Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Клинико-биохимический анализ экстракардиальных адаптационных реакций у больных, перенесших инфаркт миокарда

ВАК РФ 03.01.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Клинико-биохимический анализ экстракардиальных адаптационных реакций у больных, перенесших инфаркт миокарда"

На правах рукописи

Гридасова Рита Анатольевна

КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЭКСТРАКАРДИАЛЬНЫХ АДАПТАЦИОННЫХ РЕАКЦИЙ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА

03.01.04 - биохимия 14.03.03 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 5 НОЯ 2012

Краснодар-2012

005055098

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении шего профессионального образования «Ростовский государственный медицине, университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российско Федерации.

Научные консультанты: доктор биологических наук, профессор

Микашинович Зоя Ивановна; доктор медицинских наук, профессор Терентьев Владимир Петрович.

Официальные оппоненты:

Павлюченко Иван Иванович, доктор медицинских наук, профессор, государственное бю; жетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кубански государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социальнс го развития Российской Федерации, профессор кафедры фундаментальной и клиническо биохимии;

Бородулин Владимир Борисович, доктор медицинских наук, профессор, государственно бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саре товский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Министер ства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заведующий кафе дрой биохимии;

Власов Тимур Дмитриевич, доктор медицинских наук, профессор, государственное бю,: жетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заведующи кафедрой патофизиологии с курсом клинической патофизиологии.

Ведущая организация:

государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессиональног образования «Российский национальный исследовательский медицинский университе имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российско Федерации (г. Москва).

Защита состоится « 2012 г. в часов на заседании диссер

тационного совета Д208.038.02 на базе государственного бюджетного образовательног учреждения высшего профессионального образования «Кубанский государственный меди цинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российско] Федерации (350063, г. Краснодар, ул.Седина, 4, тел. (861)262-73-75).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетного образова тельного учреждения высшего профессионального образования «Кубанский государствен ный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развити Российской Федерации. * ,, , /7

Автореферат разослан » СЛ-^' -^/-^г 2012 г.

Учёный секретарь диссертационного совета Д208.038.02 профессор ^/У Скорикова Людмила Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Ишемической болезни сердца (ИБС) принадлежит ведущее место в структуре непосредственных причин смертности и иивалидизации населения от заболеваний сердечно-сосудистой системы (Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова, 2009; Н.П. Бочков, Д.А.Воронов, 2010; Е.И. Чазов и соавт, 2011; С.А. Шально-ва, А.Д. Деев, 2011). В последние годы отмечено увеличение числа больных с острым коронарным синдромом, в том числе с повторными коронарными катастрофами (И.Н. Ступаков, Р.Г. Гудкова, 2008; Е.И. Чазов, С.А. Бойцов, 2009; О.П. Щепин и соавт., 2009; К.Тео, О.Са1е11ег, 2001; М.Ьа\у е! а1., 2002).

Вместе с тем, в реальной клинической практике ведение больных с повторным инфарктом миокарда (ИМ) и достижение оптимальной эффективности терапии затруднены из-за отсутствия учета индивидуальных особенностей приспособительно-адаптивных реакций при повторных коронарных инцидентах и невозможности адекватного терапевтического мониторинга пациента. На первый план выходят выяснение особенностей приспособительных реакций организма и поиск информативных лабораторно-биохимических методов оценки его потенциальных ресурсов.

Если морфологическая основа ишемического процесса очевидна, то молекулярная основа перестройки функциональных элементов сердечно-сосудистой системы все еще остается несистематизированной, что затрудняет проведение структурно-функциональных параллелей на всех стадиях формирования кардиосклероза после повторных коронарных катастроф.

Воздействие гипоксического стимула вызывает формирование адаптивно-приспособительных реакций всего организма, направленных на аварийную перестройку функциональной активности клеток. Наряду с этим особенности нарушений сердечно-сосудистой системы в зависимости от степени выраженности гипоксического сдвига и состояния функциональных элементов сосудистого русла остаются недостаточно изученными.

Кровь является чувствительным индикатором изменений функционального состояния организма и наиболее доступна для анализа (И.И. Павлю-ченко, 2005; В.В. Новицкий и соавт., 2006; И.М. Щербаченко, 2008). Можно полагать, что анализ клеток крови, как функционального элемента системы кровообращения, может дать достаточно адекватное представление об энергетическом обеспечении мышцы сердца, уровне окислительных процессов и состоянии реактивности сердечно-сосудистой системы у больных ИМ.

Выяснение механизмов внутриклеточных сдвигов является необходимым этапом для последующего выбора критериев индивидуального контроля клинико-функционалыюго состояния больных. Тестирование изменений важ-

нейших гомеостатических систем у пациентов, перенесших ИМ, позволяет выявить группы риска развития повторных коронарных катастроф и оценить клинический эффект метаболической коррекции. В то же время вопросы эффективности и оправданности такой метаболической коррекции, в частности применения препаратов с антиоксидантными свойствами, остаются дискута-бельными.

Повышение жизнеспособности ишемизированного миокарда невозможно без теоретического осмысления патобиохимических сдвигов и разработки новых подходов к метаболической терапии, направленной на уменьшение выраженности окислительного стресса, повышение уровня энергопродукции и снижение тяжести тканевой гипоксии.

Таким образом, актуальность выяснения особенностей метаболического обеспечения компонентов периферической крови и отбор информативных параметров оценки адаптивно-приспособительного потенциала, а также разработка способов повышения резистентности организма у больных, перенесших ИМ, не вызывает сомнений.

Цель работы

Выяснить закономерности метаболических адаптивных перестроек у больных ИМ, на этой основе разработать способы прогнозирования, дифференциальной диагностики различных форм ИБС, обосновать пути метаболической коррекции адаптивных реакций у больных, с разной кратностью перенесших ИМ.

Задачи исследования

1. Выявить особенности приспособительных реакций клеток крови к гипоксии у больных, перенесших ИМ.

2. Сопоставить метаболическое обеспечение функциональной активности эритроцитов у больных после первичного и повторного ИМ.

3. Исследовать соотношение общей, свободной и связанной форм воды во фракциях крови у больных, однократно и повторно перенесших коронарную катастрофу.

4. Оценить уровень активности ферментов антиоксидантной защиты крови у больных, перенесших ИМ.

5. Проанализировать особенности липопротеинового спектра сыворотки крови у пациентов с различными формами ИБС.

6. Отобрать информативные лабораторные параметры верификации риска развития повторных коронарных катастроф.

7. Разработать способы дифференциальной диагностики различных форм ИБС и прогнозирования повторного ИМ.

8. Уточнить влияние препаратов липоевой кислоты на метаболические процессы, повышающие устойчивость к гипоксии у больных, перенесших ИМ.

Научно-практическая значимость работы

Разработана концепция формирования адаптивных реакций в клетках крови у больных с измененной реактивностью в результате перенесенного ИМ. С этой целью впервые проведено сравнительное комплексное исследование особенностей функционирования экстракардиальных адаптационно-компенсаторных механизмов, включающее в себя анализ распределения водных фракций, состояния газотранспортной функции крови, антиоксидантной системы, липопротеинового спектра сыворотки крови у больных, перенесших первичный и повторный ИМ. Доказано, что характер адаптивных реакций на клеточном уровне зависит от про- и антиоксидантного равновесия, энергетических ресурсов, соотношения различных форм воды, отличающихся в зависимости от кратности перенесенного ИМ, а также характеризующих мощность защитных систем и отражающих индивидуальность организма.

Анализ взаимосвязей клинических манифестов и обсуждаемых показателей продемонстрировал особенности индивидуальных функционально-метаболических перестроек в клетках крови, как реакции на гипоксический стимул, что явилось теоретической основой для разработки новых диагностических методов и оптимизации патогенетически обоснованной метаболической коррекции у больных с различными формами ИБС.

Представленный фактический материал позволил сформировать представления об особенностях и различиях приспособительных реакций к гипоксии у больных в зависимости от кратности перенесенного ИМ и обосновать на этой основе способы оптимизации адаптивных реакций.

Выявлены дополнительные маркеры, позволяющие выделить контин-генты больных, отличающихся по адаптивно-компенсаторным возможностям, с целью дифференцированной коррекции нарушений приспособительных механизмов для предупреждения повторных коронарных катастроф.

Выяснены особенности влияния липоевой кислоты на метаболические механизмы формирования приспособительных реакций к гипоксии у больных, перенесших ИМ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Выявленные количественно-качественные отличия молекулярных процессов, обеспечивающих адаптивные перестройки в клетках крови, зависят от кратности перенесенных ИМ. Стратегия адаптации после перенесенного повторного ИМ характеризуется тотальной окислительной модификацией липо-протеинов в эритроцитах, усилением накопления ключевых субстратов гликолиза (пируват, лактат, 2,3-дифосфоглицерат) на фоне имеющегося разобщения ферментативного и неферментативного звеньев антиоксидантной защиты (су-пероксиддисмутаза, каталаза, мочевая кислота, церулоплазмин), что свидетельствует о манифестации окислительного стресса и формировании выраженного синдрома гипоксии.

2. У пациентов, перенесших повторный ИМ, регистрируется усиление проницаемости мембран, нарушение протеазио-иигибиториого баланса, снижение уровня суммарных метаболитов азота, рост эластазной активности и миелопероксидазы, что указывает на усиление распада белков, активацию функционально-метаболических процессов в нейтрофилах, вазоконстрикцию и повышение «цены адаптации».

3. Проведенный клинико-биохимический анализ выявил информативные критерии (уровень внеэритроцитарного гемоглобина, концентрации окислительно модифицированных и резистентных к окислению липопротеинов, соотношение свободной и связанной воды), на основании которых разработаны новые способы дифференциальной диагностики различных форм ИБС и прогнозирования развития повторного ИМ.

4. Установлена возможность оптимизации молекулярных приспособительных механизмов путем включения липоевой кислоты в комплексную терапию больных, перенесших первичный и повторный ИМ.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на съезде «Современные проблемы сердечно-сосудистой патологии» (Ростов-на-Дону, 2002), межвузовских научно-практических конференциях «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2002, 2003, 2004, 2005, 2008, 2010, 2011, 2012), Пленуме Российского научного медицинского общества терапевтов «Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники» (Ростов-на-Доиу, 2010), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011), XI съезде кардиологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2012).

Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедры общей и клинической биохимии №1, кафедры патологической физиологии, кафедр внутренних болезней №1, № 4 государственного

бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Основные положения диссертационной работы отражены в 47 публикациях, в том числе в 17 научных журналах и изданиях, рекомендуемых ВАК при Министерстве образования и науки РФ, получено два патента РФ № 2424531 и №2429489.

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, семи глав собственных исследований, заключения, выводов, библиографического указателя, содержащего 271 отечественных и 135 зарубежных источников. Объем диссертации - 237 страниц, включая 22 таблицы, 36 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Краткая характеристика клинического материала

Обследовано 349 больных с различными формами ИБС. Рандомизация осуществлялась с учетом пола, возраста обследуемых больных, кратности перенесенных ИМ. Пациенты давали информированное согласие. Исследование было одобрено Локальным этическим комитетом государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (протокол № 50/1 от 27 ноября 2007 года). Все пациенты в соответствии с поставленными задачами были разделены на пять групп:

первая группа — практически здоровые — 30 человек; средний возраст — 47±3,7 лет;

вторая группа (группа сравнения)—ИБС—22 больных с хронической формой ИБС стабильной стенокардией напряжения; средний возраст — 51±4,2 года. Достоверность диагноза подтверждалась комплексом клинико-инструментальных исследований, включающим велоэргометрию, холтеровское мониторирование электрокардиографию (ЭКГ), коронароангиографию;

третья группа - ПИКС1 - 60 больных, перенесших первичный ИМ и обследованных через 5-8 месяцев от момента развития коронарной катастрофы; средний возраст—48±7,3 года;

третья группа была подразделена на две клинические подгруппы в зависимости от характера метаболического компонента базисной терапии;

первая подгруппа - ПИКС1+ липоевая кислота - 35 человек, которым в схему проводимого лечения была включена липоевая кислота;

вторая подгруппа - ПИКС1 + триметазидин - 25 человек, которым в схему проводимого лечения был включен триметазидин;

четвертая группа - повторный ИМ - 149 больных с острым повторным крупноочаговым ИМ, обследованных не позднее двух суток с момента развития некроза миокарда; средний возраст-53±б,1 года;

пятая группа - ПИКС2 - 118 пациентов, перенесших повторный ИМ и обследованных через 5-8 месяцев от момента развития повторного коронарного инцидента; 93 пациентам в схему проводимого лечения была включена липоевая кислота; средний возраст - 51±7,9 лет (рис. 1).

Рис. I. Материалы исследования

Все пациенты как в условиях стационара, так и амбулатгорно получали базисную терапию, которая была максимально унифицирована в соответствии со стандартами и включала р-блокагоры, дезагреган"Лы, статины, нитраты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II. В схему лечения пациентов первой подгруппы третьей группы и пятой группы в состав базисной терапии был включен тиоктацид БВ (липоевая кислота) компании МЕОАРНАЯМАСтЬН&Со.КС перорально в дозе 600 мг один раз в сутки за 30 минут до еды в течение 30 дней. В схему лечения пациентов второй подгруппы третьей группы в состав базисной терапии

был включен предуктал MB (триметазидин) компании Сервье перорапьно в дозе 35 мг два раза в сутки в течение 30 дней.

Критерии включения в исследование: мужской пол; возраст в диапазоне 36-74 года; наличие у больных ИБС, в анамнезе перенесенного первичного ИМ за 5 — 8 месяцев до исследования, повторного ИМ, в анамнезе повторного ИМ, перенесенного за 5 - 8 месяцев до исследования.

Диагноз повторного ИМ устанавливался на основании критериев, предложенных экспертами Всероссийского научного общества кардиологов (2007), включающих, в частности, перенесенный ранее ИМ в срок более шестидесяти одного дня до развития повторного коронарного инцидента, приступ ангинозных болей интенсивностью выше обычных и длительностью не менее двадцати минут и/или изменение ЭКГ (деформация комплекса QRS в нескольких отведениях ЭКГ), а также появление и/или повышение уровня биохимических маркеров некроза миокарда в периферической крови: МВ-креатинфосфокиназа, тропонин Т и тропонин I.

Критерии исключения из исследования: сахарный диабет; артериальное давление свыше 180/100 мм рт.ст.; хроническая сердечная недостаточность IV функциональный класс noNYHA; гемодинамически значимые нарушения ритма (фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, атриовентрикуляр-ные блокады II, III степеней); тяжелые заболевания почек и печени; хронические обструктивные и интерстициальные заболевания легких; внесердечные заболевания в стадии обострения.

Для решения поставленных задач проводили комплексное инструментальное и лабораторно-биохимическое обследование пациентов (рис. 2).

[ Исследование патофизиологической основы адаптационных реакций ^ Ü | Плазма [ | Эритроциты ] | Лейкоциты 1

-U- . . . , ч>

Оценка адаптивного потенциала клетки: s

1. выраженность гипоксии;

2. выраженность окислительного стресса;

3. состояние водного гомеостаза;

4. метаболическая регуляция газо-шанслортных процессов;

5. метаболическая регуляция антибактериальной функции лейкоцитов;

6. состояние антиоксидантной защиты;

4^7. параметры состояния сосудистого русла__J

Рис. 2. Дизайн исследования

Лабораторные методы исследования

Метаболические изменения в крови больных оценивали по комплексу биохимических показателей, характеризующих состояние ферментативной антиоксидантной защиты эритроцитов, капликреин-кининовой системы и спектр

липопротеинов (ЛП) сыворотки крови. Для углубленного анализа функционального состояния эритроцитов определяли содержание конечных метаболитов гликолиза, а также уровень 2,3-дифосфоглицерата. Наряду с этим, изучались отдельные показатели, отражающие функциональное состояние сосудистого эндотелия и лейкоцитов крови.

Эритроциты выделяли из крови, стабилизированной гепарином (10 ед/мл), отделяли от лейкоцитов и тромбоцитов в 3% желатиновом растворе с последующим центрифугированием (320 ё, 15 минут). После отделения плазмы и верхнего слоя клеток эритроциты отмывали охлаждённым физиологическим раствором (2-3 раза). Для получения плотного осадка при определении субстратов отмытые эритроциты центрифугировали при 64^ в течение 30 минут.

Для определения активности ферментов в клетках крови использовали 20% гемолизат, приготовленный на бидистилированной воде.

Методы определения активности антиоксидантных ферментов в эритроцитах и плазме крови

Определение активности супероксиддисмутазы (СОД) (КФ 1.15.1.1) проводили по методу Н.Р. М1$га и I. РпскмсЬ (1972). За единицу активности СОД принимали такое количество фермента, которое при добавлении к реакционной смеси изменяет на 50% скорость автоокисления адреналина в стандартных условиях. В эритроцитах активность СОД выражали в условных единицах на г гемоглобина (НЬ) в мин. В плазме - в условных единицах на мг белка в мин.

Определение активности каталазы (КФ 1.11.1.6) основано на том, что не-разложившаяся перекись водорода образу етсмолибдатом аммония (МН.ШоХ),

4 4'6 7 24

комплексное соединение, окрашенное в желтый цвет, интенсивность окраски которого измеряли на фотоэлектрокалориметре при длине волны Х=400 нм против контроля (М.А. Королюк и др., 1988). Активность каталазы рассчитывали, исходя из коэффициента миллимолярной экстинкции е=22,2 х103 ммоль"1 см1. В эритроцитах результат выражали в мКат на г НЬ в мин. В плазме результат выражали в мКат на г белка в мин.

Активность глутатионпероксидазы (ГПО) (КФ 1.11.1.9) в эритроцитах определяли по методу, предложенному А.И. Карпищенко и др. (1999). Метод основывается на способности ГПО катализировать реакцию взаимодействия восстановленного глутатиона с гидроперекисью третичного бутила. Активность фермента при этом может быть оценена по изменению содержания восстановленного глутатиона в пробах до и после инкубации с модельным субстратом с помощью цветной реакции с дитиобиснитробензойной кислотой. Активность данного фермента выражали в мкмоль израсходованного в реакции субстрата на г НЬ в мин.

Определение количества церулоплазмина сыворотки крови проводили модифицированным колориметрическим методом Ревина, описанным В.Г. Колб и соавторами (1982). Принцип метода основан на окислении парафенилендиамина при участии церулоплазмина. Ферментативную реакцию останавливали добавлением NaF. Оптическую плотность образующихся продуктов измеряли при длине волны ?.= 530 нм, по оптической плотности судили о концентрации церулоплазмина. Содержание церулоплазмина выражали в мг/л.

Определение содержания метаболитов

Определение концентрации восстановленного глутатиона проводили методом G.L. Ellman (1959) в описании B.C. Камышникова (2004). В основе метода лежит реакция 5,5-дитиобис(2-нитробензойной) кислоты с восстановленным глутатионом, в ходе которой образуется окрашенное соединение с максимумом поглощения при длиие волны X - 412 нм. Концентрацию восстановленного глутатиона в эритроцитах выражали в мкмоль/г Hb.

Определение концентрации мочевой кислоты в плазме осуществляли с использованием диагностической тест-системы «Эколаб». Метод основан на способности мочевой кислоты в щелочной среде восстанавливать фосфорно-вольфрамовый реактив с образованием окрашенного соединения, интенсивность которого пропорциональна содержанию мочевой кислоты. Результаты выражали в ммоль/л.

Концентацию водорастворимого белка в плазме определяли методом Лоури (С. Lowry et al., 1953) в описании B.C. Камышникова (2004). Метод основан на образовании комплекса, который в присутствии фенола дает характерную синюю окраску. Интенсивность окрашивания пропорциональна количеству белка; ее измеряли при длине волны Х=680 нм. Результаты выражали в мг/мл плазмы.

Содержание малонового диальдегида (МДА) в плазме определяли колориметрическим способом (И.Д. Стальная, 1974). Метод основан на образовании в кислой среде триметинового комплекса, состоящего из одной молекулы МДА и двух молекул 2-тиобарбитуровой кислоты, имеющего розовый цвет, оптическую плотность которого определяли колориметрически при длине волны X = 540 нм. Количество МДА рассчитывали, исходя из е0 = 1,56x10' М'1 см"1, и выражали в нмоль/мг белка.

Внеэритроцитарный гемоглобин (ВЭГ) плазмы крови определяли спек-трофотометрическим методом при длинах волн X = 540 нм и X = 680 нм, описанным A.B. Каракшевым, В.П. Вячевым (1973); полученные результаты выражали в ммоль/л.

Содержание общей, свободной и связанной воды в цельной крови, плазме и эритроцитах определяли объемно-весовым дилатометрическим методом P.A. Сахановой (1974). Результаты выражались в %.

Одноэтапное определение уровня суммарных метаболитов азота в сыворотке крови осуществляли по методу В.А. Метельской, Н.Г. Гумановой (2005), адаптировав его для спектрофотометрического анализа. Метод основан на способности хлорида ванадия восстанавливать нитраты в нитриты, которые вступают в реакцию диазотирования сульфаниламида в составе реактива Грисса. Результаты выражали в мкмоль/л.

Методы определения показателей газотранспортной функции эритроцитов крови

Содержание гемоглобина (НЬ) определяли в гемолизате по методу, описанному И.С. Лугановой, М.Н. Блиновым (1975), спектрофотометрически при длине волны А. = 540 нм в присутствии аммиачного раствора. Концентрацию гемоглобина выражали в г/л.

2,3-дифосфоглицерат (2,3-ДФГ) определяли неэнзиматическим методом Буве, ВеББшап в модификации И.С. Лугановой, М.Н. Блинова (1975), основанном на колориметрическом измерении содержания фосфора в хлор-нокислом экстракте после удаления кислоторастворимых нуклеотидов абсорбцией на активированном угле. Содержание 2,3-ДФГ рассчитывали по разнице величины общего и неорганического фосфора. Результаты выражали в мкмоль/мл плотного осадка эритроцитов.

Пировиноградиую кислоту (ПВК) определяли по Фридеману и Хаугену в модификации М.П. Бабаскина (1981). Безбелковый экстракт получали воздействием 10% раствора трихлоруксусной кислоты с последующей обработкой его 2,4-динитрофенилгидразином (2,4-ДНФГ) и фотометрией смеси. Для повышения точности способа и ускорения его в реакционную смесь, содержащую 2,4-ДНФГ, вносили водный раствор щёлочи. Результаты выражали в мкмоль/ мл плотного осадка эритроцитов.

Количественное определение содержания молочной кислоты (лактата) проводили на биохимическом автоматическом анализаторе «ХИТАЧИ 911». Результаты выражали в мкмоль/мл плотного осадка эритроцитов.

Определение показателей лейкоцитарной активности в плазме крови

Определение активности миелопероксидазы (МПО) (КФ 1.11.1.7) в плазме крови проводили по методу К1еЬапо<Т (1992), описанному Л.А. Даниловой (2003). Метод основан на способности МПО катализировать окисление о-дионизидина в присутствии Н2Ог Пробы фотометрируют на спектрофото-

метре против контроля при длине волны Х=412 нм. Результаты выражали в мкмоль/мг белка в минуту.

Активность цитохромоксидазы (ЦХО) (КФ 1.9.3.1) определяли спек-трофотометрически в реакции с диметилпарафениленом по принципу метода P.C. Кривченковой (1977) в описании З.И. Микашинович (1989). Результаты выражали в нмоль/мг белка в мин.

Методы определения липидов и липопротеннов сыворотки крови

Определение уровня общего холестерина (ХС) сыворотки проводили ферментативным методом с использованием диагностической тест-системы «Эколаб». Метод основан на окислении свободного ХС холестеролоксидазой в присутствии 4-аминоантипирина, фенола и пероксидазы. Результат выражали в ммоль/л.

Определение концентрации триацилглицеролов (ТАГ) осуществляли с использованием диагностического набора «Lachema». Метод основан на способности ТАГ омыляться гидроксидом калия в глицерин, при окислении которого образуется формальдегид. Образующийся формальдегид определяют по реакции с метилацетоном в виде 3,5-диацетил-1,4-дигидролутидин. Результаты выражали в ммоль/л.

Оценивали концентрацию основных показателей ЛП спектра сыворотки крови. Определение уровней общего ХС, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ХС липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) исследовали на биохимическом анализаторе OIympusAU-400. Результаты выражали в мкмоль/л.

Индекс (коэффициент) атерогенности (ИА), выражающий соотношение атерогенных и антиатерогенных ЛП в плазме крови, рассчитывался по формуле, предложенной А.Н. Климовым (1992): ИА=(ХС общий - ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП.

Определение ß-ЛП проводили по методу Бурштейн и Самай, описанному Л.А. Даниловой (2003) в присутствии 0,025 М раствора СаС12. Результаты выражали в г/л.

Определение окислительно модифицированных ЛП осуществляли по методу К. Yagi, в описании Г.И. Музя и соавт. (1999). Определение степени окисленности ЛП в сыворотке крови проводили после её предварительной инкубации в течение 1 часа при 37°С в присутствии 50 ммоль раствора CuS04. Максимум поглощения продукта пероксидации ЛП соответствует максимуму поглощения МДА, поэтому о степени окисляемости ЛП судили по последующему определению концентрации МДА колориметрическим способом (И.Д. Стальная, 1974). Результаты выражали в нмоль МДА на мг белка ЛП.

Определение резистентности к окислению ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП (гепариносажденных ß-ЛП) сыворотки крови осуществляли по методу, предложенному Ю.И. Рагино и соавт. (2006). Гепарин в присутствии солей марганца преимущественно осаждает ß-фракцию ЛП (ЛПНП и ЛПОНП). Метод основан на способности гепариносаждённых ЛП подвергаться окислению в присутствии металлов переменной валентности при нормальных условиях. О степени резистентости ЛП к окислению судили по уровню МДА. Результаты выражали в имоль МДА на мг белка ЛП.

Методы определения показателей протеолитических систем крови

Определение активности а,-протеиназного ингибитора (а,-ПИ) проводили в сыворотке крови. Кровь помещали в силиконовую пробирку и после образования сгустка центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 минут. Активность а,-ПИ определяли спектрофотометрически по торможению аргинин-эстеразной активности трипсина разведенной в 50 раз сыворотки крови по методу В.Ф. Нартиковой и соавторов (1979). Активность а,-ПИ выражали в условных ингибиторных единицах в мл сыворотки крови (ИЕ/мл).

Измерение общей эластазоподобной активности (ОЭА) и активности лейкоцитарной (гранулоцитарной) эластазы (ЭА) (КФ 3.4.21.37) проводили по гидролизу синтетического субстрата №бутилоксикарбонил-Ь-аланил-нитрофенилового эфира (БАНЭ) методом, описанным В.Л. Доценко и соавт. (1989). Результаты выражали в нмолях гидролизованного субстрата за 1 мин в пересчете на 1 мл биологического материала (нмоль БАНЭ/мл-мин).

Активность АПФ определяли спектрофотометрическим методом с использованием синтетического субстрата АПФ - фурилакрилоилфенилала-нинглицилглицина (ФАПГГ) (Г1.П. Голиков, НЛО. Николаева, 1998). Исследуемую сыворотку разливали в две пробирки по 0,02 мл, затем в одну пробирку добавляли 0,1 мл 1мМ раствора ФАПГГ (Sigma-Aldrich, USA) - субстрата (опыт), в другую - 0,1мл 20мМ раствора этилендиаминтетрауксусной кислоты динатриевой соли (ЭДТА) (Merk, Germany) (контроль). Пробы инкубировали в термостате при 37°С 30 минут. Затем пробирки помещали в ледяную баню и в одну из них добавляли 0,1мл раствора ЭДТА (опыт), а в другую -0,1 мл раствора субстрата ФАПГГ (контроль), тщательно смешивали. Через 5 минут в обе пробирки вносили по 2,3 мл буферного раствора, содержащего 50 мМ трис-(оксиметил)-аминометана и 300 мМ хлорида натрия, pH 8,3 и измеряли на спектрофотометре оптическую плотность проб при длине волны 334 им против дистиллированной воды. Расчет активности АПФ проводили по изменению оптической плотности в пробе за 1 мин и выражали в мкмо-

лях гидролизованного ФАПГГ за 1 мин в пересчете на 1 л сыворотки крови (мкмоль/мин/л).

Статистическая обработка результатов исследования

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью программ «Microsoft Excel 7.0» и «Statistica for Windows 6.0» (О.Ю.Реброва, 2002; В.П. Боровиков, 2003). В ходе исследования определяли основные статистические характеристики: среднее (М), средняя квадра-тическая погрешность (m), при этом количественные значения представляли в виде М±ш. После проверки на нормальность достоверность различий оценивали по двух выборочному критерию Стьюдента. В случае возникновения сомнений в допустимости аппроксимации эмпирического распределения нормальным законам применяли непараметрический парный тест Манна-Уитни-Уилкоксона. Различия средних величин признавались достоверными при уровне значимости р<0,05, что соответствует критериям, принятым в медико-биологических исследованиях.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Теоретическое осмысливание фактического материала и анализ полученных результатов, характеризующих особенности компенсаторно-адаптивных реакций при ремоделировании миокарда после перенесенных первичного и повторного ИМ, позволили акцентировать внимание на процессах, происходящих в водных бассейнах организма. Вода является универсальным биологическим механизмом приспособительных реакций, представляя структурную основу адаптации (Н.Ф. Фаращук, Ю.А. Рахманов, 2004).

В научном аспекте особый интерес представлял анализ взаимоотношений между распределением фракций воды в крови и клетках крови, так как лабильность физико-химического состояния и структуры воды является важным механизмом регуляции гомеостаза, формируя наиболее адекватные условия хода метаболических реакций, обеспечивающих в эритроцитах газотранспортные процессы.

Установлено, что у пациентов, перенесших первичный ИМ, роль регулятора водного гомеостаза отводилась в большей степени цельной крови и плазме, нежели эритроцитам (рис. 3). У пациентов, перенесших коронарную катастрофу, имел место достоверный рост общей воды в цельной крови на 17,8% (р<0,001) относительно группы сравнения. Отмечалось значимое увеличение связанной воды на 24% (р<0,001) при снижении количества свободной фракции на 10,9% (р<0,05), что подтверждалось снижением коэффициента свободная/связанная вода на 33,3% (р<0,001 ).

Что касается изменений фракции воды в плазме крови, то нами установлен достоверный рост концентрации связанной воды на 16% (р<0,05) на фоне отсутствия статистически значимых отличий свободной воды плазмы относительно группы сравнения. Таким образом, после перенесенного первичного ИМ наибольшие изменения касались фракции связанной воды.

После перенесенного повторного ИМ также наблюдалась перестройка водного обмена, которая имела свои особенности. В цельной крови имел место статистически достоверный рост уровня общей воды на 8,6% (р<0,001) за счет выраженного роста свободной ее фракции на 24,5% (р<0,001) на фоне значимого снижения связанной фракции на 36,9%(р<0,001) относительно группы сравнения.

Содержание различных форм воды в цельной крови

-40,6 ■3.6>9 «

Общая вода Свободная Связанная

Содержание различных форм воды в плазме . . и эритроцитах

Свободная вода плазмы

Связанная вода плазмы

-2,4

Связанная вода эритроцитов

-33,3

Свободная/связанная

Перенесенный первичный инфаркт миокарда

Повторный инфаркт миокарда

Перенесенный повторный инфаркт миокарда

Рис. 3. Особенности водного обмена у пациентов с различными формами ишемической болезни сердца:

группа сравнения - больные с ишемической болезнью сердца без инфаркта миокарда; статистически значимые различия с показателями группы сравнения: *- р<0,05; р<0,01; р<0,001

При этом коэффициент свободная/связанная вода достоверно превышал значения группы сравнения (больные с ИБС). В плазме у пациентов, перенесших повторный ИМ, нами обнаружены значительные статистически достовер-

ные изменения в виде роста свободной на 88,4% (р<0,001) и связанной воды на 65,2% (р<0,001). Имел место статистически значимый рост концентрации связанной воды эритроцитов на 61,1% (р<0,001) относительно группы сравнения, что указывало на более выраженную структурную перестройку эритроцитов, отражающую формирование гидратной оболочки макромолекул, являющейся показателем устойчивой адаптации.

Таким образом, выявлены отличия аварийной перестройки водного го-меостаза в анализируемых группах. После перенесенного первичного ИМ наибольшие сдвиги происходили в плазме. Рост связанной воды плазмы несомненно вносил вклад в увеличение объема циркулирующей крови, пред-и постнагрузки на сердце. Что касается пациентов, перенесших повторный ИМ, то имело место включение всех механизмов компенсации, которые сопровождались гипергидратацией клеточных элементов и, следовательно, изменением их структурной организации. Повышение уровня связанной воды после повторного ИМ, наиболее выраженное в эритроцитах, отражает своеобразие водных адаптивных реакций, характеризующихся усилением связывания ионов и белковых молекул с водой. Такая перестройка водных реакций несомненно влияет на процессы трансмембранного переноса, скорость ферментативных реакций, регуляцию доставки кислорода тканям.

Сдвиг в распределении водных пространств сочетался с изменениями газотранспортной функции. У пациентов, перенесших первичный ИМ, нами выявлена тенденция к увеличению концентрации 2,3-ДФГ относительно показателей группы сравнения на 12% (р>0,05) (рис. 4).

Наряду с этим отмечался статистически достоверный рост концентрации ПВК на 32,1% (р<0,05) на фоне отсутствия значимых изменений концентрации лактата. Документальным свидетельством изменения соотношения «узловых» метаболитов у больных, перенесших первичный ИМ, являлось статистически достоверное снижение величины коэффициента лактат/ПВК на 22,1% (р<0,01) относительно группы сравнения, что могло отражать метаболические перестройки, направленные на усиление отдачи кислорода тканями. Обращает внимание, что у пациентов, перенесших повторный ИМ, отмечался статистически достоверный рост концентрации 2,3-ДФГ относительно группы сравнения на 56,3% (р<0,01).

Вместе с тем имело место статистически значимое увеличение концентрации пирувата более чем в четыре раза, на 439,3% (р<0,001), на фоне роста концентрации лактата почти на 138,8% (р<0,001). Необходимо указать, что за счет резкого накопления пирувата коэффициент лактат/ПВК у пациентов, перенесших повторный ИМ, оказался ниже значений группы сравнения и ниже показателей группы больных, перенесших первичный ИМ.

439,3

■ящ -22,1 ■ -49,0 -63,9

я

2,3-ДФГ

ПВК

Лактат

Лактат/ПВК

Я Перенесенный первичный инфаркт миокарда ^ Повторный инфаркт миокарда Н Перенесенный повторный инфаркт миокарда

Рис. 4. Динамика показателей, отражающих кислородтранспортную функцию эритроцитов, у пациентов с различными формами ишемической болезни сердца:

группа сравнения - больные с ишемической болезнью сердца без инфаркта миокарда; 2,3-ДФГ - 2,3-дифосфоглицерат; ПВК - пировиноградная кислота; статистически значимые различия с показателями группы сравнения: *- р<0,05; р<0,01I; р<0,001

Итак, из анализа фактического материала следует, что ведущая роль в формировании молекулярных приспособительных механизмов прогрессирующей гипоксии у больных принадлежит эритроцитарному модуляционному механизму. Судя по характеру метаболического обеспечения газотранспортной функции эритроцитов, данный механизм формируется уже после перенесенного первичного ИМ и является патогенетически значимым, так как отражает высокую чувствительность молекулярных механизмов, обеспечивающих функциональную активность сердца, к недостатку кислорода. Изменения метаболизма у больных, перенесших первичный ИМ, свидетельствуют о формировании блока на уровне вовлечения ПВК в метаболические процессы, который после повторного ИМ был еще более выражен. Резкое накопление ПВК, уровня 2,3-ДФГ и лактата отражают изменение функционального состояния эритроцитов и их возрастающую патогенетическую роль. Эти факты согласуются с данными З.И. Микашинович и соавт. (1984, 2011) о том, что в ответ на гипок-

сический стимул эритроциты гибко меняют свой обмен и качественный состав. Активация анаэробного пути окисления глюкозы, накопление недоокисленных продуктов у больных, перенесших повторный ИМ, повышают потенциал процессов свободнорадикального окисления за счет нарушения равновесия в системе синтеза и распада гема в сторону накопления прооксидантов.

Известно, что свободнорадикальные процессы контролируются наличием мощной антиоксидантной защиты, которая является важной составляющей адаптивного потенциала организма. В ходе проведенного исследования установлено, что в группе больных, перенесших первичный ИМ, отмечался дисбаланс в работе внутриклеточных ферментов первой линии антиоксидантной защиты (рис. 5). В частности, активность СОД эритроцитов статистически достоверно увеличивалась на 42,5% (р<0,001) относительно показателя группы сравнения.

Динамика активности глутатионзависимых ферментов и глутатиона в плазме и эритроцитах

15«

С О 200

о Г 180 Ь £ 160 $ X 140 га о 120 ¡2 = 100 О Ш 80 80 "8" « 12 Г * = -20

39,9

16,5

143,4 1

-19,8 -8,3

"гпо

-9,7

Содержание внеэритроцитарного гемоглобина, церулоплазмина и |„ мочевой кислоты в плазме

о;5"

ь 1 160 ■

21,1

148,4

30,2"17.0

*

•«■б .13,2

ВЭГ

МочК

ЦП

Перенесенный первичный инфаркт миокарда

Повторный инфаркт миокарда

Перенесенный повторный инфаркт миокарда

■28,9

Рис. 5. Особенности антиоксидантного статуса у пациентов с различными формами ишемической болезни сердца:

группа сравнения — больные с ишемической болезнью сердца без инфаркта миокарда; СОД - супероксиддисмутаза; Кат - каталаза; ГПО - глутатионперок-сидаза; ОБН - восстановленный глутатион; ВЭГ - внеэритроцитарный гемоглобин; МочК — мочевая кислота; ЦП — церулоплазмин; статистически значимые различия с показателями группы сравнения: *- р<0,05; р<0,01; •- р<0,001

Изменение активности супероксиддисмутазы и каталазы I в плазме и эритроцитах

5 й 60

81 я ш

40

30

£ £ 20 ° 1:0

его 10 о& о -10 II -20

5 Л - С

: с

-30

СОД эр Кат. эр СОД пл Кат. пл

При этом имело место статистически значимое угнетение активности каталазы на 14,3% (р<0,05), что вело к накоплению пероксида, создающего угрозу для целостности мембран эритроцитов. На превалирование факторов повреждения в этот период указывало увеличение концентрации ВЭГ плазмы на 80,2% (р<0,001).

Однако, исследовав активность данных ферментов в плазме крови пациентов, перенесших первичный ИМ, мы обнаружили тенденцию к снижению активности, как СОД на 12,6%, так и каталазы на 18,4% соответственно, относительно показателей группы сравнения. Эти данные, на наш взгляд, отражали общую реакцию организма, указывали на формирование окислительного стресса и угнетение механизмов антиоксидантной защиты, направленных на снижение уровня активных форм кислорода (АФК).

Наряду с этими данными нами установлено статистически значимое снижение активности ГПО на 19,8% (р<0,01) относительно группы сравнения. При этом следует указать, что имел место статистически достоверный рост концентрации восстановленного глутатиона на 15,5% (р<0,05) относительно группы сравнения.

Важно подчеркнуть, что у больных, перенесших первичный ИМ, происходили изменения и в неферментативном звене антиоксидантной защиты. В частности, регистрировалось снижение концентрации мочевой кислоты на 30,2% (р<0,001).

Обращает внимание, что снижение концентрации сывороточного антиок-сиданта - мочевой кислоты, сочеталось с достоверным ростом концентрации церулоплазмина на 21,1% (р<0,05) относительно группы сравнения.

В группе пациентов, перенесших первичный ИМ, отмечался выраженный достоверный рост активности МПО на 176,1% (р<0,001) относительно показателей группы сравнения, что указывало на стимуляцию функциональной активности клеток белой крови и усиление инфильтрации нейтрофилами ишеми-зированной ткани миокарда.

В группе больных, перенесших повторный ИМ, в эритроцитах активность СОД статистически достоверно возросла на 40,8% (р<0,001), тогда как активность каталазы, напротив, достоверно снизилась на 21,5% (р<0,05) относительно данных группы сравнения, что указывало на усиление формирования окислительного стресса и накопление в клетках пероксидов, агрессивно воздействующих на клеточные мембраны и активизирующие вазоконстрикцию. Подтверждением этого являлись данные определения ВЭГ. Заметим, что в группе пациентов, перенесших повторную коронарную катастрофу, регистрировался максимальный рост концентрации ВЭГ на 148,4% (р<0,001). Разница в изменении ВЭГ между группами больных, перенесших первичный и повторный ИМ, на 68,2% позволила отнести данный параметр в группу информативных показателей выраженности повреждения мембран.

У пациентов, перенесших повторный ИМ, отмечалось незначительное угнетение активности ГПО на 8,3%. Обращает на себя внимание статистически достоверный рост концентрации восстановленного глутатиона на 143,4% (р<0,001) относительно показателей группы сравнения, что ставило вопрос о снижении его использования в защитных реакциях эритроцитов.

Что касается концентрации мочевой кислоты в группе больных, перенесших повторный ИМ, то наблюдается тенденция к ее снижению относительно аналогичных параметров группы сравнения на 12,5 % (р>0,05), что указывает на снижение роли низкомолекулярных антиоксидантов в реализации защитных реакций.

После перенесенного повторного ИМ еще более выражен рост уровня восстановленного глутатиона на 143,4% (р<0,001). Это может свидетельствовать о снижении вовлечения восстановленного глутатиона в обменные процессы, что отражает повреждение защитных механизмов в эритроцитах и возрастание угрозы гемолиза. Выявленные нарушения со стороны эритроцитов как функционального элемента системы крови вносят вклад в формирование дезадаптивной формы ремоделирования миокарда, характерной для пациентов, перенесших повторную коронарную катастрофу. Это предположение сочетается с известными данными о том, что восстановленный глутатион обеспечивает процесс гидроксилирования пролина и лизина, принимает участие в стабилизации тройной спирали коллагена и сборке коллагеновых фибрил. Таким образом, уровень восстановленного глутатиона может служить надежным биохимическим маркером выраженности патологического хода приспособительных реакций у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС). В этой группе изменения активности изучаемых ферментов свидетельствовали о нарушении работы антиоксидантной защиты на уровне обезвреживания Н202 каталазой, что подтверждает положение об окислительном механизме повреждения сосудов. Увеличение сосудистого тонуса, тенденция к вазоконстрнкции, изменение функции эндотелия тесно связаны с АФК и липидным статусом, а по уровню окислительно модифицированных ЛП можно судить о выраженности окислительного стресса.

В ходе исследования установлено, что в группе больных, перенесших первичный ИМ, отмечались выраженные нарушения липидного статуса (рис. 6). Так, нами зарегистрировано статистически достоверное снижение общего количества ТАГ на 38,2% (р<0,001) относительно группы сравнения на фоне отсутствия достоверных отличий количества общего ХС сыворотки крови.

Отмечено, что имело место статистически значимое снижение количества антаатерогенных фракций ХСЛПВП на 29,1% (р<0,001) на фоне более значимого снижения ХСЛПОНП на 37,7% (р<0,001) относительно группы сравнения. При этом отмечался статистически достоверный рост ХСЛПНП на 59,8%. (р<0,001).

Изменение содержания Динамика спектра липопротеинов

триацилглицеролов и общего сыворотки крови

Динамика уровня окисленно модифицированных

и резистентных к окислению липопротеинов сыворотки крови

20 ' 8,4 ШЖШ

тфгт •

? I - -4®.6 -42,6 | * -58,6

2 е" олп рлп *

Рис. б. Особенности обмена липидов и липопротеинов у пациентов с различными формами ишемической болезни сердца:

группа сравнения - больные с ишемической болезнью сердца без инфаркта миокарда; ТАГ - триацилглицеролы; ХС - холестерин; ХСЛПОНП -холестерин липопротеинов очень низкой плотности; ХСЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности; ХСЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности; КА - коэффициент атерогенности; ОЛП - окислительно модифицированные липопротеины; РЛП — резистентные к окислению липопротеины; статистически значимые различия с показателями группы сравнения: *- р<0,05; р<0,01; *-р<0,001

Однако у пациентов, перенесших первичный ИМ, зарегистрировано статистически значимое снижение уровня окислительно модифицированных ЛП на 40,5% (р<0,001) при одновременном росте уровня резистентных к окислению ЛП на 18,8% (р<0,01) относительно группы сравнения. ИА в данной группе пациентов оказался равным 4,72±0,028, что статистически значимо превышало показатели группы сравнения: 3,22±0,030 (р<0,001).

В группе больных, перенесших повторный ИМ, отмечалось статистически достоверное, но менее выраженное снижение концентрации ТАГ сыворотки на 18,3% (р<0,05) относительно группы сравнения на фоне тенденции к снижению уровня ХС.

Перенесенный первичный инфаркт миокарда

Повторный инфаркт миокарда

Перенесенный повторный инфаркт миокарда

Кроме того, выявлены изменения в обмене ЛП, характеризующиеся преобладанием атерогенных фракций. Так, отмечалось значительное снижение ХСЛПВП на 49,5% (р<0,001), при этом нами зарегистрирован выраженный рост концентрации ХСЛПНП на 45,5% (р<0,001) на фоне снижения уровня ХСЛПОНП на 17,1% (р<0,001) относительно показателей группы сравнения. Необходимо указать, что у пациентов, перенесших повторный ИМ, отмечалось достоверное снижение концентрации окислительно модифицированных ЛП на 42,6% (р<0,001) и резистентных к окислению ЛП на 58,6% (р<0,001) относительно группы сравнения.

Что касается коэффициента атерогенности, то он у пациентов данной клинической группы составил 0,49±0,024, что значительно ниже показателей группы сравнения и данных третьей группы.

В ходе проведенного исследования нами установлено, что анализируемые формы ИБС сопровождаются гипер-р-липопротеидемией. При этом показатели группы больных, перенесших первичный ИМ, характеризовались снижением потенциальной способности к окислению ЛП, что указывало на их тотальную модификацию, свидетельствовало о манифестации окислительного стресса и служило молекулярной основой развития эндотелиальной дисфункции. В группе больных, перенесших повторный ИМ, в период формирования кардиосклероза, в отличие от пациентов, перенесших первичный ИМ, выявлено синхронное снижение окислительно модифицированных и резистентных к окислению ЛП, что может отражать дисметаболические процессы, последствием которых является не только эндотелиальная дисфункция, но и формирование ригидности тканей.

Результаты исследований группы больных, перенесших повторный ИМ, представляли особый интерес, так как являлись документальным свидетельством возможностей молекулярных адаптивных механизмов при углублении атерогенеза. Таким образом, наряду с изменениями состояния интегративных систем (нейроэндокринной, иммунной), затрудняющими репаративные процессы при повторном ИМ, регистрировалась дезинтеграция метаболических процессов, обеспечивающих функциональную полноценность структур системы кровообращения, что в итоге потенцировало возникновение аритмий, характерных для больных, перенесших повторный ИМ.

Для осуществления дифференциальной лабораторной диагностики различных форм ИБС (заживающего ИМ и ПИКС) мы предлагаем определять в сыворотке крови резистентные к окислению ЛП, а в плазме крови - ВЭГ. Так, установлено, что снижение уровня резистентных к окислению ЛП ниже 4,0 нмоль МДА/мг белка ЛП и повышении ВЭГ более 60 ммоль/л диагностировали заживающий ИМ, а при повышении уровня резистентных к окислению ЛП более или

равным 4,0 нмоль МДА/мг белка ЛП и снижении уровня ВЭГ менее или равным 60 ммоль/л диагностировали ПИКС (патент РФ № 2429489).

Помимо вышеизложенного, для своевременного прогнозирования повторного ИМ мы предлагаем в стадии заживающего ИМ проводить исследование сыворотки крови, в которой определяют окислительно модифицированные ЛП и ВЭГ. При значениях окислительно модифицированных ЛП 13,5 нмоль МДА/мг белка ЛП и выше, а уровня ВЭГ 60 ммоль/л и выше прогнозировали развитие повторного ИМ (патент РФ № 2424531).

Несмотря на многочисленные исследования, вопрос о причинно-следственных отношениях изменений водных структур, влияющих на про-теиназную активность и реологические свойства крови, факторов регуляции функциональной активности эндотелия сосудистой стенки на уровне интеграции адаптивных процессов при повторных коронарных катастрофах остаётся далёким от разрешения.

Установлено, что в группе больных, перенесших первичный ИМ, отмечалось повышение концентрации суммарных метаболитов азота на 19,2% (р<0,05) относительно данных группы сравнения (рис. 7).

Перенесенный первичный инфаркт миокарда

Повторный инфаркт миокарда

Перенесенный | повторный инфаркт миокарда

СМА

-39,3 -3®-7 -3§'2

АПФ

ПИ

Рис. 7. Ферменты и метаболиты-регуляторы эндотелиальной функции и тонуса сосудистой стенки, параметры калликреин-кининовой системы у пациентов с различными формами ишемической болезни сердца;

группа сравнения - больные с ишемической болезнью сердца без инфаркта миокарда; СМА - суммарные метаболиты азота; АПФ - ангиотензинпревра-щающий фермент; ПИ - с^-протеиназный ингибитор; статистически значимые различия с показателями группы сравнения: *- р<0,05; ■- р<0,01; »^<0,001

Эти изменения, с одной стороны, способствуют уменьшению вазокон-стрикции. С другой стороны, снижение вазоконстрикторных эффектов на периферические сосуды достигается уменьшением выработки ангиотензина II, что документируется статистически значимым угнетением активности АПФ на 39,3% (р<0,001) относительно группы сравнения.

Установлен рост активности а^ПИ на 70,8% (р<0,001) и ЭА на 21,5% (р<0,001) относительно показателей группы сравнения (рис. 8). При этом регистрируется снижение ОЭА на 20,4% (р<0,05).

Течение ПИКС после перенесенного повторного ИМ также характеризуется выраженным угнетением активности АПФ на 35,2% (р<0,05) относительно группы сравнения. При этом имеет место тенденция к снижению концентрации суммарных метаболитов азота относительно показателей той же группы. У пациентов, перенесших повторный ИМ, увеличивается активность как ОЭА на 31% (р<0,05), так и ЭА на 38,4% (р<0,05) относительно показателей группы сравнения. Очевидно, что такая ситуация является результатом снижения инги-бирующего влияния а(-ПИ на 42,6% (р<0,01).

§

|1 п Ф X I

о са

с га

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 -20 -40

199,1

176,1

31,0

2,5

-20,4 +

ОЭА

Перенесенный первичный инфаркт миокарда

Повторный инфаркт миокарда

Перенесенный повторный инфаркт миокарда

МПО

Рис. 8. Эластазная активность в сыворотке крови и активность миелопе-роксидазы в плазме крови у пациентов с различными форма ми ишемической болезни сердца:

группа сравнения — больные с ишемической болезнью сердца без инфаркта миокарда; ОЭА - общая эластазоподобная активность; ЭА - эластазная активность; МПО - миелопероксидаза; статистически значимые различия с показателями группы сравнения: *- р<0,05; ■- р<0,01; р<0,001

Следовательно, в группе больных, перенесших первичный ИМ, угнетение АПФ сопровождается активацией лейкоцитарных клеток крови. После перенесенного повторного ИМ изменения анализируемых метаболических процессов указывают на превалирование сосудосуживающих факторов, а снижение пула ингибиторного звена и рост ЭА указывает на прогрессирующий распад белков, особенно металлсодержащих, что способствует накоплению в среде проокси-дантов и окислительно модифицированных ЛП.

Вышеперечисленные метаболические сдвиги усиливают атеросклероти-ческое повреждение сосудов, а также оказывают влияние на сократительную функцию сердечной мышцы. Наряду с этим сохраняющаяся активация МПО

свидетельствует о высокой цитотоксичности нейтрофилов, которые поддерживают высокий уровень окисления белковой части ЛП (например, ano В). В свою очередь окислительно модифицированные ЛП усиливают адгезию клеток к эндотелию, индуцируют экспрессию факторов роста в гладкомышечных клетках, ингибируют экспрессию NO-синтазы (снижая уровень N0«), а также снижают релаксацию сосудов. Полученные нами данные не только позволяют получить дополнительную информацию о патогенезе заболевания на различных этапах патогенетической эволюции ИБС, но и отобрать информативные критерии оценки состояния адаптивных механизмов после перенесенного повторного ИМ. Они характеризуются высокой активностью МПО на фоне снижения N0. и АПФ.

Согласно современным представлениям, человеку присущ определенный набор ключевых метаболитов, совокупность которых характеризует специфику жизненно важных обменных процессов и возможность их приспособительных отклонений от физиологической нормы - метаболой.

Описанные в диссертационном исследовании показатели водного обмена, метаболической регуляции кислородной функции крови, состояние антиокси-дантной защиты, особенности обмена липидов, ЛП, метаболиты и ферменты-регуляторы эндотелиалыюй функции, параметры ККС являются важнейшими компонентами метаболома человека, гибкость изменений которых могут характеризовать «метаболический адаптивный потенциал».

Оценка более широкого спектра метаболитов, чем это принято в клинической практике в настоящее время, позволит оптимизировать раннюю диагностику патологического процесса.

Таким образом, степень изменения изученных в работе метаболитов, их клинико-патофизиологический анализ могут быть использованы как маркеры дифференциации перенесенных первичного или повторного ИМ.

На заключительном этапе исследования на основании данных клинико-патофизиологического анализа установлены ключевые отличия организации приспособительных реакций и теоретически определены принципы метаболической коррекции. Препаратами первого ряда явились медицинские средства, снимающие метаболический блок на уровне ключевых метаболитов и имеющие, в том числе, антиоксидантную направленность действия. Следует особо подчеркнуть, что у пациентов, перенесших первичный ИМ, после курсового включения липоевой кислоты в проводимую базисную терапию наблюдали снижение концентрации ПВК на 35,1% (р<0,001), что указывает на снятие «блока» и вовлечение этого метаболита в биохимические реакции. Установлено, что в группе больных, перенесших первичный ИМ, уровень 2,3-ДФГ в эритроцитах достоверно увеличился на31,3%(р<0,001) относительно показателей до лечения.

Для сравнительного анализа метаболических эффектов проводили курс терапии с включением триметазидина у пациентов, перенесших первичный ИМ. Выявлена тенденция к снижению концентрации 2,3-ДФГ и статистически достоверное повышение концентрации ПВК на 237,8% (р<0,001) в сравнении с данными до лечения.

При определении активности ферментов первой линии антиоксидант-ной защиты в эритроцитах выявлено достоверное снижение повышенной активности СОД как после курса терапии с включением липоевой кислоты на 43,1% (р<0,001), гак и после курса терапии с триметазидином на 31% (р<0,01) относительно показателей до лечения. Следует подчеркнуть, что несмотря на однонаправленность изменений СОД, активность фермента приблизилась к показателям практически здоровых людей в подгруппе с липоевой кислотой, что способствует синхронизации работы СОД и каталазы, хотя в обеих подгруппах и после лечения сохраняется пониженная активность этого фермента.

Таким образом, динамика активности СОД после курсового включения в проводимую терапию липоевой кислоты и триметазидина отражала тенденцию к нормализации процессов устранения АФК в эритроцитах.

Установлено, что активность МПО в плазме крови пациентов, перенесших первичный ИМ, после курсового включения липоевой кислоты в базисную терапию соответствовала показателям контрольной группы, то есть функциональная активность лейкоцитов приблизилась к показателям практически здоровых людей. Обращает на себя внимание тот факт, что при использовании триметазидина активность МПО статистически достоверно снизилась на 50,7% (р<0,001) по сравнению с показателями до лечения и стала почти в два раза ниже показателей практически здоровых людей, что может отражать снижение активности фагоцитоза и антибактериальной резистентности.

Изменения активности МПО и ЦХО в совокупности отражали снижение тяжести воспаления после курсового применения липоевой кислоты в схеме базисной терапии у больных, перенесших первичный ИМ.

Анализ характеристик метаболических сдвигов у больных, перенесших первичный и повторный ИМ, после введения в терапевтический комплекс липоевой кислоты позволил прийти к следующему заключению: несмотря на сохраняющуюся гипоксию и напряжение модуляционного механизма адаптации клеток крови у больных, перенесших первичный ИМ, регистрировалось статистически значимое снижение уровня пирувата на 35,1% (р<0,001) на фоне роста лактата на 25,7% (р<0,05). У пациентов, перенесших повторный ИМ, отмечалось более выраженное снижение ПВК на 86,1% (р<0,001) с параллельным статистически значимым снижением лактата на 47,1% (р<0,001), что свидетель-

ствовало об уменьшении уровня метаболического ацидоза и отражало позитивные тенденции. Таким образом, степень уменьшения уровня пирувата после коррекции липоевой кислотой имеет важное патогенетическое значение и является информативным показателем оптимизации адаптивных реакций эритроцитов, отражающих корригирующий эффект липоевой кислоты.

В результате применения липоевой кислоты в двух анализируемых группах происходили следующие изменения спектра ЛП: у больных, перенесших первичный ИМ, отмечались однонаправленные статистически значимые снижения концентрации окислительно модифицированных ЛГ1 на 77,8% (р<0,001) и резистентных к окислению ЛП на 76,4% (р<0,001). У пациентов, перенесших повторный ИМ, отмечались разнонаправленные сдвиги концентрации окислительно модифицированных и резистентных к окислению ЛП: окислительно модифицированные ЛП снижались на 77,3% (р<0,001), резистентные к окислению ЛП повышались на 87,5% (р< 0,001). Причем резистентные к окислению ЛП восстанавливали свои значения до уровня практически.здоровых людей. Иначе говоря, у больных, перенесших повторный ИМ, после курсового применения липоевой кислоты ЛП становятся более устойчивы к действию прооксидантов, что может свидетельствовать о восстановительных реакциях в сосудистом эндотелии. Такие изменения могут указывать на торможение атеросклероза и, следовательно, отражать повышение эффективности приспособительных механизмов.

Известно, что в атеросклеротических бляшках макрофаги содержат большое количество АПФ. У больных, перенесших первичный ИМ, изменения ОЭА и суммарных метаболитов азота носят однонаправленный характер: отмечается снижение данных показателей на 24% (р<0,05) и на 55,5% (р<0,001) соответственно. У больных, перенесших повторный ИМ, изменения ОЭА и суммарных метаболитов азота также носят однонаправленный характер. Выявленные нами изменения свидетельствуют о снижении функциональной активности макрофагов в исследуемых группах после курсового применения липоевой кислоты на фоне базисной терапии, что может указывать на угасание воспалительного процесса. Из данных литературы известно, что АПФ влияет на состояние ядерного фактора В, который играет ключевую роль в атерогенезе и активации макрофагов. В этой связи можно полагать, что после метаболической коррекции замедляются процессы патологического ремоделирования сосудов и миокарда за счёт уменьшения процессов пере-кисного окисления липидов, выработки цитокинов, факторов роста, поддерживающих воспаление.

Липоевая кислота усиливает утилизацию субстратов энергообмена, что потенцирует уровень функционирования кислородтранспортных систем, опти-

мизирует гомеостатические реакции лейкоцитов и эритроцитов, гармонизирует баланс ингибиторов ККС.

Эта тенденция особенно чётко выявляется при анализе метаболических перестроек у больных, перенесших повторный ИМ, после лечения с использованием липоевой кислоты.

Проведённое исследование позволило сформировать новые представления о метаболических эффектах липоевой кислоты при ишемизации миокарда и продемонстрировало возможности оптимизации адаптационного эффекта не только за счёт антиокислительного действия препарата. Включение в комплекс базисной терапии липоевой кислоты, особенно при повторных коронарных инцидентах, обеспечивало дополнительный антигипоксический, антирадикальный, антилипидемический эффекты на фоне оптимального уровня антибактериальной резистентности лейкоцитов, поэтому для качественной оценки реактивности организма необходимо изучение комплекса ключевых параметров гомеостаза, характеризующих состояние элементов данной системы. Обращает внимание, что адекватность функционирования приспособительных реакций системы крови зависит как от исходной реактивности организма, так и от кратности патологического процесса.

Особый интерес представляют полученные нами данные о возможности диагностики различий в индивидуальном уровне адаптивных реакций у больных, перенесших первичный и повторный ИМ, с помощью современных лабораторных методов.

Полученные нами данные позволяют считать, что одним из факторов истощения адаптивно-компенсаторных механизмов после первичного и повторного ИМ является риск развития цитоэнергетической недостаточности, связанной с накоплением неиспользованных субстратов. Метаболическая коррекция с применением липоевой кислоты явилась патофизиологическим методом анализа, позволившим понять работу элементов системы кровообращения, обеспечивающих формирование нового уровня гомеостатическо-го равновесия в условиях выраженной гипоксии, и получить выраженный клинический эффект у больных, перенесших повторный ИМ. Проведенные исследования позволили разработать концепцию адаптивных реакций важнейших гомеостатических параметров, характеризующих качественно-количественные перестройки клеток крови и элементов сосудистого русла в зависимости от кратности перенесенного ИМ, дали возможность обосновать пути оптимизации защитных реакций и разработать информативные методы диагностики и прогнозирования повторного ИМ (рис. 9).

Адаптивные экстра кардиальные реакции после перенесенных коронарных инцидентов

Интеграция метаболических адаптивных систем

Соотношение фракций воды

Количественно-качественные перестройки

3

Функциональная активность Антиоксида нтная защита

эритроцитов лейкоцитов

Параметры рефляции функционального

состояния сосудистого русла

После первичного инфаркта миокарда (ПИКС1) После повторного инфаркта миокарда (ПИКС2)

1. Тенденция к накоплению продуктов гликолиза, увеличение содержания глутатиона в эритроцитах 2. Отсутствие признаков компенсации гипоксии 3. Признаки активации лейкоцитов 4. Признаки накопления активных форм кислорода и усиления вазоконстрикции 1. Выраженная активация гликолиза, метаболический блок на уровне ПВК и глутатиона 2. Включение модуляционного механизма компенсации гипоксии 3. Выраженная активация метаболического обеспечения воспаления 4. Резко выраженная окислительная модификация липопротеинов, усиление проницаемости мембран, усиление распада белков: нарушение протеазно-ингибиторного баланса •+ повреждение эндотелия, снижение уровня N0* повышение тонуса сосудов 5. Рост связанной воды эритроцитов как показатель образования защитной гкдратной оболочки макромолекул - признак выраженных адаптивных перестроек, определяющих формирование нового уровня гомеостаза

и> О

Новые диагностические технологии

Г

Прогнозирование развития повторного инфаркта миокарда; дифференциальная диагностика различных форм ИБС

Оптимизация адаптивных реакций

Включение в комплексную терапию липоевой кислоты

X

Е

Уменьшение выраженности оксилительного стресса ♦олп Оптимизация защитных реакций (фагоцитоз) «"►МПО Повышение функциональной активности эритроцитов; улучшение кислородного режима^2,3-ДФГ Снятие метаболического блока на уровне ПВК, замедление процессов патологического ремоделирования миокарда

Рис. 9. Патофизиологический анализ адаптивных экстракардиальных реакций после перенесенных коронарных инцидентов

выводы

1. Молекулярные адаптивные реакции зависят от кратности перенесенных инфарктов миокарда и определяются степенью активации кислородтран-спортной системы, обеспечиваются изменением соотношения активных форм кислорода в сторону роста уровня перекиси водорода, характеризуются возрастанием патогенетической роли антиоксидантной защиты на фоне изменения уровня суммарных метаболитов азота и способности к индуцированному окислению липопротеинов.

2. В аварийной перестройке водного гомеостаза у пациентов, перенесших повторный инфаркт миокарда, выявлены отличия относительно группы больных, перенесших первичный инфаркт миокарда, связанные с гипергидратацией эритроцитов за счет роста доли связанной воды эритроцитов, что отражает нарушения водно-электролитного баланса и гемодинамики.

3. Характер изменения параметров метаболического обеспечения газотранспортных процессов эритроцитов указывает на усиление гипоксических сдвигов после перенесенного повторного инфаркта миокарда, что подтверждается ростом 2,3-дифосфоглицерата, лактата и резким накоплением пирувата в клетках красной крови.

4. Установлена патогенетическая значимость изменений первой линии ферментов антиоксидантной защиты, которая документируется активацией су-пероксиддисмутазы эритроцитов на фоне угнетения активности каталазы эритроцитов, наиболее выраженных у больных, перенесших повторный инфаркт миокарда. После перенесенного повторного инфаркта миокарда в эритроците регистрируется резкий рост глутатиона, что может служить маркером состояния защитных реакций в клетках крови и повышения «цены адаптации».

5. Выявлена разнонаправленная динамика сдвигов показателей, характеризующих функциональное состояние эндотелиальных элементов при постинфарктном кардиосклерозе. После перенесенного первичного инфаркта миокарда в плазме регистрируется увеличение уровня суммарных метаболитов азота и уменьшение активности ангиотензинпревращающего фермента, тогда как после перенесенного повторного инфаркта миокарда имеет место тенденция к снижению уровня суммарных метаболитов азота и выраженное угнетение активности данного фермента относительно группы сравнения.

6. При постинфарктном кардиосклерозе регистрируется высокая функционально-метаболическая активность лейкоцитов, об этом свидетельствует рост активности эластазы и активности миелопероксидазы, особенно это выражение у пациентов, перенесших повторный инфаркт миокарда.

7. Показатели ингибиторно-протеолитического комплекса изменяются по-разному в зависимости от кратности инфаркта миокарда. Так, после пере-

несенного первичного инфаркта миокарда отмечается достоверное увеличение с^-протеиназного ингибитора, тогда как после перенесенного повторного инфаркта миокарда количество ингибитора достоверно снижается.

8. Выявленные изменения окислительно модифицированных, резистентных к окислению липопротеинов и внеэритроцитарного гемоглобина в системе крови несут диагностическую и прогностическую информацию о течении постинфарктного кардиосклероза как после первичного, так и после повторного инфаркта миокарда, что легло в основу разработки новых методов дифференциальной диагностики и прогнозирования различных форм ишемической болезни сердца.

9. Липоевая кислота усиливает утилизацию субстратов энергообмена, что потенцирует необходимый уровень функционирования кислородтранспортных систем, оптимизирует гомеостатические реакции лейкоцитов и эритроцитов, регистрируется тенденция к гармонизации баланса элементов калликреин-кининовой системы и липопротеинов.

10. Клинико-патогенетический анализ важнейших гомеостатических реакций, отражающих функционально-метаболическое состояние клеток крови и элементов сосудистого русла, позволил обосновать возможность оптимизации защитных реакций сердечно-сосудистой системы и разработать информативные методы диагностики и прогнозирования развития повторного инфаркта миокарда.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ В ВАК-РЕЦЕНЗИРУЕМОЙ ПЕЧАТИ

1. Микаишнович, 3.11. Оценка водного обмена у пациентов при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / З.И. Микашинович, P.A. Суроедова, Е.В. Олемпиева // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2009. - № 4. - С. 664-666.

2. Микашинович, З.И. Параметры водного гомеостаза у пациентов с острым инфарктом миокарда и постинфарктным кардиосклерозом / З.И. Микашинович, P.A. Суроедова, Е.В. Олемпиева // Кубанский научный медицинский вестник. -2009. -№3(108). -С. 90-92.

3. Микашинович, З.И. Особенности газотранспортной системы крови у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом / З.И. Микашинович, P.A. Суроедова, Е.В. Олемпиева // Клиническая лабораторная диагностика. - 2009. -№ 10. - С. 19-21.

4. Микашинович, З.И. Оценка степени риска развития повторного инфаркта миокарда у пациентов с метаболическим синдромом / З.И. Микашинович, P.A. Гридасова, Е.В. Олемпиева//Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. -2010. -№3. -С. 116-118.

5. Микашинович, З.И. Особенности процессов свободнорадикального окисления и состояние антиоксидантного статуса у пациентов с разными формами ишемической болезни сердца / З.И. Микашинович, Е.В. Олемпиева, P.A. Гридасова, A.A. Швецов // Кубанский научный медицинский вестник. - 2010.-№ 3^1(117-118). -С. 131-135.

6. Микашинович, З.И. Изменение активности ферментов антиоксидант-ной защиты у пациентов с разными формами ишемической болезни сердца / З.И.Микашинович, Р.А.Гридасова, Е.В.Олемпиева // Клиническая лабораторная диагностика.-2010. — № 5. - С. 11-13.

7. Микашинович, З.И. Молекулярные механизмы формирования эндоте-лиальной дисфункции у пациентов с кардиоваскулярной патологией и метаболическим синдромом / З.И. Микашинович, Е.В. Олемпиева, P.A. Гридасова, О.Г. Ишонина,И.А. Маринина//Валеология. —2010. -№2. -С. 5-9.

8. Микашинович, З.И. Молекулярные механизмы развития окислительного стресса при остром инфаркте миокарда / З.И. Микашинович, Е.В. Олемпиева, В.П. Терентьев, P.A. Гридасова, Т.Д. Коваленко // Валеология. - 2010. -№2.-С. 12-16.

9. Гридасова, P.A. Активност^нейтрофильных лейкоцитов крови при постинфарктном кардиосклерозе / P.A. Гридасова, З.И. Микашинович, В.П. Терентьев // Профилактическая медицина. -2011. - Т. 14. -№ 5. - С. 41-42.

10. Гридасова, P.A. Антиоксидантный ферментативный статус эритроцитов у больных, перенесших инфаркт миокарда / P.A. Гридасова, В.П. Терен-

тьев, З.И. Микашинович // Профилактическая медицина. - 2011. - Т. 14. -№ 5. - С. 42.

11. Гридасова, P.A. Метаболические цитопротекторы в комплексной терапии пациентов с постинфарктным кардиосклерозом / P.A. Гридасова // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2011. - № 6. - С. 97-99.

12. Гридасова, P.A. Особенности изменения молекулярных процессов утилизации кислорода в постинфарктном периоде у пациентов с разной кратностью инфаркта миокарда/ Р.А.Гридасова // Кубанский научный медицинский вестник.-2011. -№6(129). -С. 33-36.

13. Гридасова, P.A. Возможности фармакологической коррекции метаболических нарушений у больных с ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда / P.A. Гридасова // Профилактическая медицина. - 2011. -Т. 14. -№ 4 (выпуск 2). - С. 18-19.

14. Гридасова, P.A. Биохимические маркеры дисфункции эндотелия у больных с ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда / P.A. Гридасова//Профилактическая медицина. -2011. -Т. 14. -№ 4 (выпуск 2). -С. 19.

15. Гридасова, P.A. Информативность изменения липидного статуса и проницаемости клеточных мембран для дифференциальной диагностики разных форм ишемической болезни сердца / Р.А.Гридасова, З.И. Микашинович // Владикавказский медико-биологический вестник. — 2011. — Т. XIII. — Вып. 20-21. -С. 126-130.

16. Гридасова, P.A. Хронопатологические аспекты и особенности изменения кислородтранспортных процессов в крови у больных, перенесших повтор-ныйинфарктмиокарда/ P.A. Гридасова//Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2012. — № 1. — С. 107—109.

17. Гридасова, P.A. Особенности изменения фракций воды в крови пациентов с различными вариантами течения ишемической болезни сердца / P.A. Гридасова, З.И. Микашинович // Валеология. - 2012. — № 2. - С. 84-87.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

18. С.уроедова, P.A. Влияние алиментарного фактора на адаптивно-компенсаторные процессы у больных с Q-инфарктом миокарда / P.A. Сурое-дова, З.И. Микашинович, Т.Э. Харатян., A.A. Стадников // Сборник докладов и тезисов съезда «Современные проблемы сердечно-сосудистой патологии». -Ростов-на-Дону, 2002. - С. 349-351.

19. Суроедова, P.A. Роль метаболического синдрома X в патогенезе гипоксии у больных Q-инфарктом миокарда / P.A. Суроедова, З.И. Микашино-

вич, В.П. Терентьев // Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов «От исследований к клинической практике». - Санкт-Петербург, 2002.-С. 399.

20. Суроедова, P.A. Состояние молекулярных механизмов компенсаторно-адаптивных процессов при разных вариантах течения инфаркта миокарда / P.A. Суроедова, А. Халил, И. Журавлева, Ю. Перепечаева // Материалы первой межвузовской научно-практической конференции студентов, молодых ученых и специалистов «Обмен веществ при адаптации и повреждении». — Ростов-на-Дону, 2002. -С. 58.

21. Александрук, O.A. Сравнительная оценка показателей липидного обмена у больных ишемической болезнью сердца / O.A. Александрук, A.A. Абрамова, З.П. Джелаухян, Е.В. Ветрова, P.A. Суроедова, А.Е. Самсонов, И.А. Рад-ченко II Тезисы докладов второй межвузовской международной конференции молодых ученых, специалистов и студентов «Обмен веществ при адаптации и повреждении».-Ростов-на-Дону, 2003. - С. 13-14.

22. Суроедова, P.A. Влияние алиментарного фактора на метаболический профиль эритроцитов у больных осложненным инфарктом миокарда / P.A. Суроедова // Сборник научных трудов, посвященный 50-летию Ростовской областной клинической больницы «Актуальные проблемы медицины Дона». -Ростов-на-Дону, 2003.-С. 133-134.

23. Суроедова, P.A. Особенности адаптации к гипоксии у больных Q-инфарктом миокарда, осложненным сердечной недостаточностью / P.A. Суроедова, З.И. Микашинович, В.П. Терентьев, Е.Е. Гурнак // Материалы 5-го Российского научного форума «КАРДИОЛОГИЯ 2003». - Москва, 2003. -С. 156-157.

24. Суроедова, P.A. Адаптационно-компенсаторные реакции газотранспортной функции крови при повторном инфаркте миокарда / P.A. Суроедова, O.A. Александрук, Е.С. Рыбьякова // Труды III межвузовской международной конференции молодых ученых, специалистов и студентов «Обмен веществ при адаптации и повреждении». - Ростов-на-Дону, 2004. - С. 73-74.

25. Суроедова, P.A. Уровень холестерина в составе липопротеинов низкой плотности и их способность к спонтанному и индуцированному окислению у больных ИБС / P.A. Суроедова, Е.В. Ветрова, Л.И. Костромитина, Е.В. Гуд-кова, А.Х. Каитова, Д.В. Бакузова // Труды III межвузовской международной конференции молодых ученых, специалистов и студентов «Обмен веществ при адаптации и повреждении». - Ростов-на-Дону, 2004. - С. 74-75. '

26. Суроедова, P.A. Исследование антиоксидантных ферментов и низкомолекулярных антиоксидантов в крови у больных с различными формами ИБС / P.A. Суроедова, Е.В. Ветрова, Е.В. Гудкова, Д.В. Бакузова, O.A. Александрук // Труды IV межвузовской международной конференции «Обмен веществ при адаптации и повреждении». - Ростов-на-Дону, 2005. - С. 151-152.

27. Суроедова, P.A. Биохимическое обоснование способов диагностики у больных ИБС с повторным инфарктом миокарда / P.A. Суроедова // Труды V международной конференции «Обмен веществ при адаптации и повреждении». - Ростов-на-Дону, 2006. - С. 193-194.

28. Суроедова, P.A. Взаимосвязь состояния липидограммы крови с окислительным потенциалом липопротеинов низкой плотности у пациентов с инфарктом миокарда / P.A. Суроедова, Е.В. Ветрова, Е.В. Опанасенко, В.В. Вилинова // Материалы VII межвузовской конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении». - Ростов-на-Дону, 2008. - С. 122-123.

29. Суроедова, P.A. Особенности водного гомеостазау пациентов с острым инфарктом миокарда / P.A. Суроедова, Е.В. Олемпиева, Е.А. Богомазова,

A.Е. Волошина // Материалы IV научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Завадские чтения». - Ростов-на-Дону, 2009. -С. 130-131.

30. Суроедова, P.A. Кислородтранспортная функция крови при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / P.A. Суроедова, Е.В. Олемпиева, О.Ю. Ловягина, О.Я. Симак //Материалы IV научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Завадские чтения». - Ростов-на-Дону, 2009. - С. 132-133.

31. Микашинович, З.И. Способ медикаментозной коррекции метаболических нарушений у пациентов с острым инфарктом миокарда / З.И. Микашинович, P.A. Гридасова// Материалы VIII межвузовской конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении». — Ростов-на-Дону,

2009.-С. 85-86.

32. Микашинович, З.И. Особенности кислородтранспортной системы крови у пациентов с разными формами кардиоваскулярной патологии / З.И. Микашинович, Е.В. Олемпиева, P.A. Гридасова, М.А. Шевченко, A.A. Швецов // Материалы IX межвузовской конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении». - Ростов-на-Дону, 2010. - С. 89-92.

33. Гридасова, P.A. Особенности антиоксидантного статуса крови у пациентов с повторным инфарктом миокарда / P.A. Гридасова, З.И. Микашинович,

B.П. Терентьев И Материалы Пленума Российского научного медицинского общества терапевтов и межрегиональной конференции, посвященной 80-летию Ростовского областного научно-медицинского общества терапевтов «Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники». - Ростов-на-Дону,

2010.-С. 34.

34. Гридасова, P.A. О возможности применения липоевой кислоты у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом / P.A. Гридасова // Материалы X межвузовской конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении (дни медицинской лабораторной диагностики)». -

Ростов-на-Дону, 2011. - С. 46-48.

35. Гридасова, P.A. Особенности нарушений липидного обмена у больных, перенесших повторный инфаркт миокарда / P.A. Гридасова // Материалы VI научно-практической конференции молодых ученых с международным участием, посвященной 95-летию кафедры внутренних болезней№ 1 «Завадские чтения». -Ростов-на-Дону, 2011.-С. 40 - 41.

36. Гридасова, P.A. Зависимость влияния времени развития повторного инфаркта миокарда на его исход / P.A. Гридасова, Е.В. Игнатьева, Е.И. Мирошниченко // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «Профилактическая кардиология 2011». - Москва, 2011. - С. 35.

37. Гридасова, P.A. Особенности обмена форм воды и показателей липидного спектра крови у больных, перенесших инфаркт миокарда / P.A. Гридасова // Материалы VI научно-практической конференции молодых ученых с международным участием, посвященной 95-летию кафедры внутренних болезней №1 «Завадские чтения».-Ростов-на-Дону, 2011.-С. 41-42.

38. Гридасова, P.A. Повторный инфаркт миокарда и время суток / P.A. Гридасова, Е.В. Игнатьева, Е.И. Мирошниченко, J1.B. Боханова // Материалы VI научно-практической конференции молодых ученых с международным участием, посвященной 95-летию кафедры внутренних болезней №1 «Завадские чтения». - Ростов-на-Дону, 2011. - С. 43-46.

39. Гридасова, P.A. Особенности липидного статуса сыворотки крови у больных повторным инфарктом миокарда / P.A. Гридасова // Материалы X съезда кардиологов и кардиохирургов Южного федерального округа «Совершенствование оказания медицинской помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями - новые подходы и перспективы». - Краснодар, 2011. - С. 65-67.

40. Гридасова, P.A. Эндотелиальная дисфункция и особенности липидного статуса у пациентов, перенесших инфаркт миокарда / P.A. Гридасова // Материалы IX Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии». - Москва, 2011. - С. 29-30.

41. Гридасова, P.A. Особенности кислородтранспортной функции крови при различных формах ишемической болезни сердца / P.A. Гридасова, З.И. Микашинович, В.П. Терентьев // Сборник материалов XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (тезисы докладов). — Москва, 2011.-С. 42.

42. Гридасова, P.A. Оценка активности антиоксидантных ферментов эритроцитов при различных формах ишемической болезни сердца/ P.A. Гридасова, З.И. Микашинович, В.П. Терентьев // Сборник материалов XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (тезисы докладов). - Москва, 2011. - С. 42-43.

43. Гридасова, P.A. Лабораторно-диагностические критерии прогнозирования развития повторного инфаркта миокарда / P.A. Гридасова // Объединенная научно-практическая конференция «Кардиоваскулярная профилактика

и реабилитация 2011» и «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России». Тезисы докладов. Приложение I к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилаетика». - 2011. - № 4. - С. 52.

44.Гридасова, P.A. Влияние тиоктацидаБВ на показатели липидного обмена у больных с ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда / P.A. Гридасова // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Приложение I к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». -2011.-№6.-С. 82-83.

45. Гридасова, P.A. Медикаментозная коррекция метаболических изменений газотранспортной функциикровиу больных, перенесшихинфарктмиокарда/ P.A. Гридасова // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». -2011.-№6.-С. 83.

46. Гридасова, P.A. Патобиохимические особенности адаптивных реакций у пациентов с разной кратностью инфаркта миокарда / P.A. Гридасова // Материалы XI межвузовской конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении (дни медицинской лабораторной диагностики)». -Ростов-на-Дону, 2012.-С. 16-17.

47. Гридасова, P.A. Оценка клинической эффективности липоевой кислоты у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом / P.A. Гридасова, З.И. Микашинович, Е.С. Белоусова, Т.Д. Коваленко // Журнал фундаментальной медицины и биологии. — 2012. — № 1. —С. 57-61.

Патенты

1. Патент 2424531 Российская Федерация, МПК G01N 33/72 (2006.01) G01N 33/92 (2006/01) Способ прогнозирования повторного инфаркта миокарда / Гридасова P.A., Микашинович З.И., Олемпиева Е.В., Терентьев В.П.; заявитель и патентообладатель Гридасова P.A. №2010119412/15; заявл.14.05.2010; опубл. 20.07.2011, Бюл. №20.- 10 с.

2. Патент 2429489 Российская Федерация, МПК G01N 33/92 (2006.01) Способ дифференциальной диагностики различных форм ишемической болезни сердца / Гридасова P.A., Микашинович З.И., Олемпиева Е.В., Терентьев В.П.; заявитель и патентообладатель Гридасова P.A. №2010119414/15; заявл.14.05.2010; опубл. 20.09.2011, Бюл. № 26. -9 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент АФК - активные формы кислорода

БАНЭ - Ы-бутиоксикарбонил-Ь-аланил-нитрофеноловый эфир

БВ - быстрого высвобождения

ВЭГ - внеэритроцитарный гемоглобин

ГПО - глутатионпероксидаза

ДНФГ - динитрофенилгидразин

ДФГ - дифосфоглицерат

ИА - индекс атерогенности

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ККС - калликреин-кининовая система

ЛП — липопротеины

ЛПВП - липопротеины высокой плотности ЛПНП — липопротеины низкой плотности ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности МВ — модифицированного высвобождения МДА - малоновый диальдегид МПО - миелопероксидаза

ОЛП - окислительно модифицированные липопротеины

ОЭА - общая эластазоподобная активность

ПИ - протеиназный ингибитор

ПИКС — постинфарктный кардиосклероз

ПВК - пировиноградная кислота

СОД - супероксиддисмутаза

ТАГ - триацилглицеролы

ФАПГГ - фурилакрилоилфенилаланинглицилглицин ХС -холестерин ЦХО - цитохромоксидаза ЭА — эластазная активность

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусной кислота динатриевая соль ЭКГ - электрокардиография

Подписано в печать 16.08.2012. Набор компьютерный. Печать офсетная. Гарнитура Times New Roman. Усл. п.л. 2,0. Тираж 100 экз.

Отпечатано ООО «Антей». 344037, г. Ростов -на-Дону, 24 линия, 20.

Содержание диссертации, доктора медицинских наук, Гридасова, Рита Анатольевна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. КЛИНИКО-ПАТОБИОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АДАПТАЦИОННЫХ МЕХАНИЗМОВ В ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Клинико-патогенетические аспекты повторного инфаркта миокарда и роль кардиальных и внекардиальных механизмов компенсации патологического процесса.

1.2. Лабораторно-биохимические маркеры в оптимизации диагностики и прогнозирования повторных коронарных катастроф.

1.3. Роль липоевой кислоты и триметазидина в метаболической коррекции ишемизированного миокарда.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Краткая характеристика клинического материала.

2.2. Лабораторные методы исследования.

2.2.1. Методы определения активности антиоксидантных ферментов в эритроцитах и плазме крови.

2.2.2. Определение содержания метаболитов.

2.2.3. Методы определения показателей газотранспортной функции эритроцитов крови.

2.2.4. Определение показателей лейкоцитарной активности в плазме крови.

2.2.5. Методы определения липидов и липопротеинов сыворотки крови.

2.2.6. Методы определения показателей протеолитических систем крови.

2.3. Статистическая обработка результатов исследования.

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ ВОДНОГО ОБМЕНА У ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА.

3.1. Изменение водного обмена у пациентов, перенесших первичный инфаркт миокарда.

3.2. Изменение водного обмена у пациентов с повторным инфарктом миокарда.

3.3. Изменение водного обмена у пациентов, перенесших повторный инфаркта миокарда.

Глава 4. МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ КИСЛОРОДТРАСПОРТНОЙ ФУНКЦИИ КРОВИ У ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ.

4.1. Метаболическая регуляция кислородтранспортной функции крови у пациентов, перенесших первичный инфаркт миокарда.

4.2. Метаболическая регуляция кислородтранспортной функции крови у пациентов с повторным инфарктом миокарда.

4.3. Метаболическая регуляция кислородтранспортной функции крови у пациентов, перенесших повторный инфаркт миокарда.

Глава 5. СОСТОЯНИЕ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА У ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА.

5.1. Особенности антиоксидантного статуса у пациентов, перенесших первичный инфаркт миокарда.

5.2. Особенности антиоксидантного статуса у пациентов с повторным инфарктом миокарда.

5.3. Особенности антиоксидантного статуса у пациентов, перенесших повторный инфаркт миокарда.

Глава 6. ОСОБЕННОСТИ ОБМЕНА ЛИПИДОВ И ЛИПОПРОТЕИНОВ У ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

СЕРДЦА.

6.1. Особенности липидного и липопротеидного обмена у пациентов, перенесших первичный инфаркт миокарда.

6.2. Особенности липидного и липопротеидного обмена у пациентов с повторным инфарктом миокарда.

6.3. Особенности липидного и липопротеидного обмена у пациентов, перенесших повторный инфаркт миокарда.

Глава 7. ФЕРМЕНТЫ И МЕТАБОЛИТЫ- РЕГУЛЯТОРЫ

ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ И ТОНУСА СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ, ПАРАМЕТРЫ КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВОЙ СИСТЕМЫ У ПАЦИЕНТОВ

С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА.

7.1. Метаболиты-регуляторы эндотелиальной функции и калликреин-кининовой системы у пациентов, перенесших первичный инфаркт миокарда.

7.2. Метаболиты- регуляторы эндотелиальной функции и калликреин-кининовой системы у пациентов с повторным инфарктом миокарда.

7.3. Метаболиты- регуляторы эндотелиальной функции и показатели калликреин-кининовой системы у пациентов, перенесших повторный инфаркт миокарда.

Глава 8. НОВЫЕ СПОСОБЫ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА.

8.1. Способ дифференциальной диагностики различных форм ишемической болезни сердца.

8.2. Способ прогнозирования повторного инфаркта миокарда.

Глава 9. ОПТИМИЗАЦИЯ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ПРИСПОСОБИТЕЛЬНЫХ МЕХАНИЗМОВ ЦИТОПРОТЕКТОРАМИ У ПАЦИЕНТОВ С

РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ИШЕМИЧЕКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА.

9.1 .Сравнительный анализ метаболических эффектов липоевой кислоты и триметазидина в комплексной терапии больных, перенесших первичный инфаркт миокарда.

9.2. Метаболические изменения в эритроцитах и сыворотке крови у больных, перенесших первичный и повторный инфаркт миокарда, после коррекции липоевой кислотой.

9.2.1.Показатели газотранспортной функции крови.

9.2.2. Показатели липидного обмена.

9.2.3. Активность эластазы и уровень суммарных метаболитов азота.

Глава 10. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Клинико-биохимический анализ экстракардиальных адаптационных реакций у больных, перенесших инфаркт миокарда"

Сердечно - сосудистые заболевания остаются наиболее частой причиной смерти населения развитых стран, несмотря на достигнутые успехи в области диагностики и лечения данной патологии [Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2009; Шальнова С.А., Деев А.Д., 2011]. Ведущее место в структуре смертности и инвалидности от заболеваний сердечно - сосудистой системы принадлежит ишемической болезни сердца (ИБС) [Малыхина О.П., 2007; Зайратьянц О.В., Кактурский Л.В., 2008; Чазов Е.И., Бойцов С.А., 2009; Чазов Е.И. и соавт., 2011; Boersma Е. et al., 2003; Lloyd-Jones D. et al., 2010]. В последние годы отмечено увеличение числа больных с повторными коронарными катастрофами [Ступаков И.Н., Гудкова Р.Г., 2008].

Несмотря на проведенные обширные исследования по проблеме инфаркта миокарда (ИМ) и его последствий, все еще возникают затруднения в выделении категории больных с высоким риском развития повторных коронарных катастроф и их осложнений. В этой связи современный уровень развития медицинской науки диктует необходимость использования новых тонких подходов к изучению физиологических и патологических процессов на молекулярном уровне у больных с повторными ИМ. Анализ данных литературы показывает, что нет единых сведений о механизмах адаптационных реакций и, соответственно, лабораторных тестов их оценки после перенесенного ИМ. Установлено, что характер адаптивных реакций на клеточном уровне зависит, в том числе, от про- и антиоксидантного равновесия, энергетических ресурсов, водно-электролитного баланса, характеризующих буферную мощность защитных систем и отражающих индивидуальные особенности организма. В этой связи актуальным и перспективным направлением является клинико-патобиохимический анализ на основе исследования особенностей окислительного гомеостаза, водных ресурсов, обеспечивающих среду для метаболических реакций, параметров липидного обмена, а также метаболического обеспечения газотранспортной функции крови. При этом делается акцент на индивидуальность адаптивных реакций. Важную роль в оценке уровня резистентности организма к повреждающим факторам, как экзогенного, так и эндогенного происхождения, играет калликреин-кининовая система (ККС) и, прежде всего, соотношение активаторов и ингибиторов эс-тераз и протеаз.

Воздействие гипоксического стимула вызывает формирование адаптивно-приспособительных реакций всего организма, направленных на аварийную перестройку функциональной активности клеток. Наряду с этим, особенности нарушений сердечно-сосудистой системы в зависимости от степени выраженности гипоксического сдвига и состояния функциональных элементов сосудистого русла остаются недостаточно изученными.

Выяснение механизмов внутриклеточных сдвигов является необходимым этапом для последующего выбора критериев индивидуального контроля клинико-функционального состояния больных. Тестирование изменений важнейших гомеостатических систем у пациентов, перенесших ИМ, позволяет выявить группы риска развития повторных коронарных катастроф и оценить клинический эффект превентивной метаболической коррекции. В то же время, вопросы эффективности и оправданности такой метаболической коррекции, в частности, применения препаратов с антиоксидантными свойствами остаются дискутабельными.

Повышение жизнеспособности ишемизированного миокарда невозможно без теоретического осмысления патобиохимических сдвигов и разработки новых подходов к метаболической терапии, направленной на уменьшение выраженности окислительного стресса, повышение уровня энергопродукции и снижение тяжести тканевой гипоксии.

Таким образом, актуальность выяснения особенностей метаболического обеспечения компонентов периферической крови и отбор информативных параметров оценки адаптивно-приспособительного потенциала, а также разработка способов повышения резистентности организма у больных, перенесших ИМ, не вызывает сомнений.

Цель работы

Выяснить закономерности метаболических адаптивных перестроек у больных ИМ, на этой основе разработать способы прогнозирования, дифференциальной диагностики различных форм ИБС, обосновать пути метаболической коррекции адаптивных реакций у больных, с разной кратностью перенесших ИМ.

Задачи исследования

1. Выявить особенности приспособительных реакций клеток крови к гипоксии у больных, перенесших ИМ.

2. Сопоставить метаболическое обеспечение функциональной активности эритроцитов у больных после первичного и повторного ИМ.

3. Исследовать соотношение общей, свободной и связанной форм воды во фракциях крови у больных, однократно и повторно перенесших коронарную катастрофу.

4. Оценить уровень активности ферментов антиоксидантной защиты крови у больных, перенесших ИМ.

5. Проанализировать особенности липопротеинового спектра сыворотки крови у пациентов с различными формами ИБС.

6. Отобрать информативные лабораторные параметры верификации риска развития повторных коронарных катастроф.

7. Разработать способы дифференциальной диагностики различных форм ИБС и прогнозирования повторного ИМ.

8. Уточнить влияние препаратов липоевой кислоты на метаболические процессы, повышающие устойчивость к гипоксии у больных, перенесших ИМ.

Научно-практическая значимость работы

Разработана концепция формирования адаптивных реакций в клетках крови у больных с измененной реактивностью в результате перенесенного ИМ. С этой целью впервые проведено сравнительное комплексное исследование особенностей функционирования экстракардиальных адаптационно-компенсаторных механизмов, включающее в себя анализ распределения водных фракций, состояния газотранспортной функции крови, антиокси-дантной системы, липопротеинового спектра сыворотки крови у больных, перенесших первичный и повторный ИМ. Доказано, что характер адаптивных реакций на клеточном уровне зависит от про- и антиоксидантного равновесия, энергетических ресурсов, соотношения различных форм воды, отличающихся в зависимости от кратности перенесенного ИМ, а также характеризующих мощность защитных систем и отражающих индивидуальность организма.

Анализ взаимосвязей клинических манифестов и обсуждаемых показателей продемонстрировал особенности индивидуальных функционально-метаболических перестроек в клетках крови, как реакции на гипоксический стимул, что явилось теоретической основой для разработки новых диагностических методов и оптимизации патогенетически обоснованной метаболической коррекции у больных с различными формами ИБС.

Представленный фактический материал позволил сформировать представления об особенностях и различиях приспособительных реакций к гипоксии у больных в зависимости от кратности перенесенного ИМ и обосновать на этой основе способы оптимизации адаптивных реакций.

Выявлены дополнительные маркеры, позволяющие выделить контин-генты больных, отличающихся по адаптивно-компенсаторным возможностям, с целью дифференцированной коррекции нарушений приспособительных механизмов для предупреждения повторных коронарных катастроф.

Выяснены особенности влияния липоевой кислоты на метаболические механизмы формирования приспособительных реакций к гипоксии у больных, перенесших ИМ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Выявленные количественно-качественные отличия молекулярных процессов, обеспечивающих адаптивные перестройки в клетках крови, зависят от кратности перенесенных ИМ. Стратегия адаптации после перенесенного повторного ИМ характеризуется тотальной окислительной модификацией липопротеинов в эритроцитах, усилением накопления ключевых субстратов гликолиза (пируват, лактат, 2,3-дифосфоглицерат) на фоне имеющегося разобщения ферментативного и неферментативного звеньев антиокси-дантной защиты (супероксиддисмутаза, каталаза, мочевая кислота, церуло-плазмин), что свидетельствует о манифестации окислительного стресса и формировании выраженного синдрома гипоксии.

2. У пациентов, перенесших повторный ИМ, регистрируется усиление проницаемости мембран, нарушение протеазно-ингибиторного баланса, снижение уровня суммарных метаболитов азота, рост эластазной активности и миелопероксидазы, что указывает на усиление распада белков, активацию функционально-метаболических процессов в нейтрофилах, вазоконстрикцию и повышение «цены адаптации».

3. Проведенный клинико-биохимический анализ выявил информативные критерии (уровень внеэритроцитарного гемоглобина, концентрации окислительно модифицированных и резистентных к окислению липопротеи-нов, соотношение свободной и связанной воды), на основании которых разработаны новые способы дифференциальной диагностики различных форм ИБС и прогнозирования развития повторного ИМ.

4. Установлена возможность оптимизации молекулярных приспособительных механизмов путем включения липоевой кислоты в комплексную терапию больных, перенесших первичный и повторный ИМ.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на съезде «Современные проблемы сердечно- сосудистой патологии» (Ростов-на-Дону, 2002), межвузовских научно-практических конференциях (Ростов-на-Дону, 2002, 2003, 2004, 2005, 2008, 2010, 2011,2012), Пленуме Российского научного медицинского общества терапевтов «Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники» (Ростов-на-Дону, 2010), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011); XI съезде кардиологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2012).

Внедрение результатов работы

Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедры общей и клинической биохимии № 1, кафедры патологической физиологии, кафедр внутренних болезней № 1, №4 Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ (ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России).

Публикации

По материалам данного исследования опубликовано 47 печатных работ, из них 17 - в научных журналах и изданиях, рекомендуемых ВАК при Министерстве образования и науки РФ. Получены два патента на изобретения, зарегистрированные в Федеральном государственном учреждении «Федеральный институт промышленной собственности Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам» (патент РФ №2424531 и №2429489).

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, семи глав собственных исследований, заключения, выводов, библиографического указателя, содержащего 271 отечественных и 135 зарубежных источника. Объем диссертации - 237 страниц, включая 22 таблицы, 36 рисунков.

Заключение Диссертация по теме "Биохимия", Гридасова, Рита Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. Молекулярные адаптивные реакции зависят от кратности перенесенных инфарктов миокарда и определяются степенью активации кислород-транспортной системы, обеспечиваются изменением соотношения активных форм кислорода в сторону роста уровня перекиси водорода, характеризуются возрастанием патогенетической роли антиоксидантной защиты на фоне изменения уровня суммарных метаболитов азота и способности к индуцированному окислению липопротеинов.

2. В аварийной перестройке водного гомеостаза у пациентов, перенесших повторный инфаркт миокарда, выявлены отличия относительно группы больных, перенесших первичный инфаркт миокарда, связанные с гипергидратацией эритроцитов за счет роста доли связанной воды эритроцитов, что отражает нарушения водно-электролитного баланса и гемодинамики.

3. Характер изменения параметров метаболического обеспечения газотранспортных процессов эритроцитов указывает на усиление гипоксических сдвигов после перенесенного повторного инфаркта миокарда, что подтверждается ростом 2,3-дифосфоглицерата, лактата и резким накоплением пиру-вата в клетках красной крови.

4. Установлена патогенетическая значимость изменений первой линии ферментов антиоксидантной защиты, которая документируется активацией супероксиддисмутазы эритроцитов на фоне угнетения активности каталазы эритроцитов, наиболее выраженных у больных, перенесших повторный инфаркт миокарда. После перенесенного повторного инфаркта миокарда в эритроците регистрируется резкий рост глутатиона, что может служить маркером состояния защитных реакций в клетках крови и повышения «цены адаптации».

5. Выявлена разнонаправленная динамика сдвигов показателей, характеризующих функциональное состояние эндотелиальных элементов при постинфарктном кардиосклерозе. После перенесенного первичного инфаркта миокарда в плазме регистрируется увеличение уровня суммарных метаболитов азота и уменьшение активности ангиотензинпревращающего фермента, тогда как после перенесенного повторного инфаркта миокарда имеет место тенденция к снижению уровня суммарных метаболитов азота и выраженное угнетение активности данного фермента относительно группы сравнения.

6. При постинфарктном кардиосклерозе регистрируется высокая функционально- метаболическая активность лейкоцитов, об этом свидетельствует рост активности эластазы и активности миелопероксидазы, особенно это вы-раженно у пациентов, перенесших повторный инфаркт миокарда.

7. Показатели ингибиторно-протеолитического комплекса изменяются по-разному в зависимости от кратности инфаркта миокарда. Так, после перенесенного первичного инфаркта миокарда отмечается достоверное увеличение арпротеиназного ингибитора, тогда как после перенесенного повторного инфаркта миокарда количество ингибитора достоверно снижается.

8. Выявленные изменения окислительно модифицированных, резистентных к окислению липопротеинов и внеэритроцитарного гемоглобина в системе крови несут диагностическую и прогностическую информацию о течении постинфарктного кардиосклероза как после первичного, так и после повторного инфаркта миокарда, что легло в основу разработки новых методов дифференциальной диагностики и прогнозирования различных форм ишемической болезни сердца.

9. Липоевая кислота усиливает утилизацию субстратов энергообмена, что потенцирует необходимый уровень функционирования кислородтранс-портных систем, оптимизирует гомеостатические реакции лейкоцитов и эритроцитов, регистрируется тенденция к гармонизации баланса элементов калликреин-кининовой системы и липопротеинов.

10. Клинико-патогенетический анализ важнейших гомеостатических реакций, отражающих функционально-метаболическое состояние клеток крови и элементов сосудистого русла, позволил обосновать возможность оптимизации защитных реакций сердечно-сосудистой системы и разработать информативные методы диагностики и прогнозирования развития повторного инфаркта миокарда.

Библиография Диссертация по биологии, доктора медицинских наук, Гридасова, Рита Анатольевна, Краснодар

1. Аверьянов, A.B. Роль нейтрофильной эластазы в патогенезе хронической обструктивной болезни легких / A.B. Аверьянов // Цитокины и воспаление. 2007. - Т.6. - №4. - С. 3-8.

2. Адамян, К.Г. Структурно функциональное ремоделирование левого предсердия при инфарктах миокарда различной локализации / К.Г. Адамян, А.Л. Чилингарян, Л.Р. Тумасян // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - №1. - С. 44-50.

3. Адамян, К.Г. Ремоделирование правого желудочка при инфарктах миокарда различной локалазации / К.Г. Адамян, А.Л. Чилингарян, Л.Р. Тумасян //Кардиология. 2010. - Т.50. - №3. - С. 16-21.

4. Азизова, O.A. Роль окисленных липопротеидов в патогенезе атеросклероза / O.A. Азизова // Эфферентная терапия. 2000. - Т.6. - №1. -С. 24-31.

5. Айдыралиев, Р.К. Изменение заряда поверхности ЛПНП при пере-кисной модификации / Р.К. Айдыралиев, O.A. Азизова, М.М. Миррахимов и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001. - Т. 132.-№8. - С. 164-167.

6. Акчурин, P.C. Современная хирургия коронарных артерий / P.C. Ак-чурин, В.П. Васильев, Д.М. Галяутдинов и др. // Кардиологический вестник. -2010. T.V(XVII). - №1. - С. 45-49.

7. Андреева, Е.О. Дисфункции эндотелия у больных стенокардией напряжения II и III функционального класса / Е.О. Андреева, Л.Б. Корякина, Т.Е. Курильская и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. -№10. - С. 15-17.

8. Андреева, H.H. Экспериментальные и клинические аспекты применения мексидола при гипоксии / H.H. Андреева // Медицинский альманах.2009.-Т.9.-№4.-С. 193-197.

9. Антонова, O.A. Повреждение и активация эндотелиальных клеток при гипоксии in vitro / O.A. Антонова, С.А. Локтионова, Н.В. Голубева и др.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007. - №144. - С. 384-386.

10. Аронов, Д.М. Атеросклероз и коронраная болезнь сердца / Д.М.Аронов, В.П.Лупанов // Издание второе, переработанное. Москва, «Три-ада-Х».-2009.-248 с.

11. Арутюнов, Г.П. Анемия у больных с ХСН / Г.П. Арутюнов // Сердечная недостаточность. 2003. - Т.4 . - № 5. - С. 224-228.

12. Асташкин, Е.И. Коррекция энергетического обмена в миокарде -новое направление в лечении сердечно-сосудистых заболеваний /

13. Е.И. Асташкин // Сердце и метаболизм. 2008. - №21. - С. 1-3.

14. Асташкин, Е.И. Фармакологическая регуляция обмена энергетических субстратов в кардиомиоцитах при патологических состояниях, связанных с ишемией / Е.И. Асташкин, М.Г. Глезер // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. - Т.5. - №7. - С. 112-113.

15. Асташкин, Е.И. Триметазидин снижает Ca -ответ на тапсигаргин в дифференцированных и недифференцированных клетках человека линии HL-60 / Е.И. Асташкин, М.Г. Глезер, C.B. Грачев // Доклады академии наук. -2007. Т.412. - №6. - С. 828-831.

16. Атрощенко, Е.С. Основные этиопатогенетические аспекты развития кардиомиопатий инфекционного генеза / Е.С. Атрощенко, И.Е.Атрощенко, С.А.Мацкевич // Медицинские новости. 2004. - №12. - С. 21-26.

17. Афанасьева, А.Н. Лабораторная оценка эндогенной интоксикации у больных инфарктом миокарда / А.Н. Афанасьева, C.B. Демьянов, C.B. Ренин и др. // Российский кардиологический журнал. 2007. - №3. - С. 36-41.

18. Бабаскин, М.П. Способ определения пировиноградной кислоты в крови: A.c. №877436. СССР: Заявка от 13.02.80, №2877502/28-13, опубликовано 30.10.81. МкИ G 33/52.

19. Балаболкин, М.Н. Роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в механизмах развития ангиопатий при сахарном диабете 2-го типа / М.Н. Балаболкин, В.М. Кременская, Е.М. Клебанова // Кардиология. 2004.-№7. - С. 90-97.

20. Баркова, Э.Н. Руководство к практическому курсу патофизиологии / Э.Н. Баркова, Е.В. Жданова, Е.В. Назаренко; под ред. Э.Н. Барковой. Ростов- на-Дону: Феникс, 2007. - 196 с.

21. Белова, Л.А. Процессы модификации липопротеинов, физиологическая и патогенетическая роль модифицированных липопротеинов / Л.А. Белова, О.Г. Оглоблина, A.A. Белов, В.В. Кухарчук // Вопросы медицинской химии. 2005. - Т.51. - №2. - С. 118-126.

22. Белоусов, Д.Ю. Потребность и потребление антитромбоцитарных препаратов у постинфарктных больных в РФ / Д.Ю. Белоусов, О.И. Медников // Качественная клиническая практика. 2003. - №1. - С. 60-70.

23. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия / Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин. М.: Медицина, 1990. - 528 с.

24. Берштейн, Л.Л. Прогнозирование развития сердечной недостаточности в течение первого года после острого инфаркта миокарда / Л.Л. Бер-штейн // Сердечная недостаточность. 2007. - № 6. - С. 279-283.

25. Богова, О.Т. Инфаркт миокарда. Воспаление и прогноз / О.Т. Бого-ва, И.И. Чукаева // Российский кардиологический журнал. 2003. - №4. -С. 95-98.

26. Бойчак, М.П. Механизмы формирования сердечной недостаточности. Анализ моделей внутрисердечной гемодинамики / М. П. Бойчак. Киев: Футари-Принт, 2003. - 204 с.

27. Бокерия, Л.А. Хирургическое лечение больных с сосудистой патологией в Российской Федерации / Л.А. Бокерия, И.Н. Ступаков, Р.Г. Гудкова // Здравоохранение. 2010. - №6. - С. 15-23.

28. Боровиков, В.П. 8ТАТ18Т1СА. Искусство анализа данных на компьютере: Для профессионалов / В.П. Боровиков. СПб.: Питер, 2003. - 688 с.

29. Булыгин Л.Г. Некоторые механизмы изменения ОЦК в остром периоде инфаркта миокарда: Дис. . канд. мед. наук / Л.Г. Булыгин. Уфа, 1984. - 182 с.

30. Бурбелло, А.Т. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты -15-летний опыт клинического применения при различных патологических состояниях / А.Т. Бурбелло, Л.Б. Гайковая // Клиническая фармакология и терапия. 2009. - №6. - С. 135-137.

31. Вавилова, Т.В. Антитромботическая терапия в клинической практике. Принципы проведения и лабораторный контроль: пособие для врачей / Т.В. Вавилова. СПб.: СПбГМА им.И.И.Мечникова, 2008. - 84 с.

32. Васильев, К.Ю. Возрастные особенности энергопротекторного действия митохондриальных субстратов при комплексном воздействии стресса и интоксикации: Автореф. дис. . канд. мед. наук / К.Ю. Васильев. Томск, 2005. - 24 с.

33. Васильева, Е.М. Биохимические особенности эритроцита. Влияние патологии / Е.М. Васильева // Биомедицинская химия. 2005. - Т.51. - №2. -С. 118-126.

34. Вельков, В.В. Многомерная биология XXI века и клиническая лабораторная диагностика / В.В Вельков // Клинико-лабораторный консилиум. -2007. -№18. С. 4-14.

35. Верткин, А.Л. Исследование ингибиторов ангиотензинпревращаю-щего фермента у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда /

36. A.JI. Верткин, A.C. Скотников // Кардиология. 2008. - Т.48. - №7. - С. 14-17.

37. Виноградов, В.М. Фармакологическая защита мозга от гипоксии /

38. B.М. Виноградов, Б.И. Криворучко // Психофармакология и биологическая наркология. 2001. - Т. 1. - №1. - С. 27-37.

39. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров // Вестник РАМН. 1998. - №7. - С. 43-51.

40. Волкова, Э.Г. Повторные инфаркты миокарда: особенности изменения содержания биомаркеров и ремоделирования миокарда (исследование случай-контроль) / Э.Г. Волкова, О.П. Малыхина, С.Ю. Левашов // Кардиология. 2007. - Т.47. - №7. - С. 26-28.

41. Габинский, Я.Л. Повторный инфаркт миокарда / Я.Л. Габинский, Т.Ю. Сафонова // Уральский кардиологический журнал. 2002. - №1.1. C. 8-10.

42. Гаврилов, O.K. Клетки костного мозга и периферической крови / O.K. Гаврилов, Г.И. Козинец, Н.Б. М.: Медицина, 1985. - 288 с.

43. Гайковая, Л.Б. Современные лабораторные маркеры в определении прогноза при остром коронарном синдроме и мониторинге терапии / Л.Б. Гайковая, Г.А. Кухарчик, H.H. Нестерова и др. // Вестник аритмологии. -2009. -№58. С. 52-59.

44. Гарганеева, A.A. Постинфарктная дисфункция левого желудочка и отдаленный прогноз нестабильной стенокардии / A.A. Гарганеева, С.А. Ок-ругин, Ю.И. Зяблов и др. // Тезисы докладов материалов конгресса «Кардиология без границ». М., 2007. - С. 61.

45. Гафаров, В.В. Изучение факторов риска возникновения инфаркта миокарда по программе ВОЗ "Monica-psychosocial" / B.B. Гафаров, Е.А. Громова, И.В. Гагулин, A.B. Гафарова // Клиническая медицина. 2006. - №6. -С. 24-26.

46. Гильяно, Н.Я. Модификация клеточной радиочувствительности ингибиторами NO-синтаз / Н.Я. Гильяно, Г.Н. Бондарев, JI.B. Коневега и др. // Радиационная биология. Радиоэкология. 2005. - Т.45. - № 1. - С. 63-67.

47. Голиков, П.П. Экспресс-метод определения активности ангиотен-зинпревращающего фермента в сыворотке крови / П.П.Голикова, Н.Ю.Николаева // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - №1. -С.11-13.

48. Гомазков, O.A. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / O.A. Гомазков // Кардиология. 2001. -Т.41.- №2. - С. 50-55.

49. Гомазков, O.A. Эндотелий «эндокринное дерево» / O.A. Гомазков // Природа. 2000. - №5. - С. 14-19.

50. Горбачев, В.В. Клиническая кардиология: руководство для врачей /

51. B.В. Горбачев, А.Г. Мрочек, М.С. Присторм и др. Минск: Книжный дом, 2007. - 864 с.

52. Дорофеева, Н.П. Состояние центральной гемодинамики, клеточного метаболизма и водно электролитного обмена у больных ишемической болезнью, осложненной мерцательной аритмией: Дис. . канд. мед. наук / Н.П. Дорофеева. - Ростов-на-Дону, 2000. - 153 с.

53. Доценко, В.Л. Сравнительный анализ методов определения кал-ликреина и прекалликреина в плазме крови человека (обзор) / В.Л. Доценко, Г.А. Яровая, Т.С. Пасхина // Вопросы медицинской химии. — 1989. №6. -С. 13-19.

54. Егорова М.В. «Метаболическая ишемия» при экспериментальномпостинфарктном кардиосклерозе / M.B. Егорова, С.А. Афанасьев // Тезисы Российского национального конгресса кардиологов. М., 2007. - С. 97.

55. Ефремов A.B. Системные нарушения метаболизма при остром инфаркте миокарда и методы его коррекции / A.B. Ефремов, А.Р. Антонов, Т.А. Литвинова и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2006. - № 2. - С. 27-28.

56. Жданов B.C. Сравнительные исследования эволюции атеросклероза аорты и коронарных артерий у мужчин Москвы, Рязани и Якутска за 40-летний период / B.C. Жданов, И.Е. Галахов, М.М. Маревичев // Архив патологии. 2007. - Т.69. - №4. - С. 19-22.

57. Жукова, Е.М. Эффективность включения регуляторов энергетического обмена в комплексную терапию больных туберкулезом легких / Е.М. Жукова, В.А. Краснов, В.А. Хазанов // Бюлл. СО РАМН. 2009. - Т. 139. - №5. - С. 46-52.

58. Задионченко, B.C. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращаю-щего фермента на оксидантный стресс, функцию эндотелия у больных инфарктом миокарда / B.C. Задионченко, К.С. Лексина, Н.Ю. Тимофеева и др.// Кардиология. 2009. - №7- 8. - С. 32-36.

59. Зайратьянц, О.В. Формулировка и сопоставление клинического и патологоанатомического диагнозов: Справочник / О.В. Зайратьянц, Л.В. Кактурский. М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2008. -424 с.

60. Зайратьянц, О.В. Медико демографические показатели России за столетие (1907-2007 гг.) / О.В. Зайратьянц, Л.В. Кактурский // Здравоохранение. - 2010. - №1. - С. 28-37.

61. Зайцев, В.Г. Связь между химическим строением и мишенью действия, как основа классификации антидотов прямого действия / В.Г. Зайцев, О.В. Островский, В.И. Закревский // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - Т.66. - №4. - С. 66-70.

62. Закирова, А.Н. Состояние диастолической функции левого желудочка у больных стабильной стенокардией / А.Н. Закирова, Н.Э. Закирова, Г.Р. Клочкова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010. - Т.9. -№6, прил.1. - С. 120-121.

63. Закирова, Н.Э. Ремоделирование миокарда при ишемической болезни сердца / Н.Э. Закирова, Р.Г. Оганов, Г.Р. Клочкова, А.Н. Закирова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2009. - №1. - С. 42-45.

64. Зарубина, Е.Г. Структурные нарушения мембран эритроцитов у больных инфарктом миокарда / Е.Г. Зарубина // Военно-медицинский журнал. 2002. - № 2. - С. 34-36.

65. Зарубина, И.В. Молекулярная биология антигипоксантов / И.В. Зарубина, П.Д. Шабанов. СПб.: ООО «Издательство Н-Л», 2004. - 368 с.

66. Заславская, P.M. Эффективность метаболической терапии пожилых больных ишемической болезнью сердца. 2-е изд., дополн. и перераб./ P.M. Заславская, Г.В. Лилица, Э.А. Щербань. - М.: Медпрактика-М, 2010. - 315 с.

67. Захаров, В.Н. Патофизиологическая эволюция коронарной (ишемической) болезни сердца: ишемия, дистрофия, некрозы, склероз / В.Н. Захаров // Клиническая медицина, 2004. - Т.82. - №5. - С. 25-27.

68. Зенков, Н.К. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меныцикова. М.: Наука/Интерпериодика, 2001. - 340 с.

69. Зинчук, В.В. Дисфункция эндотелия и кислородсвязывающие свойства гемоглобина / В.В. Зинчук // Кардиология. 2009. - № 7-8. - С. 81-89.

70. Игитова, М.Б. Роль системного воспаления в развитии кардиова-скулярной и акушерской патологии / М.Б. Игитова, Е.В. Воробьева, И.В. Осипова, Н.П. Гольцова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2009. -№1. С. 81-87.

71. Измеров, Н.Ф. Актуальные проблемы здоровья населения трудоспособного возраста в Российской Федерации / Н.Ф. Измеров, Г.И. Тихонова // Вестник Российской академии медицинских наук. 2010. - №9. - С. 3-9.

72. Кактурский, JI.B. Клиническая морфология острого коронарного синдрома / JI.B. Кактурский // Архив патологии. 2007. - Т.69. - № 4. -С. 16-19.

73. Калинкин A.M. Клинико функциональные соотношения у больных дилатационной кардиомиопатией и постинфарктным кардиосклерозом: Автореф. дис. . канд. мед. наук / A.M. Калинкин. - Тверь, 2010. - 23 с.

74. Калюта, Т.Ю. Сердечная недостаточность и анемия у больных острым инфарктом миокарда / Т.Ю. Калюта, P.E. Любезнов, О.В. Орликова // Российский кардиологический журнал. 2005. - №1. - С. 16-19.

75. Камышников, B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике / B.C. Камышников. - Минск: Беларусь, 2000. - Т.2.-462 с.

76. Каракшев, A.B. Микрометоды в клинической лаборатории / A.B. Каракшев, Е.П. Вячев. София: медицина и физкультура, 1973. - 256 с.

77. Карлович, Т.И. Альфа липоевая кислота в гепатологии / Т.И. Карлович, Л.Ю. Ильченко // Трудный пациент. - 2008. - №11. - С. 12-14.

78. Климов, А.Н. Антиоксидантная активность липопротеидов высокой плотности in vivo / А.Н. Климов, B.C. Гуревич, A.A. Никифорова и др // Бюл. экспер. биологии и медицины. 1992. - №7. - С. 40-42.

79. Кобер, Д.В. Значение факторов риска ишемической болезни сердца,эндотелиальной дисфункции, ремоделирования сердца и сосудов в развитии и течении повторного инфаркта миокарда: Автореф. дис. . канд. мед. наук. / Д.В.Кобер. Смоленск, 2006. - 18 с.

80. Козинец, Г.И. Практическая трансфузиология / Г.И. Козинец. М.: Практическая медицина, 2005. - 544 с.

81. Козиолова, H.A. Эффективность триметазидина в случаях рефрактерной традиционной терапии стабильной стенокардии / H.A. Козиолова // Кардиология. 2002. - Т.42. - №3. - С. 63-64.

82. Козлова, A.B. Лабораторная диагностика инфаркта миокарда: тро-пониновая эра / A.B. Козлова, B.C. Берестовская // Скорая медицинская помощь. 2005. - №4. - С. 46-56.

83. Колб, В.Г. Справочник по клинической химии / В.Г. Колб, B.C. Камышников. Минск: Беларусь, 1982. - 365 с.

84. Коломоец, Н.М. Гипертоническая болезнь и ишемическая болезнь сердца / Н.М. Коломоец, В.Н. Бакшев. М.: Медицина, 2003. - 336 с.

85. Колупаев, Ю.Е. Участие оксида азота (NO) в трансдукции сигналов абиотических стрессоров у растений / Ю.Е. Колупаев, Ю.В. Карпец // Вюник Харювського нащонального аграрного ушверситету: Сер1я бюлопя. 2009. -Вип.З (18). - С. 6-19.

86. Колчинская, А.З. Нормобарическая интервальная гипоксическая тренировка в медицине и спорте / А.З. Колчинская, Т.Н. Цыганова,

87. Л.А. Остапенко. М.: Медицина, 2003. - 408 с.

88. Кондурцев, В.А. Клинико-лабораторные особенности инфаркта миокарда на фоне синдрома анемии / В.А. Кондурцев, Т.В. Павлова // Кардиология. 2004. - Т.44. - №11. - С. 74-75.

89. Коробов, В.Н. Малые дозы рентгеновского излучения активируют NO-синтазную компоненту цикла оксида азота / В.Н. Коробов, Л.В. Сорокина, О.В. Коробова, Л.А. Дацюк // Радиационная биология. Радиоэкология.2003. Т.43. - № 2. - С. 182-185.

90. Королева, О.С. Биомаркеры в кардиологии: регистрация внутрисо-судистого воспаления / О.С. Королева, Д.А. Затейщиков // Фарматека. 2007. - № 8/9. - С. 30-36.

91. Королюк, H.A. Метод определения активности каталазы / H.A. Ко-ролюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова и др. // Лабораторное дело. 1988. -№1,- С. 16-19.

92. Кофман, Ю.Ю. Качество жизни у больных с адаптивным и дезадап-тивным типами ремоделирования миокарда левого желудочка /Ю.Ю. Кофман, Ю.В. Пархоменко // Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов. М., 2007. - С. 157-158.

93. Кривченкова, P.C. Определение активности цитохромоксидазы в суспензии митохондрий. Современные методы в биохимии / P.C. Кривченкова. М.: Медицина, 1977. - С. 47-49.

94. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология // Дизрегуляци-онная патология: Руководство для врачей и биологов / Под ред. Г.Н. Крыжа-новского. М.: Медицина, 2002. - С. 18-79.

95. Кулинский, В.И. Биологическая роль глутатиона / В.И.Кулинский, Л.С.Колесниченко // Успехи современной биологии.- 1990.- Т.110. №1.1. С. 20-33.

96. Кухарчук, В.В. Липидно-инфильтрационная теория. Действительно ли меняется сценарий? / В.В.Кухарчук // Кардиологический вестник.-2009. T.I (XVI). - №3. - С. 63-66.

97. Кухарчук, В.В. Атеросклероз: от А.Л.Мясникова до наших дней / В.В. Кухарчук, Э.М. Тарарак // Кардиологический вестник. 2010. -Т.У(ХУП).-№1.-С. 12-20.

98. Лазебник, Л.Б. Факторы риска сердечно сосудистых заболеваний у трудоспособного населения г. Москвы / Л.Б. Лазебник, Ш.М. Гайнулин, В.Н. Дроздов и соавт. // Сердце. - 2007. - №1. - С. 38-41.

99. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях: Пособие для врачей 2-е изд., исправл. и доп. / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков. - М., 2001. - 78 с.

100. Ланкин, В.З. Исследование антиоксидантных свойств цитопротек-торного препарата триметазидин / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Е.А. Жарова и др. //Кардиология. 2001. - Т.41. - №3. - С.21-28.

101. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2000. - Т.40. - №7. - С. 48-58.

102. Ланкин, В.З. О роли свободных радикалов в атерогенезе / В.З.Ланкин // Кардиологический вестник. 2009. - Т.1 (XVI). - №3. - С. 61-62.

103. Лепахин, В.К. Возрастные аспекты первого инфаркта миокарда в городе Москве / В.К. Лепахин, С.Б. Фитилев, А.М. Левин, и др. // Тезисы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М., 2005.-С. 618-619.

104. Лидере, А.Г. Кризис пожилого возраста: гипотеза о его психологическом содержании / А.Г. Лидере // Психология зрелости и старения. -2000. №2. - С. 6-11.

105. Логачева, И.В. Использование антиоксидантов и триметазидина при подготовке больных ишемической болезнью сердца к коронарографии / И.В.Логачева, Л.А. Лещинский, З.Д. Романова и др. // Клиническая медицина. 2001. - Т.79. - №1. - С. 30-32.

106. Лопатин, Ю.М. Факторы, определяющие прогноз у больных инфарктом миокарда и с дисфункцией левого желудочка (уроки регистра TRACE) / Ю.М. Лопатин // Сердце. 2007. - №5. - С. 290-294.

107. Луганова, И.С. Определение 2,3-ДФГ неэнзиматическим методом и АТФ в эритроцитах больных хроническим лимфолейкозом / И.С. Луганова, М.Н. Блинов // Лабораторное дело. 1975. - №7. - С 652-654.

108. Лукьянова Л.Д. Дизрегуляция аэробного энергетического обмена -типовой патологический процесс / Л.Д.Лукьянова/ Дизрегуляционная патология: Руководство для врачей и биологов // Под ред Г.Н.Крыжановского. -М.: Медицина, 2002. 632 с.

109. Мазина, Н.К. Системный подход к обоснованию применения регуляторов энергетического обмена в схемах фармакотерапии и оздоровления: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Н.К. Мазина. Томск, 2007. - 46 с.

110. Мазина, Н.К. Опыт реализации системного подхода при оценке фармакологических свойств новых соединений или эффективности схем фармакотерапии / Н.К. Мазина, Е.М. Карпова, Т.В. Абрамова и соавт. // Вятский медицинский вестник. 2010. - № 2. - С. 22-32.

111. Мазур В.В. Закономерности и клиническое значение ремоделиро-вания правого желудочка сердца при гипертонической болезни, постинфарктном кардиосклерозе и дилатационной кардиомиопатии: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.В. Мазур. Тверь, 2009. - 39 с.

112. Мазур, Е.С. Ремоделирование сердца при различной локализации постинфарктного рубца / Е.С.Мазур., В.В.Мазур // Кардиология и сердечно -сосудистая хирургия. 2010. - Т.З. - №3. - С. 12-15.

113. Макеева, A.B. Действие тиоктовой кислоты на функционирование антиоксидантной глутатионзависимой системы при токсическом гепатите крыс / A.B. Макеева, Т.Н. Попова, Л.В. Матасова // Биомедицинская химия. -2007. Т.53, вып.2. - С. 181-189.

114. Макинский, А.И. Эластаза нейтрофилов в сыворотке крови и активность её ингибиторов у больных туберкулёзом лёгких / А.И. Макинский, B.JI. Доценко, А.Я. Спирина // Проблемы туберкулёза. 2000. № 4. - С. 36-39.

115. Маколкин, В.И. Ишемия миокарда: от понимания механизмов к адекватному лечению / В.И. Маколкин, М.Г. Глезер, Е.А. Жарова и др. // Кардиология. 2000. - Т.40. - № 9. - С. 106-119.

116. Малайцев, В.В. Белки теплового шока и их роль в развитии патологических процессов /В.В. Малайцев, И.М. Богданова, О.В. Макарова // Архив патологии. 2008. - Т.70. - № 6. - С. 31-38.

117. Малишевский М.В. Внутренние болезни: учебное пособие/ М.В. Малишевский., Э.А. Кашуба, Э.А. Ортенберг и др. Ростов-на-Дону: Феникс, 2009. - 860 с.

118. Малыхина, О.П. Повторные инфаркты миокарда: факторы риска, хронология развития, особенности клиники, биомаркеров некроза миокарда и воспаления, ремоделирования сердца: Автореф. дис. . канд. мед. наук / О.П. Малыхина. Челябинск, 2007. - 21 с.

119. Малышев, В. Д. Кислотно-основное состояние и водно-электролитный баланс в интенсивной терапии / В.Д. Малышев. М.: Медицина, 2005. - 228 с.

120. Мамедов, М.Н. Диагностика и лечение нарушений липидного обмена у детей и подростков / М.Н. Мамедов, A.B. Концевая, Н.М. Ахмеджа-нов // Кардиология. 2009. - Т.49. - № 9. - С. 72-79.

121. Манухина, Е.Б. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертонии / Е.Б. Манухина, Н.П. Лями-на, П.В. Долотовская и др. // Кардиология. 2002. - Т.42. - № 11. - С. 73-81.

122. Манченко, Н.В. Особенности инфарктов миокарда, развившихся в дневное и ночное время / Н.В. Манченко, Л.Г. Широкова, В.Ю. Окнин, О.Б. Талибов, A.B. Федотова // ТОПмедицина. 2001. - № 1. - С. 9-12.

123. Мареев, В.Ю. Ингибиторы АПФ у больных, перенесших инфаркт миокарда / В.Ю. Мареев, A.A. Скворцов // Сердце. 2002. - №1. - С. 38-40.

124. Марков, В.А. Клеточная кардиомиопластика: состояние вопроса и результаты собственного исследования / В.А. Марков, В.В. Рябов, Т.Е. Суслова и др. // Бюллетень сибирской медицины. 2009. - № 4. - С. 174-182.

125. Марков, Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции эндотелия / Х.М. Марков // Кардиология. 2005. - Т.45,- № 12. - С. 62-72.

126. Мартынов, А.И. Эндотелиальная дисфункция и методы ее определения / А.И. Мартынов, Н.Г. Аветян, Е.В. Акатова, Т.Н. Гороховская, Г.А. Романовский // Российский кардиологический журнал. 2005. - №4. -С. 94-98.

127. Макацария, А.Д. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве / А.Д Макацария, В.О. Бицадзе, C.B. Акинышина. М.: Мед.информ.агентство, 2006. - 448 с.

128. Маянский, Д.Н. Лекции по клинической патологии: Руководстводля врачей / Д.Н. Маянский. М.: «ГЭОТАР-медиа», 2008. - 464 с.

129. Медведев, Ю.В. Гипоксия и свободные радикалы в развитии пато-логиче ских состояний организма / Ю.В.Медведев, А.Д. Толстой. М., 2000. -227 с.

130. Медицинские лабораторные технологии: под ред. Карпищенко А.И. СПб., 1999. - Т.2. - С. 90-100.

131. Мейес Питер Гликолиз и окисление пирувата / Питер Мейес // Марри Р. Биохимия человека / Р.Марри, Д.Греннер, П.Мейес, В.Родуэлл.-в 2-х т. Т. 1: Пер. с англ.- М.:Мир, 2004.-С. 181-188.

132. Меныцикова, Е.Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и анти-оксиданты / Е.Б.Меныцикова, В.З.Ланкин, Н.К.Зенков и др. М.: Фирма «Слово», 2006.- 553 с.

133. Метельская, В.А. Оксид азота: роль в регуляции биологических функций, методы определения в крови человека / В.А. Метельская, Н.Г. Туманова // Лабораторная медицина. 2005. - №7. - С. 19-24.

134. Метельская, В.А. Скрининг метод определения уровня метаболитов азота в сыворотке крови / В.А. Метельская, Н.Г. Туманова // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. - №6. - С. 15-18.

135. Микашинович, З.И. Метаболическая реакция лейкоцитов при разной тяжести течения экспериментального травматического шока и действии обзидана / З.И.Микашинович // Бюл.экспериментальной биологии и медицины. 1984. - T.XCVII. - №3. - С. 287-291.

136. Микашинович, З.И. Общие и частные закономерности изменений метаболизма в эндокринных органах и крови при разной тяжести травматического шока и острой кровопотери: Дис. . д-ра биол. наук / З.И. Микашинович.- Ростов-на-Дону, 1989. 404 с.

137. Микашинович, З.И. Метаболические аспекты внутриутробной гипоксии плода при сердечно-сосудистой патологии у беременных / З.И. Микашинович, Е.В. Олемпиева, C.B. Шлык. Ростов-на-Дону, 2008. - 156 с.

138. Микашинович, З.И. Состояние различных форм воды и ферментов антиоксидантной защиты в эритроцитах крови у женщин, больных миомой матки / З.И. Микашинович, О.Г. Саркисян, Т.Д. Коваленко // Вестник РУДН.- 2008. №8. - С. 677-680.

139. Микашинович, З.И. Протеолитические системы крови при патологических состояниях разного генеза / З.И. Микашинович, Е.А. Черногубова. -Ростов-на-Дону, 2007. 23 с.

140. Минушкина, JI.O. Генетические аспекты регуляции эндотелиаль-ной функции при артериальной гипертонии / JI.O. Минушкина, Д.А. Затей-щикова, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2000. - Т.40. - №3. - С. 68-74.

141. Михайлов, В.В. Основы патологической физиологии: Руководство для врачей / В.В. Михайлов. М.: Медицина, 2001. - 704 с.

142. Музя, Г.И. Окисление липопротеинов в крови женщин при патологическом течении беременности / Г.И. Музя, В.И. Куликов, И.В. Пономарева и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - №3. - С. 8-10.

143. Мягков, И.И. Состояние компонентов калликреин-кининовой системы крови у больных неосложненным и осложненным инфарктом миокарда / И.И. Мягков, М.Я. Ясницкая, JI.M. Охримович и др. // Кардиология. 1986.-T. 26. №8. - С. 83-85.

144. Нагорнев, В.А. Аутоантигены при атеросклерозе, играющие патогенетическую роль / В.А. Нагорнев, П.В. Пигаревский, C.B. Мальцева, А.Н. Восканьянц // Архив патологии. 2007. - Т.69. - №4. - С. 11-15.

145. Назаренко, Г.И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г.И.Назаренко, А.А.Кишкун. М.: Медицина, 2006. - 544 с.

146. Нартикова, В.Ф. Унифицированный метод определения активности ai-антитрипсина и а2-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека / В.Ф.Нартикова, Т.С.Пасхина // Вопросы медицинской химии.- 1979.-Т.25. №4. - С. 494-502.

147. Науменко, С.Е. Ишемическое прекондиционирование и метаболизм норадреналина миокарда / С.Е. Науменко, Т.В. Латышева, М.А. Гилин-ский // Кардиология. 2010. - Т.50. - №6. - С. 48-52.

148. Национальные рекомендации ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (IV пересмотр). М., 2009. - 80 с.

149. Национальные рекомендации ВНОК. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы Российские рекомендации // Приложение к журналу «Кардиова-скулярная терапия и профилактика». 2007. - №8. - 66 с.

150. Небиеридзе, Д.В. Дисфункция эндотелия и её коррекция при артериальной гипертонии / Д.В. Небиеридзе // Русский медицинский журнал. -2006. Т.14. - №2. - С. 127-131.

151. Тополянский, A.B. Неотложная кардиология. Справочник / A.B. Тополянский, О.Б. Талибов; под общ. ред. проф. A.B. Верткина. 2-е изд., испр. - М.: МЕДпресс-информ, 2011. - 352 е.: ил.

152. Непомнящих, Л.М. Регенераторно пластическая недостаточность сердца: молекулярно - биологические механизмы и морфологические основы

153. Л.М.Непомнящих // Архив патологии. 2007. - Т.69. - №3. - С. 3-12.

154. Новицкий, В.В. Молекулярные нарушения мембраны эритроцитов при патологии разного генеза являются типовой реакцией организма: контуры проблемы / В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева, Г.А. Степовая и др. // Бюллетень сибирской медицины. 2006. - №2. - С. 62-69.

155. Новицкий, В.В. Физиология и патофизиология эритроцита / В.В.Новицкий, Н.В.Рязанцев, Г.А.Степовая. Томск: Издательство Томского университета, 2004. - 202 с.

156. Нозадзе, Д.Н. Липопротеинассоциированная фосфолипаза А2-новая позиция в системе стратификации риска / Д.Н.Нозадзе, А.Е.Семенова, В.И.Каминная, Т.Н.Власик, И.В.Сергиенко // Атеросклероз и дислипидемии. 2011. - №1. - С. 39-45.

157. Оганов, Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в России: успехи, неудачи, перспективы / Р.Г. Оганов // Терапевтический архив. 2004. - №6. - С. 22-24.

158. Оганов, Р.Г. Эпидемию сердечно- сосудистых заболеваний можно остановить усилением профилактики / Р.Г.Оганов, Г.Я.Масленникова // Профилактическая медицина. 2009. - Т. 12. - №6. - С. 3-7.

159. Олемпиева, Е.В. Кислородзависимые процессы, спектр липопро-теидов в пуповинной крови при внутриутробной гипоксии: Дис. . канд. мед. наук / Е.В. Олемпиева. Ростов-на-Дону, 2004. - 146 с.

160. Островский, О.В. Лабораторные маркёры повреждения миокарда в современной кардиологии / О.В. Островский // Вестник ВолгГМУ.2009(29).-№1.-С. 11-15.

161. Ощепкова, Е.В. Эпидемиологическая ситуация по болезням системы кровообращения в Сахалинской области (аналитический обзор) / Е.В. Ощепкова, С.Е. Евстифеева, С.К. Ким // Здравоохранение Российской Федерации. 2010. - №6. - С. 30-33.

162. Павлюченко, И.И. Окислительный стресс, его мониторинг и критерии оценки антиокислительной активности лекарственных препаратов и Б АД: Дис. . докт. мед. наук / И.И. Павлюченко. Ростов-на-Дону, 2005. -309 с.

163. Пальцев, М.А. Атлас по патологической анатомии / М.А.Пальцев, А.В.Пономарев, А.В.Берестова. М.: Медицина, 2007. - 432 с.

164. Пальцева, Е.М. Новые биомаркеры: адипонектин в современной диагностике сердечно-сосудистых заболеваний / Е.М. Пальцева, C.B. Константинова, С.Е. Северин // Кардиология. 2009. - Т.49. - №10. - С. 65-74.

165. Патофизиология заболеваний сердечно-сосудистой системы / Под ред. JI. Лилли; Пер. с англ. 2-е изд., испр. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. - 598 с.

166. Перепеч, Н.Б. Применение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот дополнительная возможность улучшения прогноза больных ишеми-ческой болезнью сердца / Н.Б. Перепеч // Сердце. - 2007. - Т.6. - № 2(34). -С. 64-68.

167. Перепеч, Н.Б. Применение пробы с 6-минутной ходьбой для оценки состояния больных, страдающих хронической сердечной недостаточностью / Н.Б. Перепеч, А.Э. Кутузова, А.О. Недошивин // Клиническая медицина. 2000. - Т.78. - №12. - С. 31-33.

168. Перова, Н.В. Нарушения липидного обмена, их диагностика и коррекция // Болезни сердца / Под ред. Р.Г.Оганова, И.Г.Фоминой. М.: Литера, 2006. - С. 125-172.

169. Перова, H.B. Метаболические нарушения в патогенезе атеросклероза и методы их коррекции / Н.В. Перова, В.А. Метельская.- М., 2008. 64 с.

170. Петрищев, H.H. Типовые формы дисфункции эндотелия /

171. H.H. Петрищев, JT.B. Васина, Т.Д. Власов и соавт. // Клинико-лабораторный консилиум. 2007. - №18. - С. 31-36.

172. Покровский, В.И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства / В.И. Покровский, H.A. Виноградов // Терапевтический архив. 2005. - №1. - С. 82-87.

173. Попова, Т.П. Свободнорадикальные процессы в крови и структурно-функциональное состояние мембран эритроцитов при метаболическом синдроме: Дис. . канд. биол. наук / Т.П. Попова. Ростов-на-Дону, 2009. -207 с.

174. Порт, K.M. Патофизиология: основы: Пер. с англ. / К. Порт; под ред. Г.В. Подрядина. М.: Эксмо, 2011. - 1168 с. - (Medicus Medica).

175. Постнов, Ю.В. Недостаточность образования АТФ в связи с кальциевой перегрузкой митохондрий как источник повышения артериального давления при первичной гипертензии / Ю.В. Постнов // Кардиология. 2005. -Т.45,- №10. - С. 4-12.

176. Потапов, И.В. Клеточная кардиомиопластика (аналитический обзор) / И.В. Потапов, М.Е. Крашенинников, H.A. Онищенко // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2001. - №2. - С. 46-53.

177. Пушкарёва, Т.А. Критерии оценки дисфункции эндотелия артерий и пути её коррекции (обзор литературы) / Т.А. Пушкарёва, Л.Б. Корякина, A.A. Рунова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. - №5. -С. 5-8.

178. Рагино, Ю.И. Атеросклероз и окислительные процессы. Новые способы оценки окислительной модификации белков / Ю.И. Рагино, В.А. Ба-ум, Я.В. Полонская и др. // Бюллетень СО РАМН. 2006. - №4(122). -С. 67-73.

179. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

180. Резник, А.Г. Морфология миокарда в случаях смерти от острых форм ишемической болезни сердца / А.Г. Резник, И.Н. Иванов // Архив патологии. 2007. - Т.69. - №4 - С. 32-35.

181. Резник, А.Г. Информативность показателей электролитов и глюкозы перикардиальной жидкости при острых формах ишемической болезни сердца / А.Г. Резник // Архив патологии. 2008. - Т.70. - №4. - С. 47-49.

182. Руководство Национальной академии клинической биохимии по лабораторной медицинской практике использования биохимических маркеров при ОКС и СН // Лабораторная диагностика. 2008. - №1(17). - С. 13-32.

183. Руяткина, Л.А. Окислительный метаболизм полиморфноядерных лейкоцитов при формировании сердечно-сосудистого метаболического синдрома / Л.А. Руяткина, З.Г. Бондарева, А.Р. Антонов // Российский кардиологический журнал. 2005. - №4. - С. 36-41.

184. Рыбак, O.K. Рецидив инфаркта миокарда и время суток / O.K. Рыбак, М.Е. Раковский, Н.П. Иванникова и соавт. // Российский кардиологический журнал. 2003. - № 1. - С. 5-8.

185. Рязанцева, Н.В. Типовые нарушения молекулярной организации мембраны эритроцита при соматической и психической патологии / Н.В. Рязанцева // Успехи физиологических наук. 2004. - Т.З5. - №1. - С. 53-65.

186. Савченко, А.П. Эндоваскулярные технологии в лечении ишемиче-ской болезни сердца: накопленный опыт и перспективы развития / А.П. Савченко, Б.А. Руденко, О.В. Чернавская // Кардиологический вестник. 2010. -T.V(XVII). -№1. - С. 49-55.

187. Самородская, И.В. Сердечно-сосудистая заболеваемость и факторы риска сердечно-сосудистых событий в РФ / И.В. Самородская // Кардио-васкулярная терапия и профилактика. 2005. - №3. - С. 94-101.

188. Сапрыгин, Д.Б. Современные возможности применения тропони-нов при остром коронарном синдроме: итоги 15 летнего изучения / Д.Б. Сапрыгин // Лаб. Мед. - 2003. - №6. - С. 43-45.

189. Сарычева, Т.Г. Морфофункциональная характеристика эритрона внорме / Т.Г. Сарычева, Г.И. Козинец // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. - №5. - С. 3-7.

190. Саханова, P.A. Методика определения свободной и связанной воды в крови и тканях / P.A. Саханова // Лабораторное дело. 1974. - №11. -С. 677-680.

191. Сидоренко, Б.А. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский. М., 2004. - 352 с.

192. Симоненков, А.П. О единстве тканевой гипоксии и шока / А.П. Симоненков, В.Д. Федоров // Анестезиология и реаниматология: Двухмесячный научно-практический журнал. 2000. - №6. - С. 73-76.

193. Симоненков, А.П. Уточнение классификации гипоксических состояний / А.П. Симоненков, В.Д. Федоров, В.М. Клюжев и др. // Вестник РАМН. 2004. - №1. - С. 46-48.

194. Сирицына, Ю.В. Клинико-биохимические особенности изменения сосудодвигательной функции эндотелия у больных с нарушением углеводного обмена и метаболическим синдромом: Дисс. . канд. мед. наук / Ю.В. Сирицына. Ростов-на-Дону, 2007. - 158 с.

195. Славинский, A.A. Цитоплазматичекая зернистость нейтрофильных лейкоцитов (обзор литературы) / A.A. Славинский // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - №3. - С. 39-43.

196. Соболева, Г.Н. Дисфункция артериального эндотелия и ее значение для оценки прогноза у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями / Г.Н. Соболева, В.К. Федулов, Ю.А. Карпов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010. - №2. - С. 69-73.

197. Соколов, Е.И. Патогенез гипоксии миокарда у больных с метаболическим синдромом / Е.И. Соколов, В.Б. Симоненко, A.A. Зыкова и др. // Кардиология. 2009. - Т.49. - №10. - С. 35-39.

198. Соловьева, H.A. Изменения эндотелиальных клеток, предшествующие образованию эрозий интимы коронарных артерий и аорты, при атеросклерозе человека / H.A. Соловьева, А.И. Лысенко // Архив патологии. -2010. -Т.72. -№3. С. 19-23.

199. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике / Под ред. В.С.Камышникова. М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 920 с.

200. Справочник по лабораторным методам исследований. / Под ред. Даниловой Л.А. СПб.: Питер, 2003. - 736 с.

201. Стальная, И.Д. Современные методы в биохимии / И.Д. Стальная, М.Г. Гаришвили. М.: Медицина, 1974. - С. 66-68.

202. Ступаков, И.Н. Смертность от ишемической болезни сердца в Российской Федерации / И.Н. Ступаков, Р.Г. Гудкова // Здравоохранение. 2008. -№7.-С. 21-34.

203. Ступиков, В.Н. Возрастная периодизация при проведении социологических мониторинговых исследований в спорте / В.Н. Ступиков // Теория и практика физической культуры. 2004. - №11. - С. 57-59.

204. Сукманова, И.А. Значение оксидативного стресса и дисфункции эндотелия при диастолической ХСН у пациентов разных возрастных групп / И.А. Сукманова, Д.А. Яхонтов // Российский кардиологический журнал.2005. №4. - С. 22-26.

205. Сусеков, A.B. Холестерин липопротеинов низкой плотности. Стоим на своем / A.B.Сусеков // Кардиологический вестник. 2009. - T.I (XVI). -№3. - С. 63-66.

206. Сыркин, А.Л. Триметазидин в лечении ишемической болезни сердца / А.Л. Сыркин, A.A. Долецкий // Клиническая фармакология и терапия. 2001. - №10(1). - С. 25-29.

207. Тарчевский, И.В. Сигнальные системы клеток растений / И.В. Тарчевский М.: Наука, 2002. - 294 с.

208. Творогова, М.Г. Липиды и липопротеины. Лабораторная диагностика нарушений липидтранспортной системы / М.Г. Творогова // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. - №10. - С. 21-32.

209. Творогова, М.Г. Липидный состав липопротеидов высокой плотности при наследственных гиперлипопротеидемиях / М.Г. Творогова, П.Н. Васин, Т.А. Рожкова и др. // Вопросы медицинской химии. 1998. -Т.44. - №5. - С. 452-458.

210. Терентьев, В.П. Метаболические, гемореологические и функциональные адаптационные механизмы сердечно-сосудистой системы у больных повторным инфарктом миокарда: Дис. . д-ра мед. наук / В.П. Терентьев. Ростов-на-Дону, 1998. - 349 с.

211. Терещенко, С.Н. Возможности применения триметазидина в комплексной терапии инфаркта миокарда, осложненного левожелудочковой дисфункцией / С.Н. Терещенко, Л.Г. Александрия, B.C. Моисеев // Кардиология. 2002. - Т.42. - №10. - С. 19-22.

212. Титов, В.Н. Клиническая биохимия жирных кислот, липидов, липопротеинов / В.Н.Титов. М.-Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2008.272 с.

213. Титов, В.Н. Сочетанные нарушения эссенциальных жирных кислот и эндотелий зависимой вазодилатации в патогенезе артериальной гипертонии и атеросклероза / В.Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. - №10. - С. 3-14.

214. Титов, В.Н. Все дело в дефиците эссенциальных полиеновых кислот / В.Н.Титов // Кардиологический вестник.- 2009.- T.I (XVI).-№3.-С. 60-61.

215. Торховская, Т.И. Мембранные белки и фосфолипиды как эффекторы обратного транспорта холестерина / Т.И. Торховская, О.М. Ипатова,

216. H.В. Медведева и др. // Биомедицинская химия. 2006. - Т.52. - №2. -С.113-123.

217. Трисветова, E.JI. Новое направление в лечении хронической сердечной недостаточности / E.JI Трисветова. Минск, 2011. - 19 с.

218. Трифонов, И.Р. Биохимические маркеры некроза миокарда. Часть

219. Общая характеристика биомаркеров. Их применение для диагностики инфаркта миокарда: обзор современных рекомендаций / И.Р. Трифонов // Кардиология. 2001. - Т.41. - №1. - С. 93-95.

220. Турашев, А.Д. Эндотелиальный гликокаликс в функционировании микроциркуляторного русла / А.Д.Турашев, А.В.Максименко // Кадиологи-ческий вестник. 2009. - T.IV(XVI). - №2. - С. 59-65.

221. Фадеев, П.А. Инфаркт миокарда / П.А.Фадеев. М.: ООО «Издательство «Оникс»: ООО «Издательство «Мир и образование», 2010. - 128 с.

222. Фаращук, Н.Ф. Вода структурная основа адаптации / Н.Ф.Фаращук, Ю.А.Рахманин.- Москва-Смоленск, 2004. - 152 с.

223. Фомин, В. Постинфарктный синдром DRESSLER / В. Фомин, С. Моисеев // Врач. 2006. - №10. - С. 70-72.

224. Фомина, Н.В. Годовые биологические ритмы показателей смертности, характера течения острых и хронических форм ишемической болезни сердца и эффективности лечения: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Н.В. Фомина. Кемерово, 2008. - 46 с.

225. Хазанов, В.А. Фармакологическая регуляция энергетического обмена / В.А. Хазанов // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2009. Т.72. - №4. - С. 61-64.

226. Хейтц, У. Водно-электролитный и кислотно-основной баланс / У. Хейтц, М. Горн. М.: БИНОМ, 2009. - 359 с.

227. Царегородцев, Д.А. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в лечении заболеваний сердечно - сосудистой системы / Д.А. Царегородцев, Е.М. Гавва, В.А. Сулимов // Кардиология. - 2010. - Т.50. - №8. - С. 56-62.

228. Цыпленкова, В.Г. Ультраструктурная и иммуногистохимическая характеристика механизма гибели кардиомиоцитов при аритмогенной дис-плазии правого желудочка / В.Г.Цыпленкова, А.А.Воробьев // Архив патологии. 2007. - Т.69. - №6. - С. 3-7.

229. Чазов, Е. И. Пути снижения сердечно-сосудистой смертности в стране / Е. И. Чазов, С. А. Бойцов // Кардиологический вестник. 2009. - №1. -С. 5-10.

230. Чазов Е. И. Неотложная кардиология / Е. И. Чазов, С. Н. Терещенко, С. П. Голицын; под ред. Е. И. Чазова. М.: Эксмо, 2011. - 224 с.

231. Чарная, М.А. Кардиоспецифичные биомаркеры в кардиологии и кардиохирургии. Часть 1. Общая характеристика биомаркеров / М.А. Чарная, И.И. Дементьева, Ю.А. Морозов и др. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2010. - Т.З. - №3. - С. 26-33.

232. Черников, В.П. Морфологические и биохимические критерии клеточной гибели / В.П. Черников, Т.А. Белоусова, Л.В. Кактурский // Архив патологии. 2010. - Т.72. - №3. - С. 48-54.

233. Чумакова, О.С. Апопротеин В: структура, функция, полиморфизм гена и связь с атеросклерозом / О.С. Чумакова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2005. - Т.45. - №6. - С. 43-55.

234. Чумаченко, П.В. Иммуноморфологическое исследование ангио-тензинпревращающего фермента в коронарных шунтах / П.В. Чумаченко,

235. B.C. Жданов, A.A. Агапов, Е.В. Белоконь, В.П. Васильев, P.C. Акчурин // Архив патологии. 2007. - Т.69. - №3. - С. 12-15.

236. Шабров, A.B. Оценка влияния триметазидина и периндоприла на функцию и метаболизм миокарда у больных с сердечной недостаточностью в постинфарктном периоде / A.B. Шабров, И.В. Архаров, Н.С. Бурбило и др. // Кардиология. 2003. - Т.43. - №9. - С. 77-81.

237. Шальнова, С.А.Тенденции смертности в России в начале XXI века (по данным официальной статистики) / С.А.Шальнова, А.Д. Деев // Кардио-васкулярная терапия и профилактика. 2011. - №6. - С. 5-10.

238. Шахламов, В. А. Капилляры / В. А. Шахламов; под общ. ред.

239. C.В. Савельева. М.: Веди, 2007. - 288 с.

240. Шахнович, P.M. Маркеры воспаления и ОКС / P.M. Шахнович, А.Б. Басинкевич // Кардиология СНГ. 2005. - Т.З. - №1. - С. 58-64.

241. Шевченко, А.О. Плацентарный фактор роста маркер неоартерио-генеза у больных ИБС / А.О. Шевченко, С. Эль-Бустани // Лаборатория. -2007. - №4. - С. 3-5.

242. Шевченко, О.П. Клиническое значение растворимого CD40 лиган-да у больных ишемической болезнью сердца / О.П. Шевченко, О.Ф. Приро-дова, А.О. Шевченко // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. -Т.5. - №5. - С. 101-111.

243. Шлык, C.B. Функциональные взаимосвязи гемодинамики, обмена форм воды и транспорта кислорода в крови у больных с различным клиническим течением инфаркта миокарда: Дис. . канд. мед. наук / C.B. Шлык. -Ростов-на-Дону, 1992. 138 с.

244. Шлык, C.B. Клинико-пато генетическое значение изменений транспорта кислорода, окислительного метаболизма и водного обмена при сердечной недостаточности: Дис. . д-ра мед. наук / C.B. Шлык. Ростов-на-Дону, 1998. - 291 с.

245. Шляхто, Е.В. Желудочковые аритмии у больных ишемической болезнью сердца: современные концепции этиопатогенеза, диагностики и лечения / Е.В. Шляхто, И.В. Новикова, М.М. Рудаков, Т.В. Трешкур // Вестник аритмологии. 2002. - №30. - С. 72-77.

246. Шпектор, В.А. Гипоксия / В.А. Шпектор // Вестник интенсивной терапии. 2006. - №4. - С. 82-87.

247. Шпектор, В.А. Гипоксия / В.А. Шпектор // Вестник интенсивной-терапии. 2007. - №1. - С. 12-15.

248. Шпектор, В.А. Гипоксия / В.А. Шпектор // Вестник интенсивной терапии. 2007. - №2. - С. 49-51.

249. Шурыгин, М.Г. Влияние фактора роста фибробластов на механо-морфоз левого желудочка при экспериментальном постинфарктном кардиосклерозе / М.Г. Шурыгин, И.А. Шурыгина, H.H. Дремина // Бюллетень СО РАМН. 2008. - №2(130). - С. 73-77.

250. Щепин, О.П. Здоровье населения основа развития здравоохранения / О.П. Щепин, Р.В. Коротких, В.О. Щепин, В.А. Медик. - М.: Национальный НИИ общественного здоровья РАМН, 2009. - 376 с.

251. Щербаченко, И.М. Модифицированные окислением эритроциты как экспериментальная модель для оценки активности антиоксидантов: Дис. . канд. биол. наук / И.М. Щербаченко. Москва, 2008. - 109с.

252. Янковская, Л.В. Кислородтранспортная функция крови и дисфункция эндотелия у больных со стенокардией и артериальной гипертензией / Л.В. Янковская, В.В. Зинчук, М.А. Лис // Кардиология. 2007. - Т.47. - №4. -С. 22-27.

253. Янчайтите, Л. Прогноз у больных, перенесших инфаркт миокардас зубцом Q нижней или передней локализации / JI. Янчайтите, Д. Растяните // Кардиология. 2007. - Т.47. - №8. - С. 36-39.

254. Яровая, Г.А. Калликреин-кининовая система: новые факты и концепции (обзор) / Г.А. Яровая // Вопросы медицинской химии. 2001. - Т.47.-№1. - С. 20-42.

255. Abilleira, S. The role of genetic variants of matrix metalloproteinases in coronary and carotid atherosclerosis / S. Abilleira, S. Bevan, H.S. Markus // J. Med. Genet. 2006. - Vol.43(12). - P. 897-901.

256. Amrus, A. Inhibition of the alpha- ketoglutarate dehydrogenase- mediated reactive oxygen species generation by lipoic acid / A. Amrus, L Tretter, V. Adam-Vizi // Journal of neurochemistry. 2009. - Vol.109 (1). - P. 222-229.

257. Apple, F.S. Future biomarkers for detection of ischemia and risk stratification in acute coronary syndrome / F.S.Apple, A.H.Wu, J.Mair // Clin.Chem.-2005.-Vol.51.-P.810-824.

258. Asahi, M. Jnactivation of glutathione peroxidase by nitric oxide-implication for cytotoxicity / M. Asahi, J. Fujii, K. Suzuki et al. // J. Biol. Chem.-1995. Vol. 270. - P. 21035-21039.

259. Avissar, N. Extracellular glutathione peroxidase in human lung epithelial lining fluid and in lung cells /N. Avissar, J.N. Finkelstein, S. Horowitz et al. //Am. J. Physiol. -1996. Vol. 14. - P. L173-L182.

260. Bassand,J.P. Guidelines for The diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes / J.P.Bassand, C.W.Hamm, D.Ardissino et al. //Eur.Heart.J.- 2007,- Vol.28.- P.1598-1660.

261. Bast, A. Oxidative stress. Biochemistry and human disease / A. Bast, R. Goris // Pharm. Weekbl. Sci. -1998. Vol.3. - P. 117-127.

262. Beadle, R.M. Modification of myocardial substrate utilizations new therapeutic paradigm in cardiovascular disease / R.M. Beadle, M. Frenneaux // Heart. 2010. - Vol.96. - P.824-830.

263. Beltran, B. Inhibition of mitochondrial respiration by endogenous nitric oxide: A critical step in Fas signaling / B. Beltran, M. Quintero, GarciaZaragoza et al. // PNAS. 2002. - Vol.99. - №13. - P. 8892-8897.

264. Beygui, F. Trimetazidine as adjunctive therapy to primary PTCA for acute myocardial infarction / F. Beygui // Rev. Port. Cardiol. 2000. - Vol. 19(5). -P. 31-34.

265. Bilenko, M.V. Ischemia and reperfusion of various organs: Injury mechanisms, methods of prevention and treatment/ M.V.Bilenko. Huntington, N.Y.: Nova Science Publishers, 2001.- 380 p.

266. Bilska, A. Biologic properties of lipoic acid / A. Bilska, L. Wlodek // Postepy Hyg Med Dosw. 2002. - Vol.56. - P. 201-219.

267. Boersma, E. Acute myocardial infarction / E.Boersma, N.Mercado, D.Poldermans et al. // Lancet.-2003.-Vol.361.-P.847-858.

268. Busse, R. Vascular endothelium and blood flow / R. Busse, J. Fleming // Hanolb. Exp. Pharmacol.- 2006. Vol.176. - N2. - P. 43-78.

269. Camici, P.G. Coronary microvascular dysfunction / P.G.Camici,

270. F.Crea // N.Engl J.Med.- 2007.-Vol.356.-P.830-840.

271. Carr, A.C. Oxidation of LDL by myeloperoxidase and? reactive nitrogen species: Reaction pathways and antioxidant protection / A.C. Carr, M.R. McCall, B. Frei // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. Vol.20. -P. 1716-1723.

272. Collinson, P.O. Measurement of cardiac troponins / P.O. Collinson, F.G. Boa, D.C. Gaze // Ann. Clin. Biochem. 2001. - Vol.38. - P. 423- 449.

273. Couzin, J. Cholesterol veers off script / J.Couzin // Science.-2008.-Vol.322.-P.220-223.

274. Coulter, C.V. Mitochondrially targeted antioxidants and thiol reagents / C.V. Coulter, G.F. Kelso, T.K. Lin et al. // Free Radical Biol. Med. 2000. Vol.28. -P. 1547-1554.

275. De Lemos, J.A. The prognostic value of B-type natriuretic peptide inpatients with acute coronary syndromes / J.A. De Lemos, D.A. Morrow, J.H. Bentley et al. //N. Engl. J. Med. 2001. - Vol.345. - P. 1014-1021.

276. Dieter, N. Alpha-lipoic acid inhibits glyci synthesis in rat soleus muscle via its oxidative activity and the uncoupling of mitochondria / N. Dieter, Z. Madar, O. Tirosh // J. Nutr. 2002. - Vol.132. - P. 3001-3006.

277. DiNapoli, P. Long term cardioprotective action of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy / P. DiNapolli, A.A. Taccardi, A. Barossi // Heart. 2005. -Vol.91. - P. 161-165.

278. Dincer, Y. Effect of alpha- lipoic acid on lipid peroxidation and antioxidant enzyme activities in diabetic rats / Y. Dincer, A. Telci, R.T. Kayali et al. // Clin Exp Pharmacol Physiol. 2002. - Vol.29. - P. 281-284.

279. Edhouse, J. A.B.C. of clinical electrocardiography: Acute myocardial infarction Part II / J. Edhouse, W.J. Brady, F. Morris // Br. Med. J. - 2002. -Vol.324(7343). - P. 963-966.

280. Eefting, F. Randomized comparison between stenting and off-pump bypass surgery in patients referred for angioplasty / F. Eefting, H. Nathoe, D. van Dijk et al. // Circulation. 2003. - Vol.108. - P. 2870-2876.

281. Eggers, K.M. Risk prediction by multiple biomarker testing in stabilized patients after an episode of acute coronary syndrome / K.M. Eggers, H. Garmo, B. Lagerqvist et al. // European Heart Journal. 2008. - Vol.29 (Abstract Supplement). - P. 263.

282. Ellman, G.L. Tissue sulfhydryl groups. / G.L Ellman // Arch. Biochem. Biophys. 1959. Vol. 82. - P. 70-77.

283. Essop M.F. Metabolic therapy for heart failure / M.F. Essop, L.H. Opie // Eur. Heart J. 2004. - Vol.25. - PP. 1765-1768.

284. Flohe, L. Glutatione peroxidase brought into focus. / L Flohe // Free Radicals in Biol.- 1982. Vol. 5. - P. 223-254.

285. Ford,E.S. Explaing the Decrease in U.S. Deaths from Coronary Disease, 1980-2000 / E.S.Ford, U.H.Ajani, J.B.Croft et al. // N.Engl.J.Med.-2007.-Vol.356.-P.2388-2398.

286. Fragasso, G. Short and - term beneficial effects of trimetazidine in patients with diabetes and ischemic cardiomyopathy / G. Fragasso, P.M. Piatti Md, L. Monti et al. // Am. Heart. J. - 2003. - Vol.146. - P.E 18.

287. Galvani, M. Natriuretic peptides for risk stratification of patients with acute coronary syndromes / M. Galvani, D. Ferrini, F. Ottani // European Journal of Heart Failure. 2004. - Vol.6(3). - P. 327-333.

288. Grynberg, A. Effectors of fatty acid oxidation reduction: promising new anti- ischaemic agents / A. Grynberg // Curr. Pharm. Des. 2005. - Vol.11(4). -P. 489-509.

289. Han, D. Lipoic acid increases de novo synthesis of cellular glutathione by improving cystine utilization / D. Han, G. Haddelman, L. Marcocci at al. // Bio-factors. 1997. - Vol.6. - P. 321-338.

290. Hanson, G.K. Inflammation, aterosclerosis and coronary artery disease

291. G.K.Hanson // N.Engl.J.Med. 2005. - Vol.352. - P. 1685-1695.

292. Hind, C. Effeckt of cardiopulmonary bypass on circulating concentration of leukocyte elasyase and free radical activity / C. Hind, J. Grifhin, S. Pack et al. // Cardiovasc. 1988. Vol. 12,- P. 37-41.

293. Holschermann, H. Patophysiology of acute coronary syndrome / H.Holschermann, H.Tillmanns, C.Bode // Hamosteseologie. 2006. - Vol.26. -P.99-103.

294. Katsuda,S. Atherosclerosis and extracellular matrix/ S.Katsuda, T.Kaji // J.Atheroscler. Tromb.-2003.-Vol.l0.-P.267-274.

295. Kizhakekuttu, T.J. Natural antioxidants and hypertension: promise and challenges / T.J. Kizhakekuttu, M.E. Widlansky // Cardiovascular therapeutics. -2010. Vol 28 (4).- P.e 20-e 32.

296. Klebanoff, S.J. Oxigen metabolites from phagocytes / S.J. Klebanjff // Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates. N.Y.: Raven Press, 1992. -P. 541-588.

297. Kliment, C.R. Extracellular superoxide dismutase regulates cardiac function and fibrosis / C.R. Kliment, H.B. Suliman, J.M. Tobolewski // J. Mol. Cell. Cardiol. 2009. - Vol.47(5). - P. 730-742.

298. Koh, EH. Effects of alpha-lipoic Acid on body weight in obese subjects / EH Koh, WJ Lee, SA Lee et al.// The American journal of medicine. 2011. -Vol.124(1). - P. 85.el-85.e8.

299. Labugger, R. Extensive troponin I and T modification delected in serum from patients with acute myocardial infarction / R. Labugger, L. Organ, C. Collier et al. // Circulation. 2000. - Vol.102. - P. 1221-1226.

300. Lai, Y.S. Antipeatelet activity of alpha- lipoic acid / Y.S. Lai, C.Y. Shih, Y.F. Huang et al. // Journal of agricultural and food chemistry. 2010. - 08; 58 (15): - P. 8596-8603.

301. Law, M. The underlying risk of death after myocardial infarction in the absence of treatment / M.Law, H.Watt, N.Wald // Arch. Intern. Med.-2002.-Vol.162.- P.2405-2410.

302. Lee, CN. Hypoxia- induced apoptosis in endothelial cells and embryonic stem cells / CN Lee, WF Cheng, MC Chang et al. // Apoptosis. 2005. -Vol.10. - P. 887-894.

303. Lee, L. Metabolic manipulation in ischaemic heart disease, a novel approach to treatment / L. Lee, J. Horowitz, M. Frenneaux // European Heart Journal. 2004. - Vol.25. - P. 634-641.

304. Lee, W.J. Alpha-lipoic acid activates dimethylarginine dimethylamino-hydrolase in cultured endothelial cells / W.J. Lee, S.W. Kim, S.H. Kim et al. // Biochemical and biophysical research communications. 2010. - 08; 398 (4): - P. 653-658.

305. Libby P. Inflammation in atherosclerosis // Nature. 2002. - Vol.420. -P. 868-874.

306. Libby,P. Inflammation and aterosclerosis/ P.Libby, P.M.Ridker,A.Maseri // Circulation.-2002.-Vol.l05.-P.l 135-1143.

307. Lopaschuc, G.D. Pharmacologic rationale for Trimetazidine in the treatment of ischemic Heart Disease / G.D. Lopaschuc // Am.J.Cardiovasc. Drugs. 2003. - Vol.3. - Suppl.l. - P. 21-26.

308. Lowry C. Rosebrouph N., Randall R. Protein measurement with the fo-lin phenol reagent. / C. Lowry // J. Biol. Chem. -1953. Vol. 193. - P. 265-275.

309. Lund, J. Circulating pregnancy-associated plasma protein a predicts outcome in patients with acute coronary syndrome but no troponin I elevation / J. Lund, Q.P. Qin, T. Ilva, et al. // Circulation. 2003. - Vol.108. - P. 1924-1926.

310. Luscher, T.F. The endothelium in hypertension: bystander, target or mediator? /T.F. Luscher//J. Hypertens. 1994. Vol.12. - P. 105-116.

311. Lyn, Patrick. Mercury toxicity and antioxidants: part I: role of glutathione and alpha-lipoic acid in the treatment of mercury toxicity / Patrick Lyn // Alternative Medicine Review. 2002. - Vol. 7 (6). - P. 456-471.

312. Marnett, L. J. Oxyradicals and DNA damage / L.J. Marnett // Carcinogenesis. 2000. - Vol.21. - №3. - P. 361-370.

313. Marzilli, M. Management of ischaemic heart disease in diabetic patients- is there a role for cardiac metabolic agents? / M. Marzilli // Curr. Med. Res. Opin. 2001. - Vol. 17(3). - P. 153-158.

314. Marzilli, M. Efficacy and tolerability of trimetazidine in stable angina: a meta- analysis of randomized, double- blind, controlled trials / M. Marzilli, W.W. Klein // Coron. Artery Dis. 2003. - Vol.14. - P. 171-179.

315. Marzilli, M. Cardioprotective effects of trimetazidine: a review / M. Marzilli // Current Medical Research and Opinion. 2003. - Vol. 19(7). -P. 661-672.

316. Matsumoto, H. Contribution of radiation induced oxide-mediated bystander effect to radiation-induced adaptive response / H. Matsumoto, T. Ohnishi //Biol. Sci. Space. 2004. - Vol.18. - №3. - P. 108-109.

317. McCann, C.J. Prognostic value of a multimarker approach for patients presenting to hospital with acute chest pain / C.J. McCann, B.M. Glover, I.B. Me-nown et al. // Am. J. Cardiol. 2009. - Vol.103. - P. 22-28.

318. Miquel, J. Can antioxidant diet supplementation protect against age-related mitochondrial damage? / J. Miquel // Ann NY Acad Sci. 2002. - Vol.959. -P. 508-516.

319. Misra, H.P. The role of superoxide anion in the Autoxidation of Epinephrine and sisple Assay for Superoxiddismutase / H.P. Misra, Y. Fridovich // J. Biol. Chem. 1972. - Vol.91(3). - P. 247-317.

320. Mockel, M. Development of an optimized multimarker strategy for early risk assessment of patients with acute coronary syndromes / M. Mockel, O. Danne, R. Müller et al. // Clin. Chim. Acta. 2008. - Vol. 393(2). - P. 103-109.

321. Cardiol. 2007. - Vol.96(9). - P. 604-612.

322. Moini, H. Antioxidant and prooxidant activities of alpha- lipoic acid and dihydrolipoic acid / H. Moini, L. Packer, N.E. Saris // Toxicol Appl Pharmacol. 2002. - Vol.182. - P. 84-90.

323. Moreno P.R. Vulnerable plaque: definition, diagnosis, and treatment // Cardiol. Clin.-2010.-Vol.28.-P.l-30.

324. Morrow,D.A. Benchmarks for the assessment of novelcardiovascular biomarkers/ D.A. Morrow, J.A.de Lemos // Circulation.- 2007.- Vol. 115.-P.949-952.

325. Mussa, S. Radial artery conduits for coronary artery bypass grafmg: cutter perspective / S. Mussa, B. Cbaudbary, D. Taggart // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2005. - Vol.129. - P. 250-253.

326. Naik, MJ. Total arterial revascularization as a primary strategy for coronary artery bypass grafting / MJ Naik, YA Omar, A. Alvi et al. // Postgrad. Med. J.- 2003.-Vol.79.-P. 43-48.

327. Nefedov, V.P. Pathomorphological aspects of recurrent myocardial infarction / V.P. Nefedov, A.R. Abashev // Kazan. Medical. Jornal. 2007. №4. -P. 339-342.

328. Neill, S. Nitric oxide evolution and percepton / S. Neill, J. Bright, R. Desikan et al. // J. Exp. Bot. 2008. - Vol. 59. - № 1. - P. 25-35.

329. Olenchock, B.A. Lack of association between soluble CD40L and risk in a large cohort of patients with acute coronary syndrome in OPUS TIMI-16 / B.A. Olenchock, S.D. Wiviott, S.A. Murphy et al. // J. Thromb. Thrombolysis.2008. Vol.26(2). - P. 79-84.

330. Omland, T. N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide and Long-Term Mortality in Acute Coronary Syndromes / T. Omland, A. Persson L. Ng et al. // Circulation. 2002. - Vol.106. - P. 2913-2918.

331. Panteghini, M. Quality specifications for cardiac troponin assays / M. Panteghini, W. Gerhardt, F.S. Apple et al. // Clin. Chem. Lab. Med. 2001. -Vol.39. - P. 175-179.

332. Pierre Coste От энергетики миокарда к ишемической болезни сердца / Coste Pierre // Встреча с экспертами. Март 2011. - №4.

333. Polonski, Lech. Trimetazidine Limits the Effects of Myocardial Is-chaemia During Percutaneous Coronary Angioplasty /Lech Polonski, Iwona Dec, Rafal Wojnar, Krzysztof Wilczek // Curr. Med. Res. Opin. 2002. - Vol.18 (7). -P. 389-396.

334. Puddu, G.M. Molecular aspects of atherogenesis: new insights and unsolved guestions / G.M. Puddu, E. Cravero, G. Arnone et al. // J. Biomed. Science. -2005. Vol.18. - P. 373-388.

335. Rao, S.V. Prognostic value of isolated troponin elevation across the spectrum of chest pain syndromes / S.V.Rao, E.M.Ohman, C.B. Granger et al.// Am.J.Cardiol.-2003.-Vol.91.- P.936-940.

336. Redmond, E.M. Regulation of endothelium receptors by nitric oxide in cultured rat vascular smooth muscle cells / E.M. Redmond, P.A. Cahill, R. Hool-ges et al. // J. Cell. Physiol. 1996. Vol.166. - P. 469-479.

337. Romero N., Denicola A., Radi R. Red blood cells in the metabolism of nitric oxide-derived peroxynitrite // JUBMB Life.- 2006.-Vol.58.- P.572-580.

338. Rupp, H. The use of partial fatty acid oxidation inhibitors for metabolic therapy of angina pectoris and heart failure / H. Rupp, A. Zarain-Herzberg, B. Maisch // Herz. 2002. - Vol.27. - P. 621-636.

339. Sadeghil, M.M. Imaging Atherosclerosis and Vulnerable Plaque / M.M.Sadeghil, D.K.Glover, G.M.Lanza et al.// J.Nucl.Med.-2010.-Vol.51(Suppl.l).- P.51S-65S.

340. Schaar, J.A. Terminology for high-risk and vulnerable coronary artery plaques / J.A.Schaar, J.E.Muller, E.Falk et al. // Eur.Heart.J.- 2004.-Vol.25,-P.1077-1082.

341. Schmaier, A.H. The plasma kallikrein-kinin systems: its evolution from contact activation / A.H. Schmaier, K.R. McCrae // J. Thromb. Haemast. 2007. Vol.5, №12. - P. 2323-2330.

342. Sen, C.K. Thiol homeostasis and supplements in physical exercise / C.K. Sen, L. Packer // Am J Clin Nutr. 2000. - Vol. 72. - P. 653S- 669S.

343. Shah, P.K. New insights into molecular mechanisms of plaque instability / P.K. Shah, L. Wang, B. Sharifi // Atherosclerosis. 2006. - Vol.7.1. P. 156-157.

344. Shapiro, K. Natural products used for diabetes / K. Shapiro, W.C. Gong // J. Am Pharm Assoc (Wosh). 2002. - Vol.42. - P. 217-226.

345. Shen, B. Cross-talk of the rennin-angiotensin and kallikrein-kinin systems / B. Shen, S. El-Dahn // Biol. Chem. 2006. Vol.387, №2. - P. 145-150.

346. Sinha, M.K. Role of "Ischemia modified albumin", a new biochemical marker of myocardial ischaemia, in the early diagnosis of acute coronary syndromes / M.K. Sinha, D. Roy, D.C. Gaze et al. // Emerg.Med. J. 2004. -Vol.21(1). - P. 29-34.

347. Sisakian, H. The effect of trimetazidine on left ventricular systolic function and physical tolerance in patients with ischemic cardiomyopathy / H. Sisakian, A. Torgomyan, A. Barkhudaryan // Acta Cardiol. 2007. - Vol.62. -P. 493-499.

348. Stanley, W.C. Partial fatty acid oxidation inhibitors for stable angina / W.C. Stanley // Expert Opin. Investing. Drugs. 2002. - Vol.11(5). - P. 615-629.

349. Stanley, W.C. Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart / W.C. Stanley, F.A. Recchi, G.D. Lopachuk // Physiol Rev. 2005. -Vol.85. - P. 1093-1129.

350. Stanley, W.C. Metabolic therapy for ischemic heart disease:the rationale for inhibition of fatty acid oxidation / W.C. Stanley, H.N. Sabbuh // Heart Fail Rev. 2005. - Vol.10. - P. 275-279.

351. Stone, G. Percutaneous Recanalization of Chronically Occluded Coronary Arteries / G. Stone, D. Kandrazi, R. Mehran // Circulation. 2005. - Vol.112. -P. 2364-2372.

352. Szmitko, P.E. New Markers of Inflammation and Endothelial Cell Activation (Part I) / P.E. Szmitko, C.H. Wang, R.D. Weisel et al. // Circulation. -2003. Vol.108. - P. 1917-1923.

353. Tabbi-Anneni, I. Trimetazidine effect on phospholipid synthesis in ventricular myocytes: conseguences in a- adrenergic signaling /1. Tabbi-Anneni, A. Lucien, A. Grynberg // Fundam. Clin. Pharmacol. 2003. - Vol.17. - P. 51-59.

354. Teo, K. Risk prediction after myocardial infarction in the elderly / K.Teo, D.Catellier // JACC.-2001.-Vol.38,- P.460-463.

355. Thomas, J.P. Protective action of phospholipid'hydroperoxide glutathione peroxidase against membrane-damaging lipid peroxidation. / J.P. Thomas, M. Mariorio, F. Ursini, A.W. Girotti // J. Biol. Chem.- 1990. Vol.265. - P. 454461.

356. Travis, J. Human leukocyte elastase and cathepsin G: structure and functional characteristics / J. Travis, P. Giles, Z. Porcelli et al. // Excerpta Medica. 1980. - Vol.233. - P. 51-68.

357. Tritto, I. The anti- angina drug trimetazidine reduces neutrophilmedi-ated cardiac reperfusion injury / I. Tritto, P. Wang, P. Kuppusamy et al // J. Car-diovasc. Pharmacol. 2005. - Vol.46. - P. 89-98.

358. Varo, N. Soluble CD40L Risk Prediction After Acute Coronary Syndromes / N. Varo, J.A. de Lemos, P. Libby et al. // Circulation. 2003. - Vol.108.1. P. 1049-1052.

359. Verma,S. Endotelial function testing as a biomarker of vascular disease / S.Verma, M.R.Buchanan, T.J.Anderson // Circulation.- 2003.-Vol. 108.-P. 2054-2059.

360. Virmani, R. Pathology of the vulnerable plaque / R. Virmani, A.P. Burke, A. Farb et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. - Vol.47 (8 Suppl). -P.C13-C18.

361. Wallerath, T. Resveratrol, a polyphenolic phytoalexin, present in red wine, enhances expression and activity of endothelial nitric oxide syntase / T. Wallerath, G. Deckert, T. Ternes et al. // Circulation. 2002. Vol. 106. -P. 1652-1658.

362. Weber,M. Novel biomarkers- the long march from bench to bedside / M.Weber, C.Hamm // Eur.Heart.J.- 2008.-Vol.29.-P. 1079-1081.

363. Yamasaki, M. Dihydro-alpha-lipoic acid has more potent cytotoxicity than alpha-lipoic acid / M. Yamasaki, A. Kawabe, K. Nishimoto et al. // In vitro cellular & developmental biology // Animal. 2009. - Vol. 45. - P. 275-280.

364. Ying, Z. Lipoic acid effects on established atherosclerosis / Z Ying, N. Kherada, B. Farrar et al. // Life sciences. 2010. - Vol.86. - P. 95-102.

365. Yoshida, H. Role of kallikrein-kinin system in blood pressure regulation / H. Yoshida, N. Ura // Nippon. Rinso. 2006. Vol.64, №5. - P. 89-93.

366. Zeller, M. Asymmetric dimethylarginine and mortality after acute myocardial infarction / M. Zeller, C. Korandji, J.C. Guilland et al. // European Heart Journal. 2008. - Vol.29 (Abstract Supplement). - P. 138.

367. Zeller, M. Impact of Asymmetric Dimethylarginine on Mortality After Acute Myocardial Infarction / M. Zeller, C. Korandji, J.C. Guilland et al.// Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2008. - Vol.28. - P. 954-960.