характеризуется тяжелым течением и высокой легальностью. Увеличение числа больных внутрибольничным ИА приводит к увеличению срока пребывания больных в стационаре, увеличению стоимости лечения и повышению показателя летальности. Изучена распространенность впутрибольничного ИА в стационарах Франции - 62,5% [Comillet A. et al., 2006]. Распространенность внутрибольничного ИА в России остается неизвестной.

Исследования, посвященные ИА, показали, что к группе высокого риска относят больных с длительной нейтропенией (на фоне цитостатической терапии), реципиентов трансплантатов костного мозга и других органов и тканей [Hoenigl М. et al., 2010], ВИЧ-инфицированных, а также больных первичными иммунодефицитами [Meersseman W. et al., 2004]. Отмечены случаи внутрибольничного ИА у больных отделений хирургической реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), а также патологии новорожденных. Помимо этого, описаны случаи внутрибольничного^ ИА у пациентов травматологических и ожоговых отделений [Lass-Florl С., 2009]. Детальный анализ фоновых заболеваний и факторов риска внутрибольничного инвазивного аспергиллеза не проводили.

Основными возбудителями инвазивного аспергиллеза являются А. fumigatus, A. flavus, A. niger, другие виды (A. teireus, A. nidulans и пр.) встречаются реже [Denning D.W., 2007]. При этом соотношение видов возбудителей зависит от популяции пациентов. Анализ опубликованных случаев внутрибольничного ИА показал, что A. fumigatus являлся возбудителем у 43% больных, второй по частоте возбудитель - A. flavus (28%) [Vonberg R., Gastmeier P., 2006]. Подобные исследования в РФ не проводили.

Известно, что у более 85% больных отмечают поражение легких, у 5-10% больных - поражение придаточных пазух носа (ППН). Описаны клинические поражения других органов. Отмечено, что наиболее низкая выживаемость среди больных диссеминированным ИА (до 100%) и поражением центральной нервной системы (ЦНС) (80-90%) [Nivoix Y. et al., 2008]. По данным зарубежных исследователей общая выживаемость в течение года больных внутрибольничным ИА составляет 45% [Vonberg R., Gastmeier P., 2006]. Однако, влияние тактики лечения, а также других факторов на показатели выживаемости больных не были проанализированы.

Таким образом, многие аспекты данной проблемы требуют изучения.

Цель работы: оптимизация диагностики и лечения внутрибольничного инвазивного аспергиллеза у больных в многопрофильных стационарах.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие основные задачи:

1. определить распространенность внутрибольничного инвазивного аспергиллеза в многопрофильных стационарах;

2. определить факторы риска внутрибольничного инвазивного аспергиллеза у разных категорий больных;

3. изучить спектр возбудителей внутрибольничного инвазивного аспергиллеза;

4. провести сравнительный анализ клинических проявлений внутрибольничного и внебольничного инвазивного аспергиллеза;

5. определить эффективность различных вариантов антифунгальной^ терапии у больных внутрибольничным инвазивным аспергиллезом.

Научная новизна:

1. Впервые определено, что более двух третей случаев инвазивного аспергиллеза (69,5%) развивается в период пребывания в многопрофильном стационаре, преимущественно у мужчин моложе 40 лет (медиана возраста -37 лет). Внебольничный ИА развивается у мужчин старше 40 лет (медиана возраста - 48 лет).

2. Установлено, что внутрибольничный ИА развивается преимущественно у гематологических больных, получающих цитостатическую полихимиотерапию (наиболее часто после 4 курса), в период агранулоцитоза и лимфоцитопении, а также у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток (ТКСК). Внебольничный ИА развивается чаще у гематологических больных в период первого курса полихимиотерапии (ПХТ) и пациентов с хроническими заболеваниями легких.

3. Основными возбудителями внутрибольничного ИА являются А. fumigatus -42,8%, А. niger - 42,8%, А. Аал>т - 14,3%. А. (ит\^а1т достоверно чаще является причиной внебольничного ИА (71%). Возбудителями внебольничного ИА были также A. niger (31,6%), A. flavus (13%), А. ochraceus (5,3%), A. nidulans (2,6%), A. versicolor (2,6%).

4. При внутрибольничном ИА наиболее часто поражаются легкие (94%), придаточные пазухи носа (8,6%) и центральная нервная система (3,7%). Диагностировали поражение двух и более органов у 11,2% больных внутрибольничным ИА и 3,6% внебольничным ИА (р=0,045).

5. Выявлено, что общая выживаемость в течение 12 месяцев у больных внутрибольничным ИА составляет 44%, у больных внебольничным ИА -63,5% (р=0,015). Неблагоприятными прогностическими факторами являются печеночная недостаточность, сопутствующая бактериальная и вирусная инфекции, а также диссеминированный ИА.

Практическая значимость работы:

1. Выявлены пациенты с высокой вероятностью развития внутрибольничного ИА: гематологические больные с длительным (>21 дня) агранулоцитозом и/или лимфоцитопенией, после цитостатической полихимиотерапии (ПХТ) (наиболее часто после 4 курса), реципиенты алло-ТКСК, больные, получающие глюкокортикостероиды (20 мг/сутки в расчете на преднизолон) более 10 дней. Этим пациентам показана первичная профилактика ИА, а также раннее проведение диагностических мероприятий.

