Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Клиническое и молекулярно-цитогенетическое исследование синдрома Вильямса

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Прокофьева, Алена Дмитриевна

Сокращения и условные обозначения, используемые в диссертации.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СИНДРОМА

ВИЛЬЯМСА У ДЕТЕЙ.

ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ МОЛЕКУЛЯРНО-ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКОГО

ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА V. СОПОСТАВЛЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ И МОЛЕКУЛЯРНО-ЦИТОГЕН ЕТИЧЕСКИХ ДАННЫХ ИССЛЕДОВАНИЯ СИНДРОМА

ВИЛЬЯМСА У ДЕТЕЙ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Клиническое и молекулярно-цитогенетическое исследование синдрома Вильямса"

Актуальность темы. В структуре задержки психического развития (ЗПР) у детей синдром Вильямса (СВ) является одной из распространённых, нозологически самостоятельных форм умственной отсталости и по значимости занимает третье место после синдрома Дауна и фенилкетонурии [6]. Показано, что интеллектуальный дефект при СВ имеет уникальные особенности, облегчающие постановку клинического диагноза, с одной стороны, и создающие определённую почву для социальной реабилитации, с другой стороны [6, 77]. Кроме того, в симптомокомплекс этого заболевания входят пороки развития внутренних органов, причём наиболее распространённым является поражение сердца [77]. Характерным признаком этого заболевания считается изменение обмена кальция (гиперкальцемия), с которым связывают проблемы вскармливания в раннем возрасте [72, 6, 48, 77]. Описаны также особенности метаболизма витамина Б3 [42, 6, 48], что, предположительно, может играть роль как в патогенезе гиперкальцемии [42], так и в преждевременном половом созревании, отмечаемом при СВ [6].

В последнее время практикующие клиницисты и исследователи дополнительно выделяют и изучают такие проявления СВ, как задержка физического развития (начиная с интранатального периода); патологические изменения строения костной и соединительной ткани (которые, предположительно, являются основой для формирования ряда пороков развития, в том числе ВПС, и микроаномалий); снижение мышечного тонуса; ряд аномалий зрительного анализатора, в том числе нарушающие, вероятно, его функции; артериальная гипертензия, инсульты и некоторые другие. Изучение этих, казалось бы, второстепенных по отношению к умственной отсталости и порокам симптомов подводит к формированию концепции множественного поражения организма при СВ, на которой должен базироваться спектр лечебно-реабилитационных мероприятий. В частности, предлагаются различные меры по модификации вскармливания в раннем возрасте при наличии гиперкальцемии [42]; разными исследователями ведётся разработка тактики патогенетического и симптоматического лечения артериальной гипертензии [6, 130, 129] и принципов мониторирования параметров сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем. Все эти мероприятия в конечном итоге способствуют социально-психологической реабилитации не только больного, но и его семьи.

Отдельной проблемой, которая, безусловно, включает и социальный аспект, является ранняя диагностика СВ у ребёнка (когда родители, а особенно мать, находятся в фертильном периоде онтогенеза), прогноз потомства и профилактика повторного рождения детей с СВ. Известно, что наличие интеллектуального дефекта при СВ часто маскируется характерным, относительно неплохим развитием речи [6, 77], поэтому особое значение для раннего выявления этого заболевания приобретают такие типичные симптомы, как врождённые пороки сердца (и особенно характерный для СВ надклапанный стеноз аорты), уникальный комплекс лицевых дисморфий (который полностью формируется к возрасту 4 лет [3]), идиопатическая гиперкальцемия раннего возраста. Сочетание этих признаков в различной комбинации с задержкой психомоторного развития требует диагностических мероприятий по исключению СВ.

До конца XX века диагноз синдрома Вильямса устанавливался исключительно по наличию специфических симптомов (клинических и биохимических). У таких больных кариотип, определяемый стандартными цитогенетическими методами, как правило, нормальный [77]. Последние несколько лет для подтверждения клинического диагноза успешно используется молекулярное и молекулярно-цитогенетическое исследование. Это стало возможным благодаря открытию и описанию района длинного плеча 7 хромосомы (7ц11.2), микроделеции которого, как уже доказано с помощью методов молекулярного и молекулярно-цитогенетического исследования, являются этиологической основой СВ [35, 71, 85, 101, 137]. В ряде стран мира проведение FISH со специфичными (для района 7qll.2) ДНК-зондами в последнее время рассматривается как диагностически ценное и обязательное мероприятие для диагностики СВ [55, 20, 77]. В то же время, по данным разных исследователей, существует явление неоднородности мутаций (как правило, делеций) в пределах критического района, что может осложнять как выбор ДНК-зонда для молекулярно-цитогенетического обследования, так и интерпретацию результатов для конкретного больного. Данные о частоте СВ среди детей Санкт-Петербурга при изучении литературы не найдены, а методы диагностики в настоящее время ограничены лишь клинико-инструментальными исследованиями. Молекулярно-цитогенетическая диагностика этого синдрома в Санкт-Петербурге не проводится в связи с отсутствием материальной базы. Таким образом, изучаемая проблема актуальна для медицинской генетики.

Цель исследования: на основании комплексного — клинического и молекулярно-цитогенетического — подхода изучить СВ у детей и обосновать рекомендации по улучшению диагностики данного заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить клиническую картину у больных с СВ: выявить характерные симптомы заболевания и дополнительные особенности.

