Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Клинико-биохимическая оценка эффективности ингибитора ангиотензин-превращающего фермента фозиноприла натрия в комплексном лечении больных острым инфарктом миокарда

ВАК РФ 03.00.04, Биохимия

Автореферат диссертации по теме "Клинико-биохимическая оценка эффективности ингибитора ангиотензин-превращающего фермента фозиноприла натрия в комплексном лечении больных острым инфарктом миокарда"

На правах рукописи

РГБ ОД

- 3 <>л^

Шайбаков Ильдар Шамилевич

КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНГИБИТОРА АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА ФОЗИНОПРИЛА НАТРИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

03.00.04 - биохимия 14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Уфа -2000

Работа выполнена на кафедрах биохимии и внутренних болезней №1 Башкирского государственного медицинского университета.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Ф.Х.Камилов доктор медицинских наук, профессор Л.Т.Гильмутдинова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ф.Н.Гильмиярова доктор медицинских наук, профессор В.С.Задионченко

Ведущая организация:

Челябинская государственная медицинская академия

Защита состоится « //» ¿Г_2000 года в_часов на заседании диссертационного совета (Д.084.35.01) при Башкирском государственном медицинском университете по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Башкирского государственного медицинского университета 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

Автореферат разослан « ■/О »

2000 года

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Х.М.Насыров

1

I

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Распространённость инфаркта миокарда (ИМ), высокая летальность и ранняя инвалидизация обуславливают научную и практическую значимость поиска эффективных методов лечения и профилактики осложнений при этом заболевании (Р.Г.Оганов, 1994; Е.И.Чазов, 1997; А.И.Мартынов, 1997).

Одним из определяющих факторов течения и прогноза острого инфаркта миокарда является расстройство микроциркуляции, способствующее расширению зоны некроза и ухудшению центральной и периферической гемодинамики, в котором огромную роль играют нарушения метаболизма различных биохимических систем, гуморальной регуляции (В.А.Люсов, 1993; Ю.Б.Белоусов, 1996).

Несмотря на большое количество исследований, значение таких биохимических систем, как калликреин-кининовая, простагландиновая, их взаимосвязь со свёртывающей и противосвёртывающей системами крови в возникновении и течении ИМ до конца не изучены (И.И.Мягков, В.Р.Троцюк, 1993; О.А.Гомазков, 1997).

Вопросы подбора методов лечения, оптимизация и повышение результативности терапии больных ИМ продолжают оставаться одними из наиболее актуальных в современной кардиологии.

Применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) оказалось весьма эффективным в лечении больных инфарктом миокарда (1.М.Р£е£Гег, M.A.Pfeffer, 1992). Установлено их благоприятное действие на состояние периферической и центральной гемодинамики, отдельные параметры гемореологии (Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, 1997). Несмотря на многочисленные исследования по изучению механизмов действия ингибиторов АПФ, во многом неясными остаются патохимические механизмы действия данной группы препаратов, до конца не раскрыто участие в этом калликреин-кининовой, простагландиновой систем крови. Исследования по применению ингибиторов АПФ нового класса и пролонгированного действия, как фозино-прила натрия, при остром инфаркте миокарда единичны. До сих пор мало изу-

чено влияние фозиноприла натрия на клиническое течение ИМ, в том числе в отдалённые периоды, остаются неизвестными его биохимические эффекты, такие как влияние на калликреин-кининовую, лростациклин-тромбоксановую системы во взаимосвязи с параметрами гемостаза, гемодинамики, не разработана дозировка и схема применения данного препарата у больных острым инфарктом миокарда.

Всё вышеизложенное определяет актуальность изучения указанных биохимических аспектов дифференцированного применения ингибитора АПФ фозиноприла натрия у больных острым инфарктом миокарда.

Цель исследования. Оценить изменения калликреин-кининовой, проста-циклин-тромбоксановой систем плазмы крови при остром инфаркте миокарда, влияние фозиноприла натрия на состояние указанных систем и клиническое течение острого инфаркта миокарда, определить показания к использованию препарата в комплексной терапии острого инфаркта миокарда.

Задачи исследования:

1. Изучить сдвиги в калликреин-кининовой системе плазмы крови (показатели активности калликреина, прекалликреина, а 1-антитрипсина, а2-макроглобулина) и воздействие на них фозиноприла натрия у больных острым инфарктом миокарда.

2. Исследовать состояние простациклин-тромбоксанового баланса по уровню в плазме крови 6-кето ШТ1а и ТхВ2 у больных острым инфарктом миокарда и влияние на данные показатели фозиноприла натрия.

