Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Изучение роли вируса простого герпеса при некоторых новообразованиях у женщин

ВАК РФ 03.00.06, Вирусология

Введение Диссертация по биологии, на тему "Изучение роли вируса простого герпеса при некоторых новообразованиях у женщин"

Актуальность темы* Значение герпетической инфекции как актуальной медико-социальной проблемы с каждым годом все более возрастает в связи с убиквитарностью распространения, персис-тенцией в латентной форме, возможной частой реактивацией и, наконец, с предполагаемой онкогенностыо вируса простого герпеса.

О возможной роли хронической герпетической инфекции в этиологии и патогенезе злокачественных опухолей, в частности, рака шейки матки /РШМ/ у женщин, длительно страдающих герпесом гениталий, свидетельствуют многочисленные данные кпинико-серологи-чееких, эпидемиологических и вирусологических исследований. Известен ряд дополнительных факторов, связанных с воз растащим риском развития рака шейки матки. Высокий уровень антител к ВПГ-2 при новообразованиях гениталий установлен у женщин из различных географических зон. Однако в ряде географических областей не отмечено достоверных различий в частоте выявления противогер-петических антител у больных раком шейки матки и здоровых женщин.

В настоящее время нельзя достоверно судить о роли ВПГ жри новообразованиях гениталий у женщин: является ли он активатором эвдогенных РНК-содержащих онковирусов ежи необходимо их взаимное сочетанное коканцерогенное действие. При этом следует и ряд других факторов, приведших к возникновению злокачественного заболевания. Исследование роли ВПГ в формировании некоторых опухолей гениталий определит возможные перспективы иммунодиагно стики и иммунопрофилактики. С этой целью целесообразно проведение специального комплексного вирусологического, серологического и эпидемиологического исследования больных, страдающих онкозаболеваниями гениталий.

Нарушения клеточкой поверхности ответственны за измененное поведение опухолевых и трансформированных клеток. Однако до сих пор неизвестно, является ли необходимой и достаточной для установления состояния злокачественной трансформации экспрессия функционально активных молекул поверхностных вирусивдуцированных антигенов. Но очевидно, что резистентность в отношении вирусас-соцшрованных опухолей обуславливается, прежде всего, ответом на эти чужеродные для организма поверхностные вирусивдуцированные антигены, в чем и заключается, возможно, их основная биологическая роль. Отсюда следует возможность использования подобных антигенов в качестве терапевтических препаратов.

Опухолеспецифические ранние антигены, индуцированные ВПГ, являются достоверными маркерами присутствия и функционирования вирусной генетической информации в опухолях человека и могут быть использованы для диагностики таких вирусассоциированных опухолей.

Противоречивость сведений о связи ВПГ с раковыми заболеваниями человека диктовала необходимость проведения гошнико-иммунологических исследований по обнаружению вирусиндуцированного антигена в опухолях человека.

Цель и задачи исследования. Нелыо данной работы было изучение частоты гениальной герпетической инфекции у больных, .страдающих раковыми заболеваниями гениталий, а также заболеваниями урологического тракта; установление коррелятивной связи между герпетической инфекцией и онкозаболеваниями в эпидемиологическом аспекте /возраст, профессия, место жительства, условия быта и т»д./; иммунологический статус больных, страдающих онкозабонофяюоресценции/. йаучш-практичеокое значение работы. Выявление в материалах от больных вируса BED? и антигенов ВПГ, изучение гуморального и клеточного иммунитета, изучение зависимости между частотой герпетической инфекции при онкозаболеваниях гениталий и урологического тракта и рядом факторов, связанных с риском онкозаболеваний дает возможность рекомендовать клиницистам диагностический тест, позволяюнцйвыявить персистенцию вируса простого герпеса в материалах от больных.

Полученные результаты представляют интерес для выяснения роли ВПГ в происхождении злокачественных новообразований, а также для разработки методов обнаружения специфической персистенции вируса простого герпеса у онкобольных.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались на Всесоюзном симпозиуме "Ранняя диагностика, лечение предопухолевых заболеваний" Д1сков, 1985/; на II научной конференции молодых онкологов Грузии /Тбилиси, 1986/, на УН и УШ научных конференциях ЦНИЛ Тбилисского института усовершенствования врачей /Тбилиси, 1987,1989/.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, методической части, изложения и обсуждения результатов, заключения и выводов, изложенных на III страницах, включая 13 рисунков, 7 таблиц и список цитированной литературы из 226 наименований.

Заключение Диссертация по теме "Вирусология", Романишвили, Нина Арчиловна

ВЫВОДЫ

1. Результаты серологического и эпидемиологического обследования больных, позволило сформировать группы риска.

2. Выделены биологически полноценные штаммы вируса /мозговые и культуральные варианты/, идентифицированные по антигенным и биологическим характеристикам как ВПГ-2.

8. Обнаружение вирусспецифических антигенов в некоторых опухолях является свидетельством о наличии в клетках опухолей генетической информации ВПГ-2.

4. Вирусспецифические антигены обнаружены также и в опухолях другой локализации - рака урогенитального тракта.

5. Рекомендуется метод ИФ как достаточно информативный тест для обнаружения антигенов ВПГ у больных ИМ с целью последующего вирусологического и клинического обследования раковых больных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рак шейки матки является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей женских половых органов. Важной тенденцией заболеваемости этой формой рака, отмечаемой в последние десятилетия, является истинное снижение последней, а также увеличение удельного веса начальных форм опухоли, благодаря активному ее выявлению.