2. Определены клинические признаки внутрибольничного и внебольничного ИА: рефрактерное к применению* антибиотиков повышение температуры тела выше 38,5°С (96,3% vs. 83%), кашель (60,4% vs. 72%) и одышка (48,7% vs. 61%). Кровохарканье (4,8% vs. 25,6%, р=0,007), бронхообструктивный (4,3% vs. 23,2%, р=0,014) и локальный болевой синдромы (12,3% vs. 28%, р=0,04) наиболее характерны для внебольничного ИА.

3. Установлено, что при внутрибольничном ИА чаще развивается диссеминация патологического процесса. Два и более органа были поражены у 11,2% больных внутрибольничным ИА и у 3,6% -внебольничным ИА (р=0,001).

4. Средняя продолжительность лечения внутрибольничного ИА — 65 дней, внебольничного ИА - 107 дней (р=0,0001). При внутрибольничном ИА чаще последовательно использовали два и более антимикотика, а также комбинированную антимикотическую терапию.

5. Общая выживаемость больных внутрибольничным ИА в течение трех месяцев - 78%, шести месяцев - 64%, 12 месяцев - 44%. Достоверно улучшают показатели выживаемости использование вориконазола (р=0,023), хирургическое удаление очага поражения (р=0,007) и использование антимикотиков для вторичной профилактики (р=0,0005). Для успешного лечения внутрибольничного ИА необходима коррекция печеночной недостаточности (р=0,04), сопутствующей бактериальной (р=0,006) и вирусной инфекций (р=0,001), а также предупреждение диссеминации ИА (р=0,01).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Внутрибольничный ИА составляет 69,5% всех случаев инвазивного аспергиллеза.

2. Наиболее часто внутрибольничный ИА возникает у гематологических больных, получающих или недавно завершивших курс полихимиотерапевтического лечения (96%), в период агранулоцитоза (88%) и лимфоцитопении (75%), а также у реципиентов алло-ТКСК (31,5%).

3. Возбудителями внутрибольничного ИА являются А. /ипп^Шия (42,8%), А. niger (42,8%) и А. А^т (14,3%). А. /ипи^айм достоверно чаще является причиной внебольничного ИА (71%).

4. Основными клиническими формами внутрибольничного ИА являются поражение легких (94%), придаточных пазух носа (8,6%), центральной нервной системы (3,7%). Поражение других органов составляет не более

1,5% (плеврит - 0,5%, эндофтальмит - 0,5%, эндокардит - 0,5%). Сочетанное поражение двух и более органов развивается у 11,2% больных внутрибольничным ИА. 5. Общая выживаемость больных внутрибольничным ИА в течение 12 месяцев составила 44%. Использование новых методов диагностики и лечения за последние 5 лет позволило улучшить показатели выживаемости больных внутрибольничным ИА на 14%.

Личный вклад автора в проведенное исследование.

Автор самостоятельно осуществлял обследование и лечение больных инвазивным аспергиллезом, проводил забор крови и других биосубстратов для микологического исследования, осуществлял дальнейшее динамическое наблюдение. Автор самостоятельно провел аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, выполнил статистический анализ полученных данных, сформулировал выводы и практические рекомендации.

Апробация работы.

Результаты работы были представлены и обсуждены на Научно-практических конференциях по медицинской микологии: XI Кашкинские чтения «Микозы и микоаллергозы» (Санкт-Петербург, 2008); XII Кашкинские чтения «Микозы и микоаллергозы. Новые возможности в диагностике и лечении» (Санкт-Петербург, 2009); XIII Кашкинские чтения «Микозы и микоаллергозы. Нозокомиальные грибковые инфекции» (Санкт-Петербург, 2010); Международной научно-практической конференции «4th Advances against aspergillosis» (Рим, Италия, 2010).

По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 3 журнальные статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Внедрение результатов исследования.

Результаты научной работы внедрены в практическую работу микологической клиники НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина, Ленинградской областной клинической больницы, городской больницы №31, Института детской гематологии и трансплантологии им. P.M. Горбачевой СПбГМУ им. ак. И.П. Павлова. Результаты научного исследования внедрены в педагогический процесс кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии, кафедры лабораторной микологии и патоморфологии микозов ГОУ ДПО СПбМАПО.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, содержащего 31 отечественных и 173 иностранных источников. Текст диссертации иллюстрирован 17 таблицами и 17 рисунками.

Заключение Диссертация по теме "Микология", Хостелиди, Софья Николаевна

Выводы:

1. Внутрибольничный инвазивный аспергиллез составляет 69,5% всех случаев инвазивного аспергиллез, развивается преимущественно у мужчин до 40 лет (медиана - 37 лет). Внебольничный ИА развивается у мужчин старшего возраста (медиана - 48 лет).

2. Основные факторы риска развития внутрибольничного инвазивного аспергиллеза: цитостатическая полихимиотерапия (96%), длительные (более 21 дня) агранулоцитоз (88%) и лимфоцитопения (75%), а также алло-ТКСК (31,5%).

3. Основные возбудители внутрибольничного ИА А. ^лтщаЫз (42,8%), А. т&ег (42,8%), А. Аамт (14,3%). При внутрибольничном ИА А. fumigatus является возбудителем заболевания достоверно реже, чем при внебольничном ИА (42,8% уб. 71%, р=0,002).

4. При внутрибольничном ИА выявляли поражение легких (94%), придаточных пазух носа (8,6%), ЦНС (3,7%), плеврит (0,5%), эндофтальмит (0,5%), эндокардит (0,5%). Поражение двух и более органов диагностировали у 11,2% больных.

5. Общая выживаемость больных внутрибольничным ИА в течение 12 месяцев составила 44%, внебольничным ИА - 63,5%. Достоверно улучшают показатели выживаемости использование вориконазола (р=0,02), хирургическое удаление очага поражения (р=0,007) и использование антимикотиков для вторичной профилактики (р=0,0005).

Практические рекомендации:

1. Больным с факторами риска инвазивного аспергиллеза, показано мониторирование уровня галактоманнана в сыворотке крови методом «Platelia Aspergillus» (два раза в неделю). При положительном тесте и/или наличии клинических признаков, необходимо КТ в режиме высокого разрешения органов грудной клетки и придаточных пазух носа.

2. Забор патологического материала для серологического и микологического исследования следует производить до применения антимикотиков. В ходе диагностики внутрибольничного инвазивного аспергиллеза необходимо дополнительное инструментальное обследование с целью выявления возможных очагов диссеминации (МРТ, УЗИ, ЭХОКГ и пр.).

3. Для стартовой терапии следует применять вориконазол в дозе 12 мг/кг в первые сутки, затем 8 мг/кг/сутки. Улучшению общей выживаемости больных внутрибольничным ИА способствуют лечение печеночной недостаточности, сопутствующей бактериальной и вирусной инфекции, контроль факторов риска.

4. Достоверно улучшает выживаемость больных внутрибольничным инвазивным аспергиллезом хирургическое удаление патологического очага в легких и придаточных пазухах носа.

5. У больных, после разрешения внутрибольничного инвазивного аспергиллеза, при повторных эпизодах иммуносупрессии и агранулоцитоза необходимо использовать антифунгальные препараты для вторичной профилактики инвазивного аспергиллеза.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата медицинских наук, Хостелиди, Софья Николаевна, Санкт-Петербург

1. Аравийский Р. А., Горшкова Г. И. Практикум по медицинской микологии. СПб.: СПбМАПО, 1995 г. - 40с.

2. Аравийский Р. А., Климко H. Н., Васильева Н. В. Диагностика микозов. -СПб.: СПбМАПО, 2004.- 186 с.

3. Богомолова Т.С., Ильина В.Я. Этиология и эпидемиология нозокомиальных грибковых инфекций. // Проблемы медицинской микологии.- 2000.- Т.2,№2.- С. 39.

4. Боровиков В. П. STAT1STICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов. СПб.: Питер, 2001. - 656 с.

5. Внутрибольничные инфекции. 2-е изд., перераб. и доп. / Под ред. Венцеля Р.П. М: Медицина, 2004. - 840 с.

6. Блинов Н.П., Митрофанов B.C., Чернопятова P.M. Аспергиллезная инфекция; подходы к ее диагностике и лечению //Ж. Проблемы медицинской микологии.- 2002.- Т.4, №1.- С.4-16.

7. Блинов Н.П., Структурированные и не структурированные формы существования микромицетов в исскуственных и естественных условиях. // Проблемы медицинской микологии. 2009.- Т.4, №3.- С.3-10

8. Караев З.О. Нозокомиальные системные микозы: современное состояние и решение проблемы. // Проблемы медицинской микологии. 2007.- Т.4, №3.- С.21-24

9. Климко Н. Н. Диагностика и лечение оппортунистических микозов. М.: Боргес, 2008. - 197 с.

10. Климко Н.Н- Инвазивный аспергиллез у гематологических и онкологических больных // Онкогематология. 2006. - Т.1, № 1. - С. 1421.

11. Климко Н. Н. Микозы: диагностика и лечение. М.: Ви Джи Групп, 2008. - 336 с.

12. Климко Н. Н. Микозы легких. Пособие для врачей. М.: Премьер МТ, 2005. - 96 с.

13. Климко Н. Н. Позаконазол новый азольный антимикотик широкого спектра для профилактики и лечения инвазивных микозов // Consilium Medicum. - 2008.-№1. - С. 10-18

14. Климко Н. Н., Колбин А. С, Карабельская И. В. Клинико-экономическая оценка противогрибковых средств. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2008.- №3. - С. 26-36.

15. Козлова Я. И. Микогенная аллергия у жителей помещений, пораженных микромицетами: автореф. дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук. СПб.: СПбМАПО, 2008. - 25 с.

16. Козлов Р. С. Нозокомиальные инфекции: эпидемиология, патогенез, профилактика, контроль // Клин, микроб, и антимик. химиотер. 2000.-Т.1, №2.- С. 16-30.

17. Митрофанов В. С. Клинические формы и дифференциальная терапия аспергиллеза: автореф. дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук. СПб.: СПбМАПО, 1999. - 25 с.

18. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. / Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова Смоленск: МАКМАХ, 2007.-586 с.

19. Рахманова А. Г., Васильева Н. В., Климко Н. Н. Диагностика и лечение аспергиллеза у больных ВИЧ-инфекцией. СПб: Санкт-Петербург, 2008. -25 с.

20. Реброва О. В. Статистический анализ медицинских данных с помощью пакета программ «Статистика». М.: Медиа Сфера, 2002. - 380 с.

21. Регистр лекарственных средств. 2010. - hppt://www.rlsnet.m.

22. Респираторная медицина. Руководство для врачей. Т.1./ под ред. А. Г. Чучалина.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 1616 с.

23. Роспотребнадзор. «Государственный доклад о санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2006 году». hppt://www.rospotrebnadzor.ru/docs/doclad.

24. Руководство по инфекционному контролю в стационаре.- Пер. с англ./ Под ред. Р. П. Венцеля, Т. Бревера, Ж-П. Бутцлера. Смоленск: МАКМАХ, 2003. - 272 с.

25. Фокин А. А., Галкин Д. В., Мищенко В. М., Муравьев А. А., Козлов Р. С. Уроки эпидемиологических исследований нозокомиальных инфекций в России. // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер.- 2008. Т.10, №1. - С. 4-14.

26. Хмельницкий O.K., Быков В.Л., Хмельницкая Н.М. Патоморфологическая диагностика микозов, вызываемых условнопатогенными грибами. Пособие для врачей. С-Пб: СПбМАПО, 1999.-33 с.

27. Цинзерлинг В.А., Аравийский Р.А., Васильева М.В., Фомин Ю.А., Додонов К.Н. Наблюдение аспергиллезного сепсиса при ВИЧ-инфекции в стадии СПИД. // Проблемы медицинской микологии. 2008.- Т. 4, №4. -с. 6-8.

28. Чучалин А. Г., Синопальников А. И., Страчунский JI. С. Пневмония. М.: МИА, 2006. - 464 с.

29. Юнкеров В. И., Григорьев С. Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. Лекции для адъюнктов и аспирантов. СПб.: ВмедА, 2005. - 284 с.

30. A preliminary report of the Steering Group of the Second National Prevalence Survey. National prevalence survey of hospital-acquired infections: definitions. // J. Hosp. Infect. 1993. - Vol. 24. - P.69-76.

31. Ader F., Nseir S., Le Berre R., Leroy S., Tillie-Leblond I., Marquette C.H., Durocher A. Invasive pulmonary aspergillosis in chronic obstructive pulmonary disease: an emerging fungal pathogen. // Clin. Microbiol. Infect. -2005.-Vol.11.-P. 427-429.

32. Adler-Moore J.P., Proffitt R.T. Amphotericin В lipid preparations: what are the differences? // Clin. Microbiol. Infect. 2008. - Vol.14, Suppl. 4. - P. 25-36.

33. Amatini R., Kawanami R. Interaction of Aspergillus with human respiratory mucosa: a study with organ culture model // Med. Mycology.- 2009.- Vol. 47, Suppl. l.-P. 127-131.

34. Aquino V.R., Goldani L.Z., Pasqualotto A.C. Update on the contribution of galactomannan for the diagnosis of invasive aspergillosis // Mycopathologia. 2007. Vol. 163,№4. - P. 191-202.

35. Bates D. W, Su L, Yu D. T, Chertow G. M, Seger D. L, Gomes D. R, Dasbach E. J, Piatt R. Mortality and costs of acute renal failure associated with amphotericin B therapy. // CID. 2001. - Vol. 32,- P.686-693.

36. Bennett J. W. Aspergillus: a primre for the novice. // Med Mycology. 2009. -Suppl.l. - P. 5-12.

37. Boon A.P., O' Brien D., Adams D. H. 10-year rewiew of invasive aspergillosis detected at necropsy. // J.Clin.Pathol.-1991.- Vol. 44, №6. P.452-454.

38. Boyd A.E., Modi S., Howard S.J., Moore C.B., Keevil B.G., Denning D.W. Adverse reactions to voriconazole. // CID. 2004. - Vol. 39. - P. 1241 - 1244.

39. Brown G.D. Dectin-1: a signaling non-TLR patter-recognition receptor // Nat Rev Immunol. 2006. - Vol.6. - P. 33-43.

40. Carrascosa P.M., Herreras M.R., Corral M.J., Ares A.M., Zabaleta M.M., Ruchel R. Fatal Aspergillus myocarditis following short-term corticosteroid therapy for chronic obstructive pulmonary disease // Scand J Infect Dis. -2002. Vol. 34. - P. 224-227.

41. Ceppa P., Chiaramondia M., Colacino R., Ravetti G., Mazzoni A. Anatomicopathological findings relating to fungal infections: considerations on their increase and microbiological findings // Minerva Med. 1985. - Vol. 76, Suppl. 45.-P. 2179-2187.