3. Оценить влияние фозиноприла натрия на активность кардиоспецифи-ческих ферментов в плазме крови, показатели гемореологии и центральной гемодинамики, на клиническое течение острого инфаркта миокарда.

4. Определить взаимосвязь между изучаемыми показателями, возможность использования фозиноприла натрия в комплексной терапии острого инфаркта миокарда, разработать показания к его применению.

Научная новизна. Продемонстрирована возможность использования ряда показателей калликреин-кининовой простациклин-тромбоксановой систем

плазмы крови для адекватной оценки тяжести клинического течения инфаркта миокарда. Выявлено, что острый инфаркт миокарда характеризуется активацией калликреин-кининовой системы, проявляющейся накоплением в плазме крови калликреина, и снижением уровня ингибиторов кининов, нарушением соотношения уровня отдельных классов простаноидов с увеличением в периферической крови концентрации тромбоксана (ТхВ2) на фоне снижения содержания простациклина (6-кето ШПа) и существенным подавлением фибринолитиче-ской активности крови.

Показано, что при остром инфаркте миокарда активация калликреин-кининовой системы плазмы крови коррелирует с изменениями системы простаноидов, гемореологии и центральной гемодинамики, а также с тяжестью течения заболевания.

Впервые изучено действие ингибитора АПФ длительного действия с двойным компенсаторным путем выведения фозиноприла натрия в комплексной терапии острого инфаркта миокарда с оценкой параметров калликреин-кининовой системы плазмы крови, простаноидов, центральной гемодинамики; впервые оценена возможность применения препарата в ранние сроки острого инфаркта миокарда.

Практическая значимость. 1. Показана целесообразность комплексного исследования клинико-биохимнческих показателей, компонентов калликреин-кининовой системы (калликреина, прекалликреина, а 1-антитрипсина, а2-макроглобулина), простагландиновой системы плазмы крови (ТхВ2, 6-кетоПГР 1а) как высокоинформативных тестов в оценке тяжести течения и дифференцированном выборе лечения острого инфаркта миокарда.

2. Предложено применение фозиноноприла натрия в комплексном лечении острого инфаркта миокарда, начиная с 3-5 дня заболевания в дозе 5 мг/сут.

3. Обоснована возможность использования показателей калликреин-кининовой, простациклин-тромбоксановой систем плазмы крови в сочетании с параметрами гемореологии и центральной гемодинамики как критерия оценки эффективности лечения больных инфарктом миокарда.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. При остром инфаркте миокарда происходит резкая активация каллик-реин-кининовой системы плазмы крови на фоне нарушений в системе проста-ноидов, изменений гемореологических показателей и снижения сократительной способности миокарда.

2. Степень активации калликреин-кининовой системы, выраженность нарушений в системе простаноидов плазмы крови, параметров гемореологии и центральной гемодинамики зависят от тяжести течения острого инфаркта миокарда.

3. Включение фозиноприла натрия в комплексное лечение больных инфарктом миокарда способствует нормализации показателей калликреин-кининовой системы, соотношения уровней тромбоксанов и простациклинов, улучшению гемореологических показателей, увеличению сократительной и насосной функции миокарда, что отражается на клиническом течении заболевания.

Внедренне результатов работы в практику.

Результаты исследования внедрены в кардиореанимационном, кардиологических отделениях городской клинической больницы №13 г. Уфы, в работу Башкирского республиканского кардиологического диспансера.

Апробация диссертации. Материалы работы доложены на научно-практической конференции, посвященной 25-летию терапевтического корпуса и поликлиники №1 ГКБ №13 МСЧ ОАО «УМПО» (Уфа, 1999), республиканской конференции «Экология, труд, здоровье. Взгляд в 21 век» (Уфа, 1999), VI международном конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 1999). Диссертация обсуждена на совместном заседании кафедр биохимии, биоорганической и клинической химии, внутренних болезней №1, №4 Башкирского государственного медицинского университета (март 2000).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 98 отечественных и 97 зарубежных источников. Работа изложена на 117 страницах машинописи, иллюстрирована 16 таблицами и 10 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Настоящая работа основана на результатах комплексного исследования больных острым ИМ, находившихся на лечении в условиях кардиологических отделений больницы №13 г. Уфы, Башкирского республиканского кардиологического диспансера.

