Кинетика полимеризации фибрина в процессах свертывания крови. Теоретический анализ

Злобина, Ксения Евгеньевна

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Кинетика полимеризации фибрина в процессах свертывания крови. Теоретический анализ
ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Кинетика полимеризации фибрина в процессах свертывания крови. Теоретический анализ"

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах, рукописи

ЗЛОБИНА Ксения Евгеньевна

КИНЕТИКА ПОЛИМЕРИЗАЦИИ ФИБРИНА В ПРОЦЕССАХ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ. ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

□03479133

03.00.02-биофизика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Москва - 2009

003479133

Диссертация выполнена в Гематологическом научном центре РАМН

Научный руководитель: Гурия Георгий Теодорович, доктор физико-математических наук

Официальные оппоненты:

Полежаев Андрей Александрович, доктор физико-математических наук

Ризниченко Галина Юрьевна,

доктор физико-математических наук, профессор

Ведущая организация:

Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН (г. Пущино)

Защита состоится « /5~» ОНТЛ^Я 2009 года в ^ часов на заседании диссертационного совета Д501.001.96 при кафедре биофизики Биологического факультета Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, Воробьевы Горы, МГУ, биологический факультет, кафедра биофизики, Новая аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке биологического факультета МГУ. Автореферат разослан « » СеНТлИ/ХА 2009г.

Учёный секретарь диссертационного совета, д. б. н., профессор

Т.Е. Кренделева

Общая характеристика работы Актуальность исследования. В современной молекулярной биофизике центральное место занимают вопросы, связанные с выяснением структуры и функций биомакромолекул [Волькенштейн, 1975; Блюменфельд, 1977; Рубин, 2004]. В последние годы в биофизике большое внимание уделяется структурным аспектам биологических волокнистых материалов (актин, тубулин, коллаген, фибрин), а также задачам кинетики их формирования. Нестабильности и катастрофы свойственные динамике волокнистых структур активно изучаются теоретически и экспериментально. Особый прогресс в последнее время был достигнут в понимании биофизических механизмов динамических нестабильностей в тубулиновых и актиновых полимерных сетях [Salmon 2006; Катруха 2007]. В свете этого понятен интерес специалистов, изучающих проблемы полимеризации фибрина (играющего важную роль в процессах смены агрегатного состояния крови), к работам, направленным на изучение кинетических нестабильностей.

Фибрин - белок, полимеризация которого, по сути, лежит в основе процессов смены кровью агрегатного состояния. Скорость формирования фибриновых сгустков в кровотоке имеет решающее значение для остановки кровотечения. Именно поэтому предпринятая в данной работе попытка изучения механизмов взрывного формирования фибрин-полимерных сетей, вопросов их фрагментации и деградации, представляется актуальной.

С физико-химической точки зрения образование фибриновых сгустков при свертывании крови (или же плазмы крови), вне всякого сомнения, представляет собой агрегационный переход, при котором кровь, как исходно жидкая субстанция, утрачивает способность к течению, превращаясь в желе. Другими словами, при свертывании крови имеет место неравновесный фазовый переход из жидкого в гелеобразное состояние. Согласно принятой после работ Дж.В. Гиббса традиции, такого рода переходы принято отображать на диаграммах состояний, каждой области которых отвечает устойчивость той или иной фазы по отношению к флуктуациям.

I .

!:' -

1 > :

Проблема теоретического построения соответствующих диаграмм устойчивости для неравновесных систем к настоящему времени остается нерешенной в общем виде. В настоящей работе предпринята попытка теоретического построения соответствующих диаграмм агрегационных переходов в крови. При этом кинетические процессы образования фибриновых макромолекул, их ассоциация в макромолекулярные кластеры, и, в конечном итоге, переход системы в гелеобразное состояние, трактуются в терминах статистических моментов [Т1огу, 1941, 8госктаусг 1943, Риордан, 1966; К1е1ш§, 1999; ЬшИшкоу, 2006].

С этой точки зрения настоящая работа, по-видимому, представляет не только биофизический, но и определенный общетеоретический интерес. Особенно в той своей части, в которой наряду с ассоциацией макромолекул учитываются процессы фрагментации. Вклад последних в процессы смены кровью своего агрегатного состояния теоретически удалось проследить впервые (см. главу II).

Цели исследования. Основной целью данной работы являлось теоретическое изучение условий возникновения взрывной полимеризации фибрина, ответственной за спонтанную смену агрегатного состояния крови, выяснение механизмов формирования и распада макроскопических фибрин-полимерных сетей в условиях интенсивной гемодинамики.

В ходе выполнения работы решались следующие задачи:

1. Построить замкнутое физико-математического описания процессов наработки ключевых активных ингредиентов системы регуляции свертывания крови, включая тромбин и фибрин-мономер.

2. Составить достаточно общую принципиальную схему процессов полимеризации фибрина с учетом фрагментации, деградации и нелинейного источника мономеров. Разработать аппарат теории моментов для описания реакций полимеризации-фрагментации и желирования фибрина.

3. На основании анализа устойчивости построить параметрическую диаграмму состояния, найти критические условия взрывной полимеризации. С последними по существующим представлениям связаны наиболее опасные из стремительно развивающихся процессов тромбообразования -«молниеносные».

4. Изучить пространственные аспекты внутрисосудистого свертывания крови, запускаемого патологическим очагом, локализованным в ткани неподалеку от сосуда. Дать практические рекомендации. Научная новизна исследования. Тромбин - ключевой фактор системы свертывания крови, регулирующий реакции каскада свертывания. Непосредственно под действием тромбина, в частности, происходит наработка фибрина из фибриногена. Практически все существующие на данный момент модели процессов свертывания крови описывают те или иные ветви регуляторного каскада биохимических реакций, ведущих к наработке тромбина, в то время как реакции наработки и полимеризации собственно фибрина считаются само собой разумеющимися и математически явно не описываются.

В данной работе впервые ставится и решается задача об описании в рамках единого подхода как каскада наработки тромбина, так и процессов генерации, полимеризации и фрагментации фибрина.

Впервые показано, что при интенсивном фибринолизе сама по себе наработка тромбина (даже взрывная) может не вызывать тромбообразования, и наоборот, при ослабленном фибинолизе даже небольшого, "фонового" уровня наработки тромбина может быть достаточно для образования фибринового геля. Данные результаты являются принципиально новыми.

Взаимодействие тканевых патологических процессов и внутрисосудистых процессов свертывания крови является хорошо известным клиническим фактом, подробно изучающимся в последние годы на молекулярно-клеточном уровне. Однако соответствующая математическая задача о взаимодействии тканевых патологических процессов и внутрисосудистых процессов тромбообразования была поставлена впервые в данной работе. При этом основным объектом внимания были макроскопические, а именно, геометрические характеристики тканевого и внутрисосудистого процессов. Получено соотношение подобия, позволяющее по местоположению облака микротромбов в сосуде судить о местоположении и темпе роста тканевого патологического очага.

Практическая значимость работы. Построенная в работе параметрическая диаграмма состояний позволяет в новом свете увидеть причины, по которым могут иметь место процессы внутрисосудистого тромбообразования. В рамках

развитого подхода формирование фибриновых тромбов в крови полагается возможным лишь в ситуациях, когда полимеризация фибрина сопровождается гелеобразованием, то есть макроскопической сменой агрегатного состояния. Построенные теоретически диаграммы состояния показывают, при каких изменениях параметров в крови в принципе возможны агрегационные переходы.

Вследствие этого открылись новые перспективы для постановки экспериментов по проверке теоретических предсказаний. В этом состоит прогностическая значимость полученных результатов.

Сверх этого, построенные в работе диаграммы состояний, безусловно, могут быть использованы для интерпретации результатов ранее выполненных экспериментов. В частности, в рамках развитого подхода естественным образом объясняются такие режимы, при которых традиционно измеряемые показатели, относящиеся к каскаду наработки тромбина, остаются в пределах физиологической нормы, а тромбообразование, тем не менее, наблюдается. Становится понятным, почему срабатывание биохимического каскада наработки тромбина при усиленном фибринолизе не ведет к формированию кровяных сгустков. В этом, по-нашему мнению, проявляется «объяснительная» значимость полученных результатов.

В плане возможных приложений представляется уместным отметить полученное в работе соотношение подобия, которое может быть использовано при интерпретации данных, получаемых при медицинской ультразвуковой диагностике крупных сосудов, в которых обнаруживаются микротромбы. Данное соотношение подобия связывает размер тканевого патологического очага и локализацию облака микротромбов,' которое можно наблюдать с помощью ультразвука. Таким образом, оно позволяет судить о размере, темпе роста и местоположении патологического очага в прилегающей к сосуду ткани на основании данных о свертывании крови в сосуде, полученных с помощью ультразвуковой диагностики.

Апробация работы. Работа докладывалась на семинарах лаборатории криобиофизики клеток крови ГНЦ РАМН; на семинаре сектора информатики и биофизики сложных систем кафедры биофизики биологического факультета МГУ; на конференции «Проблемы биологической физики» на кафедре биофизики

физического факультета МГУ. По отдельности главы данной работы были представлены на следующих конференциях: «Нелинейные волны-2008» в Нижнем Новгороде (2008); на XLVIII научной конференции МФТИ, Долгопрудный (2005); "Гемореология в макро- и микроциркуляции", Ярославль (2005); на 9-ой школе-конференции "Биология - наука XXI века", Пущино (2005); на П-ой конференции по клинической гемостазиологии и гемореологии в сердечно-сосудистой хирургии, Москва (2005).

Публикации. По теме работы опубликовано 7 печатных работ, из них 5 -тезисы конференций и 2 развернутые статьи, в отечественном и зарубежном журналах. Еще одна статья принята к публикации в международном журнале.

Объем и структура работы. Работа представлена на 137 страницах, состоит из Введения, трех глав основного текста, в том числе Обзора литературы, а также Заключения и Выводов. В отдельных подразделах работы приведены благодарности, список литературы, содержащий 184 источника и 2 приложения. Работа иллюстрирована 29 рисунками и 3 таблицами.

Содержание работы

Глава I. Обзор литературы. В данной главе содержится обзор литературных данных.

В первой части дается общее представление о системе свертывания крови и о математических моделях, созданных к настоящему моменту для ее описания. Особое внимание уделено анализу феноменологических моделей, содержащих обозримое число переменных. Сделан вывод, что основные качественные черты порогово активируемых процессов генерации ключевых метаболитов в системе свертывания крови (в частности, тромбина) имеет смысл описывать в рамках простейших феноменологических моделей, содержащих минимальное число переменных (и параметров).

В отличие от большого числа моделей наработки тромбина и других сериновых протеиназ, в литературе удалось выявить лишь несколько работ, в которых теоретически ставились и математически решались задачи о полимеризации фибрина [Гузеватых, 2000; Guy, 2007]. Сколько-нибудь систематического изучения вопросов кинетики полимеризации фибрина к

настоящему времени в литературе обнаружено не было (см. главу I). В отличие от этого вопросы кинетики полимеризации применительно к другим макромолекулам к настоящему времени достаточно развиты. Состояние дел в этой области биологической физики кратко анализируется в литературном обзоре.

Во второй части обзора литературы даны основы математической теории полимеризации, разработанной и развитой в работах Смолуховского, Флори и Стокмайера. Обсуждается алгоритм преобразования уравнений на концентрации полимеров в уравнения на соответствующие статистические моменты распределения полимеров по длинам. Моменты Мк определяются следующим образом:

где с, — концентрация ¡-мера в рассматриваемой системе, а к — порядок момента.

Использование моментов для описания процессов полимеризации позволяет в ряде случаев значительно упростить анализ, давая возможность описывать систему полимеров лишь тремя переменными - нулевым (Мо), первым (Л//) и вторым (М:) моментами распределения. Момент первого порядка М; отражает общую массу вещества в рассматриваемой системе, а отношение второго момента к первому определяет средневесовой молекулярный вес смеси полимеров [Волькенштейн, 1975]:

где то - масса одной молекулы мономера.

Расходимость второго момента в свете вышеизложенного является показателем гелеобразования - процесса возникновения в системе «гигантской» молекулы-полимера, соизмеримой с размером всей системы.

Одной из наиболее трудных задач теории полимеризации является задача о полимеризации с учетом процессов фрагментации. Система уравнений на моменты распределения полимеров по длинам в этом случае, вообще говоря, не является замкнутой. Некоторые успешные попытки изучения процессов полимеризации-фрагментации обсуждаются в обзоре литературы.

/ \ М2

(2)

Отдельный раздел второй части главы I посвящен специфическим особенностям моделирования полимеризации фибрина. Констатируется, что к настоящему времени для класса математических задач, который мог бы быть в той или иной мере использован при описании процессов полимеризации-фрагментации фибрина, ни одного нетривиального точного решения найти не удалось. Делается вывод о том, что необходим поиск приближенных решений посредством численного исследования редуцированных уравнений, описывающих процессы полимеризации-фрагментации фибрина. В резюме части 2 главы I сформулированы пять принципиальных положений, которые, в свете проведенного анализа литературы, представляется целесообразным положить в основу развиваемого в настоящей работе физико-математического подхода.

В третьей части главы I дается краткий обзор литературных данных, относящихся к вопросам активации свертывания крови в крупных сосудах. Особенностью процессов свертывания в крупных сосудах является наличие интенсивного гидродинамического течения, в котором первичные активаторы процессов свертывания (так же, как и молекулы фибрина) переносятся по пространству. Отмечается, что многие иммунные клетки при своей активации выделяют медиаторы воспаления - цитокины. Цитокины способны запускать систему свертывания крови по внешнему пути активации. Помимо запуска каскада свертывания крови через иммунную систему, многие патогенные микроорганизмы выделяют продукты своей жизнедеятельности, вызывающие свертывание крови. Отдельные виды опухолевых клеток выделяют так называемые раковые прокоагулянты. Работы, которые ведутся в этом направлении, являются клиническими или экспериментальными.

Общая биофизическая проблема состоит в выяснении того, как локальное развитие кинетических тканевых процессов детерминирует крупномасштабную пространственную эволюцию внутрисосудистых процессов смены кровью своего агрегатного состояния. До настоящего времени сколько-нибудь последовательной математической теории о взаимодействии внутрисосудистых процессов свертывания крови с тканевыми патологическими процессами разработано не было.

В заключительной четвертой части главы I обсуждаются неинвазивные методы, позволяющие в принципе детектировать формирование фибриновых микросгустков в кровотоке. Основное внимание уделяется акустическим методам. В целом ряде работ детектировался так называемый «спонтанный эхо-контраст» при ультразвуковой диагностике сосудов человека и животных. Недавно было убедительно показано, что появление эхоконтраста может вызываться процессами полимеризации фибрина в крови [Узлова, 2008] Анализ, проведенный в данной части работы показал, что результаты общей теории рассеяния могут быть перенесены на случай рассеяния акустических волн в фибрин содержащих растворах. Оказалось, что интенсивность рассеяния волн прямо пропорциональна величине второго момента (М2).

Из этого следует, что, располагая сведениями об изменении в пространстве и времени моментов распределения молекул фибрин-полимеров, можно прогнозировать, в каких областях, когда и с какой скоростью должны начинаться процессы полимеризации фибрина. Ввиду этого построение последовательного физико-математического описания процессов полимеризации

полимеризации/фрагментации фибрина в ходе реакций свертывания крови представляет большой интерес.

Глава II. Кинетические переходы и катастрофы при полимеризации фибрина в процессах свертывания крови. В данной главе разработана последовательная физико-математическая модель полимеризации фибрина, запускаемой в результате срабатывания каскада наработки тромбина.

Реакции полимеризации/фрагментации фибрина описывались уравнениями:

(3)

Ъ = к^в-к^а^, + кь-кД (4)

ы /=1

^ 1=1 /+>*

к = 2,3,... (5)

где отображает концентрацию фибриногена, - поддерживаемый

организмом нормальный уровень концентрации фибриногена. .Р,- - концентрация

полимера фибрина длины г, в отображает концентрацию тромбина, кя, кр, кь, кг и ег - константы скоростей реакций генерации, полимеризации, фрагментации и деградации фибрина, а также наработки фибриногена, соответственно.

Коэффициенты полимеризации фибрина а у принимались в соответствии с подходом Флори-Стокмайера |Т1огу, 1941; БШскшауег, 1943]:

в»=4(«' + 1Х/ + 1)

Коэффициенты фрагментации Ьу полагались постоянными:

Соответствующие уравнения на моменты имеют вид:

м0 = ^в - 2кДм, + м0 У + кь (а/, - м0) - к№0

Мх = кЛв-кгМ,

М2=к^в + 4кр(М2+мУ-^

{м,

-кгМ2

(6)

(7)

(8)

Система уравнений (6) - (8) позволяет анализировать эволюцию ключевых статистических моментов Мо, Мь М2 в ответ на изменение во времени концентрации тромбина 0(1).

Изменение во времени концентрации тромбина описывалось в рамках модифицированной модели Атауллаханова, Гурия и Сафрошкиной [Атауллаханов, и др. 1994 (II)]:

Гуй1

в=~^-Х,в-увср + к (9)

е + (/0

ф=рв[ 1-^1+Ш -%1<р (10)

где 0 - концентрация активатора свертывания крови (тромбина), а <р -концентрация противосвертывающего фактора. В уравнение (9) по сравнению с исходной моделью был добавлен член к, отражающий фоновую активацию системы свертывания крови.

Система уравнений (3), (6) - (10) решалась при задании следующих начальных условий:

К10 = М,1о = Щ-.о=° 01)

Значения параметров модели представлены в таблице 1. Несложно убедиться, что в широкой области параметров рассматриваемая система обладает стационарными решениями. В первой части главы II уравнения (6) - (8) и (9) - (10) анализировались как отдельные подсистемы.

Таблица 1

Параметр Значение Параметр Значение

а 2 мин"' К2 0.35 мин"1

е0 5 нМ К З'Ю"4 (нМ • мин)"1

XI 0.05 мин"1 К 1.5-10"2 (нМ ' мин)"

г 5 (нМ • мин)'1 кь 0.1 мин'1

Р 1.5-10"3 мин"1 Р ° ё 9-103нМ

с 5 нМ е2 7-10'4 мин"1

Фо 0.05 нМ

При этом использовались обозначения: з = кЯв

К и К

мг=щ-г к„

_ х

-2(м, + м0)2+®(и,-«0)-"о

К1 К

Подсистема (6) - (8) в данных обозначениях приобретает вид:

¿"о

с1т

ёи,

¿и, Л( \2 й)

Г 2

= сг + 4(И2 + М,)2-йг 3

(12)

(13)

(14)

(15)

(16)

(17)

Анализ устойчивости подсистемы (15-17) показывает что, на параметрической плоскости (а, ш) можно выделить три области, отвечающие качественно различным типам поведения (см. рис. 1).

оА

UA i (7)

0.25 -

0.15

0,1 -

0,2 -

-L-->

"о И0

jlk^

0.05

О 05 1 (Ос

'ст

2,5

з СО

Рисунок 1 Диаграмма состояния системы (15)-(17). Фазовый портрет на плоскости (щ, и2), соответствующий каждой области показан справа. В области I существует одна стационарная точка - устойчивый узел. В области II— устойчивый узел {щ,и2) и седло (и,В области III нет стационарных точек, U2 неограниченно возрастает.

Принимая во внимание, что величина параметра о прямо пропорциональна концентрации тромбина (см. (13)-(15)), представленная на Рис.1 диаграмма состояния показывает, что процессы тромбообразования (в ходе которых имеет место неограниченный рост второго момента М2) могут запускаться только тогда, когда концентрация тромбина становится выше некоторого критического уровня. При этом величина последнего определяется интенсивностью фрагментационных и фибринолитических процессов в системе.

Изменение концентрации тромбина во времени определяется порогово активируемыми каскадными процессами, которые в рамках настоящей работы описывались феноменологическими уравнениями (9) - (10). Данная подсистема имеет от одной до трех стационарных точек в первом квадранте фазовой плоскости (см. рис. 2). При малых значениях параметра к в системе имеются три стационарных состояния (см. рис. 2 а и Ь), а именно: неустойчивый фокус, седло, и устойчивый узел. При значении параметра к= ксг седло и узел взаимно

аннигилируют, вместо них в системе появляется предельный цикл (имеет место бифуркация рождения предельного цикла Пуанкаре из петли сепаратрисы, см.

Рисунок 2 Фазовый портрет системы (9)-(10) при различных значениях к. (а) к = О, (Ь) к = 1.6-10'3 нМ-мин , (с) к = 10~2 нМ-мин1. На каждом из рисунков сплошные жирные линии - изоклины с1в/Л=0, штриховые жирные линии - изоклины с1(р/Ж=0. Тонкие линии - сепаратрисы. Узел и седло показаны более

детально на вставках к рис. (а) и (Ъ). По осям для наглядности отложены величины:в =фТЩг и <р где =хА/(а-Х,) " <р' =/9Дб,с°г/ж2-

На рис. 3 представлены несколько вариантов поведения системы во времени. Если к < ксп то, в зависимости от начальных данных возможны только два качественно различных типа поведения. Если в начальный момент система находится в состоянии, которому отвечает фазовом портрете точка, находящаяся слева от сепаратрисы, направленной снизу в седло, то система будет эволюционировать в направлении узла (см. рис. 2а). Если же начальному состоянию системы отвечает точка справа от указанной сепаратрисы, то сначала концентрации активатора, а затем и ингибитора сильно увеличатся и лишь потом станут релаксировать к своим стационарным значениям.

Рисунок 3. Изменение концентрации тромбина при допороговой и запороговой активации. При различных значениях параметра к: (а) к = 0, вех,=0.02 нМ; (Ъ) к = О, вы=0.8 нМ; Обратите внимаиие, что масштабы осей ординат разные в каждом случае.

Таким образом, для системы, находящейся в своем устойчивом стационарном состоянии (в№ (рм), существует критическое значение концентрации активатора в"г и соответствующий ему стимул активатора А0СГ = О* -вы такое, что если в систему добавить допороговое количество активатора 39 < &0сг, то система вернется в устойчивое состояние. Если же активатора добавлено столько, что 6в>Авсг, концентрация активатора сильно вырастет прежде, чем вернуться в узел.

Если к > ксг, то, вне зависимости от начальных данных система придет к предельному циклу. Будут наблюдаться колебания концентраций тромбина и ингибитора.

На рисунке 4 схематически показано, как изменяются устойчивое состояние и пороговое значение активатора 0СГ в зависимости от параметра к. Координата узловой точки обозначена 0И, а координата сепаратрисы, входящей в седло, при том же значении ингибитора обозначена в*. На рис. 4а видно, как эти значения сближаются с ростом к, т.е. устойчивое состояние все ближе и ближе к критическому значению концентрации активатора. На рисунке 4Ь показана величина критического стимула, который должен быть прибавлен к устойчивому состоянию, чтобы вывести систему на путь свертывания («путешествие» вокруг фокуса).

Таким образом, в системе уравнений (3), (6) - (10) может существовать ряд режимов, переключение между которыми регулируется двумя типами порогов:

первый из них регулирует поведение тромбина, а второй - поведение второго момента распределения фибрин-полимеров.

Рисунок 4 Численно найденные значения Авсг (а) Зависимость 6ц и в*г от к. -координата узла, а в* координата сепаратрисы, входящей в седло, при <р= (Ь) Зависимость критического стимула активатора &всг =в*г -вы от к. Если стимул меньше чем эта величина, ¿в<Авсг, система вернется в узел, в противном случае она обойдет фокус и лишь потом вернется в узел.

На рис. 5-8 представлены численные решения системы уравнений (3), (6) -(10). На рисунке 5а изображена плоскость (0, М2), на которой удобно следить за двумя важнейшими переменными: концентрацией тромбина и вторым моментом. Кривые соответствуют траекториям движения системы при различных начальных условиях. Стрелками показано направление движения. На рисунке 5Ь представлены проекции траекторий на плоскости (Мь М2). Такое представление позволяет наглядно видеть как изменяется общее количество наработанного фибрина (М(). По изменению величины М2 легко судить о гелеобразовании фибрина в системе: если М2 остается конечным, гелеобразования нет, а если же М2 неограниченно возрастает во времени - в системе наблюдается гелеобразование.

На рис. 5 показаны сценарии, рассчитанные для системы уравнений (3), (6) -(10) при кг = 0.1 мин'1. В данном случае скорость фибринолиза полагалась малой (малое кг). Оказалось, что гелеобразование может наступить даже при допороговой активации свертывания: на всех траекториях концентрация тромбина остается ниже порога активации.

..........9„,= 0.04Ш - вы=0.07пм

Рисунок 5. Поведение системы (3), (б) - (10) при к=1.6-10~3 нМ-мин', к,=0.1 мин' и различных начальных концентрациях тромбина — активатора свертывания крови, (а): плоскость 6-М2. (Ь) плоскость М1-М2. Жирная точка представляет стационарное состояние и почти все траектории приходят в нее. Прямая линия М1=М2 отражает физическое ограничение на моменты: заштрихованная область под ней нефизична.

В противоположность этому, как показано на рис. 6, при сильном фибринолизе (кг = 7 мин"1) гелеобразование может не наступать даже при запороговой активации каскада наработки тромбина, т.е. когда концентрация тромбина претерпевает всплеск (серые кривые на рис.6а и 6Ь). Однако величина М2 при этом асимптотически стремится к нулю.

Другими словами, при интенсивном фибринолизе запороговой активации каскада протеолитических реакций наработки тромбина может оказаться недостаточно для гелеобразования фибрина, то есть собственно для формирования фибринового тромба.

Вместе с тем видно, что при большей начальной стимуляции (0еХ[=5пМ) концентрация тромбина изменяется в более широких пределах (жирные кривые на рис. 6), что влечет за собой асимптотически неограниченный рост второго момента.

На рис. 7 и 8 отображены сценарии, соответствующие различным значениям параметра к. Рис. 7 соответствует слабому фибринолизу (кг<0.001). Легко видеть,

что даже в отсутствие всплеска концентрации тромбина может иметь место гелеобразование.

м2а

, V (а)

вех, = 1п\1

0„, =5 пМ

Рисунок 6. Поведение системы(З), (б) - (10) при к=1.6-10'3 нМ-мин1, кг=7мин'1 и различных начальных концентрациях активатора свертывания крови, (а): плоскость в-М2. (Ъ) плоскость М1-М2. Тонкие кривые: пМ, толстые кривые: вех,=5 пМ.

М2а

(а)

Л-

I I

! I

0.005 0.01 0,015 0.02 0.025

К = 7-10 пМ ■ тт1 К -в-НГ'пМ • ппп'

К =9-10 >ь\1 ■ тт'

---К =10 Ш-1

Рисунок 7. Поведение системы (3), (б) - (10) при вех,=0.01 нМ, кг=0.1 мин', и различных значениях постоянного источника активатора свертывания к (к<ксг). (а): плоскость О-М2. (Ь) плоскость М1-М2. Точки представляют стационарные состояния, в которые приходят траектории.

Напротив, на рис. 8 фибринолиз сильный, при этом срабатывание каскада наработки трмбина может не приводить к гелеобразованию. Одна из траекторий

на рис. 8 соответствует колебаниям не только тромбина, но и моментов М2 и М] (см. кривую к - 0.04 нМ-мин"1).

Проведенный в данной главе анализ кинетических аспектов полимер изации/фрагментации фибриновых супрамакромолекул позволил построить искомую диаграмму состояния (см. рис. 4). В частности, удалось выяснить, что взрывные процессы полимеризации фибрина могут быть инициированы не только запороговой активацией тромбина, но и ослаблением интенсивности фибринолитических процессов при допороговой концентрации тромбина.

Рисунок 8. Поведение системы (3), (б) - (10) при вех,=0.01 нМ, к=7 мин1, и различных значениях постоянного источника активатора свертывания к (к<ксг). (а): плоскость в-М2. (Ь) плоскость' Mt-M2. Кривая к=0.04 пМ min1 демонстрирует колебательный режим поведения.

Проведенный в данной главе анализ кинетических аспектов полимеризации/фрагментации фибриновых супрамакромолекул позволил построить искомую диаграмму состояния (см. рис. 4). В частности, удалось выяснить, что взрывные процессы полимеризации фибрина могут быть инициированы не только запороговой активацией тромбина, но и ослаблением интенсивности фибринолитических процессов при допороговой концентрации тромбина.

Глава III. Пространственные аспекты процессов микротромбообразования в кровотоке. В данной главе построена модель следующей системы. Пусть имеется сосуд с кровью, окруженный тканью. В ткани

имеется патологический очаг. Диффундируя в окружающее пространство, вещества-продукты жизнедеятельности тканевого патологического очага могут достигать сосудистой стенки и проникать сквозь нее в сосуд. Там они являются первичными активаторами свертывания крови (см. рис. 9).

Рис. 9 Наглядное представление геометрии модели ткани и крови. Область К соответствует сосуду с кровью, а область Т - сегменту прилегающей ткани. Длина сосуда 1Х, диаметр Ьу. Размер сегмента ткани Ьх и Ь,. В сосуде имеется поток крови с параболическим профилем скоростей, что показано стрелками в левой части области К. В ткани содержится патологический источник (воспаление) радиуса Я. Центр его гшеет координаты (сх, су).

Процессы, происодящие в сосуде описываются системой уравнений:

Сх

-и

сгй1

в = —--хР -ув<Р + к + Ое Ав~ Ч^в)

(19)

(20)

К=~клв+- ^ -

А = + -УН)

(Г

(22)

(21)

к„ У

-Т £ V*-КЪ+ОМк = 2, 3,...

^ 1+1 »к

(23)

и = -кЛи + ¿)„Дм - У(уи) к = кии

(24)

Здесь обозначения переменных те же, что и в предыдущей главе, и -концентрация агента, вырабатываемого в ткани и поступающего через сосудистую стенку в кровь. Это вещество способно запускать свертывание крови. Процессы в ткани описываются одним уравнением: и = к1и(\-и\и-а) + БтАи (26)

Уравнения в крови и в ткани связаны граничными условиями: ди

-Д.

-Д

ду

ди •ду

(27)

(28)

Здесь функции с «тканевой» стороны обозначениы индексом "-", а функции с «сосудистой» стороны - индексом "+".

На прочих границах ткани ставились следующие условия:

д2и д2и д2и

дх2 „о= а*2 "ду2 у=и

= 0

(29)

Развитие такого процесса в ткани зависит от начальных условий. Пусть центр очага расположен в точке (х,у)=(сх,су). В качестве начальных условий принималось распределение концентрации и, соответствующее его нулевой концентрации везде, кроме круга радиуса Л,- (начальный радиус патологического очага) с центром в точке (х, у) = (сх, су).

Существует критическое значение Ксг начального радиуса патологического очага Я» такое, что, если Я, < Ясг, то тканевый очаг будет уменьшаться. Если Ri > Яс„ то он будет расти. После некоторого периода установления рост радиуса будет линейным.

Для получения уравнений на моменты коэффициенты диффузии полимеров были приняты следующими:

Д=£)=сож/ (30)

При таком выборе коэффициентов диффузии из уравнений (22)-(23) можно получить:

м „ = к^Р^в - 2кр(М , + М 0у + кл(м , - М „)- к,М 0 + йАМ 0 -Ъ(уМ (31)

М , = к^^в - к,М , + одм , - v (уМ ,) (32)

м2 = к;р,в + 4кр(мг + м,)1 - ^--л/,к,м2 + одмг - ч{ум 2)

Граничные условия имели вид:

дв д(р

ду у-0 у=0 & у

ди дв д<р

ду У'1, " ду

ЭМ,

" ду

_дМ2

у.О

ду

= 0

у.О

УК

ду

у-Ь

щ " ду

= дМ1

= 0

(33)

(34)

(35)

у-Ь

На входе в сосуд (левая граница области К, см. рис. 9) выполнялись :

(36)

«и» «

1=1, 2

Л/

дх'

д2в 5> дХ дгМ д2М2

, дх2 дхг ■ 4, х-1, дх2

= 0

Скорость течения полагалась имеющей пуазейлевский профиль:

Начальные условия: и = 6 = <р = М, = 0,

у, = 0

(37)

(38)

(39)

(40)

1—1, 2, 3, ...

(41)

(42)

Описанная задача решалась численно, параметры устанавливались в соответствии с таблицей 2.

Для краткости «облаком» микротромбов называлась область в сосуде, в которой выполняется:

Мг>Мсг (43)

где Мсг — критическое значение второго момента. Величину Мсг можно варьировать, выбирая ее в соответствии с чувствительностью ультразвуковых датчиков, используемых для детекции микросгустков.

Для количественного описания положения облака микротромбов была введена в обращение количественная характеристика Ь - длина сноса облака микротромбов относительно центра тканевого повреждения. Она определяется

как расстояние вдоль оси абсцисс от точки с координатой сх до самого ближайшего края облака микротромбов (см. рисунок 9).

_Таблица 2

Параметр Значение Параметр Значение

а о -1 2 мин Б, 2-10"5 см2/ мин

% 5 нМ Б 2-10"5 см2/ мин

X) 0.05 мин"1 От 6-10"6 см2/ мин

У 5 (нМ тшп)"1 И 2-10"4 см/ мин

Р 1.5-10"3 мин-1 ^шах 10 см/ мин

с 5 нМ и 15 см

фо 0.05 нМ Ч 1 см

Ъ. 0.35 мин"1 и 3 см

К З'Ю"4 (нМ • мин)"1 к 103 нМ- мин"1

Ц 1.5'10"2 (нМ • мин)"1 ка 10"4 мин'1

кь 0.1 мин*1 к, 10"3 мин"1

кг 7 мин"' а 0.2

Р0 9'103нМ Сх 3 см

2-10"5 см2/ мин Ъ 0.3 см

0.6 06 01 0.2

•0.5 -1 •1.5 -2 ■2 5

2 А 6 В 10 12 14

Рисунок 10. Распределение концентрации и в ткани (нижняя область) и М2 в крови (верхняя область). Я,=0.3, время 30000 мин. Сосудистая стенка показана в виде темного слоя. Обратите внимание на специальный удвоенный масштаб оси ординат в сосуде (для удобства визуализации).

Таким образом, в нашем распоряжении имелись две количественные

характеристики системы: радиус тканевого патологического очага Я и длина

11111

<1111 ¿Яя 11111

сноса облака микротромбов L. На любом этапе развития тканевого патологического процесса можно определить обе характеристики.

Когда радиус патологического очага растет, интенсивность активации свертывания усиливается, облако микротромбов увеличивается и его передний край продвигается вверх по потоку, т.е. L уменьшается.

На рисунке 11 показано, как зависит кривая L(R) от изменения М„. Видно, что чем больше Мсг тем выше лежит кривая L(R). Для меньших значений Мсг облако оказывается больше по площади и поэтому L меньше.

(су-(1.8 cm)

'""""»■О

1.5

"®"°4Mie 2'5 R.C111

(Ми-13 пм)

2.5 з R.cm

Рисунок 11. Графики ЦК), полученные в результате численных расчетов. Слева: для разных Мсг. су=0.8 см; справа: для различных значений Су, М„ =1.3 пМ.

Следуя устоявшейся традиции, для выявления скрытых закономерностей, присущих различным функциональным зависимостям (в нашем случае отображенных на графиках рис.11), принято использовать процедуры перехода от графического к формульному представлению данных. Удалось установить, что данные расчетов, представленные графически на рис. 11, можно представить в формульном виде. Наилучшим образом они аппроксимируются уравнениями вида:

L=——BR+C R"

(44)

где аппроксимационные параметры А, В, С и и определяются существенными параметрами задачи (Мсг, су, ки, и т.д.).

Выражение (44), будучи приведено к безразмерному виду, обретает вид:

-I* _ г, -1 /г"

г,-\/г"

где в качестве характерного пространственного масштаба используется величина Д0 = "*-Цв/ А, и введены обозначения: £ = Ш0, г = ВЛ10, = С/Я0. Величины и г; соответствуют моменту времени ^ а и г2 - моменту 1г.

Соотношение подобия (45) приобретает особенно изящный вид в предельных случаях. При г\, г2« 1 имеем:

из чего ясно, что на начальных этапах прогрессии воспалительного тканевого процесса (при малых г) характерная величина сноса облака микроагрегатных сгустков — I — будет убывать гиперболически.

В противоположном предельном случае ги гг »1 из (45) несложно получить:

Это соотношение показывает, что при достаточно развитом воспалительном процессе (К/Ио)»1 взаимосвязь между величинами £и г приобретает линейный вид.

Полученные в данной главе соотношения подобия представляют, по-видимому, серьезный практический интерес. Наличие такого рода соотношений позволяет, опираясь на ультразвуковые данные о распределении фибриновых микросгустков в кровотоке, делать предположения о локализации и темпе прогрессии воспалительных очагов в прилегающих к сосуду тканях. Такого рода прогнозирование особенно важно в тех случаях, когда патологических очаг развивается еще без видимой клинической симптоматики.

Заключение. В заключительной части работы подводятся общие итоги, формулируются выводы. Обсуждаются естественные ограничения развитого в данной работе теоретического подхода к проблемам полимеризации/фрагментации фибрина. Высказываются соображения о дальнейших вероятных путях развития теории. Дается ряд указаний практического характера, разъясняющих пути экспериментальной проверки развитых теоретических подходов.

(46)

Выводы

1. Развито последовательное физико-математическое описание процессов полимеризации фибрина в ходе реакций свертывания крови. Построены параметрические диаграммы устойчивости стационарных состояний рассматриваемой системы (см. рис. 1), отображающие области параметров, отвечающие жидкому и гелеобразному состоянию крови.

2. Показано, что агрегатные переходы в крови, связанные с гелеобразованием фибрина могут запускаться не только при запороговой концентрации тромбина, но и при ослаблении фибринолитических механизмов при допороговой концентрации тромбина.

3. Обнаружено, что при запороговой интенсивности фибринолитических процессов гелеобразование фибрина не может быть инициировано даже в результате срабатывания взрывных кинетических процессов наработки тромбина (см. рис. 6).

4. Установлено, что пространственное распределение множественных фибриновых микросгустков в кровотоке связано особым соотношением подобия с местоположением, темпом развития и интенсивностью очага активации свертывания крови в прилегающей к сосуду ткани.

Благодарности

Автор выражает благодарность своему научному руководителю Георгию Теодоровичу Гурия. Автор также благодарит своего испанского коллегу Профессора Мадридского университета Мигеля Эрреро за плодотворное сотрудничество.

Благодарю моих коллег С.Г. Узлову, К.Г. Гурия, O.A. Дудченко за совместное обсуждение этой работы в процессе ее выполнения и всех сотрудников лаборатории криобиофизики ГНЦ РАМН за поддержку и благожелательное отношение.

Работа была выполнена при поддержке РФФИ (грант 07-04-01523-а), Европейского фонда им. Марии Кюри (MRTN-CT-2004-503361), а также Мадридского университета.

Список публикаций по теме диссертации

1. Злобина К.Е., Гурия Г.Т., Акустически детектируемые внутрисосудистые микроагрегационные явления, обусловленные патологическими процессами в ткани. Математическая модель. Соотношения подобия. // Тромбоз, гемостаз и реология, 2006, N2 (26), с. 3-14.

2. Guria G. Th., Herrero М.А., Zlobina K.E., A mathematical model of blood coagulation induced by activation sources. // DCDS-A, 2009, V. 25, N. 1, p. 175194.

3. Злобина K.E., Herrero M.A., Гурия Г.Т., Моделирование процессов полимеризации фибрина, запускаемых в ходе реакций свертывания крови. // Школа-конференция «Нелинейные волны-2008», Конференция молодых ученых, тезисы докладов, Н. Новгород, 2008, с. 62-63.

4. Злобина К.Е., Гурия Г.Т., Моделирование активации внутрисосудистого свертывания крови в сосуде при развитии патологических процессов в прилегающей ткани. // Труды XLVIII научной конференции МФТИ, Москва-Долгопрудный, 2005 г, с. 6-8.

5. Злобина К.Е., Гурия Г.Т., Активация внутрисосудистого микротромбообразования вследствие развития патологического процесса в окружающей сосуд ткани. Математическое моделирование. Соотношения подобия. // Тезисы конференции "Гемореология в макро- и микроциркуляции", Ярославль, 21-24 августа 2005, с. 91.

6. Злобина К.Е., Гурия Г.Т., Активация внутрисосудистого свертывания крови вследствие роста опухоли. Соотношения подобия. // Тезисы 9-ой школы-конференции "Биология - наука XXI века", Пущино, 18-22 апреля 2005, с. 115.

7. Злобина К.Е., Гурия Г.Т., Ранние стадии тромбообразования в крупных сосудах. Математическое моделирование. // Тезисы П-ой конференции по клинической гемостазиологии и гемореологии в сердечно-сосудистой хирургии, Москва, 2-4 февраля 2005, с. 108.

8. Guria G. Th., Herrero М.А., Zlobina K.E., Ultrasound detection of externally-induced microthrombi cloud formation: a theoretical study. // Journal of Engineering Mathematics, accepted 23.08.2009.

Злобина Ксения Евгеньевна

Кинетика полимеризации фибрина в процессах свертывания крови. Теоретический анализ

Подписано в печать 04.09.09 Формат 60x84 Усл. печ.л. 1,2 Тираж 100 экз. Заказ 29\09.

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московский физико-технический институт (государственный университет)

141700, Московская область г. Долгопрудный, Институтский пер. 9

Содержание диссертации, кандидата физико-математических наук, Злобина, Ксения Евгеньевна

Введение

Глава I. Обзор литературы

Часть 1. Система свертывания крови и подходы к ее физико-математическому описанию

Общие представления о системе свертывания крови

Математическое моделирование элементов системы свертывания крови

Пространственные особенности тромбообразования

Резюме . . . . . . . . 31 Часть 2. Математическая теория полимеризации

Общие положения

Критерии гелеобразования

Особенности моделирования полимеризации фибрина

Резюме . . . . . . . . . 51 Часть 3. Активация ССК, тканевые процессы, вызывающие свертывание крови

Резюме

Часть 4. Неинвазивные методики детектирования микросгустков в кровотоке

Оптические методы детектирования процессов свертывания крови. Рассеяние света растворами полимеров

Затухание ультразвука в растворах полимеров

Экспериментальные работы по свето- и звукорассеянию при свертывании крови

Детектирование микротромбов ультразвуковыми методами в медицине.

Резюме

Введение Диссертация по биологии, на тему "Кинетика полимеризации фибрина в процессах свертывания крови. Теоретический анализ"

Полимеры играют важную роль в биологии. С изучения таких полимерных макромолекул как двухнитевая ДНК, миоглобин и гемоглобин, по сути, началось проникновение физических методов рентгеноструктурного анализа в, биофизику. Можно- без преувеличения сказать, что в современной! молекулярной* биофизике центральное место занимают вопросы, связанные1 с, выяснением структуры и функций* биомакромолекул [Волькенштейн, 1975; Блюменфельд, 1977; Рубин, 2004]. Общей особенностью первичной структуры биомакромолекул, как нуклеиновых кислот, так и белков, является- их субъединичное строение, при этом в- качестве "мономерных субъединиц выступают нуклеотиды и аминокислоты* соответственно:

В последние годы в биофизике, все большее внимание стало уделяться супрамолекулярным структурам, всевозможным волокнистым материалам, состоящим из актиновых [Borisy, 2000], тубулиновых [Катруха, 2006], коллагеновых [Филатов,. Есипова, 2004;- Березовский, Есипова, 1997], фибриновых волокон [Pratt; 1997; Hirota-Kawadobora, 2004; Николаев, 2004].

Волокна указанных материалов со структурной точки зрения представляют собой супрамолекулярные образования, состоящие из биологических макромолекул, как субъединиц. Структурные аспекты пространственной организации супрамолекулярных сетей- (GMC) продолжают интенсивно изучаться [Alberts, 2002].

В связи с задачами регуляции процессов формирования GMC в последние годы все большее внимание начинает уделяться вопросам кинетики [Ризниченко, 2004; Варфоломеев, 1999]. Вопросы кинетики приобретают особую остроту в тех случаях, когда формирование CMC призвано обеспечить ту или иную физиологическую функцию (скажем, остановку кровотечения).

В свете этого понятен интерес специалистов, работающих в области проблем свертывания крови, к работам, направленным на изучение кинетических особенностей полимеризации фибрина. Быстрота формирования фибриновых сгустков в кровотоке во многих случаях имеет решающее значение для остановки кровотечения. Именно поэтому изучение механизмов1 формирования фибриновых супрамолекулярных сетей, так же, как и механизмов их фрагментации и деградации, предпринятое в настоящей работе, представляется важным.

С физико-химической точки зрения образование фибриновых сгустков при свертывании крови (или же плазмы крови), вне всякого сомнения, представляет собой агрегационный переход, при котором кровь, как исходно- жидкая субстанция, утрачивает способность к течению, превращаясь в желе. Другими словами, при свертывании крови имеет место фазовый1 переход из жидкого в гелеобразное состояние. Теоретическое исследование равновесных и неравновесных фазовых переходов (в том числе и переходов в гелеобразное состояние) имеет долгую историю. Согласно принятой после работ Дж.В- Гиббса традиции, такого рода переходы* принято отображать на диаграммах состояний, каждой области которых отвечает устойчивость той или иной* фазы по отношению к флуктуациям.

Проблема, теоретического построения соответствующих диаграмм устойчивости для* неравновесных систем к настоящему времени остается нерешенной в общем виде. Не вдаваясь в анализ всех трудностей построения общей теории неравновесных переходов, отметим, что отсутствие общей теории не может лишить нас решимости исследовать агрегационные переходы в крови с кинетических позиций. Именно такого рода попытка предпринята в настоящей работе. При этом кинетические процессы образования фибриновых макромолекул, их ассоциация в макромолекулярные кластеры, и, в конечном итоге, переход системы в гелеобразное состояние, трактуется в терминах статистических моментов: Другими словами, именно на том языке; который сегодня принят в отношении кинетических переходов в неравновесных системах различной природы - от статистической радиофизики [Стратонович, 1961; Рытов, 1976], теории массового обслуживания [Риордан, 1966] до проблем физики открытых систем [Климонтович, 1995] и неравновесной нуклеации [Kleinig, 1999; Lushnikov, 2006].

Введение

С этой точки зрения настоящая работа, по-видимому, представляет и определенный общетеоретический интерес. Особенно в той своей части, в которой наряду с ассоциацией макромолекул учитываются процессы фрагментации. Вклад последних в процессы смены кровью своего агрегатного состояния теоретически удалось проследить впервые (см. главу II).

Основной целью данной работы являлось> изучение кинетических механизмов формирования и распада фибриновых супрамолекулярных сетей в системах, в которых скорость наработки собственно мономерных субъединиц (в данном случае фибрин-мономерных макромолекул) регулируется каскадными протеолитическими реакциями, управляющими процессами! наработки тромбина. В'связи с этим в работе определенное внимание уделяется* и современным представлениям о кинетике образования тромбина.

В части 1 главы I дается краткий обзор современных литературных данных о биохимических механизмах активации протеолитических реакций с участием сериновых протеаз, ведущих к наработке тромбина; Обсуждается значение реакций «внешнего» и «внутреннего» путей активации свертывания крови, роль реакций инактивации основных активных факторов, а также значение противосвертывающих реакций с участием протеина С.

Особое внимание в главе I уделяется анализу известных математических моделей, лежащих в их основании посылкам и получаемым выводам. Делается вывод, что в рамках развитых к настоящему времени теоретических подходов к проблеме свертывания крови делается упор на изучение методами формальной кинетики пороговых особенностей генерации тромбина - ключевого катализатора конверсии фибриногена в фибрин, ряда иных биохимически активных факторов, а также некоторых ингибиторов реакций наработки тромбина. При этом увеличение во времени концентрации тромбина трактуется как естественная предпосылка для формирования в дальнейшем фибринового тромба. Это действительно так, в том смысле, что концентрация молекул тромбина определяет скорость наработки фибрин-мономеров в системе.

Введение

Однако, если не считать отдельных попыток учесть в той или иной форме реакции ассоциации фибрин-мономеров [Гузеватых, 2000; Guy, Fogelson, Keener, 2007], никакого сколько-нибудь систематического изучения вопросов кинетики полимеризации фибрина к настоящему времени в литературе обнаружено не было (см. главу I). В то же время вопросы кинетики полимеризации применительно к другим биологическим» макромолекулам к настоящему времени достаточно развиты. Состояние дел в этой области кратко анализируется в части 2 главы I настоящей" работы.

Кроме этого, в обзоре литературы подробно рассматриваются подходы к математическому описанию процессов полимеризации, развитые в работах Смолуховского, Флори и Стокмайера. Анализируются критерии гелеобразования. Формулируются принципы математического описания процессов желирования в терминах статистических моментов.

Отдельный раздел главы I посвящен особенностям моделирования полимеризации фибрина. Констатируется, что к настоящему времени для задач о полимеризации/фрагментации- фибрина ни одного нетривиального точного решения найти не удалось. Делается вывод о том, что необходим поиск приближенных решений посредством численного исследования редуцированных уравнений, описывающих процессы полимеризации/ фрагментации фибрина. В резюме части 2 главы I сформулированы, пять принципиальных положений, которые, в свете проведенного анализа литературы, представляется целесообразным положить в основу развиваемого в настоящей работе подхода.

В третьей части главы I дается краткий обзор литературных данных, относящихся к вопросам активации внутрисосудистого свертывания за счет протекания патологических процессов в прилегающих к сосуду тканях. В заключительной четвертой части главы I обсуждаются неинвазивные методы, позволяющие в принципе детектировать формирование фибриновых микросгустков в кровотоке. Делается вывод, что увеличение второго момента (М2), имеющее место в ходе реакций полимеризации фибрина, влечет за собой увеличение рассеяния- как ультразвуковых, так и оптических волн. Как следствие, о начальных этапах полимеризации фибрина in vivo и in vitro можно непосредственно следить с помощью ультразвуковых методов. Интенсивность рассеяния волн прямо пропорциональна величине второго момента (М2).

Таким образом ясно, что теоретические описание, позволяющее следить за изменением в. пространстве И' времени моментов распределения молекул фибрин-полимеров, обладает реальной предсказательной силой. Оно позволяет прогнозировать, в каких областях, когда и с какой скоростью должны начаться процессы полимеризации фибрина.

Общие положения такого рода теории* полимеризации/фрагментации фибриновых супрамакромолекул в ходе процессов свертывания* крови сформулированы в главе II настоящей диссертации: Проведенный, в данной главе анализ кинетических аспектов полимеризации/фрагментации фибриновых супрамакромолекул позволил построить искомые диаграммы состояния (см. рис. Н-4 и II-6). В частности, удалось выяснить, что взрывные процессы полимеризации фибрина могут быть инициированы не только запороговой активацией тромбина, но и ослаблением интенсивности фибринолитических процессов при допороговой концентрации тромбина. В главе П1 анализируются пространственные особенности реакции полимеризации фибрина в условиях интенсивного кровотока. Рассматриваются несколько принципиальных постановок, анализ которых позволил прийти к выводу, что пространственное распределение фибриновых микросгустков в кровотоке связано особым соотношением подобия с интенсивностью и местоположением очага активации свертывания крови в прилегающей к сосуду ткани.

Этот теоретический вывод представляет, по-видимому, серьезный практический интерес. Наличие такого рода соотношения подобия позволяет, опираясь на ультразвуковые данные о распределении фибриновых микросгустков в кровотоке, делать предположения о локализации и темпе прогрессии патологических очагов в прилегающих к сосуду тканях. Такого

Введение d рода прогнозирование особенно важно в тех случаях, когда патологически^ очаг развивается еще без видимой клинической симптоматики.

В заключительной части работы подводятся общие итоги, формулируются выводы. Обсуждаются естественные ограничения развитого в данной работе теоретического подхода к проблемам полимеризации/фрагментации фибрина. Высказываются соображения о дальнейших вероятных путях развития теории. Дается ряд указаний практического характера, разъясняющих пути экспериментальной проверки развитых теоретических подходов.

Выражаются благодарности лицам и организациям, содействовавшим выполнению настоящей работы.

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Злобина, Ксения Евгеньевна

Выводы

1. Развито последовательное физико-математическое описание процессов полимеризации фибрина в ходе реакций свертывания крови. Построены параметрические диаграммы устойчивости стационарных состояний рассматриваемой системы (см. рис. II-4, II-6 и II-7), отображающие области параметров, отвечающие жидкому и гелеобразному состоянию крови.

2. Показано, что агрегатные переходы в крови, связанные с гелеобразованием фибрина, могут запускаться не только при запороговой концентрации тромбина, но и при ослаблении фибринолитических механизмов при допороговой концентрации тромбина.

Благодарности

Выражаю искреннюю благодарность моему научному руководителю Георгию Теодоровичу Гурия не только за непосредственную помощь в работе, но и за понимание и готовность всегда пойти навстречу, как бы ни складывались жизненные обстоятельства. Без этого моя научная карьера могла завершиться задолго до написания этой диссертации.

Благодарю своего испанского коллегу, Профессора Мадридского университета Мигеля Эрреро, за плодотворное сотрудничество, особенно за мягкую настойчивость и отклонение нашей совместной работы в область полимеризации.

Спасибо моим коллегам С.Г. Узловой, К.Г. Гурия, О.А. Дудченко, И.А. Романцу, А.С. Рухленко, Е.А. Катрухе и А. Гагариной за совместное обсуждение этой работы в процессе ее выполнения и всем сотрудникам лаборатории криобиофизики ГНЦ РАМН за поддержку и благожелательное отношение.

Благодарю за ценные консультации д.ф.-м.н. М.А. Лившица, заведующего лабораторией физики биополимеров ИМБ РАН.

Автор выражает признательность академику А.И. Воробьеву, директору ГНЦ РАМН,за внимание к работе.

Работа была выполнена при поддержке РФФИ (грант 07-04-01523-а), Европейского фонда им. Марии Кюри (MRTN-CT-2004-503361), Международного научно-технического центра (IPP/DOE грант 3744), а также Мадридского университета.

В завершение хочу поблагодарить моего мужа А.С. Злобина за терпение и создание благоприятных условий для выполнения этой работы, а также моих родителей за добрую и трепетную поддержку моих начинаний.

Заключение убывающих с ростом размера полимера. Однако такая задача трудно, поддается, анализу, как и задача о полимеризации с фрагментацией, для учета которой в данной работе было введено замыкающее соотношение на третий, момент распределения фибрин-полимеров.

Как показало выполнение данной работы, введение замыкающего соотношения оказалось эффективным методом для разрешения задачи. Однако, анализ этого соотношения, проведенный в приложении 1, показывает, что нет единой универсальной формулы замыкающего соотношения, которая бы адекватно подходила ко всем типам полимеризационных схем. Выбранная в данной работе формула замыкающего соотношения приводит поведение исследуемой системы в соответствие с тем, что известно из литературных данных о поведении системы с фрагментацией.

Полученное в главе III соотношение подобия имеет два ярко выраженных разных участка: участок гиперболического спада и участок линейного убывания L с ростом R. Это свойство может служить для интерпретации медицинских данных о состоянии крови в крупных сосудах, получаемых с помощью ультразвуковой техники. Во-первых, если в сосуде имеется облако микротромбов, то логично предположить, что выше по течению имеется источник активации свертывания, например, тканевый патологический очаг. Во-вторых, если в процессе- наблюдения за таким, облаком его положении меняется, в частности, облако «ползет» вверх по течению, то это может говорить о росте тканевого источника активации свертывания. Если продвижение облака идет с линейной скоростью, то есть основания полагать, что тканевый патологический процесс находится не на самой ранней стадии своего развития.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата физико-математических наук, Злобина, Ксения Евгеньевна, Москва

1. Список литературы

2. Астанин С. А., Лобанов А. И. Трехмерная модель роста неваскулярнзированной опухоли в ткани. // Математика, компьютер, образование, 2005, ч. 1, с. 759 763.

3. Атауллаханов Ф.И., Гурия Г.Т., Пространственные аспекты динамики свертывания крови. I Гипотеза. // Биофизика, 1994, т. 39, вып. 1, с. 8996.

4. Атауллаханов Ф.И., Гурия Г.Т., Сафрошкина А.Ю., Пространственные аспекты динамики свертывания крови. II Феноменологическая модель. // Биофизика, 1994, т. 39, вып. 1, с. 97-106.

5. Атауллаханов Ф.И., Волкова Р.И., Гурия Г.Т., Сарбаш В.И., Пространственные аспекты динамики свертывания крови. III Рост тромба in vitro. // Биофизика, 1995, т. 40, вып. 6, с.1320-1328.

6. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.К., Физиология системы гемостаза. Москва, 1995.

7. Балуда В.П., Балуда М.В., Тлепшуков И.К., Цыб А.Ф., Рак и тромбозы. Москва-Обнинск, 2001.

8. Баренблатт Г.И., О движении взвешенных частиц в турбулентном потоке. // Прикладная математика и механика, 1953, т. XVII, вып. 3.

9. Барынин Ю.А., Старков И.А., Ханин М.А., Математические модели в физиологии гемостаза. // Известия АН, Серия биологическая, 1999, N. 1, с. 59-66.

10. Белинцев Б.Н., Дибров Б.Ф. Лившиц М.А., Волькенпггейн М.В., Нелинейная устойчивость в распределенной триггерной системе. Биологический барьер. // Биофизика, 1978, т. 23, вып. 5, с. 864-869.

11. Березовский И.Н., Есипова Н.Г., Туманян В.Г. Температурная зависимость кинетики ренатурации частично денатурированного коллагена. // Биофизика, т. 42, вып. 3, 1997, с. 577-583.1. Список литературъи

12. Блюменфельд JI.A., Проблемы биологической физики, М.: Наука, 1977, 336 с.

13. Боголюбов Н.Н., О некоторых статистических методах в математической физике. Киев, Изд. АН УССР, 1945.

14. Бреслер С.Е., Френкель Я.И., О характере теплового движения длинных органических цепей и о причинах эластических свойств каучука. // Журн. эксперим. и теорет. физики, 1939, т. 9, с. 1094-1106.

15. Бутенас С., Манн К.Г., Свертывание крови. // Биохимия, 2002, т. 67, вып. 1, с. 5-15.

16. Ван Кампен Н.Г., Стохастические процессы в физике и химии. Москва, Высшая школа, 1990.

17. Варфоломеев С.Д., Гуревич К.Г., Биокинетика. Практический курс. М.: ФАИР-ПРЕСС, 1999, 720 с.

18. Васильев С.А., Воробьев А.И., Городецкий В.М., Терапия острого синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. // Materia Medica, 1997, N1, с. 23-36.

19. Веденов А. А., Физика растворов. Москва, Наука, 1984.

20. Виноградова М.Б., Руденко О.В., Сухоруков А.П., Теория волн. Москва, Наука, 1990.

21. Волькенштейн М.В., Молекулярная биофизика. Москва, Наука, 1975.

22. Галактионов В.Г., Иммунология. Москва, Изд. МГУ, 1998.

23. Ганцев Ш.Х., Хуснутдинов Ш.Н., Патология и морфологическая характеристика опухолевого роста. Москва, МИА, 2003.

24. Горелик Г. С. Колебания и волны. Введение в акустику, радиофизику и оптику. Москва, Гос. изд. ф.-м. лит., 1959.

25. Гросберг А.Ю., Хохлов А.Р., Физика в мире полимеров. Москва, Наука, 1989.

26. Гузеватых А.П., Пороговая гидродинамическая активация внутрисосудистого тромбообразования. Дисс. к. ф.-м. н. //Москва, 2000.1. Список литературы

27. Гузеватых А.П., Лобанов А.И., Гурия Г.Т. Активация внутрисосудистого тромбообразования вследствие развития стеноза. // Математическое моделирование, 2000, т. 12, № 4, с.39-60.

28. Гурия Г.Т. Макроскопическое структурообразование в динамике крови. Докт. дис., М.: МГУ, 2002, 367 с.

29. Давыдовский И.В., Общая патология человека. // М.: Медицина, 1969 г., 611с.

30. Де Жен П., Идеи скейлинга в физике полимеров. М.: Мир. 1982.

31. Добровольский А.Б., Титаева Е.В., Система фибринолиза: регуляция активности и физиологические функции ее основных компонентов. // Биохимия, 2002, т. 67, вып. 1, с. 116-126.

32. Дранник Г. Н., Ена Я. М., Варецкая Т. В. Продукты расщепления, фибрина/фибриногена при патологических процессах (биохимические и клинические аспекты). Киев: Здоров'я, 1987. 183 с.

33. Злобина К.Е., Гурия Г.Т., Акустически детектируемые внутрисосудистые микроагрегационные явления, обусловленные патологическими процессами в ткани. Математическая модель. Соотношения подобия. // Тромбоз, гемостаз и реология, 2006, N2 (26), с. 3-14.

34. Иваницкий Г.Р., Кринский Б.И., Сельков Е.Е., Математическая биофизика клетки. М.: Наука, 1978, 308 с.

35. Игнатов П.Е., Иммунитет и инфекция. М.: Время, 2002, 352 с.

36. Катруха Е.А., Гурия Г.Т., Динамические нестабильности тубулинового цитоскелета. Диаграмма состояния. // Биофизика, 2006, Т.51, вып.6, с.885-893.

37. Климонтович Ю.Л., Статистическая теория открытых систем. Янус, 1995.

38. Колобов А.В., Полежаев А.А., Направленный рост и инвазия опухоли в отсутствии хемотактической подвижности ее клеток. // Математика. Компьютер. Образование. 2005, V. 3, р. 979 981.

39. Кудряшов Б.А., Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания. М.:Медицина, 1975, 488 с.

40. Курдюмов С.П. Режимы с обострением. М.: Физматлит, 2006.

41. Ланда П.С. Нелинейные колебания и волны. М.: Наука; Физматлит, 1997.

42. Ландау, Л. Д., Лифшиц, Е. М., Теоретическая физика, том V, Статистическая физика. М.-Л.: ГИИТЛ, 1951. 480 с.

43. Ландау, Л. Д., Лифшиц, Е. М., Теоретическая физика, в 10 томах.

44. Ландсберг Г.С., Оптика, М.: Наука, 1976.

45. Левич В.Г., Курс теоретической физики, т. 1,2 изд., М., 1969.

46. Лобанов А.И. Старожилова Т.К., Гурия Г.Т., Численное исследование структурообразования при свертывании крови. // Математическое моделирование, 1997, т. 9, N 8, с. 83-95.

47. Мечников И.И., Академическое собрание, том 6, Статьи по иммунитету. // М.: Медгиз, 1950.

48. Николаев А.В., Вальтер П., Эгбринг Р., Гурия Г.Т., Тромбы из плазмы доноров с гиподисфибриногенемией Марбург не обладают фибровой структурой. // Тромбоз, гемостаз и реология, 2004, № 1(17), с. 30-36.

49. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. М.: Спорт и культура, 1999. 464 с.

50. Ризниченко Г.Ю., Рубин А.Б., Математические модели биологических продукционных процессов, Изд. Инст. комп. иссл., 2004, 464 с.

51. Риордан Дж. Стохастические системы обслуживания. — М.: Связь, 1966.1. Список литературы

52. Рубин. А.Б. Биофизика, В 2 томах: 1. Теоретическая биофизика. 2. Биофизика клеточных процессов. Изд. Моск. Унив., 2004.

53. Руденко О.В., Солуян С.И., Теоретические основы нелинейной акустики. // Москва, Наука, 1975.

54. Рытов С.М., Введение в статистическую радиофизику. М.: Наука, 1976.

55. Стратонович P. JI., Избранные вопросы теории флюктуаций в радиотехнике. М.: Сов. Радио, 1961, 558 с.

56. Сумм. Б.Д. Основы коллоидной химии, М.:Академия, 2006. 240 с.

57. Узлова С.Г., Акустическое детектирование микроэмболов на ранних этапах тромбообразования in vitro и in vivo. Дисс. канд. биол. наук, Москва, 2009.

58. Фейнман Р., Лейтон Р., Сэндс М., Фейнмановские лекции по физике, в 9 томах, 7-и книгах, Изд. URSS, 2004.

59. Филатов И.В., Мильчевский Ю.В., Есипова Н.Г., Туманян В.Г., Расчет структуры фрагментов молекулы коллагена. // Биофизика, т. 49, вып. 6, 2004, с. 1047-1052.

60. Финкелынтейн А. В., Птицын О. Б., Физика белка. Курс лекций. Изд. КДУ, 2000,456 с.

61. Франк-Каменецкий Д.А., Диффузия и теплопередача в химической кинетике. // М: Наука, 1987.

62. Хохлов А.Р., Кучанов С.И. Лекции по физической химии полимеров. М.: Мир, 2000.

63. Чуличков А.Л., Николаев А.В., Лобанов А.И., Гурия Г.Т. Пороговая активация свертывания крови и рост тромба в условиях кровотока.1. Список литературы

64. Теоретический анализ. // Математическое моделирование, 2000, т.12, № 3, с.75 96.

65. Шевкопляс С.С., Экспериментальное изучение пространственного тромбообразования в интенсивных потоках in vitro. Магистерская диссертация, МФТИ, 2000, 65 с.

66. Шмидт А.А., О волокнине и причинах ее свертывания. //Военно-медицинский журнал, 1864, т. 89, с. 34-52.

67. Шмидт Р., Тевс Г. (ред.), Физиология человека. В 3 томах. // М.:Мир, 1996.

68. Adams Т.Е., Everse S.J., Mann K.G., Predicting the pharmacology of thrombin inhibitors. // J. Thromb Haemost., 2003, V. 1(5), p. 1024-1027.

69. Alarcon Т., Byrne H.M., Maini P.K., A cellular automaton model for tumour growth in inhomogeneous environment, J. Theoret. Biol.j 225 (2003), pp. 257-274.

70. Alberts В., Lewis J.,Raff M., Roberts K., Watson J.D. (Eds) Molecular biology of the cell. 4th ed., Garland Publishing, 2002, 1463 p.

71. Alt W., Lauffenburger D.A., Transient behavior of a chemotaxis system modelling certain types of tissue inflammation. // J. Math. Biol., 1985, V. 24, p. 691-722.

72. Anand M., Rajagopal K., Rajagopal K.R., A Model for the Formation and Lysis of Blood Clots. // Pathophysiol Haemost Thromb, 2005, 34, p. 109120.

73. Araujo R.P., McElwain D.L.S., The role of mechanical host-tumour interactions in the collapse of tumour blood vessels and tumour growth dynamics. // Journal of Theoretical Biology, 2006, V 238, p. 817-827.

74. Astanin S., Tosin A., Mathematical model of tumour cord growth along the source of nutrient. Math. Mod. Nat. Phen. 2007, V. 2 (3), 153-177.

75. Ataullakhanov F.I., Guria G.T., Sarbash V.I., Volkova R.I., Spatiotemporal dynamics of clotting and pattern formation in human blood. // Biochimica et Biophysica Acta 1425 (1998) 453-4681. Список литературы

76. Ataullakhanov F.I., Panteleev М.А., Mathematical Modeling and Computer Simulation in Blood Coagulation. // "Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis", 2005, V. 34, N. 2-3, p. 60-70:

77. Ball J.M., Carr J., The discrete coagulation-fragmentation equations; existence, uniqueness, and density conservation. J. Statistical Physics, 61:203-234, 1990.

78. Ball J.M., Carr J., Penrose O., The Becker-Doring cluster equations: basic properties and asymptotic behavior of solutions, Coramun. Math. Phys., 1986, V. 104, p. 657-692.

79. Barrow J., Coagulation with fragmentation. // J. Phys. A: Math. Gen., 1981, V. 14, p. 729-733.

80. Basmadjian D., The effect of flow and mass transport in thrombogenesis. // Ann. Biomed. Eng., 1990, V. 18, p. 685-709.

81. Basmadjian D., Sefton M.V., Baldwin S.A., Coagulation on biomaterials in flowing blood: some theoretical considerations. // Biomaterials, 1997, V. 18, p. 1511-1522

82. Bellomo N., Preziosi L., Modelling and Mathematical Problems Related to Tumor Evolution and Its Interaction with the Immune System // Mathematical and Computer Modelling, 2000, V. 32, p. 413-452.

83. Beltrami E., Jesty J., Mathematical analysis of activation thresholds in enzyme-catalyzed positive feedbacks: application to the feedbacks of blood coagulation. // PNAS, 1995, V. 92 (19), p. 8744-8748.

84. Boccaccio C., Medico E., Cancer and blood coagulation. // Cell Mol. Life. Sci., 2006, V. 63, p. 1024-1027.

85. Borisy G.G., Svitkina T.M., Actin machinery: pushing the envelope. Curr. Opin. Cell Biol., 2000, V.12, p. 104-112.

86. Broze G.J. Jr., Gailani D., The role of factor XI in coagulation. // Thromb Haemost., 1993, V. 70(1), p. 72-74.1. Список литературы

87. Bru A., Albertos S., Subiza J.L., Garcia-Asenjo J.L.,Bru L, The universal dynamics of tumor growth. // Biophysical journal, 2003, V. 85, N. 5, p. 29482961.

88. Brummel-Ziedins K.E., Pouliot R.L., Mann K.G., Thrombin generation: phenotypic quantitation. // J. Thromb Haemost. 2004, V. 2(2), p. 281-288.

89. Brummel-Ziedins K., Vossen C.Y., RosendaalF.R., Umezaki K., Mann K.G., The plasma hemostatic proteome: thrombin generation in healthy individuals. //J. Thromb Haemost., 2005, V. 3(7), p. 1472-1481.

90. Bungay S.D., Gentry P.A., Gentry R.D., A mathematical model of lipid-mediated thrombin generation. // Math Med BioL, 2003, V. 279, N 22, p. 105-129.

91. Butenas S., Orfeo Т., Gissel M.T., Brummel K.E., Mann K.G., The significance of circulating factor IXa in blood. // J Biol Chem., 2004, V. 279(22), p. 22875-22882.

92. Chandler W.L., Velan Т., Estimating the rate of thrombin and fibrin generation in vivo during cardiopulmonary bypass. // Blood, 2003, V. 101(11), p. 4355-4362.

93. Chandrasekhar S., Stochastic problems in physics and astronomy. // Reviews on modern physics, V. 15, N 1, 1943, p. 1-89.

94. Choi G., Schultz M.J., Levi M., van der Poll Т., The relationship between inflammation and the coagulation system. // Swiss med wkly, 2006, V. 136, p. 139-144.

95. Colman R.W., Schmaier A.H., The contact activation system: Biochemistry and interactions of surface-mediated defense reactions. // CRC Crit. Rev. One. Haem., 1986, V. 5(1), p. 57-69.

96. Crawley J.T., Lane D.A., The haemostatic role of tissue • factor pathway inhibitor. // Arterioscler Thromb Vase Biol., 2008, V. 28(2), p. 233-242.

97. Da Costa F.P., A finite-dimensional dynamical model for gelation in coagulation processes. // 1998, J. nonlinear sci., V. 8, p.619-653.1. Список литературы

98. Davie E.W., Biochemical and molecular aspects of the coagulation cascade. // Thrombosis and haemostasis, 1995, V 74 (1), p. 1-6.

99. Davies S.C., King J.R., Wattis J.A.D., The Smoluchowski coagulation equations with continuous injection. // J.Phys. A: Math. Gen., 1999, V. 32, p. 7745-7763.

100. DeBakey M. E., New living heart. // Adams, 1997.

101. De Cicco M., The prothrombotic state in cancer: pathogenic mechanisms. // Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2004, V. 50, p. 187-196.

102. De Pillis L.G., Gu W., Radunskaya A.E., Mixed immunotherapy and chemotherapy of tumors: modeling, applications and biological interpretations. // Journal of Theoretical Biology, 2006, V. 238, p. 841-862.

103. Debye, P., Molecular-weight determination by light scattering. // Journal of Physical and Colloid Chemistry, 1947, V. 51, p. 18-32.

104. Donati M.B., Lorenzet R., Coagulation factors and tumor cell biology: the role of tissue factor. // Pathophysiology of haemostasis and thrombosis, 2003, V. 33, suppl. 1, p. 22-25.

105. Dukhin A.S., Goetz P.J., Acoustic and electroacoustic spectroscopy for characterizing concentrated dispersions and emulsions. // Advances in Colloid and Interface Science, V. 92, 2001, 73-132.

106. Esmon C.T., The Roles of Protein С and Thrombomodulin in the Regulation of Blood Coagulation. // The journal of biological chemistry, 1989, V. 264, N 9, p. 4743-4746.

107. Esmon C.T., The protein С pathway. // Chest, 2003, V. 124, 3 Suppl, p. 26S-32S.

108. I.Ernst M.H., Hendriks E.M., Ziff R.M., Exact solutions to the coagulation equation. // Physics letters, 1982, V. 92A, N. 6, p. 267-270.

109. Ferri F., Greco M., Arcovito G., Andreasi Bassi F., De Spirito M., Paganini E., Rocco M., Growth kinetics and structure of fibrin gels. // Phys. Rev. E, V. 63,031401.

110. Flory P. J., Molecular Size Distribution in Three Dimensional Polymers. I. Gelation. // J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 3038-3090.

111. Fogelson A.L., Tania N., Coagulation under flow: the influence of flow-mediated transport on the initiation and inhibition of coagulation. // Pathophysiology of haemostasis and thrombosis, 2005, V. 34, p. 91-108.

112. Greenwood M.S., Ahmed S., Ultrasonic diffraction grating spectroscopy and the measurement of particle size. // Ultrasonics, 2006, V. 44, el385-el393.

113. Gregory K., Basmadjian D., An Analysis of the Contact Phase of Blood Coagulation: Effects of Shear Rate and Surface Are Intertwined. // Annals of Biomedica Engineering, 1994, V 22, p. 184-193.

114. Guria G. Th., Herrero M.A., Zlobina K.E., A mathematical model of blood coagulation induced by activation sources. // DCDS-A, 2009, V. 25, N. 1, p. 175-194.

115. Guria G. Th., Herrero M.A., Zlobina K.E., Ultrasound detection of externally-induced microthrombi cloud formation: a theoretical study. // Journal of Engineering Mathematics, accepted 23.08.2009.

116. Guy R.D., Fogelson A.L., Keener J.P., Fibrin gel formation in a shear flow. // Mathematical Medicine and Biology, 2007, V. 24, N. 1, p. 111-130.

117. Guyton A. C., Hall J. E., Textbook of Medical Physiology. 9th ed. // Saunders, 1996.1. Список литературы

118. Hemker Н.С., Willems G.M., Beguin S., A computer assisted method1 to obtain the prothrombin activation velocity in whole plasma independent of thrombin decay processes. // Thromb Haemost., 1986, V. 56(1), p. 9-17.

119. Herrero M.A., Mathematical models of aggregation: the role of explicit solutions. // Progress in nonlinear differential equations and their applications, 2005, V. 63, p. 309-318.

120. Herrero M.A., Rodrigo M.R., A note on Smoluchowski's equations with diffusion. // Applied Mathematics Letters, 2005, V.18, p. 969-975.

121. Herrero M.A., Rodrigo M.R., Remarks on accessible steady status for some coagulation-fragmentation systems. // Discrete and continuous dynamical systems, Series A, 2007, V. 17, p. 541-552.

122. Hockin M.F., Jones K.C., Everse S.J., Mann K.G., A model for the stoichiometric regulation of blood coagulation. // J Biol Chem. 277 (2002) 18322-18333.

123. Hoffman M., Remodeling the blood coagulation cascade. // Journal of thrombosis and thrombolysis, 2003, V. 16, (1/2), p. 17-20.

124. Huang C.C., Wang S.H., Tsui P.H., Detection of blood coagulation and clot formation using quantitative ultrasonic parameters. //Ultrasound in Med. Biol., 2005, V. 31, No 11., p. 1567-1573.

125. Jones К.С., Mann K.G., A model for the tissue factor pathway to thrombin. II A mathematical simulation. // The journal of biological chemistry, 1994, V. 269, N37, p. 23367-23373.

126. Kaibara M., Rheology of blood coagulation. // Biorheology, 1996, V. 33(2), p. 101-117.

127. Keller E.F., Segel L.A., Models for Chemotaxis. // Journal of theoretical biology, 1971, V. 30, p. 225.

128. Khanin M.A., Rakov D.V., Kogan A.E., Mathematical model for the blood coagulation prothrombin time test. // Thrombosis research, 1998, V. 89, p. 227-232.

129. Khanin M.A, Semenov V.V., A mathematical model of the kinetics of blood coagulation. // J. Theor. Biol., 1989, V. 136 (2), p. 127-134.

130. Kleinig W., Schmelzer J.W.P., Ropke G., Fragmentation in dissipative collisions. A computer model study. In: Nucleation theory and applications, eds. J.W.P. Schmelzer, G. Ropke and V.B. Priezzhev, p. 130-159.

131. Kuchanov S.I., Livshits M.A., Pichugin V.E., On thermodynamic stability of heteropolymer mesophases formed under weak segregation regime. // Eur. Phys. J. B, 2007, V. 58, p. 69-82.

132. Lauffenburger D.A., Kennedy C.R., Analysis of a lumped Model for Tissue Inflammation Dynamics. // Mathematical biosciences, 1981, V. 53, p. 189221.

133. Lauffenburger D.A., Kennedy C.R., Localized bacterial infection in a distributed model for tissue inflammation. // J. Math. Biol, 1983, V. 16, p. 141-163.

134. Levi M., van der Poll Т., Two-Way Interactions Between Inflammation and Coagulation. // Trends in Cardiovascular Medicine, 2005, V. 15, N. 7, p. 254259.

135. Levi M., van der Poll Т., Buller H.R., Bidirectional Relation Between Inflammation and Coagulation. // Circulation. 2004, 109, p. 2698 -2704.1. Список литературы,

136. Levine SN. Enzyme Amplifier Kinetics. Science. 1966 Apr 29; 152(3722):651-653.

137. Leyvraz F., Tschudi H. R. Singularities in the kinetics of coagulation processes. 1981, J. Phys. A: Math. Gen., V. 14, 3389-3405.

138. Liniger W., Karreman G., Rawala R., Colman R., Mathematical model of the activation of prothrombin by factor Xa and facor Vt. // Bull. Math. Biol., 1980, V. 42(6), p. 861-870.

139. Lobanov A.I., Starozhilova Т.К., Effect of convective flow on formation of two-dimensional structures in the model of blood coagulation. // Phystech Journal, 1997, V. 3, N 2, p: 96-105.

140. Lushnikov A.A., Gelation in coagulating systems. // Physica D, 2006, V. 222, p. 37-53.

141. MacFarlane R.G., An enzyme cascade in the blood clotting mechanism, and its function as a biochemical amplifier. // Nature, 1964, V. 202, p. 498-499.

142. Mahony C., Ferguson J., Fischer P.L., Red cell aggregation and the ehogenicity of whole blood. // Ultrasound Med. Biol., 1992, V. 18, p. 579586.

143. Mallet D.G., De Pillis L.G., A cellular automata model of tumor-immune system interactions. // Journal of Theoretical Biology, 2006, V. 239, p. 334350.

144. McLeod J.B., On an infinite set of nonlinear differential equations. // Quarterly journal of mathematics, 1962, V. 13, p. 119-128.

145. Mikell F.L., Asinger R.W., Elsperger K.J., Anderson W.R., Hodges M., Regional Stasis of Blood in the Dysfunctional Left Ventricle: Echocardiographic Detection and Differentiation from Early Thrombosis. //Circulation, 1982, V. 66, No. 4, p. 755-763.

146. Morawitz P., Die Chemie der Blutgerinnung. // Ergebn. Der Physiol., 1905, V. 4, p. 307-422.1. Список литературы

147. Mougin P., Wilkinson D., Roberts К J., Jack R., Kippax P., Sensitivity of particle sizing by ultrasonic attenuation spectroscopy to material properties. // Powder technology, 2005, V. 134, p. 243-248.

148. Nagashima H., Studies on the different modes of action of the anticoagulant protease inhibitors DX-9065a and Argatroban. I. Effects on thrombin generation. // J Biol Chem., 2002, V. 277(52), p. 50439-50444.

149. Obraztsov I.F., Kuz'min V.M., Khanin M.A., Kogan A.E., Anan'eva N.M., Saenko E.L., Effect of factor VIII deficiency on generation of thrombin: a biomechanical approach. // Dokl Biochem Biophys., 2002, V. 383, p. 119121.

150. Pieters J., Lindhout Т., Hemker H.C., In situ-generated thrombin is the only enzyme that effectively activates factor VIII and factor V in thromboplastin-activatedplasma. //Blood, 1989, V. 74(3), p. 1021-1024.

151. Pohl В., Beringer C., Bomhard M., Keller F., The quick machine a mathematical model for the extrinsic activation of coagulation. // Haemostasis, 1994, V. 24, p. 325-337.

152. Pokhilko A.V., Intrinsic coagulation pathway: an activation threshold. // Thromb. Res., 2000, V. 99 (3), p. 285-293.

153. Quiao Y.H., Liu J.L., Zeng Y.J., A kinetic model for simulation of blood coagulation and inhibition in the intrinsic path. // Journal of Medical Engineering & Technology, 2005, V. 29, N 2, p. 70 74.

154. Rakoff-Nahoum S„ Medzhitov R., Role of the innate immune system and host-commensal mutualism. // Curr Top Microbiol Immunol. 2006, V. 308, p. 1-18.

155. Rickles F.R., Edwards R.L., Activation of blood coagulation in cancer: Trousseau's syndrome revisited. // Blod, 1983, V. 62, N 1, p. 14-31.

156. Rickles F.R., Falanga A., Molecular basis for the relationship between thrombosis and cancer. // Thrombosis research, 2001, V. 102, V215-V224

157. Rotstein H.G., Novick-Cohen A., Tannenbaum R., Gelation and cluster growth with cluster-wall interactions. // Journal of statistical physics, 1998, V. 90, N1-2, p. 119-143.

158. Schenone M., Furie B.C., Furie В., The blood coagulation cascade. // Curr Opin Hematol'2004, V. 11, p. 272-277.

159. Sherratt J.A., Chaplain M.A.J., A new mathematical model for avascular tumour growth. // J. Math. Biol., 2001, V. 43, p. 291-312.

160. Sorensen E.N., Burgreen G.W., Wagner W.R., Antaki J.F., Computational simulation of platelet deposition and activation: I. Model development and properties. //Ann Biomed Eng., V. 1999, V. 27, N. 4, p.436-481. Список литературы

161. Stockmayer W.H., Theory of molecular size distribution and gel formation in branched-chain polymers. // Jour. Chem. Phys., 1943, V. 11, N. 2, p. 45-55.

162. Strutt, J. W. (Lord Rayleigh), The theory of sound, 1896, V. 2, 2nd edn. London, UK: Macmillan.

163. Tyurin K.V., Khanin M.A., Hemostasis as an optimal system. // Mathematical Biosciences, 2006, V. 204, p. 167-184.

164. Tyurin K.V., Khanin M.A., Optimality principle and determination of kinetic constants for biochemical reactions. // Math Med Biol., 2005, V. 22(1), p. 114.

165. Virchow R., Phlebose und thrombose im Gefa|3system. Gesammelte Abhandlungen zur wissenschaftlichen medizin. Frankfurt, 1856.

166. Wagenvoord R., Hemker P.W., Hemker H.C., The limits of simulation of the clotting system. // Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2006, V. 4, p. 1331-1338.

167. Wang Y., Povey M.J.W., A simple and rapid method for the determination of particle size in emulsions from ultrasound data. // Colloids and surfaces B: Biointerfaces, 1999, V. 12, 0. 417-427.

168. Willems G.M., Lindhout Т., Hermens W.T., Hemker H.C., Simulation model for thrombin generation in plasma. // Haemostasis, 1991, V. 21(4), p. 197207.

169. Zotz R.J., Mtiller M., Genth-Zotz S., Darius H., Spontaneous Echo Contrast Caused by Platelet and Leukocyte Aggregates? //Stroke 2001, V.32, p. 11271133.

170. Zwaal R.F.A., Hemker H.C. (eds), Blood Coagulation. // Elsevier, 1986.

Информация о работе

Злобина, Ксения Евгеньевна
кандидата физико-математических наук
Москва, 2009
ВАК 03.00.02

Диссертация

Кинетика полимеризации фибрина в процессах свертывания крови. Теоретический анализ - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы