Бесплатный автореферат и диссертация по биологии на тему

Компьютерный анализ связи между мутагенной активностью и структурой химических соединений

ВАК РФ 03.00.15, Генетика

Содержание диссертации, кандидата биологических наук, Мустафаев, Орхан Нариман оглы

ВВЕДЕНИЕ.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1 Социальная значимость оценки потенциальной генетической опасности химических соединений.

1.1.1 Масштабы загрязнения окружающей среды.

1.1.2 Генетические последствия.

1.1.2.1 Мутации в половых клетках.

1.1.2.2 Мутации в соматических клетках.

1.2 Рождение генетической токсикологии.

1.2.1 Использование биологических тест-систем для оценки потенциальной генетической опасности химических соединений для человека.

1.2.1.1 Особенности действия мутагенов.

1.2.1.2 Принципы регистрации генотоксических эффектов химических соединений

1.2.1.3 Чувствительность, специфичность и конкордантность тест-систем

1.2.1.4 Организация процедуры биотестирования.

1.2.1.5 Ранжирование химических соединений по степени их генетической опасности

1.3 Связь между структурой соединений и их биологической активностью.

1.3.1 История вопроса.

1.3.2 Использование QSAR-анализа при оценке потенциальной мутагенной и канцерогенной опасности химических соединений.

1.3.2.1 Основные характеристики метода ТОРКАТ.

1.3.2.2 Основные характеристики программного комплекса CASE/MULTICASE.

1.3.3 Прогностическая эффективность QSAR-анализа при оценке потенциальной генетической опасности химических соединений.

1.3.4 Сравнительная эффективность существующих компьютерных программ при оценке канцерогенной опасности химических соединений.

2 МЕТОДИЧЕСКИЕ И ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ.

2.1 Материалы и методы.

2.1.1 Источники информации при создании баз данных.

2.1.2 Создание «структурной» базы данных.

2.1.3 Кодировка химических соединений, лежащая в основе программы NASA

2.2 Оценка значимости различий.

2.3 Оценка значений апостериорной вероятности.

2.3.1 Дискриминантный анализ.

2.3.2 Байесовское приближение.

2.4 Количественная мера эффективности анализа.

3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ.

3.1 Создание и эффективность компьютерной программы, учитывающей функциональные особенности структурных элементов молекул химических соединений.

3.1.1 Программа генерации дескрипторов ФОМ.

3.1.1.1 Основные типы дескрипторов.

3.1.1.2 Методы кодирования дескрипторов.

3.1.1.3 Проблема неоднозначности кодировки структурных дескрипторов.

3.1.2 Эффективность описания антимутагенной активности флавоноидов

3.1.3 Использование программ ФОМ и NASA для описания антимутагенной активности флавоноидов.

3.2 Оценка мутагенной активности химических соединений.

3.2.1 Идентификация структурных дескрипторов, статистически значимо влияющих на мутагенную активность химических соединений.

3.2.2 Сравнение эффективности анализа при исследовании антимутагенов и мутагенов.

3.2.3 Компаундные дескрипторы.

3.2.4 Генерация компаундных дескрипторов.

3.2.5 Однозначные и вероятностные идентификаторы активности.

3.2.6 Эффективность описания мутагенной активности при использовании «двойных» компаундных дескрипторов.

3.2.7 Компаунды, состоящие из двух первичных дескрипторов.

3.2.7.1 Эффективность описания мутагенной активности при использовании компаундных дескрипторов.

3.2.7.2 Эффективность прогноза мутагенной активности при использовании компаундных дескрипторов.

Введение Диссертация по биологии, на тему "Компьютерный анализ связи между мутагенной активностью и структурой химических соединений"

Актуальность темы. Масштабы использования современных технологий предполагают введение в окружающую среду вновь синтезированных химических соединений, многие из которых могут обладать мутагенной или канцерогенной активностью. Опасность этих соединений для генетического аппарата человека была осознана научным сообществом в 60-х годах прошлого столетия, в результате чего возникло новое направление в генетике - генетическая токсикология, в задачи которой входило создание методов оценки и классификации химических соединений по их мутагенной и канцерогенной опасности.

Одной из основных проблем генетической токсикологии является необходимость тестирования чрезвычайно большого числа химических соединений. По данным международного регистра CAS (Chemical Abstracts Service), в настоящее время зарегистрированы миллионы соединений. Ежедневно этот список пополняется примерно на тысячу соединений. Следовательно, для оценки мутагенной и канцерогенной активности веществ, попадающих в окружающую среду, требуется создание оперативных и экономичных систем тестирования.

Невозможность проведения экспериментов по определению генетической опасности химических соединений непосредственно на человеке обусловила создание различных тест-систем, предназначенных для предсказания мутагенной или канцерогенной активности химических соединений. При этом интерес представляют не сами полученные результаты, а их прогностическая эффективность в отношении генетических последствий воздействия на человека исследуемых соединений.

Однако эффективность биотестирования оказалась недостаточной, поскольку мутационный процесс в значительной степени зависит от метаболизма клеток-мишеней, а также от распределения мутагенов по органам и тканям многоклеточного организма. Это обстоятельство, а также требования к оперативности и экономичности системы оценки потенциальной генетической опасности химических соединений, обусловило интерес к использованию методов внеэкспериментального анализа для оценки этой опасности.

В основе внеэкспериментальных методов лежат представления о том, что все свойства химического соединения детерминируются его структурой, которая, хотя и не полностью, но достаточно хорошо отражена в их структурной формуле. Задачей имеющейся в настоящее время методологии анализа связи между структурой химических соединений и их активностью (Quantitative Structure-Activity Relationship - QSAR) является выделение тех структурных особенностей молекул химических соединений, которые отвечают за конкретную интересующую нас активность, в частности, мутагенную или канцерогенную активности. QSAR-анализ имеет высокую эффективность при исследовании ряда близкородственных соединений, однако в случае гетерогенных в химическом отношении выборок химических соединений эффективность QSAR-анализа существенно снижается. Именно с этим случаем мы сталкиваемся при анализе генетической опасности химических соединений - загрязнителей окружающей среды.

В настоящее время развито более десятка формализованных систем QSAR-анализа, которые используются для оценки мутагенной или канцерогенной активности химических соединений - потенциальных или реальных загрязнителей окружающей среды. Однако их эффективность в этом случае невысока и оказывается ниже эффективности экспертной оценки.

Это означает, что использующийся в настоящее время формализм при описании мутагенной и канцерогенной активности химических соединений - загрязнителей окружающей среды - требует своего дальнейшего развития.

Цели и задачи исследования. Цель настоящей работы заключается в разработке и применении формализованного способа оценки наличия или 5 отсутствия биологической активности (мутагенной и антимутагенной) у химических соединений. Для этого решаются следующие задачи:

1. Создание базы данных химических соединений, исследованных на наличие мутагенной активности;

2. Разработка и реализация в программном продукте новых принципов описания мутагенной и канцерогенной активности химических соединений;

3. Разработка методов выявления структурных дескрипторов соединений, значимо влияющих на их активность;

4. Оценка прогностической эффективности разработанной методологии С^АЯ при анализе мутагенной активности химических соединений.

Научная новизна. Впервые разработан метод описания структуры химических соединений, при котором соединение рассматривается как набор из замкнутых (циклы, бициклы и т.д.) и разомкнутых (функциональные группы, ответвления) химических цепей. Данный метод позволяет учитывать не только наличие определенных структурных фрагментов, но и места соединения фрагментов разного рода (в частности, прикрепление функциональной группы к определенному атому в кольце).

Создана компьютерная программа, в которой реализован новый принцип описания мутагенной и канцерогенной активности химических соединений, основанный на отборе значимо влияющих на биологическую активность компаундных структурных дескрипторов, являющихся сочетанием нескольких фрагментов структуры, представленных в молекулах химических соединений.

Для определения структурных особенностей, влияющих на наличие активности у химических соединений, использованы компаундные дескрипторы, которые представляют собой комбинацию двух и более одиночных дескрипторов. Использование компаундов позволяет учитывать дескрипторы, кодирующие не связанные между собой фрагменты, а также 6 определять влияние не только наличия, но и отсутствия определенного фрагмента структуры на биологическую активность.

Практическая значимость. Созданная компьютерная программа, в которой реализованы новые принципы описания биологической активности химических соединений, обладает большей прогностической эффективностью по сравнению с существующими при анализе гетерогенных в химическом отношении выборок химических соединений. Эта программа может быть использована при оценке не только мутагенной и канцерогенной опасности соединений, но и при оценке тератогенной, токсической и др. опасностей, связанных с «химическим» загрязнением окружающей среды для человека.

Развиваемые нами принципы описания активности химических соединений, реализованные в программный продукт, могут также быть использованы в практике исследований, направленных на оценку и предотвращение опасности для человека, связанной с загрязнением окружающей среды.

1 Литературный обзор

Заключение Диссертация по теме "Генетика", Мустафаев, Орхан Нариман оглы

5 Выводы

1. Созданы базы данных, содержащие структурные формулы химических соединений и их мутагенную и антимутагенную активность, адаптированные для компьютерного использования при проведении QSAR-анализа;

2. Разработана компьютерная программа, названная ФОМ, для генерации дескрипторов, описывающих структуру химических соединений как комбинацию замкнутых последовательностей атомов (кольца, скелеты) и ответвлений от них. Это позволяет учитывать типы колец и функциональных групп, а также места прикрепления (позицию) к скелетным структурам различных функциональных групп;

3. Обоснован и реализован в программе BioGenic новый принцип описания мутагенной и канцерогенной активности с помощью компаундных структурных дескрипторов, представляющих собой сочетания фрагментов структуры молекулы химических соединений;

4. Для группы флавоноидов идентифицированы структурные дескрипторы, позволяющие с высокой эффективностью (95% - для NASA и 93,7% - для ФОМ) описать их антимутагенную активность;

5. Показано, что использование компаундных структурных дескрипторов существенно (в два и более раз) повышает прогностическую эффективность QSAR-анализа при оценке мутагенной активности химических соединений.

4 Заключение

Анализ литературных данных показывает, что возникшее в результате осознания потенциальной генетической опасности химических соединений для человека новое научное направление, получившее название генетической токсикологии, не решило свою основную задачу. Сегодня не существует достаточно эффективной и вместе с тем экономичной и оперативной системы регистрации мутагенной и канцерогенной активности химических соединений, которые реально или потенциально представляют собой загрязнители окружающей среды. Вместе с тем, массовые исследования мутагенной активности тысяч химических соединений с использованием десятков тест-систем, созданных на базе различных биологических объектов, внесло существенный вклад в наше понимание механизмов, лежащих в основе индуцированного мутагенеза и канцерогенеза. Стало ясно, что если ионизирующая радиация является безусловным мутагеном и канцерогеном, то для химических соединений это далеко не так. Мутагенные свойства химических соединений зависят от целого ряда условий. В результате, в настоящее время выделяют мутагены in vitro, соматические мутагены, мутагены в половых клетках и т.д. Известно, что мутагенез и канцерогенез может зависеть от видовой, половой и тканевой специфичности клеток. В результате подавляющее большинство химических соединений является мутагенами при использовании одних тест-систем, и таковыми не являются при использовании других. Эти результаты, с одной стороны, существенно расширили наши представления о процессе возникновения мутаций, а с другой стороны явились принципиальной трудностью при реализации оценки мутагенной и канцерогенной опасности химических соединений при использовании процедуры их биотестирования. В настоящее время ни для одного химического соединения нет убедительных экспериментальных доказательств, что они являются мутагенами, и, соответственно, не существует данных такого рода об отсутствии мутагенной активности для

96 человека. В случае канцерогенов ситуация ненамного лучше. Лишь для порядка пятидесяти химических соединений имеются доказательства того, что они являются безусловными канцерогенами, и только одно соединение (капролактам) относится к категории безусловно безопасных по критерию канцерогенной опасности для человека. В результате следует констатировать, что все химические соединения могут обладать мутагенной или канцерогенной активностью для человека, то есть они являются потенциальными мутагенами и канцерогенами. В настоящее время принято оценивать уровень этой потенциальной мутагенной или канцерогенной опасности, используя вес доказанности наличия у химических соединений этих активностей. Оценка этого уровня опасности не формализована, и происходит на экспертном уровне. В нашей лаборатории обоснована целесообразность использования в качестве меры доказанности специальной функции, которая с точностью до знака и масштаба равна значению полной информации, включающей в себя априорную информацию и информацию, полученную в ходе анализа, о наличии либо отсутствии мутагенной/канцерогенной активности у испытуемых химических соединений. Ранее эта мера эффективности использовалась при оценке результатов биотестирования. Для оценки эффективности (28А11-анализа такой подход впервые используется в данной работе. Переход от вероятностных к информационным критериям эффективности позволяет интегрально оценить эффективность анализа и, таким образом, проводить сравнение этой эффективности при разных способах его проведения.

Низкая эффективность биотестирования как при оценке канцерогенной, так и мутагенной опасности химических соединений стимулировала внедрение в эту процедуру методов (^БАЯ-анализа.

Очевидно, что все свойства химических соединений определяются его химической структурой, в той или иной степени отраженной в его химической формуле. В результате основной проблемой (^БАЯ-анализа является идентификация тех структурных особенностей молекулы химического соединения, которые отвечают за интересующее нас свойство.

Исторически зарождение (28А11-анализа связано с целью удешевления поиска и разработки лекарственных препаратов. В этих случаях речь идет об идентификации группы атомов в структуре химического соединения, представляющей собой фармакофор, который взаимодействует со специфическим клеточным рецептором, и таким образом осуществляет свою фармакологическую функцию. При этом, как правило, имеется лидерное химическое соединение и ряд его модификаций. В пределах этого ряда и осуществляется (^БАП-анализ. В этих условиях язык описания с использованием квантово-механических параметров, структурных дескрипторов и т.д. с высокой эффективностью справляется с этой задачей. Высокая эффективность рБАЯ-анализа при использовании традиционных методов продемонстрирована нами при исследовании антимутагенной активности флавоноидов, представляющих собой группу близкородственных соединений.

Очевидно, что введенные в биосферу химические соединения представляют собой чрезвычайно гетерогенную в химическом отношении популяцию, и в этом случае ситуация иная. Прямое использование уже развитых методологий (^АЯ-анализа для целей оценки мутагенной и канцерогенной опасности химических соединений показало их низкую эффективность (Веш§ш, 2004). Аналогичные результаты получены в данной работе при использовании одиночных дескрипторов для оценки мутагенной активности химических соединений, представляющих собой загрязнители окружающей среды.

В результате возникает необходимость развития других принципов описания мутагенной и канцерогенной активности химических соединений. В частности, мутагенная или канцерогенная активность химического соединения определяется наличием у него не одного, а нескольких свойств, таких как растворимость, способность преодолевать клеточные барьеры, и способность поражать молекулу ДНК в клетках-мишенях. Кроме того, необходимо учитывать способность к биотрансформации соединений и свойства возникающих при этом продуктов. Естественно предположить, что этот комплекс свойств в общем виде может определяться не одной особенностью химической структуры (структурным дескриптором), а их сочетанием - компаундом.

При использовании статистических методов в случае генерации так называемых одиночных структурных дескрипторов, представляющих собой группу химически связанных между собой атомов, эти особенности, определяющие активность химических соединений, могут быть представлены в различных фрагментах, и в результате они не будут отобраны при использовании тех или других статистических критериев.

В этой связи отбор статистически значимых дескрипторов необходимо осуществлять как на уровне одиночных, так и на уровне компаундных дескрипторов, представляющих собой сочетание различных одиночных фрагментов молекул. В целом, идея использования при распознавании образа не только простых признаков, но и их комбинаций не нова (Бонгард, 1967). Однако в О^АЯ-анализе данная методика не используется. Исключение составляет программа МиЬПСАБЕ, которая подбирает к каждому выявленному биофору дополнительный дескриптор - модулятор, и тем самым переходит от анализа одиночных дескрипторов к анализу их комбинаций. Однако, поскольку модулятор подбирается к статистически значимому дескриптору, следовательно, одиночные дескрипторы, являющиеся статистически незначимыми, исключаются из анализа, несмотря на то, что в комбинации они могут оказаться статистически значимыми.

Нами реализован другой подход, когда изначально генерируются одиночные дескрипторы, затем их комбинации - двойные и тройные компаунды, и оценка значимости ведется как на уровне одиночных дескрипторов, так и на уровне их сочетаний.

Понятно, что в любом случае использование статистических методов не гарантирует, что все отбираемые дескрипторы являются не только статистически, но и биологически значимыми в том смысле, что их наличие в структуре соединения обуславливает его активность, прямо или косвенно влияющая на способность индуцировать мутации и/или злокачественные опухоли. При использовании статистических методов наряду с биологически значимыми могут отбираться и ложные дескрипторы. При этом ужесточение критериев отбора может привести к потере истинных признаков. В результате мы имеем набор отобранных дескрипторов, в которых с определенной вероятностью присутствуют дескрипторы, реально влияющие на биологическую активность. За каждым дескриптором скрывается тот или иной механизм, обуславливающий активность химических соединений. В результате окончательная идентификация биологически значимых дескрипторов связана с исследованием этих возможных механизмов, приводящих к мутагенной или канцерогенной активности исследуемых соединений, содержащих данный дескриптор.

При этом могут возникать разные ситуации, когда в основе активности соединений, содержащих тот или иной дескриптор, лежат известные механизмы действия, в других случаях мы можем сталкиваться с неизвестными в настоящее время механизмами мутагенного или канцерогенного действия химических соединений.

При исследовании «биологического смысла» структурных дескрипторов наряду с традиционными экспериментальными исследованиями в последние годы получили свое развитие также методы компьютерного моделирования клеточных процессов, влияющих на эффективность индуцированного мутагенеза, в частности, процесса биотрансформации химических соединений. К числу программно реализованных подходов такого рода следует отнести программу МЕТА.

В целом, использование в качестве меры потенциальной генетической опасности химических соединений веса доказанности предполагает использование наших знаний о процессах индуцированного мутагенеза и канцерогенеза, которые при формализованном подходе аккумулируются в специальных базах данных. Как мы уже говорили, все развивающиеся в настоящее время методологии рБАЯ-анализа можно разделить на два направления по принципу использования этих знаний. При реализации первого направления накопленные знания используются на начальном этапе формирования библиотеки биологически значимых дескрипторов. Второе направление предполагает индукцию всевозможных структурных фрагментов молекулы (или их сочетаний), отбор среди них статистически значимых, и лишь на последнем этапе - выяснение биологического смысла этих отобранных статистически значимых структурных дескрипторов. Эти развивающиеся в настоящее время направления не являются взаимоисключающими, а напротив, они дополняют друг друга. Однако конструктивность последнего направления, как уже не раз говорилось, связана с возможностью проведения направленных исследований ранее неизвестных механизмов индуцированного мутационного процесса и канцерогенеза, и этим, на наш взгляд, определяются его преимущества.

Библиография Диссертация по биологии, кандидата биологических наук, Мустафаев, Орхан Нариман оглы, Москва

1. Абилев С.К. Метаболическая активация мутагенов // М., ВИНИТИ. 1986. Общая генетик. Т.9. С.5-96.

2. Абилев С.К., Любимова И.К. Метод QSAR и его роль в общей процедуре тестирования генотоксичности // В сб.: Мутагены и канцерогены в окружающей среде: Новые подходы к оценке риска для здоровья // Санкт-Петербург: НИИ Химии СПбГУ. 1998. С.117-126.

3. Баскин И.И., Любимова И.К., Абилев С.К., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Исследование количественной связи между мутагенной активностью химических соединений и их структурой. Замещенные бифенилы // Докл. АН. 1993. Т.332. С.587-589.

4. Баскин И.И., Любимова И.К., Абилев С.К., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Количественная связь между мутагенной активностью гетероциклических аналогов пирена и фенантрена и их структурой // Докл. АН. 1994. Т.339. С.106-108.

5. Бочков Н.П., Шрам Р.Я., Кулешов Н.П., Журков B.C. Система оценки химических веществ на мутагенность: общие принципы, практические рекомендации и дальнейшие разработки // Генетика. 1975. Т.П. С.156-169.

6. Вапник В.Е., Червоненкис А.Я. Теория распознавания образов. М.: Наука. 1979. 237 с.

7. Горбунов В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. // Санкт-Петербург, «БИОНТ». 1994.

8. Государственный доклад «О состоянии и об охране окружающей среды Российской Федерации в 2001 году» Министерства природных ресурсов России (http://www.mnr.gov.ru).

9. Джеджелава Д.А, Егоров И.А., Тарасов В.А. Рекомбинантная плазмида для выявления мутагенов, индуцирующих SOS-функции в клетках

10. Escherichia coli. // