Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Биохимические основы диагностики острого инфаркта миокарда, оценки тяжести и прогнозирования его течения

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Биохимические основы диагностики острого инфаркта миокарда, оценки тяжести и прогнозирования его течения"

ргр л п

ШШСТЕРСГЮ ЭЯРАВООХРАШШЯ РЭ / РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСГШШа ЙЕДИЦШСКНЙ ШШЕРСИТЕТ

На правах рукописи

КУРАВЛЕВА ИРИНА АЛЕКСЕЕВНА

ЕИОЖИИЕСГОШ основы днлпгостот ОСТРОГО ШЙЛРКТА КОКАРДА, ОЦЕНКИ ТЯШЛИ и ПР0Ш031£Р0ВАШШ ЕГО ТЕЧЕНИЯ

03.00.04. - Езнттия

ЛЗТОРЕЗЕРАТ'

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук /в форме научного доклада/

Москва 1993 г.

Работа выполнена в Российском государственном медицинском университете.

Научные коь^ультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Р.Т.Тогузов Доктор медицинских наук, профессор А.С.Мелентьев

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Г.И.Бачманова доктор биологических наук, профессор Р.В.Меркурьева . доктор медицинских наук, профессор Л.Ф.Панченко

Ведущее учреадение: Институт сердечко-сосудистой хирургии га«, А.Н.Бакулева

Защита состоится в 14 часов

на заседании специализированного соЕега Д-084.14.03 при Российском государственном медицинском университете. 117669, Москва, ул. Островитянова, д.1.

С авторефератом можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета У117869, Москва, ул. Островитянова, д.1./

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук

профессор Ю.Джанашия

0В19АЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Инфаркт миокарда является одним из наиболее распространенных заболеваний. Болезнь протекает ■-! длительной утратой трудогп*- "обности и высокой смертностью. Чаще всего она поражает лиц молодого и среднего возраста, i.e. основной контингент творчески активных членов общества. (Чазов Е.И., Виноградов A.B., 1986, 1990). Все это придает как: медицинскую, так и социальную значимость проблеме, которой посвящена данная работа.

Многие вопросы этой проблемы изучены недостаточно. До недавнего времени не было еще целостной картины особенностей развития этой болезни от начала образования некротического очага и до замещения его соединительнотканным рубцом. Тяжесть болезни оценивалась по ее ен; ним проявлениям (симптомам). Параметры болезни, которые определяют саму возможность проявления этих симптомов, их тяжесть и продолжительность существования (масса некроза, скорость ее образования, выраженность и длительность асептического воспаления, новообразование соединительной ткани и др.) оставались неизвестными из-за отсутствия методов их определения.

В основном исследования для разрешения этих вопросов проводилось либо в условия у -эксперимента, либо на патоморфологическом материале. Перед нами стояла задача получить лужватные этим исследованиям данные на клиническом материале, используй яеинвазивные методы исследования. В -нашей лаборатории сердечно-сосудистой недостаточности, организованной и долгие ГОДЫ1 возглавляемой профессорш А. В ¿Виноградовым, впервые было начато когагиексное исследование' особенностей процессов формирования и репараций ййфаркта миокарда с Помощью биохимических показателей, идентифицирующих каждый этап болезни" у отдельно взятого больного.

Цель работы? разработать на оснойе биохимических методов новый подход к комшгекеиойу динамическому анализу некротических и репаратив-ньи процессов, протекающих при инфаркте миокарда, позволяющий количественно оценить "Го тяжесть и прогноз его течения относительно жизни в отдельные периоды болезни. Определить выраженность и длительность каждого периода инфаркта миокарда по динамике изменений биохимических маркеров индивидуально у каждого больного

Задачи:

1. Выделить биохимические маркеры, наиболее адекватно отражающие последовав ьность морфологических процессов, происходящих при возникновении и развитии некроза в миокарде, при появлении асептического воспаления и при замещении очага некроза зрелой соединительной тканью.

2. Проследить динамику биохимических маркеров повреждения, некрова, воспаления и заживления сердечной мышцу, которые отражали бы день за днем особенности течения болезни от ее начала и до выздоровления больного.

3. Разработать на основе серийного определения активности Ш кре-атинфосфокиназы математический метод прижизненного определения в реальном масштабе времени массы некроза в миокарде и скорость ее образования.

4. Изучить влияние темпов формирования некроза на клиническую картину болезни.

5. Изучить влияние биохимически определенной массы некроза на динамику и выраженность биохимических маркеров воспалительной ^акции.

6. Используя данн. , биохимических исследований, разработать клм-нико-биохимическую периодизации инфаркта миокарда.

Научная новизна.

1. Основанная на серийном определении активности MB к, тинфосфо-кинаэы разработана оригинальная математическая модель некротического периода инфаркта миокарда, позволяющая рассчитывать в реальном масштабе времени массу некроза и скорость ее образования.

2. Выявлены закономерные изменения скорости образования массы некроза в nef- :од некротизации миокарда.

3. Показана зависимость прогноза больного инфарктом миокарда относительно жизни от скорости некротизации сердечной мышцы,

4. Впервые создана математическая модель, .описывающая влияние массы некроза на выраженность и длительность асептического воспаления в миокарде, оцененных по динамике биохимических маркеров воспаления.

5. На основе скорости изменений в содержании биохимических маркеров воспаления предложена 5-факторная дискриминантная модель, позволяющая надежно прогнозировать осложненное или неосложненное клиническое течение инфаркта миокарда.

В. Предложена клшшко-биохимическая периодизация инфаркта миокар-

да, позволяющая составлять для каждого больного его индивидуальную программу внутрибольничной реабилитации.

7. Предложен метод ретроспективной диагностики инфаркта миокарда по результатам определения комплекса биохимических маркеров, отражаюсь« отдельные фазы асептического воспаления в миокарде.

Э. Пр'-рюжсни дифференциально-диагностические критерии, позволяющие отличить стенокардию от инфаркта миокарда в его некротическом периоде по степени повышения активности М8 креатиифосфокиназы и по длительности этих повышений . Метод имеет исключительно большое значение яри обследовании больных повторным инфарктом миокарда.

Практическое значение. Основанная не серийном определении активности MB креатинфосфоккиази математическая модель некротического периода инфаркта миокарда позволяет, начиная с первого дня болезни:

-Следить sa скоростью некротизации миокарда, изменения которой определяют тяжесть болезни и прогноз больного относительно жизни.

- Определить окончания периода некротизации, а следовательно и продолжительность соблюдения больным строгого постельного режима.

- По особенностям динамики активности MB креатинфосфокиназы своевременно диагностировать возникновение рецидивов некротизации при по-лкцикяическоы течении инфаркта миокарда. Своевременный диагноз этого осложнения яв.тяется непременным условием успешности лечения,

- Выведенн i на основании изменений в содержании биохимических маркеров воспаления математическая модель позволяет:

- Следить за течением (сменой фаз) асептического воспаления в миокарде.

- Но максимальной скорости повышения содержания маркеров воспаления л крови и моче, возрасту и массе некроза определять тяжесть состояния больного и прогнозировать по 5-факторной дискриминантной модели возможность осложнений во всех, а возможность неосложненного течения в 80Z случаев инфаркта миокарда.

- Следить за процессом коллагенизации очага некроза в миокарде" и определять время образования в нем зрелого соединительнотканного рубца по изменению в удержании в крови и моче оксипролина.

- На основании полученных данных составлять индивидуальную программу внутрибольничной реабилитации больного.

- Повышенное содержание маркеров асеп.лческого воспаления обнару-

живается в крови и моче в течение 1-6 Недель болезни- Эти данные рекомендуется использовать для ретроспективной диагностики инфзркта.

- Длителыге и выраженное повышение активности М8 креатинфосфоки-назы при инфаркте миокарда рекомендуется использовать для дифференциального диагноза его от стенокардии, для диагностики инфаркта миокарда при блокаде нолки пучка Гиса и у больных повторным инфарктом миокарда.

Апробация работы. Материалы диссертации доложена на Всесоюзной научной конференции, посвяценной 100-летии со дня рождения г.ф.Ланга (М. 1975), на 2-ом и 5-ем Всероссийски сгь вах кардиологов (Саратов 1977, Свердловск 1985), на республиканских научных конференциях (Оренбург 1970, Иваново 1991), на 5-ом Всероссийском съезде терапевтов (М. 1982), на научной сессии физиологов (Тбилиси 1935), на секции неотложной терапии Московского общества кардиологов (М. 1991).

Реализация работы, публикации.' На основе проведенных исследований разработаны и утверждены 3 изобретения; министерством здравоохранения РСИСР принято к внедрению £ рационализаторских предложения отраслевого значения, изданы 2 методические рекомендации и опубликовано с..но учебно-методическое пособие По теме диссертации в центральной печати опубликовано 44 научных работ.

Биохимические методы определения массы иифарцкрованного миокарда и оценки интенсивности течения в осгром и подострых периодах инфаркта миокарда используются й практике работы кардиологических отделений 4-ой Городской клинической больницы г. Москвы, & клиниках Ивановского мединститута.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Применение комплекса отобранных биохимических тестов (МБ креа-тинфосфокинаэа, хлорнорастворнмий мукопрстеид. глккоааш:ногликаны, ок-сипролин) при условии их серийного применения черев рекомендованныз нами интервалы времени дает достоверную информации как о процессе нек-ротизации миока рда, так и о следующим еа ним процессе асептического воспаления миокарда в очаге его некроза, вазерваадегсся . разеванием зрелой соединительной ткани.

2. В случаях легкого инфаркта миокарда образование некроза протекает в виде монофаэного процесса» (что отражается на фарментограмме в виде одного пика активности Ш КФК) который продолжается не Солее одних суток. При тяиелом инфаркте миокарда процесс некротизации продол-

дается непрерывно в течение нескольких дней, затяжное интернирование миокарда регистрируется на серийной ферментограмме в виде "плато" повышенной активности Ш креатинфосфокиназы. В других случаях тяжелого инфаркта миокарда наблюдается повторные рецидивы „нфарцирования миокарда, от..иные друг -от друга интервалами в один или несколько дней.

3. В Формировании очага некрсзз в миокарде можно выделить фазу нарастания скорости некротизации, фагу катастрофически быстрой некротизации и фазу постепенного понижения скорости некротизации. Максимальная ^орость некротизации миокарда в группе выздоровевших больных (случая легкого инфаркта миокарда) достоверно меньше максимальной скорости его некротизации в группе умерших больных (случаи тяжелого инфаркта миокарда). Определение максимальной скорости некротизации - ио-кзрда рекомендуется использовать в качестве критерия, который позволяет яздежяо прогнозировать тяжесть состояния больного инфарктом миокарда и его прогноз относительно жизни.

4.' Содержание в крови и моче маркеров зсептт&ского воспаления (по интегральному показателю их концентрации), скорость их увеличения является функцией массы некроза в случаях неосложненного (легкого по течению) инфаркта миокарда. В случаях тяжелого инфаркта миокарда (с затяжным периодом инфарцирования или с повторными рецидивами некротизации) влияние 1-.^ссы некрогз яа выраженность и продолжительность воспалительного процесса в миокарде носит более сложный характер.

5. В периоде асептического воспаления ' прогноз больного относительно лизни и выздоровления может быть надежно предсказан по 5-фак-торной дискримикантчой модели, учитывающей возраст больного, .^ассу некроза* и максимальные скорости увеличения концентрации маркеров воспаления. Вероятность осложнений может быть предсказана во всех, а вероятность неосложненного течения - в 802 случаев инфаркта миокарда.

6. Метод'серийного определения маркеров асептического воспаления позволяет диагностировать перенесенный инфаркт миокарда ретроспективно. Возможность ретроспективной диагностики инфаркта миокарда имеет особенно больше значение у больных, поступивших в стационар на 2-4 неделе после начала болезни.

7. Результаты серийного определения активности МВ креатинфосфоки-назы в крови позволяют надежно отличить ст-.юкардюо от инфаркта миокарда в его некротическом периоде.

- s -

8. Предлагаемая биохимическая периодизация инфаркта миокарда позволяет точно щр -делить сроки начала и окончания периодов некротивации и асептического воспаления и может стать объективной основой для составления индивидуальной программы вн/трибольничной реабилитации больного инфарктом миокарда.

шериал и методы исследований

Работа основана на результатах биохимических исследований, проведенных у 912 больных инфарктом миокарда в возрасте от 30 до 86 дет. Морфобиохимкческие параллели осуществлены на С8 умероих больных. Экспериментальные исследования проведены ка 17 беспородных собаках.

Отбор больных, их клиническую характеристику и лечение проводили сотрудники кафедры (Р.С.Алсев, Г.П.Арутюнов. Н.Ю.Воеводина, Л.В.Дмитриев, Г.В.Харлап и др.).

Для изучения особек хтей некротического периода в исследование включались больные, поступившие в клинику не позднее 10 часов от болевого приступа. Для исследования фааы асептического воспаления отбирались больные, госпитализированные не позднее 48 часов от нащ—а болезни.

Д."я определения знзиыатической активности образца крови собирали в первые 1,5 суток каждые 2-4 часа, в дальнейшем - каждые 6-12 часдав до нормализации активности фермента. Для определения белковоуглеводкых комплексов и ок ипролина кровь и мочу собирали ежедневно в течение первых 10-15 дней и с более продолжительным интервалом в последующее время.

Для характеристики некротического периода в периферической крови больного инфарктом ыиоксрда определялась активность креатин^оофокиназы и ее кардиоспецифического изофермента - КВ. Определение акт.юности энзима и его изоформ проводили спектрофотометрическим кинетическим методом J Oliver (1967), либо с применением наборов фирм Eoherlneer, Cal-biochem. Помимо креатинфосфокинавы определялась активность лбктзтде-гадрогеназы и ее сердечных изоэявимов: 1*2 по методу e.Vroblexsky (1955), г также а- гидроксибутиратдегидрогеназы методом S.Rosal-ky,J.Wilkinson (1964). Разделение креатинфосфокинааы и лакгатдегг^ро-

геназы на изоэиэимы проводили с ®»ждаыо ионообменной хроматографии методом М.Муггау, M.Mercer (1975),

Для оценки выраженности асептического воспаления исследовалось содержание в крови некоторых бежав острой фазы; ; птоглобина - методом Korinef' Bonatova (1863) с изменениями 3.Я.Прохуровской и Б.Л.Мов-соззм (1972), хлорнорастворимого ыуколротеида методом Н.И.Кувьмак (1970), Метаболит основного ведества соединительной ткани - гликозаыи-номвмзеы - определяли в «реви методом С. А.Кляцкин и Р.и.Лифшиц (1989). в моче ~ методом Я,ВЛ4асягин, Я.Б.Василенко (1988). Проводилось определение обда гекссз сыворотки крови и их фракции: гексовн гягаягаэляиогашанов и рексовы главсопротеидов методом И.В.Неверов (1978), iiersfionir сояокаястас -структур соединительной ткани - свободой сксстрссгп сиэоротгад kjjgbjj, окслпродин, связанный с коллаге^по-ло&мл бедасм оагкзмы и ог-енпролик мочи определяли методом J.Bergman, R.Loxley <1370). Выделение равднчлнх -форм оксинролина проводили методом Ф.й,Креяь и Д,Н.'Фурцевой (1974) .

SxcxianraecfOie пегодгасх отличались достаточной чувствительностью, ооспроизводкмостыо. Все исследования проводились при внутрилаборатор-вом контроле качества.

' Математическая обработка результатов проводилась на ЭВМ РД 3 (фирма "Нуклеар Чикаго*4, Австрия) с использованием статистического пакета известных программ зедуддаш мнкеяерачи кафедры - й.Н.Гельфанд и Л.А.Никифоровой.

решьгаты а их свсувдше

Ивиепете а/¡яшяоеш НШ, ЩГ « их изоэнзшов в крови бальных шфарюом тохарда

Наш исследования, начатые в середине 6Q годов, были побуждены поиском методов неинвазивного определения массы поврежденного миокарда у больных КМ. с .зперимеитальные работы «а собаках, проведенные в лаборатории B.Sobel (1972-1973) показали возможность определения некротической массы по изменению активности КФК в периферической крови живот-пых.

Нами иаучалась динамика активности этого штима у больных инфарктом миокарда. Характер изменений активности общей КФК и ее специфически сердечного изоэнзиыа Ш во времени а периферической крови больнъи ИМ предстат >ны на рис. 1. Как показано на рисунке, изменения в активности общей КФК и Ш КФК идут параллельно. Разница в'том, что активность Ш КФК начинала повышаться и возвращалась к исходному уровню на 3-5 часов раньше, чем обпдая КФК. Максимальная активность КФК приходилась на 20-24 часа, a MB КФК - на 17-20 час.

(Тонкие горизонтальные линии на рисунка, как на атом. Tase и во всех последующих рисунках обозначают se. :шою рашщу нормального уровня, представляющего собой' сушу среднего арифметического вначеяия и двух среднеквадратическим отклонения иаздого показателя, наблюдаемого у практически адоровых лиц. Цифри со слрихси укаашаагг па припаялск-ность этой линии соотв отствуюцеыу показателю.)

Определяя возможность использования пошао KSK и других энзимов в оценке размера поврежденного миокарда, мы изучили динамику активности ЛДГ и суммарную величину ее сердечных изоформ: ЛДГ-1 и ДЦГ-2. Одновременно серийно исследовалась активность ГВД - штима аналогичного ДДГ-1. Как показали наа исследования и наблюдения других авторов (Haber E.1S85, Roberts R, 1875, Титов В,Н. 1987) активность ЛДР начинает повышаться в крови больных ИМ значительно позднее КФК. Это обусловлено разницей в величине молекул обоих ензкиов: шдекулярны. вес ДЦГ (140000 Д) почти в два раза вше КФК (80000 Д). Активность ДЦГ и ее сердечных изоформ изменяется параллельно, достигая максимума только на 3 сутки от качана болезни и превышает исходный уровень в 3-5 раз. Для сравнения: максимум активности общей KSK превышал исходный уровень ь 10-20 раа, MP КФК в 5-10 раз, т.е. изменения в активности были более выраженными, чем ДЦГ. Повышенное значение ДДГ и ее сердечных изознзи-шв прослеживается в течение 7-15 дней от начала болевни.

Из всего сказанного вытекает, что для наиболее ранней диагностики инфаркта миокода, в период, когда возникают наиболее грозные осложнения этой болезни, наибольшим преимуществом обладает WS KSK.

Определение ЛДГ и ее сердечных изоэнзишв целесообразно при позднем поступлении больного в стационар, когда активность КФК может уко снизиться до пределов нормального уровня. (1,2,3,4,)

На основании проведенных отборочных исследований было выявлено.

- 9 -

СКОРОСТЬ НАРАСТАНИЯ. ШРАЗЕННОСТЬ И ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ПОВЫШЕНИЯ АКТИВНОСТИ КФК /I/ И MB КФК /2/ ПРИ

ОСТРОМ ИНФАРКТЕ ЖЖАРДА

5ЙШ ПОВШЕНИР АКТИВНОСТИ MB КЖ ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА

рис.2.

, I - мояоцизшгеескоэ.З - затяжное, . 3 - полициклическое

что для наиболее ранней идентификации некротических изменений в миокарде, а в последующем и определении массы поврежденного миокарда ие-инЕазивню.1 у -одиМ наиболее показательным оказался изоэнзим № КФК,

Различные типы диязиики Ш КФК у больных инфарктом миокарда

Известно, что источником повышения активности ферментов в крови больных ИМ являются кардиомиоциты. Поэте"' ст ень повышения активности энзима (MB КФК) зависит от суммы погибших миокардиальных клеток. (Sobel В. 1972, Roberts R и др. 1983, Schmid FH.1983) При этом может быть не один очаг некротизируюшдхся миоцятов, а несколы«). Все время повышающаяся активность энзима свидетельствует о большем количестве погибших миоцмтов, т.е. о распространении процесса некротизации, вследствие чего соседствующие друг с другом некротизйрованные участки миокарда могут сливаться в единый компактный очаг. Таким образом, формирование некротического очага происходит в пространстве и .ремени, т.к. в этом процессе тес о взаимодействуют факторы расширения в пространстве отдельных фокусов некроза и времени, необходимого для слияния их в один большой очаг некротизированной ткани. Это подтверждается данными динамики активности MB КФК.

При индивидуальном рассмотрении ферментограмм было обнаружено 3 типа высвобождения КФК: моноциклический, затяжной и полициклический. Как показано на рис. 2, при кратковременном высвобождении энзима динамика активности имеет классический вид монофаэной кривой. Предполагается, что при кратковременном высвобождении энзима не происходит расширения зоны некроза. Инфаркт миокарда у таких Сольных протекает, как правило, без осложнений. Пролонгированный тип высвобождения или повторные повышения активности отмечены либо при непрерывном расширении зоны некроза ( атяжной тип), либо при его рецидивах (подициклический тип). Такие формы кривых активности энзима характерны для "ольных с тяжелым течением болезни.

На основании патоморфологических и гистологических исследований было наедено, что кривая активности энзима отратет динамику развития некрова. (Наши исследования проводились на сердцах больных, умерших в различные часы ИМ). Так повторным очагам некроза в первые трое суток

ММ, выявленном гистологически, соответствовало яадторное повышение или стойкое з -течение 4-8 часов сохранение активности >МВ КфК на одном и том же уровне •"дара'со" до времени лх формирования. ,(4,32) ¡Позднее это было додтвещдено -в р&ботзх Л.П. .Макаровского (19893

медку „звдсюеыо очага ¡некроза и продолжительностью повышенной актив,ностл ЭДЗ 'КфК обнаружена тесная (г = 0,88. ;р < .0,05) корреляционная саяаь.. ЗТричем., давность очгуа лекрозз совпадала со временем повторного совшения его активности. Таким .образом, по данным гистологических ¡исследований повышение активности МБ КФК совпадает с началом формирования очага некроза. Появление дополнительных пиков на ферментогракме можно рассматривать как .следствие образования новых очагов. Из всего сказанного вытекает, °что динамика активности изознзима отражает псо-«еявосхл л длительной» негфозообразодадия у каждого конкретного бального., а .следовательно ,и тяжесть течения (болезни.

.Олределедце ¡массы некротиаиро&зиного токарда

- Шо результатам ее.рийнаго определения активности МВ КФК нами сов-•меетдга с математиками Института автоматического проектирования Российской академк наук под руководством академика О.М.Белоцерковского бша разработана математическая модель некротического периода .им, на основании которой можно рассчитать массу некроза.

Определение массы некроза основано ¡на том положении, что смерть миокардиалышх клеток связана с высвобождением .из них энзима и поступлением'его в периферическую кровь. Большему количеству погибших карди-омиоцитов соответствует большая суммарная .величина обнаруженной в периферической крови активности энзима. (ЫоггДз, ¿975) Активность энзима в каждый момент времени определяется двумя разнонаправленными процес-. сами: поступлением энзима в кровеносное .русло и элиминацией его из крови. Математически это можно представить ,в ¡виде модели:

¿Е — = Г(I) - М(Ь) й1

где Е(Ь) - концентрация изознзима в крови, ]£0Ь) - функция, определяющая поступление фермента в кровь из поражьнных участков миокарда, Кс1 -коэффициент, показывающий скорость исчезновения даоэнзима из крови.

Это уравнение было предложено американским» авторами М. Shell, B.Sobel (1973) после проведения экспериментов на ¡¡шшгных. После перевязки коронарных ар', рий они определяли скорость исчезновения КФК из крови и приняли функции f(t) равной нулю.

Мы работали на больном человеке. После обработки назих результатов математики обнаружили необходимость внести в модель американских авторов два принципиальных изменения.

1. Оказалось, что клиренс энзима Kd у каждого больного строго индивидуален. Результаты его определения у одкиго больного нельзя переносить на другого больного.

2. Выяснилось, что у больного человека КМ образуется не одномоментно (как в остром эксперименте), а путем слияния нескольких очагов некроза. Эти очаги некроза разделены друг с другом во времени, (см. рис,2) возникновение кавдого из них сопроводдается появлением своего пика активности MB КФК. Из гтого вытекает, что функции времени f(t) при ИМ у человека нельзя приравнивать к нулю, т.к. активность знэима в крови после первого пика не понижается до нуля.

Поскольку некротив<~*ия у человека имеет протяженность во времени, стала очевидной необходимость создания новой математической модели некротического периода ИМ, включающая в себя индивидуально рассчитанную для каждого больного Kd. Активность энзима лучше всего ьдопсими-руется гамма функцией, а не логнормальной функцией, как в модели М. Shell . В результате была выведена математическая модель расчета массы некроза, имеющая вид:

Т

U - о J e"a4b(l-t/T)dt

О

где U - масса некроза, выраженная биохимическим эквивалентом (г/экв., Е/л), е - основание натуральных логарифмов, а,в,с - коэффициенты, определяющие характер и скорость изменения процессов. Коэффициенты определялись по результатам измерения, причем в качестве критерия согласия применялся метод наименьших квадратов.

В нашей выборке больных Kd варьировала от 0,0418 до 0,0821 час , ч%о состгчшга в среднем 0,061*0,006 час .(17,22,29,30)

Дли проверки адекватности разработанной формулы сравнивали биохимический эквивалент некроза, рассчитанный по активности МВ КФК, с массой некроза, полученной при аутопсии тех же больных, которую мы принимали за эталон точности, Паталогоанатомическая маг^ч некроза оценивалась по специально разработанному нами методу•выделения некротических участков, остающихся неокрашенными при действии нитросинего тетразо-лия. Массу иекроза определяли либо путем взвешивания, либо по объему вытесненной вода, <11,15)

В исследование включено 128 больных острым ИМ, Из них в первые дин болезни умерло 38 человек. Сравнение анатомической массы е ее био-ХЕМзггескиа эквивалентом некроза обнаружило существование прямой корреляционной связи (г = 0,698) между изучаемыми параметрами. Наиболее тесно:'! эта связь при небольшой величине массы некроза до 50г. г = 0,869) С ростом величины некротической массы наблюдалось снижение коэффициента корреляции, что объясняется, видимо, худшей перфузией обширных очагов поражения, что ведет к уменьшению вьшьшания в кровь эя-зша.

Анатомическая масса некроза и ее биохимический эквивалент обладали тесной корреляционной связью, как в случаях первичного (г = 0,71), так и в случаях повторного ИМ {г = 0,81).

При сравнении анатомической массы некроза с величинами максимальной активности МВ КФК в перифершес • • >й крови больных ИМ, с продолжительностью ее повышенных значений обнаружена прямая корреляционная связь (г » 0,738, 0,605) соответственно, т.е. большей массе некроза соответствует и более длитеяаднйг период, в течение которого наблюдается повышенная активность МВ Ш2К и больший пик ее актазяости. (12;14,16,21)

Создание математической модехи открыло новое направление и изучении ИМ. Оказалось возможным определять массу некроза в реальном масштабе времени и следить ва темпами ее увеличения от 'начала процесса некротизации до его окончания.

Под руководством доктора математических наук профессора В.М.Дмитриева проводил.я анализ графического материала расположения экспериментальных точек анатомической массы и биохимического эквивалента некроза, рассчитанного на данный момент времени. Было высказано предположение о их степенной зависимости, что и ь^ло подтверждено при исполь-

зовании логарифмических координат. Подходящей зависимостью для алрок-симации полученных значений является связь вида: М = А * иа, где и -биохимический эквивалент некрова, а - коз<3$йЦИент степенной зависимости, А - коэффициент пропорциональности, М - масса некроза. Формула для определения массы некроза в реайьйоМ Иасайгаб© времени приняла вид:

- при К<1 0,06 Час : М * 1,07

- при индивидуальном Кд: М = 5,06 и0-606

Дальнейшая математическая обработка йокааайз, что точность метода одинакова на любой час от начала баяезнч. Эт * позволяет использовать биохимический эквивалент некроза длй расчета массй в Дюбой момент времени незакончившегося некрозобравовакия.

Зная значение массы некроза в любой юмейт ЕреМейИ от начала ИМ можно вычислить скорость некротизации:

Мк - Мк-1

V = -

ДЬк

где Мк - Массы Некрозй ка вреий к, Мк-1 - массы Некроза в йредшестйуй-. ш,ий к момент, Й1к - вреь._-нной интервал. Вычислив скорость можно вычислить и ускорение. (31,44)

Анализ Даййый биохимического метода исследований показа* наличие новых сторон Процесса Некротизации неизвестных ранее!. На рис. 3 представлены обобщеннее данные скорости некротизации миокарда по результатам определения МВ КФК. На графике динамики роста массы инфаркта во времени моано выделить 3 периода: 1 - начальный период некротизации продолжительностью (по нашим данным) примерно 6-8 часов, 2 - период резкого ускоре: га некротизации. Между в-14 Часами болезни она достигает максимума. Именно в эти Часы возникаем большинство угрожающих яиэни осложнений, з - период замедления, а затем Прекращения процесса Некротизации. При обсуждении представленных материалов на конференции математиков академик И.А. Образцов сделал заключение, что последствия Нарастающей ишемии в миокарде развивается по Математическим закономерностям, которые отражаются теорией катастроф.

Было установлено, что процесс некротизации длится в основном 30-50 чйсов от начала заболевания. Большая часть некроза до 95% образуется, как правило, к 25-30 часу болезни.

Иау" чие процесса некротизации в реальном масштабе времени обна-

г 15 Г

ИЗМЕНЕНИЕ СКОРОСТИ НЕКРО-ТИЗА1Щ МИОКАРДА.

2 - быстрая некротизадия,

3 - замедление скорости некротизации.

' ПРОГНОЗ ИСХОДОВ ИНФАРКТА МИОКАРДА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СКОРОСТИ /V/ И УСКОРЕНИЯ /V/ УВЕЛИЧЕНИЯ МАССЫ Уяако НЕКРОЗА

/г/чяс^/, ' 0,180.12 0,05

0*6 1,2 1,8 2,4 ^.макс. /г/час./

рзс.4» „»'- выздоровевшие; „+"- умершие.

ружило существование значительных колебаний в длительности некротического периода у отдельных больных. Исходя из результатов серийного определения ш .ивности ЫВ КФК у 3-х наших больных, представленных на уже упоминавшемся рис.2, продолжительность некротизации у легких- больных составляла в среднем одни сутки. В более тяжелых случаях она увеличивалась до 3-х суток. Рецидивы некротизации наблюдались и в более позднее время.

В период некротизации врачи назначают больному постельный режим. До сих пор не было объективных критериев, руководствуясь которыми можно было бы определить длительность постельного режима. Разработанный нами метод позволяет точно определить начало и конец некротизации у каждого больного. (26)

Влияние темпов формирования некроза на тяжесть течения болезни

Научая скорость некротизации и темпы ее нарастания в разных группах больного было обнаружено, что преобладание повышенных величин этих показателей отмечено у больных ИМ осложнившимся кардиогеиным шоком, левожелудочкоьой недостаточностью. Было выявлено, что м&чоимадьная скорость некротизации оказывает существенное влияние на исход болевни, независимо от возраста пациента, количества перенесенных инфарктов. Так по нашим данным значение этого параметра составляло для умерших больных - 1,44±0,28 г/час, для выздоровевших - 0,9810,31 г/час. Кроме того, устаног ^на определяющая роль величины максимального ускорения развития некротического очага и особенно времени его наступления на детальность в остром периоде течения болеани. Так, у всех выздоровевших пациентов максимальное ускорение наступило в первый час после ангинозного приступа, у всех умерших - в более поздние сроки до 7 часа. Необходимо отметить, что максимальные величины скорости и ускорения выявляются в первые 10-15 часов болезни, что позволяет получить лечащему врачу объективную количественную оценку тяжести состояния больного для адекватного выбора объема терапевтических мероприятий.•

Дальнейшая математическая обработка показала . существование по-верхнос.' Г, которая ограничивает совместимые с жизнью значения пара-

метров скорости и ускорения несротизации миокарда и которая имеет вид; Е - - У - 0.2 V ± 0,234,

Аналогичное ограничение было получено на временной интервал, когда ыодет наступить максимальное ускорение (№) и мь.симальная скорость процесса не ротизацки (V): Г« - № - 0,15 Т7'± 3,25, где Ти и Ту -время наступления максимального ускорения и скорости образования массы некроза. Как показано на рис. 4, если параметры ускорения и скорости иекротизации лежат выше ограничительной поверхности Г, то прогноз относительно жизни больного п 60% случаев Ш неблагоприятен. При значениях этих параметров ниле ограничительной поверхности, смертность больных уменьшается до 20%.

Из представленных данных вытекает рекомендация врачам найти способ замедления процесса иекротизации миокарда.

Поскольку в доступной литературе ш не могли найти данных о влиянии скорости яекротнзации на клиническое течение ИМ, то наше исследование было продублировано с пометою электрокардиографического метода. По данным электрокардиографического метода скорость некротизации миокарда в группе умерших достоверно (р < 0,01) превышает скорость его некротиэацин у выздоровевши больных. <10,31,34)

Совпадение результатов двух независимых друг от друга методов, указывает с одн 1 стороны, что скорить иекротизации является одним из параметров, который определяет судьбу больного в первые же часы болезни. С другой стороны, это совпадение результатов еще раз подчеркивает адекватность наблюдений, регистрируемых биохимическим методом, особенностям .развития некротических процессов, происходят а мискарде при его инфаркте.

Кроме скорости и ускорения иекротизации, определяющих судьбу больного в первые часы болезни, тяжесть состояния больного в дальнейшем видимо зависит-от массы сформировавшегося некроза. (Н.А.Гватуа , и' др., 1979) По налим данным при разделении больных на группы по массе (1-ая группа масса до 50г, 2-ая -50-70г, 3-я - свыше 70г.) было показано, что с увеличением массы возрастала частота кардиогенного шока, острой сердечной недостаточности, нарушений ритма. Частота летальных исходов быяа наивысшей в третьей группе больных. (16,17,22,26,30)

Итак, три основных фактора определяют тяжесть течения болезни; масса некроза, скорость и ускорение ее образования. При прочих равных

условиях на течение ИМ окалывает большое влияние состояние сократительной функции неикфарцированного миокарда. Длительное и тяжелое течение ИБС мс лет привести к дистрофическим изменениями в сердечной мышце еще до возникновения ИМ,так, что не инфарцированные его участки можно назвать интактными лишь условно. Они не способны повысить свою сократительную функцию в достаточной степени, чтобы улучшить работу сердца в стрессовой ситуации. Исходя из зтого снижение сократительной способности миокарда следует ожидать в большей мере у Сольных пожилого и старческого возраста, у больных с пов'.^рньа Ы.

8.литературе т не нашли работ, посвященных оценке одновременного влияния нескольких факторов иа течение и исход ИМ. Это заставило нас проанализировать данные о влиянии на исход ИМ нескольких факторов: биохимического эквивалента некроза, возраста больных и числа перенесенных инфарктов.

В исследование было включено 49 больных ИМ в возрасте от 40 до 80 дет. Данные шгагофакторного анализа показали, что в возрастной группе 71-80 Лет повторные ИМ даже при малой величине биохимического эквивалента некроза (до 20 М. КФК г/зкв.) проте!саот тяжело и часто заканчиваются Легально. В этой же возрастной группе при большой величине некроза все Первичные и Повторные ИМ имели летальный исход: В возрастной группе 51-70 лет летальный исход был отмечен только у больных с большим эквивалентом некроза (свыше 40 М8 КФК г/экв.) к чаще наблюдался у больных с повторным Ш. В возрастной группе 31-50 лет Ш протекал менее тяжело и редко заканчивался легально. Из представленных данных следует, что бозрасТ больных, и число перенесших инфарктов вносят существенный вкл'Д ь истину развития болезни и ее прогноз. Поэтому масса некроза является хотя и важным, но только одним из факторов, определяющих состояние больного. (&,В)

Иьмеивния активности МВ Лри сляшсардии

Решение проблемы прогнозирования ИМ Аодтомгуло нас исследовать возможность использования серийного определения активности Ш КФК для поиска способов дифференциального диагноза ИМ от стенокардии. • Работа выполнялась совместно с докторами мед. наук И.М.Сычевой, А. К. Рыковой и В.М.Позиучм. Работа проводилась в клинике и эксперименте с применением

трех независимых друг от друга методов.

Во время проведения стандартной физической нагрузки на велоэрго-метре у 41 больного ишемической болезнью сердца нами обнаружились признаки коронарной недостаточности, которые были эрегистрированы на электрокардиограмме в виде понижения сегмента БТ и на сцинтиграмме в виде диффузного накопления в миокарде 99МТс-технеция - пирофосфата. Одновременно у 11 человек без признаков ИБС также была проведена вело-эргометрическая проба. Результаты анализа представлены на табл.1. Для сравнения приведены данные изменения активности МВ КФК у больных неос-ложненным ИМ.

Изменения в активности МВ КФК при ИМ и стенокардии

группы больных ДО нагр. на высоте нагр. часы

2 4-6 8-10 12-14 16-18 20-22 24-26

инфаркт миокарда - - б,2± 1.7 11,7+ 2,9 - 33,7± 3,3 45.5+ 3,7 53,0+ 5,1 38,1+ 4,2

стенокардия 12,* + 13,9+ 3,7 18,3± 3,6 24,2+ гг 22,8± 3,5 20,7+ 3,9 17,0+ 3,2 15,6± 2,3 13,7± 1.1

без ИБС б,0± 3,2 б,7± 2,2 7,7± 1.9 - 6,8±' 1.1 7 2+ 1.'з" 7,8+ 1.1 10,0+ 2,3 6,0± 1,1

Как видно из таблицы активность МВ КФК при стенокардии повышалась не более, чем в 2,5 раза по сравнению с исходным уровнем, а при ИМ более, чем в 8 раз. Длительность гиперферментемии при стенокардии не превышала 24 часов с максимумом активности на 4-7 час. после стенокар-дитического приступа. При ИМ максимум активности приходится на 20-22 часа, т.е. на время когда активность № КФК при стенокардии почти возвратилась к исходному уровню. Проведенная физическая нагрузка у 11 больных без п^.,.знаков ИБС не вызыъ-ла значительных изменений в активности МВ КФК, а выявленные колебания находились в пределах нормы.

Очевидно, таким образом, что гиперферментемия при стенокардии напряжения менее выражена и продолжается более короткое время, чем при

остром ИМ. Найденные отличия в динамике КВ КФК при разных формах ИБС позволяют отличить стенокардию от ИМ. Преимущество предложенного нового теста ' ред электрокардиографическим и радионуклидным методом, в том, что результаты имеют одинаковую ценность, как у больного первичным ИМ, так и у больного уже перенесшим его.

Нами было найдено, что исходные данные активности МБ КФК у больных стенокардией были выше, чем у больных без признаков ИБС. Это, видимо, является следствием неоднократных стенокардитических приступов, приводящих к гибели отдельных кардиом.^цигсш (Ви;)а Ш и др., 1977). Для подтверждения правильности этого положения нами была изучена динамика активности МВ КФК в пзриферической крови 17 беспородных собак, у которых на оригинальной модели хронической коронарной недостаточности д.м.н. В.М.Позин повторно воспроизводил приступы острой коронарной недостаточности. Активность МВ КФК при стенокардитических приступах повышалась в 2-2,5 раза по сравнению с исходными данными. От опыта к опыту возрастали и фоновые значения изознзима.

Эти данные, а также ЭКГ-исследования показали, что кратковременная ишемия оставляет в .. ..окарде следы, которые могут суммироваться при повторных расстройствах венечного кровотока. Таким образом, кратковременная ишемия миокарда, не превышающая по длительности течений обычного стенокардитического приступа может приводить к некротиэацки отдельных клеток или участков сердечной мышцы, величина которых увеличивается пр!' повторных приступах стенокардии, что отражается повышением фоновых значений активности МВ КФК. Подобное же увеличение фоновых значений изознзима отмечено и у больных стенокардией.

Из этого • ожно заключить, что и при стенокардии возможна гибель отдельных кардиомдацитов, что также подтверждено гистологическими исследованиями. При массовой же гибели миокардиальных клеток это заболевание переходит в ИМ, что сопровождается длительным и весьма значительным повышением активности МВ КФК (7,13,27,36)

Асептическое воспаление

Согласно литературным данным и результатам патоморфологических ^сследор-шй (Наддачина Т.А. 1979, Яблучанский Н.И. 1988 и др.) все

течение ИМ можно разделить на два больших периода: первый период -некрозообразования, второй период - период асептического воспаления, который подразделяется на две стадии: стадию экссудативно-пролифера-тивного воспаления и стадию замещения некротическе i очага соединительно- ткан"чм рубцом. Прекращение поступления энзима в кровь свидетельствует об окончании некротического периода, который сменяется периодом заживления. Для определения начала и конца каждой стадии асептического воспаления было испытано несколько маркеров. Наиболее информативные из них применяются как в нашей, так и в других клиниках.

Период асептического воспаления начинается с резорбции некротических тканей и заканчивается формированием на месте- некротического очага постинфарктным рубцом. Этот процесс сопровождается нарастанием содержания в периферической крови больных ИМ соединений, входятв состав основного вещества и волокнистых структур соединительной ткани (СТ), таких как гликозаминогликаны (ГАГ) и оксипролин содержащие фрагменты коллагена. Помимо названных соединений, своим происхождением обязанным СТ, в крови больных Ш накапливаются и другие белково-угле-водные комплексы, синтезируемые в основном печенью. Всем этим биополимерам присуще разнообразие биологических свойств, что обусловливает их участие в основных жизненно важных процессах, в том числе и в ответной реакции организмч на повреждение. Поэтому известное повышение различных углеводно-белковых комплексов ь лазме крови больных ИМ связано с вхождением их в систему ответной компенсаторной реакции. (S.Smith 1977)

Таким образом, в результате деструкции и синтеза СТ, а также синтетической деятельности печени в крови больных ИМ накапливаются соединения, отражающие воспалительный процесс, развертывающейся в миокарде.

Повышение содержания некоторых белков острой фазы (ВС©), таких как гаптогдобин, .орозомукоид (по современной терминологии - аль--фз-1-кислый гликопротеид) в крови больных ИМ отмечалось в отдельных работах ряда исследователей (Б.Л.Мовшович 1973, J.Chapelly 1981, J.Swahn 1989). Однако, изменение их содержания в крови больных ИМ в динамике было t^j очень слабо изучено, не говоря уже о возможности через них интерпретировать тяжесть течения болезни в воспалительный период. Исходя из этого, нами были проведены наблюдения за изменениями в содержании некоторых БОФ и метаболитов оснивного вещества и волокнис-

тых структур СТ в целях идентификации и характеристики воспалительного периода.

Среди р. зличных ВОФ с целью выявления наиболее показательных маркеров воспаления, нами изучался гаптоглобин, макроглобулин и хлорно-растворимый мукопротеид (ХРМП). Последний представляет собой фракцию

глгтопротспдоо, раотоорголш! и ллорпой гиголато, па чем ста попало его выделение. ХРМП представляет собой комплекс, состоящий наряду с другими соединениями на 8% из гаптоглобина и на 25% из орозомукоида - типичных представителей ВОФ. Исследовалось так.»"? иг^енение содержания ГАГ в крови и моче больных ИМ, как показатель деструктивных и синтетических процессов в СТ. Определялось содержание в крови общих белков гексоз, а также гексоз ГАГ и ГП.

Для оценки заключительной фазы воспаления - формирования постинфарктного рубца мы использовали оксипролин. Эта аминокислота входит в состав единственного белка коллагена и поэтому является его маркером. В крови человека оксипролин находится либо в свободной, либо в связанной с какими-либо белком форме. Выделяется оксипролин и мочоГ'. В прицельных исследованиях М1 изучали все формы оксипролина.

Изменения в содержании маркеров воспаления при моноциклическом течении ИМ

Моноциклическое течение болезни характеризуется одним циклом нек-ротизации, что выражалось в виде монофазной кривой активности МВ КФК, который сменялся одной волной изменений в содержании маркеров воспаления. Аналог№"'о свидетельству монофааности в динамике энзима о легком течении болезни в острый период ИМ, моноцикличность в динамике маркеров воспаления также отражает течение болезни без осложнений в период воспаления.

При моно^-клическом характере маркеров воспаления дезинтеграция СТ проявлялась увеличением в крови и моче ГАГ. Иногда отм- -'алось незначительное кратковременное повышение оксипролина как в крови, так и в моче. Как показано на рис.5 концентрация ГАГ крови становится достоверно повышенной на 3-4 день болезни и достигает 'максимума на 6-ой день болевни, снижаясь к 10 дню до нормального уровня. С 16 дня от начала ИМ отмечалось новое незначительное увеличение содержания ГАГ кро-

ДИНАМИКА МАРКЕРОВ АСЕПТИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ МИОКАРДА" ПРИ ЕГО ИНФАРКТЕ

ис.5.

I - ХРШ, 2 - ОП /оксипролин/, ГАГ крови, 4 - ГАГ мочи.

ви, что совпадало со значимым ь_растанием оксипролина, повышение которого свидетельствовало о начале заключительного этапа воспаления.

Известно, что ГАГ принимают непосредственное участие в образовании молодой СТ, являясь с одной стороны главным компонентом ее основ-чого вещества, синтез которого, видимо, предшествует фибриллообразова-нию. Кроме того, ГАГ вступают во взаимодействие с молодыми коллагено-выми фибриллами, обволакивая их как бы со всех сторон и, являясь сильными полианионами, защищают молодые неокрепшие волокна от избыточного действия протеаз. (Я.Мусил, 1985, В.З.Серов, Б.Б. Шехтер, 1981) Поэтому некоторое увеличение этого полисахарида в конце наших наблюдений, видимо, связано с участием ГАГ в формировании волокнистых структур СТ, •

Динамика ГАГ мочи была схожей с таковой ГАГ крови. Различие наблюдалось в более быстром (на 4-ый день) достижения максимальной экскреции и в быстром снижении до нормальных значений уже к 8-му дню.Это различие обусловлено, видимо, различным соотношением фракций, рознящихся по молекулярному весу. Если в крови могут находиться различные фракции ГАГ, в том числе и такие синтез которых хотя до конца еще не завершен, но с достаточно большой молекулярной массой, то через почечный фильтр могут проникать тодька низкомолекулярные "обломки" ГАГ. При с ом немаловажную роль играет и сама фильтрационная способность почек у каждого конкретного больного.

Одновременно с повышением ГАГ в крови увеличивалось содержание гаптоглобина, макроглобулин и ХРШ, а также гексоз сыворотки и гексоз ГАГ и ГП. Максимум содержания острофазовых показателей наблюдался в инт'-^вале 5-10 дней. Возвращение к норме наступало на 25-30 сутки. (40,41,42)

Изучая динамику содерж?чия оксипролина в крови и моче мы также выявили однонаправленность и одновременность изменений в содержании как с ободной, так и связанной с коллагеноподобным белком данной ами-нокис оты. Значительное и длительное повышение оксипролина отмечалось в среднем после 13 дня, достигая максимум- на 25-30 сутки . постепенно уменьшаясь продолжалось до 35-40 дня болезни.

Патоморфологические и гистологические исследования, проведенные под руководством главного патологоанатома 4-ой Городской клинической больницы г.Москвы М.А.Ше звича на сердцах больных, умерших в этот период, показали ..нтенсивное формирование в это время постинфарктного

рубца, представленного из коллагеновых волокон различной зрелости. Небольшое, иногда наблюдаемое повышение оксипролина в начальный период, вероятно связано с разрушением волокнистых структур СТ, тогда как следующее за ним значительное повышение свидетельствует об интенсивном их синтезе. Уме:1- шениэ оксипролина до контрольных величин указывает на образование в миокарде зрелого соединительнотканного рубца, т.е. о пэ-реходе болезни в новый период - постинфарктчьг кардиосклероз.

Анализ полученных нами результатов показал в основном однородность изменений всех вышеперечисленных показателей. Это позволило выбрать нам из них наиболее информативные для каждой фазы воспаления. Для начальной фазы воспаления это ХРМП и ГАГ крови и мочи. Для характеристики конечной фазы воспаления определяли экскрецию оксипролина с мочой. (20)

Отобранные нами тесты не трудоемки, не требуют дорогостоящих реактивов и оборудо ния. Их информативность не вызывает сомнений,а возможность использования широка. В частности, они весьма полезны для внедрения их в скрининговые исследования биохимических лабораторий клиник.

Сопоставление биохимических данных с результатами патологоанато-мических исследований показали возможность идентификации каждой фазы воспаления по выбранным маркерам: высокие цифры ХРМП и метаболита основного вещества СГ - ГАГ крови и мочи отражают длительность экссуда-тивно-пролиферативной фазы; высокие цифры оксипролина свидетельствуют о продолжительности заключительной фазы воспаления - фазы коллагениза-ции.

Для количественной оценки выраженности воспалительной реакции нами был предложен следующий индекс: интегральный показатель концентрации (ИНК). Этот показатель, математически вычисленный как плищадь под кривой изменения маркеров воспаления во времени сводит к минимуму по.• решности ежесуточного и мерения величин и позволяет количественно оценить выраженность воспалительной реакции.

При моноциклическом течении болезни ИПК был относительно не высоким и составлял для ХРМП - 13.ОШ ,45 г/л, для ГАГ крови - 0,357±0,04 /л и для ГАГ мочи - 19,32±3,65 мг/г креатинина. Кроме того, нами был введен показатель, позволяющий оценить скорость развития воспалительной реакци".

Зная ежесуточные значения каждого из маркеров воспаления, можно рассчитать скорость нарастания их количества по формуле:

Уц = Ни+1 - ни ,

где V1^ - скорость изменения маркеров воспаления на 1 день у 1 больного, Н^+г и Н,} - содержание данных маркеров у I больного на л н на ]+1 сутки. Средние скорости этих величин определялись как:

3

где V5 - средняя скорость изменения на 3 день, максимальные скорости изменения величин маркеров воспаления рассчитывались по формуле:

Умакс - макс

По нашим данным своих иг1 "шальных значений скорости изменений мпкерсв воспаления достигают обычно к 4 дню болезни. До 8-го дня абсолютные значения скоростей бывают значительными, после этого дня -близка к нулю.

Выраженность воспалительной реакции в зависимости от .характера некротического периода

Естественно было предположить, что на выраженность и длительность воспалительной реакции значив мое влияние оказывает масса некротического очага. При сравнении величины массы некроза с продолжительностью высоких уровней ХРМП, между ними была отмечена достаточно высокая корреляция (г=0,609, р<0,05). При сравнении данных показателей у больных сгруппированных в зависимости от ъ^дичины некроза, было установлено, что при малом некрозе (до 50г.) высокое содержание ХРМП в крови больных I.. отмечалось з течение п,5-3,5 недель. При массе некроза среднеи величины (51-^Ог.) этот период удлинялся до 4-5 недель, а пр<* бо. лшом некрозе (свыше 70г) увеличивался до 7 недель. Тесная корреляционная зависимость между массой некроза и периодом повышенных

значений ХШ1 отмечена только в группах с малой и средней величиной некроза (г=0,711 и 0,821 соответственно).

Была выявлена также тесная корреляционная зависимость (г 0,937, р<0,02) мелду массой некроза и максимальными значениями ХРМП. (25,35) Однако, для ГАГ крови и мочи такой зависимости не было установлено. Это различие, видимо, объясняется тем, что если уровень ХРМП в основном определяется интенсивностью синтеза его печенью, то уровень ГАГ определяется двумя разнонаправленными процессами: распадом и синтезом СТ, в состав которой входят эти биополимеры. Взаимоотношения этих двух процессов и определяют обдай баланс содержания ГАГ.

Не было выявлено значимой зависимости мезду массой некроза и скоростными характеристиками изменений в содержании маркеров воспаления. Это указывает ка то, что избранные показатели оценки воспалительной реакции являются самостоятельными признаками и не зависят от массы некроза. Их скорость, по-видимому, детерминируется общим состоянием и реатаивностьп организма.

В то ае время тесная корреляционная зависимость наблюдалась между массой некроза и интегральным показателем концентрации (ИПК) ХРМП и ГАГ. На основании этого была разработана математическая модель этой зависимости:

<* - *(Ми) + % ,

где 0 - интегральный показатель концентраций (ИПК), Мн - масса некроза, е, - случайная состг-ляюцая. Конкретный вид функции иск. и в массах линейных, показательных, степенных и обратных связей и остановились на линейной зависимости. В этом случае модель выглядит как

Ц - А х Мц + В

где А и В числовые коэффициенты. Эта зависимость имеет вид ;ля:

- ХШ1: Ц - 44,7 X Мн - 382,2;

- ГАГмочи: 0 - 0.99 х Мя - 16,8

При сравнении скорости формирования очага некроза с ИПК воспалительной реакции не было обнаружено никакой зависимости.

Таким образом, внражег -ость воспалительной реакции в осиовнс • оп

ределяется массой сформировавшееся некроза. Однако, при больших некрозах такой зависимости не наблюдалось. В ряде случаев массивные поражения миокарда приводят к резкому снижению.сопротивляемости организма. Защитные реакции протекают крайне илло и поэтому синдром воспалитель-. ,>й реакции выражен не отчетливо. Кроме того, выраженность воспалительной реакции зависит от возраста больного и тяжести сопутствующих заболеваний. Все процессы протекают крайне медленно у больных пожилого (до 75 лет) и старческого (свыше 75 лет)возраста, у больного с повторным ИМ, у длит ель но страдающих сахарным диабетом и др.

Выявленная нами прямая зависимость между КПК и массой поврежденного миокарда была отмечена только в группе больных сравнительно легкого моноцикляческого течения болезни.

Выр:еяяость экссумапивно-пролиферативной фазы воспаления и ее связь с тяжестью течения болезни

Ранее было выявлено, что затяжное и полициклическое повышение активности МВ КФК в период некротизации является прогностически небла-

•V

гоприятным признаком. Появление «¿ух и более пиков в динамике маркеров ъь..паления также наблюдалось у больных, ИМ который сопровождался различными осложнениями или заканчивался летально. Для таких больных были характерны более высокие значения абсолютных величин и большая длительность их повышенных значении по сравнению с больными неослажненным ИМ. Соответственно статистически значимыми были различия и по ИПК. Различались эти больные и по массе некроза и по возрасту в сторону увеличения в группе осложненного ИМ. (р<0,02 и р<0,05 соответственно) Дос...верно различались обе гр 'пы по максимальным скоростям нарастания в содержании маркеров воспаления. (р<0,02). V макс. ХМ! и ГАГ всегда были ,ыше в групце осложненного ИМ по сравнению с больными с иеосяок-неиньр течением болезни.

В то же время в группе больных ос зжненным ИМ не ыло наедено тесной прямой зависимости между выраженностью воспалительной реакции, оцененной по ИПК, и массой некроза, как это наблюдалось в группе больных без оаг-'Хнений. Поэтому в эту формулу пришлось внести функцию С (х), которая отражает вг шсимос-ть В( злалительного процесса от влияния дополнительных фс..-торов. ■

Окончательный вид этой формулы: Ц » Г(МН) + и(х) + (, Приведенная ранее модель для неосложненного ИМ является частным случаем общей модели при 6(х) равным нулю. (42)

Относительно выраженности заключительного этапа воспаления - формирования постинфарктного рубца, то при сравнении экскреции оксипролина с мочой, ( ли отмечены более высокие величины абсолютных цифр и большая длительность сохранения их повышенных зна'.- ¡гий в группе больных с осложненным течением болезни, по ср: н> 'ию с группой без осложнений, Ьначимое повышение метаболита коллагена наблюдается в начале •3-ей недели. На 4-5 неделе их мочевая экскреция неуклонно увеличивается и достигает максимума. К концу 6-ой недели экскреция оксипролина с мочой постепенно снижаясь достигает нормальных величин. Иногда в этой группе больных ИМ отмечалось повторное увеличение выделения аксищюми-на с мочой.

В заключении можно сказать, что при осложненном течении болезни выраженность воспалительной реакции во всех ее проявлениях* абсолютных величинах, максимальных скоростях нарастания маркеров воспаления, длительности высоких уровней и значениях интегральных показателей всегда была больней по сравнению с группой неосложненного ИМ. Здесь также отмечено влияние массы некроза на все эти показатели, но в меньшей степени, чем в группе больных без осложнений.

Не было отмечено значимых иэмрнений этих показателей в зависимости от возраста. При формировании групп по возрасту (до 50 лет, 51-70 дет и свыше 70 лет) не было найдено различий в показаниях маркеров воспаления, за исключением того, что в возрастной группе ст.эг>ше 70 лет максимальные -ачения л-МП были меньше, чем группе моложе 70 лет.(2,20±0,86 г/л и 2,57±0,91 г/л соответственно). Это объясняется, видимо, обусловленное возрастом снижение сопротивляемости орг »изма.

Обнаруженное нами нарушение линейной связи между массой некроза и интегральным показателем маркеров воспаления заставило нас прибегну к методу сравнительного математического моделирования. Фактическая величина интегрального показателя концентрации маркеров каждого Сольного сравнивалась с его должной (теоретически вычисленной .еличиной). Результаты сравнения интерпретировались согласно рекомендациям профессоров Н.И.Яблучанского, А.В.Смолянникова, Т.А.Наддачиной.

Совпадение величин должного и фактического интегральных покаяате

лей концентраций было отнесено к нормэргическому типу воспалительной реакции. Когда фактический интегральный показатель превышал должный болезни всегда протекала без осложнений. Это гиперэргический тип воспаления. Этот тип наблюдался при малых инфарктах миокарда. При больших некрозах воспалительная реакция протекала замедленно. В таких случаях фактическим интегральный показатель был меньше расчетных - гипоэрги-ческий тип воспалительной реакции. Повторные рецидивы некроза бьии причиной полициклического течения болезни. Соотношение фактического и должного интегрального показателя было прямо противоположно для различных маркеров воспаления. Это рассогласованный тип воспалительной реакции. 1

Сформированные в зависимости от типа воспалительной реакции подгруппы больных не различались между собой по возрасту и максимальным значениям, интегральному показателю или максимальной скорости нарастания содержания различных биохимических маркеров воспаления. Однако, были отмечены достоверные различия между этими подгруппами по массе некроза (р<0,05). При средней массе некроза (52,б±2,7 г) реакция воспаления носила норыэргичеекий характер. При малой массе некроза (32,2±2,5 г) отмечалась воспалительная реакция гиперэргического типа. При значительной массе некроза (68,3±2,0 г) отмечался гипоэргический тип. Масса некроза при рассогласованном типе воспалительной реакции (42,2±4,8 г) занимала промежуточное положение по своей величине.

Следует отметить, что у наблюдаемых нами 15 больных, умерших на 2-14 сутки ИМ, отмечались все типы воспалительной реакции, но преобладаю;.. .ми были реакции гипоэргического и рассогласованного типа. Наи-мег тоая масса некроза констатировалась при гиперэргическом типе воспалительной реакции, наибольшая - при гипоэргическом типе. •

Для оценки возможной прогностической роли маркеров воспаления нами совместно с сотрудниками кафедры была прослежена судьба 38 больных остры... ИМ на протяжении года после выписки из стационара. Наиболее тяжелое течение ишемической болезни сердца лосле перенесень^го инфаркта отмечалась у больных, динамика маркеров воспаления которых во внутри-больничный пер- >д была полициклической, а все признаки, характеризующие выраже ность воспалительной реакции (например, максимальные скорости -'врастания величиь, были знач.. тельными.

На основе полученных данных мы разделили есю совокупность бодьдах

на группы с осложненным и неосложненным течением мМ методом диокрими-нантного анализа. Строилось разделяюще поверхности с испольвованием следующих показателей: масса некроза, возраст; данные различных маркеров воспаления. Был построен ряд моно- и многофакторных моделей. Наилучший содержательный результат получен для пятифакторной дискрими-нантной модели включающей в себя массу некроза, возраст и максимальные скорости нарастаний концентраций XFMI1 и ГАГкр, .и и ГАГцочи- Это выражалось функцией следующего ряда: f=0,02Л„+0,06Р+0,02V XFM1! + 40.09V ГАГкркььи +0.00&V ГАГкочи где Мн - масса некроза, Р -

возраст больного, V ХРМП, V ГАГкрови и v ГАГмочи - макс, скорость нарастания КИМ, ГАГкрови И ГАГмочи •

f(x) > 0

100Х больных с осложненным течением инфаркта миокарда 20Х больных с неосложненным течением инфаркта миокарда

807. больных с неосложненным течением инфаркта миокарда

f(x) < 0

Как показано на схеме в область Г(х)<0 попадает 80% больных с неосложненным течением ИМ. в область /Чх)>0 попадает 202 больнчх с неосложненным течением и 100Х больных с осложненным течением ИМ.

Чувствительность предложенной модели составляет Ш, специфичность 100Х, отрицательная предсказательная ценность 1001, положительна предсказательная ценность 83К.

Исследование динамики маркеров воспаления дало возможность нам

уровня оксипролина. Таким . ^азом, два физиологических процесса: начало и конец воспаления - выделяют значимый интервал процесса воспаления. Этот участок кривой, имеющий строго индивидуальный характер назван нами интегральным показателем концентраций, (23,35,38,39,41,43).

Предлагаемая нами- возможность взаимосвязи медду некротическим периодом болезни и периодом асептического воспаления была подтверждена прямой корреляционной связью между основными показателями этих периодов: массой некроза и интегральным показателем концентраций маркеров воспаления. Однако, зга закономерность, выражавшая в группе,с моноциюшческим течением болезни линейным уравнением, в группе больных осложненным ИМ отсутствовала. Поэтому, приалось ввести в уравнение значение неизвестного фактора б, еда требующего своего исследования.

Таким образом, выделенные нами 2 периода развития ИМ: ь-кро-тнческий и воспалительный взаимосвязаны между собой: масса инфаркта, определенная по маркеру развития некроза - МВ КФК - предопределяет в основном выраженность воспалительной реакции, . оцененной по интегральному показателю . .онцентраций маркеров воспаления. Динамика показаний самого маркера отражает- течение болезни в реальный отрезок времени у конкретного больного. Так например, относительно невысокие уровни активности КФК и содержания маркеров воспаления, а также относительно невысокий их прирост в единицу времени указывают на благоприятный исход заболевания. В то же время высокие значения того или иного маркера, высокие скорости нараста-шя его активности или содержания являются прогностически небла-эприятным признаком и уу ■ увают на возможность возникновения осложнений у данного больного.. Продолжительный период повышенных зпчений маркера, а тем более возникновение новых волн повышения сг'-'детельствует о тякелом течении болезни и прогнозируют неблагоприятный исход. Все это нацеливает лечащего врача на выс ^ терапевтических мероприятий конкретно для каждого больного и не проводить' лечение больного, как это часто бывает, по общепринятой рутинной схеме.

Ретроспективная диагностика инфаркт миокарда

Знание смены событий, происходящих при ИМ, а' значит и последовательность появления в крови соответствующих им маркеров позволяет диагностировать ИМ не только в перЕче часы и дни этой болезни, но м в более отдале! ое время. Это особенно важно при позднем поступлении больного в стационар, когда процесс некротизации у -' закончился и по данным ЭКГ нельзя установить его диагноз, 'илько исходя из динамики биохимических маркеров можно з это время определить ИМ Я установить его давность. Установление ретроспективного диагноза облегчается предложенной нами таблицей. В ней отражено естественное течение болезни и методы диагностики каждого ее периода через сравнительно большие интервалы времени, прошедшие после ее возникновения. Данные таблицы указывают, что клиническое заключение врача о перенесенном ИМ на 3-6 неделе может быть подтверждено определением количеств ХМ! и ГАГ или посредством определения оксипролина в суточной моче.

В поздние сроки болезни содержание ХШП и ГАГ, а также увеличенная экскреция с мочой оксипролина, является единственным объективным !сритерием недавно перенесенного инфаркта, когда данные ЭКГ не могут быть использованы для этой цели. Таким образом, предложенные нами оио-химические тесты позволяют установить диагноз ИМ ретроспективно, установить его давность и на основании этого помочь лечащему врачу в выборе оптимальных средств лечения и реабилитационных мероприятий конкретно для данного больного. (25)

Кминико-биохимическая периодивация ИМ

Обобщая результаты наших исследований мы разделили течение ИМ г 3 периода. Каждый перист характеризуется не только определенными кли-"чко-морфологическим изменениями, но также и особенностями биохимических процессов, последовательно сменяющих друг друга.

Каждый из этих процессов может быть маркирован пу1вм определения в крови субстанций, достаточно для него специфических. Использование этих субстанций в качестве маркеров 1?аждого периода ИМ и легло в основу клинико-биохимической периодизации ИМ.

и легло в основу клинико- биохимической периодизации Ш„

Период болезни Его длительность Наиболее информативные диагностические тесты

1. Некротический от начала некроти-зации миокарда до ее окончания

1.1.Моноцикли-ческий 1-3 сутки болезни | Повышение активности ! КФК и МВ до максимума ; в первые сутки болезни .

1.2.По.гащикли-чеекий 1-7 сутки болезни Повышенная активность • КФК., К© КФК, ЛДГ, ДДГ1+2|

2. Воспалительный

2.1. Экссудатив-но-пролифе-ративная фаза 1-2 неделя 3-4.неделя . ; Прогрессирующее -увеллче-! яие «содержания ХРМП, ГАГ' Повышенное содержание ХРМП и ГАГ с тенденцией ; к понижению. Прогрессм- •; рующее увеличение ,окои- : пролина в крови я моче. '

2.2. Фаза колла-генизации ! 5-6 неделя Повышенное -содержание оксяцршшна гв «рови и шче-

3. Постинфарктный кардиосклероз 1 Снижение окаипролина в крови .и >моче до нормального уровня.

Некротический период ИМ начинается с массовой гибели кардио-М1 цитов, что сопровождается выходом в кровь органобпецифического иг"энзима Ш КФК, а также общей КФК, ДЦГ и ее сердечных изоэнви-мов. Временной интервал от начала повыгения активности "В КФК до его максимума является фазой формирования некроза, (см. рис.6) Время от пика активности до нормализации ее назван фазой стабилизации некроза. Этот период- болезни может быть определен также и электрокардиографичес. ш методом.

Воспали! льный период ИМ продолжается со дня нормализации активности энзима. Он также подразделяется на две фазы: начальную и

СОДЕРЖАНИЕ БИОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ .В КРОВИ И МОЧЕ В ТЕЧЕНИЕ ОСТРОГО

рис.6, а ч_ „I. .1. _

"--На ^ Л

руется с достоверно повышенного уровня оксйпролина до времени снижения и достижения им нормальной величины.

Постинфарктный период начинается со дня нормальных значений ок-сипролина и далее временем не ограничен. Эти периоды болезни могут быть определены только предложенными нами биохимическими методами исс-ледований.С см. рис. 9).

Налш данг по биохимической периодизации ИМ тослужили основой для клинической периодизации этой болезни. Врачами-клиницистами сыли разработаны методы реабилитационных мероприятий специфических д-ч кпж-дгго периода болезни. Поскольку каздый больной я зависимости от вов-рсюта, реактивности организма, сопутствующих заболеваний и др. имеет свою протяженность период-* некротизации и асептического воспаления, то повторно определяя предложенные нами биохимические маркеры к^адого периода, мояшо обоснованно регулировать продолжите ль не ть постельного режима и период расширения физической активности больного, т.е. состоять биохимически обоснованную индивидуальную программу реабилитаЦИИ. (9)

вывода !

1. Рекомендуемый комплекс биохимических маркеров (МВ КФК, хлорно-к>астворимый мукопротеид, гликозаминогликаны и оксипролин) при условии их серийного определения через рекомендуемые интервалы времени дает достоверную информацию и о процессе некротизации миокарда, и о следующим аа ним процессе асептического воспаления миокарда в очаге его некроза.

2. В случаях легкого инфаркта миокарда образование некроза протекает в виде монофазного процесса, который продолжается не более одних суток. При тяжелом инфаркте миокарда в одних случаях процесс некротизации продолжается несколько суток; затяжное инфарцирование миокарда регистрируется на ферментограмме в виде "плато" повышенной активности I© КФК. В других случаях тяжелого инфаркта миокарда наблюдаются повторные рецидивы инфарцирования сердечной мышцы, (повторные пики в активности МВ КФК) отделенные друг от друга в один или несколько дней.

3. В формировании очага некроза в миокарде можно выделить фазу нарастания скорости некротизации, фазу катастрофически быстрой некро-1,)зации и фазу постепенного снижения скорости некротизации. Максимальная скорость некротизации в группе выздоровевших больных (случаи легкого инфаркта миокарда) достоверно меньше максимальной скорости некротизации в группе умерших больных (случаи тяжелого инфаркта миокарда). Определение максимальной скорости некротизации миокарда рекомендуется исп -'тьзовать в качестве критерия, позволяющего надежно прогнозировать тяжесть состояния больного инфарктом миокарда и его прогноз относительно жизни. •

4. Содержание биохимических маркеров асептического воспаления в кров., и моче (по интегральному показателю их концентрации), скорость их у]'личения является функцией массы некроза в случаях неосложиенного (легкого по течению) инфаркта миокарда. °тклонения от укг анной закономерности в случаях тяжелого инфаркта миокарда обусловлены, по-видимому, изменеш'чми реактивности организма больного или рецидивами некротизации "иокарда. '

5. В периоде асептг эского вос -гления прогнов больного относи-тг "ьно жизни 1. выздоровления может быть надежно предсказан по 5-факторной дискриминантной модели, учитывающей возраст больного, массу

- а? -

некроза и максимальные скорости увеличения концеь. рации паркеров вое: паления. Вероятность осложнений может быть предсказана во ьем, и вероятность неослокненного течения - в 80% случаев инфаркта миокарда.

• 6. Определение биохимических маркеров воспаления является ниибо лее надежным способом ретроспективной диагностики инфарктз ми(жл|;,ин. Повторное опрг деление содержания маркеров воспаления в крови и моч« позволяет подтвердить клинический диагноз инфаркт? миокарда и сшред:; лить его давность. Метод ретроспективной *иг"ностики щеет Оольшое значение для больных, поступивших в стационар на 2-4 неделе лопле начала болезни.

7. Результаты серийного определения активности МВ КФК в кр^ки позволяет надежно исключить стенокардию от инфаркта миокарда и его некротическом периоде.

6. В зависимости от массы некроза, возраста, перенесенных и сопутствующих болезней каждый больной инфарктом миокарда имеет свои продолжительность периодов некротизацми и асептического воспалении. Предлагаемая биохимическая периодизация инфаркта миокарда позволяет точно определять сроки начала и окончания периодов некротивации и асептического воспаления и может Сыть объективной основой для составления индивидуальной программы внутрибольничной реабилитации -больного инфарктом миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Повторное определен"? активности МВ КФК в крг~и рекомендуется как дифференциально-диагностический тест между стенокардией и инфарктом миокарда. Клинический диагноз инфаркта миокарда, считается цпцтверж~ денным, если активность МВ КФК оказывается повышенной более, чем в 2,5 .аза и остается повышенной более двух суток.

В некротическом п иоде инфаркта миокарда повторное определение - ктивности МВ КФК позволяет оценить тяжесть болезни либо посредством определения максимальной скорости некротивации, либо по конфигурации ферментогрвммы. В случаях легкого инфаркта миокарда ферментограмма имеет один пик, в случаях тяжелого течения болезни на ней определяется "плато" или повторные пики.

Применение 5-факторной модели позволяет предсказать вероятность осложнений в 100% случаев инфаркта миокарда при значениях f(x)>0 и вероятность кеосложненного течения f -»езни в 80Х случаев при f(x)<0. Если неизвестна масса некроза, тяжесть болезни может быть определена (хотя и менее точно) по возрасту больного и максимальной скорости увеличения концентрации хлорнорастворимого мукопротеида в крови.

Определение маркеров асептического воспаления рекомендуется для ретроспективной диагностики инфаркта миокарда. Необходимость в ней ощущается у 10-15Х больных, направляемых в стационар с диагнозом инфаркта миокарда. Повторное определение содержания в крови хлорнорастворимого мукопротеида, гликозаминогликанов и оксипролина в крови и моче позволяет подтвердить клинический диагноз инфаркта миокарда у этой категории больных и определить его давность.

Каждый больной инфарктом миокарда в зависимости от его возраста, сопутствующих и перенесенных заболеваний имеет своя продолжительность периодов некротизации и асептического воспаления, поэтому каядшу больному должна составляться индивидуальная программа внутрибольничнои реабилитации. Повторное определение активности t«© КФК „ и содержание маркеров асептического воспаления в крови и моче позволяет обоснованно L тулировать продолжительность постельного режима и периода расширения физической активности больного.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАНПК КО ТЕ&Е ДИССЕРТАЦИЯ

1. Новые данные об изменении активности ферментов при инфаркте мио,.арда. //2-ой Всерос. с'^зд кардиологов; Тез. докладов - Саратов, 1977. - С.21-23. Соавт. Виноградов A.B., Манджикова О.Ф. и др./

. Изоферментный спектр креатинфосфокиназы при инфаркте миокарда. //Ма-: лы итогов научн. конфер. 4 ГУ Ш СССР; Тез, докладов - М. .12-13 пкт.' 1977. - С.ЗЗ./ Соавт. Виноградов A.B. , Лобанов H.A., ^арчев А.Н./ 3. Сердечная, недостаточность при инфаркте миокарда, зависимость от некроза серт^чной мышцы. //Кн.:"Этиология, патогенез и леч. серд. иедостаточ"."; Тез. докладов - Респ. научн. конфер. - Оренбург, окт. 19?8. - 0. 43-45./ Соавт Виноградов A.B., Лобанов H.A., Харлап Г.В. и ДГ '

4. Значение серийного определения энзимов и изозн?имов для ранней диагностики инфаркта миокарда. //Кардиология. - 19Vl4. - Nd. - С. 58-62. /Соавт. Виноградов a.B. и др./

.5. Величина сердечной мышцы и левсхелудочксзая недостаточность у больных острые инфарктом миокарда. //Кардиология. - 1979. - N9. - О. 54-59. /Соавт. Виноградов a.B.. Сьгчева й.М. к др./

6. Активность общей сывороточной КФК t : МЗ фракции прс • -лти-мых нарушениях венечного кровотока у ссюак в хроническом опыте. ^/Кардиология. - 1980. -N1. - С. 58-60 /Соавт. Виноградов A.b.», Позин Ei.М. и др./

7. Воздействие временных нарушений венечного кровотока собаки на активность сывороточной НДК в хроническсм опыте. //Сб. "Современ. проблемы экспер. и клин, медиц.; Тр. 2 МОЛГМИ км. Н.И. Пирогона. - М. 1979. - С. 115-116. /Соавт. Савчук В.К.. Виноградов A.B.. Полин P.M./

8. Сцинтиграфия с пкрофесфатом - З-^'гс у больных со с генокардией. //Кардиология. - 1980. - N5. - С. 26-29. /Соавт. Виноградов A.B., Сычева И.М.. Рыловэ А.К. и др./

9. Клиническая периодизация инфаркта миокарда. //Кардиология. -1981. - N6. - С. 16-22. /Соавт. Виноградов A.B. и др./

10. Динамика развития очага некроза по данным определения активности фракции MB КФК и прекардиального картирования. //Кардиология. -1981. - N9. - С. 14-17. /Соавт. Виногрлдоэ A.B. и др./

11. Анатомическая и биохимический методы определения массы инфаркта миокарда. //Кардиология. - 1981. - N1. - С. 9-12. ""оавт. Виноградов а. в; др./

12. Серийное определение Ш КФК в оценке тяжести острого инфаркта миокарда. //Советская медицина. - 1981. - N11. - С. -3-6. /( \вт. Ри-

традов A.B. и др./

13. Начальные пр^чаки мелкоочагового некроза миокарда при моде-;фовании стенокардии. //"Кровообращение" А.Н.Армянской СС,Л - 1982. -

Т.15. - N6. - С. 46-47. /Солвт. Позин В.М. и др./

14. Влияние сердечных гликозидов на выход внутри,леточных фермен-""18 в острый период инфаркта миокарда. //Сб. "Диагностика и терапия ишем. бол. сердцп". - Сер. "Терапия". - 1982. - гнп. 17. - С. 19-23. /Соавт. Виноградов Л.В., к-'лап Г.В., мч-^довя Г.М./

15. С, лвнительная оценка массы некроза, определенной биохимичес-

ккм и патологоанзтомкческим методом. //Там же. - С. 31-36. /Соавт. Султачбеков O.P., Гельфанд H.H./

16. Исходы инфаркта миокарда зависимости от скорости его образования. //Кн. "Ногые методы диагностики и лечения нгдостат, кровообращения". - 19ВЗ - Кострома. - С. 12-30. /Тез. доклада. /Соавт. Виноградов A.B. и др./

37. Математический анализ закономерностей клинического течения инфаркта миокарда. //"Вопросы кибернетики". Применение математич. метода в кардиологии и хирургии. - 1983. - С. 3-15. /Соавт. Белоцерковс-кнй С.М. и др./

18. Сравнительная оценка изменения .-иггивности МВ КФК и показателей прекардиального картирования. //Кардиология. N5. - С. 34-46. /Соавт. Виноградов A.B. и др./

19. ьффективиость дигоксина при острой сердечной недостаточ. сти в некротическом периоде инфаркта миокарда. //5-й Всероссийский сгезд терапевтов. - Часть 2. - 1982. - С. 37-39. /Соазт. Виноградов A.B., Харлзп Г.В./

20. Диагностическая эффекта! четь лабораторных показателей при инфаркте миокарда: профильные и прицельные констелляции. //Сб. "Актуальные вопросы ишем. бол. сердца. Инфаркт миокарда, стенокардия. -1633. - Куйбышев. - С. 15-21. /Соавт. Кретов И.Г., Грейскоп И.А., Бар-мотин Г.В./

21. Клиническое значение массы некроза и темпов ее образования в остром периоде инфаркта миокарда. //Кардиология. - 1984: - N9. - С. 31-35. /Соавт. Виноградов А.Б- и др./

"i. Биохимический метод г ^ ведения «ассы некроза и темпов ее об-ззования для оценки тяжести тъчения острого инфаркта миокарда. //Jla-боратор-эе дело. - 1984. М12. - С. S9-63. /Соавт. Виноградов A.B. и

др./

23. Масса некроза и продолжительность оспалительного t.триода инфаркта миокарда. //Кн. "Диагностика и лечение коронар. недостат. -1984. - С. 21-24. 7 /Соавт. Арутюнов Г.П. и др./

24. Сравнение активности •. - ГБД и Ш КФК у больных инфарктом ми-сарда. , //Там же. - с. Л-27. /Соа Мовпгвич Б.Л., Грейскоп И.А.,

Арутюнов V.U./

25. Индивидуализированная программа реабилитации больных под объ-

ективным контролем. //Методические рекомендации 1 POICP. - 19е-1. /Г.о-авт. Виноградов A.B. и др./

26. Определение параметров поражения сердечной мыан-ч. темпов р-мирования очага некроза и тяжести течения (.строго инфаркта миоклрт. //Методические рекомендации Ш POICP. - 1965. /Сон»т. Виноградов A.B., Арутюнов Г.П.

27. HofiN- подходы к терапии острой сердечной -"достаточности. // Научная сессия физиологов. - Тез. доклад*. - Тбилиси. - I'-'cfn - О. 353-356. /Соавт. Савчук В.И.. Виноградов А.в. и др./ ,

28. Дифференциальный диагноз стенокардии и нейр^циркуляторной дистонии по дачным сцинтиграфии миокарда и активности системы ги:->;иг,

- кора надпочечников. //3-ий Всероссийский с-мгд кардиологов; !ез. доклада. - Свердловск. • 1985. - С. 21-25. /Соавт. ЛоОэевзВ.И., Рылеева А.К./

29. Математическая обработка результатов исследований к пдра"«т-ров поражения с&г чней ыыяпы э остром период*? инфаркта миокарда. //Препринт; Академия наук СССР, - М,- 1986. /Соззт. Виноградов A.B., Глазунов A.C. и др./

30. Вычисление массы некроза, формирующейся в остром периоде инфаркта миокарда. //Кардиология. - 1986. - N12. - С. г-й-Зб. /Соавт. Виноградов A.B. и др./

31. Определение массы некроза миокарда биохимическим методом г» реальном масштабе Ереиени. //Кардиология. - 1W6. - N9. - С. 48-52. /Соавт. Виноградов А.Р. и др./

32. Возможности электрокардиографии в оценке процесса некротиза-ции при задне- инфаркте :иокарде. //Кардиология - 1988. N11. - С. 50-60. /Соавт. Виноградов A.B. и др./

33. Влияние массы некроза сердечной мыши и периода ее -^хирл^мия »а показатели велоэргометрии У больных инфярхточ миокарда. //iv^ny'-.». „"б. научн. тр. "Диагностика и лечение бел. сер;,цл и периф-ф. арт^рт.

- М. - 1999. - С. 35-3, /Соавт. Бпрмотин Г.В., Хале? Ю.В./

34. Клиническое значение прекардиального картирования при нижнем ин^чркте миокарда. //Там же. - С. 37-39. /Соавт. Вине .»адов А.Б., Ало-ев P.C.. Харлал Г.В./

35. Осг*°нности клинической картины острого инфаркта миокарда при различных типах воспалительной реакции. //"Проблемы дизгн. леч. , прг

фил. артериальной гипотонии И^"; Тев. доклада. - Иваново. 1991. С. 38-33. /Соавт. Арутюнов Г.П. и др./

35. Кратковременные нарушения кровотока и.некротические изменения в миокарде - клинико-физиологкческг сопоставления. //Там же. - С. 42-43. /Соавт. Виноградов A.B. и др. /

37. Программа индивидуальной реабилитации больных инфаркте») миокарда. //Республ. сб. научн. тр. "Ишем. бол. сердца - диагностика, лечение, прогноз". - М. 19ЭО. - С. 124-126. /Соавт. Халев Ю.В. и др./

38. Изменение содержания гликозаминогликанов и хлорнорастворимого мукопротеида у Сольных «нфарктом миокарда. //Там же. - С. 234-237. /Соавт. Воеёодина Н.Ю., Халев Ю.В./

39. Роль маркеров воспаления в оценке клинического течения инфаркта миокарда. //Кардиология. - 1990. - N9. - С. 20-22. /Соавт. Воеводина Н.Ю., Никифорова JI.A., Арутюнов Г.П./

40. Темпы формирования очага некроза при остром инфаркте миг -арда и нарушения ритма. //Тез. доклада. - Всероссийский съезд кардиологов. - Пенза. 1991. /Соавт. Виноградов А.Б., Мелентьев A.C. к др./

41. Применение математического анализа в оценке процесса некроза и его заживления у больных инфарктом миокарда. //Сб. "Кибернетика в кардиологии". - М. 1993. - С. 142-146./

42. Математическая модель скорости диффузии энзимов из кардиомио-иитоЕ в кровь при инфаркте миокарда. //Там же. - С. 34-38./

43. Применение методов сравнительного математического моделирования в оценке реакции неспецифического воспаления у больных острым инфарктом миокарда. //Гам же. - С. 31-34. /Соавт. Виноградов A.B. и др./

.4. Особенности определения массы некроза при инфаркте миокарда. /Та) ад. - с. 132-135. /Соавт Виноградов, A.B., Глазунов A.C./

45. Диагностика некрозе, миокарде при хроническом течении ише-мической болезни сердца. //Учебно-метод. пособие, М, 1993. - 60 С. /Соавт. Виноградов A.B., Сычева И.М./

Авторские свидетельства

, i

1. Способ определекчя степени тяжести инфаркта миокарда. //А.С.N.'219054, 1Г15, /Соавт. Виноградов A.B. и др./

2. Способ диагностики инфаркта миокарда в поздней стадии заболевания. //A.C. N1399684, 1988. /Соавт. Виноградов А.В.и др./

3. Коронароактивное адтиишемичесгеое средство. //A.C.N1464319. 1988. /Соавт. Виноградов A.B. и др./

Список используемых сокращений

ГАГ - глигаззаминогликаны

ГАГкрови - гликозаминогликаны крови

ГАГиочи - гликозаминогликаны мочи

ГП - гликопротеидьг

Г-ГАГ - гексовы гликозаминогликанов

Г-ГП - гексозы гликопрогеидов

ГЕЛ - гидроксибутиратдегидрогеназа

КФК - креатинфосфокиназа

№ КФК - изоэнаии МВ креатинфосфокиназы

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ДДГх+2 - сердечные изоэнаимы лактатдегидрогеназы 1 и 2

ИМ - инфаркт миокарда

оп . - оксипролин

CT - соединительная ткань

ХРМП - хдорнорастворимый мукопротеид

ИБС - киемическая болезнь сердца

ЭКГ - электрокардиография