Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Исследование внеэкспериментальных подходов к оптимизации химических структур для создания новых лекарственных средств

ВАК РФ 03.00.02, Биофизика

Автореферат диссертации по теме "Исследование внеэкспериментальных подходов к оптимизации химических структур для создания новых лекарственных средств"

На правах рукописи

Кабанкин Анатолий Сергеевич

ИССЛЕДОВАНИЕ ВНЕЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ПОДХОДОВ К ОПТИМИЗАЦИИ ХИМИЧЕСКИХ СТРУКТУР ДЛЯ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

03.00.02-биофизика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

]

Москва - 2004

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте по биологическим испытаниям химических соединений и Центре теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН.

Научные консультанты: доктор химических.наук, профессор [ЛАНДАУ М. А. академик РАН, профессор ПИРУЗЯН Л. А.

Официальные оппоненты: доктор биологических наук Ямскова В.П. доктор химических наук Кеменова В. А. доктор биологических наук Плешаков М.Г.

Ведущая организация: НИИ Биомедицинской химии РАМН

на заседании диссертационного совета Д 0 1 при Центре теоретиче-

ских проблем физико-химической фармакологии РАН по адресу: 119991, Москва, ул. Косыгина, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центра теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН

Защита диссертации состоится «¿-7 »

Ж» ИЛ>

2004 года в

часов

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук Радкевич Л.А.

179 2>7

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Недостаточная эффективность многих лекарств, их заметная в ряде случаев токсичность, адаптация патогенных микроорганизмов к используемым препаратам, появление новых опасных заболеваний и другие факторы диктуют постоянную необходимость разработки новых лекарственных средств. В связи с резким возрастанием числа синтезируемых и выделяемых из природных источников химических соединений и практической невозможностью их испытаний на все возможные виды биологической активности во второй половине 20 века остро встала проблема разработки эффективных прагматичных внеэкспериментальных подходов к отбору веществ с заданным биологическим действием среди известных к настоящему времени химических соединений, число которых составляет, примерно, 1,507. Начальной стадией процесса разработки лекарственного препарата является поиск и открытие нового биологически активного вещества ( Пирузян Л.А., Руд-зит Э.А.,1972,1976;Баренбойм Г.М.,Маленков А.Г.,1986;Пирузян Л.А. ^Ландау М.А.,1989). Эта стадия является наиболее важной и трудной и в то же время наименее определенной. Добиться снижения финансовых и временных затрат можно только на данном этапе путем оптимизации исследований по выявлению новых перспективных химических структур

На этапе открытия нового биологически активного вещества следует дифференцировать собственно открытие принципиально новой базовой химической структуры, проявляющей необходимую биологическую активность, и оптимизацию новой базовой структуры, направленную на усиление полезной биологической активности. Для открытия новых базовых структур используют преимущественно следующие стратегии: а) систематический скрининг, реализованный в свое время в НИИ-поБИХС под руководством Л.А.Пирузяна и включающий исследования на различных уровнях; б) прямые и «непрямые» методы виртуального скрининга (Арчаков А.И.,Поройков В .В. и др.,2000; Ва_|огаИ1,2001,2002;Иванов А.С.,2002). В основе оптимизационных подходов лежит представление о существовании объективной зависимости между структурой химического соединения и его биологической активностью. Эта зависимость может быть установлена анализом структуры и биологической активности уже изученных соединений и далее экстраполирована на новые соединения ( Ландау М.А.,1981,1985;ГолендерВ.Е.,РозенблитА.Б.,1978.1983;Раевский О.А.идр„ 1987,1988, 1990; Поройков В.В.,1995).

Идея о существовании связи химическая структура-биологическая активность была высказана впервые в конце XIX века (Сгит-Вгошп А.^гагег Т.). Однако широкое использование этой идеи для целенаправленного поиска новых биологически активных веществ началось лишь в конце 60-х годов 20 века после работ (НапвсЬ С., 1962;Ргее З.М^Ып 1964),

Поскольку биологическая активность соединения предсталяет собой суммарный эффект многочисленных процессов, учесть которые практически невозможно, функциональная зависимость биологической активности от молекулярной структуры сложна для описания и не может быть представлена в явной форме. Для аппроксимации такой зависимости используется простая математическая функция (обычно полином), коэффициенты которой определяют с помощью различных методов многомерного статистического анализа. Процесс нахождения функции, связывающей искомую биологическую активность со структурой, включает выбор способа представления молекулярной структуры ря<-гмятри~1«.пг» лгч-пгите.ч.м и ш^уу математического метода

для построения этой зависимости. Пс молекулярных дескрип-

ВИЬ^ОГЕХА СПетербург

шбт

торов и наиболее эффективных математических методов установления связи структура-биологическая активность остается актуальной проблемой при рассмотрении конкретных классов и групп химических соединений, проявляющих ту или иную биологическую активность.

Цель и задачи исследований. Цель работы заключалась в разработке общих методических подходов к внеэкспериментальному прогнозированию физиологической активности на основе структурных характеристик молекул для групп соединений, принадлежащих к различным химическим классам.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- выявить информативные молекулярные дескрипторы, наиболее адекватно отражающие структурные особенности молекул, ответственные за определенные типы физиологической активности;

- при исследовании рядов химических соединений определить статистически значимые уравнения, количественно связывающие меру физиологической активности со структурными параметрами соединений и позволяющие надежно прогнозировать физиологическую активность новых нетестированных соединений, относящихся к исследованным рядам;

- при дискретном выражении биологического действия в рамках одного вида активности или при дифференциации различных видов биологической активности определить наиболее эффективные решающие правила отнесения новых соединений к тому или иному классу по проявляемой физиологической активности;

- разработать метод рационального составления обучающей выборки химических соединений, относящихся к одному ряду, для нахождения количественных соотношений структура-биологическая активность.

- исследовать возможности некоторых популярных полуэмпирических квантово-химических методов для изучения элеюронной структуры и реакционной способности биологически активных соединений.

Научная новизна.

Методами линейного регрессионного анализа и линейного дискриминантного анализа с использованием классической модели Хэнча определены зависимости противоопухолевой активности и токсичности производных пиримидина, фосфориль-ных производных пиримидина, бензоилдиэтилентриамидов фосфорной кислоты, дифениловых эфиров ди(2-хлорэтил)амидофосфорной кислоты, а также антибактериального действия и пенициллиназоустойчивости фурилпенициллинов от констант заместителей в указанных рядах.

Методом факторного анализа проведено разбиение на группы 90 различных заместителей в ароматическом кольце, характеризуемых значениями констант заместителей к, о", о", МЯ.

С использованием аппарата дискриминантного анализа предложен метод прогнозирования уровня биологической активности химических соединений при дискретном выражении биологического действия, минимизирующий ошибки классификации первого рода.

Разработан метод распознавания психотропного действия (снотворное, транквилизирующее, психостимулирующее, нейролептическое, антидепрессивное) соединений по результатам первичных фармакологических испытаний с помощью линейных дискриминантных функций. Выявлена связь между результатами тестирования психотропных препаратов на экспериментальных животных и их ингибирующим

действием на некоторые мембранные ферменты (транспортную №+-, К+-АТФазу, адреналин- и дофаминчувствительную аденилатциклазу).

Показано, тго используемый для экспериментального тестирования психотропных соединений набор из 35 тестов может быть представлен 8 факторами, анализ которых позволяет расклассифицировать соединения по типу активности с детализацией механизма развития седативного и стимулирующего эффектов.

Впервые на основании молекулярных дескрипторов достигнуто разделение психотропных соединений на 5 групп активности.

Впервые методом дискриминантного анализа с использованием подструктурных и топологических молекулярных дескрипторов установлена возможность внеэкспери-ментального поиска ингибиторов фосфодиэстеразы циклического АМФ.

Определены классификационные правила, позволяющие на основе топологических дескрипторов или квантовохимических индексов реакционной способности с вероятностью 75-85% классифицировать ароматические амины как канцерогены.

Получены дискриминантные функции, позволяющие на основе расчетных параметров молекул с вероятностью 83-87% прогнозировать феномен сверхактивности эмбриотоксических соединений.

Впервые для производных адамантана проведено сравнительное исследование эффективности различных молекулярных дескрипторов 2И- и ЗБ-типа для прогнозирования гепатопротекторной детоксицирующей активности. Более эффективны 20-дескрипторы. Добавление к этим дескрипторам некоторых ЗЭ-дескрипторов позволяет построить дискриминантные функции с высокой предсказатеоьной способностью (90-96%) в отношении гепатопротекторного действия.

Показано, что в классификационных задачах необходимо учитывать главные компоненты с малым и очень малым вкладом р общую дисперсию исходных дескрипторов.

Практическая значимость.

Полученные эмпирические зависимости биологической активности и токсичности производных пиримидина, фурилпенициллинов, бензоилдиэтилентриамидов фосфорной кислоты, дифениловых эфиров ди(2-хлорэтил)амидофосфорной кислоты от констант заместителей могут быть далее использованы в процедурах виртуального скрининга для отбора более перспективных соединений.

Отбор заместителей из разных групп, полученных при классификации заместителей методом факторного анализа, позволяет спланировать оптимальный состав исходной выборки соединений исследуемого химического ряда для экспериментального тестирования.

Предложенный метод прогнозирования качественной степени выраженности биологического действия в рамках одного вида биологической активности снижает опасность отсева перспективного вещества.

Предложенный метод автоматизированной обработки результатов первичных биологических испытаний при поиске психотропных веществ с помощью линейных дискриминантных функций позволяет значительно сократить необходимое число экспериментальных фармакологических тестов и существенно облегчает интерпретацию экспериментальных данных.

Более высокая эффективность автокорреляционных топологических дескрипторов по сравнению с некоторыми видами 3 О-дескригггоров при прогнозировании канцерогенности ароматических аминов и гепатопротекторной активности производных адамантана имеет большое значение в практическом плане для классифика-

ции новых соединений, так как расчет указанных топологических дескрипторов для новых соединений несравненно проще расчета любых ЗО-дескрипторов.

Дискриминантные функции, полученные при исследовании эмбриотоксичности синтетических аналогов биогенных аминов и канцерогенности ароматических аминов могут быть использованы в качестве фильтров для отсеивания соединений, обладающих контрпродуктивными свойствами.

Апробация работы. Отдельные результаты работы были доложены на Всесоюзном симпозиуме «Биологически активные соединения элементов IVB группы (Иркутск, 1975), Всесоюзной конференции «Физиология и биохимия медиаторных процессов» (Москва, 1976), Всесоюзной конференции «Актуальные проблемы оценки фармакологической активности химических соединений» (Ногинск, 1981), 1-м Всесоюзном биофизическом съезде (Москва, 1982), V Всесоюзном симпозиуме «Циклические нуклеотиды и система регуляции ферментативных реакций» (Рязань, 1985). Всесоюзном симпозиуме «Количественные аспекты химических воздействий в онкологии» (Ленинград, 1985), Межреспубликанской научно-практической конференции «Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ» (Волгоград. 1989), 1-м съезде токсикологов России (Москва, 1998), XI Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004)

Публикации. По результатам, изложенным в диссертации, опубликовано 50 научных работ: 37 статей и тезисы 13 докладов.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 267 страницах, включая 2 рисунка, 36 таблиц и список литературы. Диссертация состоит из введения, обзоров литературы (глава 1, а также небольшие обзоры, предшествующие главам 5-9), описания методов исследования (глава 2), изложения результатов собственных исследований и их обсуждения (главы 3-9), заключения, выводов и списка цитированной литературы, включающего 649 источников.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Для построения исследуемых зависимостей использовали следующие математические методы:

Множественный линейный регрессионный анализ <MJIPA). в котором рассматривается связь между одной зависимой переменной (некоторая мера физиологической активности) и несколькими независимыми переменными (параметрами описания молекулярной структуры). Мера линейной зависимости - множественный коэффи-ifueum корреляции R ( 0 < R < 1). Значимость регрессионного уравнения оценивают с помощью F-cmamucmuKu (критерия Фишера). Характеристикой качества подгонки является стандартная ошибка оценки S, равная корню квадратному из среднего квадрата отклонений от регрессии.

Линейный дискриминантный анализ ШЛА), цель которого - определить комбинацию параметров, в пространстве которых группы соединений с заданными уровнями (или видами) активности разделяются наилучшим образом. Результатом является набор линейных дискриминантных функций (ЛДФ), число которых равно числу групп, на которые разбита обучающая выборка. Расчеты дискриминантных функций проводили с помощью программы DISCAN, составленной нами на основе программы MDISC из пакета SSP фирмы IBM (1974 г.) первоначально на языке Фортран-Дубна для ЭВМ БЭСМ-6 и впоследствии адаптированной к персональному компьютеру с использованием компилятора MS-Fortran 5.0.

Метод главных компонент (МГК). Метод заключается в поиске новых независимых переменных К„ называемых главными компонентами и являющихся линейными комбинациями исходных молекулярных дескрипторов Хг Главные компоненты ортогональны друг другу.

Факторный анализ (ФА), основанный на общей базовой идее о том, что наблюдаемые (или измеряемые) параметры являются лишь косвенными характеристиками изучаемого явления, которые зависят от меньшего числа других, непосредственно не измеряемых ("скрытых") параметров или свойств. Эти скрытые гипотетические параметры называют общими факторами.

Метод экстремальной группировки параметров Суть метода состоит в разбиении совокупности исходных параметров на группы таким образом, чтобы между параметрами, входящими в одну группу, имелась тесная связь, а параметры из разных групп были бы слабо связаны друг с другом. Данный метод предназначен специально для решения задачи группировки параметров и выделения общих факторов посредством экстремизации некоторых эвристически введенных функционалов. Максимизацию функционала осуществляли варьированием числа групп и образованием возможно более «тесных» групп и одновременным подбором факторов «сильно связанных» с этими группами

Метод К ближайших соседей (КБС) является стандартным методом теории распознавания образов, сочетающим простоту и высокую эффективность.

Для описания молекулярной структуры исследуемых соединений использовали следующие типы молекулярных дескрипторов.

Константы заместителей. Использовали табличные значения следующих констант заместителей в ароматическом кольце: я; сг, МУ, МК, Р. Я . При наличии в ароматическом кольце нескольких заместителей брали сумму соответствующих констант.

Подструктурные дескрипторы: общее число атомов; число атомов С, Ы, О, И, С!, 8, Н; число кольцевых атомов С и И; число некольцевых атомов С и И; общее число связей, число простых (включая связи с атомами Н), двойных и ароматических связей; число центрированных на неводородных атомах фрагментов, число функциональных групп различного типа (—СН3, —НН2, >С=0, —О—, —ОН и др.), общее число ароматических ядер, число свободно вращающихся ароматических ядер, число входящих в конденсированные структуры ароматических ядер

Дескрипторы окружения содержат информацию об окружении, в котором находится отдельный фрагмент молекулы.

Топологические индексы молекул. Вычисление топологических дескрипторов основано на представлении структурной формулы химического соединения в виде молекулярного графа, описываемого наиболее часто матрицей смежности Л (С) и матрицей расстояний й(0), выделении и подсчете подграфов различного типа. Матрица смежности и матрица расстояний служат источником создания разнообразных топологических дескрипторов.

Информационные топологические индексы основаны на известном уравнении Шеннона из теории информации, являются мерой структурной неоднородности молекулы и позволяют интегрировать самые разнообразные сведения о структуре молекул.

Автокорреляционные топологические дескрипторы. - интегральные молекулярные топологические дескрипторы, вычисляемые по формуле А(ф = Ерр1 .Здесь р, -любая численная характеристика /-го атома, суммирование производится по всем

парам неводородных атомов, разделенных в молекуле d связями по наикратчайшему пути.

ЗР-дескрипторы. С использованием программы DRAGON (Todeschini R., 2002 -http:// www.disat.uninúb.it/chm/) вычисляли геометрические (топографические) дескрипторы, WHIM- и GETAWAY-дескрипторы. Квантовохимические индексы: энергия высшей заполненной молекулярной орбита-ли (Ецомо)> энергия низшей вакантной молекулярной орбитали (Elumo). энергетическая щель между высшей заполненной и низшей вакантной МО (АЕ), заряды на различных атомах (q¡), электрофильная (SE) и нуклеофильная сверхделокализуемости

(Sh).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Построение зависимостей структура-биологическая активность на основе классической модели Хэнча

Классическая модель Хэнча предназначена для изучения узких рядов химических соединений с фиксированной основной структурой и изменяющимися заместителями. Согласно этой модели для выявления зависимости структура-биологическая активность необходимо учитывать электронные, стерические и гидрофобные факторы, которые могут быть представлены с помощью табулированных констант, характеризующих указанные факторы для различных заместителей. I. Противоопухолевая активность и токсичность. 1.1. Производные пиримидина.

Методом множественного линейного регрессионного анализа (МЛРА) исследована зависимость противоопухолевой активности и токсичности от химического сироения

Противоопухолевую активность (ПОА) выражали в % торможения роста опухоли С-45 крыс при введении препарата в дозе 100 мг/кг. Мерой токсичности препаратов служили величины ЬВ|00. Для описания свойств рассматриваемых соединений использовали 26 параметров: а) 11 параметров, характеризующих гидрофобность (константы ж, для заместителей в каждом из 4 возможных положений замещения, суммарная константа ж = £я„ квадрат суммарной константы я2, квадраты констант заместителей 7гД сумма квадратов констант л:,); 10 параметров, отражающих влияние заместителей на электронную структуру (константы Гам мета о,т и о,р для заместителей в каждом положении, суммарные константы о"1 = Е о,1™ и ор = Е о,9); в) 5 параметров, являющихся мерой стерического влияния заместителей (молекулярные рефракции заместителей в ¡-ом положении МЯ, и суммарная величина АО? = £ МЯ,).

Учет влияния заместителей, для которых в литературе отсутствуют физико-химические константы, проводили с помощью фиктивных параметров Ь2 и Ь3. Фиктивный параметр Ь, учитывал вклад заместителя Ы(СН3)2'НС1 в биологическое

—N \ .на

действие, L2 - вклад заместителя \_/ , а L3 - вклад заместите-. HCl

ля \_/ .Фиктивный параметр полагали равным 1 при наличии

соответствующего заместителя и равным 0 при отсутствии его.

Наилучшие уравнения имеют вид (параметры даны в порядке значимости): Ig/JOA = 3,982b* - 3,54я< + 0,34А/Л; + 89,60<т/+ 13,08<тЛ

-0,96Ш4 + 0,80 X- 0,22ZMR - 0,38 + 19,56 , N = 30, R = 0,91; S = 0,66; F =10,3; F,,20(0,995) = 3,96 ,

LgLDioo = -1,16 а4я- 30,44 af - 0$9MR2 + 0,40я> + 0,09 Я \ +

-ГГ2

+ 0,53"з -0,14^ + 2,52,

N=115 R = 0,83 S = 0,29 F = 34,5 F7,IO7(0,995) = 3,12 , где N - общее число рассмотренных молекул; R - множественный коэффициент корреляции; S - стандарная ошибка оценки.

Оба представленных уравнения статистически значимы на уровне 99,5%. Анализ регрессионных коэффициентов показывает, что для проявления и противоопухолевой активности, и токсичности весьма существенны электронные свойства заместителей в положениях R2 и Rj. Параметр а" вносит противоположные вклады в токсичность и противоопухолевую активность. То же самое справедливо для параметра 2

Я2 и электронного параметра заместителя в положении R2. Можно заключить, что в рассмотренном ряду пиримидинов соединения, обладающие большой противоопухолевой активностью и одновременно не очень высокой токсичностью должны иметь в положении Ri заместитель с большой молекулярной рефракцией, а в положениях R2 и R» - наоборот, компактные заместители. Можно рекомендовать такой набор заместителей, при котором сумма квадратов констант л, была бы велика, причем параметр л4 был бы большой отрицательной величиной, а ж2 - большой положительной.

Был проведен также поиск уравнений, связывающих достоверную смертельную дозу LDioo для мышей со структурными параметрами фосфорильных производных пиримидина

Для гомологического ряда (I) наилучшее уравнение имеет вид: ^(1/С) = 1,298кю + 0,255<гя - 0,083-ШК + 1,576 N=10 R = 0,99 Б = 0,09 И = 120,2

Для ряда И:

%(1/С) = 1,791(2я) - 3,855сгд - 0,11 (ШК) + 0,384 N=10 Я = 0,95 8 = 0,33 Р = 20,0

Испытано также более 50 уравнений, включающих соединения обоих рядов. Наилучшие уравнения выглядят так:

/С) = 1,101 (Гя) - 2,917сг* - 0,0S4(ZMR) + 0,905 N = 20 Я = 0,73 Б = 0,55 Р = 6,0 Щ1/С) = 0,976л*/ - 1,369о* - 0,3371 + 1,051 N = 20 Я = 0,72 8 = 0,56 И = 5,8

Здесь Ь - фиктивный параметр, равный 0 для соединений ряда I и равный 1 для соединений ряда II.

Большинство из полученных для объединенного массива статистически значимых уравнений (приведена лишь малая часть из них) содержат член, зависящий только от липофильносги заместителя а липофильность заместителей Я и Яг не оказывает существенного влияния на токсичность.

1.2. Бензоилдиэтилентриамиды фосфорной кислоты. Фосфорилированные произ-

R

водные этиленимина общей формулы - аналоги известного противоопухолевого препарата бензотэфа - представляют интерес как потенциальные противоопухолевые средства алкилирующего типа. Методами множественной регрессии и линейного дискриминантного анализа (ЛДА) проведен поиск зависимости фармакологической активности от физико-химических характеристик молекул. В качестве зависимых переменных регрессионных уравнений использовали следующие величины: Ig(I/LDso), Ig(////), lg(///^), lg(•///?) (LD}0 - токсичность для крыс в мскг массы , // - % торможения саркомы 45, /2 - % торможения саркомы 180,13 - % торможения карциномы Герена). В качестве независимых переменных, описывающих молекулярную структуру, использовали экспериментальные характеристики соединений (Р - коэффициент распределения в системе октанол-вода, Ем - потенциал полуволны, рКа - кислотность), фиктивный параметр L, равный 1 при наличии в ароматическом кольце орто-заместителей относительно группы -CO-NH или 0 при отсутствии таковых, а также табличные значения констант заместителя R {MV, MR, FnR).F и R - индукционная и резонансная константы Свэ-на-Лаптона, характеризующие влияние заместителей на электронную структуру ароматического кольца. Все экспериментальные характеристики соединений (противоопухолевая активность, токсичность, физико-химические свойства) определены в Киевском НИИ фармакологии и токсикологии.

Исследованы практически все линейные регрессионные уравнения, содержащие от 1 до 4 независимых параметров в различных комбинациях. Наилучшие уравнения выглядят так:

lg(I/LDsa) = 1,057 Е1/г - 0,011 МУ- 2,652 N=16, R = 0,943, S =0,203, F = 52,5 lg(l/LDsa) = 0,857IgP -0,352(IgPf - 0,0547MR - 1,496 N=15, R = 0,950, S =0,208, F = 33,8

Приведенные уравнения статистически значимы, при этом оценки всех коэффициентов регрессии значимы с доверительной вероятностью Р = 0,99. На основании этих уравнений можно заключить, что токсичность исследованных соединений возрастает с увеличением восстановительного потенциала полуволны (по абсолютной величине) и уменьшением объема заместителей и параболически зависит от липофильно-сти.

Для противоопухолевого действия данных соединений на том же множестве структурных параметров статистически значимые количественные уравнения связи структура-активность не обнаружены. Поэтому были предприняты попытки найти критерии качественной классификации, позволяющие относить соединения в группы с заданным интервалом изменения активности в каждой группе. Для этой цели использовали линейный дискриминантный анализ. В рамках каждого рассматриваемого вида противоопухолевой активности исходный массив соединений был разделен на 2 группы по уровню активности. К сожалению, имеющиеся экспериментальные значения противоопухолевой активности (//, 12 и 13) варьируют очень неоднородно: преобладают высокоактивные соединения (/> 90%). Поэтому граница между группами достаточно высока (80-90%), что, с одной стороны, ухудшает исходные условия для нахождения эффективных дискриминантных функций (ДФ), с другой - снижает прогностическую ценность получаемых ДФ. Тем не менее для каждой из трех тестовых систем найдены ДФ, содержащие 4-5 параметров и правильно классифицирующие не менее 80% обучающей выборки.

Ингибированипе саркомы 45. Наилучшая дискриминантная функция, которая положительна для соединений 1-й группы, т.е. более активных, и отрицательна для менее активных соединений 2-й группы, содержит следующие параметры: D = - 4,441 + 6,88 IgP - 2,14(lgP)2 - 0,162 MV + 9,859 Исходя из знаков коэффициентов функции Д можно сделать вывод, что соединения, более активные в отношении саркомы 45, должны иметь меньшие значения параметра Ew (по абсолютной величине) и молярного объема заместителей MV. Параметр MV более существенно влияет на активность соединений в отношении саркомы 45, чем параметр Ем.

Ингибирование саркомы 180. Наилучшая дискриминантная функция имеет вид: D = - 2,450Ей + 4,748(/g/>)3 - 1,912 (IgP)4 - 0,0936MV+ 0,7551 + 4,607 Физический смысл включения параметров типа (IgPf и (IgP)4 в уравнения обсуждался в работах Franke (1978). Как и для саркомы 45, соединения, более активные в отношении саркомы 180, должны обладать меньшими значениями параметров Ем и MV по сравнению с менее активными соединениями, причем более существенное влияние на активность также оказывает параметр MV.

Ингибирование карциномы Герена. В этом случае подавляющее большинство составляют высокоактивные соединения, поэтому в количественном отношении две получающиеся группы крайне неравноценны. 1-я группа содержит 11 соединений с 1} > 83%, причем 10 из этих 11 соединений имеют активность 13> 96%, 2-я группа содержит лишь 3 соединения с 13 < 58%. Соответствующая дискриминантная функция выглядит так:

D = - 52,173£и + 18,796(/g/>)3 - %,521(lgPf - 0,575MV - 13,7511 + 85,987 Анализируя данную функцию, приходим к тем же выводам о влиянии параметров Eta и MV на противоопухолевую активность соединений, что и в первых двух случаях.

Таким образом, для всех рассмотренных тестовых систем противоопухолевая активность бензоилдиэтилентриамидов фосфорной кислоты определяется гидрофобными (^Р), стерическими (Л/К I) и электронными (Е^) эффектами заместителей. Более высокой противоопухолевой активностью в целом обладают соединения, имеющие меньшие (по абсолютной величине) значения Е^ и заместители с малым молярным объемом. Как уже отмечалось выше, найденные дискриминантные функции позволяют выделять лишь высокоактивные соединения. Это обстоятельство в определенной степени ограничивает применимость полученных ДФ, так как более активные соединения, имеющие малые значения параметра МУ, должны быть в тоже время и более токсичными, как это следует из уравнения для

1.3. ДиФениловые эфиры ди(2-хлорэтил)-амидофосфорной кислоты.

Проведен поиск возможных зависимостей между противоопухолевой активностью, токсичностью и физико-химическими характеристиками соединений 31 фосфорили-рованного хлорэтиламина ряда дифениловых эфиров ди(2-хлорэтил)амидофосфорной кислоты общей формулы:

В качестве биологических характеристик были использованы: 1) токсичность (LDSo) соединений на интактных животных (крысы); 2) доза, оптимальная против карциномы Герена (Mi); 3) процент торможения роста лимфосаркомы Плисса при дозе 0,17 М (//); 4) процент торможения роста лимфосаркомы Плисса при дозе 0,13 М (/;). Биологические характеристики соединений, а также экспериментальные значения коэффициента распределения в системе октанол-вода (IgP') были определены в Киевском НИИ фармакологии и токсикологии.

В качестве гидрофобных параметров использовали экспериментальные значения IgP, табличные значения констант гидрофобности заместителей л. Независимыми параметрами служили также соответствующие квадратичные члены. Для учета стерических эффектов использовали молекулярные рефракции MR и молярные объемы МУ. Электронные эффекты учитывали с помощью констант Гаммета а, индукционной (F) и резонансной (R) констант Свэна-Лаптопа и некоторых теоретических характеристик, рассчитанных для рассматриваемых молекул простым методом Хюк-келя с параметрами, вычисленными по методу Раша (Rasch G.,1962). Поскольку в методе Хюккеля рассматриваются только я-электроны, расчеты проводили для «обрезанных» структур. Как было показано в ряде исследований (Пюльман, 1965), простой метод Хюккеля дает неплохие результаты и при расчете некоторых неплоских систем, в частности, для биологически активных молекул с фосфорильной связью, представляющих собой искаженный тетраэдр. Это обстоятельство и явилось основанием для использования в данном случае простого метода Хюккеля. Сверхсопряжение метальной группы с ароматическим кольцом не учитывали. В тех случаях, когда заместителем являлась метоксильная группа, в расчете учитывали только атом ки-

слорода, полагая, что его неподеленная пара взаимодействует с ^-электронной системой ароматического кольца. Расчеты показали, что изменение заместителей практически не влияет на 7г-электронную плотность атома фосфора и окружающих его атомов кислорода и атома азота. Изменения наблюдаются только в ^-электронной системе ароматических колец. Поэтому для последующего анализа использовали электронные заряды на атомах углерода, соединяющих ароматические кольца с ами-дофосфорной частью молекулы {дс6 и дСи)< суммарные 7г-электронные заряды первого {Ед(1)} и второго {Ед(2)} ароматических колец. Кроме того, при статистическом анализе связи структура-активность использовали значение энергии высшей заполненной молекулярной тг-орбитали (ЕНОмо\ значение энергии низшей вакантной молекулярной гг-орбитали (Ешио)и т разность (ЛЕ) в единицах резонансного интеграла^.

Методом пошаговой регрессии проведено полное ранжирование исходного множества молекулярных дескрипторов по их значимости для регрессии. Получен ряд регрессионных уравнений, содержащих 4-6 параметров. Однако множественные коэффициенты корреляции этих уравнений (Я = 0,654),78) недостаточно высоки, чтобы их можно было использовать для прогнозирования. Поэтому обсуждение физического смысла входящих в эти уравнения параметров нецелесообразно.

Далее были исследованы классификационные подходы к предсказанию противоопухолевой активности и токсичности для данного класса соединений с использованием метода линейного дискриминантного анализа. Исходный массив, содержащий 31 соединение, разбивали несколькими способами на 2 или 3 1руппы, стремясь к тому, чтобы соединения, насколько это возможно, были более или менее равномерно распределены между группами. Для каждого вида активности {Ш50, М), 12) было испытано около 70 различных комбинаций, содержащих от 2 до 6 дескрипторов (преимущественно суммср::::.. ло^таггг). Токсичность Массив разбит на 2 группы: в 1 -ю группу (N1 = 15) вошли соединения с Ю50 < 0,40 М, во 2-ю группу (№> = 16) - соединения с Щ50 > 0,40 М. Наилучшие дискриминантные функции имеют вид: И, = -9,138 - 5,65<UogP + 0,623£МК + 6,6931Р + 0,ШХШ Д, = -7,884 - 6,4401о%Р + 0,536ЕМУ + 5,ШЕЕ + 2,673-ШК Из полученных данных следует, что для правильного отнесения соединений по их токсичности необходимо учитывать все основные факторы: гидрофобные, стериче-ские и электронные.

Доза, оптимальная против карииномы Герена. Разбиение на 2 группы: в 1-ю группу (N1 = 13) входят соединения с М] < 0,, во 2-ю группу (N2 = 17) - соединения с М| >0,15М. Наилучшие результаты получены для следующих дискриминантных функций:

0, = -18,172- 13,273/ог/>-3,623(7ояР/ + 0,5262ЖГ+9,5742'^+ 16,8142М? Б2 = -18,268 - 18,172/о£/> - 4,985(7<%Р)2 + 0,425ЕМУ +

10,267 ЕР + 13.426ГМЛ Торможение роста лимфосаркомы Плисса при дозе 0.13 М. Разбиение на 2 группы: в 1-ю группу (N1 = 8) входят соединения с 12 < 60%, во 2-ю группу (N2 = 13) - соединения с12> 60%.

Получен целый ряд дискриминантных функций, дающих правильную классификацию всего массива соединений. Приводим коэффициенты соответствующих дискриминантных функций для одной из комбинаций дескрипторов: Б, = -202536,10 - 922,392* + 920,51(27*/ + 67468,47?^ - 61162,7Ешмо

£>2 = -201087,58 - 915,552^ + 914,85(2йг/ + 67144,20?с6 - 260195,80Ешм0

Результаты расчетов позволяют заключить, что для правильного отнесения соединений в соответствующие классы по активности при данном способе разбиения наиболее важен учет электронных факторов (дескрипторы цсс и Ещмо)- Гидрофобные взаимодействия (дескрипторы Ех и (Хтг^оказывают менее заметное влияние, а сте-рические факторы, по-видимому, несущественны. В этой связи интересны дискри-минантные функции, включающие лишь 2 параметра: дс6 и Ещмо■ Эти функции правильно распознают практически все соединения (неправильно классифицируется лишь одно соединение во 2-й группе), и их особая ценность состоит в том,что дальнейший процесс отнесения новых соединений может быть осуществлен визуально. На плоскости в координатах , Ешм0 каждая из двух рассматриваемых групп будет представлена скоплением точек, почти не пересекающихся между собой. Уравнение линии, разделяющей указанные множества, может быть получено из условия £>/=£>г. Это уравнение имеет вид:

252,03 /« -т&Ещио - 1239,51 =0 Изменение границы между группами практически не влияет на результат классификации, что подтверждает сделанные выше заключения об определяющей роли электронных факторов. При любом рассмотренном способе разбиения массива на 2 или 3 группы к наилучшему распознаванию соединений по активности приводят одни и те же комбинации дескрипторов. Этот результат свидетельствует о том, что найденные наилучшие комбинации дескрипторов не случайны и отражают реальную зависимость активности соединений от структурных характеристик. 2. Антибактериальное действие и пенициллиназоустойчивость фурилпенициллинов. Исследована зависимость антибактериальной активности (АБА) и пенициллиназо-устойчивости (ПУ) от физико-химических параметров фурилпенициллинов.

АБА была выражена в 1/МБК'), где МБК - минимальная бактериостатическая концентрация в 10"3 мМ для 81арЬ.аигеи$ 209 Р; ПУ - в 1оё(1/С), где С - количество пенициллина, инакгивируемое 1ЕД пенициллиназы за час в 10"3 мМ. Указанные характеристики биологической активности были определены в Институте тонкой органической химии (г. Ереван). В качестве независимых переменных использовали табличные /г-, ¿^константы и молекулярные рефракции МЯ заместителей и Яг. Влияние изменений в боковой цепи учитывали с помощью фиктивных параметров Б,, Д?, £>/ отражал влияние группы СН2СНг на активность, Ц? - влияние группы СН=СН, И} - влияние изобутилнафталиновой фуппы. Параметр Д, учитывал влияние гидрирования фуранового кольца на биологические свойства. Было исследовано более 400 различных уравнений.

Наилучшие статистически значимые уравнения имеют вид: АБА = Щ 1/МБК) = 0,18-Глг + 0,09(Тл/ + 1,23(7« - 0,01 ШЯ + +0,23£/ - 0,99В2 -0,09^ + 0,57

N = 40, Я = 0,77, 8 = 0,38, Р = 6,7

ЯУ= \giUC) = 0,182л-- 0,002АЙ? + 0,231); + 0,6- 0,29£>, + 0,81 N = 36, Я = 0,91, 8 = 0,17, Р = 27,2

Из представленных уравнений следует, что гидрирование фуранового кольца понижает как антибактериальную активность, так и пенициллиназоустойчивость, причем во втором случае понижение более значительно. Параметр 02 вносит существенный вклад в оба вида активности, но противоположного знака. Для одновременного увеличения антибактериальной активности и пенициллиназоустойчивосги целесообразно использование: 1) фурановых производных вместо тетрагидрофурано-вых; 2) достаточно компактных заместителей с большими ^-константами; 3) соединений, содержащих в боковой цепи изобутилнафталиновую группу.

3. Метод классификации заместителей в ароматическом кольце для рационального составления первичной выборки соединений при поиске КССА.

Очевидно, что вероятность найти «хорошее» уравнение количественной связи структура-активность (КССА) с использованием модели Хэнча зависит от многих факторов, одним из которых является представительность исходной выборки соединений: необходимо, чтобы при небольшом общем числе рассматриваемых соединений их физико-химические свойства, определяющие биологическую активность, варьировали бы в возможно более широких границах. Анализ соединений с подобным набором заместителей может дать максимальную информацию о связи биологической активности с химическим строением..

В классической модели Хэнча биологическая активность является функцией следующих констант заместителей: л, о", о", МК. Кроме того для описания транспорта лекарственных молекул к месту действия в уравнения часто включают член 1?. В предположении, что некоторая биологическая активность определяется вкладами всех пяти указанных дескрипторов, методом факторного анализа нами была проведена классификация 90 заместителей с известными значениями констант заместителей. Исходная матрица данных имела вид

Хц я

При диагонализации корреляционной матрицы

Ж .Ж,...Ж

г

90

(размерность 90x90), соответствующей исходной матрице данных (размерность 5x90), найдено, что отличны от нуля лишь 4 собственных значения и соответствующие им собственные вектора. Исследованы матрица нагрузок общих факторов (А) и полученная ортогональным вращением матрицы А с упрощением столбцов матрица нагрузок варимакс-факторов (В). Анализ матрицы А показывает, что 1-й фактор является генеральным ( все нагрузки больше 0,9) и непригоден для классификации. Рассмотрены 2 способа классификации: на основе матрицы А и на основе матрицы

Первый способ классификации заключается в группировке заместителей по знаку вклада, т.е. нагрузки. При учете 2-го, 3-го и 4-го факторов выделяются 8 классов заместителей со следующими заселенностями классов: +++ (10), ++- (2), +-+ (4), +—(16), -++ (15), -+- (13), —+ (4),---(26). В отличие от кластерного анализа, использованного ранее Хэнчем с соавторами (1973), в предложенной процедуре мерой близости соединений служит не эвклидово расстояние, весьма чувствительное к масштабу осей, а взаимная корреляция, т.е. угол между векторами в пространстве общих факторов. Выбор хотя бы по одному заместителю из каждой группы позволит охватить значительный диапазон изменений физико-химических свойств соединений и создаст условия для нахождения оптимальных КССА.

Второй предложенный способ классификации заместителей основан на сопоставлении величины вклада варимакс-факторов. В один класс объединяются заместители, у которых максимальный вклад вносит один и тот же варимакс-фактор. Согласно этой процедуре можно выделить 3 класса, так как вклад 4-го

фактора существенно меньше (на 2 порядка) вкладов первых трех варимакс-факторов. Населенности классов равны соответственно 14, 17, 59.

Далее было проведено картирование проекций всего множества заместителей на все двумерные подпространства в пространстве общих и варимакс-факторов. Проектирование на плоскости первого и второго, а также второго и третьего варимакс-факторов дает 100%-иое разделение трех классов, полученных вторым способом, т.е. каждому классу в пространстве варимакс-факторов соответствует достаточно компактный геометрический образ.. Для группировки заместителей, полученной первым способом, аналогичное картирование не дает такого четкого разделения классов: точки, принадлежащие разным классам, в значительной степени перемешаны. Таким образом, с помощью карт проекций на плоскости указанных варимакс-факторов задача отбора заместителей из многомерной становится двумерной, делая возможным визуальный отбор заместителей. Целесообразнее брать следующие точки: 1) соответствующие экстремумам классов; 2) близкие к геометрическим центрам классов; 3) лежащие на границе классов. Подобная методика визуального отбора позволяет значительно варьировать состав первичной выборки заместителей, исходя из возможностей синтеза химических соединений.

В.

Описанная процедура может бьпь использована для коррекч ировки обучающей выборки с целью получения устойчивых зависимостей между параметрами, представляющими структуру соединений, и биологической активностью после того, как в предварительном исследовании определены структурные характеристики, от которых зависит исследуемая биологическая активность.

4. Изучение связи между структурой и биологической активностью соединений при дискретном выражении биологического действия с учетом характера ошибок классификации.

В случаях, когда биологическая активность соединений выражена в дискретной шкале, например, с помощью некоторой и-балльной системы оценок, анализ связи структура-активность возможен лишь с помощью дискриминантного анализа (ДА) или в общем случае на основе теории распознавания образов. Возможны ошибки классификации двух видов: 1) более активное соединение попадает в менее активный класс; 2) менее активное соединение попадает в более активный класс. Следствием ошибок второго вида окажется прогноз неактивных или малоактивных соединений, что выявится при экспериментальной проверке, тогда как в результате ошибок первого вида часть активных соединений выпадет из рассмотрения, что приведет к потере информации, к опасности отсева перспективного вещества. Поэтому алгоритм поиска правил классификации должен быть построен с учетом сведения к минимуму ошибок первого вида.

Предложен подход, основанный на аппарате дискриминантного анализа и учитывающий качество дискриминантных функций (ДФ) за счет введения интегральной функции потерь классификации Р:

класса ву'-й класс; ту - число соединений /-го класса, попавших при классификации в /-класс; С - число классов. Величина определяется следующим образом. гу = // -у/*ЫН, если у > / и г,, - /г - у/*(ИН)2, если / > у, где Л7/ - некоторая произвольная константа больше 1. Иначе говоря, потеря при классификации более активного соединения в менее активный класс считается большей, чем в обратной ситуации. Задача состоит в нахождении среди общего заданного числа М дескрипторов набора из Л7? дескршпоров, обеспечивающего минимум функции Р. Была предложена следующая итерационная схема: на /-м шаге с заранее заданной вероятностью отбора всех дескрип торов производится ЛФ случайных отборов по N11 дескрипторов в каждом. С каждым набором проводится ДА, вычисляются и запоминаются значения функции потерь. Из значений Р, полученных на /-м шаге, выбираются максимальное и минимальное значения, которые сравниваются с соответствующими значениями, полученными на предыдущих 0-1) шагах. Если минимум функции ¥ на г'-м шаге не выше значения, достигнутого на более ранних шагах, то вероятность выбора дескрипторов из такого набора на следующих шагах итерации увеличивается на некоторую постоянную величину РЬ. Напротив, набор, приводящий к максимуму функции Р на 1-м шаге, в дальнейшем отбирается с вероятностью, меньшей на величину РЬ, вероятности, используемой до /-го шага. Начальная вероятность выбора для всех дескрипторов принимается равной. Анализ завершается, если ЫСОМР последующих шагов не уменьшают минимум функции либо при выполнении заранее

С в

, где ги - потеря при отнесении соединения из /-го

заданного числа итераций ITER. Для случайного отбора использовали генератор равномерно распределенных на отрезке [0,1] случайных чисел.

Представленная процедура была использована для анализа противоопухолевой активности (ПОА) 58 производных пиримидина, тестированных на опухоли С-45 крыс при введении в дозе 100 mpIct. 30 производных пиримидина, являющихся частью данного массива, были исследованы также методом множественной регрессии (см. выше). По характеру ПОА тестированные соединения распределены по 4 классам: класс 1(17 соединений) - отсутствие эффекта; класс 2 (8 соединений) - торможение роста опухоли на 20-29%; класс 3 (29 соединений) - орможение роста опухоли на 30-59%; класс 4 (4 соединения) - торможение роста опухоли на 60-79%. Для описания молекул использовали те же константы заместителей, что и в случае применения регрессионного анализа (см. выше). Число вводимых в анализ параметров варьировали от от 5 до 9. Величину PL варьировали от 0,03 до 0,0001. Дискрими-нантные функции, соответствующие минимуму интегральной функции потерь, содержали 7 параметров: Гл; lif, а", Zcf, MR,, MR4, Lt. Параметр I, учитывал влияние заместителя Ы(СНз)2*НС1.

Сопоставление вычисленных ДФ, включающих указанные 7 параметров с уравнением, полученным методом пошаговой регрессии (см. выше), указывает на исключительную роль параметра ЕсР в проявлении ПОА. Совпадают и выводы о влиянии некоторых других параметров на ПОА. Совпадение результатов, полученных с помощью двух разных подходов, опирающихся на разные предположения, свидетельствует о том, что найденные соотношения описывают действительную зависимость ПОА от структурных параметров пиримидинов.

Для оценки предсказательных возможностей найденных ДФ из исходной выборки (58 соединений) были случайным образом исключены 8 соединений. Было рассмотрено 8 вариантов исключения. Для каждого варианта, составленного из 50 соединений, были вычислены коэффициенты ДФ с использованием в качестве параметров указанных выше 7 признаков, и с их помощью произведен прогноз для выброшенных 8 соединений. Если в соответствии с установкой алгоритма поиска считать неверно классифицированными лишь те соединения, которые попадают в группу с более низкой, чем экспериментально определенная, активностью, то средняя предсказательная способность найденных ДФ составляет 75%.

. Квантовохимические расчеты электронной структуры, физико-химических параметров и реакционной способности Физиологически активных модельных соединений

Квантовохимические расчеты биологически активных молекул и их комплексов дают самую разнообразную информацию, которая может быть использована для решения следующего широкого круга задач:

1 Непосредственное применение рассчитанных квантовохимических индексов в качестве молекулярных дескрипторов при поиске связи между структурой и биологической активностью.

2 Оптимизация пространственной структуры молекул и определение энергетически наиболее выгодных конформаций.

3. Моделирование взаимодействия малых молекул с их биорецепторами.

4 Расчет физико-химических параметров соединений, которые трудно опреде-

лять экспериментально, и которые, в свою очередь, также могут бьггь использованы для установления связи с биологической активностью.

5. Исследование реакционной способности соединений в модельных реакциях для выяснения отдельных деталей процессов биотрансформации и механизмов биологического действия этих соединений.

Взаимодействие лекарственных молекул с их биомишенями осуществляется в основном за счет электростатических, индукционных, дисперсионных, гидрофобных сил и водородных связей. Однако в организме лекарственные молекулы могут подвергаться и различным химическим превращениям - от простого гидролиза до различных реакций биотрансформации. Поэтому возможность прогнозирования вероятных путей биотрансформации лекарственных молекул в организме, иначе говоря, вероятных направлений реакции конкретного лекарственного соединения с нуклео-фильными и электрофильными реагентами и радикалами, представляет большой теоретический и практический интерес.

Расчеты электронной структуры, физико-химических свойств и реакционной способности биологически активных молекул могут выполняться в разных приближениях. Если речь идет о поиске эмпирических корреляций между структурой и биологической активностью для сравнительно больших массивов химических соединений, более оправдано и практически целесообразно применение квантовохимиче-ских индексов, рассчитанных различными полуэмпирическими методами. В других более специфических задачах могут потребоваться более строгие и точные методы расчета типа ab initio. В любом случае уровень сложности квантовохимического метода, используемого в конкретном исследовании, должен соответствовать поставленной задаче.

Нами проведены исследования возможностей некоторых популярных на момент исследования полуэмпирических квантовохимических методов для расчета индексов реакционной способности и различных физико-химических параметров биологически активных молекул, которые могут быть использованы в качестве молекулярных дескрипторов для описания электронных факторов в корреляциях структура-биологическая активность. Поскольку проверка степени адекватности используемых полуэмпирических методов рассматриваемой задаче требует сопоставления рассчитанных индексов с экспериментальными данными, использовали модельные фтор-, фосфорсодержащие и некоторые другие соединения Строго говоря, эти соединения не относятся к лекарствам, но они обладают физиологической активностью, и для них, в отличие от многих лекарств, имеется необходимая для сравнения с результатами расчета экспериментальная информация.

Вычисленные методами ССП МО J1KAO в валет ном приближении CNDO/2 и INDO квантовохимические индексы для галогенэт иленов и простых фосфорсодержащих соединений общей формулы XYZP=0 достаточно хорошо отражают изменения различных экспериментальных величин (потенциалы ионизации, дипольные моменты, экстракционная способность, реакционная способность) и поэтому могут быть использованы в качестве молекулярных дескрипторов при поиске корреляций структура-биологическая активность.

Протонирование лекарственных молекул мохет быть одной из промежуточных стадий в процессах биотрансформации, и протонированные формы могут существенно влиять на проявление биологической активности. Как показано на примере теоретического исследования всех возможных протонированных форм а- и р-формилпирролов, указанные методы правильно передают общие тенденции направления химических взаимодействий молекул и поэтому могут быть полезны при анализе возможных путей метаболизма лекарств.

Аналнз зависимости между результатами экспериментального тестирования, молекулярными дескрипторами н видом психотропной активности химических соединений

Дня лечения психических заболеваний наряду с изучением этиологии, патогенеза, биологических основ психических заболеваний необходимо и создание новых психотропных средств, обладающих максимальной эффективностью при минимуме побочных эффектов. В работе использовалась классификация, предложенная в 1966 г. научной группой ВОЗ. Согласно этой классификации все препараты психотропного действия делят на следующие 5 групп:

1) нейролептики (антипсихотические средства, большие транквилизаторы) оказывают терапевтический эффект при психозах;

2) анксиолитические седативные средства (малые транквилизаторы) понижают патологический страх, напряжение, возбуждение, влияют на эмоциональные нарушения невротического уровня;

3) антидепрессанты (тимолептики) - вещества, применяемые для лечения депрессивных состояний;

4) психостимуляторы (психотоники) оказывают возбуждающее влияние на ЦНС;

5) психодислептики (галлюциногены, психотомиметические вещества). Представители 5-й группы являются сильнейшими нейротропными ядами, что исключает их использование в медицинской практике. Ряд исследователей относят к психотропным соединениям также и снотворные средства (гипнотики), так как наряду с собственно снотворным они обладают и психотропным эффектом, что и оправдывает целесообразность их рассмотрения в ряду психотропных соединений.

1. Дифференциация 5 видов психотропной активности по результатам тестирования на экспериментальных животных.

В лаборатории психофармакологии НИИпоБИХС для первичного отбора психотропных соединений использовали три группы методов: 1) изучение влияния вещества на спонтанное поведение и вызванные реакции животного; 2) инструментальные тесты; 3) тесты взаимодействия с известными снотворными препаратами и стимуляторами определенных медиаторных структур мозга. Такой набор тестов позволяет выявить соединения, обладающие всеми видами психотропной активности, гипноседативные и противосудорожные вещества, а также соединения, вызывающие центральные и периферические нейротропные эффекты. Из данного набора тестов для каждого вида активности можно выбрать наиболее характерные для него тесты. Зная характеристики каждой группы препаратов, фармаколог сопоставляет полученные при испытании нового вещества данные с этими характеристиками и на основании такой информации определяет возможный вид активности испытанного соединения. Для этой процедуры требуется, во-первых, хорошая специальная подготовка и, во-вторых, при массовом отборе химических соединений - много времени. По нашему мнению, данную операцию можно автоматизировать с помощью ЭВМ, использование которой дает возможность найти объективные классификационные критерии, позволяющие по результатам описанного выше тестирования отнести любое соединение к одной из указанных групп препаратов с определенным видом психотропной активности.

С этой целью был проведен дискриминантный анализ 5 групп психотропных соединений: снотворные препараты (12 соединений - фенобарбитал, барбамил, нок-сирон, гексенал, барбитал, тетридин, нембуталбутал, циклобарбигал, карбромал, бромизовал, тиопентал, №-барбитал); транквилизаторы (12 соединений - элениум,

седуксен, нитразепам, лоразепам, триоксазин, мепробамат, тазепам, амизил, гидро-ксизин, каптодиамин, оксилидин, метамизил); психостимулятоы (9 соединений - фенамин, пиридрол, фепранон, сиднокарб, коразол, меридил, фенатон, сиднофен, стрихнин); нейролептики (14 соединений - аминазин, тизаридин, трифтазин, галопе-ридол, триседил, френолон, флуфеназин, тиоридазин, тиопроперазин, дроперидол, пимозид,.хлорпротиксен, неулептил, резерпин); антидепрессанты (11 соединений -имипрамин, амитриптилин, дезипрамин,.ипразид, нуредал, азафен, трансамин, индо-пан, опипрамол, фторацизин, нортриптилин).

Для характеристики каждого вещества было задано 37 параметров: результаты испытаний по 35 тестам, ED50 (мг на 1 кг массы) и доза (мг на 1 кг массы), при которой проводилось тестирование. Для удобства результаты испытаний по всем тестам оценивались в баллах. В большинстве случаев использовали результаты испытаний для двух доз (с минимальным и максимальным эффектами). Результаты тестирования одного и того же соединения при разных дозах рассматривались как независимые члены совокупности классифицируемых объектов, общее число которых в результате составило 114 (соответственно по группам 22, 20, 18, 28, 26).

Для повышения статистической достоверности, а также из практических соображений, целесообразно проанализировать комбинации, содержащие лишь часть имеющихся признаков. Было рассмотрено 44 произвольных варианта, включающих 40 различных комбинаций по 12 признаков, и 4 комбинации, содержащие соответственно 19, 26, 36 и 37 признаков Корректная классификация соединений обучающей выборки была дос! игнута не только для полного набора признаков, но и для целого ряда сокращенных вариантов. В 23 вариантах вычисленные дискриминантные функции (ДФ) правильно классифицировали 100% соединений обучающей выборки, что является основанием для использования таких ДФ при классификации новых соединений.

Таким образом, предложен эффективный метод обработки данных биоло! ического эксперимента, который в принципе может значительно сократить затраты высококвалифицированного труда фармаколога на стадии интерпретации результатов экспериментального тестирования. Показано также, что число экспериментальных тестов, необходимых для правильного прогноза активности новых соединений на основе линейных дискриминантных функций, можно значительно сократить: хорошие результаты получены для нескольких вариантов, содержащих всего 12 признаков. 2. Взаимосвязь результатов тестирования на экспериментальных животных и модельных ферментных системах.

Нами сделана попытка объективно обосновать выбор экспериментальных тестов, содержащихся в сокращенных вариантах (см. предыдущий раздел), па основе данных по ингибиропапию ферментов исследованными группами iiciixoipoiiiiux препаратов. С этой целью проанализирована взаимосвязь между результатами испытаний 84 психотропных препаратов in vivo по указанным выше тестам и результатами их ингибирующего действия in vitro на Na+-, К+-АТФазу мозга, дофамин- и норадрена-линчувствительную аденилатциклазу из стриатума и лимбической области мозга.

Для каждого ферме1гга были вычислены парные корреляции между результатами тестирования препаратов in vitro и результатами их испьианий по каждому из указанных тестов in vivo. Кроме того, методом пошаговой регрессии для каждого фермента установлена иерархическая последовательность экспериментальных гес-iOB, коррелирующих с ингибирующим действием препаратов на фермент. Далее был проведен дискриминантный анализ рассматриваемых соединений с использованием

в качестве признаков: а) первых членов иерархической последовательности тестов, полученной с помощью пошаговой процедуры; б) тестов, имеющих наибольшие коэффициенты корреляции с константой ингибирования данного фермента Число экспериментальных значений тестов, используемых в дискриминантном анализе, постепенно сокращали до тех пор, пока полученные дискриминантные функции не переставали правильно классифицировать все соединения обучающей выборки.

В случае Na4-, К+-АТФазы 100%-ное разделение веществ обучающей выборки по 5 видам психотропной активности было достигнуто при использовании результатов тестирования только по 7 тестам. Для двух других ферментов 100%-ное распознавание обучающей выборки получено для 11 (дофаминчувствительная аденилатцикла-за) и 9 (норадреналинчувствительная аденилатциклаза) наиболее значимых тестов. Кроме того, были определены ДФ, правильно разделяющие 4 (нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы, снотворные) и 3 (нейролептики, антидепрессанты и транквилизаторы+снотворные) группы препаратов (в последнем случае транквилизаторы и снотворные объединены в одну группу). В этих случаях число тестов, необходимых для 100%-ного разделения исходной выборки удалось сократить еще больше. Например, при использовании тестов из иерархической последовательности, полученной для ингибирования норадреналинчувствительной аденилатциклазы, правильное разделение на 3 группы наблюдается при включении в ДФ только 6 тестов.

Таким образом, анализ результатов ингибирования различных ферментов in vitro психотропными препаратами позволяет в определенной степени обосновать возможность сокращения числа экспериментальных тестов на животных, необходимых для правильного отнесения соединения к определенному виду психотропной активности с помощью дискриминантных функций, что обещает экономию времени, трудовых затрат, экспериментальных животных и исследуемых веществ. 3. Дифференциация отдельных групп психо- и нейротропных веществ.

Некоторые группы препаратов, не относящиеся к пяти, исследованным выше, могут проявлять качества, сближающие их с психотропными средствами. По этой причине описанный выше метод был распространен на новые группы препаратов. Было проведено сравнение отдельных новых групп соединений (холиномиметики -5 соединений, холинолитики - 6 соединений, ингибиторы холинэстеразы - 6 соединений, а- и Р-адреномиметики - 6 соединений и а- и Р-адренолитики - 4 соединения) с различными ранее исследованными группами. Как и ранее, для каждого соединения было задано 37 признаков. Методом ЛДА исследованы различные комбинации признаков для определения ДФ, позволяющих дифференцировать: 1) психостимуляторы и ингибиторы холинэстеразы; 2) транквилизаторы и холинолитики, 3) психостимуляторы и адреномиметики; 4) антидепрессанты и адренолитики; 5) психостимуляторы, холиномиметики и ингибиторы холинэстеразы.

Для каждого указанного сочетания групп препаратов было испытано в среднем около 15 вариантов, различающихся по количеству и типу включенных в ДФ признаков. При этом в первую очередь учитывались признаки, наиболее характерные для новой исследуемой группы, а также признаки, наиболее информативные для ранее исследованных групп. Определены оптимальные комбинации тестов для дискриминации некоторых групп психотропных и родственных им нейротропных соединений. Предсказательная способность вычисленных классификационных правил (т.е. ДФ) для этих комбинаций тестов, оцененная методом скользящего контроля, составила 95-100%. Полученные результаты позволяют улучшить эффектив-

ность системы оценки вида психотропной активности химических соединений по данным биологического эксперимента.

4. Классификация психотропных соединений по спектру действия.

Каждый тип психотропной активности характеризуется целым спектром эффектов. Одни из них специфичны для данного типа активности, другие могут быть общими для препаратов с разным типом активности. Каждый экспериментальный тест связан с определенными эффектами, при этом связь может быть неоднозначной: один тест может быть связан с несколькими эффектами, а один эффект может отражаться в нескольких различных тестах. Существует, таким образом, довольно сложная система связей в трехступенчатом ряду: вид активности - спектр эффектов -экспериментальные тесты. Достоверное определение вида активности требует тщательного анализа этих связей.

Были исследованы возможности нетривиальной классификации психотропных веществ по спектру действия. С этой целью методом экстремальной группировки параметров были проанализированы данные, полученные при испытании 58 психо-гропных препаратов по 35 тестам. Оптимальным разбиением, соответствующим максимальному значению функционала, оказалось разбиение исходной совокупности экспериментальных тестов на 8 групп (табл. 1). Для каждой полученной группы начислено значение фактора, интегрирующего информацию о параметрах данной гр5 ипы. Естественно предположить, что группа тестов, входящих в один фактор, соответствует какому-то определенному эффекту действия или какой-то части спектра действия, а тесты, принадлежащие к разным группам, отражают различные эффекты спеттра действия. При этом значение фактора для каждого препарата характеризует степень выраженности соответствующего эффекта в спектре действия этого препарата, а набор значений по всем факторам отражает весь спектр действия данного препарата.

Таблица 1. Группировка экспериментальных тестов, полученная методом экс-

тр1-мольной группировки параметров.

Груп па Тесты Эффект (интерпретация фактора) Выраженность эффекта

1 1 8,31 Отсутствует (характерен для холиномимети-ков и ингибиторов холинэстеразы)

2 3,4,23, 24 Седативиый (транквилизаторы и снотворные) > (психостимуляторы и аитидепрсссаиты)

3 Р 1 1 Анксиолитиче-ский и проти-восудорожный Транквилизаторы

4 5,16,21, 22,27,35 Нейролептики > снотворные > антидепрессанты > психостимуляторы

5 6.30,33 Седативный Снотворные

6 2,7,8,28 Общеугнетающий (Снотворные,транквилизаторы и нейролептики) > (психостимуляторы и антидепрессанты)

7 Я'3,14, Г Стимулирующий Психостимуляторы > антидепрессанты > (нейролептики, транквилизаторы, снотворные)

8 4 11,12,15, 1120,2934 Стимулирующий Психостимуляторы

Первую (особую) группу образуют 2 теста: «диарея» (№18) и «продление никотинового гиперкинеза» (№31). Эти тесты нехарактерны для рассматриваемых типов активности. С их помощью удается выявить другие группы препаратов (холиноми-метики, ингибитоы холинэстеразы). Использование численных значений факторов дает возможность провести однозначное отнесение нового соединения к той или иной группе по типу активности. Например, по значению фактора Рз можно с большой степенью вероятности сделать вывод о принадлежности соединения к транквилизаторам. Поскольку в тот же диапазон значений Р3 попадают и 3 нейролегггика исходной выборки, далее следует воспользоваться значениями фактора Ид, на пкале которого нейролептики четко классифицируются. Совместное использование значений 3-го и 4-го факторов позволяет более строго отнести испытанное соединение к одному из двух указанных классов. Фактор описывает седативный эффект, причем в наибольшей степени он выражен в группе снотворных препаратов. Фактор Рб характеризует общеугнетающее действие соединений. По значению этого фактора можно прогнозировать принадлежность соединения к одному из классов: 1) снотворные, транквилизаторы и нейролептики; 2) психостимуляторы и антидепрессан' ты. Фактор р7 можно интерпретировать как отражающий стимулирующий эффект ч спектре действия. По оси этого фактора психостимуляторы и антидепрессанты четки отличаются друг от друга и от соединений других типов. По степени выраженности стимулирующего эффекта, представленного фактором Р8, психостимуляторы рез( о превосходят все другие препараты. Снотворные, транквилизаторы, нейролептики, антидепрессанты на шкале фактора Р8 неразличимы. '

Рассмотренный подход не только позволяет расклассифицировать известные и [ю-вые соединения по типу психотропной активности, но и открывает некоторые 'дополнительные возможности. Во-первых, примененный метод дает возможность'об-наружить соединения с типом действия, не укладывающимся в современную ¿тас-сификацию психотропных веществ. Во-вторых, метод выявляет и некоторые, скрытые на первый взгляд, закономерности. Так, отнесение совокупности различный тестов, выражающих седативное действие, к разным факторам (Рг, ?5) может опосредованно свидетельствовать об определенных различиях в характере этого эффекта и в механизмах его развития. То же относится к препаратам со стимулирующим ^+)фек-том, которые отнесены к факторам Р7, Р8. Можно предположить, что стиму?" лрую-щий эффект, выявляемый разными группами тестов, может иметь в основе /"яличный механизм. Таким образом, использованный метод экстремальной группировки параметров углубляет и детализирует анализ результатов экспериментального тестирования психотропных соединений.

5. Компьютерное распознавание вида психотропной активности соединенлЙ ча основании физико-химических, подструктурных. топологических и информационно-структурных характеристик молекул. '

Проблема одновременного распознавания 5 видов психотропной активности на основе только расчетных молекулярных характеристик является сложной ¿дачей' ввиду многообразия химических структур и механизмов действия психотропйлх соединений. Методом линейного дискриминантного анализа (ЛДА) нами прейдено систематическое изучение информативности молекулярных дескрипторов различных типов при распознавании вида психотропной активности и поиск дескрипторов, наиболее адекватно описывающих особенности молекулярной структуры психб-тропных соединений. Обучающая выборка была составлена из 116 применягмых в

клинической практике препаратов, распределенных по группам следующим образом (табл. 2): снотворные препараты - 19 соединений, транквилизаторы - 21, нейролептики - 36, антидепрессанты - 18, психостимуляторы - 22 соединения. Таблица 2.. Состав обучающей выборки психотропных соединений.

Вид психотропного действия Названия препаратов

Снотворные средства Фенобарбитал, барбамил (амобарбитал), ноксирон (глутети-мид), гексенал (гексобарбитал), барбитал, барбитал (енольная форма), тетридин, нембуталбутал, циклобарбитал, карбромал, бромизовал, тиопентал, димерин, предион, оксибутират, хлоралгидрат, хлорбутанолгидрат, пропанизид, метаквалон

Транквилизаторы Хлордиазепоксид, диазепам, нитразепам, лоразепам, триокса-зин, мепробамат, тазепам, амизил, гидроксизин, каптодиамин, оксилидин, метамизил, фенибут, гиндарин, тибамат, оксанамид, окгилмочевина, мепарфинол (метилпентинол), мезазепам, таци-тин (бензоктамин), этхлорвинил

Психостимуляторы фенамин, пиридрол, фепранон, сиднокарб, коразол, меридил, фенатон, сиднофен, стрихнин, кофеин, первитин, азоксодон, ацефен, этилпропион, фентермин, хлорфентермин, п-хлорамфетамин, п-хлорметамфетамин, пемолин, фенфлурамин, фенкемфамин, фенметразин

Нейролептики Хлорпромазин, левомепрамазин.трифлуперазин, трифлупрома-зин, галоперидол, трифлуперидол, френолон, флуфеназин, тио-ридазин, тиопроперазин, дроперидол, пимозид,.хлорпротиксен, тиопроперициазин, резерпин, терален (тримепразин), пипотиа-зин, прохлорперазин, перфеназин, клопентиксол, тиотиксен, клозапин, клотиапин, флуспирилен, флупентиксол, доксепин, пиноксепин, октоклотепин, мепазин, карбидин, паратиепин, ок-сипертин, сульпирид, пропазин, фторфеназиндеканоат, меторин

А нтидепрессан-ты Имипрамин, амитриптилин, дезипрамин,.ипразид, нуредал, аза-фен, трансамин, индопан, опипрамол, нортриптилин, тримип-рамин, пропазепин, протриптилин, протиаден, дибензепин, хлоргептадиен, прогептатриен, хлорпрогептатриен

Для всех указанных соединений были вычислены и исследованы следующие массивы молекулярных дескрипторов:

A) подструктурные дескрипторы (58 параметров); Б) топологические индексы (60 параметров);

B) набор числа вершин разных классов в мультиграфе (70 параметров);

Г) параметры, учитывающие степень цикличности и количество внутримолекулярных невалентных взаимодействий (40 параметров); Д) информационно-структурные индексы (34 параметра).

В массив подструктурных дескрипторов (А) были включены также такие аддитивные характеристики как молекулярная масса (ММ), молекулярная рефракция (MR), ван-дер-ваальсов объем (Vw), вычисленные суммированием соответствующих инкрементов, и отношение MM/Vv.

При расчете дескрипторов массива В молекула каждого соединения рассматривалась как мультиграф, т.е. граф, содержащий кратные ребра. Кроме того, учитывались

атомы водорода. В мультиграфе выделяли подграфы, образованные каждой вершиной и связанными с ней другими вершинами, расположенными на расстоянии в 1 связь. Каждому ¡-му подграфу была приписана координата [С,У(0; С,У(1); ...С„У(п)], где У(1) - валентность (связность) связанного с /-м атомом /-го атома, равная сумме исходящих из /-го атома связей с учетом их кратности; С, - кратность связи между между атомами / и Далее все вершины были были распределены по классам, так что вершины с одинаковой координатой оказались в одном классе. В качестве дескрипторов использовали величины И[С,У(1); С/У(1); ...СпУ(п)], обозначающие число вершин определенного класса в молекуле. При анализе указанной обучающей выборки было выделено 70 типов вершин.

Массив Л содержал дескрипторы двух типов: 1) описывающие особым способом степень цикличности соединений; 2) обозначающие число внутримолекулярных невалентных взаимодействий, определяющих равновесную конформацию молекулы. Дескрипторы первого типа отражают специфическим образом наличие циклов в молекуле и их взаимное расположение. Для расчета таких дескрипторов были выявлены все содержащиеся в молекуле циклы, включая максимально возможные. Тогда С(0) обозначает число связей в молекуле (число ребер в молекулярном графе), не входящих ни в один цикл, С(1) - число связей, входящих только в 1 цикл, С(2) -число связей, входящих одновременно в два цикла, и т.д. Для рассматриваемой выборки было выявлено 10 типов СО). Дескрипторы второго типа характеризуют некоторым образом конформационную подвижность молекул и в неявной форме частично отражают особенности пространственной структуры. Для расчета этих дескрипторов, обозначаемых И(Х...У), подсчитывали число соответствующих внутримолекулярных атом-атомных пар А"... У (например, С...С, С...Ы и т.д.), расстояние между которыми изменяется при вращении фрагментов молекул вокруг простых связей в предположении о сохраняющейся жесткости фрагментов и возможности свободного вращения вокруг всех имеющихся простых связей, не входящих в циклы. Для исследуемой обучающей выборки были выделены 30 различных дескрипторов Ы(Х... У).

В массиве информационно-структурных дескрипторов (Д), являющихся топологическими индексами, выделенными в отдельный класс, и вычисленных с использованием известного уравнения Шеннона, учитывались следующие типы распределений эквивалентных элементов молекулы: ¡¡, Ь - химически эквивалентные атомы на основе брутто-формулы соединения; 1}, - эквивалентные подграфы различного типа (пути, узлы и циклы); 16, Т6 - химически эквивалентные типы связей в молекуле (С-С, С-Ы, С=0 и т.д.); /7, /7 - эквивалентные по характеру типы связей в молекуле (простые, двойные, тройные, ароматические); ¡¡, /4 - химически эквивалентные функциональные группы (-СНз, -ЫН2, С=0, -О-, С=Ы-, -СН2- и т.д.); 19, 19 - эквивалентные вершины разных классов в мультиграфе (см. выше); ¡¡о, 1щ -по набору числа связей СО), входящих одновременно в одинаковое число циклов (см.выше); 1ц, 1ц - по набору значений М(Х... У) (см.выше). В массив Д был также включен суммарный индекс/= Г/,.

Каждый из указанных массивов анализировали методом ЛДА. В таблице 3 приведены наилучшие комбинации дескрипторов, полученные для каждого массива и некоторых объединенных массивов. Дескриптор, равный количеству ароматических связей в молекуле является самым информативным отдельно взятым дескриптором среди всех исследованных нами дескрипторов для рассмотренной выборки психотропных соединений.

Таблица 3 Некоторые наилучшие комбинации молекулярных дескрипторов для

разных массивов при распознавании вида психотропной активности.

Массив Используемые дескрипторы

А Число ароматических связей, число кольцевых атомов С, кольцевых атомов N. атомов Б, общее число атомов галогенов, число групп -/ с\ с С6Н5, С=0, с ,ММ/У„

Б V > Ур/с> 4Хр/с. число вершин со степенью 8=2, число подграфов НО 1

А+Б( I) 1% • У р/с, число путей длиной 2 и 4, число атомов Н, Р, —ы\Г ПДО ( \ ), ММ, ММ/У„

В+Г N[1(4)], N[2(4)], N[1(1)52(4)], М[1(4);1(4);1(4)], N[1(3); 1(4);2(2>], ^1.5(4);1.5(4);1.5(4)],^1(1);1(1);1(1);1(3)],^1(1);!(1);1(1);1(4)], N[1(1); 1(1); 1(2); 1(4)1, ЭД1(1);1(3);1(4); 1(4)1, С(1),С(3)

в+д N[1(4)], N[2(4)], ^1(1);1(1);1(4)], ВД1(4);1(4);2(3)], ^1(3);1(4);2(3)], N11 (2); 1.5(4); 1.5(4)], N[1 (4); 1.5(4); 1.5(4)], Ы[ 1.5(4);1.5(4); 1.5(4)], ^1(1);1(1);1(2);1(4)],^1(1);1(1);1(3);1(4)1,15,18,1,+1,о,12,17

Дискриминантные функции (ДФ), вычисленные на основе наилучшей комбинации подструктурных дескрипторов (массив А), обладают более высокой предсказательной способностью по сравнению с топологическими индексами из массива Б (табл.4). При этом достаточно хорошо прогнозируются снотворные препараты и нейролептики. В обоих случаях низка предсказательная способность ДФ для транквилизаторов. При совместном использовании подструктурных и топологических дескрипторов существенно повышается предсказательная способность ДФ для соединений транквилизирующего действия и немного - для психотропных соединений .в целом. Наиболее высокой предсказательной способностью в отношении практически всех рассматриваемых видов психотропной активности обладают ДФ, вычисленные для наилучшей комбинации дескрипторов из объединенного массива (В+Г). В этом случае следует отметить существенное увеличение предсказательной способности ДФ для транквилизаторов по сравнению с ДФ, вычисленными с использованием дескрипторов других типов. Добавление к массиву локальных дескрипторов В любых дескрипторов интегрального типа из массивов Б и Д незначительно, но приблизительно одинаково увеличивает предсказательную способность соответствующих ДФ для психотропных соединений в целом.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что определяющим для распознавания вида психотропной активности является наличие в молекуле специфических центров, представленных в проведенном исследовании в виде вершин мультиграфа

с ближайшим окружением, в сочетании с информацией о цикличности молекулы (табл. 4). Это обстоятельство, по-видимому, является следствием того, что психотропное действие соединений обусловлено в первую очередь специфическими локальными взаимодействиями этих соединений с соответствующими рецепторными структурами. Вместе с тем для некоторых групп психотропных соединений, в частности, нейролептиков, которые достаточно хорошо прогнозируются любыми представленными комбинациями дескрипторов, для проявления психотропного действия Таблица 4. Предсказательная способность дискриминантных функций (в %) на основе наилучших комбинаций молекулярных дескрипторов различного типа по мето-

Тип деск- Снотвор- Транкви- Нейро- Антиде- Психо- Психо-

рипто- ные лизаторы лептики прессан- стимуля- тропные

ров(см.те кст) препараты ты торы соед. в целом

А 89,5 47,6 80,6 77,8 63,6 72,4

Б 79,0 38,1 86,1 61,1 72,7 69,8

А+Б 73,7 66,7 83,3 66,7 77,3 75,0

В(1) 89,5 66,7 86,1 83,3 " 63,6 78,4

В(2) 94,7 61,9 88,9 72,2 68,2 78,4

Г - - - - - <67

д 73,7 52,4 75,0 72,2 63,6 68,1

В+Б 84,2 71,4 83,3 77,8 81,8 80,2

В+Г 89,5 85,7 80,5 72,2 72,7 80,2

в+д 89,5 61,9 83,3 77,8 90,9 81,0

важны, по-видимому, и интегральные молекулярные характеристики, представленные топологическими и информационно-структурными дескрипторами. В результате плпвеленных исследований для любого из 5 рассматриваемых видов психотропной активности найдена комбинация молекулярных дескрипторов, для которой предсказательная способность соответствующих ДФ в отношении данного вида психотропной активности составляет не менее 80%. Есть основания полагать, что применение стратегии коллективного распознавания с использованием всей совокупности наилучших дискриминантных функций, построенных на расчетных молекулярных дескрипторах разных типов, позволит корректно прогнозировать любой вид психотропной активности. Вполне возможно также, что сам процесс классификации в своем оптимальном варианте не обязательно должен проходить в одну стадию. Более эффективным может оказаться ступенчатое разделение всех исследуемых групп психотропных соединений, при котором каждая ступень работает как бинарный классификатор образов.

Таким образом, впервые только на основании расчетных молекулярных дескрипторов методом дискриминантного анализа достигнуто удовлетворительное разделение психотропных соединений на 5 групп по типу проявляемой ими психотропной активности. Несмотря на очевидную перспективность такого подхода, полная замена биологического эксперимента расчетными методами вряд ли возможна и целесообразна. Оптимизация системы поиска новых психотропных соединений, по нашему мнению, может быть достигнута при совместном использовании результатов экспериментального тестирования и решающих правил на основе теоретических молекулярных характеристик.

Анализ связи структура-активность для ингибиторов ФосФодиэстеразы цАМФ.

Система циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) участвует во многих процессах в клетках и тканях. При целом ряде заболеваний наблюдаются сдвиги в системе цАМФ. Система цАМФ является многокаскадной системой, включающей фермент аденилатциклазу, катализирующую образование цАМФ из АТФ, и фермент фосфодиэстеразу (цАМФ-ФДЭ), которая гидролизует цАМФ до АМФ. От активности фермента ФДЭ зависит уровень цАМФ в клетке. Воздействуя на фосфодиэстеразу, можно корректировать содержание цАМФ. Поэтому поиск новых потенциальных ингибиторов цАМФ-ФДЭ представляет несомненный интерес.

С целью нахождения критериев, позволяющих с помощью расчетного скрининга выявлять потенциальные ингибиторы цАМФ-ФДЭ при массовых биологических испытаниях, методом линейного дискриминантного анализа нами была исследована возможность использования некоторых молекулярных дескрипторов для распознавания способности химических соединений ингибировать цАМФ-ФДЭ. Обучающая выборка была составлена из 76 лекарственных соединений с довольно разнообразной химической структурой. Ингибиторами цАМФ-ФДЭ считали соединения, дающие 50%-ное торможение активности фермента при концентрациях < 10'3 М. Указанному условию отвечали 27 соединений в анализируемой выборке.

Наиболее характерным их признаком соединений обучающей выборки является наличие ароматических колец. Поэтому были вычислены ряд подструктурных дескрипторов, характеризующих ароматичность и около 50 топологических дескрипторов: iV, - число путей i-й длины, N,c - число циклов, включающих i связей, отношения N/N/, N,c/N/, "х* - валентные молекулярные связности до 10-го порядка включительно и некоторые другие дескрипторы. Наиболее информативными дескрипторами (по величине 02-статистики Махаланобиса и вероятности ошибочной классификации ) оказались: число ароматических связей в молекуле, общее число ароматических ядер, число ароматических ядер, входящих в конденсированные структуры, валентный индекс молекулярной связности для циклов 6-го порядка (6Хсь)- При исследовании психотропных соединений также было установлено, что наиболее информативен для дискриминации соединений по типу психотропной активности дескриптор, обозначающий число ароматических связей в молекуле. Возможно, этот результат в данном случае объясняется заметной долей психотропных соединений в обучающей выборке для ингибиторов цАМФ-ФДЭ.

Методом пошагового ЛДА получено несколько иерархических последовательностей молекулярных дескрипторов. Найдено, что для данного набора дескрипторов максимальное распознавание исходной выборки достигается на 3-м или 4-м шаге. При дальнейшем добавлении молекулярных дескрипторов доля правильно классифицируемых соединений исходной выборки остается постоянной.. В таблице 5 представлены наилучшие для распознавания ингибирующей способности соединений комбинации дескрипторов и оценки их прогностических возможностей. В этой таблице Napce - число ароматических связей в молекуле, NKaptd - число входящих в конденсированные структуры ароматических ядер, ПДО - присоединенный дескриптор окружения для ароматической группы, усредненный на 1 группу.

Предсказательная способность полученных дискриминантных функций (ДФ) достаточно высока, особенно для комбинаций, составленных из подструктурных дескрипторов. Последний результат кажется вполне естественным, так как, по-видимому, наличие специфических групп с их ближайшим внутримолекулярным окружением в молекуле ингибитора более важно для его взаимодействия с ферментной системой,

Таблица 5. Наилучшие комбинации дескрипторов для прогнозирования способно-

К Дескрипторы Доля правильно классифицируемых соединений обучающей выборки (в %) Оценка предсказательной способности по методу скользящего контроля (в%)

Инги- Неин- В це- Инги- Неин- В це-

биторы гибиторы лом биторы гибиторы лом

1 N ар св-' К аряд- • 96,3 100 98,7 96,3 100 98,7

2 3 ПДО V. V- ш, 88,9 88,9 95,9 93,9 93,4 92,1 88,9 88,9 93,9 93,9 93,1 92,1

чем общие свойства молекулы, представленные топологическими индексами молекулярной связности. Впрочем, и в комбинации 2 присутствует дескриптор 6Хс . характеризующий 6-членные кольца, среди которых преобладают ароматические бензольные ядра.

Таким образом, получены достаточно эффективные эмпирические правила, позволяющие расчетным путем на основании молекулярных дескрипторов простейшего типа предсказывать для новых соединений их способность ингибировать фермент цАМФ-ФДЭ. Следует подчеркнуть, что эти правила пригодны для достаточно широкого круга соединений, в отличие от установленных рядом авторов количественных зависимостей способности соединений ингибировать цАМФ-ФДЭ от структурных параметров . Указанные зависимости характеризуют ограниченные классы соединений (флавоноиды и фталазины) и получены в случае фталазинов с использованием весьма трудоемкого метода СоМРА.

Зависимость канцерогенности ароматических аминов от молекулярной структуры.

Ароматические амины достаточно широко используются в анилино-красочной и химико-фармацевтической промышленности, где они являются исходными или промежуточными продуктами в технологическом процессе. Оценка канцерогенной активности ароматических аминов исключительно важна в связи с тем, что ряд представителей этого класса являются сильными канцерогенами для человека и/или животных. Сами по себе эти соединения не являются канцерогенами, но в организме под действием ферментов биотрансформации они превращаются в реакционноспо-собные электрофильные реагенты, которые ковалентно связываются с ДНК и белками, инициируя таким способом развитие опухолей.

Для первичной оценки канцерогенности перспективны методы, основанные на использовании связи структура-активность. Такие методы, не заменяя традиционных методов биологических испытаний, полезны в качестве простого и быстрого метода предварительного скрининга. Кроме того, анализ результатов таких расчетов может представлять существенный интерес с точки зрения выявления основных путей метаболической активации канцерогенов рассматриваемого класса и более глубокого понимания механизма канцерогенного действия.

Для ароматических аминов установлены основные пути детоксикации и метаболической активации с образованием конечного канцерогена. Различными авторами

проведены квантовохимнческие расчеты электронной структуры ароматических аминов, их метаболитов и взаимодействия с некоторыми биологическими макромолекулами. Выполнены также исследования, направленные на установление функциональной зависимости экспериментальных показателей канцерогенное™ для грызунов от молекулярных характеристик (Веш(>т е( а!,1997;Ргапке е1 а1.,2001). Показано, что ключевые факторы, ответственные за появление канцерогенной активности у рассматриваемых соединений, отличаются от факторов, модулирующих степень канцерогенности активных соединений (Benign¡ е{ а1,1997,2002).

Нами также проводились исследования молекулярных факторов, определяющих канцерогенность ароматических аминов, причем некоторые полученные нами результаты были опубликованы на 15 лет раньше, чем те, которые рассмотрены выше. Первоначальная выборка ароматических аминов, использованная в наших исследованиях, содержала 28 соединений (18 канцерогенов и 10 неканцерогенов), для которых были известны результаты качественных испытаний на канцерогенную активность. Для каждой молекулы был проведен полный квантовохимический расчет с использованием расширенного метода Хюккеля в стандартной параметризации. В качестве молекулярных дескрипторов использовали следующие параметры: 1) нук-леофильная сверхделокализуемость (СД) на атоме азота - 2) заряд на атоме азота - 3) максимальная СД на ароматической связи С-С - $сс\ 4) максимальная заселенность (по Малликену) на ароматической связи С-С - ()сс', 5) максимальная межатомная СД для атомов углерода, находящихся в пара-положении друг к другу, -Бсс""1"; 6) максимальная межатомная заселенность для атомов углерода, находящихся в пара-положении друг к другу, - ()с<пара; 7) максимальная СД для атома углерода, находящегося в орто-положении к атому азота, - 8сорто\ 8) максимальный заряд для атома углерода, находящегося в орто-положении к атому азота, - цсрт°\ 9) энергетическая щель между верхней занятой и нижней свободной МО - ЛЕ\ 10) энергия нижней свободной МО - Еу\ 11) количество заместителей у атома азота без одного -

А*

Массив квантовохимических индексов был обработан методом пошагового линейного дискриминантного анализа. Для обучающей выборки, содержащей 28 соединений, надежное распознавание возможно не более чем от пяти параметров. Наилучшие дискриминантные функции (ДФ) содержали 4 параметра: Ян, £>сс, Цсрт°. ^к Вероятность правильной классификации неканцерогенов оказалась равной 0,80 , канцерогенов - 0,72 и вероятность правильной классификации в целом - 0,75. Анализ вычисленных ДФ показывает, что вероятность отнесения соединения из класса ароматических аминов к группе канцерогенов тем больше, чем выше реакционная способность ароматической части молекулы, т.е. чем больше Qcc и дсрт° (дсорт° < 0 для данного класса соединений) и чем меньше реакционная способность атома азота, т.е. величина Это может означать, что, чем более реакционноспособна ароматическая часть молекулы амина, тем легче, во-первых, осуществляется эпоксиди-рование ароматического кольца путем присоединения электрофильного кислорода к связи С-С, во-вторых, может происходить процесс интеркаляции молекулы ароматического амина в ДНК, т.е. проникновение между двумя соседними комплементарными парами азотистых оснований и фиксация такого ассоциата за счет межмолекулярных сил, с последующим образованием ковалентной связи между атомом азота амина и одним из азотистых оснований Д11К Оба процесса ведут к метаболической активации ароматического амина и образованию конечного канцерогена. На основании обсуждения всех результатов расчета сделан вывод о том, что канцерогенная

активность ароматических аминов определяется соотношением скоростей целого ряда конкурирующих процессов, приводящих как к метаболической активации, так и детоксификации исходного ароматического амина.

Необходимо отметить, что разделение использованной нами обучающей выборки на канцерогены и неканцерогены, основанное на работах, опубликованных в 1969-1975 гг., не вполне отвечает современной классификации химических канцерогенов, вследствие чего полученные качественные и количественные результаты нуждаются в корректировке. Состав обучающей выборки ароматических аминов, как оказалось, достаточно сильно влияет на результаты. Поскольку обучающие выборки в нашей и работах других авторов различаются, главным образом, по причине неоднозначной исходной классификации ряда соединений по их канцерогенности (например, 1-нафтиламина, орто-толуидина, 2,4-ксилидина и др.), полученные результаты и выводы совпадают лишь частично. В этой связи для ароматических аминов была составлена новая обучающая выборка. В таблице 6 приведены соединения, вошедшие в новую обучающую выборку для ароматических аминов. В 1-ю группу («канцерогены») были включены 18 соединений, каицерогенность которых установлена доказательными эпидемиологическими наблюдениями на людях, и соединения, каицерогенность которых достоверно доказана в опытах на животных. Эти соединения относятся к классам /, 2А и 2Б по классификации МАИР (1А11С). По мнению экспертов МАИР, все вещества группы 2 (2А и 2Б) в практических целях должны рассматриваться как агенты, представляющие канцерогенную опасность для человека. Во 2-ю группу («нсканцерогены»), содержащую 20 соединений, были включены те ароматические амины, которые на основании имеющихся экспериментальных данных не могут быть классифицированы как канцерогены для человека и4ми животных.

Таблица 6 Обучающая выборка для ароматических аминов.

Канцерогены Неканцерогены

Бензидин 1-Нафталамин

2-Нафталамин п-Фенилендиамин

4-Аминобифснил м-Фенилендиамин

о-Толуидин м-Толуидин

Н,Ы'-бис(2-хлорэтал)-2- п-Толуидин

-нафтиламин 2,5-Диаминотолуол

4,4'-Метиленбис(2-хлоранилин) п-Анизидин

Аурамин Анилин

о-Анизидин 4-Хлор-м-фенилдиамин

п-Хлор-о-толуидин 2,4,6-Триметиланилин

4-Хлор-о-фсиилс11диамии 2,4-1<силидин

п-Крезидин 2,5-Ксилидин

2,4-Диаминоанизол 3,5-Ксилидин

2,4-Диаминотолуол Ы-Фенил-1 -нафтиламин

3,3'-Дихлорбензидин Ы-Фенил-2-нафтиламин

3,3'-Диметоксибензидин М-Метил-1 -нафтиламин

3,3 '-Диметилбензидин 2-Метил-1 -нафталамин

4,4'-Тиодианилин М,М,Ы',№-Тетраметалбензидин

2,6-Диметиланилин 3,3',4,4'-Бифенилтетрамин

2,4-Бифенилдиамин

Для каждой молекулы обучающей выборки были рассчитаны значения около 80 интегральных топологических дескрипторов и значения различных локальных дескрипторов для каждого атома в молекуле . В исходную матрицу данных кроме интегральных дескрипторов для сохранения инвариантности были включены только локальные дескрипторы для атома азота аминогруппы, атомов углерода в связанном с аминогруппой бензольном кольце и некоторые производные от них дескрипторы.

Среди дескрипторов интегрального типа самым информативным для распознавания канцерогенности ароматических аминов оказался индекс молекулярной гибкости Ф. Локальные дескрипторы в целом более информативны. Наиболее информативен параметр, являющийся отношением максимального значения локального дескриптора "uns для атомов углерода в бензольном кольце, связанном с аминогруппой, к соответствующему минимальному значению. "uns - это так называемая нормированная средняя локальная информация по величинам «взвешенных» расстояний i-ro атома, т.е. с учетом типа химической связи и природы гетероатомов . Наибольшая предсказательная способность (78% для канцерогенов и 75% для неканцерогенов), оцененная методом скользящего контроля, получена для дискриминантных функций, содержащих следующие параметры: Ф, wunsma/"unsmm, 2Ка ESmJESmm, (unsmax -unsmn). Здесь 2Ка - индекс молекулярной формы 2-го порядка с учетом специфического вклада атомов, ES - электротопологическое состояние атома, uns то же, что и "uns, но без учета типа химических связей и природы гетероатомов, max и min обозначают максимальное и минимальное значения соответствующего дескриптора для атомов углерода бензольного кольца, содержащего аминогруппу .

Таким образом, дискриминантные функции (ДФ), вычисленные с использованием топологических дескрипторов, обладают примерно такой же предсказательной способностью в отношении канцерогенной активности ароматических аминов, как и ДФ, вычисленные выше на основе квантовохимических индексов. Содержательная интерпретация ДФ на основе топологических дескрипторов в привычных понятиях, в отличие от результатов квантовохимических исследований, затруднительна, но в практическом плане для классификации новых соединений эти функции безусловно предпочтительнее ДФ, построенных на квантовохимических индексах, так как расчет топологических дескрипторов для новых соединений несравненно проще квантовохимических расчетов.

Было также проведено исследование информативности автокорреляционных топологических дескрипторов, построенных на основе топологических характеристик вершин молекулярного графа, для распознавания канцерогенности ароматических аминов. Установлено, что дискриминантные функции, вычисленные с использованием автокорреляционных молекулярных топологических дескрипторов, обладают существенно более высокой способностью (88,9% - канцерогены, 95% - неканцеро-геиы и 92,1% - в целом), предсказывать канцерогенные свойства ароматических аминов по сравнению с дискриминантными функциями на основе обычных топологических индексов.

Многие топологические дескрипторы достаточно сильно коррелируют между собой. Поскольку применение коррелирующих параметров считается недопустимым, иногда вместо исходных топологических дескрипторов используют их линейные комбинации - главные компоненты (ГК), которые взаимно ортогональны. Как правило, ограничиваются рассмотрением лишь нескольких первых ГК (обычно это ГК, соотвс 1 ciнующие собсшенным значениям корреляционной матрицы > 1), на которые приходится максимальная доля общей дисперсии дескрипторов, а остальные ГК

отбрасывают. При этом предполагается, что компоненты с наибольшей дисперсией обладают и наибольшей информативностью в отношении исследуемой активности (или свойства). Однако, проведенные нами расчеты показали, что ситуация, вообще говоря, неоднозначна.

Методом главных компонент был исследован массив 99 топологических дескрипторов, вычисленных для указанных выше ароматических аминов. Если следовать обычной практике, то необходимо было бы оставить только первые семь ГК, на которые приходится 97,3% общей дисперсии, причем на первую ГК приходится 72,2% общей дисперсии. Однако первые шесть ГК неинформативны для распознавания канцерогенности рассматриваемых соединений. Предсказательная способность дис-криминантных функций (ДФ), построенных на указанных шести ГК, составляет лишь 60.5% (55,6% для канцерогенов и 65% для неканцерогенов). Анализ остальных ГК показывает, что имеются две ГК, для которых различие в средних значениях для групп канцерогенов и неканцерогенов статистически значимо: это 1-я и 30-я главные компоненты. Если не отбрасывать ГК с малым и очень малым, но не нулевым вкладом в общую дисперсию, пошаговый дискриминантный анализ позволяет получить достаточно эффективные комбинации ГК. Оцененная методом скользящего контроля предсказательная способность ДФ, вычисленных на основе 4-й, 7-й, 25-й, 30-й и 34-й ГК достигает 83,3% для канцерогенов и 80% для неканцерогенов, что превышает предсказательную способность ДФ для наилучшей комбинации исходных топологических дескрипторов (78% и 75% соответственно).

Исследование связи между эмбриотоксичностыо и структурой синтетических аналогов биогенных аминов

Эмбрионы морских ежей являются удобной модельной системой исследования эм-бриотоксичности химических соединений для млекопитающих (в том числе человека). В скрининговых системах эта модель применяется для отсева опасных веществ. В работах Г.А.Бузникова было установлено, что многие химические аналоги биогенных аминов (производные бензола и индола) вызывают необратимое блокирование клеточного деления ранних зародышей морских ежей. У зародышей морских ежей 6 различных видов не наблюдается видовой специфичности к действию нейрофарма-кологических препаратов: минимальная концентрация данного вещества (С|, мМ), необходимая для полной блокады клеточных делений, не зависит от вида морского ежа. В случае ежей АгЬас1а Ихи1а (Адриатическое море) чувствительность эмбрионов к большинству препаратов значительно выше- концентрация С2, вызывающая полную блокаду клеточных делений, на несколько порядков меньше величины С| (так называемый феномен сверхчувствительности). Явление сверхчувствительности обнаруживается, однако, не у всех соединений указанных классов. Наличие у зародышей А Ихи!а обычной чувствительности и сверхчувствительности к нейрофармако-логическим препаратам, по-видимому, связано с существованием двух типов до-нервных трансмиттерных рецепторов: Ы-рецепторов обычной чувствительности, имеющихся и у морских ежей других видов, и Б-рецепторов сверхчувствительности. Вероятно, не все соединения способны достигать рецепторов сверхчувствительности и взаимодействовать с ними, что и объясняет отсутствие сверхактивности у некоторых соединений.

В серии совместных исследований с Г.А.Бузниковым (Институт биологии развития им.Н.К.Кольцова РАН) были проанализированы данные по эмбриотоксичности

алкоксибензилалкиламинов X и производных индола _„

N с целью: 1) получения уравнений, связывающих актив-

ность и сверхактивность указанных соединений с их структурными параметрами, и использования этих уравнений для прогноза эмбриотоксичности новых соединений; 2) определения критериев, позволяющих прогнозировать проявление феномена сверхактивности у новых соединений Сверхактивные соединения представляют наибольшую опасность для развития и жизни эмбрионов. Поэтому первичный вне-экспериментальный прогноз феномена сверхактивности имеет не только теоретическое, но определенное практическое значение.

Количественная величина сверхактивности в отношении А.Ихи1а практически не зависит от природы радикала У, содержащего аминогруппу, и определяется лишь радикалом К. Различия в величинах ^(1/С) для А.Ихи1а при вариации радикала У и фиксированной остальной части молекулы лежат в пределах ошибки биологического эксперимента (± 0,15). В то же время для других видов морских ежей величина \%(\!С) зависит от природы как алкокси-, так и аминогруппы. С использованием модели Хэнча получены уравнения, связывающие сверхактивность алкоксибензилалкиламинов в отношении А Нхи1а лишь с параметром липофильности я для радикалов (Ж, поскольку электронные параметры алкоксигрупп практически одинаковы: 1е(1/С) = 1,194 тгш+ 1,582 N - 10, Я = 0,894, Б = 0,366 %(1/С) = 4,291 ж0ц- 1,273 п0н +0,101 N=10, Я = 0,991, 8 = 0,115 В отличие от эмбриотоксичности для А.Нхи1а эмбриотоксичность алкоксибензилалкиламинов в отношении зародышей морских ежей других видов зависит от природы аминогруппы Надежных значений липофильных параметров для присутствующих аминогрупп нет, а вычисление этих параметров по аддитивной схеме для полярных аминогрупп вряд ли оправдано.. Поэтому для исследования были выбра-

СНг8(СН2)пМН2

ны соединения с фиксированной аминогруппой: х где п =2 или 3. Получены следующие уравнения: = 0,590 Ел + 0,249 N

= 13, Я = 0,949, 8 = 0,166 %(1/С) = 0,911 Еж-0,117 (Ел)2 + 0,105 N = 13, Я = 0,960, 8 = 0,154 В случае производных индола, как и для,алкоксибензилалкиламинов, эмбрионы различных видов морских ежей не обнаруживают видовой чувствительности к исследованным препаратам, за исключением вида А. Ихи!а .Для А.Чхи1а некоторые препараты также сверхактивны. . Экспериментальные данные для 14 производных индола были использованы для получения регрессионного уравнения, которое практически совпало с уравнением для алкоксибензилалкиламинов: /£(7/С) = 0,588 Ел + 0,204 (N=14, 11 = 0,934, Б = 0,111) (6.5)

Далее были проанализированы структурные особенности молекул обоих рассмотренных рядов, проявляющих сверхактивность в отношении A.lixula. Поскольку, как уже указывалось выше, константы к для радикалов, содержащих заряженную аминогруппу, как правило, неизвестны, и, в общем, не могут быть вычислены по аддитивной схеме, сравнивали между собой молекулы, имеющие близкие по природе радикалы NX2: a)-CC-NRR'; 6)-C-NRR'; в) -CH2S(CH2)nNH2 Анализ имеющихся данных показал, что при фиксированной электронной структуре (Ео = const) молекула оказывается сверхактивной лишь в том случае, если ее липофильность превышает какую-то определенную критическую величину, причем имеет значение и липофильность фрагментов радикала с аминогруппой, находящихся между ароматическим кольцом и атомом азота. Для всех молекул с Г<т = 0; -0,04 и -0,15, независимо от природы радикала NRR', сверхактивность начинает проявляться, когда Еж > 1,0. Для молекул с Ео = -0,27 сверхактивными оказываются соединения сЕк> 1,98. На основании этих данных высказано предположение, что для достижения сверхчувствительных рецепторов молекула должна преодолеть определенный липидный барьер; это в состоянии сделать лишь молекулы соединений, липофильность которых больше соответствующей критической величины. Когда сверхактивная молекула достигла рецептора, она ориентируется по отношению к гидрофобным участкам его поверхности лишь определенным своим фрагментом, не содержащим радикал с аминогруппой. Радикал с положительно заряженной аминогруппой не принимает участия во взаимодействии со сверхчувствительным рецептором. И, таким образом, количественная характеристика сверхактивности (величина С?) в отличие от качественного критерия возможности проявления сверхактивности уже не зависит от природы и липофильности радикала -NRR'.

Недостатком проведенного анализа является «привязанность» возможности прогнозирования феномена сверхактивности для новых соединений к данным имеющихся таблиц. Для нахождения объективных критериев проявления сверхактивности у исследуемых соединений с помощью дискриминантного анализа использовали в качестве молекулярных дескриторов только расчетные параметры - интегральные топологические индексы разного рода, характеризующие молекулу в целом. Для каждой молекулы исследуемого массива, содержащего 59 соединений (26 активных и 33 сверхактивных), было вычислено 23 топологических индекса. Наилучшее распознавание исходной выборки получено для дискриминантных функций (ДФ), содержащих следующие 5 параметров: 1) индекс Винера для взвешенных расстояний; 2) максимальная длина пути во взвешенном графе; 3) среднеквадратичная длина пути во взвешенном графе; 4) *х - индекс молекулярной связности 2-го порядка; 5) Х - С Е [(у,yjSjj)/W] ~ta . Последний индекс является своего рода комбинацией известных индексов молекулярной связности и Балабана, и, насколько можно судить по литературе, ранее не применялся в подобных исследованиях. Указанные ДФ правильно распознают 92,3% активных соединений, 81,8% сверхактивных соединений и 86,4% соединений в целом. Прогностическая способность этих функций, оцененная методом скользящего контроля, составила 88,5% для активных, 81,8% для сверхактивных веществ и 84,8% для массива в целом.

Поскольку решение задачи компьютерного прогнозирования эмбриотоксической активности и феномена сверхактивности представляет несомненный практический интерес, диапазон рассматриваемых молекулярных дескрипторов был значительно расширен. С помощью комплекса программ ЭММА (Эффективное Моделирование Молекулярной Активности), разработанных на химическом факультете МГУ, для

каждой из 59 молекул алкоксибеизилалкиламипов и индолиламинов были вычислены значения 219 топологических, электронных, стерических и других дескрипторов и построены регрессионные уравнения.. Для определения классификационных правил, позволяющих прогнозировать сверхактивность, как и ранее, использовали метод пошагового ЛДА. Регрессионный анализ проводили для выбранных случайным образом 49 или 51 соединения. Был получен ряд статистически значимых уравнений. Наилучшее уравнение было использовано для прогноза контрольной выборки из 9 соединений. Коэффициент корреляции для контрольной выборки 1^=0,90.

В случае сверхактивности на исследуемом множестве параметров не удалось получить статистически значимых уравнений, связывающих ¡/с•) с интегральными характеристиками соединений. Одна из причин, вероятно, состоит в том, что, как уже было отмечено, величина сверхактивности не зависит от природы радикала У, содержащего аминогруппу, и, скорее всего при проведении расчетов необходимо учитывать лишь параметры фрагмента молекулы, не содержащего радикал У. В этой связи, особое значение приобретают результаты классификации исходной выборки на активные и сверхактивные соединения методом дискриминантного анализа. Было получено 3 набора ДФ, включающих следующие дескрипторы (см. табл. 7): 1) №№ 13, 20, 24, 39, 64; 2) 13, 20, 39, 64, 76; 3) 13, 17, 20, 39, 76,77. Для оценки предсказательной способности найденных ДФ исходное множество из 59 соединений случайным образом разделяли на обучающую и контрольную выборки, варьируя их соотношение между собой. В таблице 8 приведены результаты оценки по описанной методике предсказательной способности дискриминантных функций 1,3.

Таким образом, получены дискриминантные функции, позволяющие с вероятностью 83-87% на основе расчетных молекулярных дескрипторов прогнозировать возможность проявления феномена сверхактивности бензилапкиламинами и индолила-минами.

Таблица 7. Дескрипторы, входящие в лучшие дискриминантные функции.

Номер дескрипт ора

Формула

Физический смысл

13

17

20 24 39

64

76

77

ЧтиАч(-)

Чтт (С)

Ча> (N0 Ч» (5) п(Н-асс)

Чх(Х)-х(Н)]

Мах(г,г,) Епгз

Отношение минимального атомного о-заряда в молекуле по методу Гастайгера к сумме отрицательных атомных о-зарядов

Минимальный о-заряд на атоме углерода в молекуле Средний а-заряд на атоме азота в молекуле Средний о-заряд на атоме серы в молекуле Число гетероатомов в молекуле, которые могут образовывать водородные связи Сумма разностей электроотрицательностей для всех связей Х-Н в молекуле

Максимальное произведение атомных радиусов для соседних атомов в молекуле Сумма произведений атомных радиусов в положениях 1,3 для всех трехатомных фрагментов

Эти данные подтверждают ранее высказанное предположение о том, что в проявлении сверхактивности решающую роль играет не ассоциация молекулы со сверхактивным в-рецептором, а процессы транспорта молекулы к этому рецептору, опреде-

ляемые структурой всей молекулы. Поэтому использование интегральных характе ристик, включающих топологические, электронные и стерические дескрипторы, дало вполне разумные результаты.

Таблица 8. Прогностическая способность дискриминантных функций*.

ДФ

з з 1 1

Распознавание обучающей выборки (в %)

N1 13 8 13 18 16

А1 84,6 100 92,3 100 100

N2 15 12 17 25 20

А2 93,3 91,7 94,1 96,0 95,0

89,3 95,0 93,3 97,7 97,2

Прогноз контрольной выборки (в %)_

К1 13 18 13 8 10

В1 84,6 88,9 84,6 100 80,0

К2 18 21 16 8 13

В2 88,9 85,7 81,3 75,0 84,6

В

87.1

87.2 82,8

87.5

82.6

* N1, N2 - число активных и сверхактивных соединений в обучающей выборке; Kl, К2 - число активных и сверхактивных соединений в контрольной выборке; Al, А2, A, Bl, В2, В - процент правильного распознавания активных (1), сверхактивных (2) соединений и массива в целом для обучающей (А) и контрольной (В) выборок.

Исследование зависимости гепатопротекторного детоксицнрующего действия производных адамантана от молекулярной структуры.

В гепатологии используется более 900 симптоматических лекарственных средств, однако терапевтическая эффективность большинства гепатопротекторов низка. Поэтому поиск и разработка новых эффективных специфических гепатоза-щитных безопасных фармакологических средств остаются актуальными. В этой связи представляют интерес производные адамантана, среди которых выявлены разнообразные фармакологические активности.

Нами проанализирована зависимость гепатопротекторной детоксицирующей ак-

тивности производных адамантана

от структуры молекул

для построения классификационных правил, позволяющих прогнозировать указанную активность новых неисследованных соединений этого класса. Данные о гепатопротекторной детоксицирующей активности производных адамантана получены в 3-этапной системе первичного скрининга (Радкевич Л.А., 1998) с использованием традиционной экспериментальной модели тетрахлорметанового (СС14) гепатита. Гепа-топротекторный детоксицирующий эффект оценивался с помощью индекса выживаемости (ИВ) [(число выживших животных /общее число животных)* 100%]. Активными считали вещества с ИВ > 50%.

Обучающая выборка состояла из 30 соединений: 12 активных (ИВ > 50%) и 18 неактивных (ИВ<50%). На начальном этапе исследований использовали наиболее простые параметры описания молекулярной структуры соединений - топологические дескрипторы. Для каждой молекулы обучающей выборки были рассчитаны значения 85 интегральных топологических дескрипторов и значения локальных топологических дескрипторов для каждого из атомов, входящих в молекулу. В исход-

ную матрицу данных кроме интегральных были включены локальные дескрипторы для атомов углерода, составляющих адамантановый каркас, и некоторые производные от локальных дескрипторов всей молекулы (минимальные и максимальные значения, а также суммы значений данного локального дескриптора на атомах адаман-танового каркаса, заместителя и во всей молекуле).

Для определения классификационных правил использовали линейный дискри-минантный анализ (ЛДА) и метод к ближайших соседей (к = 1). Методом ЛДА с использованием пошаговых процедур и скользящего контроля отобраны комбинации дескрипторов и вычислены соответствующие линейные дискриминантные функции (ЛДФ), предсказательная способность которых в отношении детоксицирующего действия производных адамантана, оцененная с помощью скользящего контроля, составляет в среднем около 80%. Наилучшие комбинации состоят преимущественно из локальных дескрипторов.

Метод ближайшего соседа при использовании лишь одного локального дескриптора "uncfmm (минимальное значение нормированной на максимальное расстояние дистанционной сложности вершины графа для взвешенных расстояний среди вершин, входящих в адамантановый каркас) позволяет классифицировать исходную выборку соединений с тем же успехом, что и метод ЛДА ( правильно распознается 80% соединений). В этом случае использование любых других дескрипторов в различных сочетаниях и индивидуально, а также добавление всевозможных комбинаций этих дескрипторов к дескриптору wurt(fm„ только ухудшает результат классификации.

Была также исследована информативность молекулярных дескрипторов других типов с целью, во-первых, максимально увеличить эффективность прогноза гепато-протекторной активности в ряду адамантанов, во-вторых, попытаться интерпретировать различие между активными и неактивными молекулами с помощью понятных для химика физико-химических концепций. Для той же обучающей выборки проанализированы результаты применения для построения классификационных правил молекулярных дескрипторов следующих типов: 1) автокорреляционных; 2) подструк-турных (фрагментальных); 3) геометрических (топографических); 4) GETAWAY ; 5) WHIM.

Для всех топологических расстояний от d = 1 до d =8 были вычислены значения автокорреляционных топологических дескрипторов A¡(d)+Au(d) (всего 88 дескрипторов) и значения нормированных дескрипторов Á¡(d)+Á¡a(d) (всего 80 дескрипторов). Оба массива дескрипторов были отдельно исследованы методом линейного днскриминантного анализа. Лучшие результаты получены для нормированных автокорреляционных дескрипторов Ai(d)^Á/0(d).,

Использовали подструктурные дескрипторы двух типов: а) число различных фрагментов, центрированных на неводородных атомах (тип 1); б) число различных функциональных групп (тип 2). Оба типа вычислены с помощью программы DRAGON.

При расчете ЗО-дескрипторов по программе DRAGON использовали молекулярные структуры, геометрия которых была полностью оптимизирована методом ССП МО ЛКАО в валентном приближении AMI.

Были отдельно исследованы следующие матрицы данных: автокорреляционные топологические дескрипторы (М = 80), подструктурные дескрипторы 1-го типа (М =35), подструктурные дескрипторы 2-го типа (М =22 ), объединенные подструктурные дескрипторы (М = 57), объединенные 20-дескрипторы (М = 137), геометриче-

ские дескрипторы (М = 36), WHIM-дескрипторы (М = 99), GETAWAY-дескрипторы (М = 196), наилучшие объединенные ЗО-дескрипторы (М = 286), наилучшие объединенные 2D- и ЗО-дескрипторы (М = 134). Для определения классификационных правил, как и ранее, использовали линейный дискриминантный анализ (ЛДА).

Методом ЛДА с использованием пошаговых процедур и скользящего контроля для каждой из вышеуказанных матриц данных отобраны наилучшие комбинации дескрипторов и вычислены соответствующие линейные дискриминантные функции (ЛДФ). Эти комбинации дескрипторов и их предсказательная способность в отношении детоксицирующего действия производных адамантана, оцененная с помощью скользящего контроля, приведены в таблице 9. Там же даны оценки предсказательной способности указанных комбинаций дескрипторов, полученные выбрасыванием из обучающей выборки части соединений, которые использовались для прогноза ге-патопротекторной детоксицирующей активности на основе ЛДФ, полученных при анализе оставшихся соединений. Было рассмотрено 10 вариантов исключения из начальной обучающей выборки по 5 соединений. В таблице 9 приведены усредненные по всем 10 вариантам результаты прогноза.Оцененная таким способом предсказательная способность отобранных комбинаций дескрипторов несколько меньше, чем при использовании метода скользящего контроля; а для подструктурных и автокорреляционных дескрипторов даже немного больше. Используемые обозначения дескрипторов соответствуют обозначениям, принятым в программе DRAGON. В таблице 10 дано описание дескрипторов, вошедших в наилучшие комбинации. Строчные буквы в обозначениях WHIM- и GETAWAY-дескрипторов указывают тип взвешивания при расчете этих дескрипторов: и - отсутствие взвешивания, т - атомная масса, v -вандерваальсовский объем, е - электроотрицательность, р - поляризуемость, s -электротопологическое состояние атома

Результаты, представленные в таблице 9, позволяет оценить сравнительную эффективность молекулярных дескрипторов различных типов при оценке гепатопро-текторной детоксицирующей активности производных адамантана. Наиболее эффективны подструктурные дескрипторы 1-го типа (центрированные на атомах фрагменты), наименее эффективны - WHIM-дескрипторы. В целом, если отдельно рассматривать результаты по каждому классу дескрипторов, 20-дескрипторы более эффективны по сравнению с ЗО-дескрипторами. Отметим также, что автокорреляционные топологические дескрипторы на основе топологических характеристик вершин молекулярного графа, впервые предложенные и исследованные нами, приводят к дис-криминантным функциям, предсказательная способность которых (87-89%) заметно выше, чем у дискриминангных функций, вычисленных для наилучших комбинаций обычных топологических дескрипторов (70-80%). Наибольшей предсказательной способностью в отношении детоксицирующего действия (92-96%) обладают дис-криминантгные функции, вычисленные для комбинаций, содержащих дескрипторы различных типов (объединенные 20-дескрипторы, объединенные 3D-дескрипторы, объединенные 2D- и ЗО-дескрипторы), причем наилучшая комбинация, полученная из объединенного массива 2D- и ЗО-дескрипторов, содержит преимущественно 2D-дескрипторы

Как и в случае ароматических аминов, для производных адамантана было рассмотрено применение главных компонент, построенных из топологических дескрипторов. Методом главных компонент был обработан массив для 30 производных адамантана, содержащий 100 топологических дескрипторов. В этом случае число

Таблица 9 Наилучшие комбинации дескрипторов для прогнозирования гепатопро-текторного детоксицирующего действия производных адамантана._

№ Комбинации дескрипторов Предсказательная способность (в %) по мето- Предсказательная способность методом много-

ду скользящего контроля кратного исклю части соединений чающей выбо чения из обу-рки

Актив- Неак- В Актив- Неак- В

ные тивные среднем ные тивные среднем

Подструктурные дескрипторы 1-го типа

1 С-025, N-070, С1-086, С-001, F-081, С-002, Н-051 91,7 94,4 93,3 92,6 96,7 94,0

2 N-074, С-025, N-070 83,3 88,9 86,7 88,9 90,0 88,0

Подструктурные дескрипторы 2-го типа

3 nHDon, nHAcc, nNR2 83,3 72,2 76,7 90,7 71,3 1 78,0

Объединенные подст руктурные дескрипторы

4 nHAcc, nCs, F-081, Н-050, С-001, CI-086 100 83,3 90,0 92,6 68,3 78,0

Автоко рреляционные дескрипторы

5 А4(3),А10(2),А8(5),А1(4), А4О) 83,3 88,9 86,7 81,5 96,7 89,5

Объединенные 20- дескрипторы

6 Аг(1), А|0(5), Аю(6), F-081, Н-050, nROR 100 94,5 96,7 100,0 86,7 92,0

7 А3(3), nHAcc, А10(7), Н-050,F-081, A9(3),F-084 91,7 94,5 93,3 88,9 90,0 90,0

8 A,i(2), А4(3), N-072, Ai(l), nCp, F-084 91,7 88,9 90,0 92,6 90,0 90,0

GETAWAY дескрипторы

9 HATS7u, HATS5m, H2u, НЗш 91,7 77,8 83,3 85,2 78,0 80,0

10 Rip, ISH, R8p, H8m, H8v 83,3 77,8 80,0 79,6 81,6 82,0

Геометрические дескрипторы

11 G(N..F), G(O..Cl), H3D, G(N..N), J3D, MAXDP 83,3 77,8 80 74,1 75,0 76,0

WHIM- дескрипторы

12 P2p, P2u, L3e, G3s, Ks 66,7 77,8 73,3 50,0 69,7 61,0

Объединенные ЗБ- дескрипторы

13 HATS5p, R4e+, G(O..Br), MEcc, R2e+, G(N..N), HATS7m, G(0..0) 100 94,4 96,7 90,0 90,0 92,0

14 HATS5p, R4e+, G(O..Br), MEcc, R2e+, G(N..N) 91,7 94,4 93,3 94,4 98,0 96,0

Объединенные 2D- и 3D- дескрипторы

15 ЕЗш, nHAcc, Аю(5), H-050, F-081 100 94,4 96,7 100,0 90,0 94,0

Таблица ¡0 Физический смысл некоторых дескрипторов из наилучших комбинаций.

Дескриптор Описание*

С-001 Число фрагментов СН3К

С-002 Число фрагментов СНгЯг

С-025 Число фрагментов Я- -СЯ- -Я

N-070 Число фрагментов Аг-ЬГН-А!

N-072 Число фрагментов ЯСО-Ы</>Ы-Х=Х

N-074 Число фрагментов К=К/Е.=Ы-

Н-050 Число атомов Н, связанных с гетероатомом

Н-051 Число атомов Н, связанных с а-С

Е-081 Число атомов И, связанных с атомом С (ер3)

Е-084 Число атомов И, связанных с атомом С (эр2)

С1-086 Число атомов С1, связанных с атомом С (Бр3)

пНПоп Число протонодонорных атомов для образования Н-связи

пНАсс Число акцепторных атомов для образования Н-связи

пКОЯ Число эфирных алифатических групп

nNR2 Число третичных аминовых групп (алифатических)

пСр Общее число первичных атомов С (эр3)

пС5 Общее число вторичных атомов С (ер3)

НЗй ЗБ-индекс Нагагу

ли ЗО-индекс Балабана

МАХОР Максимальное увеличение электротопологического состояния

атома в молекуле {А1тах)

0(0...О) Сумма геометрических расстояний О.. .0

Сумма геометрических расстояний Ы.-.Ы

МЕсс Молекулярная эксцентричность

Р2р Направленный (2-я ГК) индекс формы, взвешенный атомными

поляризуемостями

ЬЗе Направленный (3-я ГК) индекс размера, взвешенный атомными

электроотрицательностями

<71г Направленный (3-я ГК) индекс симметрии, взвешенный элек-

тротопологическими состояниями атомов

К? Глобальный индекс формы, взвешенный электротопологиче-

скими состояниями атомов

ШН Стандартизованное информационное содержание, учитываю-

щее эквивалентность элементов матрицы Н (см. текст)

• Я - любая группа, присоединенная через атом С; X - любой гетероатом (О, N. 8 и галогены); А1 и Аг - алифатическая и ароматическая группы соответственно, - - означает ароматическую связь; ГК - главная компонента

ненулевых собственных значений и ненулевых соответствующих главных компонент (ГК) равно 29 Методом линейного дискриминантного анализа была определена индивидуальная информативность каждой из ГК при распознавании обучающей выборки, содержащей 12 активных и 18 неактивных соединений. Найдено, что различие в средних значениях 11-й, 12-й и 18-Й ГК для активной и неактивной групп статистически значимо. Эти же ГК дают наименьшую ошибку при классификации соединений обучающей выборки. Далее методом скользящего контроля была исследована предсказательная способность линейных дискриминантных функций, вы-

численных для различных комбинаций ПС, в отношении гепатопротекторного деток-сицирующего действия. Результаты приведены в табл. 11.

Таблица II. Предсказательная способность (%) гепатопротекторной активно-

№ Главные компоненты Скользящий контроль

Активные Неактивные В среднем

1 1,2,3,4,5 41,6 33,3 36,7

2 1,2,3,4,5,6 41,6 33,3 36,7

3 1,2,3,4,5,6,7 41,6 33,3 36,7

4 11,12,18 83,3 83,3 83,3

5 8,11,12,18 83,3 88,9 86,7

6 4,8,11,12,17,18 91,7 88,9 90,0

Дискриминантные функции, построенные на первых ГК, включающих максимальную долю дисперсии исходной матрицы данных, не могут быть использованы для прогнозирования гепатопротекторного действия в ряду адамантанов. С другой стороны, дискриминантные функции даже на основе трех ГК (11 -й, 12-й и 18-й), учитывающих очень малую часть общей дисперсии, обладают значительной предсказательной способностью (83,3% в целом). Добавление некоторых других, не первостепенных ГК увеличивает предсказательную способность соответствующих дискриминантаых функций в отношении гепатопротекторного детоксицирующего действия до 90% в целом, что превышает аналогичные показатели для дискрими-нантных функций на основе наилучших комбинаций топологических дескрипторов.

Таким образом, учет главных компонент, вносящих малый и очень малый вклад в общую дисперсию исходной матрицы топологических дескрипторов, позволяет получить эффективные дискриминантные функции, предсказательная способность которых в отношении гепатопротекторного детоксицирующего действия производных адамантана заметно выше по сравнению с дискриминантными функциями на основе наилучших комбинаций топологических дескрипторов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Основной целью всех исследований, рассмотренных в настоящей диссертации, является установление различных эмпирических зависимостей, связывающих те или иные показатели биологической активности различных химических соединений с их структурой. Представленные в диссертации метод классификации заместителей в ароматическом кольце и метод прогнозирования дискретного уровня биологической активности, минимизирующий ошибки классификации первого рода, дают возможность некоторым образом оптимизировать процесс поиска эмпирических закономерностей. Полученные эмпирические зависимости представляют собой по существу новое знание, извлеченное в результате статистической обработки большого экспериментального материала и сохраняющее в сжатой и явной форме неочевидную на первый взгляд информацию о взаимосвязи молекулярной структуры и биологической активности, скрытую в исходных экспериментальных данных. Найденные зависимости позволяют решать чисто практические задачи оптимизации химических структур, т.е. отбирать перспективные соединения с полезными терапевтическими свойствами и отсеивать соединения, обладающие контрпродуктивными свойствами (высокой токсичностью, эмбриотоксичностью и канцерогенностью), и тем самым способствуют сокращению материальных, временных и трудовых затрат в процессе

разработки новых лекарственных средств. В ряде случаев, как это показано при изучении эмбриотоксичности синтетических аналогов биогенных аминов и канцероген-ности ароматических аминов, такие эмпирические закономерности позволяют раскрыть и некоторые детали механизма действия исследуемых соединений на молекулярном уровне.

Поиск новых психотропных веществ основан на взаимосвязях между клиническими эффектами психотропных препаратов и их влиянием на поведение и некоторые физиологические показатели у животных. Предложенный в диссертации метод машинного прогнозирования вида психотропной активности соединений по результатам первичного фармакологического тестирования этих соединений in vivo не только существенно упрощает интерпретацию результатов экспериментального тестирования, но и значительно сокращает время испытаний новых соединений за счет уменьшения числа необходимых в этом случае экспериментальных тестов. Выявленные взаимосвязи между результатами тестирования известных психотропных препаратов in vivo и результатами их испытаний на модельных ферментных системах in vitro, с одной стороны, позволяют в определенной степени объективно обосновать сокращенный выбор экспериментальных тестов, с другой стороны, дают возможность отчасти раскрыть «физиологический» смысл экспериментальных тестов, необходимых для правильного отнесения соединений по активности, что открывает дополнительные возможности для исследования механизма биологического действия.

Метод экстремальной группировки параметров, использованный в диссертации для исследования сложной системы связей в трехступенчатом ряду (вид психотропной активности - спектр эффектов - экспериментальные тесты), углубляет и детализирует результаты экспериментального тестирования психотропных соединений, выявляя некоторые, скрытые на первый взгляд, закономерности, а также дает возможность обнаружить вещества с типом действия, не укладывающимся в современную классификацию психотропных соединений.

Несмотря на то, что в последние годы в практику исследований, использующих QSAR-методологию, все шире внедряются молекулярные дескрипторы, основанные на реальной трехмерной геометрии молекул (так называемые 3D-дескрипторы), 2D-дескрипторы и, в частности, топологические дескрипторы, как показывают результаты, представленные в диссертации, а также анализ опубликованных работ последнего десятилетия, пока что сохраняют лидирующее положение в подобных исследованиях.

К настоящему времени задача построения зависимостей структура-биологическая активность, являющаяся начальной стадией процесса «конструирования» лекарств (drug design), сформировалась в комплексное междисциплинарное направление, аккумулирующее в себе методы и достижения разных областей знания: молекулярной механики, квантовой химии, теории графов, теории информации, многомерного статистического анализа, искусственного интеллекта, теории распознавания образов, компьютерной графики и новейших информационных технологий. Синтез этих областей и успехи в расшифровке пространственного строения целого ряда белков и нуклеиновых кислот создали предпосылки для возникновения в середине 90-х годов новой науки - биоинформатики, методы которой позволяют непосредственно моделировать взаимодействие низкомолекулярных соединений с мак-ромолекулярными биохимическими мишенями (рецепторами, ферментами, ионными каналами, сигнальными и транспортными белками) и изучать таким образом фунда-

ментальные механизмы функционирования макромолекул и действия биологически активных соединений на молекулярном уровне. Вместе с тем, несмотря на бурное развитие молекулярного моделирования, основанного на кристаллографии белковых мишеней и трехмерных структурах конструируемых лигандов, методы QSAR (Quantitative Structure Activity Relationships) - KCCA (Количественные соотношения структура-активность) - продолжают оставаться полезным инструментом в современном конструировании лекарств. Существует достаточное количество прикладных задач, для которых и ранее использованные, и разработанные в настоящей диссертации, а также другие, ставшие уже классическими, методы QSAR сохраняют свое значение. Более того, в связи с развитием роботизированных систем ультравысокопроизводительного скрининга и необходимостью эффективной оценки биодоступности и токсичности отобранных в результате такого скрининга новых соединений с требуемой биологической активностью до проведения предклинических и клинических испытаний роль методов QSAR в отборе оптимальных химических структур возрастает.

ВЫВОДЫ

1. С использованием классической модели Хэнча получены статистически значимые количественные уравнения, связывающие' а) противоопухолевую активность и токсичность производных пиримидина с константами заместителей; б) антибактериальную активность и пенициллиназоустойчивость фурилпенициллинов с константами заместителей; в) токсичность бензоилдиэтилентриамидов фосфорной кислоты с липофильностью и восстановительным потенциалом полуволны.

2. На основе факторного анализа предложен метод классификации заместителей в ароматическом кольце, предназначенный для рационального составления первичной обучающей выборки соединений химического ряда при поиске связи между структурой и биологической активностью.

3. Представлен метод прогнозирования уровня биологической активности химических соединений при дискретном выражении биологической активности, минимизирующий потерю информации при классификации более активного вещества в менее активный класс и основанный на сочетании дискриминантного анализа с методом Монте-Карло.

4. Предложен метод, позволяющий с помощью линейных дискриминантных функций автоматизировать процедуру распознавания каждого из пяти видов психотропного действия (снотворного, транквилизирующего, психостимулирующего, нейролептического, антидепрессивного) и некоторых видов нейротропкого действия по результатам первичных фармакологических испытаний in vivo

5. Методом экстремальной группировки параметров установлены взаимосвязи между видом психотропной активности, спектром действия соединений и результатами экспериментального тестирования на животных.

6. На основании исследования информативности около 260 молекулярных дескрипторов различного типа, рассчитываемых по структурной формуле соединений, достигнуто удовлетворительное разделение психотропных соединений на 5 групп по проявляемой ими психотропной активности.

7. Топологические дескрипторы локального типа более информативны для распознавания типа или уровня рассмотренных видов биологической активности, чем интегральные топологические дескрипторы. Вычислены дискриминантные функции, позволяющие на основе расчетных молекулярных дескрипторов прогнозировать: а) феномен сверхактивности эмбритоксических соединений в отношении зародышей морских ежей с вероятностью 83-87%; б) способность разных соединений ингибиро-

ватъ фермент фосфодиэстеразу цАМФ с вероятностью 89-96%; в) канцерогенность ароматических аминов с вероятностью 72-85%.

8. Методом линейного дискриминантного анализа и к ближайших соседей определены классификационные правила, позволяющие с помощью комбинированного набора молекулярных дескрипторов различного типа с высокой эффективностью (9096%) прогнозировать гепатопротекторное действие производных адамантана.

9. На примере исследования канцерогенное™ ароматических аминов и гепатопро-текторного действия производных адамантана показано, что учет главных компонент с малым и очень малым вкладом в общую дисперсию позволяет получить эффективные комбинации главных компонент с высокой предсказательной способностью групповой принадлежности соединений в классификационных задачах.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. О корреляциях между структурой и биологической активностью химических соединений./Всесоюзный симпозиум «Биологически активные соединения элементов IVE группы». Тезисы докладов. Иркутск, 1975. - С.35 (Соавт. Ландау М.А., Кол-банов В.М.).

2. О корреляциях между токсичностью и структурными параметрами некоторых фосфорильных производных пиримидина./Химико-фармацевтич. журн., 1976, № 12, С.42-46 (Соавт. Ордуханян A.A., Ландау М.А. и др.).

3. Связь антибактериальной активности и пенициллиназоустойчивости с химическим строением некоторых фурилпенициллинов./Химико-фармацевтич. журн.,

1977, № 6, С.37-41 (Соавт. Ордуханян A.A., Ландау М.А. и др.)

4. О зависимости между антибактериальной активностью и акцепторными свойствами некоторых пенициллинов. /Антибиотики, 1976, т.21, № 2, С.127-130 (Соавт. Рудзит Э.А., Ландау М.А.).

5. Количественные соотношения структура-активность для противоопухолевого действия и токсичности производных пиримидина./Химико-фармацевтич. журн.,

1978, № 6, С.45-51 (Соавт. Ордуханян A.A., Ландау М.А., Гарибджанян Б.Т.).

6. Новый метод классификации заместителей в ароматическом кольце для рационального определения первичной выборки соединений при поиске количественных соотношений химическая структура-биологическая активность. /Химико-фармацевтич. журн., 1979, № 3, С.21-29 (Соавт. Ордуханян A.A., Ландау М.А.).

7. Изучение связи между структурой и биологической активностью при дискретном выражении биологического действия. ГОписание метода./Химико-фармацевтич. журн., 1979, № 4, С.34-37 (Соавт. Ордуханян A.A., Ландау М.А.).

8. Изучение связи между структурой и биологической активностью при дискретном выражении биологического действия. II. Противоопухолевая активность производных пиримидина./Химико-фармацевтич. журн., 1979, № 9, С.36-40 (Соавт. Ордуханян A.A., Ландау М.А.).

9. Изучение связи между структурой и биологической активностью при дискретном выражении биологического действия. III. Прогнозирование биологической активности пиримидинов./Химико-фармацевтич. журн., 1979, № 12, С.44-47 40 (Соавт. Ордуханян A.A., Ландау М.А.).

10. Квантовохимические расчеты молекул фторэтиленов методами CNDO и INDO./Изв. АН СССР.Сер. хим., 1973, № 10, С. 2199-2202 (Соавт. Ландау М.А., Фокин A.B.).

11 Расчет потенциалов ионизации фторэтиленов полуэмпирическими методами

квантовой химии с учетом всех валентных электронов./Ж физ. химии, 1974, т. 47, С. 2679-2680 (Соавт. Фокин A.B., Ландау М.А.)

12. Квантовохимические расчеты перфторпропилена и перфторизобутилена методами CNDO и INDO./ Ж. структ. химии, 1974, т. 15, С. 327-329 (Соавт. Ландау М.А., Фокин A.B.).

13 Расчеты методом CNDO полимеризационной активности фторэтиленов./

Изв. АН СССР.Сер. хим., 1973, № 11, С. 2617-2618 (Соавт. Фокин A.B., Ландау М.А., Волкова Е.В.).

14. Квантовохимические расчеты некоторых соединений четырех- и пятикоорди-национного фосфора методом CNDO./ Изв. АН СССР.Сер. хим., 1973, № 11, С.2486-2490 (Соавт. Ландау М.А., Фокин A.B.).

15. Расчет некоторых физико-химических параметров фторидов азота методами полного и частичного пренебрежения дифференциальным перекрыванием./Ж. физ. химии, 1977, т. 51, С. 1073-1076 (Соавт. Фокин A.B., Ландау М.А., Якутии В .И.)

16. Электронные спектры и строение сопряженных кислот карбонильных производных пиррола./Химия гетероциклических соед., 1977, № 9. С. 1221-1228 (Соавт Стручкова М.И., Гусаров А.Н., Дворянцева Г.Г. и др.).

17. Новый метод нахождения оптимальной первоначальной выборки соединений по их физико-химическим параметрам при поиске связи между структурой и биологической активностью. / 1-й Всесоюзный биофизический съезд. Тезисы докладов, стендовых сообщений. Т.З. Москва, 1982. - С.64 (Соавт. Ордуханян A.A., Ландау М.А.).

18. О методах первичного отбора психотропных препаратов и машинном прогнозировании вида психотропной активности./Химико-фармацевтич. журн , 1977, № 8, С.41-47 (Соавт. Лаврецкая Э.Ф., Лексина Л.А. и др.).

19. Использование метода дискриминантного анализа для дифференцирования различных видов психо- и нейротропной активности./ Химико-фармацевтич. журн., 1979, № 4, С.38-40 (Соавт. Лексина ЛА., Лаврецкая Э.Ф. и др.).

20. Анализ с помощью ЭВМ массива соединений, обладающих психотропной активностью. III. Дифференцирование различных видов психотропной активности на основе топологических и некоторых физико-химических свойств молекул. / Химико-фармацевтич. журн., 1981, № 11, С.63-68 (Соавт. Лексина Л.А., Лаврецкая Э.Ф. и

др-)-

21. О машинном прогнозировании вида психотропной активности химических соединений./Всес.конференция «Актуальные проблемы оценки фармакологической активности химических соединений». Тезисы докладов. Ногинск, 1981 г. - С.56-57 (Соавт. Лексина Л.А., Лаврецкая Э.Ф., Ландау М.А.).

22. Прогнозирование вида психотропной активности химических соединений с помощью ЭВМ на основании расчетных физико-химических параметров. / 1-й Всесоюзный биофизический съезд. Тезисы докладов, стендовых сообщений. Т.З. Москва, 1982. - С.66 (Соавт. Лексина Л.А., Лаврецкая Э.Ф. и др.).

23. Прогнозирование вида психотропной активности химических соединений с помощью ЭВМ на основании результатов экспериментального тестирования. / 1-й Всесоюзный биофизический съезд. Тезисы докладов, стендовых сообщений. Т.З. Москва, 1982. - С.66 (Соавт. Лексина Л.А., Лаврецкая Э.Ф., Ландау М.А.).

24. Количественные связи «структура-активность» веществ с противоопухолевым действием в ряду дифениловых эфиров ди(2-хлорэтил)амидофосфорной кисло-

ты./Материалы Всес.еимпозиума «Количественные аспекты химических воздействий в онкологии». Ленинград, 1985. - С.60-61 (соавт. Тринус Ф.П., Шарыкина Н.И. и др.).

25. Физико-химические характеристики, противоопухолевая активность и количественные аспекты связи структура-биологическая активность для бензоилдиэти-лентриамидов фосфорной кислоты./ Химико-фармацевтич. журн., 1982, № 8, С.65-71 (Соавт. Болдескул И.Е., Тринус Ф.П. и др.).

26. Анализ с помощью ЭВМ массива соединений, обладающих психотропной активностью. IV. Метод экстремальной группировки параметров ./Химико-фармацевтич. журн., 1983, № 8, С.951-955 (Соавт. Плоткин А.А., Мучник И.Б. и др.).

27. Анализ с помощью ЭВМ массива соединений, обладающих психотропной активностью. V. Взаимосвязь результатов тестирования на экспериментальных животных и модельных ферментных системах./Химико-фармацевтич. журн., 1983, № 8, С.956-958 (Соавт. Лексина Л.А., Лаврецкая Э.Ф. и др.).

28. Анализ с помощью ЭВМ массива соединений, обладающих психотропной активностью. VI. Применение топологических и подструктурных дескрипторов для распознавания вида психотропной активности. / Химико-фармацевтич. журн., 1985, № 6, С.709-714 (Соавт. Лексина Л Л., Бондарева А.П., Ландау М.А.).

29. Анализ с помощью ЭВМ массива соединений, обладающих психотропной активностью. VII. Применение молекулярных дескрипторов для распознавания вида психотропной активности./ Химико-фармацевтич. журн., 1986, № 6, С.705-710 (Соавт. Бондарева А.П., Ландау МА.).

30. Применение информационно-структурных дескрипторов для распознавания вида психотропной активности./ Химико-фармацевтич. журн., 1986, № 12, С.1466-1469 (Соавт. Бондарева А.П., Ландау М.А.).

31. Перспективы использования статистических методов классификации для прогноза вида психотропной активности химических соединений. / Межреспубликанская научно-практич.конференция «Синтез, фармакология и клинич.аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ». Тезисы докладов. Волгоград,

1989. - С.29-30 (Соавт. Ландау М.А.).

32. Пакет программ для расчета топологических и информационно-структурных молекулярных индексов./Ж. струкг. химии, 1985, т.26, № 6, С.129-130 (Соавт. Штайн Л.М., Ландау М.А.).

33. О прогнозировании вида биологической активности химических соединений с помощью методов математической статистики./Известия АН СССР. Сер.биол.,

1990, № 6, С.932-935 (Соает. Ландау М.А.).

34. Зависимость структура-токсичность для некоторых производных анилина./ Загрязнение окружающей среды: Проблемы токсикологии и эпидемиологии. Тезисы докл. Международной конференции. Пермь, 1993. -С.315-316 (Соавт. Брауде Е.В.).

35. О корреляциях между эмбриотоксической активностью и липофильностью алкоксибензилалкиламинов./ Химико-фармацевтич. журн., 1976, № 2, С.23-27 (Соавт. Бузников ГА., Колбанов В.М. и др.).

36. О связи между структурой и эмбриотоксичностью нейрофармакологических препаратов./Всес.конференция «Физиология и биохимия медиаторных процессов», посвящ. 75-летию Х.С.Коштоянца. Тезисы докладов. Москва, 1976. - С.77-78 (Соавт. Ландау М А., Колбанов В.М. и др.).

37. Эмбриотоксическая активность производных индола../ Химико-фармацевтич. журн., 1977, № 1, С.57-60 (Соавт. Ландау М.А., Бузников ГА. и др.).

38. О критериях сверхактивности эмбриотоксических нейрофармакологических препаратов./ Химико-фармацевгач. журн., 1977, № 6, С.10-14 (Соавт. Ландау М.А., Бузников Г.А).

39. Sensitivity of sea urchin embryos to cytotoxic neuropharmacological drugs. The correlations between activity and lipophility of indole and benzole derivatives./Сотр. Biochem. Physiol., 1981,Voi.69C, P. 359-366 (Landau M.A., Buznikov G.A., Kabankin A.S. et al).

40. О связи между эмбрисггоксичностью и липофильностью алкоксибензилалки-ламинов и индолалкиламинов./1-й Всесоюзный биофизический съезд. Тезисы докладов, стендовых сообщений. Т.З. Москва, 1982. - С.74 (Соавт. Бузников Г.А., Ландау МА. и др.).

41. Компьютерное прогнозирование феномена сверхактивности нейрофармакологических эмбриотоксических препаратов с помощью топологических параметров молекул и методов теории распознавания образов./Известия РАН Сер.биол., 1995, № 6, С.710-716 (Соавт. Лексина ЯЛ., Ордуханян A.A. и др.).

42. Компьютерное исследование связи между величиной и видом эмбриотоксич-ности и структурой синтетических аналогов биогенных аминов. /Известия РАН Сер.биол., 1997, № 4, С.407-413 (Соавт. Баскин И.И., Бузников Г.А. и др.).

43. Исследование связи между структурой лекарственных соединений и ингиби-рованием активности фосфодиэстеразы цАМФ./В кн.: Циклические нуклеотиды и система регуляции ферментативных реакций. Тезисы докладов V-го Всесоюзного симпозиума. Рязань, 1985. - С. 47 (Соавт. Ватолкина O.E., Померанцев И.А. и др.).

44. Поиск ингибиторов фосфодиэстеразы цикло-АМФ с помощью подструктур-ных и топологических дескрипторов. / Химико-фармацевтич. журн., 1991, № 2, С.10-13 (Соавт. Ватолкина O.E., Ландау М.А., Либинзон P.E.).

45. Связь между квантовохимическими индексами реакционной способности и канцерогенной активностью химических соединений. Ароматические амины. / Химико-фармацевтич. журн., 1985, № 12, С.1456-1462 (Соавт. Промыслов В.М., Козлова С.П., Баренбойм Г.М.).

46. Изучение связи между топологической молекулярной структурой и канцеро-генностью для ароматических аминов./ 1-й съезд токсикологов России. Тезисы докладов. Москва, 1998.-С.289 (Соавт. Курляндский Б.А.).

47. Дискриминантный анализ связи между топологической молекулярной структурой и канцерогенностью для аромятичепл^ »»imnn // :г.::свтич журн., 2001, № 5, С.22-24 (Соавт. Курляндский Б.А.).

48. Гепатопротекторное действие производных адамантана и анализ связи струк-тура-детоксицирующая активность./ Химико-фармацевтич. журн., 2004, № 3, С.

119-125 (Соавт. Пирузян Л.А., Габриелян Л.И., Остапчук Н.В. и др.).

49. Сравнение эффективности различных молекулярных дескрипторов при оценке гепатопротекгорной дегоксицирующей активности производных адамантана. / XI Всероссийский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов, Москва, 2004, С. 775-776 (Соавт. Габриелян Л.И.).

50. Анализ связи структура-гепатопротекторная детоксицирующая активность для производных адамантана. 2. Применение автокорреляционных, подструктурных и 3D молекулярных дескрипторов./ Химико-фармацевтич. журн., 2004, /принято к печати/ (Соавт. Габриелян Л.И.).

I

]

I

I

I

(

; i

Í

i t i

i

i

I I

f

( (

РНБ Русский фонд

2006-4 17937

\ %

• - J ;

2 7 örif Z304 ' :

Содержание диссертации, доктора биологических наук, Кабанкин, Анатолий Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. АНАЛИЗ СВЯЗИ СТРУКТУРА-БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КАК ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА ОПТИМИЗАЦИИ БАЗОВЫХ ХИМИЧЕСКИХ СТРУКТУР ДЛЯ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.(Литературный обзор).

1.1. Общая схема создания лекарственных средств.

1.2. Развитие исследований связи структура-биологическая активность в историческом аспекте. Используемые модели.

1.3. Молекулярные дескрипторы и математические методы, применяемые для нахождения и анализа связи структура-биологическая активность.

1.3.1. Константы заместителей.

1.3.2. Линейные номенклатуры.

1.3.3. Структурные фрагменты.

1.3.4. Топологические дескрипторы.

1.3.5. Квантовохимические дескрипторы.

1.3.6. Пространственные дескрипторы и молекулярное моделирование. Концепция фармакофора.

1.3.7. Дескрипторы межмолекулярных взаимодействий.

1.3.8. Математические методы анализа связи структура-биологическая активность.

1.4. Современные подходы к поиску новых базовых структур и созданию новых лекарственных средств.

1.4.1. Введение.

1.4.2. Высокопроизводительный скрининг и комбинаторная химия.

1.4.3. Виртуальный скрининг.

1.4.4. Оценка биодоступности и концепция «сходство с лекарством» (drug-likeness).

1.5. Сопоставление разнообразных молекулярных дескрипторов и математических моделей по их эффективности в различных приложениях.

Глава 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Множественный линейный регрессионный анализ (MJIPA).

2.2. Линейный дискриминантный анализ (Л ДА).

2.3. Метод главных компонент (MTKj.

2.4. Факторный анализ (ФА).

2.5. Метод экстремальной группировки параметров.

2.6 Классификация по К ближайшим соседям.

2.7. Молекулярные дескрипторы.

Глава 3. ПОСТРОЕНИЕ ЗАВИСИМОСТЕЙ СТРУКТУРА-БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НА ОСНОВЕ КЛАССИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ ХЭНЧА.

3.1. Противоопухолевая активность и токсичность.

3.1.1. Производные пиримидина.

3.1.2. Бензоилдиэтилентриамиды фосфорной кислоты.

3.1.3. Дифениловые эфиры ди(2-хлорэтил)-амидофосфорной кислоты.

3.2. Антибактериальное действие и пенициллиназоустойчивость фурил-пенициллинов.

3.3. Метод классификации заместителей в ароматическом кольце для рационального составления первичной выборки соединений при поиске КССА.

3.4. Изучение связи между структурой и биологической активностью соединений при дискретном выражении биологического действия с учетом характера ошибок классификации.

Глава 4. КВАНТОВОХИМИЧЕСКИЕ РАСЧЕТЫ ЭЛЕКТРОННОЙ СТРУКТУРЫ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ И РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ МОДЕЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

4.1. Галогенэтилены.

4.2. Фосфорорганические соединения.

4.3. Формилпирролы.

Глава 5. АНАЛИЗ ЗАВИСИМОСТИ МЕЖДУ РЕЗУЛЬТАТАМИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ТЕСТИРОВАНИЯ, МОЛЕКУЛЯРНЫМИ ДЕСКРИПТОРАМИ И ВИДОМ ПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ.

5.1. Введение в классификацию психотропных соединений.

5.2. Дифференциация 5 видов психотропной активности по результатам тестирования на экспериментальных животных.

5.3. Взаимосвязь результатов тестирования на экспериментальных животных и модельных ферментных системах.

5.4. Дифференциация отдельных групп психо- и нейротропных веществ.

5.5. Классификация психотропных соединений по спектру действия.

5.6. Компьютерное распознавание вида психотропной активности соединений на основании физико-химических, подструктурных, топологических и информационно-структурных характеристик молекул.

Глава 6. АНАЛИЗ СВЯЗИ СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ ДЛЯ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ цАМФ.

Глава 7. ЗАВИСИМОСТЬ КАНЦЕРОГЕННОСТИ АРОМАТИЧЕСКИХ АМИНОВ ОТ МОЛЕКУЛЯРНОЙ СТРУКТУРЫ.

7.1. Классификация канцерогенов.

7.2. Внеэкспериментальные подходы к оценке канцерогенности.

7.3. Ароматические амины. Метаболизм и зависимость канцерогенности от структуры (литературные данные).

7.4. Дискриминантный анализ связи между молекулярной структурой и канцерогенностью ароматических аминов.

Глава 8. ИССЛЕДОВАНИЕ СВЯЗИ МЕЖДУ ЭМБРИОТОКСИЧНО-СТЬЮ И СТРУКТУРОЙ СИНТЕТИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ БИОГЕННЫХ АМИНОВ.

Глава 9. ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАВИСИМОСТИ ГЕПАТОПРОТЕКТОР-НОГО ДЕТОКСИЦИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АДАМАНТАНА ОТ МОЛЕКУЛЯРНОЙ СТРУКТУРЫ.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Исследование внеэкспериментальных подходов к оптимизации химических структур для создания новых лекарственных средств"

Актуальность проблемы. Недостаточная эффективность многих лекарств, их заметная в ряде случаев токсичность, адаптация патогенных микроорганизмов к используемым препаратам, появление новых опасных заболеваний и другие факторы диктуют постоянную необходимость разработки новых лекарственных средств. В связи с резким возрастанием числа синтезируемых и выделяемых из природных источников химических соединений и практической невозможностью их испытаний на все возможные виды биологической активности во второй половине 20 века остро встала проблема разработки эффективных прагматичных внеэкспе-риментальных подходов к отбору веществ с заданным биологическим действием среди известных к настоящему времени химических соединений, число которых составляет, примерно, 1,5" 107. Необходимость в таких методах становится еще более очевидной, если сопоставить указанное число с числом различных возможных химических структур, которое

1 л100 . 1 л200 1 /->60 оценивается как 10 -10 , и среди-них, по некоторым оценкам, 10 соединений могут обладать терапевтическим действием [208,364,610]. Чтобы оценить масштабы этих чисел, их следует сравнить с оцениваемой массой видимого космоса - 1056 г [208].

Начальной стадией процесса разработки нового лекарственного препарата является поиск и открытие нового биологически активного вещества [8,60-62]. Правильный выбор химического соединения, проявившего требуемую биологическую активность, для дальнейшей разработки является ответственным стратегическим решением, определяющим успех или неудачу всего проекта. На этапе открытия нового биологически активного вещества следует дифференцировать две разные задачи: собственно открытие принципиально новой базовой химической структуры, проявляющей необходимую биологическую активность, и оптимизацию новой базовой структуры, направленную на усиление полезной биологической активности и улучшение фармакологического профиля. Для открытия новых базовых структур используют преимущественно следующие стратегии: а) систематический скрининг, реализованный в свое время в НИИ-поБИХС под руководством Л.А.Пирузяна и включающий исследования на различных уровнях [60]; б) прямые и «непрямые» методы виртуального скрининга [6,34,123,124]. В основе оптимизационных подходов лежит представление о существовании объективной зависимости между структурой химического соединения и его биологической активностью. Эта связь может быть установлена анализом структуры и биологической активности уже изученных соединений и далее экстраполирована на новые соединения.[23,45,46,64, 69-71,76,88,95]. Диссертация в целом посвящена рассмотрению и использованию методов, относящихся именно к этому классу задач.

Идея о существовании связи химическая структура-биологическая активность была высказана впервые еще в конце XIX века [276], когда сформировались представления о структуре химических соединений, а в качестве биологической активности фигурировало, в основном, общетоксическое действие. Однако широкое использование этой идеи для целенаправленного поиска новых биологически активных веществ началось лишь в конце 60-х годов 20 века после работ Хэнча (Hansch, 1962), а также работ Фри и Уилсона (Free, Wilson, 1964), благодаря бурному развитию вычислительной техники.

Поскольку фундаментальные молекулярные механизмы биологического действия химических соединений во многих случаях неизвестны, а биологическая активность соединения (биологический ответ организма на данное соединение) предсталяет собой суммарный эффект многочисленных процессов, учесть которые практически невозможно (проницаемость вещества через липидный слой, транспорт, абсорбция, ионизация, ком-плексообразование, различные реакции метаболизма и, наконец, взаимодействие вещества или его метаболита с рецептором), функциональная зависимость биологической активности от молекулярной структуры сложна для описания и не может быть представлена в явной форме. Для аппроксимации такой зависимости используется простая математическая функция (обычно полином), коэффициенты которой определяют с помощью различных методов многомерного статистического анализа. Поэтому связь структура-биологическая активность носит эмпирический статистический характер. Из этих зависимостей не всегда удается получить непосредственную информацию о механизме взаимодействия лекарственной молекулы с организмом, ответственном за проявляемую активность, однако их применение потенциально весьма перспективно в так называемом «расчетном» скрининге - отсеивании малоперспективных структур и отборе потенциально полезных для фармакологии немногих веществ в огромных массивах синтезированных и мыслимых химических соединений.

Процесс нахождения функции, связывающей искомую биологическую активность со структурой, состоит из трех этапов: 1) формирование обучающей выборки соединений, обладающих данной биологической активностью; 2) определение способа представления молекулярной структуры рассматриваемых соединений; 3) выбор математического метода для построения зависимости биологической активности от структуры с целью создания, эффективной модели, позволяющей прогнозировать биологическую активность новых соединений. Способ описания молекулярной структуры в немалой степени определяет выбор математического метода анализа связи структура-активность. Понятие структуры химического соединения весьма многогранно. Начиная с работ Хэнча, предлагались и продолжают предлагаться различные параметры описания структуры молекул (молекулярные дескрипторы), общее число которых в настоящее время не поддается точному учету. Вряд ли возможно создание универсального молекулярного дескриптора, отражающего все особенности структуры и все свойства молекулы. Поэтому поиск наиболее информативных молекулярных дескрипторов и наиболее эффективных математических методов установления связи структура-биологическая активность остается актуальной проблемой при рассмотрении конкретных классов и групп химических соединений, проявляющих ту или иную биологическую активность.

В настоящей диссертации обобщены результаты исследований, выполненных автором преимущественно в лаборатории структурной химии НИИ по биологическим испытаниям химических соединений (НИИпо-БИХС) и Центре теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН. Химические соединения и вид биологической активности, для которых необходимо было определить КССА, были выбраны в процессе научного сотрудничества с рядом лабораторий НИИпоБИХС и некоторыми другими научными учреждениями: Институтом биологии развития им.Н.М.Кольцова РАН, Институтом тонкой органической химии им.А.Л.Мнджояна АН Армении, Киевским научно-исследовательским институтом фармакологии и токсикологии.

Цель и задачи исследований. Цель работы заключалась в разработке общих методических подходов к внеэкспериментальному прогнозированию физиологической активности на основе структурных характеристик молекул для следующих групп соединений:

- производные пиримидина (токсичность и противоопухолевая активность);

- фосфорильные производные пиримидина (токсичность);

- бензоилдиэтилентриамиды фосфорной кислоты (токсичность и противоопухолевая активность);

- дифениловые эфиры ди(2-хлорэтил)-амидофосфорной кислоты (токсичность и противоопухолевая активность);

- фурилпенициллины (антибактериальная активность и пенициллиназо-устойчивость);

- психо- и нейротропные соединения;

- синтетические аналоги биогенных аминов (эмбриотоксичность);

- ингибиторы фосфодиэстеразы цАМФ;

- ароматические амины (канцерогенность);

- производные адамантана (гепатопротекторная детоксицирующая активность)

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- выявить информативные молекулярные дескрипторы, наиболее адекватно отражающие структурные особенности молекул, ответственные за указанные типы физиологической активности;

- при исследовании рядов химических соединений определить статистически значимые уравнения, количественно связывающие меру физиологической активности со структурными параметрами соединений и позволяющие надежно прогнозировать физиологическую активность новых нетестированных соединений, относящихся к исследованным рядам;

- при дискретном выражении биологического действия в рамках одного вида активности или при дифференциации различных видов биологической активности определить наиболее эффективные решающие правила отнесения новых соединений к тому или иному классу по проявляемой физиологической активности;

- разработать метод рационального составления обучающей выборки химических соединений, относящихся к одному ряду, для нахождения количественных соотношений структура-биологическая активность;

- исследовать возможности некоторых популярных полуэмпирических квантовохимических методов для изучения электронной структуры и реакционной способности биологически активных соединений;

Научная новизна.

Методами линейного регрессионного анализа и линейного дискрими-нантного анализа с использованием классической модели Хэнча определены зависимости противоопухолевой активности и токсичности производных пиримидина, бензоилдиэтилентриамидов фосфорной кислоты, дифениловых эфиров ди(2-хлорэтил)амидофосфорной кислоты, а также антибактериального действия и пенициллиназоустойчивости фурилпени-циллинов от констант заместителей в указанных рядах.

Методом факторного анализа проведено разбиение на группы 90 различных заместителей в ароматическом кольце, характеризуемых значениями констант заместителей п, <?, cf, MR.

С использованием аппарата дискриминантного анализа предложен метод прогнозирования уровня биологической активности химических соединений при дискретном выражении биологического действия, минимизирующий ошибки классификации первого рода.

Разработан метод распознавания психотропного действия (снотворное, транквилизирующее, психостимулирующее, нейролептическое, антидепрессивное) соединений по результатам первичных фармакологических испытаний с помощью линейных дискриминантных функций. Выявлена связь между результатами тестирования психотропных препаратов на экспериментальных животных и их ингибирующим действием на некоторые мембранные ферменты (транспортную Na+-, К+-АТФазу, адреналин- и дофаминчувствительную аденилатциклазу).

Показано, что используемый для экспериментального тестирования психотропных соединений набор из 35 тестов может быть представлен 8 факторами, анализ которых позволяет расклассифицировать соединения по типу активности с детализацией механизма развития седативного и стимулирующего эффектов.

Впервые на основании молекулярных дескрипторов достигнуто удовлетворительное разделение психотропных соединений на 5 групп активности.

Впервые методом дискриминантного анализа с использованием под-структурных и топологических молекулярных дескрипторов установлена возможность внеэкспериментального поиска ингибиторов фосфодиэсте-разы циклического АМФ.

Определены классификационные правила, позволяющие на основе топологических дескрипторов или квантовохимических индексов реакционной способности с вероятностью 75-85% классифицировать ароматические амины как канцерогены.

Получены дискриминантные функции, позволяющие на основе расчетных параметров молекул с вероятностью 83-87% прогнозировать феномен сверхактивности эмбриотоксических соединений.

Впервые для производных адамантана проведено сравнительное исследование эффективности различных молекулярных дескрипторов 2D- и ЗБ-типа для прогнозирования гепатопротекторной детоксицирующей активности. Более эффективны 2D-дескрипторы. Добавление к этим дескрипторам некоторых 3 D-дескрипторов позволяет построить дискриминантные функции с высокой предсказатеоьной способностью (90-96%) в отношении гепатопротекторного действия.

Показано, что в классификационных задачах необходимо учитывать главные компоненты с малым и очень малым вкладом в общую дисперсию исходных дескрипторов.

Практическая значимость.

Полученные эмпирические зависимости биологической активности и токсичности производных пиримидина, фурилпенициллинов, бензоилди-этилентриамидов фосфорной кислоты, дифениловых эфиров ди(2-хлорэтил)амидофосфорной кислоты от констант заместителей могут быть далее использованы в процедурах виртуального скрининга для отбора более перспективных соединений.

Отбор заместителей из разных групп, полученных при классификации заместителей методом факторного анализа, позволяет спланировать оптимальный состав исходной выборки соединений исследуемого химического ряда для экспериментального тестирования.

Предложенный метод прогнозирования качественной степени выраженности биологического действия в рамках одного вида биологической активности снижает опасность отсева перспективного вещества.

Предложенный метод автоматизированной обработки результатов первичных биологических испытаний при поиске психотропных веществ с помощью линейных дискриминантных функций позволяет значительно сократить необходимое число экспериментальных фармакологических тестов и существенно облегчает интерпретацию экспериментальных данных.

Более высокая эффективность автокорреляционных топологических дескрипторов по сравнению с различными видами 3 D-дескрипторов при прогнозировании канцерогенности ароматических аминов и гепатопро-текторной активности производных адамантана имеет большое значение в практическом плане для классификации новых соединений, так как расчет указанных топологических дескрипторов для новых соединений несравненно проще расчета любых 3D-дескрипторов.

Дискриминантные функции, полученные при исследовании эмбриоток-сичности синтетических аналогов биогенных аминов и канцерогенности ароматических аминов Moiyr быть использованы в качестве фильтров для отсеивания соединений, обладающих контрпродуктивными свойствами

Апробация работы. Отдельные результаты работы были доложены на Всесоюзном симпозиуме «Биологически активные соединения элементов 1УБ группы (Иркутск, 1975), Всесоюзной конференции «Физиология и биохимия медиаторных процессов» (Москва, 1976), Всесоюзной конференции «Актуальные проблемы оценки фармакологической активности химических соединений» (Ногинск, 1981), 1-м Всесоюзном биофизическом съезде (Москва, 1982), V Всесоюзном симпозиуме «Циклические нуклеотиды и система рефляции ферментативных реакций» (Рязань, 1985). Всесоюзном симпозиуме «Количественные аспекты химических воздействий в онкологии» (Ленинград, 1985), Межреспубликанской научно-практической конференции «Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ» (Волгоград,

1989), 1-м съезде токсикологов России (Москва, 1998), XI Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004)

Публикации. По результатам, изложенным в диссертации, опубликовано 50 научных работ: 37 статей и тезисы 13 докладов.

Заключение Диссертация по теме "Биофизика", Кабанкин, Анатолий Сергеевич

233 Выводы

1. С использованием классической модели Хэнча получены статистически значимые количественные уравнения, связывающие: а) противоопухолевую активность и токсичность производных пиримидина с константами заместителей; б) антибактериальную активность и пенициллиназоустой-чивость фурилпенициллинов с константами заместителей; в) токсичность бензоилдиэтилентриамидов фосфорной кислоты с липофильностью и восстановительным потенциалом полуволны.

2. На основе факторного анализа предложен метод классификации заместителей в ароматическом кольце, предназначенный для рационального составления первичной обучающей выборки соединений химического ряда при поиске связи между структурой и биологической активностью.

3. Представлен метод прогнозирования уровня биологической активности химических соединений при дискретном выражении биологической активности, минимизирующий потерю информации при классификации более активного вещества в менее активный класс и основанный на сочетании дискриминантного анализа с методом Монте-Карло.

4. Предложен метод, позволяющий с помощью линейных дискриминантных функций автоматизировать процедуру распознавания каждого из пяти видов психотропного действия (снотворного, транквилизирующего, психостимулирующего, нейролептического, антидепрессивного) и некоторых видов нейротропного действия по результатам первичных фармакологических испытаний in vivo 5. Методом экстремальной группировки параметров установлены взаимосвязи между видом психотропной активности, спектром действия соединений и результатами экспериментального тестирования на животных.

6. На основании исследования информативности около 260 молекулярных дескрипторов различного типа, рассчитываемых по структурной формуле соединений, достигнуто удовлетворительное разделение психотропных соединений на 5 групп по проявляемой ими психотропной активности.

7. Топологические дескрипторы локального типа в более информативны для распознавания типа или уровня рассмотренных видов биологической активности, чем интегральные топологические дескрипторы. Вычислены дискриминантные функции, позволяющие на основе расчетных молекулярных дескрипторов прогнозировать: а) феномен сверхактивности эм-бритоксических соединений в отношении зародышей морских ежей с вероятностью 83-87%; б) способность разных соединений ингибировать фермент фосфодиэстеразу цАМФ с вероятностью 89-96%; в) канцерогенность ароматических аминов с вероятностью 72-85%.

8. Методом линейного дискриминантного анализа и к ближайших соседей проведено исследование информативности различных молекулярных дескрипторов 2D- и ЗЭ-типа для прогнозирования гепатопротекторной де-токсицирующей активности производных адамантана. Определены классификационные правила, позволяющие с помощью комбинированного набора молекулярных дескрипторов различного типа с высокой эффективностью (90-96%) прогнозировать гепатопротекторное действие производных адамантана.

9. На примере исследования канцерогенности ароматических аминов и ге-патопротекторного действия производных адамантана показано, что учет главных компонент с малым и очень малым вкладом в общую дисперсию позволяет получить эффективные комбинации главных компонент с более высокой предсказательной способностью групповой принадлежности соединений в классификационных задачах.

Заключение

Целью всех исследований, рассмотренных в настоящей диссертации, является установление различных эмпирических зависимостей, связывающих те или иные показатели биологической активности различных химических соединений с их структурой. Представленные в диссертации метод классификации заместителей в ароматическом кольце и метод прогнозирования дискретного уровня биологической активности, минимизирующий ошибки классификации первого рода, дают возможность некоторым образом оптимизировать процесс поиска эмпирических закономерностей. Полученные эмпирические зависимости представляют собой по существу новое знание, извлеченное в результате статистического анализа большого экспериментального материала, и в сжатой и явной форме сохраняют неочевидную на первый взгляд информацию о взаимосвязи молекулярной структуры и биологической активности, скрытую в исходных экспериментальных данных. Найденные зависимости, несмотря на то, что они являются эмпирическими, позволяют решать чисто практические задачи оптимизации химических структур, т.е отбирать перспективные соединения с полезными терапевтическими свойствами и отсеивать соединения, обладающие контрпродуктивными свойствами (высокой токсичностью, эмбриотоксич-ностью и канцерогенностью), и тем самым способствуют сокращению материальных, временных и трудовых затрат в процессе разработки новых лекарственных средств. В ряде случаев, как это показано при изучении эм-бриотоксичности синтетических аналогов биогенных аминов и канцерогенности ароматических аминов, такие эмпирические закономерности позволяют раскрыть и некоторые детали механизма действия исследуемых соединений на молекулярном уровне.

Поиск новых психотропных веществ основан на взаимосвязях между клиническими эффектами психотропных препаратов и их влиянием на поведение и некоторые физиологические показатели у животных. Предложенный в диссертации метод машинного прогнозирования вида психотропной активности соединений по результатам первичного фармакологического тестирования этих соединений in vivo не только существенно упрощает интерпретацию результатов экспериментального тестирования, но и значительно сокращает время испытаний новых соединений за счет уменьшения числа необходимых в этом случае экспериментальных тестов. Выявленные взаимосвязи между результатами тестирования известных психотропных препаратов in vivo и результатами их испытаний на модельных ферментных системах in vitro, с одной стороны, позволяют в определенной степени объективно обосновать сокращенный выбор экспериментальных тестов, с другой стороны, дают возможность отчасти раскрыть «физиологический» смысл экспериментальных тестов, необходимых для правильного отнесения соединений по активности, что открывает дополнительные возможности для исследования механизма биологического действия.

Метод экстремальной группировки параметров, использованный в диссертации для исследования сложной системы связей в трехступенчатом ряду (вид психотропной активности - спектр эффектов — экспериментальные тесты), углубляет и детализирует результаты экспериментального тестирования психотропных соединений, выявляя некоторые, скрытые на первый взгляд, закономерности, а также дает возможность обнаружить вещества с типом действия, не укладывающимся в современную классификацию психотропных соединений.

Несмотря на то, что в последние годы в практику исследований, использующих QSAR-методологию, все шире внедряются молекулярные дескрипторы, основанные на реальной трехмерной геометрии молекул (так называемые 3D-дескрипторы), 20-дескрипторы и, в частности, топологические дескрипторы, как показывают результаты, представленные в диссертации, а также анализ опубликованных работ последнего десятилетия, пока что сохраняют лидирующее положение в подобных исследованиях. Более того, постоянно публикуются работы, в которых предлагаются новые, все более изощренные виды топологических дескрипторов.

К настоящему времени задача построения зависимостей структура-биологическая активность, являющаяся начальной стадией процесса «конструирования» лекарств (drug design), сформировалась в комплексное междисциплинарное направление, аккумулирующее в себе методы и достижения разных областей знания: молекулярной механики, квантовой химии, теории графов, теории информации, многомерного статистического анализа, искусственного интеллекта, теории распознавания образов, компьютерной графики и новейших информационных технологий. Синтез этих областей и успехи в расшифровке пространственного строения целого ряда белков и нуклеиновых кислот создали предпосылки для возникновения в середине 90-х годов новой науки - биоинформатики, методы которой позволяют непосредственно моделировать взаимодействие низкомолекулярных соединений с макромолекулярными биохимическими мишенями (рецепторами, ферментами, ионными каналами, сигнальными и транспортными белками) и изучать таким образом фундаментальные механизмы функционирования макромолекул и действия биологически активных соединений на молекулярном уровне. В практическом плане одной из задач биоинформатики становится поиск новых потенциальных мишеней для действия лекарственных средств и выявление новых базовых структур, действующих на эти мишени. Следует, однако, сказать, что такие расчеты весьма трудоемки и возможны только при использовании в качестве базовых компьютеров высокопроизводительных серверов и рабочих станций и при наличии также соответствующего программного обеспечения, как правило, коммерческого, стоимость которого очень высока, что делает такие средства малодоступными отечественным исследователям.

Несмотря на бурное развитие молекулярного моделирования, основанного на кристаллографии белковых мишеней и трехмерных структурах конструируемых лигандов, методы QSAR (Quantitative Structure Activity Relationships) - КССА (Количественные соотношения структура-активность) -продолжают оставаться полезным инструментом в современном конструировании лекарств. Существует достаточное количество прикладных задач, для которых и ранее использованные, и разработанные в настоящей диссертации, а также другие, ставшие уже классическими, методы QSAR сохраняют свое значение. Более того, в связи с развитием роботизированных систем ультравысокопроизводительного скрининга и необходимостью эффективной оценки биодоступности и токсичности отобранных в результате такого скрининга новых соединений с требуемой биологической активностью до проведения предклинических и клинических испытаний роль методов QSAR в отборе оптимальных химических структур возрастает.

Библиография Диссертация по биологии, доктора биологических наук, Кабанкин, Анатолий Сергеевич, Москва

1. Авидон В.В. Критерии сравнения химических структур и принципы построения информационного языка для информационно-логической системы по биологически активным соединениям. Хим.-фарм. журн., 1974, №8, с.22-25

2. Авидон В.В., Аролович B.C. Анализ сходства химических структур на основе де-скрипторного языка ФКСП. НТИ, 1975, сер. 2, №5, с. 26-31.

3. Авидон В.В., Лексина JI.A. Дескрипторный язык для анализа сходства химических структур органических соединений. НТИ, 1974, сер. 2, №3, с. 22-25.

4. Айвазян С.А., Бухштабер В.М., Енюков И.С., Мешалкин Л.Д. Прикладная статистика: классификация и снижение размерности. М.: Финансы и статистика, 1989, 607 с.

5. Александровский Ю.А. Клиническая фармакология транквилизаторов. М.: Медицина, 1973.

6. Арчаков А.И., Поройков В.В., Белкина Н.В., Гусев С.А. и др. Новые технологии в биомедицине: Биоинформатика. Первая российская электронная конференция по биоинформатике. 15 марта 21 апреля 2000 г. http:// www.ibmh.msk.su/recob/I/I01-tez-rus.htm.

7. Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ: подход с использованием ЭВМ. М.: Мир, 1982,488 с.

8. Баренбойм Г.М., Маленков А.Г. Биологически активные вещества. Новые принципы поиска. М.: Наука, 1986, 363 с.

9. Беджер Г.М. Химические основы канцерогенной активности. М.: Медицина, 1966, 124 с.

10. Богатырский А.В., Андронати С.А., Головенко Н.Я. Транквилизаторы (1,4-бенздиазепины и родственные структуры).Киев, 1980, 270 с.

11. Браверман Э.М. Методы экстремальной группировки параметров и задача выделения существенных факторов. Автом. и телемех., 1970, № 1, с. 123-132.

12. Браверман Э.М., Мучник И.Б. Структурные методы обработки эмпирических данных. М.: Наука. Гл. ред. физ.-мат. лит., 1983, 464 с.

13. Будунова А.П., Поройков В.В., Блинова В.Г. и др. ДСМ-метод формирования гипотез: применение для анализа связи «структура-гепатопротекторная детоксицирую-щая активность». НТИ, Сер. 2, 1993, № 7, с. 12-15.

14. Бузников Г.А. Нейротрансмиттеры в эмбриогенезе. М.: Наука, 1987, 232 с.

15. Бузников Г.А. Низкомолекулярные регуляторы зародышевого развития. М.: Наука, 1967, 265 с.

16. Ватолкина О.Е., Плоткин А.А., Либинзон Р.Е. Анализ связи между ингибировани-ем активности фосфодиэстеразы цикло-АМФ и фармакологическим действием лекарственных препаратов. Хим.-фарм. журн., 1985,19, № 6, с. 657-661.

17. Воронин В.М. Канцерогенные вещества в окружающей среде (обзор). Гиг. и сан., 1993, №9, с. 51-57.

18. Вредные химические вещества. Азотсодержащие органические соединения. Под ред. Б.А.Курляндского, В.А.Филова. Санкт-Петербург: Химия, 1992, с. 92.

19. Всемирная организация здравоохранения. Серия технических докладов № 371. Женева, 1967. М.: Медицина, 1969.

20. Гитлина Л.С., Голендер В.Е., Розенблит А.Б. Метод отбора топологических и топографических признаков биологической активности. Хим.-фарм. журн., 1980,14, № 7, с. 48-52.

21. Годовиков Н.Н. Антихолинэстеразные свойства некоторых фосфорорганических соединений. В: Химия и применение фосфорорганических соединений. М.: Наука, 1972, с. 423-431.

22. Голендер В.Е., Розенблит А.Б. Вычислительные методы конструирования лекарств. Рига: Зинатне, 1978, 231 с.

23. Голендер В.Е., Розенблит А.Б. Исследование связи структура-активность химических соединений методами распознавания образов. Ж. Всес. хим. о-ва им. Д.И.Менделеева, 1980, 25, №1, с. 28-35.

24. Дашевский В.Г. Конформация семичленного цикла и биологическая активность трициклических антидепрессантов. Хим.-фарм. журн., 1981,15, № 2, с. 10-14.

25. Джуре П., Айзенауэр Т. Распознавание образов в химии. М.: Мир, 1977, 230 с,

26. Дрейпер Н., Смит Г. Прикладной регрессионный анализ. М.: Статистика, 1973, 392 с.

27. Дьячков П.Н. Квантовохимические расчеты в изучении механизма действия и токсичности чужеродных веществ. Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Серия «Токсикология», Москва, 1990, с. 157-171.

28. Дюран Б., Одел П. Кластерный анализ. М.:Статистика, 1977,128 с.

29. Ежов В.В., Лещинский В.П., Поташников П.Ф., Сокольский Г.А. Биоактивность -функция структуры. VI. Методика построения билинеарных моделей. Хим.-фарм. журн., 1979,13, №11, с. 57-61.

30. Заградник Р., Полак Р. Основы квантовой химии. М.: Мир, 1979, с. 109.

31. Закс JI. Статистическое оценивание. М.: Статистика, 1976, 598 с.

32. Зоркий П.М. Структурная химия на рубеже веков. Рос. хим. ж., 2001, 45, с. 3-10.

33. Иберла К. Факторный анализ. М.: Статистика, 1980, 398 с.

34. Иванов А.С. Путь «от гена до лекарства»: проблемы и перспективы. Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины. Сб. тезисов докладов, Москва, 2002, с. 28-30.

35. Кабачник М.И. Фосфорорганические физиологически активные вещества. Вестн. АН СССР, 1964, №Ю, с. 60-68.

36. Каган Ю.С. Токсикология фосфорорганических пестицидов. М.: Медицина, 1977, 293 с.

37. Кендалл М., Стьюарт А. Многомерный статистический анализ и временные ряды. М.: Наука, 1976, с. 406.

38. Кларк Т. Компьютерная химия. М.:Мир, 1990, 384 с.

39. Кобляков В.А., Турусов B.C. Механизмы действия химических канцерогенов. Ж. Всес. хим. о-ва им. Д.И.Менделеева, 1986, 31, № 3, с. 327-332.

40. Курляндский Б.А. Регламентирование химических канцерогенов и количественная оценка канцерогенной опасности. В кн.: Общая токсикология. Под ред. Б.А.Курляндского, В.А.Филова. М.: Медицина, 2002, с. 432-444.

41. Курляндский Б.А., Новиков С.М. О классифицировании опасности химических канцерогенов. — Токсикол. вестник, 1998, № 1, с. 2-6.

42. Лаврецкая Э.Ф., Балденков Г.Н. В: Циклазная система и ее роль в регуляции клеточного обмена. Ташкент, 1978, с. 40-41.

43. Лаврецкая Э.Ф., Балденков Г.Н. Сравнительное исследование действия нейро-психотропных средств на мембранные ферменты: транспортную АТФазу и адени-латциклазу. Тез. докл. III съезда фармакологов Болгарии, 1978, с. 153-154.

44. Лаврецкая Э.Ф., Татьяненко Л.В., Мошковский Ю.Ш. и др. О некоторых механизмах действия психотропных препаратов на транспортные АТФазы. Фармакол. и токсикол., 1980, № 3, с. 292-295.

45. Ландау М.А. Молекулярная природа отдельных физиологических процессов. М.: Наука, 1985,260 с.

46. Ландау М.А. Молекулярные механизмы действия физиологически активных соле-динений. М.: Наука, 1981, 262 с.

47. Лбов Г.С. Методы обработки разнотипных экспериментальных данных. Новосибирск. Наука, 1981, 160 с.

48. Линас Дж. Р., Руис Дж, М. Многомерный анализ химических данных факторными методами. В кн.: ЭВМ помогает химии. Под ред. Г. Вернена, М. Шанона. Л.: Химия, 1990, с. 182-237.

49. Лужков В.Б., Богданов Г.Н. Квантовохимические расчеты в изучении противоопухолевых соединений. Усп. химии, 1986, 55, с. 3-28.

50. Малиновский Л.Г. Классификация объектов средствами дискриминантного анализа. М.: Наука, 1979, 260 с.

51. Мартынов И.В., Раевский О.А. Физико-химический подход к целенаправленному поиску биологически активных веществ. Вестник АН СССР, 1983, №7, с. 93-101.

52. Машковский М.Д. Андреева Н.И., Полежаева А.И. Фармакология антидепрессантов. М.: Медицина, 1983, 215 с.

53. Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев P.M. Квантовая химия органических соединений. Механизмы реакций. М.:Химия, 1986, 248 с.

54. Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев P.M. Теория строения молекул. Ростов-на-Дону: Феникс, 1997, 560 с.

55. Нижний С.В., Эпштейн Н.А. Количественные соотношения «химическая структура-биологическая активность». Успехи химии, 1978, 47, №4, с. 739-772.

56. Новиков В.П., Раевский О.А. Представление молекулярной структуры в виде спектра межатомных расстояний для изучения связи структура-биологическая активность. Хим.-фарм. журн., 1982,16, №5, с. 62-69.

57. О'Брайн Р.Д. Токсичные эфиры кислот фосфора. М.: Мир, 1964, 631 с.

58. Пирузян Л.А., Авидон В.В., Розенблит А.Б.и др. Статистическое исследование информационного массива по биологически активным соединениям. Банк данных по структуре и активности химических соединений. Хим.-фарм. журн., 1977, 11, №5, с. 35-40.

59. Пирузян Л.А., Ландау М.А. Биологические испытания химических соединений: стратегия начального поиска. Изв. АН СССР. Сер. биол., 1989, № 1, с. 42-49

60. Пирузян Л.А., Рудзит Э.А. О методических подходах к изучению биологической активности химических соединений. Хим.-фарм. журн., 1976,10, №3, с. 21-27.

61. Пирузян Л.А., Рудзит Э.А. Роль отбора в поиске лекарственных средств. Хим.-фарм. журн., 1972, 6, №12, с. 13-18.

62. Полуэмпирические методы расчета электронной структуры. Под ред. Дж. Сигала. Том 1. М.: Мир, 1980, 328 с.

63. Поройков В.В., Филимонов Д.А. Компьютерный прогноз биологической активности химических соединений как основа для поиска и оптимизации базовых структур новых соединений. В: Азотистые гетероциклы и алкалоиды. М.: Иридиум-пресс, т. 1, с. 123-129.

64. Пюльман Б., Пюльман А. Квантовая биохимия. М.: Мир,1965.

65. Радкевич Л.А. Пути фармакологической коррекции хронических патологий печени. Дис. .д-ра биол. наук, Москва ,1998, 270 с.

66. Раевский К.С. Фармакология нейролептиков. М.: Медицина, 1976, 272 с.

67. Раевский О.А. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ. Успехи химии, 1999, 68, №6, с. 555-575.

68. Раевский О.А., Сапегин A.M. Возможности и перспективы конструирования биологически активных веществ. Успехи химии, 1988, 57, №9, с. 1565-1586.

69. Раевский О.А., Сапегин A.M. Моделирование связи структура-активность. III. Системный физико-химический подход к конструированию биологически активных веществ. Хим.-фарм. журн., 1990, №1, с. 43-46.

70. Раевский О.А., Сапегин A.M. Развитие физико-химического подхода к распознаванию структур физиологически активных соединений. Хим.-фарм. журн., 1987, 21, №11, с. 1338-1341.

71. Раевский О.А., Сапегин A.M., Чистяков В.В., Раздольский А.Н., Зефиров Н.С. Дискретно-непрерывная модель связи структура-свойство. Докл. РАН. 1989,309, №3, с. 623-627.

72. Раевский О.А., Трепалин С.В., Раздольский А.Н. Новые КССА дескрипторы, рассчитываемые из спектров межатомных взаимодействий. Хим.-фарм. журн., 2000, 34, №12, с. 19-22.

73. Раевский О.А., Трепалина Е.П., Трепалин С.В. SLIPPER новая программа для расчета растворимости, липофильности и липосомной проницаемости. - Хим.-фарм. журн., 2000, 34, №1, с. 34-37.

74. Раудис Ш.Ю. Ограниченность выборки в задачах классификации. Статистические проблемы управления, 1976, вып. 18, 180 с.

75. Розенблит А.Б., Голендер В.Е. Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств. Рига: Зинатне, 1983, 351 с.

76. Руврэ Д. Следует ли заниматься разработкой топологических индексов? в: Химические приложения топологии и теории графов. Под ред. Р.Кинга. Москва:Мир, 1987, с.183-205.

77. Сборник научных программ на Фортране. Вып. 1. Статистика. Пер с англ. М.: Статистика, 1974, 316 с.

78. Смоленский Е.А., Пономарева JI.A., Зефиров Н.С. Новый подход к расчету липофильности органических соединений. ДАН СССР, 1989, 309, № 1, с. 155-159.

79. Сондерс Б. Химия и токсикология органических соединений фосфора и фтора. М.: Изд-во иностр. лит., 1961, 424 с.

80. Спасов А.А., Хамидова Т.В., Бугаева Л.И., Морозов И.С. Фармакологические и токсикологические свойства производных адамантана. Хим.-фарм. журн., 2000. 34, № 1, с. 3-9.

81. Станкевич М.И., Станкевич И.В., Зефиров Н.С. Топологические индексы в органической химии. Успехи химии, 1988, 57, №3, с. 337-366.

82. Статистические методы для ЭВМ. Под ред. К.Энслейна, Э. Рэлстона, Г.С. Уилфа. М.: Наука. Гл. ред. физ.-мат. лит., 1986, 464 с.

83. Степанов Н.Ф. Квантовая механика и квантовая химия. М.:Мир,2001,519 с.

84. Стьюпер Э., Брюггер У. Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. М.: Мир, 1982, 235 с.

85. Темков И., Киров К. Клиническая психофармакология. М.: Медицина, 1971.

86. Турусов B.C., Кобляков В.А. Стадийность канцерогенеза и механизмы действия химических канцерогенов. Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Серия «Онкология», Москва, 1986,15, с. 6-75.

87. Тюрина Л.А., Кадыров Ч.Ш., Симонов В.Д. Машинный поиск закономерностей строение-биологическое действие химических соединений. Итоги науки и техники ВИНИТИ. Сер. Органическая химия. М. 1989,18, с. 1-156.

88. Филимонов Д.А., Поройков В.В. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности химических соединений по их структурной формуле. Экс-пер. и клинич. фармакология, 1995, 58, № 2, с. 56-62.

89. Финн В.К. Правдоподобные рассуждения в экспертных системах типа ДСМ. Итоги науки и техники. Сер. Информатика, М.: ВИНИТИ. 1991,15, с. 54-101.

90. Худолей В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия. СПб.: НИИХ СПбГУ, 1999, 419 с.

91. Худолей В.В. Химический канцерогенез. В кн.: Общая токсикология. Под ред. Б.А.Курляндского, В.А.Филова. М.: Медицина, 2002, с. 407-432.

92. Худолей В.В., Майорова И.Г. Современные представления о метаболической активации химических канцерогенов и факторах, ее модифицирующих. Усп. совр. биол., 1988,105, № з. с. 450-466.

93. Худолей В.В., Филов В.А. Химические канцерогены в окружающей среде и их экологическое значение: 1. Принципы классификации. -Журн. экол. химии, 1993, 2, с. 145-149.

94. Хэнч К. Об использовании количественных соотношений структура-активность (КССА) при конструировании лекарств (Обзор). Хим.-фарм. журн., 1980, №10, с. 15-30.

95. Шабад JI.M. Бластомогенная опасность химических загрязнений среды обитания человека. Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Серия «Токсикология», Москва, 1978, 9, с. 7-58.

96. Шараф М.А., Иллмэн Д.Л., Ковальски Б.Р. Хемометрика. Л.: Химия, 1989, с. 190201.

97. Швехгеймер М.-Г.А. Производные адамантана, содержащие в узловых положениях гетероциклические заместители. Синтез и свойства. Усп. химии, 1996, 65, с. 603647.

98. Agarwal K.K., Gelernter H.L. A computer-oriented linear canonical notational system for the representation of organic structures with stereochemistry. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1994, v. 34, p. 463-479.

99. Agrafiotis D.K. On the use of information theory for assessing molecular diversity. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1997, v. 37, p. 576-580.

100. Agrawal V.K., Sharma R., Khadikar P.V. QSAR studies on antimalarial substituted phenyl analogues and their N-oxides. Bioorg. Med. Chem., 2002, v. 10, p. 1361-1366.

101. Agrawal V.K., Sharma R., Khadikar P.V. QSAR studies on carbonic anhydrase inhibitors: a case of ureido/ and thioureido derivatives of aromatic/heterocyclic sulfonamides. Bioorg. Med. Chem., 2002, v. 10, p. 2993-2999.

102. Agrawal V.K., Singh J., Khadikar P.V. On the topological evidences for modeling lipophilicity. Bioorg. Med. Chem., 2002, v. 10, p. 3981-3996.

103. Agrawal V.K., Sohgaura R., Khadikar P.V. QSAR study on inhibition of brain 3-hydroxy-anthranilic acid dioxygenase (3-HAO): a molecular connectivity approach. -Bioorg. Med. Chem., 2001, v. 9, N 12, p. 3295-3299.

104. Ajay, Murcko M.A. Computational methods to predict binding free energy in ligand-receptor complexes. J. Med. Chem., 1995, v. 38, p. 4953-4967.

105. Ajay, Walters W.P., Murcko M.A. Can we learn to distinguish between "drug-like" and "nondrug-like" molecules? J. Med. Chem., 1998, v. 41, p. 3314-3324.

106. Amat L., Carbo-Dorca R., Ponec R. Simple linear QSAR models based on quantum similarity measures. J. Med. Chem. 1999, v. 42, p. 5169-5180.

107. Amic D., Davidovic-Amic D., Juric A. et al. Structure-activity correlation of fla-vone derivatives for inhibition of cAMP phosphodiesterase. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1995, v. 35, p. 1034-1038.

108. Andersson P.L., Maran U., Fara D. et al. General and class specific models for prediction of soil sorption using various physicochemical descriptors. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 1450-1459.

109. Andrews P.R. Drug-receptor interactions. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p.13-40.

110. Andrews P.R., Lloyd E.J. A common structural basis for c.n.s. drug action. J. Pharm. Pharmacol., 1983, v. 35, p. 516-518.

111. Anzali S., Barnickel G., Cezanne B. et al. Discriminating between drugs and non-drugs by predicting of activity spectra for substances (PASS). J. Med. Chem., 2001, v. 44, p. 2432-2437.

112. Aoyama Т., Suzuki Y., Ichikawa H. Neural networks applied to quantitative structure-activity relationships analysis. J. Med. Chem., 1990, v. 33, p. 2583-2590.

113. Aoyama Т., Suzuki Y., Ichikawa H. Neural networks applied to structure-activity relationships. J. Med. Chem., 1990, v. 33, p. 905-908.

114. Ashby J. Two million rodent carcinogens? The role of SAR and QSAR in their detection. Mutat. Res., 1994, v. 305, p.3-12.

115. Ashby J., Tennant R.W. Definite relationships among chemical structure, carcinogenicity and mutagenicity for 301 chemicals tested by the U.S. NTP. Mutat. Res., 1991, v. 257, p. 229-236.

116. Ashby J., Tennant R.W. Prediction of rodent carcinogenicity for 44 chemicals: results. Mutagenesis, 1994, v. 9, p. 7-15.

117. Avidon V.V., Pomerantsev I.A., Golender V.E., Rozenblit A.B. Structure-activity relationship oriented languages for chemical structure representation. J. Chem. Inf. Com-put. Sci., 1982, v. 22, p. 207-214.

118. Bahler D., Stone В., Wellington C., Bristol D.W. Symbolic, neural, and Bayesian machine learning models for predicting carcinogenicity of chemical compounds. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 906-914.

119. Bajorath J. Selected concepts and investigations in compound classification, molecular descriptor analysis, and virtual screening. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 233-245.

120. Bajorath J. Virtual screening in drug discovery: methods, expectations and reality. -http:// www.currentdrugdiscovery.com March 2002, p. 24-28.

121. Balaban A.T. Highly discriminating distance-based topological index. Chem. Phys. Letters, 1982, v. 89, p. 399-404.

122. Balaban A.T. Topological indices based on topological distances in molecular graphs. Pure Appl. Chem., 1983, v. 55, N 2, p. 199-206.

123. Balaban A.T., Balaban T.-S. New vertex invariants and topological indices of chemical graphs based on information on distances. J. Math. Chem., 1991, v. 8, p. 383397.

124. Baroni M., Clementi S., Cruciani G. D-optimal design in QSAR. Quant. Struct.-Act. Relat., 1993, v. 12, p. 225-231.

125. Basak S.C., Balaban A.T., Grunwald G.D., Gute B.D. Topological indices: their nature and mutual relatedness. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, N 4, p. 891-898.

126. Basak S.C., Grunwald G.D. Molecular similarity and estimation of molecular properties. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1995, v. 35, p. 366-372.

127. Basak S.C., Magnuson V.R., Niemi G.J., Regal R.R., Veith G.D. Topological indices: their nature, mutual relatedness and applications. Math. Modelling, 1987, v. 8, p. 300-305.

128. Basak S.C., Mills D.R., Balaban A.T., Gute B.D. Prediction of mutagenicity of aromatic and heteroaromatic amines from structure: a hierarchical QSAR approach. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 671-678.

129. Basak S.C., Niemi G.J., Veith G.D. Optimal characterization of structure for prediction of properties. J. Math. Chem., 1990, v. 4, p. 185-205.

130. Bauknecht H., Zell A., Bayer H. et al. Locating biologically active compounds in medium-sized heterogeneous datasets by topological autocorrelation vectors: dopamine and benzodiazepine agonists. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1996, v. 36, p. 1205-1213.

131. Baxter C.A., Murray C.W.,Waszkowyez B.et al. New approach to molecular docking and its application to virtual screening of chemical databases. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 254-262.

132. Bayada D.M., Hamersma H., van Geerestein V.J. Molecular diversity and represen-tativity in chemical databases. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, v. 39, p. 1-10.

133. Bemis G.W., Murcko M.A. Properties of known drugs. 2. Side chains. J. Med. Chem., 1999, v. 42, p. 5095-5099.

134. Bemis G.W., Murcko M.A. The properties of known drugs. 1.Molecular frameworks. J. Med. Chem., 1996, v. 39, p. 2887-2893.

135. Benigni R. The first US National Toxicology Program exercise on the prediction of rodent carcinogenicity: definitive results. Mutat. Res., 1997, v. 387, p. 35-45.

136. Benigni R., Andreoli C., Zito R. Prediction of rodent carcinogenicity of further 30 chemicals bioassayed by the U.S. National Toxicology Program. Environ. Health Per-spect., 1996, v. 104 (Suppl.5), p. 1041-1044.

137. Benigni R., Cotta-Ramusino M., Giorgi F., Gallo G. Molecular similarity matrices and quantitative structure-activity relationships: a case study with methodological implications. J. Med. Chem., 1995, v. 38, p. 629-635.

138. Benigni R., Gallo G., Giorgi F., Giuliani A. On the equivalence between different descriptions of molecules: value for computational approaches. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, v. 39, p. 575-578.

139. Benigni R., Giuliani A., Franke R., Gruska A. Quantitative structure-activity relationships of mutagenic and carcinogenic aromatic amines. Chem. Rev., 2000, v. 100, p. 3697-3714.

140. Benigni R., Passerini L. Carcinogenicity of the aromatic amines: from structure-activity relationships to mechanisms of action and risk assessment. Mutat. Res., 2002, v. 511, p. 191-206.

141. Besalu E., Girones X., Amat L., Carbo-Dorca R. Molecular quantum similarity and the fundamentals of QSAR. Acc. Chem. Res., 2002, v. 35, p. 289-295.

142. Bevan D.R. QSAR and drug design. -http://www.netsci.org/Science/Compchem/feature 12.html

143. Blankley C.J. Recent developments in 3D-QSAR. In: Structure-property correlations in drug research. Van de Waterbeemd H., Ed., Academic Press, London, 1996, p. 111-177.

144. Bol D.K., Soppet D.R., Glodek A. The changing landscape of drug discovery screening. http:// www.currentdrugdiscovery.com July 2003, p. 17-21.

145. Bonchev D. The overall Wiener index a new tool for characterization of molecular topology. - J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, N 3, p. 582-592.

146. Bonchev D., Trinajstic N. Chemical information theory: structural aspects. Int. J. Quantum Chem., Quantum Chem. Symp., 1982, v. 16, p. 463-480.

147. Borodina Y., Filimonov D., Poroikov V. Computer-aided prediction of receptor profile for drug-like compounds. SAR QSAR Environ. Res., 2002, v. 13, p. 433-443.

148. Borodina Yu., Sadym A., Filimonov D. et al. Predicting biotransformation potential from molecular structure. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2003, v. 43, p. 1636-1646.

149. Bowden K., Coombs T.J. Quantitative structure-activity relationships. Progr. Pharm. Res. Oxford e.a., 1982, p. 1-39.

150. Bowen-Jenkins P. Computer aided drug design. Laboratory Practice, 1985, v. 34, N 12, p. 11-16.

151. Boyer S., Zamora I. New methods in predictive metabolism. Mol. Diversity, 2000, v. 5, p.277-287.

152. Bradley M.P. An overview of the diversity represented in commercially-available databases. Mol. Diversity, 2000, v. 5, p. 175-183.

153. Brink F., Posternak J.M. J. Cell, and Сотр. Physiol., 1948, v. 32, p. 211 (Цит. no Ландау, 1981.).

154. Brostrom C.O., Wolff D.J. Properties and functions of calmodulin. Biochem. Pharmacol., 1981, v. 30, p. 1395-1405.

155. Brown R.D. Descriptors for diversity analysis. Perspect. Drug Discov. Des., 1997, v. 7/8, p. 31-49.

156. Brown R.D., Martin Y.C. The information content of 2D and 3D structural descriptors relevant to ligand-receptor binding. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1997, v. 37, p. 1-9.

157. Brown R.D., Martin Y.C. Use of structure-activity data to compare structure-based clustering methods and descriptors for use in compound selection. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1996, v. 36, p. 572-584.

158. Bruno-Blanch L., Galvez J., Garcia-Domenech R. Topological virtual screening: a way to find new anticonvulsant drugs from chemical diversity. Bioorg. Med. Chem. Let., 2003, v. 13, p. 2749-2754.

159. Brustle M., Beck В., Schindler T. et al. Descriptors, physical properties, and drug-likeness. J. Med. Chem., 2002, v. 45, p. 3345-3355.

160. Burden F.R. Quantitative structure-activity relationship studies using Gaussian processes. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 830-835.

161. Bures M.G., Martin Y.C. Computational methods in molecular diversity and combinatorial chemistry. Curr. Opin. Chem. Biol., 1998, v. 2, p. 376-388.

162. Burke B.J., Hopfinger A.J. Advances in molecular shape analysis. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p. 276-306.

163. Butina D., Gola J.M.R. Modeling aqueous solubility. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2003, v. 43, p. 837-841.

164. Cairns J. The interface between molecular biology and cancer research. Mutat. Res., 2000, v. 462, p. 423-428.

165. Caliendo G., Greco G., Novellino E. et al. Combined use of factorial design and comparative molecular field analysis (CoMFA): a case study. Quant. Struct.-Act. Re-lat., 1994, v. 13, p. 249-261.

166. Camilleri P., Watts S.A., Boraston J.A. A surface area approach to determination of partition coefficients. J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1988, N 9, p. 1699-1707.

167. Cammarata A., Menon G.K. Pattern recognition. Classification of therapeutic agents according to pharmacophores. J. Med. Chem., 1976, v. 19, p. 739-748.

168. Cammarata A., Rogers K.S. The interpretation of drug action through linear free energy relationships. In: Advances in linear free energy relationships. Chapman N.B., Shorter J., Eds, 1972, Plenum, New York, p. 401-444.

169. Carhart R.E., Smith D.H., Venkataraghavan R. Atom pairs as molecular features in structure-activity studies: definition and applications. J. Chem. Comput. Sci., 1985, v. 25, p. 64-73.

170. Chakraborti A.K., Gopalakrishnan В., Sobhia M.E., Malde A. Comparative molecular field analysis (CoMFA) of phthalazine derivatives as phosphodiesterase IV inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, v. 13, p. 2473-2479.

171. Chen X., Reynolds C.H. Performance of similarity measures in 2D fragment-based similarity searching: comparison of structural descriptors and similarity coefficients. J. Chen. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 1407-1414.

172. Chen X., Rusinko A.III, Young S.S. Recursive partitioning analysis of a large structure-activity data set using three-dimensional descriptors. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1998, v. 38, p. 1054-1062.

173. Chiriac A., Motoc I., Holban S., Vancea R. Steric fit in quantitative structure-activity relations. III. Minimal steric difference. MSD (simple version) and MCD. Uni-versitatea din Timisoara, 1980, 44 pp.

174. Chou J.T., Jurs P.C. Computer-assisted computation of partition coefficients from molecular structures using fragment constants. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1979, v. 19, p. 172-178.

175. Chou J.T., Jurs P.C. Computer-assisted structure-activity studies of chemical carcinogens. An N-nitroso compound data set. J. Med. Chem., 1979, v. 22, p. 792-797.

176. Chu K.C. Applications of artificial intelligence to chemistry. Use of pattern recognition and cluster analysis to determine the pharmacological activity of some organic compounds. Anal. Chem., 1974, v. 46, p. 1181-1187.

177. Clark D.E., Westhead D.R. Evolutionary algorithms in computer-aided molecular design. J. Comput.-Aided Mol. Des., 1996, v. 10, p. 337-358.

178. Coats E.A. QSAR challenges and opportunities: a commentary. -http://www.netsci.org/Science/Compchem/feature 13 .html

179. Combinatorial chemistry: a strategy for the future. http:// www.netsci.org/Science/Combichem/feature02.html

180. Computer-assisted lead finding and optimization: current tools for medicinal chemistry. Van de Waterbeemd H., Testa В., Folkers G., Eds, 1997, Verlag Helvetica Chimica Acta Basel, 547 pp.

181. Consonni V., Todeschini R., Pavan M. Structure/response correlations and similarity/diversity analysis by GETAWAY descriptors. 1. Theory of the novel 3D molecular descriptors. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 682-692.

182. Craig P. Interdependence between physical parameters and selection of substituent groups for correlation studies. J. Med. Chem., 1971, v. 14, p. 680-684.

183. Cramer III R.D., Patterson D.E., Bunce J.D. Comparative molecular field analysis (CoMFA). 1. Effect of shape on binding of steroids to carrier proteins. J. Am. Chem. Soc., 1988, v. 110, p. 5959-5967.

184. Cramer III R.D., Redl G., Berkoff C.E. Substructural analysis. A novel approach to the problem of drug design. J. Med. Chem., 1974, v. 17, p. 533-535.

185. Crippen G.M. Distance geometry approach to rationalizing binding data. — J. Med. Chem., 1979, v. 22, p. 988-997.

186. Crivori P., Cruciani G., Carrupt P.-A., Testa B. Predicting blood-brain barrier permeation from three-dimensional molecule structure. J. Med. Chem., 2000, v. 43, p. 2204-2216.

187. Cronin M.T.D., Aptula A.O., Dearden J.C. Structure-based classification of antibacterial activity. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 869-878.

188. Cruciani G., Crivori P., Carrupt P.-A., Testa B. Molecular fields in quantitative structure-permeation relationships: the VolSurf approach. J. Mol. Struct. (THEO-CHEM), 2000, v. 503, p. 17-30.

189. Cruciani G., Pastor M., Benedetti P., Clementi S. From molecular interaction fields (MIF) to a widely applicable set of descriptors. In: Rational approaches to drug design. Holtje H.-D., Sippl W., Eds, 2001, Prous Science, Barcelona, p. 159-170.

190. Cruciani G., Pastor M., Clementi S., Clementi S. GRIND (GRID independent descriptors) in 3D structure-metabolism relationships. In: Rational approaches to drug design. Holtje H.-D., Sippl W., Eds, 2001, Prous Science, Barcelona, p. 251-260.

191. Csizmadia I.G., Enriz R.D. The role of computational medicinal chemistry in the drug discovery process. J. Mol. Struct. (THEOCHEM), 2000, v. 504, p. IX-X (Preface).

192. Cummins D.J., Andrews C.W., Bentley J.A., Cory M. Molecular diversity in chemical databases: comparison of medicinal chemistry knowledge bases and databases of commercially available compounds. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1996, v. 36, p. 750763.

193. Dangoumau J.A. From discovery to market availability. In: The practice of medicinal chemistry. Wermuth C., Ed., 1996, Academic Press, London, p. 848-862.

194. Darvas F. Application of the sequential simplex method in designing drug analogs. J. Med. Chem., 1974, v. 17, p. 799-804.

195. De Gregorio Alapont C., Garcia-Domenech R., Galvez J. et al. Molecular topology: a useful tool for the search of new antibacterials. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, v. 10. N 17, p. 2033-2036.

196. De Witt S.H. Combinatorial libraries and high-throughput synthesis. In: The practice of medicinal chemistry. Wermuth C., Ed., 1996, Academic Press, London, p. 117134.

197. Dean P., Gane P., Zanders E. Pharmacogenomics and drug design. In: Pharmacoge-nomics. The search for individualized therapies. Licinio J., Wong M.-L., Eds, WILEY-VCH, Verlag GmbH, Weinheim, 2002, p. 143-157.

198. Dean P.M. Molecular similarity. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p.150-172.

199. Dearden J.C. In silico prediction of drug toxicity. J. Comput.-Aided Mol. Design, 2003, v. 17, p. 119-127.

200. Dewar M.J.S., Thiel W. Ground states of molecules. 38. The MNDO method. Approximations and parameters. J. Am. Chem. Soc., 1977, v. 99, p. 4899-4907.

201. Dewar M.J.S., Zoebisch E.G., Healy E.F., Stewart JJ.P. AMI: a new general purpose quantum mechanical molecular model. J. Am. Chem. Soc. 1985, v. 107, p. 39023909.

202. Dixon S.L., Villar H.O. Investigation of classification methods for the prediction of activity in diverse chemical libraries. J. Comput.-Aided Mol. Design, 1999, v. 13, p. 533-545.

203. Donne-Op den Kelder G.M. Distance geometry analysis of ligand binding to drug receptor sites. J. Comput.-Aided Mol. Des., 1987, v. 1, p. 257-264.

204. Drews J. Innovation deficit revisited: reflections on the productivity of pharmaceutical R&D. Drug Discov. Today, 1998, v. 3, p. 491-494.

205. Du Q., Arteca G.A. Modeling lipophilicity from the distribution of electrostatic potential on a molecular surface. J. Comput.-Aided Mol. Des., 1996, v. 10, p. 133-144.

206. Du Y., Liang Y., Li В., Xu C. Orthogonalization of block variables by subspace projection for quantitative structure property relationship (QSPR) research. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 993-1003.

207. Duart M.J., Garcia-Domenech R., Anton-Fos G.M., Galvez J. Optimization of a mathematical topological pattern for the prediction of antihistaminic activity. J. Comp.-Aided Mol. Des., 2001, v. 15, p. 561-572.

208. Dunn III W.J., Wold S. Structure-carcinogenicity study of 4-nitroquinoline 1-oxides using the SIMCA method of pattern recognition. J. Med. Chem., 1978, v. 21, p. 10011007.

209. Ekins S., Boulanger В., Swaan P.W., Hupcey M.A.Z. Towards a new age of virtual ADME/TOX and multidimensional drug discovery. Mol. Diversity, 2000, v. 5, p. 255275.

210. Eldridge M.D., MurrayC.W., Auton T.R. et al. Empirical scoring functions: I. The development of a fast empirical scoring function to estimate the binding affinity of ligands in receptor complexes. J. Comput.-Aided Mol. Design, 1997, v. 11, p. 425-445.

211. Emanuel N.M. Physical, biochemical and biophysical bases for creation of new effective anticancer agents. Pure Appl. Chem., 1979, v. 52, p. 11-32.

212. Engkvist O., Wrede P. High-throughput, in silico prediction of aqueous solubility based on one- and two-dimensional descriptors. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 1247-1249.

213. Engkvist O., Wrede P., Rester U. Prediction of CNS activity of compound libraries using substructure analysis. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2003, v. 43, p. 155-160.

214. Enslein K., Gombar V.K., Blake B.W. Use of SAR in computer-assisted prediction of carcinogenicity and mutagenicity of chemicals by the TOPKAT program. Mutat. Res., 1994, v. 305, p. 47-61.

215. Estrada E. Characterization of 3D molecular structure. Chem. Phys. Letters, 2000, v. 319, p. 713-718.

216. Estrada E. Generalization of topological indices. Chem. Phys. Lett., 2001, v. 336, p. 248-252.

217. Estrada E., Gonzalez H. What are the limits of applicability for graph theoretic descriptors in QSPR/QSAR? Modeling dipole moments of aromatic compounds with TOPS-MODE descriptors. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2003, v. 43, p. 75-84.

218. Estrada E., Molina E. 3D connectivity indices in QSPR/QSAR studies. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 791-797.

219. Estrada E., Molina E., Perdomo-Lopez I. Can 3D structural parameters be predicted from 2D (topological) molecular descriptors? J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 1015-1021.

220. Estrada E., Pena A. In silico studies for the rational discovery of anticonvulsant compounds. Bioorg. Med. Chem., 2000, v. 8, p. 2755-2770.

221. Estrada E., Ramirez A. Edge adjacency relationships and molecular topographic descriptors. Definition and QSAR application. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1996, v. 36, p. 837-843.

222. Estrada E., Uriarte E., Montero A. et al. A novel approach for the virtual screening and rational design of anticancer compounds. J. Med. Chem., 2000, v. 43, p. 19751985.

223. Famini G.R., Wilson L.Y. Using theoretical descriptors in quantitative structure activity relationships and linear free energy relationships. http:// www.netsci.org/Science/Compchem/feature08.html

224. Fauchere J.-L., Quarendon P., Kaetterer L. Estimating and representing hydropho-bicity potential. J. Mol. Graphics, 1988, v. 6, p. 203-206.

225. Ferguson J. Proc. Roy. Soc. London, 1939, v. В127, p.387 (Цит. по Ландау, 1981.).

226. Ferguson L.N. Cancer and chemicals. Chem. Soc. Reviews, 1979, v. 4, p. 289322.

227. Ferrell J.E.Jr., Sing P.D.G.C., Loew G. et al. Structure/activity studies of flavonoids as inhibitors of cyclic AMP phosphodiesterase and relationship to quantum chemical indices. Mol. Pharmacol., 1979, v, 16, p. 556-568.

228. Filimonov D., Poroikov V., Borodina Yu., Gloriozova T. Chemical similarity assessment through multilevel neighborhoods of atoms: definition and comparison with the other descriptors.- J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, v.39, p. 666-670.

229. Folkers G., Merz A., Rognan D. CoMFA: scope and limitations. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p. 583-618.

230. Ford G.P. Semiempirical molecular orbital theory in carcinogenesis research. J. Mol. Struct. (Theochem), 1997, v. 401, p. 253-266.

231. Franke R. Chemometric methods in drug design: tale or tool. In: Bioactive compound design possibilities for industrial use, Ford M.G., Greenwood R., Brooks G.T. and Franke R., Eds, 1996, BIOS Scientific Publishers Limited, p. 89-98.

232. Franke R. On the interpretability of quantitative structure-activity relationships (QSAR). Farmaco. Ed. Sci., 1979, v. 34, N 6, p. 545-570.

233. Franke R., Gruska A., Giuliani A., Benigni R. Prediction of rodent carcinogenicity of aromatic amines: a quantitative structure-activity relationships model. Carcinogenesis, 2001, v. 22, p. 1561-1571.

234. Franke R., Kiihne R. Hydrophobic bonding in homologous series: an extended model. Eur. J. Med. Chem.- chim. ther., 1978, v. 13, p. 399-402.

235. Free S.M., Wilson J.W. A mathematical contribution to structure-activity studies. -J. Med. Chem., 1964, v. 7, p. 395-399.

236. Frimurer T.M., Bywater R., Naerum L. et al. Improving the odds in discriminating "drug-like" from "non drug-like" compounds. J. Chem. Inf. Computg. Sci., 2000, v. 40, p. 1315-1324.

237. Fujita T. Steric effects in quantitative structure-activity relationships. Pure Appl. Chem., 1978,v. 50 p. 987-994.

238. Fujita Т., Iwasa J., Hansch C. A new substituent constant я, derived from partition coefficients. J. Am. Chem. Soc., 1964, v. 86, p. 5176-5180.

239. Furet P., Sele A., Cohen N.C. 3D molecular lipophilicity potential profiles: a new tool in molecular modeling. J. Mol. Graphics, 1988, v. 6, p. 182-189.

240. Galvez J., Garcia-Domenech R., de Julian-Ortiz J.V., Soler R. Topological approach to drug design. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1995, v. 35, 272-284.

241. Galvez J., Garcia-Domenech R., Gomez-Lechon M.J., Castell J.V. Use of molecular topology in the selection of new cytostatic drugs. J. Mol. Struct. (THEOCHEM), 2000, v. 504, N 1-3, p. 241-248.

242. Gao H., Williams C., Labute P., Bajorath J. Binary-QSAR analysis of estrogen receptor ligands. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, v. 39, p. 164-168.

243. Gasteiger J., Sadowski J., Schuur J. et al. Chemical information! in 3D space. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1996, v. 36, p. 1030-1037.

244. Gayathri P., Pande V., Sivakumar R., Gupta S.P. A quantitative structure-activity relationship study on some HIV-1 protease inhibitors using molecular connectivity index. Bioorg. Med. Chem., 2001, v. 9, N 11, p. 3059-3063

245. Gillett V.J., Willett P., Bradshaw J. Identification of biological activity profiles using substructural analysis and genetic algorithms. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1998, v. 38, p. 165-179.

246. Gohlke H., Hendlich M., Klebe G. Knowledge-based scoring function to predict protein-ligand interactions. J. Mol. Biol., 2000, v. 295, p. 337-356.

247. Golbraikh A., Bonchev D., Tropsha A. Novel chirality descriptors derived from molecular topology. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, N 1, p. 147-158.

248. Golbraikh A., Bonchev D., Tropsha A. Novel ZE-isomerism descriptors derived from molecular topology and their application to QSAR analysis. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 769-787.

249. Golbraikh A., Bonchev D., Xiao Y.-D., Tropsha A. Novel chiral topological descriptors and their applications to QSAR. In: Rational approaches to drug design. Holtje H.-D., Sippl W., Eds, Prous Science, Barcelona,2001, p. 219-223.

250. Golender V.E., Vorpagel E.R. Computer-assisted pharmacophore identification. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p. 137-149.

251. Gombar V.K., Enslein K. Quantitative structure-activity relationship (QSAR) studies using electronic descriptors calculated from topological and molecular orbital (MO) methods. Quant. Struct.-Act. Relat., 1990, v. 9, p. 321-325.

252. Good A.C., So S., Richards W.G. Structure-activity relationships from molecular similarity matrices. J. Med. Chem., 1993, v. 36, p. 433-438.

253. Goodford P.J. A computational procedure for determining energetically favorable binding sites on biologically important macromolecules. J. Med. Chem., 1985, v. 28, p. 849-857.

254. Gordon E.M., Gallop M.A., Patel D.V. Strategy and tactics in combinatorial organic synthesis. Applications to drug discovery. Acc. Chem. Res., 1996, v. 29, p. 144-154.

255. Gorrod J.W., Manson D. The metabolism of aromatic amines. Xenobiotica, 1986, v. 16, N 10, p. 933-955.

256. Grant D.M., Hughes N.C., Janezic S.A. et al. Human acetyltransferase polymorphisms. Mutat Res., 1997, v. 376, p. 61-70.

257. Grum-Brown A., Frazer T. Trans. Roy. Soc. Edinburg, 1868-1869, v. 25, p. 151, 693 (Цит. по Ландау, 1981.).

258. Grzybowski B.A., Ishchenko A.V., Shimada J., Shakhnovich E.I. From knowledge-based potentials to combinatorial lead design in silico. Acc. Chem. Res., 2002, v. 35, p. 261-269.

259. Gund P., Andose J.D., Rhodes J.B., Smith G.M. Three-dimensional molecular modeling and drug design. Science, 1980, v. 208, p. 1425-1431.

260. Guo Z. Structure-activity relationships in medicinal chemistry: development of drug candidates from lead compounds. In: QSAR and drug design: new developments and applications. Ed. Fujita Т., Elsevier, Amsterdam, 1995, p. 299-320.

261. Gupta S., Singh M., Madan A.K. Predicting anti-HIV activity: computational approach using a novel topological descriptor.- J. Comput.-Aided Mol. Des., 2001, v. 15, N 7, p. 671-678.

262. Gupta S.P. Discriminant analysis of carcinogenic nature of aromatic amines. Indian J. Chem., 1991, v. ЗОВ, p. 122-126.

263. Gupta S.P. QSAR studies on drugs acting at the central nervous system. Chem. Rev., 1989, v. 89, p. 1765-1800.

264. Gupta S.P. Quantitative structure-activity relationship studies on anticancer drugs. -Chem. Rev., 1994, v. 94, p. 1507-1551.

265. Gupta S.P., Kumaran S. A quantitative structure-activity relationship study on Clostridium histolyticum collagenase inhibitors: roles of electrotopological state indices. -Bioorg. Med. Chem., 2003, v. 11, p. 3065-3071.

266. Guttendorf R.J. The emerging role of A.D.M.E. in optimizing drug discovery and design. — http:// www.netsci.org/Science/Special/feature06.html

267. Hadjipavlou-Litina D., Hansch C. Quantitative structure-activity relationships of the benzodiazepines. A review and reevaluation. Chem. Rev., 1994, v. 94, p. 1483-1505.

268. Hall L.H., Kier L.B. The E-state as the basis for molecular structure space definition and structure similarity. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 784-791.

269. Hall L.H., Mohney В., Kier L.B. The electrotopological state: an atom index for QSAR. Quant. Struct.-Act. Relat., 1991, v. 10, p. 43-51.

270. Hall L.H., Mohney В., Kier L.B. The electrotopological state: structure information at the atomic level for molecular graphs. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1991, v. 31, N 1, p. 76-82.

271. Hansch C. A quantitative approach to biochemical structure-activity relationsips. -Accounts Chem. Res., 1969, v. 2, p. 232-239.

272. Hansch С. On the structure of medicinal chemistry. J. Med. Chem., 1976, v. 19, N l,p. 1-6.

273. Hansch C. QSAR in cancer chemotherapy. Farmaco Ed. Sci., 1979, v. 34, p. 89104.

274. Hansch C. Quantitative structure-activity relationships and the unnamed science. -Accounts Chem. Res., 1993, v. 26, N 4, p. 147-153.

275. Hansch C. Recent advances in biochemical QSAR. In: Correlation analysis in chemistry. ChapmanN.B., Shorter J., Eds, 1978, Plenum Press, New York, p. 397-438.

276. Hansch C. The interaction of ligands with enzymes. A starting point in drug design.- Farmaco. Ed. Sci., 1978, v. 34, p. 729-742.

277. Hansch C., Clayton J.M. Lipophilic character and biological activity of drugs II: The parabolic case. J. Pharm. Sci., 1973, v. 62, p. 1-21.

278. Hansch C., Dunn III W.J. Linear relationships between lipophilic character and biological activity of drugs. J. Pharm. Sci., 1972, v. 61, p. 1-19.

279. Hansch C., Fujita T. p-o-7r analysis. A method for the correlation of biological activity and chemical structure. J. Am. Chem. Soc., 1964, v. 86, p. 1616-1626.

280. Hansch C., Gao H. Comparative QSAR: radical reactions of benzene derivatives in chemistry and biology. Chem. Rev., 1997, v. 97, p. 2995-3059.

281. Hansch C., Hoekman D., Gao H. Comparative QSAR. Toward a deeper understanding of chemobiological interactions. Chem. Rev., 1996, v. 96, N 3, p. 1045-1075.

282. Hansch C., Leo A. Substituent constants for correlation analysis in chemistry and biology. N.Y.: Wiley Intersci., 1979, 339 pp.

283. Hansch C., Leo A., Taft R.W. A survey of Hammett substituent constants and resonance and field parameters. Chem. Rev., 1991, v. 91, p. 165-195.

284. Hansch C., Leo A., Unger S.H. et al. "Aromatic" substituent constants for structure-activity correlations. J. Med. Chem., 1973, v. 26, p. 1207-1216.

285. Hansch C., Unger S.H., Forsythe A.B. Strategy in drug design. Cluster analysis as an aid in the selection of substituents. J. Med. Chem., 1973, v. 16, N 11, p. 1217-1222.

286. Hansen P. J., Jurs P.C. Chemical applications of graph theory. Part 1. Fundamentals and topological indices. J. Chem. Educ., 1988, v. 65, N 7, p. 574-580.

287. Harrington J. Virtual high throughput screening. http:// www.chemweb.com/alchem/2000/molmodel/mm000922vhs .html.

288. Harrington J., Brunden K.R. Drug screening in the genomics era. http:// www.currentdrugdiscovery.com January 2002, p. 17-20.

289. Havel T.F., Kuntz I.D., Crippen G.M. The combinatorial distance geometry method for the calculation of molecular conformation. I. A new approach to an old problem. J. Theor. Biol., 1983, v. 104, p. 359-381.

290. Hawkins D.M., Basak S.C., Shi X. QSAR with few compounds and many features.- J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 663-670.

291. Head R.D., Smythe M.L., Oprea T.I. et al. VALIDATE: a new method for the receptor-based prediction of binding affinities of novel ligands.- J. Am. Chem. Soc., 1996, v. 118, p. 3959-3969.

292. Hecht P. High-throughput screening: beating the odds with informatics-driven chemistry. http:// www.currentdrugdiscovery.com January 2002, p.21-24.

293. Hirst J.D., McNeany T.J., Howe Т., Whitehead L. Application of non-parametric regression to quantitative structure-activity relationships. Bioorg. Med. Chem., 2002, v. 10, p. 1037-1041.

294. Holtje H.-D. Pharmacophore identification and receptor mapping. In: The practice of medicinal chemistry. Wermuth C., Ed., 1996, Academic Press, London, p. 437-457.

295. Hopfinger A.J. A QSAR investigation of dihydrofolate reductase inhibition by bakers triazynes based upon molecular shape analysis. J. Am. Chem. Soc., 1980, v. 102, p. 7196-7206.

296. Hopfinger A. J., Battershell R.D. Application of SCAP to drug design. 1. Prediction of octanol-water partition coefficients using solvent-dependent conformational analysis. J. Med. Chem., 1976, v. 19, p. 569-573.

297. Hou Т., Xu X. ADME evaluation in drug discovery. 1. Application of genetic algorithms to the prediction of blood-brain partitioning of a large set of drugs. J. Mol. Model., 2002, v. 8, p. 337-349.

298. Hruby V.J, Synthesis of peptide libraries for lead structure screening. In: The practice of medicinal chemistry. Wermuth C., Ed., Academic Press, London, 1996, p. 135149.

299. Hudson В., Livingstone D.J., Rahr E. Pattern recognition display methods for the analysis of computed molecular properties. J. Comput.-Aided Mol. Des., 1989, v. 3, p. 55-65.

300. Hyde R. Relationships between the biological and physicochemical properties of series of compounds. J. Med. Chem., 1975, v.18, N 3, p. 231-233.

301. Hyde R.M., Livingston D.T. Perspectives in QSAR: computer chemistry and pattern recognition. J. Comput.-Aided Mol. Des., 1988, v. 2, p. 145-155.

302. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Overall evaluations of carcinogenicity: an updating of IARC monographs, 1987, Lyon: IARC, v. 1-42, Suppl. 7, 440 p.

303. Ishchenko A.V., Shakhnovich E.I. Small molecule growth 2001 (SMoG2001): an improved knowledge-based scoring function for protein-ligand interactions. J. Med. Chem., 2002, v. 45, p. 2770-2780.

304. Itai A., Tomioka N., Kato Y. Rational approaches to computer drug design based on drug-receptor interactions. In: QSAR and drug design: new developments and applications. Ed. Fujita Т., Elsevier, Amsterdam, 1995, p. 3-48.

305. Ivanciuc O., Ivanciuc Т., Cabrol-Bass D. QSAR for dihydrofolate reductase inhibitors with molecular graph structural descriptors. J. Mol. Struct. (THEOCHEM), 2002, v. 582, p. 39-51.

306. Ivanciuc O., Ivanciuc Т., Cabrol-Bass D., Balaban A.T. Evaluation in quantitative structure-property relationship models of structural descriptors derived from information theory operators. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 631-643.

307. James C.A., Weininger D., Delany J. Daylight theory manual. http:// www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/theory.toc.html.

308. Jergensen A.M.M., Pedersen J.T. Structural diversity of small molecular libraries. -J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 338-345.

309. Joseph-McCarthy D. An overview of in silico design and screening: toward efficient drug discovery. http:// www.currentdrugdiscovery.com March 2002, p. 20-23.

310. Jurs P.C., Chou J.T., Yuan M. Computer-assisted studies of chemical carcinogens. A heterogeneous data set. J. Med. Chem., 1979, v. 22, N 5, p. 476-483.

311. Jurs P.C., Lawson R.G. Analysis of chemical structure-biological activity using clustering methods. Chemometrics and Intell. Lab. Syst., 1991, v. 10, p. 81-83.

312. Kansy M. Molecular properties. In: Structure-property correlations in drug research. Ed.Van de Waterbeemd H., Academic Press, London, 1996, p. 11-54.

313. Karcher W., Karabunarliev S. The use of computer based structure-activity relationships in the risk assessment of industrial chemicals. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1996, v. 36, p. 672-677.

314. Karelson M., Lobanov V.S., Katritzky A.R. Quantum-chemical descriptors in QSAR/QSPR studies. Chem. Rev., 1996, v. 96, N 3, p. 1027-1043.

315. Katritzky A.R., Gordeeva E.V. Traditional topological indices vs electronic, geometrical, and combined molecular descriptors in QSAR/QSPR research. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1993, v. 33, N 6, p. 835-857.

316. Katritzky A.R., Petrukhin R., Tatham D. et al. Interpretation of quantitative structure-property and-activity relationships. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v.41. p. 679-685.

317. Kauffman G.W., Jurs P.C. QSAR and k-nearest neighbor classification analysis of selective cyclooxygenase-2 inhibitors using topologically-based numerical descriptors. -J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 1553-1560.

318. Kaufman J.J., Kerman E. The structure of psychotropic drugs (including theoretical prediction of a new class of effective neuroleptics. Int. J. Quantum Chem. Quantum Biol. Symp. No. 1, 1974, p. 259-287.

319. Kellogg G.E., Abraham D.J. Hydrophobicity: is log P0/w more than the sum of its parts? Eur. J. Med. Chem., 2000, v. 35, p. 651-661.

320. Keseru G.M. A virtual high throughput screen for high affinity cytochrome P450cam substrates. Implications for in silico prediction of drug metabolism. J. Com-put.-Aided Mol. Design, 2001,v. 15, p. 649-657.

321. Keseru G.M., Molnar L. METAPRINT: a metabolic fingerprint. Application to cassette design for high-throughput ADME screening. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 437-444.

322. Khadikar P.V. On a novel structural descriptor PI. Nat. Acad. Sci. Lett., 2000, v. 23, N7-8, p. 113-118.

323. Khadikar P.V., Karmarkar S., Singh S., Shrivastava A. Use of the PI index in predicting toxicity of nitrobenzene derivatives. Bioorg. Med. Chem., 2002, v. 10, p. 31633170.

324. Khadikar P.V., Phadnis A., Shrivastava A. QSAR study on toxicity to aqueous organisms using the PI index. Bioorg. Med. Chem., 2002, v. 10, p. 1181-1188.

325. Khadikar P.V., Singh S., Shrivastava A. Novel estimation of lipophilic behavior of polychlorinated biphenyls. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, v. 12, p. 1125-1138.

326. Kier L.B. A shape index from molecular graphs. Quant. Struct.-Act. Relat., 1985, v. 4, p. 109-116.

327. Kier L.B. An index of molecular flexibility from kappa shape attributes. — Quant. Struct.-Act. Relat., 1989, v. 8, p. 218-221.

328. Kier L.B. Distinguishing atom differences in a molecular graph shape index. -Quant. Struct.-Act. Relat., 1986, v. 5, p. 7-12.

329. Kier L.B. Molecular orbital theory in drug research. N.Y.: Academic .Press, New York, 1971,258 pp.

330. Kier L.B. Shape indexes of orders one and three from molecular graphs. Quant. Struct.-Act. Relat., 1986, v. 5, p. 1-7.

331. Kier L.B., Hall L.H. Derivation and significance of valence molecular connectivity. -J. Pharm. Sci., 1981, v. 70, p. 583-589.

332. Kier L.B., Hall L.H. Intermolecular accessibility. The meaning of molecular connectivity. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 792-795.

333. Kier L.B., Hall L.H. Molecular connectivity in chemistry and drug research. Academic .Press, New York, 1976, 257 pp.

334. Kier L.B., Hall L.H. Molecular structure description: the electrotopological state. Academic Press, London, 1999, 286 pp.

335. Kim K.H. Comparison of classical and 3D QSAR. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p. 619-642.

336. Kim K.H., Hansch C., Fukunaga J.Y. et al. Quantitative structure-activity relationships in 1-aryl-2-(alkylamino)ethanol antimalarials. J. Med. Chem., 1979, v. 22, p. 366391.

337. King C.M., Land S.J., Jones R.F. et al. Role of acetyltransferases in the metabolism and carcinogenicity of aromatic amines. Mutat. Res., 1997, v. 376, p. 123-128.

338. King R.W. Chemistry or biology: which comes first after the genome is sequenced? Chem. Biol., 1999, v. 6, p. R327-R333.

339. Klebe G. Recent developments in structure-based drug design. J. Mol. Med.,2000, v. 78, p. 269-281.

340. Klebe G. Structural alignment of molecules. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden,1993, p. 173-199.

341. Klebe G. Virtual screening: an alternative or complement to high throughput screening? Perspect. Drug Discov. Des., 2000, v. 20, p. VI-XI (Preface).

342. Klein C., Kaiser D., Kopp S. et al. Similarity based SAR (SIBAR) as tool for early ADME profiling. J. Comput.-Aided Mol. Design, 2002, v. 16, p. 785-793.

343. Klopman G. Artificial intelligence approach to structure-activity studies. Computer automated structure evaluation of biological activity of organic molecules. J. Am. Chem. Soc., 1984, v. 106, p. 7315-7321.

344. Klopman G., Li J.-Y., Wong S., Dimayuga M. Computer automated log P calculations based on an extended group contribution approach. J. Chem. Inf. Comput. Sci.,1994, v. 34, p. 752-781.

345. Klopman G., Namboodiri K., Schochet M. Simple method of computing the partition coefficients. J. Comput. Chem., 1985, v. 6, p. 28-38.

346. Klopman G., Raychaudhury C., Henderson R.V. A new approach to structure-activity using distance information content of graph vertices, a study with phenylal-kylamines. Math. Comput. Modelling, 1988, v. 11, p. 635-640.

347. Klopman G., Rosenkranz H.S. Approaches to SAR in carcinogenesis and mutagenesis. Prediction of carcinogenicity/mutagenicity using MULTI-CASE. Mutat. Res., 1994, v. 305, p. 33-46.

348. Knapman K. Predicting ADME properties. http:// www.chemweb.com/alchem/2001/molmodel/ mmOl 0302adme.html

349. Koch M.H.J. The conformation of neuroleptic drugs. Mol. Pharmacol., 1974, v. 10, p. 425-437.

350. Kollman P. Free energy calculations: applications to chemical and biochemical phenomena. Chem. Rev., 1993, v. 93, p. 2395-2417.

351. Kowalski B.R., Bender C.F. Pattern recognition. A powerful approach to interpreting chemical data. J. Am. Chem. Soc., 1972, v. 94, p. 5632-5639.

352. Krysinski J., Skrzypczak A., Demski G., Predki B. Application of the rough set theory in structure activity relationship of antielectrostatic imidazolium compounds. -Quant. Struct.-Act. Relat., 2002, v. 20, p. 395-401.

353. Kubinyi H. A general view on similarity and QSAR studies. In: Computer-assisted lead finding and optimization current tools for medicinal chemistry, van de Waterbeemd H., Testa В., Folkers G., Eds, 1997, Verlag Helvetica Chimica Acta, Basel, p. 728.

354. Kubinyi H. Computer-aided drug design: facts and fictions. In: Bioactive compound design possibilities for industrial use, Ford M.G., Greenwood R., Brooks G.T. and Franke R., Eds, 1996, BIOS Scientific Publishers Limited, p. 1-14.

355. Kubinyi H. Lipophilicity and biological activity. Drug transport and drug distribution in model systems and in biological systems. Arzneimittel-Forsch.(Drug Res.), 1979, v. 29 (II), p. 1067-1080.

356. Kubinyi H. Lipophilicity and drug activity. Progr. Drug Res., 1979, v. 23, p. 97198.

357. Kubinyi H. Quantitative structure-activity relationships (QSAR) and molecular modeling in cancer research. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 1990, v. 116, p. 529-537.

358. Kubinyi H. Quantitative structure-activity relationships. 7. The bilinear model, a new model for nonlinear dependence of biological activity on hydrophobic character. J. Med. Chem., 1977, v. 20, p. 625-629.

359. Kubinyi H. Quantitative structure-activity relationships. IV. Non-linear dependence of biological activity on hydrophobic character: a new model. Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), 1976, v. 26, p. 1991-1997.

360. Kubinyi H. The third dimension in QSAR: an introduction. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p. 3-10.

361. Kubinyi H. Variable selection in QSAR studies. I. An evolutionary algorithm. -Quant. Struct.-Act. Relat., 1994, v. 13, p. 285-294.

362. Kubinyi H. Variable selection in QSAR studies. II. A highly efficient combination of systematic search and evolution. Quant. Struct.-Act. Relat., 1994, v. 13, p. 395-401.

363. Kubinyi H. Variable selection in QSAR studies. In: QSAR and molecular modelling: concepts, computational tools and biological applications. Sanz F., Giraldo J., Manaut F., Eds, 1995, J.R. Prous Publishers, Barcelona, p. 27-29.

364. Kubinyi H., Kehrhahn O.-H. Quantitative structure-activity relationships. VI. Nonlinear dependence of biological activity on hydrophobic character: calculation procedures for the bilinear model. Arzneim.-Forsch. (Drug Res.), 1978, v. 28, p. 598-601.

365. Kulkarni V.M., Govil G. Design of biologically active compounds. J. Sci. and Ind. Res., 1977, v. 36, p. 446-453.

366. Kurup A. C-QSAR: a database of 18000 QSARs and associated biological and physical data. J. Comput.-Aided Mol. Des., 2003, v. 17, p. 187-196.

367. Labanowski J.K., Motoc I., Dammkoehler R.D. The physical meaning of topological indices. Comput. Chem., 1991, v. 15, N 1, p. 47-53.

368. Labute P. A widely applicable set of descriptors, http:// www.chemcomp.com/feature/vsadesc.htm.

369. Labute P. Binary QSAR: a new technology for HTS and UHTS data analysis. -http:// www.chemcomp.com/feature/htsbqsar.htm.

370. Lajiness M.S. Applications of molecular similarity/dissimilarity in drug research. In: Structure-property correlations in drug research. Van de Waterbeemd H., Ed., Academic Press, London, 1996, p. 179-205.

371. Landa S., Machasek B. Collect. Czech. Chem. Communs, 1933, v. 5, p. 1- 5.

372. Langer Т., Hoffmann R.D., Bachmair F.,Begle S. Chemical function based pharmacophore models as suitable filters for virtual 3D-database screening. J. Mol. Struct. (THEOCHEM),2000, v. 503, p. 59-72.

373. Lee, E. J., Kim, S. R., Kim, J., Kim, Y. C. Hepatoprotective Phenylpropanoids From Scrophularia Buergeriana Roots Against CCl(4)-Induced Toxicity: Action Mechanism and Structure-Activity Relationship. Planta Med., 2002, v. 68, p. 407-411.

374. Lemmen C. Molecular superpositioning a powerful tool for drug design. In: Rational approaches to drug design. Holtje H.-D., Sippl W., Eds, 2001, Prous Science, Barcelona, p. 293-306.

375. Lemmen C., Lengauer T. Computational methods for the structural alignment of molecules. J. Comput-Aided Mol. Des., 2000, v. 14, p. 215-232.

376. Leo A., Jow P.Y.C., Silipo C., Hansch C. Calculation of hydrophobic constant (log P) from 7t and/constants. J. Med. Chem., 1975, v. 18, N 9, p. 865-868.

377. Leo A.J. Calculating log Poct from structures. Chem. Rev., 1993, v. 93, p. 1281 -1306.

378. Leo A.J. The future of log P calculation. In: Lipophilicity in drug action and toxicology. Pliska V., Testa В., van de Waterbeemd H., Eds, VCH Publishers, Weinheim, 1996, p. 157-171.

379. Leo A. J., Hansch C. Role of hydrophobic effects in mechanistic QSAR. Perspect. Drug Discov. Des., 1999, v. 17, p. 1-25.

380. Leo A.J., Hoekman D. Calculating log P(oct) with no missing fragments; the problem of estimating new interaction parameters. Perspect. Drug Discov. Des., 2000, v. 18, p. 19-38.

381. Liebman M. Bioinformatics: an editorial perspective. http:// www.netsci.org/Science/Bioinform/featureO 1 .html

382. Lien E.J., Guo Z.R., Li R.I. Use of dipole moments as a parameter in drug-receptor interactions and quantitative structure-activity relationship studies. J. Pharm. Sci., 1982, v. 71, p. 641-655.

383. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv. Drug. Deliv. Rev., 1997, v. 23, p. 3-25.

384. Livingstone D.J. Structure property correlations in molecular design. In: Structure-property correlations in drug research. Ed.Van de Waterbeemd H., Academic Press, London, 1996, p. 81-110.

385. Livingstone D.J. The characterization of chemical structures using molecular properties. A survey. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 195-209.

386. Locke W. Modern drug discovery. http:// www.chemweb.com/alchem/2001 /spotlight/sp010119drug.html

387. Loew J., Sudhindra B.S., Burt S. et al. Aromatic amine carcinogenesis: activation and interaction with nucleic acid bases. Int. J. Quantum Chem.: Quantum Biology Symp. No. 6,1979, p. 259-281.

388. Lorber D.M. Computational drug design. Chem. Biol., 1999, v. 6, p. R227-R228.

389. Lucic В., Lukovits I., Nikolic S., Trinajstic N. Distance-related indexes in the quantitative structure-property relationship modeling. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, N3, p. 527-535.

390. Luke B.T. Evolutionary programming applied to the development of quantitative structure-activity relationships and quantitative structure-property relationships. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1994, v. 34, p. 1279-1287.

391. Lutz M.W., Menius J.A., Laskody R.G. et al. Statistical considerations in high throughput screening. http:/ www.netsci.org/science/screening/feature05.html.

392. Manallak D.T., Ellis D.D., Livingston D.J. Analysis of linear and nonlinear QSAR data using neural networks. J. Med. Chem., 1994, v. 37, p. 3758-3767.

393. Mannhold R., Cruciani G., Dross K., Rekker R. Multivariate analysis of experimenщ tal and computational descriptors of molecular lipophilicity. J. Comput.-Aided Mol.

394. Des., 1998, v. 12, p. 573-581.

395. Mannhold R., Dross K. Calculation procedures for molecular lipophilicity: a comparative study. Quant. Struct.-Act. Relat., 1996, v. 15, p. 403-409.

396. Mannhold R., Rekker R. The hydrophobic fragmental constant approach for calculating log P in octanol/water and aliphatic hydrocarbon/water systems. Perspect. Drug Discov. Des., 2000, v. 18, p. 1-18.

397. Mannhold R., van de Waterbeemd H. Substructure and whole molecule approaches for calculating log P. J. Comput.-Aided Mol. Des., 2001, v. 15, p. 337-354.

398. Marchand A.P. Diamondoid hydrocarbons delving into nature's bounty. - Science, 2003, v. 299, p. 52-53.

399. BIOS Scientific Publishers Limited, p. 153-162.

400. Marino D., Peruzzo P., Castro E.A., Toropov A. A. QSPR modeling of lipophilicity by means of correlation weights of local graph invariants. http:// pre-print.chemweb.com/physchem/0203002

401. Martin Y.C. A practitioner's perspective of the role of quantitative structure-activity analysis in medicinal chemistry. J. Med. Chem., 1981, v. 24, N 3, p. 229-237.

402. Martin Y.C. Challenges and prospects for computational aids to molecular diversity. Perspect. Drug Discov. Des., 1997, v. 7/8, p. 159-172.

403. Martin Y.C. Opportunities for computational chemists afforded by the new strategies in drug discovery: an opinion. http: // www.netsci.org/Combichem/feature09.html

404. Martin Y.C., Hackbarth J.J. Theoretical model-based equations for the linear free energy relationships of the biological activity of ionizable substances. 1. Equilibrium-controlled potency. J. Med. Chem., 1976, v. 19, p. 1033-1039.

405. Martin Y.C., Holland J.B., Jarboe C.H., Plotnikoff N. Discriminant analysis of the relationship between physical properties and the inhibition of monoamine oxidase by aminotetralines and aminoindans. J. Med. Chem., 1974, v. 17, p. 409-413.

406. Martin Y.C., Kofron J.L., Traphagen L.M. Do structurally similar molecules have similar biological activity? J. Med. Chem., 2002, v. 45, p. 4350-4358.

407. Martin Y.C., Lin C.T. Three-dimensional quantitative structure-activity relationships: D2 dopamine agonists as an example. In: The practice of medicinal chemistry.m Wermuth C., Ed., 1996, Academic Press, London, p. 459-483.

408. Martin Y.C., Lin C.T., Hetti C., DeLazzer J. PLS analysis of distance matrices to detect nonlinear relationships between biological potency and molecular properties. J. Med. Chem., 1995, v. 38, p. 3009-3015.

409. Martin Y.C., Panas H.N. Mathematical consideration in series design. J. Med. Chem., 1979, v. 22, p. 784-791.

410. Matter H. Selecting optimally diverse compounds from structure databases: a validation study of two dimensional and three-dimensional molecular descriptors. J. Med. Chem., 1997, v. 40, p. 1219-1229.

411. McCann J., Choi E., Yamasaki E., Ames B.N. Detection of carcinogens as mutagens in the Salmonella/microsome test: assay of 300 chemicals. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1975, v. 72, p. 5135-5139.

412. McFarland J.W. On the parabolic relationship between drug potency and hydropho-bicity. J. Med. Chem., 1970, v. 13, p. 1192-1196.

413. McGregor M.J., Pallai P.V. Clustering of large databases of compounds: using the MDL "keys" as structural descriptors. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1997, v. 37, p. 443448.

414. McGregor M.J., Muskal S.M. Pharmacophore fingerprinting. 1. Application to QSAR and focused library design. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999,v. 39, p. 569-574.

415. Mekenyan O., Karabunarliev S., Bonchev D. The OASIS concept for predicting the biological activity of chemical compounds. J. Math. Chem., 1990, v. 4, p. 207-215.

416. Mestres J., Knegtel R.M.A. Similarity versus docking in 3D virtual screening.- Per-spect. Drug Discov. Des., 2000, v. 20, p. 191-207.

417. Meyer H. Arch. Exp. Athol. And Pharmacol., 1899, v. 42, p. 109 (Цит. по Ландау, 1981.).

418. Meyer К. H., Hemmi H. Biochem. Ztschr., 1935, v. 277, p. 39-71 (Цит. по Ландау, 1981.).

419. Meylan W.M., Howard P.H. Estimating log P with atom/fragments and water solubility with log P. Perspect. Drug Discov. Des., 2000, v. 19, p. 67-84.

420. Mezey P.G. Computer aided drug design: some fundamental aspects. J. Mol. Model., 2000, v. 6, p. 150-157.

421. Michalic Z., Trinajstic N. A graph-theoretical approach to structure-property relationships. J. Chem. Educ., 1992, v. 69, N 9, p. 701-712.

422. Mihalic Z., Nicolic S., Trinajstic N. Comparative study of molecular descriptors derived from distance matrix. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1992, v. 32, p. 28-37.

423. Miller D.W. Results of a new classification algorithm combining К nearest neighbors and recursive partitioning. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 168175.

424. Milne G.W.A., Wang S., Nicklaus M.C. Molecular modeling in the discovery of drug leads. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1996, v. 36, p. 726-730.

425. Mishra R.K., Garcia-Domenech R., Galvez J. Getting discriminant functions of antibacterial activity from physicochemical and topological parameters. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41,N 2, p. 387-393.

426. Moore K.K. Structure-based drug design. http:// www.chemweb.corn/alchem/2000/molmodel/mm000908struct.html.

427. Moreau G., Broto P. Autocorrelation of molecular structures, application to SAR studies. Nouv. J. Chim., 1980, v. 4, p. 757-764.

428. Moreau G., Broto P. The autocorrelation of a topological structure: a new molecular descriptor. Nouv. J. Chim., 1980, v. 4, p. 359-360.

429. Moriguchi I., Hirono S., Liu Q. et al. Chem. Pharm. Bull., 1992, v. 40, p. 127-130.

430. Moriguchi I., Komatsu K., Matsushita Y. Adaptive least-squares method applied to structure-activity correlation of hypotensive N-alkyl-N"-cyano-N'-pyridylguanidines. -J. Med. Chem., 1980, v. 23, p. 20-26.

431. Muegge I. A knowledge-based scoring function for protein-ligand interactions: probing the reference state. Perspect. Drug Discov. Des., 2000, v. 20, p. 99-114.

432. Muegge I., Heald S.L., Brittelli D. Simple selection criteria for drug-like chemical matter. J. Med. Chem., 2001, v. 44, p. 1841-1846.

433. Muegge I., Martin Y.C. A general and fast scoring function for protein-ligand interactions: a simplified potential approach. J. Med. Chem., 1999, v. 42, p. 791-804.

434. Neely W.B. Quantitative structure-activity analysis in drug design. Chemtech., 1973, September, p. 573-576.

435. Neely W.B. The use of molecular orbital calculations as an aid in screening aromatic amines as potential carcinogens. Int. J. Quantum Chem.: Quantum Biology Symp. No. 2, 1975, p. 171-177.

436. Nendza M., Seydel J.K. Quantitative structure-activity relationships and multivariate data analysis for ecotoxic chemicals in different biotestsystems. Chemosphere, 1988, v. 17, p. 1575-1584.

437. Nendza M., Seydel J.K. Quantitative structure-activity relationships for ecotoxi-cologically relevant biotestsystems and chemicals. Chemosphere, 1988, v. 17, p. 15851602.

438. Nicolotti O., Gillet V.J., Fleming P.J., Green D.V.S. Multiobjective optimization in quantitative structure-activity relationships: deriving accurate and interpretable QSARs. -J. Med. Chem., 2002, v. 45, p. 5069-5080.

439. Nilakantan R., Bauman N., Dixon J.S., Venkataraghavan R. Topological torsion: a new molecular descriptor for SAR applications. Comparison with other descriptors. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1987, v. 27, p. 82-85.

440. Norrington F.E., Hyde R.M., Williams S.G., Wootton R. Physicochemical-activity relations in practice. 1. A rational and self-consistent data bank. J. Med. Chem., 1975, v. 18, p. 604-607.

441. Oberton E. -Z. Physiol. Chem., 1897, v. 22, p. 189-209 (Цит. по Ландау, 1981.).

442. Obertone E. Studien uber die Narkose. Fisher. Jena, 1901, p. 45 (Цит. по Ландау, 1981.).

443. Olender R., Rosenfeld R. A fast algorithm for screening for molecules containing a pharmacophore in very large virtual combinatorial libraries. J. Chem.Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 731-738.

444. Oprea T.I. Virtual screening in lead discovery: a viewpoint. Molecules, 2002, v. 7, p. 51-62.

445. Oprea T.I. Current trends in lead discovery: are we looking for the appropriate properties? Mol. Diversity, 2000, v. 5, p. 199-208.

446. Ormerud A., Willet P., Bawden D. Comparison of fragment weighting schemes for substructural analysis. Quant. Struct.-Act. Relat., 1989, v. 8, p. 115-129.

447. Orozco M., Luque F.J. On the use of AMI and MNDO wave functions to compute accurate electrostatic charges. J. Comput. Chem., 1990, v. 11, p. 909-923.

448. Otto P., Seel M., Ladik J., Miiller R. From retrospective to predictive structure activity correlations. J. Theor. Biol., 1979, v. 78, N 2, p. 197-210.

449. Pastor M., Cruciani G., McLay I. et al. Grid-independent descriptors (GRIND): a novel class of alignment-independent three-dimensional molecular descriptors. J. Med. Chem., 2000, v. 43, p. 3233-3243.

450. Patterson D.E., Cramer R.D., Ferguson A.M. et al. Neighborhood behavior: a useful concept for validation of "molecular diversity" descriptors. J. Med. Chem., 1996, v. 39, p. 3049-3059.

451. Pavia M.R. The chemical generation of molecular diversity. http:// www.netsci.org/Science/Combichem/featureO 1 .html

452. Pearlman R.S. 3D molecular structures: generation and use in 3D searching. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p. 41-79.

453. Pearlman R.S. Novel software tools for addressing chemical diversity, http:// www.netsci.org/Science/Combichem/feature08.html

454. Penniston J.T., Beckett L., Bentley D.L.,Hansch C. Passive permeation of organic compounds through biological tissue: a non-steady-state theory. Mol. Pharmacol., 1969, v. 5, p. 333-341.

455. Perez-Alvarez, V., Bobadilla, R. A., Muriel, P. Structure-Hepatoprotective Activity Relationship of 3,4- Dihydroxycinnamic Acid (Caffeic Acid) Derivatives. J. Appl. Toxicol. 2001, v. 21, p. 527-531.

456. Petrauskas A.A., Kolovanov E.A. ACD/Log P method description. Perspect. Drug Discov. Des., 2000, v. 19, p. 99-116.

457. Pirard В., Pickett S.D. Classification of kinase inhibitors using BCUT descriptors. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 1431-1440.

458. Pitman M.C., Huber W.K., Horn H. et al. FLASHFLOOD: a 3D field-based similarity search and alignment method for flexible molecules. J. Comput.-Aided Mol. Des., 2001, v. 15, p. 587-612.

459. Pogliani L. From molecular connectivity indices to semiempirical connectivity terms: recent trends in graph theoretical descriptors. Chem. Rev., 2000, v. 100, p. 38273858.

460. Poroikov V., Akimov D., Shabelnikova E., Filimonov D. Top 200 medicines: can new actions be discovered through computer-aided predictions? SAR QSAR Environ. Res., 2001, v. 12, p. 327-344.

461. Poroikov V., Filimonov D. Computer-aided prediction of biological activity spectra. Application for finding and optimization of new leads. In: Rational approaches to drug design. Holtje H.-D., Sippl W., Eds, 2001, Prous Science, Barcelona, p. 403-407.

462. Poroikov V.V., Filimonov D.A. How to acquire new biological activities in old compounds by computer prediction. J. Comput.-Aided Mol. Design, 2002, v. 16, p. 819-824.

463. Poroikov V.V., Filimonov D.A., Borodina Yu.V. et al Robustness of biological activity spectra predicting by computer program PASS for noncongeneric sets of chemical compounds. - J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 1349-1355.

464. Poroikov V.V., Filimonov D.A., Ihlenfeldt W.-D. et al. PASS biological activity spectrum predictions in the Enhanced Open NCI Database Browser. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2003, v. 43, p. 228-236.

465. Potter Т., Matter H. Random or rational design? Evaluation of diverse compound subsets from chemical structure databases. J. Med. Chem., 1998, v. 41, p. 478-488.

466. Prakash G., Hodnett E.M. Discriminant analysis and structure-activity relationships. 1. Naphthoquinones. J. Med. Chem., 1978, v. 21, p. 369-374.

467. Predicting chemical carcinogenesis in rodents. An international workshop. National Institute of Environmental Health Sciences, Research Triangle Park, NC, 1993.

468. Proudfoot J.R. Drugs, leads, and drug-likeness: an analysis of some recently launched drugs. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, v. 12, p. 1647-1650.

469. Prozialeck W.C., Weiss B. Inhibition of calmodulin by phenothiazines and related drugs: structure-activity relationships. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, v. 222, p. 509516.

470. Pungpo P., Wolschann P., Harmongbua S. Quantitative structure-activity relationships of HIV-1 reverse transcriptase inhibitors, using hologram QSAR. In: Rational approaches to drug design. Holtje H.-D., Sippl W., Eds, Prous Science, 2001, p. 206-210.

471. Purcell W.P. Quantitative structure-activity relationships of psychotropic agents. -Int. J. Quantum Chem. Quantum Biol. Symp. No. 2, 1975, p. 191-196.

472. QSAR and drug design: new developments and applications. Ed. Fujita Т., Elsevier,, Amsterdam, 1995, 493 pp.

473. QSAR and molecular modelling: concepts, computational tools and biological applications. Sanz F., Giraldo J., Manaut F., Eds, J.R. Prous Publishers, Barcelona, 1995, 688 pp.

474. QSAR in design of bioactive compounds. Ed. Kuchar M., J.R. Prous Publishers, Barcelona, 1984, 458 pp.

475. Quantitative structure-activity analysis. Proc. of the second symposium on chemical structure-biological activity relationships: quantitative approaches. Franke R., Oehme P., Eds, Akademie-Verlag, Berlin, 1978, 452 pp.

476. Raevsky O., Sapegin A., Zefirov N. The QSAR discriminant-regression model. -Quant. Struct.-Act. Relat., 1994, v.13, p. 412-418.

477. Raevsky O.A., Trepalin S.V., Trepalina H.P. et al. SLIPPER-2001 software for predicting molecular properties on the basis of physicochemical descriptors and structural similarity. - J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 540-549.

478. Randic M. Graph valence shells as molecular descriptors. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, N 3, p. 627-630.

479. Randic M. Graph-theoretical analysis of structure-property and structure-activity correlations. Int. J. Quantum Chem. Quantum Biol. Symp. N 5,1978, p. 245-255.

480. Randic M. Molecular shape profiles. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1995, v. 35, p. 373-382.

481. Randic M. Nonempirical approach to structure-activity studies. Int. J. Quantum Chem. Quantum Biol. Symp. N 11,1984, p. 137-153.

482. Randic M. Novel shape desriptors for molecular graphs. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, N 3, p. 607-613.

483. Randic M. Retro-regression another important multivariate regression improvement. - J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 602-606.

484. Randic M. The nature of chemical structure. J. Math. Chem., 1990, v. 4, p. 157184.

485. Randic M., Basak S.C. A new descriptor for structure-property and structure-activity correlations. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, N 3, p. 650-656.

486. Randic M., Basak S.C. On use of the variable connectivity index V in QSAR. Toxicity of aliphatic ethers. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, N 3, p. 614-618.

487. Randic M., Brissey G.M., Spencer R.B.,Wilkins C.L. Use of self-avoiding paths for characterization of molecular graphs with multiple bonds. Comput. Chem., 1980, v. 4, p. 27-43.

488. Randic M., Jerman-Blazic В., Trinajstic N. Development of 3-dimensional molecular descriptors. Comput. Chem., 1990, v. 14, p. 237-246.

489. Randic M., Pompe M. The variable molecular descriptors based on distance related matrices. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, N 3, p. 575-581.

490. Randic M., Sabljic A., Nicolic S., Trinajstic N. A rational selection of graph-theoretical indices in the QSAR. Int. J. Quantum Chem. Quantum Biol. Symp. N 15, 1988, p. 267-285.

491. Randic M., Zupan J. On interpretation of well-known topological indices. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 550-560.

492. Rarey M., Stahl M. Similarity searching in large combinatorial chemistry spaces. -J. Comput.-Aided Mol. Design, 2001, v. 15, p. 497-520.

493. Rational approaches to drug design. Holtje H.-D., Sippl W., Eds, 2001, Prous Science, Barcelona, 521 pp.

494. Ray S.K., Basak S.C., Raychaudhury C., Roy A.B., Ghosh J.J. Quantitative structure-activity relationship studies of bioactive molecules using structural information indices. Indian J. Chem., 1981, v. B20, N 10, p. 894-897.

495. Razinger M. Extended connectivity in chemical graphs. Theor. Chim. Acta, 1982, v. 61, p. 581-586.

496. Redl G., Cramer III R.D., Berkoff C.E. Quantitative drug design. Chem. Soc. Rev., 1977, v. 3, N 3, p. 273-292.

497. Rekker R.F. Hydrophobic aspects of binding. Farmaco. Ed. Sci., 1979, v. 34, p. 346-370.

498. Ren B. Application of novel atom-type Al topological indices in the structure-property correlations. J. Mol. Struct. ( THEOCHEM), 2002. v. 586, p. 137-148.

499. Reynolds C.H. Semiempirical MO methods: the middle ground in molecular modeling. J. Mol. Struct. (Theochem), 1997, v. 401, p. 267-277.

500. Richard A.M. Application of SAR methods to non-congeneric data bases associated with carcinogenicity and mutagenicity: issues and approaches. Mutat. Res., 1994, v. 305, p. 73-97.

501. Richard A.M. Structure-based methods for predicting mutagenicity and carcinogenicity: are we there yet? Mutat. Res., 1998, v. 400, N 1-2, p. 493-507.

502. Richards W.G. Quantum pharmacology, Butterworths, London, 1977, 213 pp.

503. Richon A.B., Young S.S. An introduction to QSAR methodology. -http://www.netsci.org/Science/Compchem/feature 19.html

504. Rogers D., Hopfinger A.J. Application of genetic function approximation to quantitative structure-activity relationships and quantitative structure-property relationships. — J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1994, v. 34, p. 854-866.

505. Rouvray D.H. Definition and role of similarity concepts in the chemical and physical sciences. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1992, v. 32, p. 580-586.

506. Rouvray D.H. The limits of applicability of topological indices. J. Mol. Struct.(THEOCHEM), 1989, v. 185, p. 187-201.

507. Rouvray D.H. The modeling of chemical phenomena using topological indices. J. Comput. Chem., 1987, v. 8, N 4, p. 470-480.

508. Rusinko A.III, Farmen M.W., Lambert C.G. et al. Analysis of large structure/biological activity data set using recursive partitioning. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, v. 39, p. 1017-1026.

509. Sabbatini G.P., Shirley W.A., Coffen D.L. The integration of high throughput technologies for drug discovery. J. Biomol. Screen., 2001, v. 6, p. 213-218.

510. Sabljic A., Trinajstic N. Quantitative structure-activity relationships: the role of topological indices. Acta Pharm. Jugosl., 1981, v. 31, N 4, p. 189-214.

511. Sadowski J. Optimization of the drug-likeness of chemical libraries. Perspect. Drug Discov. Des., 2000, v. 20,p. 17-28.

512. Sadowski J., Kubinyi H. A scoring scheme for discriminating between drugs and nondrugs. J. Med. Chem., 1998, v. 41, p. 3325-3329.

513. Saxena A.K., Ram S. Quantitative structure-activity relationships. Progr. Drug Res., 1979, v. 23, p. 199-232.

514. Scagerberg В., Bonelli D., Clementi S. et al. Principal properties of aromatic sub-stituents. A multivariate approach for design in QSAR. Quant. Struct.-Act. Relat., 1989, v. 8, p. 32-38.

515. Scherrer R.A., Howard S.M. Use of distribution coefficients in quantitative structure-activity relationships. J. Med. Chem., 1977, v. 20, p. 53-58.

516. Schleyer P. A simple preparation of adamantane. J. Am. Chem. Soc., 1957, v. 79, p. 3292-3292.

517. Schmid E.F., James K., Smith D.A. The impact of technological advances on drug discovery today. Drug Inf. J., 2001, v. 35, p. 41-45.

518. Schultz T.W., Cronin M.T.D., Netzeva T.I. The present status of QSAR in toxicology. J. Mol. Struct. (THEOCHEM), 2003, v. 622, p. 23-38.

519. Schultz T.W., Cronin M.T.D., Walker J.D., Aptula A.O. Quantitative structure-activity relationships (QSARs) in toxicology: a historical perspective. J. Mol. Struct. (THEOCHEM), 2003, v. 622, p. 1-22.

520. Selassie C.D., Klein Т.Е. Building bridges: QSAR and molecular graphics. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p. 257-275.

521. Semus S.F. CoMFA: a field of dreams? http:// www.netsci.org/Science/Compchem/featurel 1 .html

522. Seneci P., Miertus S. Combinatorial chemistry and high-throughput screening in drug discovery: different strategies and formats. Mol. Diversity, 2000, v. 5, p. 75-89.

523. Shi L.M., Fan Y., Lee J.K. et al. Mining and visualizing large anticancer drug discovery databases. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 367-379.

524. Shimada J., Ekins S., Elkin C. et al. Integrating computer-based de novo drug design and multidimensional filtering for desirable drugs. Targets, 2002, v. 1, p. 196-205.

525. Shubik P., Hartwell J.L. Survey of compounds which have been tested for carcinogenic activity. Suppl. 2. Washington, 1969.

526. Silverman B.D., Piatt D.E. Comparative molecular moment analysis (CoMMA): 3D-QSAR without molecular superposition. J. Med. Chem., 1996, v. 39, p. 2129-2140.

527. Simon Z. MTD and hyperstructure approaches. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p. 307-319.

528. Skvortsova M.I., Baskin I.I., Slovokhotova O.L. et al. Inverse problem in QSAR/QSPR studies for the case of topological indices characterizing molecular shape (Kier indices). J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1993, v. 33, p. 630-634.

529. Sporn M.B., Suh N. Chemoprevention of cancer. Carcinogenesis, 2000, v. 21, p. 525-530.

530. Stahl M., Todorov N.P., James T. et al. A validation study on the practical use of automated de novo design. J. Comput.-Aided Mol. Design, 2002, v. 16, p. 459-478.

531. Stanton D.T. Evaluation and use of BCUT descriptors in QSAR and QSPR analysis. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, v. 30, p. 11-20.

532. Stouch T.R., Kenyon J.R., Johnson S.R. et al. In silico ADME/Tox: why models fail. J. Comput.-Aided Mol. Design, 2003, v. 17, p. 83-92.

533. Structure-property correlations in drug research. Ed.Van de Waterbeemd H., Academic Press, London, 1996, 210 pp.

534. Stuper A.J., Jurs P.C. Classification of psychotropic drugs as sedatives or tranquilizers using pattern recognition techniques. J. Am. Chem. Soc., 1975, v. 97, p. 182-187.

535. Sutton L.E. Tables of Interatomic Distances in Molecules and Ions. London, 1958.

536. Suzuki Т., Kudo Y. Automatic log P estimation based on combined additive modeling methods. J. Comput.-Aided Mol. Des., 1990, v. 4, p. 155-198.

537. Swain C.G., Lupton E.S. Field and resonance components of substituent effects. J. Am. Chem. Soc., 1968, v. 90, p.4328-4337.

538. Swain C.G., Unger S.H., Rosenquist N.R., Swain M.S. Substituent effects on chemical reactivity. Improved evaluation of field and resonance components. J. Am. Chem. Soc., 1983, v. 105, p. 492-502.

539. Takanashi Y., Miyashita Y., Abe H., Sasaki S.-I. et al. A structure-biological activity study based on cluster analysis and the nonlinear mapping method of pattern recognition. Anal. Chim. Acta, 1980, v. 122, p. 241-247.

540. Tame J.R.H. Scoring functions: a view from the bench. J. Comput.-Aided Mol. Design, 1999, v. 13, p. 99-108.

541. The practice of medicinal chemistry. Ed. Wermuth C., 1996, Academic Press, London, 968 pp.

542. The Second NIEHS Predictive-Toxicology Evaluation Experiment: 30 Chemical Carcinogenicity Bioassays, Environ. Health Perspect., 1996, v. 104 (Suppl.5), p. 10011112.

543. Thibaut U. Applications of CoMFA and related 3D QSAR approaches. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Kubinyi H., Ed., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p. 661-696.

544. Thomas P.E. Analyzing chemical data in more than two dimensions: a tutorial on factor and cluster analysis. J. Chem. Educ., 1990, v. 67, N 6, p. 461-469.

545. Todeschini R. Data correlation, number of significant principal components and shape of molecules. The К correlation index. Anal. Chim. Acta, 1997, v. 348, p. 419430.

546. Todeschini R., Consonni V., Pavan M. DRAGON. Software version 2.1 2002, Milano Chemometrics & Research Group, Dept. Environmental Sciences, http:// www.disat.unimib.it/chm/

547. Todeschini R., Vighi M., Provenzani R. et al. Modeling and prediction by using WHIM descriptors in QSAR studies: toxicity of heterogeneous chemicals on Daphnia magna. Chemosphere, 1996, v. 32, p. 1527-1545.

548. Tollenaere J.P., Moereels H., Raymaekers L.A. Structural aspects of the structure-activity relationships of neuroleptics. In: Drug Design. Ariens E.J., Ed., 1980, v. 10,щ Academic, New York, p. 71 -118.

549. Tomioka N., Itai A., Iitaka Y. A method for fast energy estimation and visualization of protein-ligand interaction. J. Comput.-Aided Mol. Des., 1987, v.l, p. 197-210.

550. Topliss J.G. Utilization of operational schemes for analog synthesis in drug design. J. Med. Chem., 1972, v. 15, N 10, p. 1006-1011.

551. Topliss J.G., Costello R.J. Chance correlations in structure-activity studies using multiple regression analysis. J. Med. Chem., 1972, v. 15, p. 1065-1068.

552. Topliss J.G., Edwards R.P. Chance factors in studies of quantitative structure-activity relationships. J. Med. Chem., 1979, v. 22, p. 1238-1244.

553. Tosato M.L., Marchini S., Passerini L. et al. QSARs based on statistical design and their use for identifying chemicals for further biological testing. Environ. Toxicol, and Chem., 1990, v. 9, p. 265-277.

554. Van de Waterbeemd H. Chemometric methods used in drug discovery. In: Structure-property correlations in drug research. Ed.Van de Waterbeemd H., Academic Press, London, 1996, p. 55-80.

555. Van de Waterbeemd H. Design of bioactive compounds. In: Structure-property correlations in drug research. Ed.Van de Waterbeemd H., Academic Press, London, 1996, p. 1-9.

556. Van de Waterbeemd H., Mannhold R. Programs and methods for calculation of log P-values. Quant. Struct.-Act. Relat., 1996, v. 15, p. 410-412.

557. Varmuza K. Pattern recognition in chemistry. Springer-Verlag, Berlin, 1980,215 pp.

558. Veber D.F., Johnson S.R., Cheng H.-Y. et al. Molecular properties that influencethe oral bioavailability of drug candidates. J. Med. Chem., 2002, v.45, p. 2615-2623.

559. Villar H.O., Koehler R.T. Comments on the design of chemical libraries for screening. Mol. Diversity, 2000, v. 5, p. 13-24.

560. Vincent M.R. The next inflection point: genomics-enabled drug development. -http:// www.currentdrugdiscovery.com November 2001, p. 9-10.

561. Vineus P., Pirastu R. Aromatic amines and cancer. Cancer Causes & Control, 1997, v. 8, p. 346-355.

562. Viswanadhan V.N., Ghose A.K., Wendoloski J.J. Estimating aqueous solvation and lipophilicity of small organic molecules: a comparative overview of atom/group contribution methods. Perspect. Drug Discov. Des., 2000, v. 19, p. 85-98.

563. Vracko M. A study of structure-carcinogenic potency relationship with artificial neural networks. The using of descriptors related to geometrical and electronic structures.- J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1997, v. 37, p. 1037-1043.

564. Vracko M. A study of structure-carcinogenicity relationship for 86 compounds from NTP data base using topological indices as descriptors. SAR QSAR Environ. Res., 2000, v. 11, p. 103-115.

565. Wagener M., van Geerestein V.J. Potential drugs and nondrugs: prediction and identification of important structural features. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 280-292.

566. Waisser K. Local parameters in QSAR. In: Rational approaches to drug design. Holtje H.-D., Sippl W., Eds, 2001, Prous Science, p. 214-218.

567. Walker J.D. Applications of QSAR in toxicology: a US government perspective. -J. Mol. Struct.(THEOCHEM), 2003,v. 622, p. 167-184.

568. Waller C.L., Kellogg G.E. Adding chemical information to CoMFA models with alternative 3D QSAR fields, http: //www.netsci.org/Science/Compchem/featurelO.html

569. Walters W.P., Stahl M.T., Murcko M.A. High-throughput "virtual" chemistry. In: Encyclopedia of computational chemistry. Schleyer P.R., Allinger N.L., Clark T. et al., Eds, Wiley, Chichester, 1998, p. 1225-1237.

570. Wang R., Fu Y., Lai L. A new atom-additive method for calculating partition coefficients. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1997, v. 37, p. 615-621.

571. Wang R., Gao Y., Lai L. Calculating partition coefficient by atom-additive method.- Perspect. Drug Discov. Des., 2000, v. 19, p. 47-66.

572. Warr W.A. Combinatorial chemistry and molecular diversity. An overview. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1997, v. 37, p. 134-140.

573. Warr W.A. Commercial software systems for diversity analysis. Perspect. Drug Discov. Des., 1997, v. 7/8, p. 115-130.

574. Weber H.-P. Electronic screening: lead finding from database mining. In: The practice of medicinal chemistry. Wermuth C., Ed., Academic Press, London, 1996, p. 167178.

575. Weiner M.L., Weiner P.H. A study of structure-activity relationships of a series of diphenylaminopropanols by factor analysis. J. Med. Chem., 1973, v. 16, p. 655-661.

576. Weininger D. SMILES, a chemical language and information system. 1. Introduction to methodology and encoding rules. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1988, v. 28, p. 3136.

577. Weininger D., Weininger A., Weininger J.L. SMILES. 2. Algorithm for generation of unique SMILES notation. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1989, v. 29, p. 97-101.

578. Weiss В., Prozialeck W.C., Wallace T.L. Interaction of drugs with calmodulin: biochemical, pharmacological and clinical implications. Biochem. Pharmacol., 1982, v. 31, p. 2217-2226.

579. Wermuth C.G. Strategies in the search for new lead compounds or original working hypotheses. In: The practice of medicinal chemistry. Wermuth C., Ed., Academic Press, London, 1996, p. 81-99.

580. Wermuth C.G. The impact of QSAR and С ADD methods on drug discovery. In: Rational approaches to drug design. Holtje H.-D., Sippl W., Eds, Prous Science, Barcelona, 2001, p. 3-20.

581. Wermuth C.-G., Langer T. Pharmacophore identification. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Ed. Kubinyi H., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p. 117-136.

582. Wikel J., Dow E. The use of neural networks for variable selection in QSAR. -Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, v. 3, p. 645-651.

583. Wikel J.H., Dow E.R., Heathman M. Interpretative neural networks for QSAR. http:// www.netsci .org/ science/compchem/featute02 .htm 1.

584. Wilkins C.L., Randic M. A graph-theoretical approach to structure-property and structure-activity correlations. Theor. chim. Acta, 1980, v. 58, N 1, p. 45-68.

585. Willett P. Computational tools for the analysis of molecular diversity. Perspect. Drug Discov. Des., 1997, v. 7/8, p. 1-11.

586. Willett P., Barnard J.M., Downs G.M. Chemical similarity searching. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1998, v. 38, p. 983-996.

587. Wilton D., Willett P., Lawson K., Mullier G. Comparison of ranking methods for virtual screening in lead-discovery programs. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2003, v. 43, p. 469-474.

588. Wold S., Dunn III W.J. Multivariate quantitative structure-activity relationships (QSAR): conditions for their applicability. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1983, v. 23, N l,p. 6-13.

589. Wold S., Esbensen K., Geladi P. Principal component analysis. Chemometrics and Intell. Lab. Syst., 1987, v. 2, p. 37-52.

590. Wold S., Johansson E., Cocchi M. PLS partial least-squares projections to latent structures. In: 3D QSAR in drug design: theory, methods and applications. Ed. Kubinyi H., ESCOM Science Publishers B.V., Leiden, 1993, p. 523-550.

591. Woo Y.T., Lay D.Y., Argus M.F., Arcos J.C. Development of structure-activity relationship rules for predicting carcinogenic potential of chemicals. Toxicol. Lett., 1995, v. 79, N 1-3, p. 219-228.

592. Wootton R., Cranfield R., Sheppey G.C., Goodford P.J. Physicochemical-activity relations in practice. 2. Rational selection of benzenoid substituents. J. Med. Chem., 1975, v. 18, p. 607-613.

593. Workshop: Quantitative modeling approaches for understanding and predicting mutagenicity and carcinogenicity. Istituto Superiore di Sanita. Rome, September 3-5, 1997. Abstract book.

594. Worth A.P., Cronin M.T.D. The use of discriminant analysis, logistic regression and classification tree analysis in the development of classification models for human health effects. J. Mol. Struct. (THEOCHEM), 2003, v. 622, p. 97-111.

595. Xing L., Glen R.S. Novel methods for the prediction of log P, pKa and log D. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 796-805.

596. Xu J., Hagler A. Chemoinformatics and drug discovery. — Molecules, 2002, v. 7, p. 566-600.

597. Xu J., Stevenson J. Drug-like index: a new approach to measure drug-like compounds and their diversity. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 1177-1187.

598. Xu L., Yang J.-A., Wu Y.-P. Effective descriptions of molecular structures and the quantitative structure-activity relationship studies. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 602-606.

599. Xue L., Bajorath J. Molecular descriptors for effective classification of biologically active compounds based on principal component analysis identified by a genetic algorithm. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 801-809.

600. Xue L., Godden J.W., Bajorath J. Database searching for compounds with similar biological activity using short binary bit string representations of molecules. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, v. 39, p. 881-886.

601. Xue L., Godden J.W., Bajorath J. Evaluation of descriptors and mini-fingerprints for the identification of molecules with similar activity.- J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 1227-1234.

602. Xue L., Godden J.W., Gao H., Bajorath J. Identification of a preferred set of molecular descriptors for compound classification based on principal component analysis. -J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, v. 39, p. 699-704.

603. Xue L., Stahura F.L., Godden J.W., Bajorath J. Mini-fingerprints detect similar activity of receptor ligands previously recognized only by three-dimensional pharma-cophore-based methods.- J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, v. 41, p. 394-401.

604. Zamora I., Oprea Т., Cruciani G. et al. Surface descriptors for protein-ligand affinity prediction. J. Med. Chem., 2003, v. 46, p. 25-33.

605. Zefirov N.S., Palyulin V.A. Fragmental approach in QSPR. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2002, v. 42, p. 1112-1122.

606. Zheng W., Tropsha A. Novel variable selection quantitative structure-property relationship approach based on the k-nearest-neighbor principle. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2000, v. 40, p. 185-194.i