Обследовано 86 пациентов в возрасте от 29 до 64 лет (средний возраст -53,62±0,95 лет), из них 77 мужчин (89,53%) и 9 женщин (10,47%), перенесших достоверный по критериям ВОЗ (1970г.) инфаркт миокарда и поступивших в стационар через 6-24 часа от начала развития заболевания. Контрольную группу составили 24 практически здоровых лица того же возраста.

Инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка диагностирован в 57 случаях (66,28%), задней локализации - у 29 больного (33,72%). У 32 больных инфарктом миокарда (37,21%) имелись осложнения в течении заболевания в виде кардиогенного шока у 17 (19,77%), альвеолярного отека легких у 15 (17,44%) больных.

Все больные были рандомизированы по клинико-инструментальным и анамнестическим признакам и разделены на две группы методом случайной выборки. В группу сравнения вошли 38 пациентов, которым в стационаре проводилась традиционная терапия инфаркта миокарда, включающая приём нитратов (нитро-мак, мононит, нитросорбид 40-80мг/сут), Р-адреноблокаторов (ана-прилин 40-120мг/сут), гепарин в первые трое суток (10-20тыс. ед/сут), дезагре-ганта аспирина 0,125 мг/сут.

В основную группу были включены 48 больных острым ИМ, которым дополнительно к проводимой терапии был назначен фозиноприл натрия ("моно-

прил" фирмы "Bristol-Myers Squibb", США) на 3-5 сутки инфаркта миокарда, после стабилизации гемодинамики в дозе 5мг/сут. под контролем уровня артериального давления (АД) в течение 26-30 дней стационарного лечения.

Эффективность лечения определяли по динамике клинических проявлений (общее самочувствие, выраженность болевого синдрома, количество принимаемого нитроглицерина, величина АД, пульса, наличие или отсутствие признаков сердечной недостаточности, данные ЭКГ), по биохимическим показателям, параметрам гемореологии и центральной гемодинамики.

Часть обследованных больных острым ИМ после завершения стационарного этапа лечения были направлены в реабилитационное отделение санатория "Зелёная Роща" (г. Уфа), другая половина находилась на амбулаторном лечении, где был продолжен приём препаратов, в том числе моноприла по ранее описанной дозировке.

Для оценки активности калликреин-кининовой системы (ККС) плазмы крови определяли содержание калликреина (КК) и прекалликреина (ПКК) в сыворотке крови хроматографическим методом Пасхиной Т.С. в модификации Доценко В. JI. (1973). Определение активности ингибиторов кининовой системы а 1-антитрипсина (AT) и а2-макроглобулина (МГ) в плазме крови проводили унифицированным энзиматическим методом.

Исследование уровня фибриногена проводили в бедной тромбоцитами плазме по методу A. Clauss на коагулометре фирмы TEK-MED (Германия) с использованием набора фирмы "Boehringer Mannheim" (Германия).

Фибринолитическая активность крови определяли в богатой тромбоцитами плазме по методу E.Kowalski с оценкой процента растворения эуглобулинового сгустка плазмы крови за два часа.

Определение активности кардиоспецифических ферментов: креатинфос-фокиназы (КФК, КФ. 2.7.3.2), лактатдегидрогеназы (ЛДГ, КФ. 1.1.1.27), аспар-татаминотрансферазы (ACT, КФ. 2.6.1.1), аланинаминотрансферазы (AJ1T, КФ. 2.6.1.2) проводили с использованием диагностических наборов фирмы COR-MAY (Германия), согласно прилагаемым инструкциям.

Содержание простациклина 12 в плазме крови определяли по уровню его стабильного метаболита - 6-кето nrFla, тромбоксана А2 - по содержанию стабильного метаболита - ТхВ2 радиоиммунологическим методом с помощью стандартных коммерческих наборов реактивов Института изотопов Венгерской Академии наук. Подсчёт радиоактивности проводили на аппаратах "Гамма-1" и "Бета-Г'.

Исследование центральной гемодинамики осуществляли методом зхокар-диографии на аппарате " Aloka - SSD - 630" с доплерприставкой ИР-33 в дуплекс режиме с одновременной записью ЭКГ по традиционной методике. Холте-ровское мониторировакие осуществляли с регистрацией ЭКГ в двух биполярных отведениях, соответствующих отведениям V, и V2 стандартной ЭКГ с последующей расшифровкой мониторной записи на дешифраторе "Trend Setter LCY V i Г с помощью аудиовизуального контроля и автоматического анализа. Индивидуальную толерантность больных к физической нагрузке определяли с помощью велоэргометрии по ступенчатовозрастающей непрерывной методике (Д.МАронов, 1992).

