Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Клинический полиморфизм нейрофиброматоза типа 1 и причины варьирующей экспрессии гена заболевания

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Автореферат диссертации по теме "Клинический полиморфизм нейрофиброматоза типа 1 и причины варьирующей экспрессии гена заболевания"

Г 5 ^м российская акадеш медицинских назк ? 7 ' медико-генетический научный центр

На правах рукописи

здк 616-006.38.03 + 616-056.7

Филиппова Маргарита Геннадьевна

клинический. п0лнн0рфйзн неирофкбронйтоза типа 1 и причины варьирщей экспрессии гена заболевания

03.00.15 - генетика

автореферат

Диссертация на соискание дченой степени кандидата медицинских наук

Москва 1995 г.

Работа выполнена в Медико-генетимеском научном центре РАМН. Директор - академик РАМН, профессор В.И. Иванов.

Надчннй руководитель: Академик РАМН, профессор Н.П. Бочков

Официальные чшоненты: Гарькавцева Р.О., доктор медицинских наук, профессор Суворова К.Н., доктор медицинских наук, профессор

Ведущее учреждение: Центральный кояно-венерологический институт НЗМП РФ

Защита диссертации состоится " "___________ 1995г.

в ___ часов на заседании Диссертационного совета (Д.001.16.01)

Медико-генетического научного центра РАМН по адресу: Москва, 115478, ул. Москворечье, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке . Медико-генетического научного центра РАМН.

Автореферат разослан " "---------- 1995 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор биологических наук, профессор Л.Ф. Курило

- 2 -

Общая характеристика работ Актуальность темы

Внрокий клинический полиморфизм характерная особенность болъиинства наследственных заболеваний. Изучение данного явления имеет искличительно важное значение для деленной диагностики, лечения и медико-генетического консультирования больных и их секей.

Возможные генетические причини клинического полиморфизма различны: множественный аллелизм, явление геномного шшринтинга, наличие генов модификаторов и другие. Кроме того, особенности функционального состояния систем организма, сложивниеся в онтогенезе, могут оказывать влияние на „тепень эиспресии гена. Определенную роль в формировании клинической картинн заболевания играит также такие внеянесредовые факторы, как солнечная радиация, механическое воздействие и травма, лекарственные вецества, особенности литания и другие. Все эти Факторы вносят различный вклад в формирование клинического полиморфизма наследственных болезней, и их сочетание и взаимодействие в конечном итоге определяет особенности клинической картина (или фенотипов) больных в пределах одной нозологической формы,

Нейрофиброматозтип 1 (НФ-1), нироко известный как болезнь Реклингхаузена, относится в группе факоматозов (греч. phakos -пятно). Необходимость анализа явления клинического полиморфизма данного заболевания и возможных его причин аргументируется следу-пдиии положениями

Во-первых, НФ-1 является лолисистемным заболеванием и может вовлекать в патологический процесс первично или в результате осложнений практически лнбув систему или орган,

Вс вторых, степень вапиации экспресии симптомов НФ-1 чрезвычайно велика даже в пределах одной семьи

В-третьих, НФ-i представляет собой одно из наиболее частых

моногенных заболеваний человека, встречающееся с частотой не реме; чек 1 на 5000 населения. Следовательно, существует большое количество больных НФ-1. нуждавшихся в оказании специализированной медицинской помощи, организовать которуп невозможно без всестороннего комплексного изучения клинического полкиорфизиа.

За рубежом в разное время проведено несколько подобных исследований именно с точки зрения поли^истемности данного заболевания [ВогЬеге 1951; Сгоне at al. 1956; Brasfield and Das Gupta 1972; Carey at al. 1979; SuMuelsson 1981; Huson at al. 1988; Rlccardi 19921. и накоплено большое количество данных о вариации акспресни гена НФ-1 в различных популяциях. Однако, изучение НФ-1 в навей стране не имело такого системного подхода и работы посвященные данной проблеме ограничивались область» профессиональных интересов исследователей и учреждений хирургия, ортопедия, неврология). проводивших исследования. Злотников (1930) разработал хирургические подходы к лечении тяжелых случаев НФ-1. Савицкий и Черепанов (1972) подробно изучили неврологические аспекты заболевания и подходы к нейрохирургическому лечении его осложнение. Сергеев (1973) проанализировал генетику НФ-1 в русских популяциях. Абальмасова и Бунятов (1380) изучали ортопедические аспекты заболевания, в частности, частоту встречаемости сколиза при НФ-1.' В большинстве из немногочисленных отечественных публикаций по НФ-1 описываются отдельные клинические случаи заболевания без попытки систематизации и обобщения данных по заболевание в целом. В то же время для помоши больным НФ-1 крайне важен именно комплексный подход, преемственность между врачами разного профиля в процессе диспансерного наблпдення и стационарного лечения. Ос -цествление этой задачи возможно только при понимании многогранности и полисистемности клиники данного заболевания, вероятных внутренних и внешних причин, влияющих на степень выраженности

симптомов.

Цель работы:

- «Гзучить полиморфизм клинических симптомов НФ-1;

- определить их частота и динамики появления;

- выявить факторы, влиявцие на степень экспрессии гена НФ-1.

Задачи исследования:

- на основании клинико-генетнческого обследования гриппа больных НО- 1, определить частотд встречаемости основных симптомов н ословкений заболевания;

- изучить динамика появления основных симптомов НФ-1:

- провести сравнение по степени вырааенности и частоте встречаемости симптомов и ословнений меяду группами спорадических и унаследованных случаев заболевания: '

- выявить причини, влиявдие на степень экспрессии гена КФ-1.

Научная новизна

В работе впервые использован комплексный подход к изучение клиники НФ-1, определены частота встречаемости основных симптомов К ословнений заболевания в группе 104 больных. На основании выявленной возрастной динамики симптомов определена их диагностическая значимость для различных возрастных групп пациентов с ЛФ-1. Клинико-генеалогический анализ семей не показал зависимости тямести течения заболевания от унаследованной мутации из предыдущих поколений или вновь возникией мутации гена НФ-1.

Практическая значимость

На основании выявленной полисистемности поражения организма при НФ-1 обоснована необходимость возможно ранней постановки ди-агнози с последуичим обязательным диспансерным наблюдением больных таким специалистами, как дерматолог, невропатолог, окулист, ортопед, в отдельных случаях - онколог. В комплексе медицинской номочи и социальной адаптации больных НФ-1 и их семей необходимо

участие психоневрологов, психотерапевтов, а также создание групп взаимной поддержки пациентов.

Положения выносимые на эадиту:

1. Определены частоты встречаемости основных симптомов и осложнений НФ-1.

2. Охарактеризована возрастная динамика появления симптомов за болевания,

3. Различий в степени тяжести протекантгйФ^Г между спорадическими и унаследованными от больннх родителей случаями не цста-новлено.

4. Под родителя, передавшего ген и возраст родителей на момент рождения пробанда не влияет на тяжесть течения заболевания у потомка,

Апробация работ«

Материалы диссертации дсломены на межлабораторном научном семинаре агнц РАМН 17 кая 1395 г.

Материал исследования

Для выявления больннх НФ-1 использовали архивы следующих медицинских учреждений г.Москвы: I Центрального кожно-венерологи-ческого института /ЦКВИ МЗМП РФ/ за 1970 - 1991г.г.; 2>Клнники кожных болезней МНА им.Сеченова /за 1970 - 1991г.г./; 3) Клиники' нервных болезней ММА им.Сеченова /за 1980 - 1991г.г./.

По адресам больных, в картах которых значился диагноз НФ, были разосланы письма, информнрувцие о возможности обследования. Информационные письма-запросы были так же разосланы во все кож-но-венерологическке диспансеры г.Москвы с просьбой направлять на консультация больных с подозрением на НС. В результате этого сформировалась основная выборка больных, впг~ледствии проконсультированных на базе отделения наследственной патологии кожи ЦКВИ МЭ РФ. Некоторая часть больных зарегистрирована во время текущего

- б -

приема в поликлинических отделениях специализированных медицинских учревдений.

Из 103 человек, приведннх на обследование,' диагноз НОМ пидт-вердяден у 85 пациентов.

- Всего обследовано 104 больных НФ-1. среди которых 85 пробан-дов и 19 больных родственников. Осмотрено так же 89 непоравенных членов семей пробандов. Распределение больных по полу следующее: 58 человек - венского пола, 48 - кувского.

По возрастали группа» больные распределены следувщш образом: до 1 года - 4 человека, с 1 года до 10 лот - 27 человек, от 11 до 20 лет - 30 человек, 21-ЗОлет - 16 человек, 31-40яёт - 14 человек, 41-50лет - 9 человек. 51-ВОлет - 3 человека, 81 - 70лет -отсутствувт, 71 - ВОлет - 1 человек.

С иди больннх ивелтеа представители различных националь--носгей, бользирство из которых русские - 80 человек, украинца - 8 человек, ариане - 4 человека, евреи - 3 человека, по 1 человеку -осетины, чеченцы, лезгины, хакасы, белорусы, молдаване, киргиз«, татары, уйгуры.

В Москве и Московской области провисало 77 человек, в других областях России - 17 человек, на Украине - 2 чёливеча, в Казахстане - 2 человека, в Якутии, Хакассии, Осетии, ¡белоруссии, Кнргизстане, Молдове по 1 человеку.

Таким образок обследованные больные представляли основной русскую пипуляцив, пронеходящув преимущественно из Европейской части России.

Метода исследования

Кяяническое обслсдова1"<е больннх вклвчало несколько последовательных зтапов. На 1-ом зтапе пооводилк подробный сбор анамнеза заболевания.

Затеи осматривали пациента (обязательно при дневном светз).

В ходе его определяли:

• 1)наличие или отсутсвие. пятен "кофе сыолоком": их характер -окраска, контуры, количество (отдельно - крупных и мелких): их распределение по размерам размера определяли следующим образом: для детей до 14 лет мелкие - до 0,5сы, крупные - >0.5см в диаметре; для всех остальных мелкие - до 1,5см, крупные >1.5си в диаметре). характер распределения пятп "кск" на коже;

2)наличие или отсутствие нейрофибром, их распределение и количество отдельно для кавдого типа - кожннх, подкожных н плекси-формных. для последних так же наличие или над ними гиперпигментации и/или гипертрихоза, пальпаторное исследование опухолей;

3)наличие или отсутствие "веснувек" в подиывечиых областях, паховых складках, интенсивность выраженности данного признана (единичные, множественные). латеральность поражения, наличие их в других областях (на вее. в складках под молочными железами, диф-фузно на коже тела);

4)налкчие или отсутствие зон диффузной гиперпигментацин. ги-попигиентннх пятен, ксантогранулем, гемангиом и другой кожной патологии:

5)наличие или отсутсвие глазннх симптомов: косоглазия, вкзоф-тальма, птоза;

6)наличие или отсутствие сколиоза/кифосколиоза: наиболее пораженный отдел позвоночника и степень его выраженности, которая оценивалась визуально по осанке, наличии асимметрии высоты пдеч, расположение лопаток относительно позвоночника;

7)наличие или отсутсвие псевдоартроза, искривления костей голени. вальгусной. варусной деформации коленных суставов, запади -ния грудины;

6)наличие или отсутствие асимметрии лица, мягких тканей, врожденных морфпгенетических вариантов.

- о -

Затем.проводили измерение роста и окружности головн пациента: при необходимости подтверждения визуально заподозренной асимметрии мягких тканей конечностей, проводили замер их диаметра в идентичных местах.

На втором этапе дла получения более подробной информации о состоянии здоровья пациента с НФ-1, дане в отсутствие жалоб, он направлялся на консультации к невропатологу.

Часть больных в возрасте старце 5-ти лет - обязательно • при наличии показаний, в диагностически спорных случаях - направлялись па консультаций к окулисту с цельа обнаруаешш узелков Лива и других харктерннх для НФ-1 глазных симптомов.

В некоторых случаях для подтверждения диагноза или реаениа вопроса о злокачественном переровдении нейрофибром бальным производилась биопсия врачами отделения наследственной патологии ЦКВИ.

При наличии показаний больные НФ-1 направлялись на консультации тех или иных необходимых специалистов.

В условиях стационара нами обследовано 27 человек. Обследование больных не ограничивалось проведением только вывеиз-ложенного. В кахдо* индивидуальном случае оно дополнялось по необходимости другими процедурами.

Начиная со сбора анамнеза и далее параллельно изучения клиники заболевания, проводили генеалогическое обследование семьи про-баида. Выявленные анамнестически (или путем опроса) родственники с с вероятными при НФ-1 симптомами придавались на консультации для объективного обследования. В каждом случае проводили медико-генетическое консультирование семьи пробанда.

Н; основании клинико- неалогического исследования все случаи были классифицированы на семейные, если было установлено поражение предков пробанда. и спорадические, если предки пробанда были здоровы.

Вся информация, полученная в результате всестороннего обследования больного заносилась в "Карту пробанда", содержание которой приводится в тексте диссертации. Аналогичная карта заполнялась на каждого пораженного родственника. Все 104 навих пациента и 89 их непораженных родственников первой степени родства занесены международная компьютерная база данных по нейрофиброматозу, где сведения о больном так же предгталены в виде данной анкеты.

Пенетрантность определяли прямым и косвенным методами. При прямом методе в анализ включали родословные, в которых НФ-1 был установлен в 3-х и более поколениях. При атом прямым доказательством отсутствия проявления гена является наличие здорового индивида, имевшего больных детей, и который в то же время является потомком больного НФ-1 родителя. Достоверны» будет являться только тот случай, когда представители всех 3-х поколений были обследованы квалифицироваными специалистами.

Для косвенной оценки пенетрантности проводили сегрегационный анализ потомства пораженных членов родословных. Для доминантного признака с полной пенетрантностьп ожидается, что будет поражена половина потомков, при неполной пенетрантности доля пораженных должна бить снижена.

Относительная репродуктивная способность больных НФ-1 (Шпе^э) рассчитывалась по соответствущей формуле.

Для определения средней плодовитости индивидов (среднее количество детей на индивида) принимались во внимание только живорожденные дети.

В качестве контроля использовалась популяция здоровых сибсов спорадических больных. В анализ вклвчали только пробандов. с -носящихся к группе спорадических случаев, из семей в которых

число детей пробанда било не меньве 2. Среднвв плодовитость определяли для возрастных групп с заверяемой репродукцией (мужчины > 43 лет, яенщины > 40 лет), к незэвервенной репродукцией (мужчины 22-43 года, женщины 19-40 лет). Такая возрастная разница между полами я отновении возраста начала репродукции характерна для общей популяции'(Сергеев A.C., 1973). В анализ вклвчали как живущих , так и унервих к моменту исследования лиц указанных возрастов.

Оценку достоверности полученных результатов производили с использование« критерия Хн-квадрат. а также t - критерия Стызден-та. в отдельных случаях - точных критериев Фивера и Чуброва.

Результаты исследования и их обсуждение

Клинический полиморфизм. Конные проявления.

По данный клинического обследования 104 больных с установленным диагкозои НФ-1 , первый и постоянным симптомом заболевая?», является пятна "кофе с нолокоы'ЧКСИ), которые у 613% обследованных имеется с ровдения, у 172 - появились до 1 года. 9 больных старее 10 лет пятна наблюдали в 100% случаев. При этом учитывали пятна диаметром более 0.5 си до 14 лет; и более 1,5 си после 14 лет. Среднее количество пятен рассчитано на основании действительного количества пяте», а не по сгруппированным данным. Возрастная динамика данного показателя приведена в табл.1.

Как видно из табл.1, распределение среднего числа пятен "КСИ" имеет выраженнуп возрастнув зависимость в виде постепенного увеличения их числа до максимального 10-11 пятен у пациента в возрасте от И до 30 Лет, зотем некоторого уменьиениы их количества в старвих возрастных группах. Вероятнее всего, наблюдаемое уменъ-

Таблица 1.

Возрастная динамика числа пятен "кофе с молоком" у больных НФ-1

Возрастная Кол-во Количество пятен Среднее % слу

<6 8-10 11-15 13-20 21-25 26-30 30+ пятен > 6

на чел. пятен

0-10 лет 31 11 13 5 2 _ - - 8 65

11-20 лет 30 6 В 12 3 - 1 11 79

21-30 лет 16 5 3 6 1 - - - 10 70

31-40 лет 14 6 3 4 - 1 - - 8 58

41-50 лет 9 б 2 - 1 - - - 6 33

51-60 + 4 1 г 1 - - - - 5 66

Всего 104 35 31 28 7 1 - 1 8 62

вение связано с трудность!) выявления их на фоне большого количества нейрофибром. имевшихся, как правило, у этих пациентов. Однако при осмотре пациентов мы неоднократно отмечали более бледнув окраску пятен у взрослых по сравнении с детьми. Более того. 3 пациента (в возрасте 50, 56 лет и 71 года) непосредственно указали на "исчезновение" пятен.

Веснуычатости о подмышечных областях обнаружена у 81 пациента из 104 (782). Признак появляется поэве. чем пятна "КСИ". Самый ранний возраст наличия его наблвдался нами у 6-ти летнего ребенка. Веснушки у всех обследованных локализовались билатерально, за исклвчением двух пациентов 10 летнего возраста, у которых они присутствовали только с одной стороны. Ловидимому, ати случаи отражают начальный этап развития признака. Веснушки в паховых складках и других областях - шее. лице, диффузно по всему телу встречаются реже, чем в подмышечных областях. Данные по частоте

встречаемости этих признаков в различных возрастных группах приведены в табл.2.

Как видно из табл.2, веснувчатость различной локализации имеет возрастнуа зависимость. Веснуаки в подмывечных областях в возрастной группе до 10 лет встречаются у 42X пациентов . тогда как среди пациентов после 10 лет их частота возрастает до 93%, соответственно возрастает и диагностическая значимость данного симптома именно для пациентов старое 10 лет. Веснушки в паховых складках нстречаптся в среднем у 44% пациентов, при этом до 10 лот - у 192. после 10 лет - у 55Х. т.е. иыеетгя тенденция постепенного увеличения частоты этого симптома с возрастом. Веснуикк в Таблица 2. Частота встречаечости веснувчатости в различных областях по возрастным группам

Возрастная Кол-во Подмывечная Паховые Другие

группа обсле- область складки участки

чел. X чел. X чел. X

до 1 года . 4 - - - - - -

1-10 " ?.? 13 48 6 22 6 22

11-20 30 2? 90 14 47 11 37

21-30 16 10 100 9 50 8 50

31-40 14 13 93 8 57 6 43

41-50 9 9 100 6 . 67 5 56

51-60 + 4 3 75 4 100 1 25

Всего 104 81 78 46 44 37 36

других областях встретились у 362 обследованных всех возрастов,

- 10 -

до Í0 лет - у 19%. после 10 лет - у 4P.Z. Самый ранний возраст обнаружения веснувек в паховых и других складках коми - 6 лет.

йнализ распределения болоных по наличии сочетанного расположение веснуаек в подмышечных областях, паховых складках и других участках тела в различных вариациях по возрастным группам, проведенной с использованием точных критериев Фивера и Чуброва установил достовернув корреляции между г 1личнем веснужек в подмывечных областях и паховых складках, подмывечных областях и других участках тела, что указывает на неслучайное сочетание данных признаков, Помимо гиперпигментированных участков у 8 человек (7.7%) встретились зоны гипопигментации.Зуд, связанный непосредственно с НФ-i отмечен у 8 человек (7.72).

Нейрофибромы (нф) - кожные, подкожные являвтея постоянным и важнейвим диагностическим симптомом заболевания. Появляется нф позже пятен "КСЧ". Среди обследованных нами пациентов, самый вннй с наличием нф был в возрасте 6 лет. В то же время из анамнестических данных имеитса сведения о более раннем появлении этих типов нф: 3-4 года, хотя достоверность таких сведений не проверена.

Данные пи возрастной динамике кожных и подкожных нейрофибром представлены в табл.3.

Как видно из табл.3, кожные и подкожные нф являптся возраст-зависимым симптомом. Ни у одного пациента до 1 года нф не встретились. В дальнейвем с возрастом наблюдается увеличение количества и частоты встречаемости, особенно с началом пубертата.

Кожные и подкожные нф локализуется преимущественно на туловище. меньше на конечностях и редко на лице и вее.

Среди 16 женцин старше 30 лет ареоларные нф обнаружены у 9 (56*). из 11 мувчин старее 30 лет - у 3 (P.7Z). У пациентов обоих полов моложе 30 лет арелярные кф не встречались.

У 16 человек нф локализовались на подоввах стоп, у 9 человек

на ладонях. На волосистой части головы конные нф и подковные об-Таблица 3. Возрастная динаыика развития ковных и подкожных нф

Возрастная 0-1г 1-10лет 11-гОлет 21-30лет 31~40лет 41-50лет 51-30 +

группа 4чел (31чел) (30 чел) (16 чел) (14 чел) (9 чел) (4 чел)

Нол. тип

Нф Нф к/пк к пк к пк к пк к пк к пк к пк

отсутств. 4 27 26 .3 10 1 1 - - - - - -

1-10 нф - 2 5 12 13 5 5 3 3 1 4 - -

11-20 - 2 - 3 б 2 5 4 7 2 1 - 2

21-50 - - - 2 1 3 3 5 3 - 4 2 1

51-ГО - - - - - 5 1 1 - б - - -

> 100 - - - - - - 1 1 1 - - 1 -

X больных 4 13 16 57 67 94 34 ЮС 100 100 100 100 100

имещ >1нф

разопания, по природе своей являющиеся вероятнее всего невринома-ми локализовались я 7 человек.

Такой важный для тяжестги прогноза течения НФ-1 симптом, как плексифорынне нф, встретился у 18 человек (172). У 10 из них плексиформные нф локализовались на туловище, и семи - на конечностях. у одного - в области лица. Я 5 пациентов (28Х) ке»а над ними была гиперпигментирована, у одного больного Ш) имелся гипертрихоз.

Непосредственно с плекси^ормными нф связано такое грозное »

осложнение заболевания как малигнизация. которое имело место у 3 из обследованных нанй больных, что составляет 2ВХ среди имеваих

плексиформные нф и 52 среди всех обследованных. У четырех пациентов озлокачествились поверхностно расположенные плексиформные нф, у одного - нф средостения.Во всех случаях гистологически опухоли представляют собой нейрофибросаркому. Из проведенного опроса этих пациентов, очевидно, что первыми симптомами налигнизацки уже существующей нф является быстрое увеличение еб размеров и болезненность

Офтальмологические симптомы

На предмет обнаружения узелков Лива, окли обследованы 35 пациентов в возрасте от 5 лет. Результаты представлены в табл.4.

Таблица 4. Встречаемость узелков Лижа у больных с НФ-1

Возрастная Кол-во Есть узелки г

группа человек Лиша

5-10 лет 7 4 57

11-20 лет 12 9 75

21-30 лет 7 5 71

31-40 ¿гт 5 5 100

41-50 лет 2 2 100

51-60+ лет 2 • 2 100

Всего 35 27 77

Узелки Лижа обнаружены у 772 обследованных. Из табл.4 видно, что узелки Лива так же являются возрастзависимым симптомом и частота их встречаемости у НФ-1 пациентов постепенно увеличивается с возрастом. Если до 20лет в целом симптом имеется у 682 больных, то после 20 лет частота увеличнва,.ся до 872, а после 30 лет узелки Лижа обнаружены у 1002 обследованных.

Обследование проведенное с применение» целевой лампы. узелков Лша подтвердило тот факт, что на светлоокрашенных радушных оболочках они выглядят томнее фона, а ка темиоокрапенных наоборот светлее. У обследованных узелки Лива локализовались билатерально, хота количество их на разных глазах в большинстве случаев отличалось. Узелки Лива имеет наибольшую значимость для пациентов поело 20 лет.

Симптоматическая форма глиомы зрительного нерва, имела место у 3-х чел.(2.ЭХ), у 2-х - выявлена бессимптомная форма.

Снниение остроты зрения разной степени выявлено у 27 человек (262). косоглазие у 8 человек (82)» птоз у 6 человек (5.82). у 4-х иг которых - после операционного вмевательства, послеоперационный экзофтальм у 2 человек.

Патология костной система

Из симптомов поравения костной системы при НФ-1 самым распространенным является сколиоз, выявленный у 49 человек (472) изолированный или в сочетании с кифозом, преимущественно формами легкой и средней степени тявести. Лнвь у одного пациента имел место сколиоз II1-1и степени выраженности, потребовавший лечения с применением гипсовой кровати. Наиболее часто пораиаемнй отдел -грудной (у 43-х человек).

Псевдоартроз выявлен у одного человека. Дефект, выявленный о 7-ми месячном возрасте, локализовался в нивней трети гс^нн.

Выеденная дисплазия клиновидной кости выявлена у 2-х человек, западение грудины выявлено у 8 человек.

Изменения нервной системы

Из 95 пациентов старше 5 лг-т, валобы на головные боли различной интенсивности предъявляли 35 человек (372). только пятеро из которых указали на постоянный и интенсивный характер болей.

9 невропатодига проконсультировано 72 человека. Гипертензион-

но-гидроцефальный синдрон выявлен у 17-ти человек (24Z). Сукоронный синдром - у-двух пациентов (3%). Снижение слуха выражено у четырех человек, дизартрия обнаружена у одного пациента, косноязычие - у одного, нарушение координации движений - у одного больного.

Среди 94-х человек старые б-ти лет на трудности при обучении указали 28 человек (30%). Чзтыре человека посещают специальные вколы. Отставание в умственном развитии у детей и грубое снижение интеллекта у взрослых выявлено, соответственно, у 5,-ти и 6-ти человек. Диагноз олигофрении в стадии дебильностк поставлен у троих детей и двух взрослых пациентов.

Результаты проведения специальных исследований.

Среди 25 человек, которым было проведено электроэнцефалографическое исследование (ЗЗГ), не выявлено изменений у 6-ти человек (242), выявлены минимальные изменения у 4-х человек (162), ¿ыяв-лены патологические изменения у 15-тн человек (602>.

Рентгенография костей черепа, проведенная 11-ти пациентам не выявила патологии у двух человек, выявила неспецифические минимальные изменения у 4-х человек, патологию у 5-тя человек.

Компьютерная томография мозга и зрительных нервов была проведена 12-ти пациентам. Норма обнаружена у 4-х человек, общемозговые неспецифические изменении у двух человек, патология у 6-Th человек, трое из которых имели глиому зрительного нерва.

Из психических заболеваний только у одного больного наблюдалась жизофрения.

Эндокринная патология

Возраст начала пубертата у мужчин колебался от 10 до !5 лет, за исключением одного случая, когда но-мнению опрошенного, данный возраст составил 17 лет.

Распределение по возрасту начала icnarche среди 28 опрошенных

ненвин. больных НФ-1 показало, что средний возраст начала гепагс)1е составил Н+в = 13.6 + 0.3 лет. Только у четверых имело место позднее <> 15 лет) начало.

Увеличение янтобидной велезм различного характера н степени выявлено у 4-х больных (3.8%). Среди обследованных пациентов не било ни одного случая? ^еохромоцитомы. Так ве не было .ни одного случая сочетания с серный диабетом. У одного пациента выявлено утолченне спинки и удвоенные контуры турецкого седла.

Из патологии других органов и систем у обследованых болышх встретились инроко распратраненные в популяции мультифакторваль-ные фор»ы заболеваний сердечно-сосудистой системы и велудочно-ки-вечного тракта, мочеполовой систеены. Очевидное увеличение ее частоты среди НФ-1 болышх отсутствует.

Оценка тявести заболевания'

Обследованные нами больные, в основном, имели 1,2.3 степень тявести заболевания (?ЗХ)(критерии приведены в тексте диссертации), с тенденцией к болов легкому течение (2 ст.)- 512. Край1ше степени - легкая (12,52) и тявелая (14,52) преде авлены реве. Средняя степень тявести у обследованных нами больных составила 2,38 + 0,145 балла.

Генетика ИФ-1. Тип наследования и пенетрантность НФ-1

Нами были обследованы всего 4 семьи, где имелись поравенные в трех поколпниях. Не было случая так называемого " пропуска поколений "г На основании такого маленького числа наблюдений нельзя сделать определенных выводов о пенетрантности Н® - 1, поэтому оценка их произведена в совокупности данными других авторов.

При использовании косвенного метода оценки пенетрантности. нами было обследовано 64 ребенка родителей, пораженных НФ-1. Результаты приведены в табл.5.

Как видно из табл.5. из 64 детей 37 оказались поравенными н

27 здоровыми. Имевшиеся ж. первый взгляд отличие от распределения 1:1 при дальнейяей проверке оказалось статистически не достоверный. т.е. полученное распределение соответствует оаидаемоыу на основании гипотезы о том . что КФ-1 является доминантным заболеванием с полной пенетрантностьв гена (х = 1.56: р > 0,05). Таблица 5.Распределение больным и здоровых детей у родителей с НФ-1

Число детей в . семье

Число семей

Общее число детей

Семейные случаи НФ-1

от матери

от отца

Непоравен

ние

1 2

3

4

5

Всего

15 17 2 1 1

36

15 34 6 " 4

5

64

5

13

18

5 4 4 3 1

19

5

15

г 1 4

27

Нами также проведен сегрегационный анализ отдельно для потомков поравенных отов и матерей. В семьях, где поравен отец соотношение больных и здоровых детей 19 / 15, где поравена мать - 18 / 12. В обеих группах имевшиеся различия статистически недостоверны и не отличавтея от 1 : 1. Для отцов х =0.48, для матерей х = 1,2, что меньве критического значения х = 3,8 , при 5-ти % уровне значимости.

Таким образом, нейрофибромотоз 1 передается как доминантный признак с полной пенетрантностьв, для которого отсутствует разница в количестве пораненных потомков при наследовании от отца или от матери.

Репродуктивная способность

В анализ относительной репродуктивной способности 113-1 больных вклпчены 36 спорадических большие и 76 здоровых сибсов, у которых получоны сведения о количестве живорожденных детей.

Относительная репродуктивная способность больных, рассчитанная по средней плодовитости индивидов как с незавервенной, так н с завервенной репродукцией, составляет Г = 0,678 . Расчеты * проведенные только для лиц с заворвенной репродукцией показали, что для этой группы Г = 0,52. ' Совокупность этих двух величин показала, что относительная репродуктивная способность больных 110-1 составляет Г = 0,0.

Иь определили, что средняя плодовитость пораженных мувчин с незавервенной репродукцией составляет 1,25 + 0,37, а для венцин -0.57 + 0,23. Ниевввеся различие статистически не достоверно (1=1,5: р>0,05). Значит, больные НФ - 1 обоих полов с незавервенной репродукцией имеет примерно равнув среднее плодовитость, хотя и не исключается болое высокая плодовитость у иувчин. Группа больных с завервенной репродукцией, из-за единичного наблвдения в группе порааенных мувчин, оказалась не информативна.

Из 104 обследованных клинически бояьяих 85 авяяшся пробанда-Ш1, 19 пораженными НФ-1 членами их семей. Из 85 родословных 39 были обследованы полностьо, т.е. объективна осмотрены оба родителя, и 42 неполгостьв. в 18 из которых осмотрен один родитель. Для 24 родослвьных сведения о родителях получены анамнестически. В 4-х случаях сведения о родителях получить не удалось. Таким образом, ля анализа взята 81родословная. Результаты представлены в табл.8.

Как видно из табл. 6, час юта спорадических случаев в группе с полным обследованием родословных составляет 592 и соответственно унасл-чованннх 41%, а в группе-с неполным обследованием доля спорадических случае» составила 86 X. семейных - 142.

Этот вахт свидетельствует о недостаточной объективности получаемых анамнестически сведений и в неадекватности их объективному осмотру родителей.

Наличие достоверной разницы мевду частотами в группах с полним обследованием и группой, где обследован один из родителей х = 4.04; р >0,05 ) подтвервдает, что осмотр и контакт с одним нз родителей не повывает объективность получаемой информации. Таблица б. Соотновенне семейных и спородических случаев в зависимости от полноты обследовании родословной

Случаи Спорадические Семейные Всего X спорадических случаев

Обследование от матери от отца

Полное 23 8 8 39 59

Обследован 1 из род. 15 1 г 18 83

Сведения из анамнеза 21 1 2 24 88

Неполное (суммарное) 36 2 4 42 86

ВСЕГО 59 10 12 81 73

Из этих 104 человек 71 имеют спорадический характер возникновения заболевания и 33 унаследовали НФ-1 от больных родителей. Для выяснения возмовно существующего различия по характеру и тяжести течения заболевания хевду этими группами необходимо сравнить их по различным параметрам:

Гаспределение родителей по возрасту на момент рождения пробам да. показало, что отсутствует достоверное различно в возрастах родителей на момент ровдения детей в спорадических н семейных случаях.

Анализ причин клинического полиморфизма

Различия протекания заболевания в группах спорадических п семейных случаев повет характеризовать возраст появления симптомов н интенсивность их проявления у больных.

Анализ распределения больных в спорадических и семейных случаях по вреыени появления первого симптома НО-1 - пятен "КСИ" показал. что время появления пятен у вольных спорадических и семейных случаев не отлнчается(х=0,258; р>0.05) и у половины всех больных пятна "КСИ" имевтся с ровдения. а у 4/5 больных в обоих случаях пятна "КСИ" появляется к 1 году яизни.

Сравнение групп по среднему числу пятен "КСИ" показало, что в возрастной группе 11-20 лет, где, как уже отмечалось, пятна "КСН" встречаотся у больных в наибольвем количестве (среднее число на 1 больного 10,6 пятен) и присутствувт в количестве б льне в у 82 X обследованных, среднее количество пятен на 1 больного достоверно больве в семейной группе по сравнении со спорадическими случаями (1=2.3; р<0,05).

Нельзя сделать выводы в отновении других возрастных групп в связи с ?;алой выборкой унаследованных случаев.

Да<;>нейвий анализ группы спорадических и семейных случаев проведен в отновении времени появления и степени выравенности ковных и подковных нейрофибром показал, что мевду сравниваемыми группами отсутствует достоверная разница в возрасте появления перрых но у больных. Это относится к спорадическим и семейным случаям в совокупности, а так ве не происходит более раннего появления нф у больных в случае наследования заболевания от матери

или от отца.

Самый ранний возраст выявлении нами кожных/подкожных нф в спорадичеких случаях _ 5 лот> в семейных - 6 лет.

Тяжесть течения НФ -1 у пациента определяется, как уже упоминалось. наличием у него таких симптомов как плексифорная но. опухоли (|НС. в частности глиомы зрительного нерва, тяжелых форм сколиоза, псевдоартроза, умственной отсталости и некоторых других осложнений, особенно малигнизации. Среди обследованных пациентов мы наблвдали в целом плексиформные и® у 19 чел., 14 и& которых отнесены к спорадическим случаям и 5 к унаследованный, что составляет соответственно 20 и 15 % в изучаемых группах. Отличие это статистически недостоверно (1= 0,72; р > 0,05), что озяача-ет одинаковув частоту встречаемости данного 'симптома в обеих группах.

Глиома зрительного нерва имела место у троих из обследованных нами пациентов - в двух спорадических случаях и в одном семейном. В связи с малым числом наблюдений нельзя сделать определенных выводов в отножении повывенной частоты встречаемости данного симптома в какой-либо из сравниваемых групп. Тяжелая форма сколиоза (1У слепень) имела место у одной больной, унаследоваБвей ген от матери.

Единственная больная с псевдоартрозом голени представляет собой спорадический случай заболевания в семье.

Умственная отсталость (олигофрения в стадии дебильности) наблюдалась у й-ти больных из обследованных, из которых четверо отнесены к спорадическим случаям и два к семейным случаям, где ген заболевания унаследован от отцов.

Злокачественное перерождение нейрофибром в нейрофибросаркому имело место у 5 человек, которые все отнесены к спорадическим случаям, однако, такхе все эти семьи относятся к неполностью

обслйдовашшн. Поэтому нельзя сделать вывод о повыненной частоте данного ослояения именно среди спорадических случаев.

Распределение больных в спорадических и секейних случаях по степени тяжести течения НФ-1 показало, что средняя степень тяжести достоверно виое в группе спорадических больных "(1=2,1;-

р<0,05), что вероятно связано с достоверно меньвим числом больных

с

IV степени тязести (х - б; р<0.05) и достоверно больвего количества больных I степени тянестн (х = 9.2; р<0.05) в группе цнаследоваввих патологический ген.

Проведенный статистический анализ распределение спорадических и сенейгых случаев по степени тявесш заболевания в зависимости от в ;раста родителей на момент росдения пробанда показал, что отсутствует достоверная разница средних значений степени тявестн

НО -1 мевду 1) группами унаследэваваих ген от отцов и матерей в

«

возрасте на момент ровдения ребенка до 30 дет (1=0.34; р>0,05); 2) аналогичными группами в возрасте родителей, передаввнх ген после 30 лог (1=1.25: р>0.05); 3) группами унаследоваввих гон н спорадических больных, возраст родителей которых бы до 30 лет и =0,95; р>0,05); 4) аналогичными группами с возрастом родителей старее 30 лет (1=0,12; р>0,05); 5) мевду спорадическими больными, рожденными родителями до 30 лет и после 30 лет (1= 0.8; р>0,05); 6) между обобщенными группами как спорадических так и семейных случаев, г. возрастом родителей до 30 лет и посла 30 ле. (1=0.?4; р>0,05»,

Применение данного метода оценки достоверности различий подтвердило несколько более высокое среднее значение степени тяжести заболевания среди спорадических больных по сравнении с унаследованными случаями (Ъ = 2.1 >2. р < 0,05).

Проведенный статистический [ДНОШ анализ семейных случаев показал, что тявесть заболевания У потомков не зависит 1)от воз-

раста и пола родителя, г?редаввего rfeft; 2)от степени тяяссти течения Н*-1 у пораженного родителя. Эти факты могут являться доказательством отсутствия антиципации, т.е. утяжеления характера течения НФ - i в ряду поколении в семейных случаях заболевания, и, одновременно, позволяет предположить наличие неслучайных внутренних генетических причин более интенсивно протекающего патологического процесса у спорадических больных, являющихся ..осителями вновь возникавцей мутации в НФ-1 гене. Однако, нужно иметь в виду то, что зти выводы сделаны на основании ограниченной выборки

о

больных семейных случаев, поэтому необходимо дальнейшее изучение данного распределения при увеличении числа наблюдений.

ВЫВОДЫ

1.Среди населения России как у представителей европеоидной, так и представителей монголоидной рас, подтверждено положение о наследовании НФ-i как аутосомно-доминантного заболевания с полной пенетрантностьв.

2.Контингент больных НФ-1 на 58% представлен спорадическими случаями и на 41% семейными случаями.

3. сновные симптомы и осложнения НФ-1 у большое встречаются со еяедуювей частотой: пятна "кофе с молоком" - у 100%; нейрофиб-' ромы кожные и/или подкожные в целом - у 74%, а после ?.0лет - и 100%, плексиформные - у 17%; веснужчатость в цодмывьчннх областях - у 78%. в паховых складках - у 44%: узелки Лива в целом - у 77%, а после 20 лет - у 87%; глиома зрительного нерва - у 3%; судорожный енндоом - у 3%; нейрофибрь-аркомау 5Г(: псевдоартроз - у 1%: все формы сколиоза - у 47%.

4.Наличиз и выраженность таких симптомов, к?.к пятна "кофе с молоком", кожные и подкокные нойрофибромы, веснужчатость и узеки Лива икевт выраженную зозрасгнуи зависимость, в связи с чем диаг-

носткческая значимость кандого из них увеличивается с возрастом.

5.Размах клинического полиморфизма заболевания очень вярокнй как по количеству и вираяенности симптомов, так а по времени их появления.

бувт дальнойвего изучения. Не выявлено различий в степеин танести течения заболевания между спорадическими и семейными случаями. Дисперсионный анализ семейных случаев показал отсутствие зависимости тяиестн течения НФ-1 от возраста родителей на момент рождения пробанда. от пола родителя, передаввего ген, от степени тяжести Зиболевания у пораженного родителя.

Список опубликованных работ

1. II.П,Бочков. В.Н.Мордовцев. Н.Н.Яхно. В.Р Нордовцева,

- «

М.Г.Филиппова Нейрофибрсматоз: состояние проблемы, нереяенные вопросы и пути изучения // - Вестник дерматологии и венерологии, 1393, Н4, С.14-18

2. В.Н.Кордовцев, К;Г;Фнлидпова. В.В.Мордовцьва, В.В.Иозо-лввский, Т.В.Паренькооа Клинический полиморфизм нейрофиброматоза типа 1 и варьирукшая экспрессивность гена заболевания. Тезисы. Генетика. Приложение. 1934, т.30, С.166

3. В.В.Нордовцева, И.Г.Васильчиков. В.К.Йдьбаиова. И.Г.Онлипп аа Два случая нейрофиброматоза с поздней постановкой диагноЗй // Вестник дерматологии, 1994, НО, С.15-16

5. U.Mordovtzeva, U.N.tfordovtzev. M.C.Fllippova On tha clinical polyBorphisi of neronbroaatosls // Abstracts. 24th Deraatoloalcal congress. Polanu, Gdansk, 1992, P.24-26

6. M.CiFlltppova Study of neuroflbroeatosls type 1 In Hoscow, Russia // flbStr 'ts. International conference on phacoeatosis. Poland, Harsa«, 1395, P.12

б.Причины клинического полиморфизма остается не ясными я тро-

Участох множительной техники ОНЦ РАМН

Подп. к печати\¿[ \, 9 5~ Заказ Иь5~ Тираж 4 00 экз.