42. Conte J., Golden J., Krishna G., Mclver M., Little E., Zurlinden E. Intrapulmonary pharmacokinetics and pharmacodynamics of posaconazole at steady state in healthy subjects // Antimicrob. Agents Chemother. 2009. -Vol. 53,№2. - P. 703-707.

43. Consuelo M., Beck S., William R. National Nosocomial Infection Surveillance System. Secular trends in the epidemiology of nosocomial fungal infections in United states, 1980-1990.//J of ID. 1993. - Vol.167. -P.1247-1251.

44. Department of Health and Human Services Centers for Disease Control and Prevention. National Nosocomial Surveillance System (NNIS). Available at: http://www. cdc.gov/ncidod/dhqp/nnis.html

45. Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. // CID. -2008.- Vol. 46. P. 1813-1821.

46. De Hoog G.S., Guarro J., Gene J. and Figueras M.J. Atlas of clinical fungi. 2 edition. Centraalbureau voor Schimmelcultures Utrecht, The Netherlands. // Spain.: Universität Rovira i Virgili Reus. 2000. - 1125 p.

47. Del Bono V., Mikulska M., Viscoli C. Invasive aspergillosis: diagnosis, prophylaxis and treatment. // Curr. Opin. Hematol. 2008. - Vol. 15,№6. - P. 586-593.

48. Denning D.W. Invasive aspergillosis. // CID. 1998. - Vol.26. - P. 781-803.

49. Denning D.W. Aspergillosis. UK: United Kingdom Copyright, 2007. - 76 p.

50. Duncan M.D., Wilkes D.S. Transplant-related immunosuppression: a review of immunosuppression and pulmonaty infections. // Proc. Am. Thorac Soc. -2005.-Vol.2.-P. 449-455.

51. Duthie R., Denning D.W. Aspergillus fungemia: report of two cases and review. // CID. 1995. - Vol.20. - P. 598-605.

52. ESIL-3. 2009. - hppt://www.eortc.be/cervices/unit/dg/documents.

53. Foy P. C, van Burik J. A1, Weisdorf D. J. Galactomannan antigen enzyme-linked immunosorbent' assay for diagnosis of invasive aspergillosis after hematopoietic stem cell transplantation. // Biol. Blood Marrow Transplant. -2007. Vol.13,№4. - P. 440-443.

54. Gao X, Chen L, Hu G, Mei H. Invasive pulmonary aspergillosis in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and the diagnostic value of combined serological tests. // Ann S. Med. 2010. - Vol.30,№3. - P. 193197.

55. Garnacho-Montero J, Amaya-Villar R. A validated clinical approach for the management of aspergillosis in critically ill patients: ready, steady, go! // Crit. Care. -2006. Vol. 10,№2. - P. 132.

56. Genzen J. R, Kenney B. Central nervous system Aspergillus infection after epidural analgesia: diagnosis, therapeutic challenges, and literature review. // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2009. - Vol.65,№3. - p. 312-318.

57. Gerson S.L., Talbot G.H., Hurwitz S., Strom B.L., Lusk E.J., Cassileth P.A. Prolonged granulocytopenia: the major risk factor for invasive pulmonary aspergillosis in patients with acute leukemia. // Ann l.Med. 1984. - Vol.100. -P. 345-351.

58. Groll A. H, Shah P. M, Mentzel C, Schneider M, Just-Nuebling G, Huebner K. Trends! in the postmortem epidemiology of fungal infections at a university hospital. // J infect Dis. 2000. - Vol.31 - P. 23-32.

59. Groll A, Walsh T. Posaconazole: clinical pharmacology and potential for management of fungal infections. // Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2005. -Vol.3,№4. - P. 467-87.

60. Grosjeari P, Weber R. Fungus balls of the paranasal sinuses: a review. // Eur Arch Otorhinolaryngol. -2007. V.6U264;,№5 • - P- 461- 470:

61. Rubin R.H., Wingard J.R., Stark P., Durand C., Caillot D., Thiel E.,

62. Chandrasekar P.H., Hodges M.R., Schlamm H.T., Troke P.F., de Pauw B.

63. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. //N Engl'J. Med. 2002. - Vol.347. - P. 408-415.

64. Hizel K., Kokturk N., Kalkanci A., Ozturk C., Kustimur S., Tufan M. Polymerase chain reaction in the diagnosis of invasive aspergillosis. // Mycoses. 2004. - Vol.47. - P. 338-342.

65. Hoffman H.L., RatHbun R.C. Review of the safety and efficacy of voriconazole. // Exp Opin Invest Drugs. 2002. - Vol.11,№3. - P. 409-429.

66. Hohl T. M., Feldmesser M. Aspergillus fumigatus: principles of pathogenesis and host defense. // Eukaryot Cell. 2007. - Vol.6. - P. 1953-1963.

67. Hohl T.M., Van Epps H.L., Rivera A., Morgan L.A., Chen P.L., Feldmesser M., Pamer E.G. Aspergillus fumigatus triggers inflammatory responses by stage-specific beta-glucan display. // PLoS Pathog. 2005. - Vol.l,№3,e30, -P.232-240.

68. Holmberg K, Meyer R. D. Fungal infections in patients with AIDS and AIDS-related complex. // Scand J Infect Dis. 1986. - Vol.l8,№3. - P. 179-192.

69. Hope W. W. Invasion of the alveolar-capillary barrier by Aspergillus spp.: therapeutic and diagnostic implications for immunocompromised patients withinvasive pulmonary aspergillosis. // Medical Mycology. 2009. - Vol. 47, Suppl. l.-P. 291-298.

70. Hope W.W., Billaud E.M., Lestner J., Denning D.W. Therapeutic drag monitoring for triazoles. // Curr Opin Infect Dis. 2008.- Vol.21.- P. 580-586.

71. Ibrahim-Granet O., Philippe B., Boleti H., Boisvieux-Ulrich E., Grenet D., Stern M., Latge J.P. Phagocytosis and intracellular fate of Aspergillus fumigatus conidia in alveolar macrophages. // Infect Immun. — 2003. — Vol.71. -P. 891-903.

72. Iwen P.C, Rupp M.E., Langnas A.N., Reed E.C., Hin-richs S.H. Invasive pulmonary aspergillosis due to Aspergillus terreus; 12-year experience and review of the literature. // CID. 1998. - Vol.26. - P. 1092-1097.

73. Jeu L., Piacenti F.J., Lyakhovetskiy A.G., Fung H.B. Voriconazole. // Clin. Ther. -2003. Vol.25,№5. - P. 1321 -13 81.

74. Janssen J., Strack van Schijndel R., van der Poest Clement E., Ossenkoppele G., Thijs L., Huijgens P. Outcome of ICU treatment in invasive aspergillosis. // Intensive Care Med. 1996. - Vol.22. - P. 1315-22.

75. Kaieda S. Fungal infection in the otorinolaryngologic area. // Nippon Rinsho. -2008. Vol.66,№12. - P. 2290-2293.

76. Kotloff R.M, Ahya V.N, Crawford S.W. Pulmonary complications of solid organ and hematopoietic stem cell transplantation. // Am J Respir Crit Care Med. 2004. - Vol. 170. - P. 22-48.

77. Kofla G., Ruhnke M. Voriconazole: review of a broad spectrum triazole antifungal agent. // Expert. Opin. Pharmacother. 2005. - Vol.6,№7. - P. 1215-1229.

78. Krieter P., Flannery B., Musick T., Gohdes M., Martinho M., Courtney R. Disposition of posaconazole following single-dose oral administration in healthy subjects. // Antimicrob Agents Chemother. 2004. - Vol.48,№9. -3543-3551.

79. Lange J.-P., Steinbach W.J. Aspergillus fumigatus and Aspergillosis. USA.: ASM Press, 2009.-592 p.

80. Lass-Florl C. The changing face of epidemiology of invasive fungal disease in Europe. // Mycoses. 2009. - Vol.52,№3. - P. 197-205.

81. Leenders A.C., van Belkum A., Behrendt M., Luijendijk A., Verbrugh H.A. Density and molecular epidemiology of Aspergillus in air and relationship to outbreaks of Aspergillus infection. // J. Clin. Microbiol. -1999. Vol.3 7,№6. -P. 1752-1757.

82. Levy S.B., Marshall B. Antibacterial resistance worldwide: causes, challenges and responses.// Nat.Med. -2004. Vol.10, Suppl.12. -S. 122-129.

83. Lewis R. E, Kontoyiannis D.P. Invasive aspergillosis in glucocorticoid-treated patients. // Medical Mycology. 2009. - Vol.47, Suppl.l. - P. 271-281.

84. Libanore M., Prini E., Mazzetti M., Barchi E., Raise E., Gritti F.M., Bonazzi L., Ghinelli F. Invasive Aspergillosis in Italian AIDS patients. // Infection. -2002.-Vol.30. -P. 41-45.

85. Lionakis M.S., Kontoyiannis D.P. Glucocorticoids finad invasive fungal infections. //Lancet. -2003. Vol.362. - P. 1828-1838.

86. Lutsar I., Hodges M.R., Tomaszewski K., Troke P.F., Wood N.D. Safety of voriconazole and-dose individualization. // CID. 2003. - Vol.36. - P. 10871088.

87. Mallat S.G, Aoun M., Moussalli A., Chelala D., Moukarzel> M. Cutaneous aspergillosis in a renal transplant recipient. // J. Med. Liban.- 2004. Vol.52, №2.-P. 111-114.

88. Marr K.A., Carter R.A., Crippa F., Wald A., Corey L. Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. // CID. 2002. - Vol.34. - P. 909-917.

89. Martino R. Efficacy, safety and cost-effectiveness of Amphotericin B Lipid Complex (ABLC): a review of the literature. // Current Medical Research and Opinion. 2004. - Vol. 20,№4. - P. 485-504.

90. McNeil M. M., Nash S. L., Hajjeh R. A., Phelan M.A., Conn L.A., Warnock D.W. Trends in mortality due to invasive mycotic diseases in the United States, 1980-1997. // CID. 2001. - Vol.33. - P. 641-647.

91. Meersseman W., Vandecasteele S.J., Wilmer A., Verbeken E., Peetermans W.E., Van Wijngaerden E. Invasive aspergillosis in critically ill patients without malignancy. // Am J Respir Crit Care Med. 2004. - Vol.170. -P.621-625.

92. Meersseman W., Lagrou K., Maertens J., Van Wijngaerden E. Invasive Aspergillosis in the Intensive Care Unit. // CID. 2007. - Vol.45,№2. - P. 205-216.

93. Mehrad B., Paciocco G., Martinez F.J, Ojo T.C, Iannettoni M.D, Lynch J.P. Spectrum of Aspergillus infection in lung transplant recipients: case series and review of the literature. // Chest. -2001. Vol.119,№1. - P. 169-175.

94. Moen M.D, Lyseng-Williamson K.A, Scott L.J. Liposomal amphotericin B: a review of its use as empirical therapy in febrile neutropenia and in the treatment of invasive fungal infections. // Drugs. 2009. - Vol.69,№3. - P. 361-392.

95. Morrissey C.O., Slavin M.A., O'Reilly M.A., Daffy J.R., Seymour J.F., Schwarer A.P., Szer J. Caspofungin: a review of its use in oesophageal candidiasis, invasive candidiasis and invasive aspergillosis. // Drugs. -2003. — Vol.63.-P. 2235-2263.

96. Mylonakis E., Barlam T. F., Flanigan T., Rich J. D. Pulmonary aspergillosis and invasive disease in AIDS: review of 342 cases. // Chest. 1998. -Vol.114. -P. 251-262.

97. Naggapan V., Deresinski S. Posaconazole: a broad-spectrum triazole antifungal agent. // CID. 2007. - Vol.45. - P. 1610-1617.

98. Nivoix Y., Leveque D., Herbrecht R., Koffel J.C., Beretz L., Ubeaud-Sequier G. The enzymatic basis of drug-drug interactions with systemic triazole antifungals. // Clin Pharmacokinet. -2008. Vol.7. - P. 779-792.

99. Paris S., Boisvieux-Ulrich E., Crestani B., Houcine O., Taramelli D., Lombardi L., Latge J.P. Internalization of Aspergillus fumigatus conidia by epithelial and endothelial cells. // Infect Immun. 1997. - Vol.65. - P. 1510-1514.

100. Pasqualotto A.C. Differences in pathogenicti and clinical syndromes due to aspergillus fumigatus and Aspergillus flavus. // Medical Mycolgy.- 2009. -Vol.47.-P.261-270.

101. Patterson T.F. Advances and challenges in management of invasive mycoses. // Lancet. 2005. - Vol.366. - P.1013-1025.

102. Pfeiffer C.D., Fine J.P., Safdar N. Diagnosis of invasive aspergillosis using a galactomannan assay: a meta-analysis. // CID. 2006. -Vol.42,№10. - P. 1417-1427.

103. Pound M.W., Drew R.H., Perfect J.R. Recent advances in the epidemiology, prevention, diagnosis, and treatment of fungal pneumonia. // Current opinion in infectious diseases. 2002. - Vol.15. - P. 183-194.

104. Purkins L., Wood N., Ghahramani P., Love E.R., Eve M.D., Fielding A. Coadministration of voriconazole and phenytoin: pharmacokinetic interaction, safety and toleration. // Br J Clin Pharmacol. 2003. - Vol.56. - P. 37-44.

105. Reuter S., Kern W., Zenz C., Kern P. Prognostic factors for invasive aspergillosis in patients with haematological malignancies. // Scand J Infect Dis. 2009. - Vol.41,№6. - P. 483-490.

106. Rhen T., Cidlowski J.A. Antiinflammatory action of glucocorticoids new mechanisms for old drugs. // N Engl J Ved. - 2005. - Vol.353. - P. 1711-1723.

107. Richards M.J., Edwards J.R., Culver D.H., Gaynes R.P. and NNIS. Nosocomial infections in medical intensive care units in the United States. // Crit.Care Med. 1999. - Vol.27. - P. 887-892.

108. Ruhnke M., Kofla G., Otto K., Schwartz S. Ann Hematol. CNS aspergillosis: recognition, diagnosis and management. // CNS Drugs. 2007. - Vol. 21. - P. 659-676.

109. Romani L. Immunity to fungal infecnions. // Nat. Rew. Immunol.- 2004. -Vol.4.-P. 1-23.

110. Rosen G.P., Nielsen K., Glenn S., Abelson J., Deyille J., Moore T.B. Invasive fungal infections in pediatric oncology patients: 11-year experience at a single institutions. // S. Pediat. Hematol. Oncol. 2005. - Vol.27. - P.135-140.

111. Rotstein C., Cummings K. M., Tidings J., Killion K., Powell E., Gustafson T. L., Higby D. An outbreak of invasive aspergillosis among allogeneic bonemarrow transplants: a case-control study. // Infect Control. 1985. - Vol.6, №9.-P. 347-55.

112. Rybowicz J., Gurk-Turner C. Caspofungin: the first agent available in the echinocandin class of antifungals. // Proc. (Bayl Univ Med Cent). 2002. -VoL15,№l. -P: 97-99.

113. Samarakoon P., Soubani A.O. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with COPD: a report of five cases and systematic review of the literature. // Chron Respir Dis. 2008. - Vol.5. - P. 19-27.

114. Sambatakou H., Dupont B., Lode H., Denning D.W.Voriconazole Treatment for Subacute Invasive and Chronic Pulmonary Aspergillosis. // American Journal of Medicine. -2006. Vol.119. - P. 527.el7-e24.

115. Samson R.A. Taxonomy Current Concept of Aspergillus Systematics. // Aspergillus Biotechnology Handbooks. - 1994. - Vol.7. - P. 1-22.

116. Schaffner A. Therapeutic concentratiins of glucocorticoids suppress the antimicrobial activity of human macrophages wihtout impairing their responsiveness to gamma interferon. // J. Clin Invest. 1985. - Vol.76.- P. 1755-1764.

117. Scott L. J., Simpson D. Voriconazole : a review of its use in the management of invasive fungal infections. // Drugs. 2007. - Vol. 67,№2. - P. 269-298.

118. Segal B.H., Bamhart L.A., Anderson V.L., Walsh T.J., Malech H. L., Holland S. M. Posaconazole as salvage therapy in patients with chronic granulomatous disease and invasive filamentous fungal infection. // CID. 2005.- Vol.40. - P. 1684-1688.

119. Steinbach W.J., Walsh T.J. Mycoses in pediatric patients. // Infect Dis Clin North Am. 2006. - Vol.20. - P. 663-678.

120. Schwartz S, Thiel E. Update on the treatment of cerebral aspergillosis. // CNS Drugs. 2004. - Vol.83. - P 42-44.

121. Su L., Yu D.T., Chertow G.M., Seger D.L., Gomes D.R., Dasbach E J., Piatt R. Mortality and Costs of Acute Renal Failure Associated with Amphotericin B Therapy. // Clinical Infectious Diseases. 2001. - Vol.32. - P. 686-693.

122. Thomas L.M., Rand H.K., Miller J.L., Boyd A.S. Primary cutaneous aspergillosis in a patient with a solid organ transplant: case report and review of the literature. // Cutis. 2008. - Vol.81. - P.27-30.

123. Treger T.R., Visscher D.W., Bartlett M.S., Smith J.W. Diagnosis of pulmonary infection caused by Aspergillus: usefulness of respiratory cultures. // J Infect Dis. 1985. - Vol.152. - P. 572-576.

124. Upton A., Kirby K.A., Carpenter P., Boeckh M., Marr K.A. Invasive aspergillosis following hematopoietic cell transplantation: outcomes and prognostic factors associated with mortality. // CID. 2007. - Vol.44. - P. 531540.

125. Verweij P.E., Mellado E., Melchers W.J. Multiple-triazole-resistant aspergillosis. // N Engl J Med. 2007. - Vol.356. - P. 1481-1483.

126. Vandewoude K. H., Blot S.I., Depuydt P., Benoit D., Temmerman W., Colardyn F., Vogelaers D. Clinical relevance of Aspergillus isolation from respiratory tract samples in critically ill patients. // Crit Care. 2006. - Vol.10. -P. 1-2.

127. Vonberg R. P., Gastmeier P. Nosocomial aspergillosis in outbreak settings. // J Hosp Infect. 2006. - Vol.63,№3. - P. 246-254.

128. Walsh T.J., Finberg R.W., Arndt C., Hiemenz J., Schwartz C., Bodensteiner D., Pappas P., Seibel N., Greenberg R.N., Dummer S., Schuster M.,

129. Holcenberg J.S. Liposomal Amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. // N EJ Med. 1999. - Vol.340. - P. 764-771.

130. Wasylnka J.A., Moore M.M. Uptake of Aspergillus fumigatus conidia by phagocytic and nonphagocytic cells in vitro: quantitation using strains expressing green fluorescent protein. // Infect immune. 2002. - Vol.70. - P. 3156-3163.

131. Weinstein R. Nosocomial infection update. Emerg Infect Dis. 1998. - Vol.4. -P.416-20.

132. Winkelstein J., Marino M., Johnston R. Chronic granulomatous disease: report on a national registry of 368 patients. // Med. 2000. - Vol.79. - P. 155-169.

133. Winterstein A.R., Bohndorf K., Vollert K., Wagner T., Gnekow A., Roemer F.W. Invasive aspergillosis osteomyelitis in children-a case report and review of the literature. // Skeletal Radiol.- 2010. Vol.39,№8. - P. 827-831.

134. Wise R., Hart T., Cars O., Streulens M., Helmuth R., Huovinen P., Sprenger M., Antimicrobial resistance is a major threat to public health. // BMJ. 1998. -Vol.317.-P. 609-610.

135. Yamazaki T., Yamashita Kume S., Murase S., Arisava M. Epidemiology of visceral mycoses: analysis of data in annual of the pathological autopsy cases in Japan. // J Clin Microbiol. -1999. Vol.37,№9. - P. 1732-1738.

136. Zmeili O.S., Soubani A.O. Pulmonary aspergillosis: a clinical update. // QJM. -2007. Vol.100. - P. 317-334.