Полученные данные исследования подвергнуты статистической обработке методом вариационной статистики с установлением достоверности различий по группам с помощью критерия Стьюдента, проведения корреляционного анализа. В процессе статистической обработки пользовались программой Microsoft Office 97 для IBM PC.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенных исследований установлено, что острый период ИМ характеризуется выраженной активизацией ККС плазмы крови с избыточным накоплением КК и угнетением его ингибитороз с первого дня заболевания (табл. 1). Максимальный выброс КК был отмечен в первые сутки, самого нестабильного периода острого ИМ, причем его величина зависела от тяжести течения заболевания. В случае осложненного ИМ содержание КК оказалось на 10,19% больше активности КК больных ИМ без осложнений (р<0,01). При этом

наиболее низкий уровень ПКК наблюдался также у больных с осложненным течением ИМ: его содержание оказалось в 1,3 раза ниже, чем при неосложнен-ном ИМ (р<0,05).

Таблица 1.

Состояние калликреин-кининовой системы плазмы крови в 1-3 сутки острого инфаркта миокарда

Показатели Здоровые т, лрунноочаговыи инфаркт миокарда

неосложнённый ИМ осложнённый ИМ

КК, нмоль/мл 12,99^0,72 27,67±0,8б* 30,49±0,72*

Р1 <0,01

ПКК, нмоль/мл 46,5± 1,62 18,6б±0,39* 14,56±0,75*

Р1 <0,001

аЬА'Г, ИЕ/мл 24,18+0,74 15,7-0,71* 12,74±0,56*

Р1 <0,001

сс2-МГ, ИЕ/мл 4,8±0,26 2,96±0,16* 2,17±0,28*

Р1 <0,05

* - достоверность различии в сравнении со здоровыми (р<0,05), р1-достоверность различий в сравнении с показателями неосложненного ИМ

Особой оценки требует уровень ингибиторов калликрсина: по мере прогрессировать тяжести заболевания они снижались. Минимальный выброс АТ наблюдался у больных с осложненным ИМ: его уровень оказался на 23,2% ниже, чем у больных ИМ без осложнений {р<0,001). Выявлено, что уровень МГ в группе больных с осложненным течением заболевания на 36,4% ниже, чем у больных с неосложненным ИМ.

Установленные сдвиги компонентов ККС свидетельствуют о высокой активности кининобразующих ферментов в остром периоде ИМ, причем изменения уровня отдельных показателей ККС наиболее выражены при осложнении заболевания. Выявлена взаимосвязь между показателями ККС и активностью кардиоспецифических ферментов в зависимости от тяжести ОИМ. В острый период при неосложнённом ИМ, например, взаимосвязь определяется между активностью КФК и КК: г=+0,65; КФК и ПК: г=-0,69; КФК и АТ: г=-0,59; КФК

и МГ: г=-0,59. Более тесная взаимосвязь между этими показателями выявлена при осложнённом ИМ: г=-+0,71; -0,78; -0,63; -0,67 соответственно.

В результате повышенной агрегации тромбоцитов на месте повреждения эндотелия сосудов происходит высвобождение тромбоцитами тромбоксана А2 - мощного вазоконстриктора и ароагреганта. Так, выявлено увеличение содержания стабильного метаболита тромбоксана - ТхВ2 в 1,7 раза при неосложнённом и в 2 раза при осложнённом ИМ от уровня здоровых (р<0,01). В то же время содержание стабильного метаболита простациклина - 6-ксто ПГТ1 а в 2 раза ниже у больных с осложнённым ИМ и на 29% меньше при неосложнённом ИМ в сравнении со здоровыми (р<0,СШ). Соотношение ТхВ2/6-кето ПГТ 1а как показатель баланса отдельных классов простаноидов при ИМ смещается влево, увеличиваясь у больных с осложнённым ИМ в 3,4 раза, а при неосложнённом ИМ в 2,4 раза по сравнению со здоровыми.

Таблица 2.

Показатели системы простаноидов плазмы крови в первые сутки

острого инфаркта миокарда (М±т)

Показатели Здоровые Крупноочаговый инфаркт миокарда

неосложённый ИМ осложнённый ИМ

ТхВ2, пкг/мл Р1 89,2±7,85 148,42±6,2* 171,32*6,13* <0.01

6-кето 111 Ыа, пкг/мл Р1 97,4±6,38 68>20±4,9* 56,18+5,21* >0,05

ТхВ2/6-кето ПГТ 1 а Р1 0,88±0,03 2,13±0,02* 3,03±0,02* <0,001

* - достоверность различий в сравнении со здоровыми (р<0,05),

р! -достоверность различий в сравнении с показателями неосложненного ИМ.

Таким образом, в остром периоде ИМ наблюдается рост вазоконстрик-торного потенциала системы простаноидов. Повышение уровня ТхВ2 в плазме крови не компенсируется соответствующими изменениями простациклина, обладающего противоположными свойствами. Эти изменения в определённой степени отражают состояние регуляторных систем, ответственных за обеспечение коронарного кровотока. Важно, что при остром ИМ имеется определённая

корреляционная зависимость динамики смещения уровня показателей ККС и системы нростановдов. Так, установлена прямая связь между содержанием КК и ТхВ2 в зависимости от тяжести ИМ: г^+0,7; ПКК и 6-кето ПГР1а: г=+0,61. Полученные данные, очевидно, свидетельствуют о взаимозависимости и взаимосвязи указанных регуляторнкх систем в развитии некоторых яатохимичс-ских и клинических синдромов при остром ИМ, что подтверждается литературными данными (Р. А.Мапогапа, 1991; В.А.5с1кнкет, 1996).

У больных ИМ по сравнению со здоровыми лицами установлено статистически значимое повышение уровня фибриногена, которое наблюдается на фоне угнетения фибринолиза. Максимальные значения уровня фибриногена (в 1,62 раза выше нормы) обнаружены у больных с осложненным течением ИМ, что на 21% превышало данные больных ИМ без осложнений (р<0,05). У больных ИМ с осложненным течением отмечены достоверно низкие показатели фибринолитической активности крови

Корреляционный анализ связи между показателями ККС и гемореологии выявил прямую зависимость между содержанием фибриногена и активностью КК: г=+0,56, фибринолитической активностью крови и ПКК: г=+0,68. Обратная сильная связь была обнаружена между фибринолитической активностью крови и КК: г=-0,73; обратная средней силы связь между уровнем фибриногена и содержанием ПКК: г=-0,36.

При исследовании показателей центральной гемодинамики установлено, что с первых суток ИХ! отмечались дилатация левого желудочка и ухудшение сократимости миокарда. Эти данные совпадают с современными представлениями об изменении сократимости сердца у больных ИМ в течение стационарной фазы реабилитации (Д.И.Чиквашвили, А.А.Илясов, и др., 1994; М.Я.Руда, Г,М.Сокирко, 1995). Изменения показателей, характеризующих систолическую функцию левого желудочка в группах больных с наличием или отсутствием осложнений, были однонаправленными, но их выраженность была различной.

В случае осложненного течения ИМ наблюдалось уменьшение ударного объёма (УО) на 31,1 % по сравнению со здоровыми, что оказалось на 14% ниже

уровня больных ИМ без осложнений. Минимальные значения фракции выброса (ФВ) и фракции систолического укорочения передне-заднего размера левого желудочка (ФС) обнаружены при осложненном течении ИМ.

Корреляционный анализ позволил выявить прямые сильные связи между показателями ККС и центральной гемодинамики: уровнем КК и конечно-диастолическим размером (КДР): г=+0,82, ПКК и ФВ: г=+0,91, между А'Г и УО: г=+0,69, уровнем МГ и УО: г=+0,72. Обратные сильные связи обнаружены между уровнем КК и УО; г=-0,83, активностью КК и ФВ: г=-0,66.

Исследования показали, что в процессе стационарного этапа лечения отмечена тенденция к постепенному снижению активности ККС, стабилизации простациклин-тромбоксановой системы.

На фоне приёма фозиноприла натрия отмечено снижение уровня КК в сравнении с исходными показателями на 31% и 25% (р<0,001) соответственно при неосложнённом и осложнённом течении ИМ. Концентрация ПКК при этом значительно возрастала в среднем в 1,9 раза от исходных величин и была достоверно выше группы сравнения (рис.1). Исследование ингибиторной активности показало, что в обеих наблюдаемых группах происходило постепенное увеличение ингибиторного пула: у больных ИМ на фоне приема моноприла отмечалось приближение уровня АТ к показателям практически здоровых, а содержание МГ - нормализовалось, тогда как в группе плацебо активность АТ и МГ была достоверно ниже уровня здоровых. При осложнённом течении ИМ вне зависимости от проводимой терапии нормализации показателей АТ и МГ не происходило, однако значения этих параметров в группе с использованием фозиноприла натрия были достоверно выше величин сравниваемой группы.

Корреляционный анализ зависимости между показателями ККС плазмы крови и активностью исследуемых ферментов сыворотки крови у больных на фоне лечения моноприлом выявил наличие положительной связи между КК и ЛДГ: г=+0,54, отрицательной - между АТ и ЛДГ: г=-0,51.

Л рекап л и креи и

1 а о

90 60 70

е»

50

д

щ'

время наблюдения Антитрипсии

1 2 3

время наблюдения

Макроглобулин

1 г з

время наблюдения

"•р уппа « ла це бг> '

группе мокоприпа

Рис.1, Динамика показателей калликреин-кининовой системы плазмы крови у больных крупноочаговым инфарктом миокарда в процессе стационарного лечения (в % от исходного уровня), где 1-1-3 сутки ИМ, 2-13-16 сутки ИМ, 3 -25-28 сутки ИМ. +- достоверность различий в сравнении с группой плацебо.

Таким образом, включение ингибитора АПФ - фозиноприла натрия в комплексное лечение острого ИМ на ранних стадиях позволяет предупреждать повреждающее действие КК, снижая тем самым вероятность развития осложнений. В последующем, на фоне лечения моноприлом продолжалось повышение активности ГДСК при одновременном увеличении активности калликрешшнги-бирующих ферментов, что свидетельствовало о нормализации баланса ферментов-антагонистов в этой системе. Глубина дисбаланса в уровне ферментов ККС

зависела от степени выраженности патологического процесса, т.е. от обширности поражения миокарда, характера клинического течения и наличия осложнений. Нарушение этого равновесия более четко проявлялось при осложненном ИМ.

К концу стационарного лечения на фоне проводимого комплексного лечения с применением фозиноприла натрия наблюдались значительные сдвиги и в содержании простаноидов плазмы крови.

ТхВ2

б-кэтоПГПоС

время наблюдения ;

Тхв2/6-кето ПTFIoC

1 2 3

щжмянабгкда-ия

j время наблюдения

I

! и ■ ф I, группа плацебо - - в" - труппа моноприла

Рис.2. Динамика показателей системы простаноидов плазмы крови у больных крупноочаговым инфарктом миокарда в процессе стационарного лечения (в % от исходного уровня), где 1 - 1-3 сутки ИМ, 2 - 13-15 сутки ИМ, 3 - 25-28 сутки ИМ. + - достоверность различий в сравнении с группой плацебо.

Уровень тромбоксана (ТхВ2) снизился на 29,8% при осложнённом и на 22,36% при неосложнснном ИМ от исходного уровня, что было достоверно ниже показателей группы плацебо. Рост содержания антагониста тромбоксана - проста-циклина (6-кето ПГР1а) составил в среднем 60% при осложнённом ИМ и 35,5% при неосложнённом ИМ от исходного, что оказалось значительно выше сравниваемой группы. Таким образом, включение фозиноприл натрия в комплекс-нос лечение ИМ способствовало нормализации тромбоксан-простациклннового баланса путём увеличения уровня простациклина и снижения содержания тромбоксана, что благоприятно может сказываться на изменении коронарного кровотока и сократительной функции миокарда. В процессе лечения монопри-лом сохранялись корреляционные связи между ПКК и простациклином: г=+0,74, КК и тромбоксаном: г=+0,51.

Анализ гемореологических показателей у больных ИМ в процессе стационарного наблюдения установил, что наиболее выраженным гемореологическим эффектом обладает комплексное лечение с применением моноприла.

Динамика активности кардиоспецифическлх ферментов в обеих группах носила однонаправленный характер, но сдвиги параметров в группе моноприла оказались более выраженными как по величине, так и по скорости снижения уровня ферментов.

Важно отметить, что под влиянием комплексного лечения с использованием моноприла происходило достоверное снижение конечно-систолических и конечно-диастолическкх размеров и объемов левого желудочка, тогда как в группе плацебо показатель конечно-диастолического объёма (КДО) продолжал увеличиваться. Вызывая эффективную гемодинамическуга разгрузку левого желудочка, моноприл обеспечивал достоверное повышение УО, ФВ, и ФС (табл. 3). Улучшение сократительной способности миокарда, полученное нами в процессе лечения моноприлом, согласуется с данными, полученными другими исследователями с применением ингибиторов АПФ (Д.В.Преображенский, 1993; С.ВЛинзур, Ю.Б.Белоусов, 1990),

Таблица 3.

Показатели центральной гемодинамики у больных инфарктом миокарда в период стационарного лечения

при использовании в комплексной терапии фозиноприла натрия (М+т)

Показатели Здоровые Крупноочаговый инфаркт миокарда

псосложпелший ИМ осложненный ИМ

1-3 сутки, 11=54 25-28 сутки 1 -3 сутки, н=32 25-28 сутки

плацебо, п=24 моиоприл, п=30 плацебо. п=14 моиоприл, п-18

КС 1', см р1 3,72Ю,00 4,71 ±0,11 4,51±0,15 4,08.10,16+** <0,05 5,38±0,25* <0,01 5,2± 0,13 4,56± 0,17** <0.05

КД1\ см Р1 5,28±0,09 5,67±0,12 5,42 ± 0,2 5,29±0,2 >0,05 6,27±0,18 6,1 ±0,21 5,46± 0,16*** <0,01

КСО, мл Р1 4б,49±2,27 94,18±3,66 79,71±2,21*** 69,4± 1,26*** <0,001 120,67±4,03 93,11±2,88*** 85,17±2,48*** <0,001

КДО,мл р! 130,76±7,2 148,44±7,1 159,57±3,06 134,1±2,82* <0,001 200.38±6,15 190.3±4,12 169,5±5.09*** <0,001

УО.мл Р' 86,25±2,4 69,1±2,8 75,33±1,36* 81,02±1,09*** <0,001 59,42±3,3 72,13±1,12*** 78,7±1,53*** <0,001

ФВ. % р1 64,96±1,95 46,11±1,3 48,78±0,63* 52,09 ±0,55*** <0,001 37,54±1,49 42,09 ±0,84** 50,94 ±0,37*** <0,001

ФС,% р1 28,89±0,72 20,56±0,74 20,67±1,4\ 26,27±1,91** <0,05 18,33±0,75 21,77±1,08** 24,88±1,25*** <0.05

* - достоверность различий в сравнении с исходными данными при р<0,05, **- при р<0,01, ***-при р<0,001 р! - достоверность различий в сравнении с группой плацебо.

Положительные эффекты фозиноприла натрия могут быть результатом прямого подавления предполагаемого отрицательного эффекта нейрогуморальной активации (РХЗаископ, 1993).

При завершении курса стационарного лечения всем больным, не имеющим противопоказаний, проводился тест с физической нагрузкой на велоэрго-метре. У больных, принимающих моноприл, низкая толерантность к физической нагрузке отмечена у 54,55% больных, очень низкая - у 45,45%, у больных группы плацебо соответственно у 27,27% и у 72,73% обследуемых.

После окончания стационарного лечения, с учётом наличия противопоказаний и вероятности возвращения к трудовой деятельности, 52% больных принимавших моноприл, и 42% больных группы сравнения были направлены для дальнейшей реабилитации в санаторий "Зелёная роща" (г. Уфа)

Сравнительный клинический анализ состояния больных через 12 месяцев от начала заболевания показал, что в группе моноприла количество принимаемых нитратов в 1,8 раза оказалось меньше, чем в группе сравнения. Повторный инфаркт миокарда у больных получавших моноприл, развился в 4,2% случаев, а в группе сравнения у 18,4% больных. Признаки сердечной недостаточности при приёме моноприла обнаружены в среднем в 2,5 раза меньше, чем у больных без использования данного препарата.

Подводя итог вышеизложенному можно заключить, что при остром ИМ происходят определенные изменения в состоянии калликреин-кининовой, про-стагландиновой системах плазмы крови, показателях гемореологии в зависимости от тяжести течения заболевания. Изучение параметров ККС и простаноидов плазмы крови в динамике заболевания позволяет получить информативные данные о функциональном состоянии и реактивности данных систем, об их роли в регуляции центральной гемодинамики и гемореологии при инфаркте миокарда.

Изменение активности калликреин-кининовой и тромбоксан-проста-циклиновой систем плазму крови во взаимосвязи с показателями гемореологии

и центральной гемодинамики в процессе проводимой фозиноприлом натрия терапией, позволяют предположить об участии данных систем в механизме действия фозиноприла натрия, и использовать данные параметры в оценке эффективности лечения.

ВЫВОДЫ

1. У больных острым инфарктом миокарда максимальное повышение активности калликреин-кининовой системы плазмы крови выявляется в остром периоде осложненного инфаркта миокарда, проявляющееся избыточным накоплением калликреина и снижением уровня ингибиторов кининов.

2. Активация калликреин-кининовой системы плазмы крови в острой стадии инфаркта миокарда сопровождается значительным дисбалансом в тром-боксан-простациклиновой системе в виде нарастания уровня тромбоксана В2 при снижении стабильного метаболита простациклина Ь, подавлением фибри-нолитической активности крови при одновременном снижении инотропной функции миокарда.

3. Применение фозиноприла натрия в комплексном лечении острого инфаркта миокарда с 3-5 дня заболевания и прием его в течение месяца стационарного лечения оказывает регулирующее влияние на метаболизм калликреин-кининовой системы плазмы крови. У данной группы больных наблюдается достоверное падение активности калликреина, накопление предшественника — прекалликреина и ингибиторов системы - а1-антитрипсина, а2-макроглобулина по сравнению с группой традиционной терапии.

4. Включение фозиноприла натрия в комплексное лечение больных острым инфарктом миокарда приводит к увеличению содержания стабильного метаболита простациклина на фоне снижения уровня тромбоксана В2, способствует ранней нормализации активности лактатдегидрогеназы, аспарагиновой и аланиновой аминотрансфераз крови и параметров гемореологии по сравнению с общепринятым лечением.

5. На фоне приема фозиноприла натрия обнаружено достоверное улучшение сократительной способности миокарда, увеличение фракции выброса левого желудочка по сравнению с группой традиционной терапии. Установлена тесная взаимосвязь параметров центральной гемодинамики с показателями калликреин-кининовой, простациклин-тромбоксановой систем плазмы крови и гемореологии.

6. Показана возможность уменьшения дозы нитратов с сохранением терапевтического эффекта, уменьшения развития сердечной недостаточности и предупреждения повторных инфарктов миокарда при приеме фозиноприла натрия у больных, перенесших инфаркт миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комплексное определение показателей калликреин-кининовой (кал-ликреина, прекалликреина, а 1-антитрипсина, а2-макроглобулина), простаглан-диновой (ТхВ2, 6-кето ШТ1а) систем плазмы крови, гемореологии (фибриногена, фибринолитической активности) и центральной гемодинамики необходимо для оценки тяжести течения инфаркта миокарда, выбора схемы лечения и контроля ее эффективности.

2. Применение фозиноприла натрия в комплексной терапии у больных острым инфарктом миокарда рекомендуется при низком содержании в крови прекалликреина и ингибиторов калликреина, при значительном нарушении простациклин-тромбоксанового баланса в виде повышения уровня тромбоксана В2 и понижения стабильного метаболита простациклина Ь - 6-кето ШТ1а, при снижении сократительной способности миокарда, начиная с 3-5 дня заболевания в дозе 5 мг в сутки.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации: 1.Особенности нарушения липидного обмена и возможности его коррекции у жителей промышленного района города Уфы// Материалы VI международного конгресса: «Экология и здоровье человека»,- Самара.- 1999,- С.52-54. (соавт.: Л.Т.Гильмутдинова, Э.Р.Сыртланова и др.).

2.Антиангинальная и гемодинамическая эффективность изосорбид-5-мононитрата (мономак) у больных инфарктом миокардаУ/Клиническая фармакология и терапия.-1999.-№8(4).-С.81-83. (соавт.: С.С.Максютова, Л.Ф.Максю-това, Л.Н.Мингазетдинова и др.).

3.Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента - моноприл в коррекции нарушений гемодинамики и микроциркуляции при ишемической болезни сердца у работников ОАО «УМПО»//Материалы докладов: «Экология, труд, здоровье. Взгляд в 21 век».- Уфа.-1999.-С.62-69. (соавт.: Л.Т.Гильмутдинова, Э.Р.Сыртланова и др.).

4.Метаболические эффекты моноприла при гипертонической болез-ни//Сборник научных трудов, посвященный 25-летию терапевтического корпуса и поликлиники №1 ГКБ №13 МСЧ ОАО «УМПО».-Уфа.-1999.-С.64-67. (соавт.: Л.Т.Гильмутдинова, Э.Р.Сыртланова и др.).

5.Применение адреноблокаторов в кардиологии//Сборник научных трудов, посвящённый 25-летию терапевтического корпуса и поликлиники №1 ГКБ №13 МСЧ ОАО «УМПО».- Уфа.-1999.-С.81-82. (соавг.: Г.А.Мухетдинова, Л.Н.Мингазетдинова и др.)

6.Использование в терапии больных артериальной гипертензией с отяго-дённой наследственностью ингибитора АПФ Ренигека/УСборник научных трупов, посвящённый 25-летию терапевтического корпуса и поликлиники №1 ГКБ 4213 МСЧ ОАО «УМПО»,- Уфа.-1999.-С.48-50. (соавт.: Б.Х.Ахметова, "М.Ахметова и др.).