2. На основе предоставленных продуктов первичной амплификации искусственных дрожжевых хромосом создать в лабораторных условиях ДНК-зонды, пригодные для проведения молекулярно-цитогенетическое исследования; произвести оценку специфичности и чувствительности полученных ДНК-зондов, осуществив молекулярно-цитогенетическое исследование на контрольном материале (хромосомных препаратах, полученных от лиц без клинической симптоматики СВ).

3. Провести молекулярно-цитогенетическое исследование на хромосомных препаратах, полученных от больных с СВ, с применением созданных ДНК-зондов.

4. Сопоставить данные клинического исследования с данными молекулярноцитогенетического исследования при СВ.

Научная новизна.

Впервые в России показано, что для подтверждения клинического диагноза синдрома Вильямса можно и нужно использовать высокоточного современного метода FISH с несколькими локус-специфичными ДНК-зондами, целиком перекрывающими критический для СВ район 7 хромосомы (7ql 1.2). Выявлены варианты делеций: STS-маркера D7S489B, STS-маркера D7S672 и одновременно обоих STS-маркеров: D7S489B и D7S672.

Впервые описан феномен делеции в прицентромерной области 7р 11.1-7pl 1.2 (STS-маркера D7S494) за пределами критического для СВ района 7ql 1.2 при наличии делеции STS-маркера D7S489B в районе 7ql 1.2.

Впервые обнаружено сочетание гемизиготных делеций одновременно по двум STS-маркерам (D7S489B/D7S672 и D7S489B/D7S494) при дизиготном состоянии других локусов (D7S494 и D7S672 соответственно).

Впервые проведено сопоставление типичных клинических проявлений СВ с делециями в области STS-маркеров: D7S489B (7qll.2), D7S672 (7ql 1.2), D7S494 (7pl 1 .l-7pl 1.2) у больных с СВ, не являющихся родственниками. Впервые сопоставлены дополнительно выявленные аномалии и особенности фенотипа у больных с СВ, не являющихся родственниками, и делеции в области STS-маркеров: D7S489B (7qll.2), D7S672 (7qll.2), D7S494 (7pll.l-7pl 1.2). Впервые установлено сочетание поздней гиперкальцемии с одновременной делецией двух STS-локусов D7S489B (7ql 1.2) и D7S494 (7р11.1-7р11.2). Впервые выявлена гипокальцемия при синдроме Вильямса при различных вариантах делеций исследованных STS-маркеров. Впервые установлена артериальная гипотензия (в сочетании с анамнестической гиперкальцемией) при наличии гемизиготных делеций в двух STS-локусах: D7S489B (7ql 1.2) и D7S494 (7pl 1.1-7р11.2).

Практическая значимость. Проведённое исследование показало индивидуальную вариабельность типичных симптомов заболевания, возможное наличие нетипичных врождённых пороков, микроаномалий и функциональных особенностей, что должно учитываться при клинической диагностике и диспансерном наблюдении этих больных.

Продемонстрирована адекватность и необходимость применения молекулярно-цитогенетического исследования критического района 7 хромосомы (7qll.2) с помощью ДНК-зондов 743 g06 и 893 Ь12 (БТЗ-маркеры Э78489В и Т)1§612 соответственно) для верификации клинического диагноза СВ. Показана обязательность применения набора ДНК-зондов, целиком перекрывающего район делеции, в связи с выявленной вариабельностью молекулярного дефекта.

Полученные данные могут быть использованы для разработки практических рекомендаций по улучшению диагностики данного заболевания. В настоящей работе предложен ряд практических рекомендаций по первичному обследованию и диспансерному наблюдению больных детей.

Впервые установленный феномен делеции БТБ-маркера Э78494 в прицентромерной области 7р11.1-7р11.2 при наличии микроделеции в районе 7qll.2 может быть использован для дальнейшего изучения механизма возникновения микроделеции в критическом для СВ районе и разработки концепции медико-генетического консультирования семей с пробандами, страдающими СВ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинической картине синдрома Вильямса присуща индивидуальная вариабельность типичных симптомов. Характерный фенотип может включать дополнительные врождённые пороки, микроаномалии и функциональные особенности.

2. Уровни специфичности и чувствительности созданных ДНК-зондов являются достаточными для выявления делеции соответствующих STS-маркеров.

3. Молекулярно-цитогенетический метод исследования (флюоресцентная гибридизация in situ, на хромосомных препаратах) является основным и необходимым лабораторным способом подтверждения клинического диагноза синдрома Вильямса. Хромосомная микроделеция в критическом районе длинного плеча 7 хромосомь1 имеет варьирующую протяжённость. В некоторых случаях при синдроме Вильямса обнаруживается дополнительная делеция за пределами критического района, в прицентромерной области короткого плеча 7 хромосомы.

4. Выявленные варианты изменения структуры 7 хромосомы не имеют специфических клинических проявлений.

Апробация работы. Результаты клинического и молекулярно-цитогенетического исследования были представлены на конференции "Лабораторная медицина - взгляд в будущее" (2001), материалы диссертации обсуждались на заседании кафедры медицинской генетики Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования (ГОУ ДПО) «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (2002), были представлены на Международной конференции "Врачи мира - пациентам" (2003), семинарах Государственного учреждения «Медико-генетический научный центр Российской академии медицинских наук» (2004, 2006).

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Объём и структура работы. Объём и структура работы: Диссертационная работа изложена на 174 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», трёх глав,

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Прокофьева, Алена Дмитриевна

ВЫВОДЫ.