Однако, в последние годы отмечено некоторое уменьшение темпа снижения заболеваемости злокачественными опухолями шейки матки. Для сохранения имевшихся тенденций представляется целесообразным наряду с повсеместным внедрением полноценного цитологического скрининга развернуть поиск методов профилактики рака шейки матки в свете современных концепций возникновения и развития этого заболевания, в первую очередь вирусной гипотезы его этио-патогенеза.

В последние два десятилетия учеными обсуждается вопрос о возможной роли вируса простого герпеса и инфекции им вызываемой в этиопатогенезе рака шейки матки. Однако, имеющиеся в литературе сведения противоречивы и не позволяют сделать однозначные выводы. Это обстоятельство побудило нас предпринять комплексное обследование больных предраком /диоплазиями/ и раком шейки матки на предмет выявления у них проявлений генитального герпеса.

В настоящее время наиболее актуальным вопросом в изучении рака шейки матки является ранняя онкологическая патология. Результаты научных исследований последних лет позволили выделить, охарактеризовать, а также наметить пути диагностики и адекватного лечения таких начальных этапов развития злокачественной опухоли как внутриэпителиальный рак / in situ, стадия О/ и мик-роинвазивный рак /стадия 1а/,

Установление вирусспецифических антигенов в материалах от женщин с РИМ и предраковыми состояниями эпителия шейки матки указывают на нахождение в них генома вируса простого герпеса, имеющего в структуре ДНК онкогены. Об онкогенной активности ВПГ и его возможном участии в этиологии и патогенезе РШМ свидетельствует способность вируса, его ДНК или ее фрагментов трансформировать клетки фибробластов эмбрионов хомячка, 1фыс, мышей, человека, которые при имплантации соответствующим животным вызывают у них метастазирующже опухоли. В сыворотке крови этих животных появляются вируснейтрализующие антитела, реагирующие с вирусспецифичес-кими антигенами трансформированных клеток. Все вышесказанное свидетельствует о возможной роли вируса простого герпеса типа 2 в этиологии некоторых злокачественных новообразований. Заслуживает внимания тот факт, что частота обнаружения с применением ИФ, РСК ранних вирусиндуцированных антигенов ВНГ-2 в опухолевых клетках раковых больных значительно выше, чем частота выявления вирусного антигена или инфекционного вируса. ИФ-обследование материалов от больных, пораженных онкозаболеваниями гениталий, с целью выявления в них вирусспецифических антигенов ВПГ-2, позволило в наших исследованиях получить большой процент положительных результатов в сравнении с серологическим и вирусологическим методами их исследования. Это обстоятельство характеризует метод ИФ как информативный тест выявления антигенов ВПГ-2. Метод ИФ прост, его легко можно применять в условиях женской консультации как скрининг-тест для формирования групп высокого риска предрака и рака шейки матки при диспансеризации женского насе

- 83 ления. Выявление герпетических антигенов в опухолях человека представляет интерес в изучении роли вируса простого герпеса типа 2 в происхождении злокачественных новообразований, а также для разработки методов специфической иммунодиагностики и иммунопрофилактики.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Романишвили, Нина Арчиловна, Тбилиси

1. Ангеенко А.И. Механизмы вирусного онкогенеза. М.: Медицина, 1978. 383 с.

2. Ангеенко А.И. Онкогены и канцерогенез. М.: Медицина, 1986. 255 с.

3. Авданов П., Дуццаров Нейтрализующие антитела ко второму типу вируса герпеса в крови женщин, больных раком гениталий// Вопросы онкологии. 1972. - 18. - С. 54-58.

4. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А., Гребешок В.Н. Герпес /этиология, диагностика, лечение/. М,: Медицина, 1986. - 272 с.

5. Бернет Ф. Клеточная иммунология. М.: Мир, 1971. - 542 с.

6. Бикбулатов P.M., Димидова С.А., Балконина С.И., Бочаров А.Ф., Майсиади С.А., Пискотин В.М. Факторы гуморального иммунитета в патогенезе рецидивов хронической герпетической инфекции // Вопр. вирусол. 1982. - 1 3. - С. 323-327.

7. Бохман Я.В. Лекции ш онкогинекологии. Вирусная инфекция как возможная причина возникновения плоскоклеточного рака шейки матки, вагины и вульвы. - Ташкент: Медицина, 1985. -С. 31-38.

8. Бохман Я.В., Васильев Б.В. Вирусная гипотеза рака шейки матки и интерферон// Матер, совещания эксперитов стран-членов СЭВ по теме "Эпидемиология рака и лечение ранних форм рака шейки матки" Тбилиси: 1983. - С. 47-49.

9. Бохман Я .В., Васильев Б.В. Вирусная гипотеза рака шейки матки и интерферон // Тезисы докл. Всеросс. съезда онкологов. -Ростов-на-Дону: 1986. С. 306-307.

10. ГО. Бочаров А.Ф. Персистенция вирусов. Автореф. докт. дисс.- М., Г976. 83 с.

11. Бочаров А.Ф., Кицак В.Я., Бочаров Е.Ф., Трухачев А.А. Вирус простого герпеса. Новосибирск: Наука, 1982. - 221 с.

12. Городилова В.В., Боева М.Н. Иммунобиология опухолевого роста. М. : Медицина, 1983. - 240 с.

13. Гребенюк В.Н., ШуваеваН.И., Григорьев В.В. Генитальный герпес и рак шейки матки // Вест, дерматологии и венерологии.- Г981. Ш 2. - С. 9-12.

14. Г6. Жцанов В.М., Гайдамович С.Я. /ред./ Общая и частная вирусология, т. 2. Частная вирусология. М.: Медицина, 1982. -518 с.

15. Жданов В.М. Канцерогенез: вирусы и транспозоны // Вопр. онкологии. 1984. - № I. - С. 98-104.

16. Жданов В.М. К дискуссии о канцерогенезе // Вопр. онкологии.- 1984. Ш 3. - С. 94-96.

17. Зайцева Н.С., Муравьева Т.В., Фурер И.М., Виноградова В.Л., Кричевская Г.И., Литвинов А.Н. О значении интерферона и антител в патогенезе герпеса глаз // Вест, офтальм. 1976. -№ 3. - С. 39-43.

18. Зильбер Л.А. Вирусо-генетическая теория возникновения опухолей. -М.: Наука, 1968. 286 с.2Г. Зильбер Л.А., Ирлин И.С#, Киселев Ф.Л. Эволюция вирусо-гене-тической теории возникновения опухолей. М.: Наука, Г975.- 345 с.

19. Ицдулен М.К., Калныня В.А. Методы оценки комбинированного действия антивирусных препаратов. Антивирусные вещества при экспериментальной терапии вирусных инфекций. Минск, 1986.- С. 49-52.

20. Камалян Л.А., Мовсесян Э.А., Наджарян Н.И. Некоторые показатели клеточного и гуморального иммунитета к вирусу простого герпеса у больных раком шейки матки // Тезисы докл. III Всесоюзн. съезда онкологоу. Ташкент, 1979. - 0.132-133.

21. Камалян Л.А., Махмурян Г.Д., Мовсесян Э.А. Серотипы вируса простого герпеса и их ассоциация с раком шейки матки // Вопр. онкологии. 1980. - 26, II. - С. 74-78.

22. Кицак В.Я. Вирус простого герпеса и канцерогенез. Авто-реф. докт. дисс. - М., 1984. - 48 с.

23. Косякова Н.П. Новые антигены, индуцированные онкогенными вирусами // Успехи совр. биол. 1982. - 93, 3. - С. 433447.

24. Косякова Н.П., Досевая Т.А. ДНК из инфицированных вирусом простого герпеса клеток и опухолей человека как иццуктор синтеза нового невирионного антигена // Вопр. вирусологии.- 1980. № 5. - С. 577-580.

25. Косяков П.Н., Посевая Т.А., Косякова Н.П., Баринский И.Ф. Вирусиндуцированный антиген в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса // Вопр. вирусологии. 1980. - № 3. -С. 291-294.

26. Коломиец А.Г., Малевич Ю.К., Коломиец Н.Д. Вирус простого герпеса и его роль в патологии человека. Минск: Наука и техника, 1986. - 262 с.

27. Кузнецов O.K., Бохман Я.В. Поиски генетической информации ВПГ в опухолевой ткани больных раком шейки матки // Вирусы рака и лейкоза. М.: 1978. - С. 43-44.

28. Мазуренко Н.П. Что дала онкологии вирусная теория происхождения опухолей // Вопр. онкологии. 1982. - В 5. - 0.7-12.

29. Мальханов В.Б. Изучение "активных" розеткообразующих Т-лимфоцитов при офтальмогерпесе // Вопр. вирусологии. 1981. -14. - С. 493-495.

30. Перадзе Т.В., Халонен П. Иммунологическая диагностика вирусных инфекций. М.: Медицина, 1985. - 302 с.

31. Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина, 1982. - 368 с.

32. Попова Р.Д. Приготовление и использование диагностической сыворотки для идентификации вируса простого герпеса // Лаб. дело. 1982. -1 4. - С. 60-61.

33. Посевая Т.А., Баринский И.Ф. Генитальный герпес и рак шейки матки // Вопр. вирусологии. 1983. - В 5. - С. 518-530.

34. Профилактика герпесвирусных болезней и борьба с ними // Бюлл. ВОЗ. 1985. - 63, 2. - С. Г-16.

35. Рапп Ф., Дафф Р. Онкогенные потенции вируса простого герпеса //В сб.: Вирусы рака и лейкоза. 1974. - С. 131-152.

36. Сейц И.Ф. Заключение по дискуссии "Онкогены, происхождение, распространение, структура и функции в канцерогенезе // Вопр. онкологии. 1984. -.1 3. - С. 97-Г04.

37. Сейц И.Ф*, Князев П.Г. Молекулярная онкология. Л.: Медицина, 1986. - 350 с.

38. Сприггс А.И. Предраковые состояния шейки матки // Предраковые состояния /ред. Р.Л.Картер/. М.: Медицина, 1987.1. С. 346-385.

39. Феннер Ф. Классификация и номенклатура вирусов // Вопр. вирусологии. 1976. - № 6. - С. 760-765.

40. Феннер Ф., Мак-Ослен Б., Милее С., Самбрук Д., Уайт Д. Биология вирусов животных. М.: Мир, 1977. - Т. I. - С. 447. - Т. 2. - С. 624.

41. Чарквиани Л.И. Эпидемиологические аспекты профилактики7и ранней диагностики рака матки. Тбилиси; Сабчота Сакартве-ло, 1977. - 265 с.

42. Adam Е., Kaufman S., Melnick Jf Sepoepidemiologic studies of herpesvirus type 2 and carcinoma of the cervix. XII. Houston, Texas // Am. J. Epidem. 1972. - 96 , 6. - P. 427442.

43. Adam E., Kaufman R., Melnick J. Seroepidemiologic studies of herpesvirus type 2 and. carcinoma of the cervix. IV. Dysplasia and carcinoma in situ // Am. JY Epidem. 1973. -98, 1, - P. 77-87.

44. Adam E. , Levy A.H. , Rawls W.E., Melnick J.K. Seroepidemiologic studies of herpesvirus type 2 and carcinoma of the cervix. I. Case-control matching // J» nat. Cancer Inst. -1971. 47, 4. - P. 941-951.

45. Adam Б. , Eawls W.B., Melnick I.L. The association of herpes- virus type 2 infection and cervical carcinoma // Prev.Med. 1974. - 3. - P. I22-I4I. ' ■

46. Adam E., Sanders E.K., Melnick I.L. Antibodies to herpesvirus type 2 in breast cancer and cervical cancer patients // Cancer. 1974. - 32, 1*.- P. 147-152.

47. Adelusi Б. Carcinoma of the cervix: can a viral etiology be confirmed? // I AEG Sci. Publ. 1984. - 63. - P. 435-450.

48. Adelusi В., Osnakoya B.O., Fabiyi A. Herpes type-2 virus antigens in human cervical carcinoma // Obstet. and Gynecol. 1976. - 47, 5. - P. 545-548.

49. Adelusi В., Fabiyi A., Osnakoya В. Сероэпидемиология инфекций вирусом типа 2 /полового/ простого герпеса //Ж. гигиены,эпидемиологии,микробиологии. -1978. 4.-0.413-420.

50. Amstey M.S. Current concepts of herpesvirus infection in women // Amer. J, Obstet. Gynec. 1973• - 117, 5. - P. 717-725.

51. Asha Shukla, Kaliani Das, Asha Nathus Herpes simplex virus type 2 in carcinoma cervix: a controlled serological study // J. Obstet. Gynecol. 1984. - 34, 2. - P. 315-3X8.

52. Athanasiu P., Hastac 1., Stonian 1. Immunofluorescence study of the presence of herpes type 1 and 2 antigens in patients with cancer of the uterine cervix // Yiro^ogie.- 1978, -29, 4»- P. 251-253.

53. Aurelian I». Persistence and expression of the herpes simplex virus type 2 genome in cervical tumor cells // Cancer les. 1974. - 34. - P. II26-1135 •

54. Aurelian Ii. Herpesviruses and cervical cancer// In: Viru-1 ses associated with human cancer /Ed. Philips/. 1983.1. P. 79-123.

55. Aurelian L. Herpes simplex virus type 2 and cervical cancer // Clin. Dermatol. 1984. - 2, 1. - P. 90-99.

56. Aurelian L., Cornish J., Smith M. Herpesvirus type 2-induced tumor specific antigen (AG-4) and specific antibody in patients with cervical cancer and controls // In: Oncogenesis and herpesviruses /Eds. G. de !Ше, M.Epstein,

57. Aurelian I»,, Schumann В., Marcus R., Cavis M. Antibody to HSV-2 induced tumor specific antigens in sera from patients with cervical carcinoma // Science. 1973* -181. - P. 161.

58. Aurelian L., Stoith M., Cornish J. IgM antibody to a tumor-associated BSV-2 induced antigen (AG-4): its us© in locating the antigen in infected cells // J. Natl. Cancer Inst.- 1976. P. 471-4-77.

59. Bell R.B., Aurelian L., Cohen G.H. Proteins of herpes-virus type 2. IV. Leukocyte inhibition respondes to type common antigen(s) in cervix cancer and recurrent herpetic infections // Cell Immunol. 1978. - 41, I. - P., 86-102.

60. Cabral G., Fry D., Marciano-Cabral F. A herpesvirus antigen in human premalignant and melignant cervical biopsies and explants // Am. J. Obstet Gynecol. 198?. - 145. - P. 79.

61. Campione-Piccardo I. Analysis of world-wide age-specific data for the association of cervical cancer with infections by herpes simplex virus type 2 // J.Med.Hypotheses. 1985.- 16, 4. P. 333-550.

62. Cassa E., RotolaA., MenecuzziG. Herpes simplex virus and human cancer, I, Relationship between human cervical tumours and herpes simplex type 2 // Eur. Cancer. 1981. - 17, 6.- P. 685-693.

63. Catalano L.M., Jonson L.B. Herpes virus antibody and carcinoma in situ of the cervix//*!'.Amer.Med.Ass. 1971. - 217, 4. - P. 447-450.73» CStiang 2?.W. Genital herpes: the source of infection // Int. J. Derm. 1975. - 14, 3. - P. 201-202.

64. Chen M#H, Prevention of type 2 herpes simplex virus induced cervical carcinoma in mice by prior immunization with a vaccine prepared from type 1 herpes simplex virus // Vaccine.- 1983. 1, 1. - P. 13-16.

65. Choi N. , Shettigara P. , Abu-Zeid Ж., Nelson Ж. Herpesvirus infection and cervical anaplasia. A seroepidemiological study // Int. <J. Cancer. 1977. - 19. - P. I67-I7I.

66. Christenson В., Espmark A. bong-term follow-up studies on herpes simplex antibodies in the course of cervical cancer. II. Antibodies to surface antigen of herpes simplex virus infected cells // Int. J. Cancer. 1976. - 17. - P.318-325.

67. Christenson В., Espmark A. Long-term follow-up studies on herpes simplex antibodies in the cource of cervical cancer: patients of nentraliring antibodies // Amer. J. Epidemiol.- 1977. 105, 4. - P. 296-302.

68. Christenson В., Furgyik Б. ES?-2-associated antigens in human cervical tissues before and after grafting in nude mice // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1983. - 62, 5.-P. 461-466.

69. Clarke A., Gilman S.C., Docherty J.J., Rawls W.E. Reaction patterns of herpes simplex virus type 1 and 2 proteins with sera of patiens with uterine cervical carcinoma and matched controls // Cancer Res. 1980. - 40, 12. - P. 4640-4647.

70. Coleman D.7., Morse A.S., Beckwith P. Prognostic significance of herpes simplex virus antibody status in women with cervical intraepithelial neoplasia (CIN) // Brit. J. Obstet. and Gynecol. 1983. - 90, 5. - P. 421-427.

71. Collard W., Thornton H., Green M. Cells transformed by HSV 2-transcribe virus specific RNA sequences shared by herpes simplex viruses type 1 and 2 // Nature Hew Biol. 1972. -245. - P* 264-265.

72. Copple C.D., McDougall J.K. Clonal derivatives of a herpes type 2 transformed hamster cell line 033-8-9) cytogenetic analysis, tumorigenicity and virus sequence detections // Int. J. Cancer. 1976. - J7. - P. 501-510.

73. Dreesman G», Burek I. , Adam B. Expression of herpesvirus-in-duced antigens in human cervical cancer // Mature. 1980. -283. - P. £91-593.

74. Duff H., Rapp F . Oncogenic transformation of hamster cells after exposure to herpes simplex virus type 2 // Nature New Biol. -.1971. 233. - P. 48-50.

75. Duff В., Eapp F. Oncogenic transformation of hamster embryo cells after exposure to.inactivated herpes simplex virus type 1 // J. Virol. 1973. - 12. - P. 209-2X7.

76. Duff R., Eapp F. Quantitative assay for transformation of 3^3 cells by herpes simplex type 2 // <T. Virol. 1975. -15. - P. 490-496.

77. Evans I»., Sheppard M., lay J. Analysis of the HBV-2 early ACM- antigen // Arch, Virology. 1985. - 85. - P. 13-25.

78. Fenoglio C.M. Viruses of the pathogenesis of cervical neoplasia: an update // Шла. Pathol. 1982. - 13, 9. - P.785-787.

79. Fenoglio C.M., Ferenczy A. Etiologic factors in cervical neoplasia // Semin. Oncol. 1982. - 9 , 3. - P. 349-372.

80. Fenoglio C., Galloway D., Crum C. Herpes simplex virus and cervical neoplasia // Progress in Surgical Pathology /Ed. C.M.Fenoglio, l.Wolf/. 1981. - 4. - P. 45-82.

81. Ferrer R.M., Rawls W.E., Lavergne I.A. Herpes simplex virus type 2 and cervical cancer, a ser©epidemiological study // Ruerto Rico Health Sci.J. X98I. - I. - P. I55-I6I.

82. Fish E.N., Tobin S.I., Cooter N.B. Update on the relation of herpesvirus hominis type XI to carcinoma of the cervix// Obstet. Gynecol. 1982. - 59, 2. - P. 220-224.

83. Flannery V., Courtney R., Schaffer P. Expression of an early non-structural antigen of herpes simplex virus in cells transformed in vitro Ъу herpes simplex virus // J. Virol.- 1977* 21. - P. 284-291.

84. Galloway D.A., McDougall J.K. The oncogenic potential of herpes simplex viruses; evidence for a "hit-and-run" mechanism // Mature. 1983. - 302. - P. 21-24.

85. Galloway B«., Buonagurо Brandi G., McDougall J. Herpes simplex virus and cytomegalovirus: unconventional DHA tumor viruses // Cancer Cells. 1986. - 4. - P. 355-361.

86. Galloway D.A., Coople C.D., McDougall J.X. Analysis of viral DWA sequences in hamster cells transformed "by herpes simplex virus type 2 // Proc.Hat.Acad.Sci.USA. 1980.- 77. P. 880-884.

87. Goldberg R.J"., Gravell M. A search for herpes simplex yirus type 2 markers in cervical carcinoma // Oancer Res. -1976. 36, 2. - P. 795-799.

88. Gordon R.B., Skinner В., Buchan A., Hartley 0. Prevention of cervical carcinoma by vaccination against herpes simplex virus // Harm, and Sexual Factors Human Oancer Aeti-logy, Amsterdam, 1984. P. 69-72.

89. Graham В., Rawls W., Swanson Mv, McGurtis J. Sex partners and herpes simplex virus type 2 in the epidemiology of cancer of the cervix // Amer. J. Epidemiol. 1982. - 115, 5.- P* 729-735.

90. Gupta P.K., Aurelian L., Frost J.K. Herpesvirus antigensas markers for cervical cancer // Gynecol. Oncol. 1981. -12, 2. — P. 232—258.

91. Hamper В., Boyd A. Interaction of oncornaviruses and herpesviruses: a hypothesis proposing a co-carcinogenic role for herpesviruses in transformation a review // IARC Sci. Publ. - 1978. - 24, 2. - P. 583-589.

92. Hampar В., Ellison 3.A. Cellular alterations in the MCH line of Chinese hamster cells following infection with herpes simplex virus // Proc.Nat.Acad.Sci.USA. 1963. - 49.- P. 474-480.

93. Hampar В., Aaronson S.A., Derge J.G., Ohakrabarty M., Showalter S#D«, Dunn C.I. Activation of an endogenous mouse type 0 virus by ultraviolet-irradiated HBV 1 and 2 // Proc.Nat.Acad.Sci.USA. 1976. - 73. - P. 646-650,

94. Heise E.R., Eucera L.S., Raben M., Homesley H. Serological response patterns to herpes virus type 2 early and late antigens in cervical carcinoma patients// Cancer Res. -1979. 39, 10. - P. 4022-4026.

95. Billemanns E.G., Belli D., Petersen I.E. Immynological and virological aspects of cervical carcinoma // Cervical Pathology and Colposcopy /Ed. A.Thieme/. Stuttgart, 1978.- P. 97-102.

96. Hollinshead A., Tarro G. Soluble membrane antigens of lip and cervical carcinomas: reactivity with antibody for herpesvirus nonvirion antigens, // Science. 1975» - 179. -P. 698.

97. Hollinshead,A., TarroG., Poster W. Studies of tumor-specific and herpesvirus nonvirion antigens // Cancer Res. -1974. 34. - P. II22-1125.

98. Hollinshead A., TarroG., RawlsW., Chretien P. Characterization of herpesvirus nonvirion antigens; relation to squamous cell carcinomas// In: Viral Immunodiagnosis /Ed. E.Kurstak, R.Morisset/. Ж.Х.: Acad. Press, 1974. - P. 301-317.

99. Howett M.K., Rapp F. transformation of human cells by non inactivated herpes simplex virus // International Virology, IV. Abstr. 4th Int. Cong. Virol. Hague, Wageningen, 1978.- P. 514.

100. Hulka B.S. Risk factors for cervical cancer // J. chron. Dis. 1982. - 35, 1. - P. 3-И.

101. Ibrahim A. , Megaw C. Comon antigens of HAV-2. Associated with hamster tumor and human cervical cancer // Proc. sos. exp. Biol. Med. 1976. - 152. - P. 343-347.

102. Jariwa.Ha R.J., Aurelian L., Ts'o P.O.P. Neoplastic transformation of cultured Syrian hamster embryo cells by ША of herpes simplex virus type 2. // J. Virol. 1979. -30, I. - P. 404-409.

103. Jariwalla R.J., Aurelian L., Ts'o P.O.P. (Pumorogenic transformation induced by a specific fragment of herpes simplex virus type 2 ША // Proc. Nat. Acad. Sci. 1980. - 77, 4.- P. 2279-2283.

104. Jarriwalla R.J., Aurelian L., Ts'o P.O.P. Immortalization and neoplastic transformation of normal diploid cells by defined cloned DNA fragments of herpes simplex virus type 2 // Proc. Nat. Acad. Sci .USA. 1983. - 80. - P. 5902-5906.

105. Josey W.E., Nahmias A.J., Naib Ь.М. Relation of herpes simplex virus type 2 infection to cervical neoplasma // Progress in Gynecology. 1975. - 6. - P. 541-559.

106. Kessler J.J. Perspectives on the epidemiology of cervical cancer with special reference to the herpesvirus hypothesis // Cancer lies. 1974. - 34, 5. - P. I09I-III0.

107. Kessler J.J. Etiological concepts in cervical carcinogenesis // Gynecol. Oncol. 1981. - 2. - P. III-I23.

108. Kimura S., Hannery V.b., Levi В., Schaffer P.A. Oncogenic transformation of primary hamster cells by herpes simplex virus type 2 and HSV 2 temperature-sensitive mutant // Int. J. Cancer. 1975. - 15. - P. 768-798.

109. Knipe D.M. Cell growth transformation by herpes simplex virus // Prog. Med. Virol. 1982. - 28. - P. II4-I44.134. loss L. Pathogenesis of carcinoma of the uterine cervix // Cervical cancer, Berlin. 1961. - P. III-I42.

110. Kumar A., Selim M.S., Madden D.L. Humoral- and eell-medi-ated immune responses to herpesvirus antigens in patients with cervical carcinoma // Gynecol. Oncol. 1980. - 10, I. - P. 18-25.

111. Macnab J.C.M. Tr ansf ormation of rat embryo cells by temperature- sensitive mutants of HSV // J, Gen. Virol. 1974-. -24. - P. 143-153.

112. Magli G., Seimone C., Flaminio G. An immuno-enzymatic assay far herpes simplex virus tumour associated antigen in gynecological oncology // lur. J. Gynaecol. Oncol. I982§2, 2. P. I0I-I06.

113. Maitland N,J*, Kinross J.H., Busuttil A., budgate S.ffi., Smart G.I., Jones K.W. The detection of ША tumor virus- specific ША sequences in abnormal human cervical biopsies by in situ hybridisation // J. Gen. Virol. 1981. -55. - P. I23-I37.

114. Mandevilla R., Holloway A., Lauchlan B.C., Simard K. Replication of herpes simplex virus type 2 in normal dysplas-tic and neoplastic human, cervical epithelia // lur. <X. Cancer. 1979. - 15, 3. - P* 351-361.

115. I43. McCoy J.P., Haines H.G. The antigenicity and immunology of human cervical squamous cell carcinoma: a review // Amer. J. Obstet. and Gynecol. 1981. - 140, 3. - P. 329336.

116. McDougall JiK. , Galloway D.A. Detection of viral nucleic acid sequences using in situ hybridization // In: Stevens,

117. Todaro, Fox, Persistent viruses 1CN-UCLA symposia on molecular and cellular biology. N.Y.: Acad. Press, 1978. -II. - P* I8I-I88.

118. McBougall J., Beckmarm A., Galloway D. She enigma of viral nucleic acids in genital neoplasia // In: Origins of female genital cancer /Eds. fi.Peto, H. Zur Hausen/. N.T.: Cold Spring Harbor bab., 1986. - P. 199-209.

119. McDougall J.E., Grum O.P., Fenoglio O.M., Goldstein b.O., Galloway D.A. Herpesvirus-specific ША and protein in carcinoma of uterine cervix // Proc.Nat.Acad.Sci.USA. -1982.- 79. P. 3852-3857*

120. McBougall J.K., Galloway D.A., Fenoglio C.M. Cervical carcinoma: detection of HSV ША in cell undergoing neoplastic change // Int. J. Cancer. 1980. - 25. - P. 1-8.

121. McDougal J.K., Masse Т.Н., Galloway D.A. Location and cloning of herpes simplex virus type 2 TK gene // J. Virol.- 1980. 33. - P. 1221-1224.

122. Melnick J.L., Adam E. Epidemiological approaches to determining whether herpesvirus in the etiological agent of cervical cancer // Prog. exp. Tumor Res. 1978. - 21, I.- P. 49-69.

123. Melnick J., Adam E., Rawls W. The causative role of herpesvirus type 2 in cervical cancer // Cancer. 1974. -34. - P. 1375.

124. Melnick J., Mam 1., Lewis R., Kaufman R. Cervical cancer cell lines containing herpesvirus markers // Intervirol.- 1979. 12. - P. III-II4.

125. Melnick J., Courtney R., Rowell K. Studies on herpessimplex virus and. cancer // Cancer Res. 1976. - 36. -P. 845-856.

126. Menczer J., Jaron-Schiffen 0., Leventon-Kriss S. Herpesvirus type 2 in adenocarcinoma of the uterine cervixs a possible association // Cancer. 1981. - 48 , 7. - P. 14971499.

127. Mendis I., Best J., Banatvala J. Class-specific antibody responses to surface antigen of herpes-infected cells, in patients with abnormal cervical cytology and patients with herpetic infection // Brit. J. Cancer. 1979* - 39, 4. -P. 483-484.

128. Minson A.C., Thouless M.E., %lin R.P., Darby G. The detection of virus ША sequences in a herpes simplex type 2 transformed cell line (333-8-9) // Int. J. Cancer. 1976.- 17. P. 493-500.

129. Naib Z.M. Exfoliative cytology of viral cervicovaginitis // Acta Qytol. 1966. - 10, 2. - P. 126-129.

130. Naib Z.M., Nahmias A.J., Josey W.E. Cytology and histopa-tology of cervical herpes simplex infection // Cancer. -1966. 19, 2. - P. I026-I03I.

131. Naib Z.M., Nahmias A.J., Josey W.S., Zolis S.A. Relation of cytohistopathology of genital herpesvirus infection to cervical anaplasia // Cancer Res. 1973* - 33 , 6. - P. 1452-1463.

132. Nahmias A.J., Dowdle W. Antigenic, biologic differences in herpesvirus hominis // Prog. Med. Virol. 1968. - 10.- P. IIO-I59.

133. Nahmias A.J., Naib Z.M*, Josey W.E. Prospective studiesof the association of genital herpes simplex infection and cervical anaplasia // Cancer Res. 1973• - 33, 4. - P. I491-1497.

134. Nahmias A.J., Naib Z.M., Josey W.l. Epidemiological studies relating genital herpes infection to cervical carcinoma // Cancer Res. 1974. - 34, 5. - P. IIII-III7.

135. Nahmias A.J., Adelusi В., Naib Z.M., Muther J. Changing concepts on the relation of genital herpes and cervical cancer // In: Cancer Campaign /Ed. E.Grundeman/. 1985. -P. 14I-I5I.

136. Najem S.N., Barton I.G., Omar L.S., Potter C.W. Antibody to Herpesvirus hominis in patients with carcinoma of the cervix // Brit. J. Exp. Pathol. 1982. - 63,5. - P. 485489.

137. Nastac E., Predescu E., Stoian V. Serological investigations in human uterine // Virologie. 1979. - 30, I. -P. 25-28.

138. Nastak E., Hozoc M., Stoian M. Herpesvirus infection and uterine cervix carcinoma. General considerations, personal experimental date and suggestions for a specific antiher-pes adjuvant therapy // Virology. 1982s - 33.-P.163-168.

139. Nazerian K., bindahl Т., Klein G., Lee L. ША of Marek's disease virus in virus-induced tumors // J. Virol. 1973»- 12. P. 841-846.

140. Nelson J., Averette H., Richart R. Dysplasia, carcinoma in situ, and early invasive cervical carcinoma // Cancer.- 1984. 34, 6. - P. 306-324.

141. Honoyama M., Pagano J.S. Detection of SB viral genome innonproductive cells // Nature New Biol. 1971. - 233. -P. 103-106.

142. Notter M., Docherty J. Reactions of antigens from herpes simplex virus transformed cells with sera from squamous cell carcinoma patients // Cancer Res. 1976. - 36. - P. 4^94-4481.

143. Notter M«, Docherty J. Comparative diagnosis aspects of herpes simplex virus tumor associated antigens // J.Nat. Cancer Inst. - 1976. - 57. - P. 483-488.

144. Ozaki J. Antibodies to herpes villus type 2 and type 1 among jananese cervical cancer patients// Cancer Res. 1978. -69. - P. II9-122.

145. Pellicer A., Robins D*, Wold В., Sweet R., Jackson J., Lowy I., Roberts J«M., Sim G.E., Silverstein S., Axel R. Alter-ning genotype and phenotype by DNA-mediated gene transfer // Science. 1980. - 209. - P. I4I4-I422.

146. Pellicer A.M., Wigler M., Axel R. 9?he transfer and stable integration of the HSV tk gene into mouse cells // Cell. -1978. 14. - P. I33-I4I.

147. Petersen E.E., Bocker J., Schmitt M. Zervixkarzinom und Herpes-simplex-virus typ 2. Untersuchungen zur Frage einennonproductive cells // Mature Hew Biol» 1971 # * 233 * -P* IG3-X06*

148. X69* Hotter M«s Docherty J. Reactions of antigens from herpes simples virus transformed cells with sera fapom squamous cell carcinoma patients // Cancer Res. 1976. - 36* - 2?»4394-4481.

149. Eapp F., Jenkins F. Genital cancer and viruses // Gynecol* ■Oncol* 1981* - 12, 2. - P. 25-41.181» Дарр F,f Shillitoe ВиГ* transformation of non~ lymphoidcells by herpesviruses! a review // ARC Sci* Publ* 1978.24* - Р» #21-450»

150. Rawls I*!*, Mam £. Herpes simplex viruses and human malignancies // Int Origins of Human Cancer Book В * Mechanism /М&в» H.H.Hiatt. J.Matson, J.D*Winstoo/. ЯЛ., 1979.• P# 1122-ВД5*

151. Hawls 1*» Bacchetti 8.» Graham F. Relationship of herpessimplex viruses to human malignancies // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1977. - 77. - P. 71-94.

152. Rawls W.E., Kaufman R.H., Gardner L. Relation of herpesvirus type 2 to carcinoma of the cervix // Clin. Obstet. Gynecol. 1972. - 15, 4. -P. 919-928.

153. Rawls W.E., bavery C., Marrett L.D. Comparison of risk factors for cervical cancer in different populations // Int. J. Cancer. 1986. - 37, 5. - P. 537-546.

154. Rawls W.E., Tompkins W.A.F., Melnick J.L. The association of herpes virus type 2 and carcinoma of the uterine cervix // Amer. J. Epidemiol. 1969. - 89, 6. - P. 54-7-554.

155. Reed C.L., Cohen C.H., Rapp F. Detection of virus-specific antigen on the surface of herpes simplex virus-transformed cells // J. Virol. 1975. - 15. - P. 668-670.

156. J. .Epidemiol*. 1970. - 91, 5. - P. 531-538.3^6. Rubinstein E. Probodly virus-inducted epithelial lesions in preinvasive cervical cancer // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1980. - 59, 6. - P. 529-534.

157. Sabin A., Tarro G. Herpes simplex and herpes genitalis viruses in etiology of some human cancers // PEAS USA. / 1973. 70. - P. 3225.

158. Sahnazarov N., Mutiu A., Ungureanu M., Relatii M. Etif°-gice posibile intre infectia genitala herpetica si c?ce~ rul de col uterin // Obset. si Ginec. 1978. - 26, •• -P. 2II-2X8.

159. Schlenofer J. Interactions of herpes simplex virus Sections with host cell ША // In: Origins of female genital cancer /Eds. R.Peto, H. Zur Hausen/. H.X.: Gold Spring Harbor Lab., 1986. - P. 2II-2I5.

160. Schlenofer J., Ehrbar Mv, Zur Hausen H. Vaccinia virus, herpes simplex virus, and carcinogens induce ША amplification in a human cell line and support replication of a herpesvirus dependent parvovirus // Virology. 1986. -152. - P. 1IO-II7.

161. Schneweis K.E. Virus-infection und zervixkarzinom // Gy-nakologe. 1984. - 17, 2. - P. 84-87.

162. Seth P. Association of herpes simplex type-2 with squa- Iio •211. Takahashi М., Yamanishi К. Transf ormation of hamster embryo cells by ts mytants of HSV2 // Virology. 1974. - 61.-P. 206-3II*

163. Tarro G., Sabin A.B. Virus-specific labile non-virion antigen in herpesvirus-infected cells // PNAS USA. 1970. -65. - P. 753.

164. Tarro G., Battista A., Correra G. Herpes simplex virus antigens and their relation to some human cancers // Abstracts 3rd Intern. Congress virology, Barcelona, 1975»1. P. 233.

165. Tarro G., Giardano G., Tripodi A. Herpes simplex virus nuclear nonvirion antigens detected by anticomplement immunofluorescence // Tumori. 1976. - 62. - P. 602-614.

166. Tarro G., Giola M., Cocchiara Й. Herpes simplex virus turn or-associated antigens in cancer patients // Tumori. -1976. 62, 6. - P. 615-622.

167. Bhiry L. Herpes simplex virus and carcinoma of the cervix // Eur. J. Cancer. 1976. - 12, II. - P. 851-858.

168. Thiry L. Epidemiologie du cancer col uterin // Bull, cancer. 1979. - 66, 4. - P. 391-394.

169. Thiry L. No. -immunoglobulin G antibodies and cell-mediated response to Herpes simplex virus antigen in women with cervical carcinoma // Cancer Res. 1977. - 37, 5.-P.I30I-1306.

170. Thomas D.B., Rawls W.E. Relationship of herpes simplex virus type 2 antibodies and squamous dysplasia to cervical carcinoma in situ // Cancer. 1978. - 42, 6. -P.2716-2725.

171. Vonka V., Kanka J., Jelinek J. Prospective study on the relationship between cervical neoplasia and herpes simplex type-2 virus. I. Epidemiological characteristics // Int. J. Cancer. 1984. - 3$, I. - P. 49-60.

172. Vonka V., Kanka J., Hirsch J. Prospective study on the relationship between cervical neoplasia and herpes simplex type-2 virus. II. Herpes simplex type-2 antibody presense in sera taken at eurolment // Int. J. Cancer. 1984.33, I. P. 61-66.

173. Wentz W.B., Fu J., Anthony D.D. Induction of uterine cancer with inactivated herpes simplex virus, types 1 and 2 // Cancer. 1981. - 48, 8. - P. 1783-1790.

174. Zur Hausen H. Human genital cancer-synergism between two virus-infections or synergism between a virus infection and initiating events // Lancet. 1982. - 2, 8312. - P.1570-1372.