Клинико-функциональная и биохимическая характеристикаострого коронарного синдрома

Закирова, Нэлли Эриковна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Клинико-функциональная и биохимическая характеристикаострого коронарного синдрома
ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Клинико-функциональная и биохимическая характеристикаострого коронарного синдрома"

РГб ОЙ

- / МЛР 2000

На правах рукописи

РГБ ОД

Г)

Закирова Нэшш Эриковна с ^

Клинико-функциональиая и биохимическая характеристика острого коронарного синдрома

03.00.04 - Биохимия 14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа -1999

Работа выполнена в Башкирском государственном медицинском университете.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент АН РБ Ф.Х. Камилов

доктор медицинских наук, профессор, член -корреспондент РАМН Р.Г. Оганов

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Э.Г. Волкова

доктор медицинских наук, профессор С. А. Башкатов.

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского Кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ

Защита диссертации состоится «_ 2000 г. в

« ¡¡) » часов на заседании диссертационного совета Д 084.35.01 при Башкирском государственном медицинском университете по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Башкирского государственного медицинского университета.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Насыров Х.М.

Р У/О. !ЧС. 9-Ъ) О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Острый коронарный синдром, включая нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда без зубца Q, - это период дестабилизации ИБС, характеризующийся высоким риском развития крупноочагового инфаркта миокарда и внезапной смерти (H.A. Грацианский, 1998; Р. Г. Оганов, 1999; Ю.А. Карпов, 1999; P.Libby, 1999). Понятие "острый коронарный синдром" получило широкое распространение после того, как была установлена общность морфологического субстрата нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда: разрыв атеросклеротической бляшки и тромбоз коронарной артерии. (R. Lee; P.Libby, 1997).

В основе новой концепции развития атеросклероза о ключевой роли воспаления в формировании атеросклеротической бляшки лежит повреждение эндотелия сосудов окисленными ЛПНП (В.З. Панкин, 1989-1999; D. Steinberg, 1997). Окисленные ЛПНП - цитотоксичны и способны ингибиро-вать эндотелий-зависимую релаксацию сосудов. (D. Steinberg, 1997; D. Harrison, 1997). Локальная дисфункция эндотелия, вызываемая повреждающим эффектом окисленных ЛПНП , приводит к развитию коронарного тромба и некрозу миокарда (H.A. Грацианский, 1998; R. Lee, P. Libby, 1997).

К настоящему времени накоплены экспериментальные и клинические данные, указывающие на существенную роль активации процессов ПОЛ при ишемии и реперфузии миокарда (Ф.З. Мсерсон, 1993; А.Л. Сыркин, O.A. Азизова, А.Х. Коган, 1998; А.К. Тихазе, 1999), регуляцию которых в организме осуществляет система антиоксидантной защиты с участием ан-тиоксидантных ферментов и антиоксвдантов "антирадикального потенциала" плазмы (В.З. Ланкин, 1989-1999; A.B. Лебедев, 1995). В литературе наиболее полно представлены материалы, касающиеся взаимодействия процессов ПОЛ и активности антиоксидантных ферментов при остром инфаркте миокарда и стабильной стенокардии (А.П. Голиков, 1997; Г.Л. Андреева 1997; В.А. Барсель, 1998). В то же время, недостаточно изучено состояние системы ПОЛ и "антирадикального потенциала" плазмы при промежуточной форме ИБС - остром коронарном синдроме.

В последние годы концепция БИМ получила широкое распространение при ИБС (Ю.А. Карпов, 1993-1998; А.Л. Верткин, И.В. Мартынов, B.C. Гасилин 1995; И.Б. Пшеничников, 1998). Между тем, до настоящего времени остаются разногласия во взглядах на клиническое течение БИМ, не изучена ее частота и продолжительность, прогностическая значимость при остром коронарном синдроме. В литературе имеются сведения о значении преходящих эпизодов БИМ в формировании мелких очагов некроза, приводящих к дисфункции ЛЖ и ухудшающих прогноз заболевания (Е.И. Жа-

ров, 1996; М.М. Миррахимов, 1996). Показано, что нарушения впутрисер-дечной гемодинамики достоверно отражают степень ишемии и тяжесть течения сердечно-сосудистых заболеваний (Ю.Н. Беленков, 1994-1999; R. Ferrari, 1995). Вместе с тем, имеются лишь отдельные работы, посвященные оценке систолической и особенно диастолической функции при нестабильной стенокардии (Е.С. Вьючнова, 1993; В.В. Жепнов, 1995), не изучено функциональное состояние миокарда при остром коронарном синдроме.

Анализ результатов биохимических и клинико-инструментальных исследований позволил нам высказать предположение, что изменения системы ПОЛ и антиоксидантной защиты, нарушения систолической и диастолической функции ЛЖ, выраженность ишемии миокарда могут быть существенными факторами в формировании острого коронарного синдрома. В связи с этим, актуальным представлялось проведение комплексного исследования функционального состояния миокарда, системы ПОЛ и "антирадикального потенциала" плазмы у больных с различным клиническим течением стенокардии для определения клинико-функциональной и биохимической характеристики острого коронарного синдрома.

Цель исследования. Изучить состояние системы ПОЛ и "антирадикального потенциала" плазмы, изменения внутрисердечной гемодинамики и выраженность ишемии миокарда при различном течении стенокардии и определить их значимость в формировании острого коронарного синдрома.

Задачи исследования:

1. Изучить изменения уровня первичных и вторичных продуктов ПОЛ в эритроцитах больных с различным течением стенокардии.

2. Исследовать активность "антирадикального потенциала" плазмы (витамин Е, общая и активная антирадикальная активность) у больных с различным течением стенокардии.

3. Определить фосфолипидный состав эритроцитов у больных стабильной и нестабильной стенокардией.

4. Изучить частоту, продолжительность и прогностическую значимость безболевых и болевых эпизодов ишемии миокарда у больных ИБС в зависимости от тяжести стенокардии.

5. Анализировать состояние систолической функции ЛЖ у больных с различным течением стенокардии.

6. Оценить состояние диастолической функции ЛЖ с определением типа и степени выраженности нарушений диастолы у больных с различным течением стенокардии.

