Исследование взаимосвязей между молекулярной структурой и гепатозащитной активностью химических соединений

Габриелян, Лилит Ильинична

Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему
Исследование взаимосвязей между молекулярной структурой и гепатозащитной активностью химических соединений
ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Исследование взаимосвязей между молекулярной структурой и гепатозащитной активностью химических соединений"

На правах рукописи

Габриелян Лилит Ильинична

ИССЛЕДОВАНИЕ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ МЕЖДУ МОЛЕКУЛЯРНОЙ СТРУКТУРОЙ И ГЕПАТОЗАЩИТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

03.00.02 - биофизика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Центре теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН.

Научные руководители: доктор биологических наук Кабанкин А.С. доктор биологических наук Радкевич Л.А.

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор Корольченко Л.В. доктор биологических наук Ямскова В.П.

Ведущая организация: НИИ биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН

Защита диссертации состоится «¿М» пАМмЯ- 2005 года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 002.252.01 при Центре теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН по адресу: 119991, Москва, ул. Косыгина, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центра теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН

Автореферат разослан « ¿У » 2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук

Радкевич Л. А.

Мл * ^

ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последние десятилетия наблюдается повышение частоты заболеваний печени и расширение нозологических форм, что, с одной стороны, связано с совершенствованием методов диагностики и, в частности, возможностью выявления гепатита С, а с другой - с ухудшением экологической обстановки, злоупотреблением алкоголем и наркотиками, неумеренным использованием фармакологических средств, а также стрессорными воздействиями. Кроме того, известно, что гепатотоксическое действие оказывают также препараты длительного применения: противотуберкулезные, антидиабетические, антидепрессанты и противоопухолевые цитостатики. В гепатологии используется более 900 симптоматических лекарственных средств разных фармакологических групп, однако терапевтическая эффективность большинства препаратов низка. В настоящее время создан новый отечественный гепатозащитный препарат "Фос-фоглив" (производитель - НИИ биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН), у которого выявлена этиотропная противовирусная активность. Тем не менее, поиск и разработка новых эффективных специфических гепатозащитных безопасных фармакологических средств остаются актуальными.

Для изучения гепатозащитной активности во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ) были отобраны и испытаны более 1000 химических соединений с использованием трехэтапной системы, включающей оценку детоксицирующей, липидопонижающей, репаративной и холатосинтезирующей активности при поражении печени крыс и мышей четырех-хлористым углеродом (Радкевич Л.А.,1998; Остапчук Н.В.,2000). Среди наиболее активных соединений оказались производные адамантана, синтезированные в ИФОХ АН БССР и Куйбышевском политехническом институте, а также синтезированные в ВНЦ БАВ производные индола [Буров Ю.В., Радкевич JI.A и др.,1994,1995,1997].

В настоящее время при поиске и создании новых лекарственных средств наряду с развитием скрининговых систем, разрабатываемых в России под руководством академика Л.А.Пирузяна с 1972 г., все большее значение приобретают рациональные подходы, основанные на исследовании зависимости биологической активности химических соединений от молекулярной структуры. Взаимосвязь «структура-активность» (Structure-Activity relationship - SAR; Quantitative Structure-Activity Relationship - QSAR) может быть установлена анализом структуры и биологической активности уже изученных соединений и далее использована для предсказания активности нетестированных соединений с целью отбора более перспективных химических структур для последующих углубленных исследований (Пирузян JI.A., Рудзит Э.А.,1972,1976; Ландау М.А.,1981, 1985; Голендер В.Е., Розенблит AJS.,1978,1983;Раевский О.А. и др., 1987, 1988,1990; Поройков В.В.,1995; Зефиров Н.С.,2004). Актуальной проблемой в каждом конкретном случае является выявление наиболее информативных параметров описания молекулярной структуры (молекулярных дескрипторов) и наиболее эффективных математических методов установления взаимосв^зич^уктура.-биодащческая активность. | рос ( . жальна* !

f" fka |

C.iu.iv-.ypr }

2Щ-РК_ I

Сведения о зависимости гепатопротекторного действия различных химических соединений от их структуры немногочисленны и имеют в основном качественный характер. Поэтому определение таких взаимосвязей важно для теории и практики разработки новых эффективных гепатозащитных средств.

Цель и задачи исследования. Цель работы заключалась в разработке общих подходов к внеэкспериментальному прогнозированию гепатозащитной активности на основе структурных молекулярных характеристик для производных ада-мантана и производных индола. Выбор именно этих химических рядов среди многих других соединений, испытанных на гепатозащитную активность, обусловлен тем, что только для этих рядов может быть составлена представительная для изучения взаимосвязи структура-активность обучающая выборка, содержащая достаточное количество как активных, так и неактивных соединений.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- выявить информативные молекулярные дескрипторы, наиболее адекватно отражающие структурные особенности молекул, ответственные за проявление гепатозащитной активности;

- отобрать наилучшие комбинации дескрипторов с максимальной предсказательной способностью гепатозащитного действия;

- определить наиболее эффективные решающие правила отнесения новых соединений к классу активных или неактивных.

Научная новизна.

Впервые определены классификационные правила, позволяющие методами линейного дискриминантного анализа и к ближайших соседей с высокой эффективностью (80-96%) на основе расчетных молекулярных дескрипторов прогнозировать возможность гепатопротекторного детоксицирующего действия для производных адамантана и индола.

Проведено сравнительное исследование эффективности нескольких сотен молекулярных дескрипторов различного типа (подструктурных, топологических, автокорреляционных, квантовохимических, 30) при оценке гепатопротекторной детоксицирующей активности указанных соединений. Для каждого рассмотренного типа определены наилучшие комбинации дескрипторов, обладающие максимальной предсказательной способностью.

Для производных адамантана наиболее эффективны комбинации, составленные из подструктурных дескрипторов, представляющих число центрированных на атомах фрагментов определенного типа, наименее эффективны - комбинации из WHIM-дecкpиптopoв. В целом, Ю-дескрипторы более эффективны по сравнению с отдельно взятыми 3 О-дескрипторами разных типов. Автокорреляционные топологические дескрипторы на основе топологических характеристик вершин молекулярного графа более информативны, чем обычные топологические дескрипторы. Наибольшей предсказательной способностью гепатопротекторного детоксицирующего действия (92-96%) обладают дискриминанттные функции, вычисленные для комбинаций, содержащих дескрипторы различных типов с преобладанием 21>дескрипторов.

Для производных индола наименее информативны автокорреляционные и топологические дескрипторы. Показано, что в этом случае классификационные правила, построенные на основе подструктурных, квантовохимических или ЗО-дескрипторов, обладают достаточно высокой предсказательной способностью ге-патопротекторной детоксицирующей активности (83-84% в среднем). Наиболее высокой предсказательной способностью (до 90%) обладают комбинации, составленные из подструктурных дескрипторов, представляющих число центрированных на атомах фрагментов, или ОЕТА\УАУ-дескрипторов.

Оценено влияние различных структурных элементов молекул на гепатопротек-торную активность исследованных соединений.

Проанализированы особенности использования метода главных компонент для снижения размерности исходного дескрипторного пространства при классификации рассмотренных соединений по уровню детоксицирующей активности.

Впервые для производных адамантана с помощью регрессионного анализа выявлена зависимость гепатопротекторной активности, повышающей репаративные процессы в печени, от структурных молекулярных характеристик. Наилучшие статистические характеристики имеет регрессионное уравнение, содержащее ОЕТА\УАУ-дескрипторы. Практическая значимость.

Результаты работы имеют важное прикладное значение, так как полученные классификационные правила и регрессионные уравнения позволяют оценивать гепатопротекторную детоксицирующую активность новых нетестированных соединений в ряду адамантанов и индолов, а также способность производных адамантана стимулировать репаративный потенциал печени, и поэтому могут быть использованы в процедурах виртуального скрининга для отбора перспективных соединений в указанных химических классах. Основные положения, выносимые на защиту:

1. На основе сравнительного исследования информативности большого набора молекулярных 20- и ЗБ-дескрипторов определены эффективные классификационные правила для предсказания гепатозащитной детоксицирующей активности производных адамантана и индола.

2. Наибольшей предсказательной способностью гепатозащитной активности указанных соединений обладают дискриминантные функции, содержащие под-струкгурные, или кванговохимические, или GETAWAY-дecкpиптopы.

3. Эффективность применения главных компонент при классификации соединений по активности зависит как от количества, так и от выбора исходных молекулярных дескрипторов, использованных при построении главных компонент. Для корректной классификации необходимо также учитывать главные компоненты с малым вкладом в общую дисперсию исходных дескрипторов. Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на XI Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,2004), III съезде биофизиков России (Воронеж,2004) и представлены на конференции «Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных и прикладных научных задач» (Москва,2004).

Публикации. По результатам, изложенным в диссертации, опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 117 страницах, содержит 18 таблиц. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения результатов собственных исследований и их обсуждения (главы 3-6), заключения, выводов и списка цитированной литературы, включающего 206 источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Экспериментальное тестирование гепатозашитной активности.

Тестирование соединений на геггатозащитную активность было проведено д. б. н.. Радкевич Л.А. с использованием трехэтапной системы первичного скрининга (Радкевич Л.А.,1998; Остапчук Н.В.,2000). Исследования проводились на аутбредных мышах-самцах массой 18-22 г и аутбредных крысах-самцах массой 180-220 г. На первом этапе была оценена детоксицирующая активность с использованием традиционной экспериментальной модели тетрахлорметанового (CCU) гепатита, вызываемого однократным внутрибрюшинным введением мышам СС14 в дозе 1,5 ЛД50 Гепатопротекторный детоксицирующий эффект оценивали с помощью индекса выживаемости (ИВ) - (число выживших животных /общее число животных) х100%. Вещества с ИВ > 50% считались активными и были отобраны для второго этапа испытаний. Второй этап испытаний был проведен на модели химически индуцированного гепатита у крыс- самцов массой 180-250 г. Гепатит вызывали подкожным введением в течение 4 дней (один раз в сутки) CCL» в дозе 0,4 мл/100 г массы тела животного в виде 50%-го раствора на вазелиновом масле. Испытуемые соединения вводили подкожно в дозе 25 мг/кг один раз в сутки в течение 4 дней. В контрольной и опытной группе было по 6-8 крыс. Через 24 часа после последнего введения гепатотоксина животных умертвляли путем декапита-ции (под фторотановым наркозом), печень извлекали, проводи пи стандартную гистологическую обработку образцов печени с последующей морфометрией гистологических препаратов На гистологичесих препаратах, окрашенных гематокси-линэозином, подсчитывали степень жировой и белковой дистрофии, некрозы ге-патоцитов, состояние сосудистого русла паренхимы, сохранность балочной структуры печени крыс, степень лимфоидной инфильтрации, активность клеток ретикулоэндотелиальной системы (РЭС). Результаты оценки сохранности гисто-структуры паренхимы печени у контрольных и опытных животных выражали в виде индекса поражения печени (ИПП) в баллах от 0 до 2. Активными считали химические соединения, которые снижали ИПП до 0,5 баллов и ниже. Молекулярные дескрипторы.

В исследованиях использовали следующие типы молекулярных дескрипторов: подструктурные дескрипторы, топологические индексы, автокорреляционные топологические дескрипторы, 3D-дескрипторы, квантовохимические дескрипторы. Подструктурные дескрипторы. В настоящей работе использовали подструктурные дескрипторы двух типов: а) число различных фрагментов, центрированных на неводородных атомах (тип 1); б) число различных функциональных групп (тип 2). Оба типа вычислены с помощью программы DRAGÓN.

Топологические дескрипторы. Вычисление топологических дескрипторов основано на представлении структурной формулы химического соединения в виде молекулярного графа, описываемого матрицей смежности A(G) и матрицей расстояний D(G), выделении и подсчете подграфов различного типа. При этом в молекулярном графе обычно не учитывают атомы водорода. Элементы матрицы смежности a,j равны единице, если вершина i графа G связана ребром с вершиной./, и равны нулю в противном случае. Каждый элемент матрицы расстояний du равен числу ребер, соединяющих вершины i и j наикратчайшим путем. Рассчитывали топологические индексы двух типов: 1) интегральные (описывающие молекулу в целом) - индексы Винера, Балабана, молекулярной связности, молекулярной формы и т.д.; 2) локальные (для каждого неводородного атома в молекуле) - электротопологическое состояние атома, дистанционная сложность вершины и другие подобные индексы, вычисленные с использованием известного уравнения Шеннона из теории информации).

Автокорреляционные топологические дескрипторы. - интегральные молекулярные топологические дескрипторы, вычисляемые по формуле A(d) - Zppj Здесь Pi - любая численная характеристика i-го атома, суммирование производится по всем парам неводородных атомов, разделенных в молекуле d связями по наикратчайшему пути. В качестве численных характеристик атомов были использованы некоторые локальные топологические индексы, вычисленные для каждой вершины молекулярного графа и часто используемые в качестве самостоятельных молекулярных дескрипторов, а также некоторые параметры атомов, применяемые при расчете топологических дескрипторов других типов, например, индексов молекулярной связности:

Для расчета топологических индексов и автокорреляционных топологических дескрипторов использовали программу, составленную на языке Turbo Pascal 7.0 для персонального компьютера.

ЗР-дескрипторы. С использованием программы DRAGON (Todeschini R., 2002 -http:// www.disat.unimib.it/chm/) вычисляли геометрические (топографические) дескрипторы, WHIM- и GETAWAY-дескрипторы. Дескрипторы GETAWAY (GEometry, Topology and Atom-Weights AssemblY) сочетают геометрическую, топологическую и химическую информацию о структуре молекулы (Consonni V., 2002). WHIM (Weighted Holistic Invariant Molecular) - взвешенные целостные инвариантные молекулярные дескрипторы (Todeschini R.,1995,1996) являются результатом анализа методом главных компонент взвешенной матрицы, построенной на основе центрированных атомных координат для молекулы, находящейся в энергетически выгодной конформации.

Квантовохимические дескрипторы для исследуемых соединений вычисляли полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в валентном приближении AMI с полной оптимизацией геометрии молекул.

Математические методы, использованные для анализа связи структура-гепатозашитная активность.

Линейный дискриминантный анализ (JIRA) используется в классификационных задачах, для определения комбинации параметров, в пространстве которых груп-

пы соединений с заданными уровнями (или видами) активности разделяются наилучшим образом. Результатом является набор линейных дискриминантных функций (ЛДФ), число которых равно числу групп, на которые разбита обучающая выборка. Коэффициенты ЛДФ оценивают из условия минимизации неправильной классификации исходной выборки. Для проверки гипотезы о реальном различии групп по активности в использованном пространстве дескрипторов рассчитывали обобщенную ¿У-етатистику Махаланобиса. Для отбора наилучшей комбинации дескрипторов использовали пошаговую процедуру. Для оценки предсказательных возможностей полученных ЛДФ использовали: 1) метод скользящего контроля: 2) процедуру многократного исключения части соединений (до 20%) из обучающей выборки с последующим тестированием их с помощью дискриминантных функций, вычисленных по оставшимся в выборке соединениям, и усреднением результатов прогноза по всем вариантам; 3) контрольную выборку (в некоторых случаях), содержащую соединения, не участвовавшие в процедуре отбора наи-лучщих комбинаций дескрипторов.

Классификация по К ближайшим соседям (КБС). В этом методе классификация нового объекта (соединения) производится по большинству голосов А" ближайших соседей в обучающей выборке в и-мерном пространстве. Новый объект относят к тому классу, к которому принадлежит большинство его ближайших соседей. В качестве меры близости обычно используют расстояние в и-мерном эвклидовом пространстве. В наших исследованиях использовали самый простой вариант метода КБС с К=\.

Множественный линейный регрессионный анализ (МЛРА). в котором определяют связь между одной зависимой переменной (некоторая мера физиологической активности) и несколькими независимыми переменными (параметрами описания молекулярной структуры). Оценка параметров регрессии производится по обучающей выборке методом наименьших квадратов.Мерой линейной зависимости служит множественный коэффициент корреляции Я ( 0 < Я < 1). Значимость регрессионного уравнения оценивают с помощью ^статистики (критерия Фишера). Характеристикой качества подгонки является также стандартная ошибка оценки 5, равная корню квадратному из среднего квадрата отклонений от регрессии. Для определения наилучшего регрессионного уравнения использовали пошаговую множественную регрессию, которая выбирает дескрипторы в порядке их значимости. Для оценки предсказательной способности регрессионного уравнения также использовали метод скользящего контроля. В этом случае мерой качества прогнозирования является квадрат коэффициента корреляции для предсказаний @ < 1) и стандартное отклонение для предсказаний

Метод главных компонент (МГК) предназначен для построения новых независимых переменных Уи называемых главными компонентами и являющихся линейными комбинациями исходных молекулярных дескрипторов. Главные компоненты ортогональны друг другу. Коэффициенты для преобразования исходных дескрипторов в главные компоненты являются собственными векторами корреляционной матрицы, упорядоченными в порядке убывания соответствующих собственных значений. Подмножество нескольких первых главных компонент объяс-

няет наибольшую часть общей дисперсии. Обычно используют главные компоненты, вычисленные с использованием собственных векторов, соответствующих собственным значениям корреляционной матрицы > 1.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ,

Зависимость гепатопротекториого детоксицирующего действия производных адамаитана от структуры.

от структуры молекул для построения классификационных правил, позволяющих прогнозировать указанную активность новых неисследованных соединений данного класса. Обучающая выборка состояла из 30 соединений: 12 активных (ИВ > 50%) и 18 неактивных (ИВ<50%). Активными считали вещества с индексом выживаемости (ИВ) > 50%.

Применение топологических дескрипторов На начальном этапе исследований связи структура-детоксицирующая активность для адамантанов использовали топологические дескрипторы. В исходную матрицу данных, содержащую 218 дескрипторов, кроме интегральных (85 дескрипторов) были включены локальные дескрипторы для атомов углерода, составляющих адамантановыЙ каркас (70 дескрипторов), и некоторые локальные дескрипторы, характеризующие всю молекулу или ее часть (минимальные и максимальные значения, а также суммы значений данного локального дескриптора на атомах адамантанового каркаса, заместителя и во всей молекуле) - 63 дескриптора.

Для определения классификационных правил использовали линейный дискри-минантный анализ (ЛДА) и метод к ближайших соседей (КБС). Методом ЛДА с использованием пошаговых процедур и скользящего контроля отобраны комбинации дескрипторов и вычислены соответствующие линейные дискриминант! пле функции, предсказательная способность которых в отношении детоксицирующего действия производных адамантана была оценена с помощью скользящего контроля и многократным исключением части соединений из обучающей выборки. Эти комбинации дескрипторов приведены в таблице 1. Наилучшие комбинации состоят преимущественно из локальных дескрипторов, а первая комбинация содержит только локальные дескрипторы, что может быть важно для определения механизма действия адамантанов.

Метод КБС при использовании лишь одного локального дескриптора шипаРтт (минимальное значение нормированной на максимальное расстояние дистанционной сложности вершины графа для взвешенных расстояний среди вершин,

Таблииа 1. Наилучшие комбинации топологических дескрипторов для прогнозирования гепатопротекторного детоксицирующего действия производных ада-мантана.

Предсказательная спо- Предсказательная спо-

№ Комбинации деск- собность ДФ (%) по ме- собность ДФ (%) мето-

рипторов тоду скользящего кон- дом многократного ис-

троля ключения части соеди-

нений из обучающей

выборки

Ак- Неак- В сред- Актив- Неак- В

тив- тив- нем ные тив- сред-

ные ные ные нем

1 "umf^.ESfCO, 83,3 77,8 80,0 19,Ь 64,0 69,5

ES(Ci), У(СЗ) ,

ES1 min, und1 mm

2 wumfmai,ES(C7), 91,7 77,8 83,3 88,9 64,0 73,5

mm, WFmin , iTс

3 Yc.'K^undfCs), 75,0 83,3 80,0 88,9 77,:3 78,0

MU?mm, "Ж?max

входящих в адамантановый каркас) позволяет классифицировать исходную выборку соединений с тем же успехом, что и метод ЛДА, т.е. в целом правильно распознается 80% соединений. В этом случае использование любых других дескрипторов в различных сочетаниях и индивидуально, а также добавление всевозможных комбинаций этих дескрипторов к дескриптору V/un<fmin только ухудшает результат классификации. Поскольку топологические индексы аккумулируют разнообразную структурную информацию в скрытой форме, представленной некоторым числом, на основе полученных результатов невозможно интерпретировать различие между активными и неактивными молекулами в привычных физико-химических терминах. Однако эти результаты несомненно полезны в практическом плане для классификации новых соединений. Применение автокорреляционных, подструктурных и ЗР-дескрипторов

Для той же обучающей выборки проанализированы результаты применения для построения классификационных правил молекулярных дескрипторов следующих типов: 1) автокорреляционных; 2) подструктурных (фрагментальных); 3) геометрических (топографических); 4) GETAWAY ; 5) WHIM. Поскольку большинство соединений рассматриваемого ряда содержат заместители, обладающие значительной конформационной гибкостью, для расчета 3 D-дескрипторов по программе DRAGON использовали молекулярные структуры, геометрия которых была предварительно полностью оптимизирована методом ССП МО ЖАО в валентном приближении AMI.

Для определения классификационных правил, как и ранее, использовали линейный дискриминантный анализ (ЛДА). Наилучшие комбинации дескрипторов и предсказательная способность соответствующих дискриминантных функций в

Таблица 2. Наилучшие комбинации дескрипторов для прогнозирования гепато-протекторного детоксицирующего действия производных адамантана.

№ Комбинации дескрипторов Предсказательная способность ДФ (%) по методу скользящего контроля Предсказательная способность ДФ (%) методом многократного исключения части соединений из обучающей выборки

Активные Неактивные В целом Активные Неактивные В целом

Подструкт урные дескрипторы 1-го типа

1 С-025,Ы-070, С1-86, С-001, Р-081, С002, Н-051 91,7 94,4 93,3 92,6 96,7 94,0

2 N-074, С-025, N-070 83,3 88,9 86,7 88,9 90,0 88,0

Подструктурные дескрипторы 2-го типа

3 | пНОоп, пНАсс, N112 | 83,3 72,2 | 76,7 | 90,7 | 71.3 1 78.0

Объединенные подструктурные дескрипторы

4 пНАсс, пС$, Р-081, Н-050,С-001,С1-086 100,0 83,3 90,0 92,6 68,3 78,0

Автокор реляционные дескрипторы

5 А4(3), А,о(2), АЗ(5), А,(4),А4(2) 83,3 88,9 86,7 81,5 96,7 89,5

Объединенные 2Б- дескрипто ры

6 А2(1),А,О(5),А,О(6), Р-081, Н-050, пЯОЯ 100,0 94,5 96,7 100,0 86,7 92,0

7 А}(3), пНАсс, А10(7), Н-050, Р-081, Ад(3), Р-084 91,7 94,5 93,3 88,9 90,0 90,0

8 А4(2), А4(3), N-072, А}(1), пСр, Р-084 91,7 88,9 90,0 92,6 90,0 90,0

ОЕ1АШАУ- дескрипторы

9 НА Т87о, НА Т85т, Н2и, НЗт 91,7 77,8 83,3 85,2 78,0 80,0

10 К1р, Ш, Я8р, Н8т, Н8ч 83,3 77,8 80,0 79,6 81,6 82,0

Геометрические дескрипторы

11 Оф.*), 0(0..С1), НЗй, ю, ЛГ>, МАХОР 83,3 77,8 80 74,1 75,0 76,0

\VHIM- дескрипторы

12 Р2р, Р2и, ЬЗе, вЗв, & 66,7 77,8 73,3 50,0 69,7 61,0

Объединенные 30- дескрипто ры

13 НАТ85р, Я4е+, 0(0.. Вг), МЕсс, Я2е+, в^.Щ НАТ87т, 0(0. 0) 100,0 94,4 96,7 90,0 90,0 92,0

14 НАТ85р, Я4е+, GfO .Br), МЕсс, Я2е+, 0(И..Ы) 91,7 94,4 93,3 94,4 98,0 96,0

Объединенные 2D- и 3D- дескрипторы

15 ЕЗт, пНАсс, A¡0(5), Н-050, F-081 100,0 94,4 96,7 100,0 90,0 94,0

16 А,(2), С-025, С1-086, A4(4),R4p+,G(N..Cl), А,(1), С-002 91,7 100 96,7 87,0 95,0 92.0

отношении детоксицирующего действия производных адамантана приведены в табл. 2.

Анализ результатов в табл. 2 позволяет оценить сравнительную эффективность молекулярных дескрипторов различных типов при оценке гепатопротектор-ной детоксицирующей активности производных адамантана. Наиболее эффективны подструктурные дескрипторы 1-го типа (центрированные на атомах фрагменты), наименее эффективны - WHIM-дескрипторы. В целом, если отдельно рассматривать результаты по каждому классу дескрипторов, 20-дескрипторы более эффективны по сравнению с ЗО-дескрипторами. Этот результат, полученный также и другими авторами для других видов активности, возможно, объясняется тем, что на данные, полученные in vivo, как и в случае анализируемого нами ряда адамантанов, может влиять множество не описываемых ЗО-дескрипторами факторов, таких как, например, распределение, аккумуляция, неспецифическое связывание белками плазмы, метаболизм. Поэтому в таких случаях часто более эффективными оказываются более грубые модели, основанные на простых 2D-дескрипторах. Отметим также, что автокорреляционные топологические дескрипторы на основе топологических характеристик вершин молекулярного графа приводят к дискриминантным функциям, предсказательная способность которых (8789%) выше, чем у дискриминантных функций, вычисленных для наилучших комбинаций обычных топологических дескрипторов (70-80%). Наибольшей предсказательной способностью в отношении детоксицирующего действия (92-96%) обладают дискриминантные функции, вычисленные для комбинаций, содержащих дескрипторы различных типов, причем наилучшая комбинация, полученная из объединенного массива 2D- и ЗО-дескрипторов, содержит преимущественно 20-дескрипторы.

Применение квантовохимических дескрипторов Топологические, автокорреляционные и использованные 3D-дескрипторы (WHIM, GETAWAY) являются искусственными математическими конструкциями, которые, несмотря на успешность их использования при построении зависимостей структура-биологическая активность, в большинстве своем не имеют ясного физического смысла, что вызывает значительные трудности при попытке интерпретировать получающиеся зависимости. В этом отношении достаточно привлекательным представляется использование квантовохимических индексов, нашедших широкое применение в современной химии для структурно-химической интерпретации разнообразных экспериментальных данных.

Методом ССП МО ИКАО в валентном приближении AMI нами проведены расчеты электронной структуры для всех соединений той же обучающей выборки, содержащей 12 активных и 18 неактивных соединений, с полной оптимизацией геометрии молекул. Аналогичными способами, что и выше, определены наилуч-

шие комбинации квантовохимических дескрипторов и вычислены соответствующие дискриминантные функции, обладающие достаточно высокой предсказательной способностью гепатопротекторной активности, достигающей для некоторых комбинаций 90%.. Полученные результаты представлены в табл. 3 Использованы следующие обозначения: АН/- теплота образования; ЕНомо-1 - энергия заполненной МО, соседней с высшей заполненной МО; г] = (Еноио + Ещмо У2 ; И ~ дипольный момент; 0;тахз - максимальный отрицательный атомный заряд в заместителях; Щыс - сумма зарядов на Н-акпепторных атомах; 0?таХА4 - максимальный положительный (или минимальный отрицательный) атомный заряд в адамантановом каркасе; О'тахла - максимальный отрицательный атомный заряд в адамантановом каркасе; ДЕ2 = Еишо - Ещио+1 ■

Анализ величин и знаков коэффициентов полученных дискриминантных функций показывает, что влияние зарядовых распределений в молекуле на проявление гепатопротекторной активности гораздо существеннее по сравнению с энергетическими характеристиками молекулы Чем больше максимальный отрицательный атомный заряд как в адамантановом каркасе, так и в заместителях, чем менее отрицателен суммарный заряд на Н-акцепторных атомах и чем более положителен максимальный положительный атомный заряд в адамантановом каркасе, тем выше возможность проявления гепатопротекторной детоксицирующей активности у производных адамантана.

Таблииа 3. Наилучшие комбинации квантовохимических дескрипторов для прогнозирования гепатопротекторного детоксщирующего действия производных адамантана.

А|СГИВ-ные Неактивные в среднем Активные Неактивные В среднем

1 , СтахАА , Ц , О^тшБ , Ч 100 83,3 90,0 100 81,7 90,0

2 ^Оасс , б"тахАс! > ДЕ2, ¡Л , (¿тая , >/ , ЕноМО-1 100 83,3 90,0 100 81,7 90,0

3 Щасс , 0тахАс1+> &Е2, Ц , О тахЯ , С? лшШ 91,7 88,9 90,0 94,5 71,7 82,0

4 Ейасс , ЯтахМ > АЕ2, Ц , 0"шогЯ , 0. тахМ , АН{ 91,7 83,3 86,7 94,5 80,0 84,0

Зависимость гепатопротекторного детоксидируннцего действия производных индола от структуры.

Была исследована зависимость гепатопротекторной детоксицирующей активности от молекулярной структуры синтезированных в ВНЦ БАВ производных индола

для построения классификационных правил, позволяющих прогнозировать гепа-тозащитную активность новых нетестированных соединений в этом химическом классе..Обучающая выборка состояла из 30 соединений - 14 активных (ИВ > 50%) и 16 неактивных (ИВ < 50%). Контрольная выборка содержала 5 соединений - 2 активных и 3 неактивных. Применение подструктурных дескрипторов.

В разделе для производных адамантана было показано, что наиболее эффективны для классификации этих соединений по активности дискриминантные функции, построенные на подструктурных дескрипторах. Это послужило основанием выбора подструктурных дескрипторов на начальном этапе исследования гепато-протекторной активности производных индола. С помощью программы DRAGON для каждой из исследованных молекул были рассчитаны значения 40 дескрипторов, обозначающих число центрированных на атомах фрагментов определенного вида (тип 1), и 25 дескрипторов, представляющих число различных функциональных групп в молекуле (тип 2).

Методом ЛДА среди дескрипторов 1-го типа выявлены 12 дескрипторов, для которых различие между средними значениями в активной и неактивной группах на основе величины /л-статистики Махаланобиса статистически значимо при Р= 0,99 (6 дескрипторов) и 0,95 (6 дескрипторов). Среди дескрипторов 2-го типа найдены 7 статистически значимых для дискриминации, из которых для 3 дескрипторов Р= 0,99 и для 4 дескрипторов Р= 0,95. Некоторые из этих дескрипторов сильно коррелируют между собой, поэтому для отбора эффективных комбинаций дескрипторов были применены специальные процедуры. Данные результаты существенно отличаются от полученных при исследовании гепатопро-текторной детоксицирующей активности производных адамантана, для которых было обнаружено по одному статистически значимому для дискриминации дескриптору указанных типов с доверительной вероятностью Р= 0,95. Наилучшие комбинации дескрипторов представлены в табл. 4. Коэффициенты парной корреляции между дескрипторами, входящими в наилучшие комбинации, не превышают 0,6 для дескрипторов 1-го типа и 0,5 для дескрипторов 2-го типа.

В табл. 5 представлены результаты классификации на основе полученных ЛДФ соединений контрольной выборки, которые не были использованы при отборе наилучших комбинаций дескрипторов и вычислении соответствующих ЛДФ. В этом случае предсказательная способность указанных ЛДФ составляет в среднем 80 %, а наибольшая предсказательная способность (100%) получена для комбинаций №5 и №6, включающих подструктурные дескрипторы типа 2.

Таблица 4. Наилучшие комбинации подструктурных дескрипторов для прогнозирования методом ЛДА гепатопротекторного детоксицирующего действия _производных индола. _

Актив ные Неактивные В среднем Актив ные Неактивные В среднем

Подструктурные дескрипто ры 1-го типа

1 С-033, С-034, Н-050, С-040, N-074, С-026, 100,0 81,3 90,0 83,3 90,0 86,7

2 Н-050, С-034, С-040, N-074, С-026 100,0 81,3 90,0 100,0 81,3 90,0

3 N-073, Н-050, С-040, N-074, С-026 100,0 81,3 90,0 100,0 81,3 90,0

4 N-069, С-024, Н-052 85,7 87,5 86,7 85,7 87,5 86,7

Подструктурные дескрипто] эы 2-го типа

5 пСООН, пСаН, гМН2РИ 92,9 81,3 86,7 93,3 76,7 85,0

6 пСООН, пСаН, г№Н2РК nCN, пСаЯ 92,9 81,3 86,7 86,7 83,3 76,7

7 nCONR2, пСаН, пСаК, nCN, пСр, 85,7 87,5 86,7 70,0 80,0 76,7

8 пСН2Х, пНйоп, гШ2 100,0 75,0 86,7 93,3 80,0 86,7

Таблица 5. Оценка эффективности полученных ДФ для подструктурных деск-_ рипторов на контрольной выборке (%)._

№ Комбинации дескрипторов (см. табл.) Активные Неактивные В среднем

Подструктурные дескрипторы 1-го типа

1 100 66,7 80,0

2 100 66,7 80,0

3 100 66,7 80,0

4 50 100 80,0

Подструктурные дескрипторы 2-го типа

5 100 100 100

6 100 100 100

7 50 66,7 60,0

8 100 66,7 80,0

Анализ знаков и величин коэффициентов полученных ДФ позволяет сделать некоторые заключения о влиянии различных структурных элементов молекул на проявление детоксицирующей активности у производных индола. Усилению де-токсицирующей активности способствует увеличение в молекулах исследуемого ряда, прежде всего, числа алифатических нитрильных групп СЫ и фрагментов

а также числа алифатических первичных аминогрупп, алифатических третичных амидогрупп и азогрупп, связанных с ароматическим кольцом. Кроме того, детоксицирующая активность возрастает с увеличением числа незамещенных ароматических атомов С (эр2) и числа первичных атомов С (ер3). Ослабление или полное отсутствие детоксицирующей активности обусловлено увеличением, в первую очередь, числа фрагментов Х- -СИ- -X и Х-Н (X - гетероатом, - - означает ароматическую связь), а также увеличением числа ароматических первичных аминогрупп и числа алифатических карбоксильных групп.

Максимальное распознавание обучающей выборки методом КБС составляет 90% для подструктурных дескрипторов 1-го типа и 93,3% для дескрипторов 2-го типа и достигается для комбинаций, содержащих 3-5 дескрипторов. Отобранные комбинации дескрипторов достаточно хорошо предсказывают активность соединений контрольной группы, не использовавшихся при поиске наилучших комбинаций. Как можно видеть из таблиц 4 и 6, наилучшие комбинации, полученные двумя различными методами, содержат мало отличающиеся наборы дескрипторов, что дополнительно подтверждает важную роль структурных элементов, представленных этими дескрипторами, в проявлении гепатозащитного действия. Таблгща б. Наилучшие комбинации подструктурных дескрипторов для классифи-

№ Комбинации дескрипторов Реклассификация обучающей выборки (%) Прогноз контрольной выборки (%)

Актив ные Неактивные В среднем Актив ные Неактивные В среднем

Подструкту! эные дескрипто] ры 1-го типа

1 С-024.Н-053,0-057, N-069 100 81,3 90,0 100,0 100,0 100,0

2 С-027, С-034,N-069, N-074 100 81,3 90,0 100,0 66,7 80,0

3 С-001, С-024, С-034, N-074 100 81,3 90,0 100,0 66,7 80,0

4 С-003, С-024,Н-053, 0-057, N-069 100 81,3 90,0 100,0 100,0 100,0

5 С-034, Н-050, N-074 100 81,3 90,0 100,0 66,7 80,0

Подструктурные дескрипто ры 2-го типа

6 пСаН, гМН2РЪ, пЖ2, nCN 100,0 87,5 93,3 100,0 100,0 100,0

7 пСООН, пСаН, nNH2Ph, nCN 100,0 81,3 90,0 50,0 100,0 80,0

8 пСгН2, пСаН, гМН2РК иА7?2, nCN 100,0 87,5 93,3 100,0 100,0 100,0

Применение ЗР-дескрипторов.

Аналогичными способами была исследована информативность молекулярных 3 D-дескрипторов при распознавании гепатопротекторной детоксицирующей активности производных индола. Перед вычислением 3D-дескрипторов (геометрических, WHIM, GETAWAY) по программе DRAGON пространственная молекулярная структура производных индола, как и в случае производных адамантана, была полностью оптимизирована полуэмпирическим методом AMI.

Наилучшие комбинации ЗО-дескрипторов с максимальной предсказательной способностью гепатопротекторной детоксицирующей активности были отобраны с помощью метода скользящего контроля, многократного исключения части соединений из обучающей выборки с усреднением результатов и экзамена на контрольной выборке.

Предсказательная способность дискриминантных функций, вычисленных для наилучших комбинаций (табл. 7), близка для всех типов ЗО-дескрипторов - чуть выше для GETAWAY-дескрипторов и несколько ниже для WHIM-дескрипторов. В методе КБС наилучшее распознавание обучающей выборки достигается на основе WHIM- и GETAWAY-дескрипторов (90-93%), хотя и при использовании геометрических дескрипторов оно достаточно высокое (83%).

Табпииа 7. Наилучшие комбинации ЗР-дескрипторов для прогнозирования методом ЛДА гепатопротекторного детоксицирующего действия производных индола.

Ко Комбинации дескрипторов Предсказательная способность (%) по методу скользящего контроля Предсказательная способность (%) методом многократного исключения части соединений из обучающей выборки

Активные Неактивные В среднем Активные Неактивные В среднем

Геометрические дескрипторы

1 J3P, G(Cl..Cl), МАХРР, SPAN 85,7 75,0 80,0 80,0 73,3 74,9

2 G(N..Cl), J3P, L/Bw, MAXPN 100 75,0 86,7 90,0 73,3 83,3

WHIM- дескрипто ры

3 G2u, Els, L2m 92,9 75 83,3 ! 86,7 66,7 76,7

4 E2e, G2u, E2m 92,9 75 83,3 93,3 76,7 84,9

5 G2p, G2m, Els, E2m 100 75 86,7 90,0 63,3 76,7

GETAWAY-дескрипторы

6 R4u+, R7m+, R7v+, Hie, H5m, Rlp+ 92,9 81,2 86,7 96,7 80,0 90,0

7 RTm+, HOv, R4p 92,9 81,2 86,7 90,0 76,7 83,3

8 R7v, Rim, 1SH, H8m 92,9 81,2 86,7 83,3 80,0 81,6

9 RTv, R7m+, R6p+, R5v+, RTu+, R8m+ 92,9 81,2 86,7 90,0 76,7 83,3

Применение топологических и автокорреляиионных дескрипторов.

Для полноты анализа в случае производных индола рассмотрено также применение топологических и автокорреляционных топологических дескрипторов для прогнозирования гепатопротекторной детоксицирующей активности. Для каждой молекулы обучающей выборки были вычислены 85 интегральных топологических индексов и 63 локальных топологических индекса (по 7 локальных индексов - ES,

uns, und, v, х, wuns, wund-для каждого из 9 атомов индольного ядра) 6 9 - всего 148 дескрипторов. Другая матрица данных для той же обучающей выборки была составлена на основе 80 нормированных автокорреляционных топологических дескрипторов. Как и для 30-дескрипторов, в данном случае методом пошагового дискриминантного анализа выявлены иерархические последовательности дескрипторов, из которых отобраны комбинации, обладающие максимальной предсказательной способностью детоксицирующей активности и содержащие не более 6 дескрипторов (табл. 8). Таблииа 8. Наилучшие комбинации топологических и автокорреляционных топологических дескрипторов для прогнозирования методом ЛДА гепатопротектор-

Активные Неактивные В среднем Активные Неактивные В среднем

Топологические дескрипторы

1 WV, "S^rS^ "und(Сз), 'К ES(Ci) 100 88,9 94,1 60,8 60,0 61,7

О V, ES(Ci), ES(C7), jK 100 83,3,0 Г\ 1 <«1 58,3 97,5 76,7

Автокорреляционные топологические дескрипторы (нормированные)

3 Âp(7), Aw(8), A7(3), A9(8), A,(6), A',(8) 93,7 83,3 88,2 64,2 42,5 55,0

4 Ä1(7),Ä9(8),Ä2(7),Ä2(8), Am№, Äw(3) 100 83,3 91,2 100 0 43,3

5 Ä2(6), Ä9(l), A/Sj, Ä}(1). A,(2) 87,5 88,9 88,2 65 34,2 51,9

Из сопоставления результатов, представленных в таблице 8, с соответствующими результатами для производных адамантана следует, что для производных индола дискриминантные функции, построенные на топологических индексах, более эффективны для предсказания детоксицирующей активности по сравнению с функциями на основе автокорреляционных дескрипторов, тогда как для производных адамантана было наоборот. Вместе с тем, из-за гораздо более низкой

оценки предсказательной способности полученных дискриминантных функций методом многократного выбрасывания части обучающей выборки по сравнению с методом скользящего контроля, использование как топологических, так и автокорреляционных дескрипторов для прогнозирования гепатопротекторной деток-сицирующей активности производных индола представляется не вполне надежным.

Применение квантовохимических дескрипторов.

Для всех 30 соединений обучающей выборки, содержащей 14 активных и 16 неактивных соединений, был проведен полный квантовохимический расчет полуэмпирическим методом ССП МО ЖАО в приближении AMI. Исходная матрица данных для поиска классификационных правил содержала практически те же типы квантовохимических дескрипторов, что и в случае адамантанов. Аналогичными способами, как и выше, определены наилучшие комбинации квантовохимических дескрипторов, представленные в табл. 9. Использованы следующие обозначения: Qmaxind - максимальный отрицательный атомный заряд в индольном ядре (без учета атома N); Q+maxs - максимальный положительный атомный заряд в заместителях; ZQ+ - сумма положительных атомных зарядов в молекуле; ZQdon -сумма зарядов на Н-донорных атомах; Ядамо-; - энергия заполненной МО, соседней с высшей заполненной МО; AEj = ЕП0М0 - Еномо-i \E\Q\- сумма абсолютных значений атомных зарядов в молекуле; Qu - заряд на атоме азота в индольном ядре.

Таблица 9. Наилучшие комбинации квантовохимических дескрипторов для прогнозирования гепатопротекторного детоксицирующего действия производных

индола.

Актив- Неак- В Актив- Неак- В

ные тивные среднем ные тивные среднем

1 Qn, Q+maxS i ЕнОМО-1. Qmaxlnd 92,9 81,25 86,7 86,7 83,3 83,3

2 Qmaxlnd . ZQdon, Z ]Q\ , Q maxS 92,9 81,25 86,7 90,0 80,0 85,0

3 ZQ+,Q+m«S, A«/, Z\Q\ ,ZQd»n 85,7 87,5 86,7 93,3 86,7 90,0

Как и для производных адамантана, в данном случае зарядовое распределение более существенно влияет на возможность проявления детоксицирующей активности по сравнению с энергетическими характеристиками молекул. Чем более отрицателен заряд на атоме азота в индольном ядре, чем меньше максимальный положительный заряд в заместителях и чем менее отрицателен максимальный отрицательный заряд в индольном ядре (исключая атом азота), тем выше вероятность того, что рассматриваемое производное индола будет обладать гепатопротекторной детоксицирующей активностью.

Особенности использования метода главных компонент при классификации биологически активных соединений по активности на основе молекулярных дескрипторов.

В настоящее время число доступных для расчета молекулярных дескрипторов М, как правило, существенно превышает обычный объем обучающей выборки соединений N (обычно менее 100). При таком соотношении между числом дескрипторов и числом соединений в обучающей выборке чрезвычайно велика вероятность получения случайных корреляций и классификационных правил, хорошо описывающих саму обучающую выборку, но не пригодных для прогнозирования активности новых соединений . Кроме того, многие молекулярные дескрипторы, используемые при поиске взаимосвязей структура-активность, достаточно сильно коррелируют между собой, что создает дополнительные трудности.

Одним из способов решения этих проблем является применение вместо исходных дескрипторов главных компонент (ГК), являющихся линейными комбинациями исходных дескрипторов. Преимущество метода главных компонент состоит в том, что, во-первых, число используемых независимых параметров (главных компонент) может быть существенно меньше числа исходных дескрипторов, во-вторых, эти параметры ортогональны, т.е. статистически независимы друг от друга. После упорядочения собственных значений корреляционной матрицы в убывающем порядке, как правило, ограничиваются рассмотрением лишь немногих первых ГК (обычно это ГК, соответствующие собственным значениям корреляционной матрицы > 1), на которые приходится максимальная доля общей дисперсии исходных дескрипторов, а остальные ГК отбрасывают. Однако проведенные нами расчеты показали, что в классификационных задачах для надлежащей классификации соединений по активности во многих случаях необходимо учитывать также компоненты с малым и очень малым вкладом в общую дисперсию дескрипторов.

Методом главных компонент нами было проведено исследование: 1) массива, содержащего 30 производных адамантана (12 активных в отношении гепатопро-текторного детоксицирующего действия и 18 неактивных); 2) массива, содержащего 34 производных индола (16 активных в отношении гепатопротекторного детоксицирующего действия и 18 неактивных). Первый массив был описан набором из 218 топологических дескрипторов, второй массив - набором из 148 топологических дескрипторов. В описанной ситуации (М> М) число ненулевых I К, независимо от числа М, всегда равно N - 7. Так, для массива производных адамантана число ненулевых ГК равно 29, а для массива производных индола-33. Предварительные расчеты показали, что эффективность полученных ГК при классификации соединений по активности методом дискриминантных функций зависит как от количества исходных молекулярных дескрипторов, использованных для построения ГК, так и от выбора исходных дескрипторов, причем применение ГК, вычисленных на основе полного набора исходных дескрипторов не приводит к наилучшим результатам. Поэтому были проведены расчеты ГК для разного числа исходных дескрипторов, и сделана попытка нащупать оптимальные подходы к отбору исходных дескрипторов для построения ГК, наиболее эффективных для последующей классификации соединений указанных классов по де-токсицирующей активности.

В табл. 10 представлены результаты исследования эффективности главных компонент при классификации методом линейного дискриминантного анализа производных адамантана для разного числа исходных дескрипторов М, использованных при вычислении ПС. Здесь обозначает число собственных значений (Eigenvalues) корреляционной матрицы, которые > 1. Для каждого варианта приведены наиболее информативные (по критерию D2 и минимальной ошибке при распознавании обучающей выборки) отдельно взятые главные компоненты и наиболее эффективные для прогноза детоксицирующей активности (по методу скользящего контроля) комбинации главных компонент.

В представленных вариантах имеется от одной до трех ГК, статистически значимых для дискриминации соединений по активности по критерию Г? (критическое значение 3,84 при уровне значимости 0,05). Все эти ГК соответствуют собственным значениям корреляционной матрицы, близким к 1, т.е. их вклад в общую дисперсию исходных дескрипторов мал. Более того, наиболее информативные ГК, соответствующие, как правило, собственным значениям < 1, дают очень малый вклад в указанную дисперсию. Для любого варианта наилучшие для классификации соединений по активности комбинации содержат преимущественно ГК с очень малым вкладом в общую дисперсию, тогда как дискриминантные функции, построенные на первых 6-7 ГК, в совокупности учитывающих 85-90% дисперсии исходной матрицы данных, совершенно не пригодны для классификации производных адамантана по активности, что не согласуется с общепринятой практикой использования главных компонент в задачах такого рода.

В первом варианте для определения ГК были использованы все вычисленные для массива производных адамантана топологические дескрипторы. {М= 218). Во втором варианте для построения ГК из исходного множества топологических дескрипторов были отобраны дескрипторы таким образом, что коэффициент парной корреляции между любой парой отобранных дескрипторов был меньше 0,97. Число таких дескрипторов оказалось равным 102. Наилучшая комбинация ПС в этом случае обладает более высокой предсказательной способностью детоксицирующей активности, чем в первом варианте. Полученный результат указывает на возможность построения более эффективных ГК для дискриминации соединений по активности, если использовать определенную стратегию выбора дескрипторов из исходного множества для вычисления ГК.

Далее в исходном множестве топологических дескрипторов были выделены 10 дескрипторов, имеющих максимальные коэффициенты корреляции с признаком принадлежности соединения к активной или неактивной группе (1 или 0). Методом пошагового дискриминантного анализа были получены 10 иерархических последовательностей дескрипторов, начинающихся с одного из выделенных дескрипторов. Из каждой иерархической последовательности были взяты начальные члены: 1) по 15 дескрипторов; 2) по 10 дескрипторов; 3) по 8 дескрипторов. Поскольку некоторые дескрипторы вошли в состав нескольких иерархических последовательностей, число дескрипторов, отобранных из исходного множества для построения ГК, оказалось равным 102 (3-й вариант), 65 (4-й вариант) и 42 (5-й вариант) соответственно.

Таблица 10. Эффективность главных компонент при классификации производных адамантана по активности методом ЛДА для разного числа исходных деск-_ рипторов М__

Комбинации главных компонент Распознавание обучающей выборки (%) Предсказательная способность (%) по методу скользящего контроля

О2 Акти Неак- В Акти Неак- В

вные тивные среднем вные тивные среднем

1. М- 218 (максимальное число исходных дескрипторов) ЕУ= 14

8 4,039 58,3 72,2 66,7

12 3,836 50,0 66,7 60,0

19 5,796 75,0 72,2 73,3

8, 12, 19 20,11 91,7 83,3 86,7 66,7 77,8 73,3

4, 8, 12, 18, 19, 22 61,47 91,7 100 96,7 75,0 83,3 80,0

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 50,0 38,9 43,3

2. М= 102 (см. текст) Е¥= 13

12 7,149 83,3 61,1 70,0

18 3,518 66,7 61,1 63,3

19 3,135 75,0 72,2 73,3

4, И, 12, 15, 17, 18, 19 59,45 91,7 100 96,7 91,7 83,3 86,7

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 25,0 33,3 30,0

3. М= 102 (см. текст) ЕУ= 12

10 4,227 583 66,7 63,3

15 3,661 75,0 66,7 70,0

17 5,337 66,7 72,2 70,0

10, 15, 17 19,21 91,7 88,9 90,0 83,3 77,8 80,0

4, 10, 12,13, 15, 17 54,91 91,7 100,0 96,7 83,3 94,4 90,0

4, 10,12, 13, 15,16, 17 67,55 91,7 100,0 96,7 91,7 94,4 93,3

1, 2. 3. 4, 5. 6 41,7 38,9 40,0

4. М = 65 (см. текст) ЕГ= 10

12 6,697 75,0 77,8 76,7

15 4,143 56,3 72,2 66,7

9,12,14, 15, 16, 24, 27 36,56 100,0 88,9 93,3 83,3 83,3 83,3

5. М= 42 (см. текст) г-II

7 3,968 58,3 72,2 66,7

11 5,257 66,7 72,2 70,0

13 4,912 66,7 83,3 76,7

4, 7, 8,11, 13, 26 37,47 100,0 94,4 96,7 83,3 83,3 83,3

1, 2, 3, 4, 5, 6 16,7 55,6 40,0

Наилучшие результаты получены для 3-го варианта (табл.10). В этом случае дискриминантные функции даже на основе трех ГК (10-й, 15-й и 17-й), учитывающих очень малую часть общей дисперсии, обладают значительной предсказа-

тельной способностью (80% в среднем). Добавление некоторых других ГК, преимущественно с очень малым вкладом в общую дисперсию, увеличивает предсказательную способность соответствующих дискриминантных функций в отношении гепатопротекторного детоксицирующего действия до 93%.

В табл. 11 представлены результаты исследования эффективности главных компонент при классификации по активности методом линейного дискриминант-ного анализа производных индола также для разного числа исходных дескрипторов М, использованных при вычислении ГК. В данном случае для 60 исходных топологических дескрипторов (40,5%) различие в средних значениях для активной и неактивной групп статистически значимо по критерию О2, тогда как в случае адамантанов был лишь один значимый для дискриминации топологический дескриптор.

Таблииа 11. Эффективность главных компонент при классификации производных индола по активности методом ЛДА для разного числа исходных дескрипто-

О2 Акта вные Неактивные В среднем Акта вные Неактивные В среднем

1. М = 148 (максимальное число исходных дескрипторов) ЕУ= 11

1 2 11 2, 3, 4, 9, 11, 25 1, 2, 4, 9, 10, И 1, 2, 3, 4, 5, б 3,596 11,27 4,739 38,37 54,03 68,7 81,3 68,7 93,7 100 77.8 66,7 61,1 83,3 88.9 73,5 73,5 64,7 88,2 94,1 87,5 87,5 75,0 77,8 77,8 ТУ • 82,3 82,3 5

2. М= 83 (см. текст) ЕУ= 11

1 2 10 1, 2, 10, 19, 25 1, 2, 4, 10, 19, 25 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 4,251 11,53 7,989 78,08 102,8 83,3 66,7 75,0 100 100 61,1 61,1 12,2 100 93,7 70.0 63,3 73,3 100 97.1 100 100 81,2 77,8 83,3 72,2 88,2 91,2 76,5

3. М= 60 (см. текст) ЕУ= 6

1 2 1, 2, 4, 5, 7, 8 11,15 6,316 36,04 87,5 50,0 100 77,8 61,1 81,3 82,3 55,9 91,2 94,4 77,8 85,3

Поэтому в случае индолов наиболее информативными для дискриминации соединений по активности являются первые ГК с максимальным вкладом в общую дисперсию, хотя наиболее эффективные комбинации включают также ГК с очень малым вкладом. В первом варианте оценивается эффективность ГК, вычисленных

для полного набора исходных дескрипторов (М= 148). Во втором варианте (М= 83) дескрипторы, использованные для построения ПС, выбраны из иерархических последовательностей дескрипторов аналогично тому, как это было сделано для производных адамантана. В третьем варианте (М= 60) исследованы ГК, вычисленные с использованием только статистически значимых для дискриминации исходных топологических дескрипторов. Как можно видеть, для производных индола использование сокращенных наборов дескрипторов для построения ПС также позволяет получить более эффективные дискриминантные функции для прогноза гепатопротекторной детоксицирующей активности.

Таким образом, полученные результаты позволяют заключить: 1) при большом количестве молекулярных дескрипторов для определения главных компонент, наиболее оптимальных для последующей классификации соединений по активности, необходима предварительная селекция дескрипторов в исходном множестве; 2) для получения эффективных классификационных правил необходимо, в отличие от общепринятой практики, учитывать также главные компоненты с малым и очень малым вкладом в общую дисперсию исходных молекулярных дескрипторов.

Исследование зависимости между структурой химических соединений и гепатопротекторной активностью, повышающей сепаративные процессы в печени.

В процессе скрининга химических соединений не обнаружено прямой корреляции между активностью, снижающей летальность, и активностью, стимулирующей репаративные процессы в паренхиме. Поэтому изучение зависимости гепатопротекторной активности, повышающей репаративный потенциал печени, от молекулярной структуры соединений представляет теоретический и практический интерес.

Среди исследованных рядов наибольшая информация о значениях ИПП (индекс поражения печени), выраженных в баллах, имеется для производных адамантана (12 соединений). Методом множественной регрессии была исследована зависимость величины ИПП и ^(1 /ИПП) от разнообразных молекулярных дескрипторов 2Б- и ЗБ-типа. Методом пошаговой регрессии для каждого типа дескрипторов определен ряд иерархических последовательностей, начинающихся с дескрипторов, наиболее сильно коррелирующих с величиной И11Л и (1/ИПП). Из этих последовательностей с помощью метода скользящего контроля для каждого типа дескрипторов были отобраны наилучшие статистически значимые регрессионные уравнения, содержащие не более 3-4 параметров. Найдено, что наилучшие регрессионные уравнения, описывающие зависимость величины ИПП от молекулярных дескрипторов, имеют более высокий множественный коэффициент корреляции Л по сравнению с аналогичными зависимостями для величины ^ (1/ИПП). Поэтому приведены только наилучшие регрессионные уравнения для ИПП. Для каждого уравнения указаны множественный коэффициент корреляции Я, коэффициент детерминации Я2, стандартная ошибка оценки $ ^критерий значимости регрессии, а также квадрат коэффициента корреляции для предсказаний О2 и стандартное отклонение для предсказаний З^мж .

ИПП = - 3,663 + 5,750 und (Cs) + 0,431 wund (С5) - 2,662 wund (С8) (1) R = 0,952 R2 = 0,906 S = 0,142 F= 25,96 Q2 =0,868 Spress = 0,185 ИПП=-1,642 + 3,550 und (Cs) + 0,3 76 vund (Cs) -2,116 wund (Cs) (21 R = 0,944 R2 = 0,891 S = 0,154 F= 21,84 Q2 = 0,821 SPREss= 0,215 ИПП = -1,662 + 3,658 und (Cd + 0,377 wund (Cs) - 2,200 wund (CJ (3) R = 0,946 R2 - 0,895 8=0,151 F= 22,73 Q2 = 0,828 SPREss = 0,211

ИПП = 3,034 - 2,407 РЛЗ + 0,0882 G(O..F) - 0,0386DELS (4)

R = 0,940 R? = 0,884 S = 0,159 F= 20,32 Q2 = 0,817 SPRESs=0,217 ИПП = 2,890 - 2,346 РЛЗ + 0,0887 G(O.F) - 0,0358 DELS (5)

+0,0399 G (N..Br)

R - 0,966 R2 = 0,933 S = 0,129 F= 24,37 Q2 = 0,884 SPREss= 0,185

ИПП = 1,983 + 6,539 Ke - 7,422 Kp - 2,192 E2p (6)

R = 0,930 R2 = 0,865 S = 0,172 F= 16,98 ß2 = 0,757 SPREss= 0,251 ШШЖАХгде.сдришздйЫ! ИПП = 0,923 - 5,066 R8e + 2,478R2m - 2,325HOp + 6,379HATS8p (7) (-4,92) (8,41) (-5,99) (4,74)

R = 0,981 R2 = 0,962 5 = 0,096 F= 45,20 Q2 = 0,910 SPREss= 0,163 Наилучшие статистические показатели имеет регрессионное уравнение (7), содержащее GETAWAY-дескрипторы. Это уравнение статистически значимо в целом (по величине F-критерия). Статистически значимы также все коэффициенты, входящие в уравнение (7). Об этом свидетельствуют значения f-критерия для каждого из коэффициентов уравнения (приведены в скобках под каждым коэффициентом). Хорошие статистические характеристики позволяют использовать это уравнение для оценки активности нетестированных соединений в данном ряду.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенных исследований получен целый ряд эмпирических зависимостей в виде линейных дискримикактпых функций и регрессионных уравнений, связывающих гепатозащитное действие производных адамантана и индола со структурными характеристика*™ указанных соединений, выраженными с помощью молекулярных дескрипторов различного типа. Найденные зависимости позволяют решать чисто практические задачи оптимизации химических структур, т.е. отбирать перспективные в отношении гепатозащитного действия соединения в указанных химических классах, и тем самым способствуют сокращению материальных, временных и трудовых затрат в процессе разработки новых лекарственных средств.

Проведенные исследования эффективности широкого набора молекулярных дескрипторов различного типа при распознавании гепатозашитного действия подтверждают необходимость отбора наиболее информативных дескрипторов в каждом конкретном случае. Полученные результаты для производных адамантана и индола свидетельствуют о высокой информативности простейших 20-дескрипто-ров (числа центрированных на атомах фрагментов определенного типа) для прогнозирования гепатозащитного действия этих соединений. Особая ценность этих

дескрипторов заключается в их содержательной физико-химической интерпретируемости. Среди 3D-дескрипторов наиболее информативны квантовохимические и GETAWAY-дескрипторы, причем в этом случае понятная для химика структурно-химическая интерпретация полученных зависимостей структура-активность возможна лишь при использовании квантовохимических дескрипторов.

Значительное преобладание числа доступных для расчета молекулярных дескрипторов по сравнению с количеством соединений в обучающей выборке требует применения специальных методов для сокращения размерности исходного деск-рипторного пространства с целью уменьшения вероятности получения случайных зависимостей. Показано, что при использовании главных компонент, являющихся линейными комбинациями исходных дескрипторов, вместо исходных молекулярных дескрипторов для классификации соединений по активности необходимо, во-первых, определенным образом отбирать исходные дескрипторы для получения наиболее эффективных главных компонент, во-вторых, при построении классификационных правил учитывать главные компоненты с малым вкладом в общую дисперсию первоначальных дескрипторов.

В связи с отсутствием корреляции между экспериментально определенными показателями гепатозащитного действия (индексом выживаемости, морфометриче-ским индексом поражения печени, холато-холестериновым коэффициентом) рассмотренных классов химических соединений необходим отдельный поиск взаимосвязей структура-активность для каждого из указанных видов гепатозащитного действия, что и было сделано для индекса выживаемости и частично для индекса поражения печени. Требуется также разработка специальной методики отбора перспективных соединений с оптимальным сочетанием вышеуказанных характеристик гепатозащитной активности в исследованных химических рядах. Для решения этой задачи необходимы более обширные экспериментальные данные.

ВЫВОДЫ

1 Методами линейного дискриминантного анализа и к ближайших соседей

определены классификационные правила, позволяющие с высокой эффективностью (80-96%) на основе расчетных молекулярных дескрипторов прогнозировать гепатопротекторную детоксицирующую активность производных адамантана и индола.

2. Исследована информативность нескольких сотен молекулярных дескрипторов различного типа (подструктурных, топологических, автокорреляционных, квантовохимических, 3D) при оценке гепатопротекторной детоксицирующей активности указанных соединений.

3. Для производных адамантана установлено, что наибольшей предсказательной способностью детоксицирующего действия (92-96%) обладают дискрими-нантные функции, вычисленные для комбинаций, содержащих 2D- и 3D-дескрипторы различных типов с преобладанием 20-дескрипторов.

4. Для производных индола показано, что наиболее высокой предсказательной способностью (до 90%) обладают комбинации, составленные из подструктурных дескрипторов, представляющих число центрированных на атомах фрагментов, а также комбинации из квантовохимических или GETAWAY-дескрипторов.

5. На примере исследования соединений, обладающих гепатопротекторной активностью, показано, что эффективность применения главных компонент (ГК) в классификационных задачах зависит как от количества исходных дескрипторов, использованных для построения ГК, так и от выбора исходных дескрипторов, причем для надлежащей классификации соединений по активности необходимо, в отличие от общепринятой практики, учитывать также ГК с малым и очень малым вкладом в общую дисперсию исходных дескрипторов

6. Методом регрессионного анализа для производных адамантана выявлена зависимость гепатопротекторной активности, повышающей репаративные процессы в печени, от структурных молекулярных характеристик, наиболее эффективно представленных GET А WA Y-дескрипторами.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Пирузян JI. А., Кабанкин A.C., Габриеляи Л.И., Остапчук Н.В., Пынько Н.Э., Радкевич Л.А. Гепатопротекторное действие производных адамантана и анализ связи структура-детоксицирующая активность./ Химико-фармацевтич. журн., 2004, № 3, С. 119-125.

2. Габриеляи Л.И., Кабанкин A.C., Сравнение эффективности различных молекулярных дескрипторов при оценке гепатопротекторной детоксицирующей активности производных адамантана, XI Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", 19-23 апреля 2004, Москва, Тезисы докладов, стр. 775-776

3. Габриеляи Л.И., Кабанкин A.C., Радкевич Л.А., Исследование связи между структурой и гепатопротекторной детоксицирующей активностью ряда производных индола, XI Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", 19-23 апреля 2004, Москва, Тезисы докладов, стр. 776-776

4. Габриеляи Л.И., Кабанкин A.C., Исследование эффективности дискрими-нантных функций для различных комбинаций дескрипторов при оценке гепатопротекторной детоксицирующей активности производных адамантана и индола, Ш Съезд Биофизиков России, 24-29 июня 2004 г., Воронеж, Тезисы докладов, том П, стр. 760-761.

5. Габриеляи Л.Й., Кабанкин A.C., Радкевич Л.А., Анализ связи структура-гепатопротекторная активность производных адамантана методом множественной регрессии, Ш Съезд Биофизиков России, 24-29 июня 2004 г., Воронеж, Тезисы докладов, том П, стр. 761-762.

6. Кабанкин A.C., Габриеляи Л.И., Особенности использования метода главных компонент при классификации биологически активных соединений на основе молекулярных топологических дескрипторов, Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных и прикладных научных задач. Сессия ИВТН-2004, Сб. материалов, Москва, 2004, с. 30.

7. Кабанкин A.C., Габриеляи Л.И.. Анализ связи струкгура-гепатопротекторная детоксицирующая активность для производных адамантана. 2. Применение автокорреляционных, подструктурных и трехмерных молекулярных дескрипторов./ Химико-фармацевтич. журн., 2005, № 3, С. 23-27.

8. Кабанкин A.C., Радкевич Л.А., Габриеляи Л.И., Жестков В.П., Остапчук Н.В., Пынько Н.Э. Анализ связи структура-гепатозащитная активность производных индола ./ Химико-фармацевтич. журн., 2005 /принято к печати/.

Принято к исполнению 14/04/2005 Исполнено 15/04/2005

Заказ № 759 Тираж: 100 экз

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095) 747-64-70 (095) 318-40-68 www.autoreferat.ru

РНБ Русский фонд

2007-4 5704

9 ИЮН 2005

Г f. g-

S *

* /

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Габриелян, Лилит Ильинична

Список используемых сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1.АНАЛИЗ СВЯЗИ СТРУКТУРА-ГЕПАТОЗАЩИТНАЯ АКТИВНОСТЬ КАК ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА ОТБОРА ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ГЕПАТОЗА-ЩИТНЫХ СРЕДСТВ (Литературный обзор).

1.1. Проблема поиска гепатозащитных средств.

1.2. Современные подходы к поиску веществ с заданным биологическим действием.

1.3. Информация о зависимости гепатозащитного действия соединений от их структуры.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Экспериментальное тестирование гепатозащитной активности.

2.2. Молекулярные дескрипторы.

2.3. Математические методы, использованные для анализа связи структура-гепатозащитная активность.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 3. ЗАВИСИМОСТЬ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОГО ДЕТОКСИ-ЦИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АДАМАНТАНА ОТ СТРУКТУРЫ.

3.1. Биологическая активность производных адамантана.

3.2. Применение топологических дескрипторов.

3.3. Применение автокорреляционных, подструктурных и 3D-дескрипторов.

3.4. Применение квантовохимических дескрипторов.

Глава 4. ЗАВИСИМОСТЬ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОГО ДЕТОКСИ-ЦИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА ОТ СТРУКТУРЫ.

4.1. Введение.

4.2. Применение подструктурных дескрипторов.

4.3. Применение ЗБ-дескрипторов.

4.4. Применение топологических и автокорреляционных дескрипторов.

4.5. Применение квантовохимических дескрипторов.

Глава 5. ОСОБЕННОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТОДА ГЛАВНЫХ КОМПОНЕНТ ПРИ КЛАССИФИКАЦИИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ПО АКТИВНОСТИ НА ОСНОВЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ДЕСКРИПТОРОВ.

Глава 6. ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАВИСИМОСТИ МЕЖДУ СТРУКТУРОЙ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ И ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ПОВЫШАЮЩЕЙ РЕПАРАТИВНЫЕ ПРОЦЕССЫ В ПЕЧЕНИ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Исследование взаимосвязей между молекулярной структурой и гепатозащитной активностью химических соединений"

Актуальность темы. В последние десятилетия наблюдается повышение частоты заболеваний печени и расширение нозологических форм, что, с одной стороны, связано с совершенствованием методов диагностики и, в частности, возможностью выявления гепатита С, а с другой -с ухудшением экологической обстановки, злоупотреблением алкоголем и наркотиками, неумеренным использованием фармакологических средств, а также стрессорными воздействиями. Кроме того, известно, что гепато-токсическое действие оказывают также препараты длительного применения: противотуберкулезные, антидиабетические, антидепрессанты и противоопухолевые цитостатики. В гепатологии используется более 900 симптоматических лекарственных средств разных фармакологических групп, однако терапевтическая эффективность большинства препаратов низка. В настоящее время создан новый отечественный гепатозащитный препарат "Фосфоглив" (производитель - ГУ НИИ биомедицинской химии им. В.Н.Ореховича РАМН), у которого выявлена этиотропная противовирусная активность. Тем не менее, поиск и разработка новых эффективных специфических гепатозащитных безопасных фармакологических средств остаются актуальными.

Для изучения гепатозащитной активности во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ) были отобраны и испытаны более 1000 химических соединений с использованием трехэтапной системы, включающей оценку детоксицирующей, липидо-понижающей, репаративной и холатосинтезирующей активности при поражении печени крыс и мышей четыреххлористым углеродом [39,44]. Среди наиболее активных соединений оказались производные адамантана, синтезированные в ИФОХ АН БССР и Куйбышевском политехническом институте, а также синтезированные в ВНЦ БАВ производные индола [1214].

В настоящее время при поиске и создании новых лекарственных средств наряду с развитием скрининговых систем, разрабатываемых в России под руководством академика Л.А.Пирузяна с 1972 г., все большее значение приобретают рациональные подходы, основанные на исследовании зависимости биологической активности химических соединений от молекулярной структуры. Взаимосвязь «структура-активность» (Structure-Activity relationship - SAR; Quantitative Structure-Activity Relationship - QSAR) может быть установлена анализом структуры и биологической активности уже изученных соединений и далее использована для предсказания активности нетестированных соединений с целью отбора более перспективных химических структур для последующих углубленных исследований [16,17,24,29,30,46-48,57,60]. Актуальной проблемой в каждом конкретном случае является выявление наиболее информативных параметров описания молекулярной структуры (молекулярных дескрипторов) и наиболее эффективных математических методов установления взаимосвязи структура-биологическая активность.

Цель и задачи исследования. Цель работы заключалась в разработке общих подходов к внеэкспериментальному прогнозированию гепатоза-щитной активности на основе структурных молекулярных характеристик для производных адамантана и производных индола. Выбор именно этих химических рядов среди многих других соединений, испытанных на гепа-тозащитную активность, обусловлен тем, что только для этих рядов может быть составлена представительная для изучения взаимосвязи структура-активность обучающая выборка, содержащая достаточное количество как активных, так и неактивных соединений.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

Научная новизна.

Впервые определены классификационные правила, позволяющие методами линейного дискриминантного анализа и к ближайших соседей с высокой эффективностью (80-96%) на основе расчетных молекулярных дескрипторов прогнозировать возможность гепатопротекторного детокси-цирующего действия для производных адамантана и индола.

Проведено сравнительное исследование эффективности нескольких сотен молекулярных дескрипторов различного типа (подструктурных, топологических, автокорреляционных, квантовохимических, 3D) при оценке гепатопротекторной детоксицирующей активности указанных соединений. Для каждого рассмотренного типа определены наилучшие комбинации дескрипторов, обладающие максимальной предсказательной способностью.

Наибольшей предсказательной способностью гепатопротекторного деток-сицирующего действия (92-96%) обладают дискриминанттные функции, вычисленные для комбинаций, содержащих дескрипторы различных типов с преобладанием 20-дескрипторов.

Для производных индола наименее информативны автокорреляционные и топологические дескрипторы. Показано, что в этом случае классификационные правила, построенные на основе подструктурных, квантовохи-мических или 3D-дескрипторов, обладают достаточно высокой предсказательной способностью гепатопротекторной детоксицирующей активности (83-84% в среднем). Наиболее высокой предсказательной способностью (до 90%) обладают комбинации, составленные из подструктурных дескрипторов, представляющих число центрированных на атомах фрагментов, или GETAWAY-дескрипторов.

Оценено влияние различных структурных элементов молекул на гепато-протекторную активность исследованных соединений.

Впервые для производных адамантана с помощью регрессионного анализа выявлена зависимость гепатопротекторной активности, повышающей репаративные процессы в печени, от структурных молекулярных характеристик. Наилучшие статистические характеристики имеет регрессионное уравнение, содержащее GETAWAY-дескрипторы. Практическая значимость.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. На основе сравнительного исследования информативности большого набора молекулярных 2D- и 3D-дескрипторов определены эффективные классификационные правила для предсказания гепатозащитной де-токсицирующей активности производных адамантана и индола.

2. Наибольшей предсказательной способностью гепатозащитной активности указанных соединений обладают дискриминантные функции, содержащие подструктурные, или квантовохимические, или GETAWAY-дескрипторы.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на XI Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,2004), III съезде биофизиков России (Воронеж,2004) и представлены на конференции «Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных и прикладных научных задач» (Москва,2004). Публикации. По результатам, изложенным в диссертации, опубликовано 8 научных работ.

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Габриелян, Лилит Ильинична

ВЫВОДЫ

1. Методами линейного дискриминантного анализа и к ближайших соседей определены классификационные правила, позволяющие с высокой эффективностью (80-96%) на основе расчетных молекулярных дескрипторов прогнозировать гепатопротекторную детоксицирующую активность производных адамантана и индола.

3. Для производных адамантана установлено, что наибольшей предсказательной способностью детоксицирующего действия (92-96%) обладают дискриминантные функции, вычисленные для комбинаций, содержащих 2D- и 3D-дескрипторы различных типов с преобладанием 2D-дескрипторов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенных исследований получен целый ряд эмпирических зависимостей в виде линейных дискриминантных функций и регрессионных уравнений, связывающих гепатозащитное действие производных адамантана и индола со структурными характеристиками указанных соединений, выраженными с помощью молекулярных дескрипторов различного типа. Найденные зависимости позволяют решать чисто практические задачи оптимизации химических структур, т.е. отбирать перспективные в отношении гепатозащитного действия соединения в указанных химических классах, и тем самым способствуют сокращению материальных, временных и трудовых затрат в процессе разработки новых лекарственных средств.

Проведенные исследования эффективности широкого набора молекулярных дескрипторов различного типа при распознавании гепатозащитного действия подтверждают необходимость отбора наиболее информативных дескрипторов в каждом конкретном случае. Полученные результаты для производных адамантана и индола свидетельствуют о высокой информативности простейших 20-дескрипторов (числа центрированных на атомах фрагментов определенного типа) для прогнозирования гепатозащитного действия этих соединений. Особая ценность этих дескрипторов заключается в их содержательной физико-химической интерпретируемости. Среди ЗО-дескрипторов наиболее информативны квантовохимиче-ские и GETAWAY-дескрипторы, причем в этом случае понятная для химика структурно-химическая интерпретация полученных зависимостей структура-активность возможна лишь при использовании квантовохимических дескрипторов.

Значительное преобладание числа доступных для расчета молекулярных дескрипторов по сравнению с количеством соединений в обучающей выборке требует применения специальных методов для сокращения размерности исходного дескрипторного пространства с целью уменьшения вероятности получения случайных зависимостей. Показано, что при использовании главных компонент, являющихся линейными комбинациями исходных дескрипторов, вместо исходных молекулярных дескрипторов для классификации соединений по активности необходимо, во-первых, определенным образом отбирать исходные дескрипторы для получения наиболее эффективных главных компонент, во-вторых, при построении классификационных правил учитывать главные компоненты с малым вкладом в общую дисперсию первоначальных дескрипторов.

В связи с отсутствием корреляции между экспериментально определенными показателями гепатозащитного действия (индексом выживаемости, морфометрическим индексом поражения печени, холато-холестериновым коэффициентом) рассмотренных классов химических соединений необходим отдельный поиск взаимосвязей структура-активность для каждого из указанных видов гепатозащитного действия, что и было сделано для индекса выживаемости и частично для индекса поражения печени. Требуется также разработка специальной методики отбора перспективных соединений с оптимальным сочетанием вышеуказанных характеристик гепато-защитной активности в исследованных химических рядах. Для решения этой задачи необходимы более обширные экспериментальные данные.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Габриелян, Лилит Ильинична, Москва

1. Авидон В.В. Критерии сравнения химических структур и принципы построения информационного языка для информационно-логической системы по биологически активным соединениям // Хим.-фарм. журн., 1974, №8, с.22-25

2. Авидон В.В., Аролович B.C. Анализ сходства химических структур на основе дескрипторного языка ФКСП // НТИ, 1975, сер. 2, №5, с. 26-31.

3. Авидон В.В., Лексина Л.А. Дескрипторный язык для анализа сходства химических структур органических соединений // НТИ, 1974, сер. 2, №3, с. 22-25.

4. Автандилов Г. Г. Медицинская морфометрия. Москва: Медицина, 1990, 280 с.

5. Айвазян С.А., Бухштабер В.М., Енюков И.С., Мешалкин Л.Д. Прикладная статистика: классификация и снижение размерности. М.: Финансы и статистика, 1989, 607 с.

6. Арчаков А.И., Поройков В.В., Белкина Н.В., Гусев С.А. и др. Новые технологии в биомедицине: Биоинформатика. Первая российская электронная конференция по биоинформатике. 15 марта 21 апреля 2000 г. http:// www.ibmh.msk.su/recob/M01-tez-rus.htm.

7. Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ: подход с использованием ЭВМ. М.: Мир, 1982, 488 с.

8. Баренбойм Г.М., Маленков А.Г. Биологически активные вещества. Новые принципы поиска. М.: Наука, 1986,363 с.

9. Блюгер А.Ф., Залцмане В.К., Карташова О. Я. Ультраструктурная патология печени. Рига: Зинатне, 1989,.320 с.

10. Ю.Бруслик В. Г., Логинов А.С., Сперанский М.Д. Способы применения изолированных гепатоцитов для лечения ОПН // Вестник РАМН, 1994, №5, с. 8-13.

11. Будунова А.П., Поройков В.В., Блинова В.Г. и др. ДСМ-метод формирования гипотез: применение для анализа связи «структурагепатопротекторная детоксицирующая активность» // НТИ, Сер. 2, 1993, №7, с. 12-15.

12. Буров Ю.В., Радкевич Л.А., Портнов Ю.Н. и др.Синтез и изучение гепатозащитной активности производных 2-оксотриптамина/ Конгресс "Человек и лекарство". Тезисы докладов. Москва, 1995, с. 13.

13. З.Буров Ю.В., Смирнов Л.Д., Радкевич Л.А. и др. 1-Бензил-1оксотриптамин гидрохлорид и его производные, обладающие гепатозащитной активностью // Патент Рос. Фед. №94007788, 1994.

14. Буров Ю.В., Смирнов Л.Д., Радкевич Л.А. и др. Основание Шиффа-2-аминоиндола, проявляющее гепатопротекторную активность. Патент Рос. Фед. №2084450. 1997.

15. Венгеровский А. И., Саратиков А.С. Влияние гепатотоксингов на активность органеллоспецифических ферментов и метаболизм липидов печени. // Вопросы медицинской химии, 1989, т. 35, № 6, с. 87-92.

16. Голендер В.Е., Розенблит А.Б. Вычислительные методы конструирования лекарств. Рига: Зинатне, 1978, 231 с.

17. Голендер В.Е., Розенблит А.Б. Исследование связи структура-активность химических соединений методами распознавания образов // Ж. Всес. хим. о-ва им. Д.И.Менделеева, 1980, т. 25, №1, с. 28-35.

18. Голиков С. Н., Саноцкий И. В., Тиунов Л. А. Общие механизмы токсического действия. Л., 1986, 280 с.

19. Губский Ю.И. Коррекция химического поражения печени. Киев: Здоровья, 1989,156 с.

20. Джуре П., Айзенауэр Т. Распознавание образов в химии. М.: Мир, 1977, 230 с.

21. Зефиров Н.С. Современные принципы конструирования лекарств // Вестник РАН, 2004, т. 74, №5, с. 415-418.

22. Иванов А.С. Путь «от гена до лекарства»: проблемы и перспективы. Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины. Сб. тезисов докладов, Москва, 2002, с. 28-30.

23. Карабанович А. К., Хакимов 3. 3. Фармакологическая коррекция активности монооксигеназной системы печени при хроническом гелиот-риновом гепатите // Фармакол. коррекция гипокс. состояний: Ин-т фармакол. АМН СССР, Гродно, 1991, с. 294-295.

24. Климов А.Н. ЛП плазмы крови: некоторые нерешенные вопросы и дискуссионные вопросы. // Симпозиум по биохимии. М., 1995, т. 1, с.1-11.

25. Конопля Е. Н., Прокопенко Л.Г. Эссенциале как иммуномодулятор при токсическом поражениии печени // Эксп. и клин, фармак., 1992, v. 53, №6, с. 49-51.

26. Ландау М.А. Молекулярная природа отдельных физиологических процессов. М.: Наука, 1985, 260 с.

27. Ландау М.А. Молекулярные механизмы действия физиологически активных солединений. М.: Наука, 1981, 262 с.

28. Логинов А. С., Матюшин Б. Н. Внутриклеточная активация кислорода и молекулярные механизмы автоокислительного повреждения печени // Вестник РАМН, 1994, № 5,.с.З-7.

29. Логинов А. С., Решетняк В. И. Механизм развития внутрипеченочного холестаза и лечение больных ПБЦП //Конгресс "Человек и лекарство", М., 1997, Тезисы докладов, с. 75.

30. Майоре А. Я., Микстайс У. Я., Кузнецова А. В., Гепатопротекторная активность нуклеината натрия при лечениии хронического гепатозо-гепатита в эксперименте // Лабор. животные, 1993, т. 3, №4, с. 197-201.

31. Матюшин Б.Н., Логинов А. С., Шустова С. Г. Энзимная утилизация активных форм кислорода и липидный состав печени при токсическом поражении // VI Симп. по биохимии липидов. Тезисы докладов. М., 1995, с. 64.

32. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг, Т. 1,2, 1997, 592 с.

33. Мелентьев А. С., Пиленицин А. Ю. Взаимосвязь простагландинов и нарушений липидного обмена у больных ИБС с патологией печени // У1 Симп. по биохимии липидов. Тезисы докладов. М., 1995, с. 66.

34. Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев P.M. Теория строения молекул. -Ростов-на-Дону: Феникс, 1997, 560 с.

35. Пирузян Л.А., Рудзит Э.А. О методических подходах к изучению биологической активности химических соединений // Хим.-фарм. журн., 1976, №3, с. 21-27.

36. Пирузян Л.А., Рудзит Э.А. Роль отбора в поиске лекарственных средств//Хим.-фарм. журн., 1972, №12, с. 13-18.

37. Подымова С. Д., Надинская М. Ю., Буеверов А. О. Лечение печеночной энцефалопатии. // Конгресс "Человек и лекарство", Тезисы докладов,М, 1997, с. 102.

38. Полуэмпирические методы расчета электронной структуры. Под ред. Дж. Сигала. Том 1. М.: Мир, 1980, 328 с.

39. Радкевич JI.A. Пути фармакологической коррекции хронических патологий печени. Дис. .д-ра биол. наук, Москва ,1998, 270 с.

40. Раевский О.А. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ // Успехи химии, 1999, т. 68, №6, с. 555-575.

41. Раевский О.А., Сапегин A.M. Возможности и перспективы конструирования биологически активных веществ // Успехи химии, 1988, т. 57, №9, с. 1565-1586.

42. Раевский О.А., Сапегин A.M. Моделирование связи структура-активность. III. Системный физико-химический подход к конструированию биологически активных веществ // Хим.-фарм. журн., 1990, №1, с. 43-46.

43. Раевский О.А., Сапегин A.M. Развитие физико-химического подхода к распознаванию структур физиологически активных соединений // Хим.-фарм. журн., 1987, №11, с. 1338-1341.

44. Решетняк В. И., Чебанов С. М. и др. Количественная оценка профиля липопротеидов у больных ПБЦП //VI Сим по биохимии липидов. Тезисы докладов. М., 1995, с. 90-90.

45. Саратиков А. С., Венгеровский А. И., Седых И. М. Коррекция гепато-протекторами структурнометаболических нарушений в печени при интоксикации Д-галактозамином // Фарм. и токе., 1990, .т.53, №2, с. 3840.

46. Спасов А.А., Хамидова Т.В., Бугаева Л.И., Морозов И.С. Фармакологические и токсикологические свойства производных адамантана // Хим.-фарм. журн., 2000, № 1, с. 3-9.

47. Станкевич М.И., Станкевич И.В., Зефиров Н.С. Топологические индексы в органической химии // Успехи химии, 1988, т. 57, №3, с. 337-366.

48. Статистические методы для ЭВМ. Под ред. К.Энслейна, Э. Рэлстона, Г.С. Уилфа. М.: Наука. Гл. ред. физ.-мат. лит., 1986, 464 с.

49. Степанов Н.Ф. Квантовая механика и квантовая химия. -М.:Мир,2001,519 с.

50. Стьюпер Э., Брюггер У. Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. М.: Мир, 1982, 235 с.

51. Тюрина JI.A., Кадыров Ч.Ш., Симонов В.Д. Машинный поиск закономерностей строение-биологическое действие химических соединений. Итоги науки и техники ВИНИТИ. Сер. Органическая химия. М. 1989, т. 18, с. 1-156.

52. Финн В.К. Правдоподобные рассуждения в экспертных системах типа ДСМ // Итоги науки и техники. Сер. Информатика, М.: ВИНИТИ. 1991, т. 15, с. 54-101.

53. Хэнч К. Об использовании количественных соотношений структура-активность (КССА) при конструировании лекарств (Обзор) // Хим.-фарм. журн., 1980, №10, с. 15-30.

54. Чебанов С. М., Логинов А. С. Особенности накопления свободного холестерина в печени крыс при экспериментальном холестазе // Заболевания органов пищеварения. М., 1980, Сб. трудов, т. 12, №3, с. 45-54.

55. Швехгеймер М.-Г.А. Производные адамантана, содержащие в узловых положениях гетероциклические заместители. Синтез и свойства // Усп. химии, 1996, т. 65, с. 603-647.

56. Шишкина Л. Н., Полякова Н. В., Меньшов В. А. и др. Взаимосвязь состава липидов и их АО свойств в зависимости от интенсивности окис-лительнных процессов // У1 Симп. по биохимии липидов. Тезисы докладов. М., 1995, с. 118.

57. Ajay, Murcko М.А. Computational methods to predict binding free energy in ligand-receptor complexes // J. Med. Chem., 1995, v. 38, p. 4953-4967.

58. Augustin A. J., Lutz J. Intestinal, hepatic and renal production of thiobarbituric acid reactive after temporary aortie occlusion and reper-fusion // Life Sci., 1991, v. 49, p. 961 968.

59. Avidon V.V., Pomerantsev I.A., Golender V.E., Rozenblit A.B. Structure-activity relationship oriented languages for chemical structure representation // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1982, v. 22, p. 207-214.

60. Bajorath J. Selected concepts and investigations in compound classification, molecular descriptor analysis, and virtual screening // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 233-245.

61. Bajorath J. Virtual screening in drug discovery: methods, expectations and reality. http:// www.currentdrugdiscovery.com March 2002, p. 24-28.

62. Balaban A.T. Topological indices based on topological distances in molecular graphs // Pure Appl. Chem., 1983, v. 55, N 2, p. 199-206.

63. Balaban A.T., Balaban T.-S. New vertex invariants and topological indices of chemical graphs based on information on distances // J. Math. Chem., 1991, v. 8, p. 383-397.

64. Basak S.C., Balaban A.T., Grunwald G.D., Gute B.D. Topological indices: their nature and mutual relatedness // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, N4, p. 891-898.

65. Basak S.C., Magnuson V.R., Niemi G.J., Regal R.R., Veith G.D. Topological indices: their nature, mutual relatedness and applications // Math. Modelling, 1987, v. 8, p. 300-305.

66. Baxter C.A., Murray C.W.,Waszkowyez B.et al. New approach to molecular docking and its application to virtual screening of chemical databases // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 254-262.

67. Belli D. C., Fournier L. A., Lepage G., Yousef I., Roy С. C. S-adenosylmethionine prevents total parenteral nutrioninducd cholestasis in the rat // J. Hepatology, 1994, v. 21, p. 18-23.

68. Benigni R., Gallo G., Giorgi F., Giuliani A. On the equivalence between different descriptions of molecules: value for computational approaches // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, v. 39, p. 575-578.

69. Blankley C.J. Recent developments in 3D-QSAR. In: Structure-property correlations in drug research. Van de Waterbeemd H., Ed., Academic Press, London, 1996, p. 111-177.

70. Bol D.K., Soppet D.R., Glodek A. The changing landscape of drug discovery screening. http:// www.currentdrugdiscovery.com July 2003, p. 1721.

71. Boros M., Kaszaki J., Nagy S. Histamine release during intestinal ischemia-reperfusion: role of iron ions and hydrogen peroxide // Circ. Shock., 1991, v. 35, p. 174-180.

72. Bressa G. M SAMe as antidepressant: meta-analysis of clinical studies //Acta Neurol. Scand., 1994, v. 89 (Sappl. 154), p. 7-14.

73. Brown R.D., Martin Y.C. The information content of 2D and 3D structural descriptors relevant to ligand-receptor binding // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1997, v. 37, p. 1-9.

74. Brown R.D., Martin Y.C. Use of structure-activity data to compare structure-based clustering methods and descriptors for use in compound selection // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1996, v. 36, p. 572-584.

75. Bruno-Blanch L., Galvez J., Garcia-Domenech R. Topological virtual screening: a way to find new anticonvulsant drugs from chemical diversity // Bioorg. Med. Chem. Let., 2003, v. 13, p. 2749-2754.

76. Bures M.G., Martin Y.C. Computational methods in molecular diversity and combinatorial chemistry // Curr. Opin. Chem. Biol., 1998, v. 2, p. 376-388.

77. Carbonneau M.A., Delmasbeauvieux M. C., Gallis J.L. Lipid-peroxidation stadied by HPLC in isolated rat-liver comparative efficiency of uwand HtK preservation solutions // J. Lig. Chromatogr., 1993, v. 16, p. 13851417.

78. Cohen D. E. Hepatocellular transport and secretion of biliary phospholipids. // Semin Liver Dis., 1996, v. 16, p. 191-200.

79. Cohen P. J. Allopurinol administered prior to hepatic ischaemia in the rat prevents chemiluminescence following restoration of circulation // Can. J. Anasth, 1992, v. 39, p. 1090-1093.

80. Combinatorial chemistry: a strategy for the future. http:// www.netsci.org/Science/Combichem/feature02.html

81. Consonni V., Todeschini R., Pavan M. Structure/response correlations and similarity/diversity analysis by GETAWAY descriptors. 1. Theory of the novel 3D molecular descriptors // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 682-692.

82. De Witt S.H. Combinatorial libraries and high-throughput synthesis. In: The practice of medicinal chemistry. Wermuth C., Ed., 1996, Academic Press, London, p. 117-134.

83. Dean P., Gane P., Zanders E. Pharmacogenomics and drug design. In: Pharmacogenomics. The search for individualized therapies. Licinio J., Wong M.-L., Eds, WILEY-VCH, Verlag GmbH, Weinheim, 2002, p. 143157.

84. Dewar M.J.S., Zoebisch E.G., Healy E.F., Stewart J.J.P. AMI: a new general purpose quantum mechanical molecular model // J. Am. Chem. Soc. 1985, v. 107, p. 3902-3909.

85. Dhaunsi G. S, Gulati S., Singh A. K. Dismutase in rat liver peroxisomes. Biochemical and immunochemical evidence // J. Biol. Chem., 1992, v. 267, p.6870-6873.

86. Estrada E. Generalization of topological indices // Chem. Phys. Lett., 2001, v. 336, p. 248-252.

87. Estrada E., Molina E., Perdomo-Lopez I. Can 3D structural parameters be predicted from 2D (topological) molecular descriptors? // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 1015-1021.

88. Estrada E., Uriarte E., Montero A. et al. A novel approach for the virtual screening and rational design of anticancer compounds // J. Med. Chem, 2000, v. 43, p. 1975-1985.

89. Fromenty B, Grimbert S, Mansouri A, Beaugrand M. Hepatic mitochondrial DNA deletion in alcoholism: Association with microvesicular steatosis//Gastroenterology.- 1995, v. 108, p. 193-200.

90. Fujita Т., Iwasa J, Hansch C. A new substituent constant к, derived from partition coefficients // J. Am. Chem. Soc, 1964, v. 86, p. 5176-5180.

91. Galvez J., Garcia-Domenech R., de Julian-Ortiz J.V., Soler R. Topological approach to drug design // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1995, v. 35, p. 272-284.

92. Gordon E.M., Gallop M.A., Patel D.V. Strategy and tactics in combinatorial organic synthesis. Applications to drug discovery // Acc. Chem. Res., 1996, v. 29, p. 144-154.

93. Hall L.H., Kier L.B. The E-state as the basis for molecular structure space definition and structure similarity // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 784-791.

94. Hall L.H., Mohney В., Kier L.B. The electrotopological state: an atom index for QSAR // Quant. Struct.-Act. Relat., 1991, v. 10, p. 43-51.

95. Hall L.H., Mohney В., Kier L.B. The electrotopological state: structure information at the atomic level for molecular graphs // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1991, v. 31, N 1, p. 76-82.

96. Hansch C. A quantitative approach to biochemical structure-activity relationsips // Accounts Chem. Res., 1969, v. 2, p. 232-239.

97. Hansch C. On the structure of medicinal chemistry// J. Med. Chem., 1976, v. 19, N1, p. 1-6.

98. Hansch C. Quantitative structure-activity relationships and the unnamed science // Accounts Chem. Res., 1993, v. 26, N 4, p.147-153.

99. Hansch C. Recent advances in biochemical QSAR. In: Correlation analysis in chemistry. ChapmanN.B., Shorter J., Eds, 1978, Plenum Press, New York, p. 397-438.

100. Hansch C., Clayton J.M. Lipophilic character and biological activity of drugs II: The parabolic case // J. Pharm. Sci., 1973, v. 62, p. 1-21.

101. Hansch C., Dunn III W.J. Linear relationships between lipophilic character and biological activity of drugs // J. Pharm. Sci., 1972, v. 61, p. 119.

102. Hansch С., Fujita Т. p-а-л analysis. A method for the correlation of biological activity and chemical structure // J. Am. Chem. Soc., 1964, v. 86, p. 1616-1626.

103. Hansch C., Gao H. Comparative QSAR: radical reactions of benzene derivatives in chemistry and biology // Chem. Rev., 1997, v. 97, p. 29953059.

104. Hansch C., Hoekman D., Gao H. Comparative QSAR. Toward a deeper understanding of chemobiological interactions // Chem. Rev., 1996, v. 96, N3, p. 1045-1075.

105. Hansch C., Leo A. Substituent constants for correlation analysis in chemistry and biology. N.Y.: Wiley Intersci., 1979, 339 pp.

106. Hansch C., Leo A., Unger S.H. et al. "Aromatic" substituent constants for structure-activity correlations // J. Med. Chem., 1973, v. 26, p. 12071216.

107. Hardy L.W., Malikayil A. The impact of structure-guided drug design on clinical agents. http:// www.currentdrugdiscovery.com December 2003, p. 15-20.

108. Harrington J. Virtual high throughput screening. http:// www.chemweb.com/alchem/2000/molmodel/mm000922vhs.html.

109. Harrington J., Brunden K.R. Drug screening in the genomics era. -http:// www.currentdrugdiscovery.com January 2002, p. 17-20.

110. Hecht P. High-throughput screening: beating the odds with informatics-driven chemistry. http:// www.currentdrugdiscovery.com January 2002, p.21-24.

111. Jorgensen W.L. The many roles of computation in drug discovery // Science, 2004, v. 303, p. 1813-1818.

112. Joseph-McCarthy D. An overview of in silico design and screening: toward efficient drug discovery. http:// www.currentdrugdiscovery.com March 2002, p. 20-23.

113. Karelson M., Lobanov V.S., Katritzky A.R. Quantum-chemical descriptors in QSAR/QSPR studies // Chem. Rev., 1996, v. 96, N 3, p. 1027-1043.

114. Kier L.B., Hall L.H. Molecular connectivity in chemistry and drug research. Academic .Press, New York, 1976, 257 pp.

115. Kier L.B., Hall L.H. Molecular structure description: the electroto-pological state. Academic Press, London, 1999, 286 pp.

116. King R.W. Chemistry or biology: which comes first after the genome is sequenced? // Chem. Biol., 1999, v. 6, p. R327-R333.

117. Klebe G. Recent developments in structure-based drug design// J. Mol. Med., 2000, v. 78, p. 269-281.

118. Klebe G. Virtual screening: an alternative or complement to high throughput screening? // Perspect. Drug Discov. Des., 2000, v. 20, p. VI-XI (Preface).

119. Klopman G., Raychaudhury C., Henderson R.V. A new approach to structure-activity using distance information content of graph vertices, a study with phenylalkylamines // Math. Comput. Modelling, 1988, v. 11, p. 635-640.

120. Kunz R., Brune H. A., Siegler N. Ischemia / reperfusion damage of the liver coused by free radicals-direct radical detection using electrons spin resonance (ESR) //Langenbecks Arch. Chir, 1991, v. 376, p. 139-142.

121. Kurup A. C-QSAR: a database of 18000 QSARs and associated biological and physical data // J. Comput.-Aided Mol. Des., 2003, v. 17, p. 187-196.

122. Labute P. Binary QSAR: a new technology for HTS and UHTS data analysis. http:// www.chemcomp.com/feature/htsbqsar.htm.

123. Landa S., Machasek B. Collect. Czech. Chem. Communs, 1933, v. 5, p. 1-5.

124. Lee, E. J., Kim, S. R., Kim, J., Kim, Y. C. Hepatoprotective Phenyl-propanoids From Scrophularia Buergeriana Roots Against CCl(4)-Induced Toxicity: Action Mechanism and Structure-Activity Relationship // Planta Med., 2002, v. 68, p. 407-411.

125. Lieber C. S. Alcohol and liver // Gastroenterology, 1994, v. 106,.p.l085-l 105.

126. Liebman M. Bioinformatics: an editorial perspective. http:// www.netsci.org/Science/Bioinform/featureO 1 .html

127. Liou W., Chang L.Y., Geuze H. J. Distribution of Cu Zn sur-eroxid dismutase in rat liver // Free Rad. Biol. Med., 1993, v. 14, p. 201207.

128. Lorber D.M. Computational drug design // Chem. Biol., 1999, v. 6, p. R227-R228.

129. Lutz M.W., Menius J.A., Laskody R.G. et al. Statistical considerations in high throughput screening. http:// www.netsci.org/science/screening/feature05.html.

130. Madubunyi I. I., Obi S. К. C., Nwebule N. I., Chime A. B. Anti-hepatotoxic and antimicrobial activities of Haungana madagascariensis Leaf Extracts // Int. J. Pharmacol., 1995, v. 33, №2, p. 129-134.

131. Mao G.D., Thomas P. D., Lopaschuk G. D. et al. Superoxide-Dismutase (SOD) catalase cojugates - role of hydrogen-peroxide and the Fenton reaction in SOD toxicity // J. Biol. Chem., 1993, v. 268, p.416-420.

132. Marchand A.P. Diamondoid hydrocarbons delving into nature's bounty // Science, 2003, v. 299, p. 52-53.

133. Markov A. K., Farias L. A., Bennett W. S. Prevention ofo ga-lactosamine-induced hepatotoxicity in rats with fructse-l,6-diphoshate// Pharmacology, 1991, v. 43, №6, p. 310-317.

134. Martin Y.C. Challenges and prospects for computational aids to molecular diversity. Perspect. DrugDiscov. Des., 1997, v. 7/8, p. 159-172.

135. Martin Y.C. Opportunities for computational chemists afforded by the new strategies in drug discovery: an opinion. http: // www.netsci.org/Combichem/feature09.html

136. Michalic Z., Trinajstic N. A graph-theoretical approach to structure-property relationships // J. Chem. Educ., 1992, v. 69, N 9, p. 701-712.

137. Michalic Z., Nicolic S., Trinajstic N. Comparative study of molecular descriptors derived from distance matrix // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1992, v. 32, p. 28-37.

138. Moore K.K. Structure-based drug design. http:// www.chemweb.com/alchem/2000/molmodel/mm000908struct.html.

139. Moreau G., Broto P. Autocorrelation of molecular structures, application to SAR studies. Nouv. J. Chim., 1980, v. 4, p. 757-764.

140. Moreau G, Broto P. The autocorrelation of a topological structure: a new molecular descriptor. Nouv. J. Chim, 1980, v. 4, p. 359-360.

141. Muriel P, Bolanos J, Barral J.M, Torres G. Effect of alpha-interferon on erythrocyte and hepatocyte plasma membranes derived from cirrotic rats.// Pharmacology, 1994, v. 48, № 1, p. 63-68.

142. Nagai T, Egashira T, Kudo Y, Yamanaka Y. Attenuation of dys-fanction in the ischemia-reperfuea liver by glycyrrhizin // Jap. J. Pharmacol, 1992, v. 58, №3, c.209-218.

143. Neely W.B. Quantitative structure-activity analysis in drug design // Chemtech., 1973, September, p. 573-576.

144. Ohnishi H, Muto Y, Maeda T, Nagaki M. Beneficial effect of FK-506 on impaired liver regeneration in a novel experimental model of fulminant hepatic failure // Int. Assoc. Study Liver, Brighton, 1992, p. 30-58.

145. Olender R, Rosenfeld R. A fast algorithm for screening for molecules containing a pharmacophore in very large virtual combinatorial libraries // J. Chem.Inf. Comput. Sci, 2001, v. 41, p. 731-738.

146. Oprea T.I. Virtual screening in lead discovery: a viewpoint // Molecules, 2002, v. 7, p. 51-62.

147. Perez-Alvarez, V, Bobadilla, R. A, Muriel, P. Structure-Hepatoprotective Activity Relationship of 3,4- Dihydroxycinnamic Acid (Caffeic Acid) Derivatives// J. Appl. Toxicol. 2001, v. 21, p. 527-531.

148. Poroikov V.V, Filimonov D.A, Borodina Yu.Y. et al Robustness of biological activity spectra predicting by computer program PASS for non-congeneric sets of chemical compounds // J. Chem. Inf. Comput. Sci, 2000, v. 40, p. 1349-1355.

149. QSAR and drug design: new developments and applications. Ed. Fu-jita T, Elsevier,, Amsterdam, 1995, 493 pp.

150. QSAR and molecular modelling: concepts, computational tools and biological applications. Sanz F, Giraldo J, Manaut F, Eds, J.R. Prous Publishers, Barcelona, 1995, 688 pp.

151. QSAR in design of bioactive compounds. Ed. Kuchar M., J.R. Prous Publishers, Barcelona, 1984, 458 pp.

152. Quantitative structure-activity analysis. Proc. of the second symposium on chemical structure-biological activity relationships: quantitative approaches. Franke R., Oehme P., Eds, Akademie-Verlag, Berlin, 1978, 452 pp.

153. Randic M., Zupan J. On interpretation of well-known topological indices // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 550-560.

154. Reynolds C.H. Semiempirical MO methods: the middle ground in molecular modeling // J. Mol. Struct. (Theochem), 1997, v. 401, p. 267-277.

155. Rouvray D.H. The limits of applicability of topological indices // J. Mol. Struct.(THEOCHEM), 1989, v. 185, p. 187-201.

156. Rouvray D.H. The modeling of chemical phenomena using topological indices // J. Comput. Chem., 1987, v. 8, N 4, p. 470-480.

157. Sabljic A., Trinajstic N. Quantitative structure-activity relationships: the role of topological indices // Acta Pharm. Jugosl., 1981, v. 31, N 4, p. 189-214.

158. Sasaki Т., Ohia S., Kamogawa A., Shinoda M. Protective effects of various Chinese traditional medicines against experimental cholestasis //Chem. Pharm. Bull., 1990, v. 38, №2, p. 513-516.

159. Schleyer P. A simple preparation of adamantine // J. Am. Chem. Soc., 1957, v. 79, p. 3292-3292.

160. Seneci P., Miertus S. Combinatorial chemistry and high-throughput screening in drug discovery: different strategies and formats // Mol. Diversity, 2000, v. 5, p. 75-89.

161. Seyoum G., Persand Т. V. N. In vitro effect of SAM on ethanol embryopathy in the rat // Exp. Toxic. Pathol., 1994, v. 46, p. 177-181.

162. Shirwaikar A., Vasanth Kumar A., Krishnanand В. K. et al. Chemical investigation and antihepatotoxic activity of Thespesia popul-nea // Int. J. Pharmacol., 1995, v. 33, №4, p. 305-310.

163. Singh J., Yarg K. N., Yadav M.S., Lat H. Effect of adenosine and inosine on carbon tetrachloride-unduced liver damage in rats. // Indian J.Physiol. Pharmacol., 1992, v. 36, №1, p. 39-42.

164. Stahl M., Todorov N.P., James T. et al. A validation study on the practical use of automated de novo design // J. Comput.-Aided Mol. Design, 2002, v. 16, p. 459-478.

165. Tahaka J., Malchesky P., Omokawa S. et al. Effects of prostaglandin I2, superoxide dismutase, and catalase on ischemia-reperfusion injury in liver transplantation // ASAIO Trans., 1990, v. 36, №3, p. M600-M609.

166. Tame J.R.H. Scoring functions: a view from the bench // J. Comput.-Aided Mol. Design, 1999, v. 13, p. 99-108.

167. Thibaut U. Applications of CoMFA and related 3D QSAR approaches. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p. 661696.

168. Todeschini R., Consonni V. Handbook of Molecular Descriptors, Wiley, New York, 2001,667 pp.

169. Todeschini R., Consonni V., Pavan M. DRAGON. Software version 2.1 2002, Milano Chemometrics & Research Group, Dept. Environmental Sciences, http:// www.disat.unimib.it/chrn/

170. Todeschini R., Vighi M., Provenzani R. et al. Modeling and prediction by using WHIM descriptors in QSAR studies: toxicity of heterogeneous chemicals on Daphnia magna II Chemosphere, 1996, v. 32, p. 1527-1545.

171. Topliss J.G., Costello R.J. Chance correlations in structure-activity studies using multiple regression analysis // J. Med. Chem., 1972, v. 15, p. 1065-1068.

172. Topliss J.G., Edwards R.P. Chance factors in studies of quantitative structure-activity relationships // J. Med. Chem., 1979, v. 22, p. 1238-1244.

173. Van de Waterbeemd H. Quantitative approaches to structure-activity relationships. In: The practice of medicinal chemistry. Wermuth C., Ed., Academic Press, London, 1996, p. 367-389.

174. Varmuza K. Pattern recognition in chemistry. Springer-Verlag, Berlin, 1980,215 pp.

175. Vincent M.R. The next inflection point: genomics-enabled drug development. http:// www.currentdrugdiscovery.com November 2001, p. 910.

176. Wang S., Suffin Т., Regardh C. The effect of felodipine on bile flow in pento-barbital anaesthetized rats and concions rats receiving bile salt supplementation // Eur. J. Drug Met. and Pharmacokinet., 1992, v. 17, №4, p.263 -268.

177. Warr W.A. Combinatorial chemistry and molecular diversity. An overview // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1997, v. 37, p. 134-140.

178. Weber H.-P. Electronic screening: lead finding from database mining. In: The practice of medicinal chemistry. Wermuth C., Ed., Academic Press, London, 1996, p. 167-178.

179. Wermuth C.G. Strategies in the search for new lead compounds or original working hypotheses. In: The practice of medicinal chemistry. Wermuth C., Ed., Academic Press, London, 1996, p. 81-99.

180. Wermuth C.G. The impact of QSAR and CADD methods on drug discovery. In: Rational approaches to drug design. Holtje H.-D., Sippl W., Eds, Prous Science, Barcelona, 2001, p. 3-20.

181. Wilton D., Willett P., Lawson K., Mullier G. Comparison of ranking methods for virtual screening in lead-discovery programs // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2003, v. 43, p. 469-474.

182. Wu J., Danielsson A. Inhibition of hepatic fibrogenesis: A resiero of pharmacologic candidates // Scand. J. Gastroenterol., 1994, v. 29, №5, p. 385-391.

183. Xu J., Hagler A. Chemoinformatics and drug discovery // Molecules, 2002, v. 7, p. 566-600.

184. Xu L., Yang J.-A., Wu Y.-P. Effective descriptions of molecular structures and the quantitative structure-activity relationship studies // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 602-606.

185. Xue L., Godden J.W., Bajorath J. Evaluation of descriptors and mini-fingerprints for the identification of molecules with similar activity // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 1227-1234.

186. Xue L., Godden J.W., Gao H., Bajorath J. Identification of a preferred set of molecular descriptors for compound classification based on principal component analysis // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, v. 39, p. 699-704.

187. Xue L., Stahura F.L., Godden J.W., Bajorath J. Mini-fingerprints detect similar activity of receptor ligands previously recognized only by three-dimensional pharmacophore-based methods // J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 394-401.

Информация о работе

Габриелян, Лилит Ильинична
кандидата биологических наук
Москва, 2005
ВАК 03.00.02

Диссертация

Исследование взаимосвязей между молекулярной структурой и гепатозащитной активностью химических соединений - тема диссертации по биологии, скачайте бесплатно

Автореферат

Похожие работы