1. Типичные клинические проявления синдрома Вильямса характеризуются индивидуальной вариабельностью по числу лицевых дисморфий и признаков патологии костной и соединительной ткани, вариантам аномалий сердечнососудистой системы. В отдельных случаях характерный фенотип СВ может включать нетипичные врождённые пороки, микроаномалии и особенности, в том числе артериальную гипотензию, гипокальцемию.

2.Уровни специфичности и чувствительности использованных при молекулярно-цитогенетическом исследовании ДНК-зондов являются достаточными для выявления делеции соответствующих ЗТБ-маркеров (расположенных в пределах сайтов гибридизации конкретных ДНК-зондов).

3. Молекулярно-цитогенетический метод исследования (флюоресцентная гибридизация ДНК-зондов на хромосомных препаратах) является ценным и необходимым способом верификации клинического диагноза синдрома Вильямса. У всех больных в исследованной группе с высокой степенью достоверности (р<0,05) установлено наличие делеции в районе 7 хромосомы, ответственном за развитие клинической картины СВ. Протяжённость микроделеции в критическом районе 7 хромосомы имеет индивидуальную вариабельность.

4. Типичная микроделеция в критическом районе в некоторых случаях сочетается с делецией в области локализации БТБ-маркера Э78494 в коротком плече 7 хромосомы, за пределами района 7 хромосомы, ответственного за развитие клинической картины СВ.

5. Фенотипических проявлений, строго специфичных для выявленных вариантов изменения структуры 7 хромосомы, установить не удалось.

Практические рекомендации.

Данные проведённого исследования свидетельствуют в пользу правомочности концепции множественного поражения организма при синдроме Вильямса и подтверждают представление об этом заболевании как о фенотипическом проявлении хромосомной микроделеции. Предлагаем следующий комплекс мероприятия при первичном обследовании больного ребёнка с клинической картиной синдрома Вильямса:

1. кариотипирование;

2. молекулярно-цитогенетическое исследование района 7 хромосомы, ответственного за синдром Вильямса;

3. эхографическое исследование сердца; применение рентгеноконтрастного метода — по показаниям; контроль артериального давления (независимо от возраста); консультация кардиолога/кардиохирурга;

4. консультация невропатолога при выявлении патологических изменений, инструментальное обследование — по показаниям;

5. консультация психоневролога (невропатолога) для выявления типичного интеллектуального "профиля" и особенностей координации движений;

6. определение уровня кальция и параметров липидного обмена (холестерин, Р-липопротеиды) в крови независимо от возраста пациента;

7. эхографическое исследование внутренних органов;

8. консультация эндокринолога, обследование — по показаниям;

9. консультация ортопеда;

10.консультация офтальмолога с оценкой функции цветового зрения;

11. консультация гастроэнтеролога;

12.консультация генетика.

Предлагаем комплекс мероприятий при диспансерном наблюдении больных с синдромом Вильямса:

1. контроль артериального давления при плановых осмотрах педиатра, а также при наличии интеркуррентных заболеваний;

2. при выявлении повышения артериального давления — консультация кардиолога; по показаниям — мониторинг артериального давления, подбор корректирующей терапии;

3. повторное эхографическое исследование сердца (по назначению кардиолога/кардиохирурга), внутренних органов (включая почки); при выявлении патологических изменений — консультация специалиста соответствующего профиля;

4. наблюдение невропатолога;

5. наблюдение психоневролога и разработка индивидуальных мероприятий по социальной реабилитации больного с учётом совокупности и степени выраженности характерных для СВ и индивидуальных особенностей пациента;

6. наблюдение офтальмолога;

7. при наличии патологии опорно-двигательного аппарата — наблюдение специалиста, коррекционные мероприятия — по показаниям;

8. наблюдение гастроэнтеролога, подбор корректирующей терапии при моторной дисфункции ЖКТ.

Учитывая данные проведённого исследования, представляется целесообразным обследование членов ядерной семьи на этапе медико-генетического консультирования, что может послужить также предметом для дальнейшего исследования:

1. кариотипирование и молекулярно-цитогенетическое обследование всех членов ядерной семьи;

2. эхографическое исследование сердца и внутренних органов (включая почки) для всех членов ядерной семьи;

3. оценка особенностей интеллекта у всех членов ядерной семьи специалистами соответствующего профиля;

4. клинико-морфологический осмотр клиническим генетиком всех членов ядерной семьи;

5. медико-генетическое консультирование семьи.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Прокофьева, Алена Дмитриевна,

1. И.В. Бутомо, И.В. Василькова, С.П. Максимова, О.П. Романенко. Синдром Вильямса // Медико-генетическая служба Санкт-Петербурга (к 30-летию медико-генетического центра). — СПб: ГКД МГЦ, 1999. — С. 207-209.

2. А.Ф. Захаров, В.А. Бенюш, Н.П. Кулешов и др. Хромосомы человека. — М.: Медицина, 1982. — 254-255 с.

3. С.И. Козлова, Н.С. Демикова, Е. Семанова и др. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. — 2-ое изд. — М.: Практика, 1996. — 54 с.

4. A.B. Мазурин, И.М. Воронцов. Пропедевтика детских болезней. — Изд. 2. — СПб.: Фолиант, 1999. — 92-96, 151, 414-415, 527-528, 668 с.

5. Т. Маниатис, Э. Фрич, Д. Сэмбрук. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. / Пер. с англ. — М.: «Мир», 1984. — 162-165 с.

6. Г.С. Маринчева, В.И. Гаврилов. Умственная отсталость- при наследственных болезнях. — М.: Медицина, 1988. — 15-28 с.

7. Основы физиологии человека. Под ред. Б.И. Ткаченко. — СПб: Международный фонд истории науки, 1994. — 185-187 с.

8. О чём говорят анализы. Нормы лабораторных и функциональных показателей здорового человека. — Изд. 3-е, стереотипное. — Ростов-на-Дону: Феникс, 2001. — 35-36 с.

9. И.В. Поляков, Н.С. Соколова. Практическое пособие по медицинской статистике. — Л.: Медицина, Ленинградское отделение, 1975.—85-91 с.

10. Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины. / Пер. с англ. — М.: «Медиа Сфера», 2004. — 231232 с.

11. Ф. Фогель, А. Мотульски. Генетика человека. Том 1. / Пер. с англ. — М.: «Мир», 1989.—52 с.

12. В. Хейль, Р. Коберштейн, Б. Цавта. Референтные пределы у взрослых и детей. Преаналитические предосторожности. / Пер. с англ. — М.: «Лабпресс», 2001.— 36, 62 с.

13. J.R. Bamburg. Proteins of the ADF/cofilin family: essential regulators of actin dynamics //Annu Rev Cell Dev Biol. (USA).—1999.—V. 15.—P. 185-230.

14. H.N. Bawden, G.W. MacDonald, S. Shea. Treatment of children with Williams syndrome with methylphenidate // Journal of Child Neurology.—1997.—V. 12. ■— P. 248-52.

15. U. Bellugi, L. Lichtenberger, D. Mills et al. Bridging cognition, the brain and molecular genetics: evidence from Williams syndrome // Trends Neurosci.— 1999.— V. 22. — P. 197-207.

16. L. G. Biesecker, R. Laxova, A. Friedman. Renal insufficiency in Williams syndrome // Am J Med Genet. — 1987. — V. 28. — P. 131-135.

17. G.G. Bouffard, J.R. Idol, V.V. Braden. A physical map of human chromosome 7: an integrated YAC contig map with average STS spacing of 79 kb // Genome Research. — 1997. — V. 7. — P. 673-692.

18. C.M. Brewer, N. Morrison, J.L. Tolmie. Clinical and molecular cytogenetic (FISH) diagnosis of Williams syndrome // Archives of Disease in Childhood. — V. 74. — P. 59-61. — Copyright © 1996 by Archives of Disease in Childhood.

19. K. Broder, E. Reinhardt, J. Ahern et al. Elevated ambulatory blood pressure in 20 subjects with Williams syndrome // Am J Med. Genet. — 1999. — V. 83. — №2. —P. 356-360.

20. K. Brondum-Nielsen, B. Beck, J. Gyftodimou et al. Investigation of deletions at 7qll.23 in 44 patients referred for Williams-Beuren syndrome, using FISH and four DNA polymorphisms // Hum Genet. — 1996. — V. 99. — P. 56-61.

21. S. Cairo, G. Merla, F. Urbinati et al. WBSCR14, a gene maPing to the Williams-Beuren syndrome deleted region, is a new member of the Mix transcription factor network // Hum Mol Genet. — 2002. — V. 10. — P. 617-627.

22. V. Cammareri, G. Vignati, G. Nocera et al. Thyroid hemiagenesis and elevated thyrotropin levels in a child with Williams syndrome // Am J Med Genet.1999. — V. 85. — P. 491-494.

23. P. Castorina, A. Selicorni, F. Bedeschi et al. Genotype-phenotype correlation in two sets of monozygotic twins with Williams syndrome // Am J Med Genet. — 1997. —V. 69.—P. 107-111.

24. A. Colley, Y. Thakker, H. Ward et al. Unbalanced 13; 18 translocation and Williams syndrome // J. of Med. Genet. — 1992. — V. 29. — P. 63-65.

25. X. Cortada, K. Taysi, A. F. Hartmann. Familial Williams syndrome // Clin Genet — 1980. —V. 18. —P. 173-176.

26. G. Cote, S. Jequier, P. Kaplan. Increased renal medullary echogenicity in patients with Williams syndrome//PediatrRadiol.— 1989—V. 19.— P. 481-483.

27. J.J. Crisco, J.M. Dobbs, R.K. Mulhern. Cognitive processing of children with Williams syndrome // Dev Med Child Neurol. — 1988. — V. 30. — P. 650-656.

28. J.L. Doyle, U. Silva, De, W. Miller et al. Divergent human and mouse orthologs of a novel gene (WBSCR15/Wbscrl5) reside within the genomic interval commonly deleted in Williams syndrome // Cytogenet Cell Genet. 2000. -V. 90.1. P285-90.

29. F. Dutly, A. Schinzel. Unequal interchromosomal rearrangements may result in elastin gene deletions causing the Williams-Beuren syndrome // Hum Mol Genet. — 1996. — V. 5. — P. 1893-8.

30. S.L. Einfeld, B.J. Tonge, T. Florio. Behavioral and emotional disturbance in individuals with Williams syndrome // American Journal of Mental Retardation. — 1997. —V. 102.—P. 45-53.

31. A.K. Ewart, W. Jin, D. Atkinson et al. Supravalvular aortic stenosis associated with a deletion disrupting the elastin gene // J Clin Invest. — 1994. — V. 93. — P. 1071-7.

32. A.K. Ewart, C.A. Morris, D. Atkins et al. Hemizygosity at the elastin locus in a developmental disorder, Williams syndrome // Nature Genetics. — 1993. — V. 5.1. P. 11-16.

33. A.K. Ewart, C.A. Morris, G.J. Ensing et al A human vascular disorder, supravalvular aortic stenosis, maps to chromosome 7 // Proc Natl Acad Sci. USA.1993. — V. 90. — P. 3226-30.

34. M. Fazio, M.-G. Mattei, E. Passage et al. Human elastin gene: new evidence for localization to the long arm of chromosome 7 // Am J Hum Genet. — 1991. — V. 48. —P. 696-703.

35. U. Francke, C.L. Hsieh, B.E. Foellmer et al. Genes for two autosomal recessive forms of chronic granulomatous disease assigned to lq25 (NCF2) and 7qll.23 (NCF1) // Am J Hum. Genet. — 1990. — V. 47. — P. 483-492.

36. J. M. Frangiskakis, A. K. Ewart, C. A. Morris et al. LIM-kinasel hemizygosity implicated in impaired visuospatial constructive cognition // Cell. — 1996. — V. 86.—P. 59-69.

37. U. Francke. Williams-Beuren syndrome: genes and mechanisms // Hum Mol Genet. —1999. —V. 8. —P. 1947-1954.

38. Y. Franke, R.J. Peoples, U. Francke. Identification of GTF2IRD1, a putative transcription factor within the Williams-Beuren syndrome deletion at 7qll.23 // Cytogenet Cell Genet. (SWITZERLAND). — 1999. — V. 86. — P. 296-304.

39. M. Garabedian, E. Jacqz, H. Guillozo et al. Elevated plasma 1,25-dihydroxyvitamin D concentration in infants with hypercalcemia and an elfin face // New England Journal of Medicine. — 1985. — V. 312. — P. 948-952.

40. A. Girard, D. Sidi, Y. Aggoun et al. Elastin mutation is associated with a reduced gain of the baroreceptor heart rate reflex in patients with Williams syndrome // Clinical Autonomic Research. — 2002. — V. 12. — P. 72-77.

41. S. Goobie, M. Popovic, J. Morrison. Shwahman-Diamond syndrome with Exocrine Pancreatic Dysfunction and Bone Marrow Failure Maps to the centromeric region of chromosome 7 // Am J Hum Genet. — 2001. — V. 68. — P. 1048-1054.

42. K. A. Hallidie-Smith, S. Karas. Cardiac anomalies in Williams-Beuren syndrome // Archives of Disease in Childhood. — 1988.—V. 63.— P. 809-813.

43. A. Heep, D. Koch, R. Cremer Renovascular hypertension in Williams-Beuren-syndrome // Monatsschrift Kinderheilkunde. —1998. — V. 146. — P. 862-864.

44. L.W. Hiller, R.S. Fulton, T.A. Graves et al. The DNA sequence of human chromosome 7 //Nature. — 2003. — V. 424. — P. 157-164.

45. A. Hinek, M. D. Botney, R. P. Mecham. Inhibition of tropoelastin expression by 1,25 dihydroxyvitamin D3 // Connective Tissue Research. — 1991. — V. 26. — P. 155-166.

46. G. A. Hitman, L. Garde, W. Daoud et al. The calcitonin-CGRP gene in the infantile hypercalcemia/Williams-Beuren syndrome // J Med Genet. — 1989. — V. 26, —P. 609-613.

47. E.L. Hockenhull, M.J. Carette, K. Metcalfe et al. A complete physical contig and partial transcript map of Williams syndrome critical region // Genomics. — 1999. —V. 58. —P. 138-145.

48. G. Holmstrom, G. Almond, K. Temple et al. The iris in Williams syndrome // Archives of Disease in Childhood. — 1990. — V. 65. — P. 987-989.

49. C.L. Hovis, M.G. Butler. Photoanthropometric study of craniofacial traits in individuals with Williams syndrome // Clinical Genetics. — 1997. —V. 51.—P. 379-87.

50. Z. Indik, H. Yeh, N. Ornstein-Goldstein et al. Alternative splicing of human elastin mRNA indicated by sequence analysis of cloned genomic and complementary DNA // ProcNat 1 AcadSci. USA.—1987—V. 84. — P. 5680-4.

51. D.M. Jadayel, L.R. Osborne, L.J. Coignet et al. The BCL7 gene family: deletion of BCL7B in Williams syndrome // Gene. — 1998. — V. 224. — P. 35-44.

52. S. Jalal, F. Greenberg, C. Morris et al. Utility of elastin gene fluorescent probe for diagnosis of Williams syndrome // AmJHumGenet.—1995.—V.57.—P. Al 17.

53. R. D. Jefferson, J. Burn, K. L. Gaunt et al. A terminal deletion of the long arm of chromosome 4 46,XX,del(4)(q33). in an infant with phenotypic features of Williams syndrome // J Med Genet. — 1986. — V. 23. — P. 474-477.

54. Y. Ji, E.E. Eichler, S. Schwartz et al. Structure of chromosomal duplicons and their role in mediating human genomic disorders // Genome Research. — 2000. — V. 10. —P. 597-610.

55. S.G. Kahler, S.G. Adhvaryu, N. Helali et al. Microscopically visible deletion of chromosome 7 in a child with features of Williams syndrome //Am J Hum Genet.1995.—V. 57. —P. A117.

56. Kaplan P., Kirschner M., Waiters G. et al. Contractures in patients with Williams syndrome/ZPediatrics. — 1989. — V. 84. — P. 895-899.

57. P. Kaplan, M. Levinson, B. S. Kaplan. Cerebral artery stenoses in Williams syndrome cause strokes in childhood // Journal of Pediatrics. — 1995. — V. 126.1. P. 943-945.

58. A. Kara-Mostefa, O. Raoul, S. Lyonnet et al. Recurrent Williams-Beuren Syndrome in a Sibship Suggestive of Maternal Germ-Line Mosaicism // Am J Hum Genet. — 1999. — V. 64. — P. 1475-1478.

59. AJ. Klein, B.L. Armstrong, M.K. Greer et al. Hyperacusis and otitis media in individuals with Williams syndrome // Journal of Speech and Hear. Disord. — 1990. — V. 55. — P. 339-344.

60. J. Knudtzon, L. Aksnes, L. A. Akslen et al. Elevated 1,25-dihydroxyvitamin D and normocalcaemia in presumed familial Williams syndrome // Clin Genet. — 1987. — V. 32. — P. 369-374.

61. D. Kotzot, F. Bernasconi, L. Brecevic. Phenotype of the Williams-Beuren syndrome associated with hemizygosity at the elastin locus // European Journal of Pediatrics. — 1995. — V. 154. — P. 477-482.

62. K. Kruse, R. Pankau, A. Gosch et al. Calcium metabolism in Williams-Beuren syndrome // Journal of Pediatrics. — 1992. — V. 121. — P. 902-907.

63. G. M. C. Kuijpers, M. Vroede, De, H. E. Knol et al. Growth hormone treatment in a child with Williams-Beuren syndrome: a case report // European Journal of Pediatrics. — 1999. —V. 158. —P. 451-454.

64. D.Y. Li, G. Faury, D.G. Taylor. Novel Arterial Pathology in Mice and Humans Hemizygous for Elastin // J Clin Invest. — 1998. — V. 102. — P. 1783-1787.

65. E. Lopez-Rangel, M. Maurice, B. McGillivray et al. Williams syndrome in adults // Am J Med Genet. — 1992. — V. 44. — P. 720-729.

66. X. Lu, X. Meng, C.A. Morris et al. A novel human gene, WSTF, is deleted in Williams syndrome // Genomics. — 1998. — V.54. — №2. — P. 241-9.

67. Luis, de, M.C. Valero, L.A. Perez Jurado. WBSCR14, a putative transcription factor gene deleted in Williams-Beuren syndrome: complete characterization of the human gene and the mouse ortholog // Eur J Hum Genet.— 2000.—V.8.—P. 215-222.

68. A. Mari, F. Amati, R. Mingarelli et al. Analysis of the elastin gene in 60 patients with clinical diagnosis of Williams syndrome // Hum Genet. — 1995. — V. 96. — P. 444-448.

69. N. D. T. Martin, G. J. A. I. Snodgrass, R. D. Cohen Idiopathic infantile hypercalcaemia — a continuing enigma // Archives of Disease in Childhood. — 1984. — V. 59. — P. 605-613.

70. X. Meng, X. Lu, Z. Li et al. Complete physical map of the common deletion region in Williams syndrome and identification and characterization of three novel genes // Hum Genet. — 1998. — V. 103. — P. 590-599.

71. X. Meng, X. Lu, C.A. Morris et al. A novel human gene FKBP6 is deleted in Williams syndrome // Genomics. — 1998. — V. 52. — P. 130-137.

72. G. Merla, C. Ucla, M. GuiPoni et al. Identification of additional transcripts in the Williams-Beuren syndrome critical region // Hum Genet. — 2002. — V. 110. — P. 429-438.

73. B.C. Mervis, B.F. Robinson, J.R. Pani. Visuospatial Construction // Am J Hum Genet. — 1999. — V. 65. — P. 1222-1229.

74. K. Metcalfe. Williams syndrome: an update on clinical and molecular aspects. Annotation // Arch Dis Child. — 1999. — V. 81. — P. 198-200.

75. K. Metcalfe, A.K. Rucka, L. Smoot et al. Elastin: mutational spectrum in supravalvular aortic stenosis // Eur J Hum Genet. —2000.—V. 8.— P. 955-963.

76. K. Mizuno, I. Okano, K. Ohashi. Identification of a human cDNA encoding a novel protein kinase with two repeats of the LIM/double zinc finger motif // Oncogene. — 1994. —V. 9.—P. 1605-1612.

77. C.A. Morris, S.A. Demsey, C.O. Leonard et al. Natural history of Williams syndrome: physical characteristics // J Pediatr.—1988. — V. 113. — P. 318-26.

78. C.A. Morris, J. Loker, G. Ensing et al. Supravalvular aortic stenosis cosegregates with a familial 6; 7 translocation which disrupts the elastin gene // Am J Med Genet. — 1993. — V. 46. — P.737-44.

79. T. Nakayama, R. Matsuoka, M. Kimura et al. Hemizygous deletion of the HPC-1/syntaxin 1A gene (STX1A) in patients with Williams syndrome // Cytogenet Cell Genet. — 1998. — V. 82. — P. 49-51.

80. T. Nazzi, A. Karmiloff-Smith. Early categorization abilities in young children with Williams syndrome // Neuroreport. — 2002. — V. 13. P. 1259-1262.

81. E. Nickerson, F. Greenberg, M.T. Keating et al. Deletions of the elastin gene at 7ql 1.23 occur in -90% of patients with Williams syndrome // Am J Hum Genet. — 1995. —V. 56. —P. 1156-1161.

82. Nonradioactive In Situ Hybridization. APlication Manual. Second edition.— Germany; Boehringer Mannheim GmbH, Biochemica. — 1996. — P. 28-33.

83. Okano, J. Hiraoka, H. Otera et al. Identification and characterization of a novel family of serine/threonine kinases containing two N-terminal LIM motifs // J Biol Chem. — 1995. — V. 270. — P. 321-330.

84. L.R. Osborne, T. Campbell, A. Daradich et al. Identification of a putative transcription factor gene (WBSCR11) that is commonly deleted in WilliamsBeuren syndrome // Genomics. — 1999. — V. 57. — P.279-284.

85. L.R. Osborne, M. Li, B. Rober et al. A 1.5 million-base pair inversion polymorphism in families with Williams-Beuren syndrome // Nature Genetics. — 2001. —V. 29.—P. 321-325.

86. L.R. Osborne, D. Martindale, S.W. Scherer et al. Identification of genes from a 500-kb region at 7q 11.23 that is commonly deleted in Williams syndrome patients//Genomics. — 1996. — V. 36. — P.328-36.

87. L.R. Osborne, S. Soder, X.-M. Shi et al. Hemizygous deletion of the syntaxin 1A gene in individuals with Williams syndrome // Am J Hum Genet. — 1997. — V. 61. —P. 449-452.

88. K. Ounap, P. Laidre, O. Bartsch et al. Familial Williams-Beuren syndrome // Am J Med Genet. — 1998. — V. 80. —P. 491-493.

89. R. Pankau, A. Gösch, E. Simeoni et al. Williams-Beuren syndrome in monozygotic twins with variable expression // Am J Med Genet. ■— 1993. — V. 47. — P. 475-477.

90. R. Pankau, C.-J. Partsch, A. Gösch et al. Statural growth in Williams-Beuren syndrome//European Journal of Pediatrics.— 1992. — V. 151. — P. 751-755.

91. R. Pankau, C.-J. Partsch, A. Gösch Williams-Beuren syndrome late diagnosis in a 24 year old man // Monatsschrift Kinderheilkunde. — 1998. - V. 146. — P. 9396.

92. R. Pankau, C.-J. Partsch, M. Winter et al. Incidence and spectrum of renal abnormalities in Williams-Beuren syndrome // Am J Med Genet. — 1996. — V. 63.—P. 301-304.

93. T. Paperna, R. Peoples, Y.K. Wang et al. Genes for the CPE receptor (CPETR1) and the human homolog of RVP1 (CPETR2) are localized within the WilliamsBeuren syndrome deletion // Genomics. — 1998. Dec 15;54(3):453-9.

94. R. Peoples, Y. Franke, Y.-K. Wang et al. A physical map, including a BAC/PAC clone contig, of the Williams-Beuren syndrome-deletion region at 7ql 1.23 // Am J Hum Genet. — 2000. — V. 66. — 47-68.

95. R. Peoples, L. Perez-Jurado, Y.- K. Wang et al. The gene for replication factor C subunit 2 (RFC 2) is within the 7ql 1.23 Williams syndrome deletion // Am J Hum Genet. — 1996. —V. 58. — P. 1370-1373.

96. L.A. Perez Jurado, R. Peoples, P. Kaplan et al. Molecular definition of the chromosome 7 deletion in Williams syndrome and parent-of-origin effects on growth // Am J Hum Genet. — 1996. —V. 59. — P. 781-792.

97. L. Plissart, M. Borghgraef, P. Vcke et al. Adults with Williams-Beuren syndrome: evaluation of the medical, psychological and behavioral aspects // Clin Genet. — 1994. — V. 46. — P. 161-167.

98. L. Plissart, J.P. Fryns. Early development (5 to 48 months) in Williams syndrome. A study of 14 children // Genet. Couns. (SWITZERLAND). — 1999. — V. 10.— P. 151-6.

99. B. R. Pober, R. V. Lacro, C. Rice et al. Renal findings in 40 individuals with Williams syndrome // Am J Med Genet. — 1993. — V. 46. — P. 271-274.

100. C. Proschel, M.J. Blouin, N.J. Gutowski et al. Limkl is predominantly expressed in neural tissues and phosphorylates serine, threonine and tyrosine residues in vitro//Oncogene.— 1995. —V. 11. — P. 1271-1281.

101. C. Rae, A. Karmiloff-Smith, M.A. Lee et al. Brain biochemistry in Williams syndrome: evidence for a role of the cerebellum in cognition? // Neurology. — 1998. — V. 51. — P. 33-40.

102. A.L. Reiss, S. Eliez, J.E. Schmitt et al. Neuroanatomy of Williams syndrome: a high-resolution MRI study // J Cogn Neurosci. — 2000. — V. 12. — P. 65-73.

103. N.J. Richter-Cook, T.E. Dever, J.O. Hensold. Purification and characterization of a new eukaryotic protein translation factor. Eukaryotic initiation factor 4H // Journal of Biol. Chem. — 1998. — V. 273. — P.7579-87.

104. W.P. Robinson, J. Waslynka, F. Bernasconi et al. Delineation of 7qll.2 deletions associated with Williams-Beuren syndrome and maPing of a repetitive sequence to within and to either side of the common deletion // Genomics. — 1996.1. V. 34. —P. 17-23.

105. C. Rose, A. Wessel, R. Pankau et al. Anomalies of the abdominal aorta in Williams-Beuren syndrome another cause of arterial hypertension // European Journal of Pediatrics. — 2001. — V. 160. — P. 655-658.

106. A. F. Russo, K. Chamany, S. W. Klemish et al. Characterization of the calcitonin/CGRP gene in Williams syndrome // Am J Med Genet. — 1991. — V. 39. —P. 28-33.

107. C. Sforzini, D. Milani, E. Fossali et al. Renal tract ultrasonography and calcium homeostasis in Williams-Beuren syndrome // Pediatr Nephrology. — 2002.1. V. 17. —P. 899-902.

108. U. Silva, De, H. Massa, B.J. Trask et al. Comparative MaPing of the Region of Human Chromosome 7 Deleted in Williams Syndrome//Genome Research. — 1999. —V. 9,—P. 428-36.

109. F. J. Stewart, M. Dalzell, M. McReid et al. Bilateral vocal cord paralysis in Williams syndrome // Clin Genet. — 1993. — V. 44. — P. 164-165.

110. Y. Sudoh, Y. Takahara, T. Sunazawa (Surgical treatment of diffuse supravalvular aortic stenosis with Williams syndrome) // Ni Pon Kyobu Geka Gakkai Zasshi (JAPAN). — 1997. — V. 45. — P. 764-8.

111. M. Takekawa, F. Itoh, Y. Hinoda. Cloning and characterization of a human cDNA encoding a novel putative cytoplasmic protein-tyrosine-phosphatase // Biochem Biophys Res Commun. — 1992.— V. 189.— P.1223-30.

112. M. Takekawa, F. Itoh, Y. Hinoda et al. Chromosomal localization of the protein tyrosine phosphatase G1 gene and characterization of the aberrant transcripts in human colon cancer cells // FEBS—1994.— V. 339.—P. 222-8.

113. M. Tassabehji, M. Carette, C. Wilmot et al. A transcription factor involved in skeletal muscle gene expression is deleted in patients with Williams syndrome // Eur J Hum Genet. (ENGLAND). — 1999. — V. 7. — P. 737-47.

114. M. Tassabehji, K. Metcalfe, D. Donnai et al. Elastin: genomic structure and point mutations in patients with supravalvular aortic stenosis // Hum Mol Genet — 1997. —V. 7. —P. 1029-36.

115. M. Tassabehji, K. Metcalfe, A. Karmiloff-Smith et al. Williams Syndrome: Use of Chromosomal Microdeletions as a Tool to Dissect Cognitive and Physical Phenotypes // Am J Hum Genet. — 1999. — V. 64. —P. 128-125.

116. Z. Urban, C. Helms, G. Fèkete et al. 7ql 1.23 deletions in Williams syndrome arise as a consequence of unequal meiotic crossover // Am J Hum Genet. — 1996. — V. 59. —P. 958-962.

117. Z. Urban, S. Riazi, T.L. Seidl et al. Connection between elastin haploinsufficiency and increased cell proliferation in patients with supravalvular aortic stenosis and Williams syndrome // Am J Hum Genet. — 2002. — V. 71. — P.30-44.

118. T. Voit, H. Kramer, C. Thomas et al. Mypopathy in Williams-Beuren syndrome // European Journal of Pediatrics. — 1991. — V. 150. — P. 521-526.

119. P.P. Wang, J.R. Hesselink, T.L. Jernigan et al. Specific neurobehavioral profile of Williams syndrome is associated with neocerebellar hemispheric preservation // Neurology. — 1992. — V. 42. — P. 1999-2002.

120. Y.K. Wang, R. Sporle, T. Paperna et al. Characterization and expression pattern of the frizzled gene Fzd9, the mouse homolog of FZD9 which is deleted in Williams-Beuren syndrome // Genomics. — 1999. — V. 57. — P. 235-248.

121. A. Wessel, R. Motz, R. Pankau. Arterial hypertension and diurnal blood pressure variations in the Williams-Beuren syndrome // Zeitschrift f. Kardiologie.1997. — V. 86. — P. 251-257.

122. A. Wessel, R. Pankau, D. Kececiogli et al. Three decades of folow-up of aortic and pulmonary vascular lesions in the Williams-Beuren syndrome // Am J Med Genet. — 1994. —V. 52. —P. 297-301.

123. M. Winter, R. Pankau, M. Amm et al. The spectrum of ocular features in the Williams-Beuren syndrome // Clin Genet. — 1996. — V. 49. — P. 28-31.

124. J. B. Wollack, M. Kaifer, M. P. LaMonte et al. Stroke in Williams syndrome // Stroke. — 1996. — V. 27. — P. 143-146.

125. Y.-Q. Wu, E. Nickerson, L.G. Shafer et al. A case of Williams syndrome with a large, visible cytogenetic deletion // J Med Genet.-1999. V. 36. — P. 928932.

126. Max-Planck-Institute for Molecular Genetics, Берлин, Германия, http://www.molgen.mpg.de/~cytogen/CHRM07.HTM#CHROMOSOME 7

127. NCBI Map Viewer, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome

128. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim (for WBS MIM 194050.).

129. Oxford Medical Database (the Windows version programmed by Polyhedron Software Ltd for Oxford University Press Electronic Publishing; version 1.0; 08.01.2002).

130. UCSC Genome Browser, http://genome.ucsc.edu.