Научная новизна. Впервые у больных острым коронарным синдромом проведено комплексное изучение изменений системы ПОЛ и антиокси-дантной защиты, состояния систолической и диастолической функции ЛЖ, частоты, продолжительности и глубины БИМ в зависимости от тяжести течения стенокардии. На основании полученных данных сформулировано положение о роли нарушений функционального состояния миокарда, активации ПОЛ и подавления активности "антирадикального потенциала" плазмы в формировании клинического течения заболевания, дана клинико-функциональная и биохимическая характеристика острого коронарного синдрома.

Впервые установлено, что при остром коронарном отмечается активация ПОЛ с избыточным накоплением первичных и вторичных его продуктов в эритроцитах, которая развивается на фоне снижения уровня фос-фолипидов и увеличения нефосфатнрованных липидов, состоящих из ХС и его эфиров. Показано, что при нестабильной стенокардии II-III класса резкое снижение содержания витамина Е, общей и активной антирадикальной активности плазмы ассоциируется с чрезмерной активацией процессов ПОЛ.

Впервые установлено, что нестабильная стенокардия II-III класса характеризуется высокой частотой эпизодов БИМ, продолжительностью и глубиной смещения сегмента ST, которые при мониторировании ЭКГ выявляются преимущественно в утренние часы.

Показано, что у больных острым коронарным синдромом по мере повышения класса нестабильной стенокардии увеличивается степень дилата-ции и снижения сократительной функции ЛЖ. Впервые выявлено, что для прогрессирующей стенокардии характерна диастолическая дисфункция I типа, а для нестабильной стенокардии II-III класса - рестриктивный тип диастолического наполнения ЛЖ.

Практическая значимость. Результаты исследования, указывающие на связь показателей ПОЛ и "антирадикального потенциала" плазмы с тяжестью течения стенокардии, могут быть основой для разработки дополнительных диагностических тестов и внедрения новых методических подходов.

Изучение состояния систолической и диастолической функции ЛЖ, определение частоты и продолжительности БИМ, оценка суточной ишемии миокарда по данным холтеровского монигорирования ЭКГ способствуют правильной оценке тяжести функционального состояния миокарда при остром коронарном синдроме.

По данным холтеровского мониторирования ЭКГ разработаны диагностические и прогностические критерии оценки тяжести течения заболе-

вания, благоприятного и неблагоприятного прогноза при остром коронарном синдроме.

Внедрение. Результаты работы внедрены в отделениях кардиореани-мации, функциональной диагностики, кардиологических отделениях городской клинической больницы № 13 и Республиканского кардиологического диспансера г.Уфы,

Основные положения диссертации используются в лекционном материале и для проведения практических занятий на кафедрах биохимии, кардиологии и функциональной диагностики ИПО БГМУ.

Апробация диссертант. Материалы диссертационной работы представлены на 2-м Конгрессе кардиологов стран СНГ (Бишкек, 1999), 6-м Всероссийском съезде кардиологов (Москва, 1999), III Российской конференции с международным участием "Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии" (Москва, 1999), Российской научно-практической конференции по кардиологии (Москва, 1999), Республиканской научной конференции АН РБ, (Уфа, 1999), городской научно-практической конференции, посвященной 75-летию Уфимской станции скорой медицинской помощи (Уфа, 1999). Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедр биохимии, биоорганической и клинической химии с курсом института постдипломного образования, кардиологии и функциональной диагностики института постдипломного образования Башкирского государственного медицинского университета (ноябрь 1999 г).

Публикаиии. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 122 отечественных и 131 зарубежных источников. Работа изложена на 129 листах компьютерного набора, иллюстрирована 18 таблицами, 10 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Клиническая характеристика больных. В основу работы положены результаты комплексного обследования 127 мужчин, больных ИБС в возрасте 35-60 лет (средний возраст 54,6±0,72 лет), с различным течением стенокардии.

Диагноз той или иной формы ИБС устанавливался на основании клинических, инструментальных и биохимических данных. Обращалось внимание на типичность ангинозного синдрома, продолжительность прогрес-

сирования стенокардии: (часы, недели, .месяцы), анамнестические данные (давность заболевания, перенесенный инфаркт миокарда), типичность ЭКГ-показателей в покое и при холгеровском мониторировании.

Больные нестабильной стенокардией, в соответствии с классификацией E.Braunwald (1994) были разделены на 2 группы: 44 (34,6%) человека - с нестабильной стенокардией I класса и 41 (32,3%) - с нестабильной стенокардией 1I-II1 класса. Группу сравнения составили 42 (33,1%) пациента со стабильной стенокардией II ФК. В контрольную группу вошли 22 здоровых мужчин без гиперлипидемии и признаков ИБС (средний возраст 52,2 ± 1,8 лет).

Критерии включения больных нестабильной стенокардией в исследование

1. Больные мужского пола в возрасте от 35 до 60 лет.

2. Затяжной приступ стенокарии (более 20 минут), развившийся на протяжении последних 48 часов, при отсутствии ЭКГ-признаков трансму-рального инфаркта миокарда.

3. Появление ангинозных болей (напряжения и/или покоя) у больных, ранее не имевших ИБС (длительность анамнеза менее 1 месяца).

4. Внезапное увеличение частоты, усиление тяжести и продолжительности приступов в ответ на обычную для данного больного нагрузку в течение последнего месяца и/или появление ангинозных болей в покое у больных, ранее страдавших стабильной стенокардией.

Критерии исключения: Больные с заболеваниями печени, почек, легких, эндокринной патологией, заболеваниями крови, застойной сердечной недостаточностью и высокой артериальной гипертензией в исследование не включались.

У больных стабильной стенокардией II ФК (средний возраст 53,5 + 0,95) наблюдалась стенокардия напряжения со средней частотой приступов 2,6±0,52 в сутки, продолжительностью 3,8 ± 0,47 минут и количеством потребляемого нитроглицерина 2,1 ±0,43 в сутки.

В группу больных с нестабильной стенокардией I класса вошли пациенты с прогрессирующей стенокардией напряжения (средний возраст 55,1 ±0,65 лет) со средней частотой приступов 8,8±0,91 за сутки, продолжительностью 12,1+1,22 минуты и количеством потребляемого нитроглицерина 9,5 ± 0,98 за сутки. В группу больных с нестабильной стенокардией II-III класса вошли 19 человек с нестабильной стенокардией II класса и 22 -с нестабильной стенокардией III класса. К третьему классу нестабильной стенокардии были отнесены пациенты со стенокардией покоя, острой, которая развивалась на протяжении последних 48 часов. Группу больных с

нестабильной стенокардией II класса составили пациенты со стенокардией покоя, подострой, которая возникала в покое в течение предшествующего месяца. Средняя частота приступов стенокардии II-III класса равнялась 6,4 ±0,63 в сутки, их продолжительность - 23,6+3,21 минут, количество потребления нитроглицерина составило 26,4 ± 4,56 в сутки.

Базисная терапия в госпитальный период включала антикоагулянты, антиагреганты, нитраты и ß -адреноблокаторы. Проспективное наблюдение за больными после выписки осуществляли в течение 6 месяцев. Конечными точками на госпитальном этапе считали смерть больного и развитие крупноочагового инфаркта миокарда.

Конечными точками после выписки считали смерть больного, развитие крупноочагового инфаркта миокарда, госпитализацию в отделение кардиореанимации с подозрением на инфаркт миокарда или с нестабильной стенокардией.

Методы обследования больных. Для регистрации эпизодов ишемии миокарда осуществлялось холтеровское ЭКГ с помощью портативных мониторов, анализ производился на автоматизированной системе "Икар". Продолжительность мониторирования составила 24 часа.

При анализе результатов холтеровского мониторирования ЭКГ учитывали эпизоды транзиторной ишемии, проявляющиеся депрессией сегмента ST ниже изолинии на 1,0 мм и более (80 мс от точки j) горизонтального или косонисходящего типа, продолжительностью не менее 1 минуты. Определяли следующие показатели: количество ишемических эпизодов (болевых и безболевых) в течение суток, глубину болевого и безболевого смещения сегмента ST, среднюю продолжительность одного ишемического эпизода (болевого и безболевого), продолжительность суточной ишемии миокарда, которая включала общую продолжительность болевых и безболевых эпизодов ишемии за сутки. Учитывали также время суток развития ишемического эпизода.

Исследование внутрисердечной гемодинамики проведено методом эхокардиографии (M-, В-, допплер-режимы) на аппарате "А11оса-650" (Япония). Определяли конечный систолический объем (КСО) и конечный диа-столический объем (КДО) ЛЖ, фракцию выброса (ФВ), скорость укорочения циркуляторных волокон миокарда, степень укорочения передне-заднего размера ЛЖ в систолу, размер левого предсердия по стандартным методикам (Ю.Н.Беленков, 1996). Диастолическую функцию ЛЖ оценивали по следующим показателям: максимальная скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ (М,) - см/сек; максимальная скорость кровотока во время систолы левого предсердия М2 - см/сек; отношение М,/М2; площади под

кривыми раннего диастолического кровотока (Е) и фазы систолы предсердий (А) и их отношение (E/A).

Для характеристики процессов ПОЛ анализировали содержание первичных продуктов ПОЛ - диеновых коньюгат методом УФ-спектрофотометрии (Boll and, Koch, 1945). Уровень вторичных его продуктов - "шиффовых оснований" определяли по специфической флуоресценции (Bidlack, Tappel, 1973).

Содержание продуктов ПОЛ исследовали в эритроцитах. Для более полного представления об интенсивности процессов ПОЛ изучено как общее содержание липоперекисей (расчет на 1 мл), так и определена степень окисленности липидов (расчет на 1 мг общих липидов). Общие липиды экстрагировали по методу Folch (1957). Изучение фосфолипидного состава эритроцитов осуществляли методом тонкослойной хроматографии (В.И. Крылов, 1975). Определение концентрации общего ХС, ТГ и ХС ЛПВП проводили энзиматическим методом на анализаторе "FP-901" (Финляндия). Уровень ХС ЛПНП рассчитывали по формуле Friedwald (1972).

Для оценки состояния антиоксидантной системы анализировали активность "антирадикального потенциала" плазмы. Содержание витамина Е исследовали методом спектрофлуориметрии (Taylor, 1976). Уровень общей и активной антирадикальной активности плазмы определяли спектрофото-метрически (А.В.Лебедев, 1995).

Статистическую обработку полученных результатов проводили на ПЭВМ с использованием пакета программ с расчетом средних величин (М), средней квадратической ошибки (гп), оценкой достоверных различий между группами по критерию Стыодента (t). Достоверными считали различия при р<0,05. Рассчитывали корреляционные связи с оценкой их достоверности.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Функциональное состояние миокарда при различном течении стено-кардии.С целью оценки функционального состояния миокарда по данным холтеровского мониторирования ЭКГ при различном течении стенокардии было проведено сравнение параметров ишемии миокарда у больных стабильной и нестабильной стенокардией.

БИМ выявлена у 91,2% пациентов с нестабильной стенокардией 11-111 класса и 73% - с прогрессирующей стенокардией. Среди больных стабильной стенокардией БИМ встречалась только в 4,3% случаев. Частота эпизодов ишемии миокарда как безболевых, так и болевых, прогрессивно увеличивалась по мере нарастания тяжести острого коронарного синдрома (табл.1).

При нестабильной стенокардии II-III класса частота эпизодов БИМ достигала максимальных величин, превышая в 4 раза параметры стабиль-

ной, и на 60% - нестабильной стенокардии I класса (Р<0,01). Частота эпизодов болевой ишемии миокарда при нестабильной стенокардии была достоверно больше, чем при стабильной стенокардии. В то же время, между количеством эпизодов ишемии, сопровождающихся ангинозным синдромом, у больных нестабильной стенокардией различной тяжести существенных различий не выявлено. Следует отметить, что эпизоды БИМ при нестабильной стенокардии П-Ш класса наблюдались в 2 раза чаще, чем болевые (Р<0,001), а при прогрессирующей стенокардии напряжения эти эпизоды встречались с одинаковой частотой (Р>0,05).

Таблица 1

Эпизода ишемии миокарда при стабильной и нестабильной стенокардии (М± ш)

Показатели холтеровского монитори-ровавия ЭКГ Стабильная сгенокардия Нестабильная стенокардия

(п - 42) I класс (п-44) И- III (п-44)

1 2 3

Частота эпшодов ишемии Безболевых 1,7 ±0,54 4,5 ±0.38° 7,2±0,65в0г

Болевых 1,0±0,31 3,9 + 0,25" 3,5 ±0,44°

Продолжительность 1 эпизода ишемии, мин Безболевых 5,3±0,39г 8,8 ± 0,42йг 11,3 ± 0,81«« г

Болевых 6,5 ±0,41 12,4 ± 0,73й 13,9 ±0,90°

Суточная ишемия миокарда, мин Безболевых 9,0 ±1,84 39,6 ±2,53« 82,0 ±5,61°« 2

Болесых 6,7+0,91 48,3±4,01а 48,6 ±2,12а

Глубина смещения сегмента БТ, мин Безболевых 1,3±0,12г 1,9 ±0,080 2,5±0,120ег

Болевых 1,6 ±0,06 2,2 ± 0,30й« 3,1 ±0,25«

Примечание; достоверность различий между группам« а - 1 и 2; 1 и 3; в- 2 и 3; г — между безболевой и болевой ишемией, при Р<0,05.

Средняя продолжительность одного эпизода ишемии миокарда также увеличивалась по мере усиления тяжести стенокардии и была наиболее значимой при тяжелом течении острого коронарного синдрома. Суточная продолжительность как безболевой, так и болевой ишемии была достоверно больше у больных нестабильной стенокардией по сравнению с параметрами стабильной стенокардии. Максимальные величины суточной БИМ зарегистрированы при нестабильной стенокардии II-III класса, эти показатели в 9 раз превышали параметры стабильной и в 2,1 раза - нестабильной стенокардии I класса (Р<0,001). Суточная болевая ишемия была достоверно продолжительнее, чем при стабильной стенокардии. Суточная БИМ при нестабильной стенокардии 1I-III класса в 1,7 раза превышала болевую ишемию, а при прогрессирующей стенокардии эти различия не были выявлены. Глубина смещения сегмента ST, как безболевого, так и болевого существенно возрастала по мере усиления тяжести стенокардии и была наиболее значимой при нестабильной стенокардии II-III класса.

Анализ распределения эпизодов ишемии в течение суток у больных ИБС показал, что максимальное их количество было зарегистрировано в утренние часы (от 7 до 12 часов) - 34%, причем эпизоды БИМ были превалирующими и составили 25,5%. Важно отметить, что при остром коронарном синдроме эпизоды БИМ также чаще выявлялись в утренние часы и составили 53%.

Таким образом, нами установлено, что выраженность ишемии миокарда находится в прямой зависимости от тяжести стенокардии. БИМ редко выявляется при стабильной стенокардии, ее эпизоды непродолжительны, глубина смещения ST невысокая. Тяжелое течение острого коронарного синдрома - нестабильная стенокардия II-III класса характеризуется максимальной частотой, продолжительностью и глубиной эпизодов безболевой и болевой ишемии миокарда.

Значительная выраженность ишемических изменений у лиц с БИМ, возможно, обусловлена нарушением восприятия боли и наличием "дефектной предупреждающей болевой системы", а также "ишемическим каскадом" (A.J1. Верткин, И.В. Мартынов, 1995; Delberg, 1993).

Снижение болевой чувствительности при БИМ может быть и связано с повышением уровня /7-эндорфинов в плазме крови (Е.И. Жаров, Б.А. Сидоренко, А.Л. Верткин, 1990; A.B. Лысенко, 1991; Falcone, 1993; Wu, 1993).

Рис.1.Эпизоды ишемии миокарда и течение стенокардии (мин).

Безболевые эпизоды

Болевые эпизоды

□благоприятное течение

Ш неблагоприятное течение

- достоверность различий

Суточная ишемия миокарда, мин.

Максимальная глубина эпизодов ишемии, мм.

Нами проводилась оценка связи частоты эпизодов ишемии с исходами нестабильной стенокардии в период госпитализации и в течение 6 месяцев после выписки. Неблагоприятные исходы были зарегистрированы у 28,7% больных нестабильной стенокардией, в том числе у 16,2% пациентов - с нестабильной стенокардией Н-Ш класса. Количество эпизодов ишемии миокарда как безболевых, так и болевых в группе больных с неблагоприятным прогнозом было достоверно в 3 раза больше, чем при стабильном течении заболевания (рис. 1).

Суточная ишемия миокарда при неблагоприятном прогнозе в 4 раза превышала эти показатели при благоприятном течении болезни. Максимальная глубина смещения сегмента БТ у больных с благоприятным и неблагоприятным прогнозом также имела достоверные отличия (Р<0,05).

На основе данных холтеровского мониторирования ЭКГ у больных с различным течением стенокардии с учетом течения заболевания на протяжении 6 месяцев нами показано, что особенно высок риск в отношении кардиального события в ближайшие месяцы у больного с нестабильной стенокардией, у которого зарегистрировано наличие БИМ в сочетании с суточной ишемией миокарда продолжительностью 50 минут (и более) и смещением сегмента 8Т 3 мм (и более). У таких пациентов неблагоприятное течение заболевания отмечено в 87,5% случаев.

Значительные изменения были выявлены и при оценке состояния внутрисердечной гемодинамики (рис.2) При тяжелом течении острого коронарного синдрома КСО ЛЖ достигал значительных величин и достоверно на 92,1% и 56,9% отличался от параметров здоровых и больных стабильной стенокардией. По мере нарастания тяжести стенокардии у больных острым коронарным синдромом существенно увеличивался и КДО ЛЖ. При прогрессирующей стенокардии КДО ЛЖ был на 16,2% больше контрольных значений (Р<0,05), а при нестабильной стенокардии Н-Ш класса этот показатель на 41,7% отличался от величин контроля и на 35,1% - от параметров стабильной стенокардии (Р<0,001). Сравнительный анализ объемов ЛЖ у больных с различным течением острого коронарного синдрома выявил, что при нестабильной стенокардии Н-Ш класса КДО и КСО ЛЖ достигали максимальных величин и на 21,4% и 28,8% отличались от параметров прогрессирующей стенокардии (Р<0,05).

Фракция выброса - показатель, достоверно отражающий состояние сократительной функции ЛЖ, прогрессивно уменьшалась по мере нарастания тяжести стенокардии. Минимальные значения ФВ определены при нестабильной стенокардии высоких классов, показатели которой на 26,3% отличались не только от параметров здоровых лиц, но и больных стабильной и прогрессирующей стенокардией (13%; 10,6%; Р<0,01).

Рис.2. Состояние систолической функции ЛЖ при стенокардии различной тяжести.

Конечный дизстоличеекий Конечный систолический Фракция выброса объем ЛЖ объем ЛЖ

Пздосовыв

■ стабильная стенокардия

в нестабильная стенокардия t класс нестабильная стенокардия 11-111 класс

Таким образом, острый коронарный синдром характеризуется выраженными нарушениями систолической функции ЛЖ, отражением которых является увеличение объемов и снижение ФВ ЛЖ.

Диастолическая дисфункция является одним из ранних проявлений ишемии миокарда, может предшествовать нарушению систолической функции и ишемическим изменением на ЭКГ (В.И. Капелько, 1991; Ю.Н. Беленков, 1996; С. Арр1еЮп, 1994).

В этой связи представлял интерес исследования особенностей диа-___ столической дисфункции, присущих острому коронарному синдрому. Для больных стабильной стенокардией оказалось характерным "нормальное диастолическое наполнение" ЛЖ, а показатели трансмитрального кровотока существенно не отличались от данных контроля (табл. 2). Допплеровские параметры трансмитрального кровотока у больных нестабильной стенокардией I класса соответствовали 1-му типу диастолической дисфункции по С. Арр1е<т (1994). Это подтверждается снижением максимальной скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ (М,); повышением максимальной скорости кровенаполнения во время систолы левого предсердия (М2) и статистически значимым уменьшением отношения допплеровских скоростей (М/М2) и площадей под кривыми (Е/А).

Таблица 2

Состояние диастолической функции ЛЖ при стабильной и нестабильной

стенокардии (М+т)

Показатели трансмитралъного кровотока Здоровые лица Стабильная Нестабильная стенокардия

(п-22) (п-33) (п-29) (п-31)

1 2 3 4

Максимальная скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ М,, см/сек 75,6 ±3,45 68,3 + 4,22 50,7±2,10" 79,9±4,36вг

Максимальная скорость кровенаполнения во время систолы левого предсердия М2, см/сек 56,4 ±2,23 60,2 ±3,34 69,5 ±4,01« 48,4±3,89«г

М,/М2 1,34 ±0,09 1,13±0Д0 0,73 ±0,08" 1,65±0,07««

Площади под кривыми раннего диастолического кровотока Е, см. 12,3 ±0,59 9,5 ± 1,10е 6,4 + 0,56« 11,6+ 0,5 \г

Площади иод кривыми систолы предсердий А, см. 5,8 ±0,46 7,0 ±0,81 7,8 ± 0,64я 4,9±0,33ег

Е/А 2,1 ±0,09 1,35 + 0,07« 0,82±0,08ß 2,4±0,llö&'

Примечание: достоверность различий между группами а - 1 и 2; 1 иЗ; 1 и 4;

в-2иЗ;2и4;г-Зи4 приР<0,05.

При тяжелом течении острого коронарного синдрома - нестабильной стенокардии II-III класса выявлена "псевдонормализация" трансмитрального потока с тенденцией к переходу в рестриктивный тип. Показатели доп-плеровских скоростей М, и М2, трансмитрального кровотока у больных нестабильной стенокардией II-III класса не имели существенных отличий от показателей здоровых лиц (Р>0,05). Однако обращает внимание тот факт, что отношение допплеровских скоростей М,/М2 было достоверно увеличено и превышало 1,5, указывая на наличие рестриктивного типа диастолической дисфункции.

Небезынтересно, что соотношение площадей под кривыми E/A у больных с тяжелым течением острого коронарного синдрома было достоверно выше показателей контроля(Р<0.05), хотя исходные значения Е и А не отличались от нормы.

Таким образом, острый коронарный синдром характеризуется рест-риктивным типом диастолической дисфункции, который развивается на фоне выраженной ишемии и нарушения систолической функции ЛЖ. В то же время, известно, что рестриктивный тип дисфункции сочетается с ухудшением клинического статуса и прогноза, является мощным предиктором сердечно-сосудистой смертности (Ю.Н.Беленков, 1998; С. Yu, 1996; S. Polsen, 1997).

Состояние системы перекисного окисления липидов и "антирадн-кального потенциала" плазмы при различном течении стенокардии.

С целью выявления роли процессов ПОЛ и системы антиоксидантной защиты в развитии острого коронарного синдрома нами проведено комплексное изучение уровня первичных и вторичных продуктов ПОЛ, фосфо-липидного состава эритроцитов и активности "антирадикального потенциала" плазмы у больных с различным течением стенокардии, определена их взаимосвязь с клинико-гемодинамическими параметрами, отражающими тяжесть течения заболевания. Исследование содержашш первичных и вторичных продуктов ПОЛ в эритроцитах больных ИБС в зависимости от тяжести течения стенокардии выявило достоверное их повышение при остром коронарном синдроме (табл. 3).

Концентрация первичных продуктов ПОЛ - диеновых коньюгат в эритроцитах больных стабильной стенокардией имела тенденцию к повышению по сравнению с параметрами контроля (Р>0,05).

В то же время, содержание первичных продуктов ПОЛ в эритроцитах при нестабильной стенокардии I класса было существенно увеличено и достоверно отличалось от показателей контроля (в 1,8 и 1,3 раза) и стабильной стенокардии (в 1,4 и 1,2 раза) при расчете на 1 мг липидов и на 1 мл эритроцитов.

Максимальные величины диеновых коньюгат были установлены при нестабильной стенокардии И-Ш класса, эти показатели были существенно выше не только параметров здоровых лиц, но и показателей ПОЛ при стабильной и прогрессирующей стенокардии.

Таблица 3

Содержание первичных и вторичных продуктов ПОЛ в эритроцитах при стабильной и нестабильной стенокардии (М±ш) - >

Показатели ПОЛ Здоровые лица Стабильная Нестабильная стенокардия

(п-20) (п-35) I класс(п-37) 11- III (п-34)

1 . 2 3 4

Диеновые коньюгаты, ДДн2/мл 2,3 + 0,34 3,0+0,14 4,2 ± 0,22е8 5,6± 0.35авг

Диеновые коньюгаты, Д Ди-Уит ( х 10'!) липидов 630,0+23,07 690,4 ±22,0 841,1 ± 15,16ав 1601,9+24,07«^

"Шиффовые основания", относит, ед. флуор/мл 6Д±0,31 6,7 ±0,3 8 13,1 + 0,52°« 27,5±1,34«*г

"Шиффовые основания'", относит, сд. флуор/мг липидов 4,1 ±0,18 4,5 + 0,24 7,8 ± 0,33й" 14,2 + 0,49авг

Примечание: достоверность различий между группами: а - 1 и 2; 1 иЗ; 1 и 4; в - 2 и 3;

2 и 4; г - 3 и 4 при Р<0,05.

Изучение уровня вторичных продуктов ПОЛ в эритроцитах при стабильной и нестабильной стенокардии выявило прогрессирующее возрастание концентрации "шиффовых оснований" по мере усиления тяжести стенокардии.

Чрезвычайно высокий уровень вторичных продуктов ПОЛ установлен при остром коронарном синдроме, максимальные их величины найдены при нестабильной стенокардии П-Ш класса. Содержание "шиффовых оснований" в эритроцитах больных нестабильной стенокардией II-III класса было существенно выше, чем при стабильной (в 3,1 и 4,1 раза) и прогрессирующей стенокардии (в 1,8 и 2,1 раза), как при расчете на 1 мг липидов, так и на 1 мл эритроцитов. Таким образом, результаты исследования свидетельствуют, что при прогрессировании ИБС происходит избыточное накопление первичных и вторичных продуктов ПОЛ, соответствующие тяжести стенокардии.

Известно, что основным субстратом для активации ПОЛ являются фосфолипиды мембран (М.В. Биленко, 1989; Ф.З. Меерсон, 1993), поэтому нами изучен фосфолипидный состав эритроцитов у больных стабильной и нестабильной стенокардией, здоровых лиц (рис.3). При изучении процентного соотношения фосфолипидов, исходя из уровня общих липидов, установлено, что по мере прогрессирования стенокардии в эритроцитах увеличивается содержание нефосфатированных липидов - не ФЛ.

Рис.З.Проценгтное содержание фосфолипидов в эритроцитах при остром коронарном синдроме.

Нефосфатированные лилиды (%).

Q здоровые г.ица Шстабильная стенокардия

□ нестабильная стенокардия I класс □ нестабильная стенокардия It-Ш класс

Процентное содержание не ФЛ в эритроцитах больных прогрессирующей стенокардией было на 20% выше, чем у здоровых лиц (Р<0,001) и на 13% больше, чем при стабильной стенокардии(Р<0,05). Однако макси-

мальные величины не ФЛ зарегистрированы при нестабильной стенокардии II-III класса, эти параметры были существенно больше данных контроля (27%; Р<0,001) и стабильной стенокардии (19,4%; Р<0,01).

Одновременно с возрастанием процентного содержания не ФЛ в эритроцитах больных стенокардией отмечается снижение концентрации фосфатидилхолина. Максимальное падение уровня фосфатидилхолина отмечено при нестабильной стенокардии II-III класса, поскольку его значения были достоверно меньше не только показателей контроля, но и параметров стабильной (2-3 раза; Р<0,01) и прогрессирующей стенокардии ( в 1,5 раза; Р<0,05).

В наших исследованиях продемонстрировано, что при остром коронарном синдроме одновременно со снижением фосфолипидов, богатых субстратом ПОЛ-арахидоновой кислотой (М.В. Биленко,1989), и повышением нефосфатированных липидов, основным представителем которых является ХС, в эритроцитах увеличивается содержание первичных и вторичных продуктов ПОЛ.

Следовательно, можно полагать, что липидные сдвиги в эритроцитар-ной мембране, в частности, снижение уровня фосфолипидов, обусловлены их свободнорадикальньш окислением, и отражают интенсивность процессов ПОЛ.

Результаты исследования свидетельствуют, что накопление липопе-рекисей в эритроцитах начинается уже при стабильной стенокардии, усиливается при остром коронарном синдроме и достигает максимума при нестабильной стенокардии II-III класса.

При корреляционном анализе выявлены достоверные зависимости между уровнем первичных продуктов ПОЛ и частотой приступов стенокардии (г=+0,55; Р<0,01) и их продолжительностью (г=+0,66; Р<0,001). Положительные корреляционные зависимости установлены между содержанием диеновых коньюгат и частотой эпизодов БИМ (г =+0,54; Р<0,01), а также ( глубиной смещения сегмента ST (г --0,39; Р<0,05).

Корреляционные взаимоотношения между уровнем вторичных продуктов ПОЛ и показателями мониторкрования ЭКГ-, частотой эпизодов БИМ (г=+0,68; Р<0,01), глубиной депрессии ST (г = - 0,45; Р<0,01) были еще более тесными.

Факт о наличии четкой взаимосвязи между показателями ПОЛ и кли-нико-функциональными параметрами, отражающими степень ишемии миокарда, указывает, на то что продукты ПОЛ, обладая вазоконстрикторными свойствами (P.Wanhoutte, 1994) способны в определенных условиях усиливать ишемию миокарда и влиять на течение ИБС.

При корреляционном анализе обнаружены отрицательные корреляционные связи между содержанием первичных продуктов ПОЛ и ФВ (г = -

0,46; Р<0,01). Между уровнем вторичных продуктов ПОЛ и показателем КДО ЛЖ выявлены положительные взаимосвязи (г = + 0,52; Р<0,01), а между концентрацией "шиффовых оснований" и скоростью циркуляторного укорочения волокон ЛЖ найдены отрицательные зависимости (г = - 0,5; Р<0,01).

Эти результаты, находят обоснование, исходя из эспериментальных исследований Ф.З. Меерсона (1993), согласно которым активация ПОЛ предшествует изменениям сократительной функции миокарда и развитию в ней очаговых контрактурных повреждений, поскольку индукция свободно-радикального ПОЛ способствует нарушению мембранного транспорта катионов и возникновению избытка Са2+ в кардиомиоцитах.

Известно, что "антирадикальный потенциал" плазмы - это гидрофобная антирадикальная система плазмы, которая определяется содержанием в ней витамина Е и других липидрастворимых антиоксвдантов (A.B. Лебедев, 1995). Активные и активируемые сильным восстановителем гидрофобные антиоксиданты составляют общую антирадикальную активность плазмы.

Исследование уровня витамина Е в плазме больных с различным течением стенокардии выявило тенденцию к его повышению при стабильной стенокардии (табл. 4). Однако при нестабильной стенокардии I. класса концентрация антиоксиданта на 13,9% по сравнению с контролем снижалась (Р<0,05), достигая минимальных величин при нестабильной стенокардии II-III класса. Показатели витамина Е при тяжелом течении острого коронарного синдрома были на 30,8% и 20,5% меньше параметров стабильной и прогрессирующей стенокардии (Р<0,01).

При корреляционном анализе, проведенном у больных нестабильной стенокардией, выявлены зависимости между уровнем витамина Е и частотой приступов стенокардии (г = - 0,47; Р<0,01), а также количеством потребляемого нитроглицерина (г = - 0,37; Р<0,02).

Определены азаимосвязи между частотой эпизодов БИМ, глубиной смещения сегмента ST и содержанием в плазме витамина Е (г = - 0,51; Р<0,01; г = -0,48; Р<0,01). Прямая зависимость установлена между концентрацией витамина Е и параметрами внутрисердечной гемодинамики: ФВ, степенью укорочения передне-заднего размера ЛЖ в систолу (г = + 0,4; Р<0,01).

Активная антирадикальная активность плазмы при стабильней стенокардии была увеличена по сравнению с контролем (Р<0,05). В то же время, при остром коронарном синдроме установлено прогрессирующее снижение уровня антиоксиданта по мере возрастания класса нестабильной стенокардии. Уровень активной антирадикальной активности плазмы больных с прогрессирующей стенокардией был на 29,7% снижен по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией. Однако наиболее значимое

уменьшение параметров активного антиоксиданта было обнаружено при нестабильной стенокардии II-III класса.

При корреляционном анализе выявлена выраженная обратная взаимосвязь между уровнем активного антиоксиданта и частотой ангинозных приступов (г = - 0,61; Р<0,001), а также количеством потребляемого нитроглицерина (г = -0,62; Р<0,001). Обратная зависимость найдена между содержанием активной антирадикальной активности плазмы и частотой эпизодов БИМ (г = -0,68; Р<0,001).

Корреляционные связи определены между концентрацией активной антирадикальной активности плазмы и эхокардиографическими показателями: ФВ (г = + 0,4; Р<0,01), КСО ЛЖ (г = -0,55; Р<0,01).

Концентрация общей антирадикальной активности плазмы при стабильной стенокардии была увеличена и достоверно отличалась от контроля. Уровень общего пула перехватчиков свободных радикалов при прогрессирующей стенокардии был в пределах контрольных величин, а их содержание при нестабильной стенокардии II-III класса снижалось в 1,8 раза по сравнению с контролем и достоверно отличалось от параметров стабильной и прогрессирующей стенокардии.

Таблица 4

Показатели "антирадикальиого потенциала" плазмы при стабильной и нестабильной стенокардии (М+т)

Показатели «антирадикального потепциала плазмы» Здоровые лица Стабильная Нестабильная стенокардия

(п-20) (п-18) I класс (п-21) II- III (п-19)

1 2 3 4

Витамин Е, нмояь/мг липи-дов 3,6+0,16 3,9^ 0,18 3,1 ±0,07ав 2,7 ± 0,09авг

Активная антирадикальная активность нмоль/мг 5,1 ±0,35 7,4 х ОД 6« 5,2±0Л5«е 3,9 ±0,12««

Общая антнрадакальная активность, нмоль/мг ляиидов 8,1 ±0,28 9,3 ± 0,32° 7,8 ±0,20« 4,6±0,19«в-'

Примечание: достоверность различий между группами: а - 1 и 2; 1 иЗ; 1 и 4;

в - 2 и 3; 2 и 4; г - 3 и 4, при Р<0,05.

При корреляционном анализе выявлены средние зависимости между уровнем обшей антирадикальной активности и частотой приступов стенокардии (г = - 0,37; Р<0,05).Умеренные взаимосвязи определены между содержанием этого антиоксиданта и частотой эпизодов БИМ, (г = 0,42; Р<0,01), ФВ по данным эхокардиографии (г = + 0,45; Р<0,01).

Таким образом, нами установлено, что изменение показателей "антирадикального потенциала" плазмы соответствует тяжести течения стенокардии. При стабильной стенокардии наблюдается возрастание анти-оксидантного статуса, что, по-видимому, указывает на компенсаторную защитную реакцию организма, направленную на подавление лилопероксида-ции. В то же время, при остром коронарном синдроме отмечается прогрессирующее снижение показателей "антирадикального потенциала" плазмы. Это свидетельствует о постепенном истощении при нестабильной стенокардии компенсаторных возможностей антиоксидантной системы, не способной сдерживать чрезмерную активацию процессов ПОЛ.

На основании данных литературы (Ф.З.

Меерсон, 1993,\УапЬоиЦе, 1994) и результатов собственных исследований, проведенных у больных с различным течением стенокардии, следует полагать, что токсические липоперекиси могут провоцировать ишемию миокарда, оказывают на него повреждающее действие и, нарушая диастолическую и систолическую функцию ЛЖ, способствуют дестабилизации ИБС и формированию острого коронарного синдрома.

Таким образом, комплексное исследование функционального состояния миокарда, системы ПОЛ и "антирадикального потенциала" плазмы, выполненное при стенокардии различной тяжести, позволило определить кли-нико-функциональные и биохимические детерминанты острого коронарного синдрома.

Изучение состояния систолической функции ЛЖ по степени дилата-ции и нарушений сократимости миокарда, выявление частоты, продолжительности и глубины БИМ способствуют правильной оценке функционального состояния и определению ближайшего прогноза больных с острым коронарным синдромом.

Полученные результаты позволяют рекомендовать исследование показателей ПОЛ и "антирадикального потенциала" плазмы в качестве критериев дестабилизации течения ИБС, дополнительных диагностических и прогностических тестов при остром коронарном синдроме.

ВЫВОДЫ

1. При остром коронарном синдроме выявлена интенсификация процессов перекисного окисления липидов с изыточным накоплением в эритроцитах первичных и вторичных его продуктов. Максимальный уровень ли-поперекмеей обнаружен при нестабильной стенокардии 11-111 класса, минимальная концентрация - при стабильной стенокардии.

2. При тяжелом течении острого коронарного синдрома - нестабильной стенокардии П-Ш класса отмечено снижение содержания витамина Е,

активной и общей антирадикальной активности плазмы, а для стабильной стенокардии характерно повышение активности "антирадикального потенциала".

3. В эритроцитах больных острым коронарным синдромом установлено снижение концентрации фосфолипндов-' являющихся субстратом пере-кисного окисления липидов, и увеличение уровня нефосфатированных лштадов, состоящих преимущественно из холестерина и его эфиров.

4. Острый коронарный синдром характеризуется высокой частотой (91,2%), продолжительностью и глубиной эпизодов безболевой ишемии миокарда, которые при мониторировании ЭКГ наиболее часто выявляется при нестабильной стенокардии II-III класса в утренние часы. При стабильной стенокардии безболевая ишемия миокарда выявляется редко (4,3%) и ее эпизоды непродолжительны.

5. При остром коронарном синдроме обнаружено увеличение объемов левого желудочка, размера левого предсердия, снижение фракции выброса и других параметров, отражающих нарушение сократимости миокарда. При стабильной стенокардии систолическая функция левого желудочка не нарушена.

6. Нарушения диастолической функции левого желудочка установлены при различном течении острого коронарного синдрома: 1-й тип диастолической дисфункции - при нестабильной стенокардии 1-го класса и рестрик-тивный тип диастолического наполнения левого желудочка - при нестабильной стенокардии II-III класса.Для стабильной стенокардии характерно "нормальное диастолическое наполнение" левого желудочка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наличие безболевой ишемии миокарда по данным холтеровского мони-торирования ЭКГ в сочетании с продолжительностью суточной ишемии миокарда 50 минут (и более) и с глубиной смещения сегмента ST 3,0 мм (и более) указывает на тяжелое течение и неблагоприятный прогноз при остром коронарном синдроме.

2. Изучение состояния систолической и диастолической функции левого желудочка способствует правильной оценке тяжести функционального состояния и определению прогноза больных с острым коронарным синдромом.

3. Показатели перекисного окисления липидов и "антирадикального потенциала" плазмы могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических и прогностических тестов для оценки тяжести течения острого коронарного синдрома.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клинико-гемодинамические, антиоксидантные и гемореологические эффекты антиоксидантов при стенокардии.// Здравоохранение Башкортостана. - 1999. -№2,- с. 67-70.(соавт. А.Н. Закирова).

2. Роль перекисного окисления липидов и реологических нарушений в патогенезе и клинике стенокардии // Тезисы трудов 2-го Конгресса кардиологов стран СНГ.- Бишкек.-1999.-с.210.(соавт. А.Н.Закирова)

3. Состояние систолической и диастолической функции левого желудочка, ишемия миокарда при остром коронарном синдроме // Там же.-с.211.

4. Перекисное окисление липидов и реологические свойства крови при остром коронарном синдроме //Тезисы трудов 6-го Всероссийского съезда кардиологов.-Москва.-1999.-с.52. (соавт. А.Н. Закирова).

5. Состояние внутрнсердечной гемодинамики и ишемия миокарда при остром коронарном синдроме. //Там же.-с.53. (соавт.А.Н. Закирова, В.Н. Го-лубкова)

6. Влияние церулоплазмина на ишемию миокарда, диастолическую функцию левого желудочка, перекисное окисление липидов и гемореологию при стенокардии различной тяжести // Тезисы трудов III Российской конференции с международным участием "Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии.-Москва.1999.с.178-179. (соавт.А.Н. Закирова, В.Н. Голубкова).

7. Влияние церулоплазмина на перекисное окисление липидов, гемореологию, внутрисердечную гемодинамику и течение стенокардии //Тезисы Всероссийской конференции.-Москва.-1999.-с.101-102. (соавт.А.Н. Закирова, В.Н. Голубкова

8. Безболевая ишемия миокарда и состояние центральной гемодинамики при остром коронарном синдроме //Материалы научно-практической конференции "25 лет терапевтического корпуса ГКБ №13.-Уфа.-1999.-с.127-128.

9. Клинико-гемодинамические сдвиги при остром коронарном синдроме / Материалы научно-практической конференции, посвященной 75-летию Уфимской станции скорой медицинской помощи.-Уфа.-1999.-с.77.(соавт. А.Н. Закирова)

10. Эффективность антиоксидантов при стенокардии различной тяжести //Сборник статей АН РБ,.-Уфа.-1999.-с.39-43. (соавт.А.Н. Закирова).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А - площади под кривыми фазы систолы предсердий. БИМ - безболевая ишемия миокарда.

Е- площади под кривыми раннего диаскмичеекого кровотока.

Е/А - отношение площадей под кригыми,

ИБС - мшечичеекая Ские.шь сердца.

КСО- конечный систолический объем.

КДО- конечный диастолический объем.

ЛЖ - левый желудочек.

ЛПВП - рипопротеиды высокой плотности.

ЛГП1П - липопротеиды низкой плотности.

М] - максимальная скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ.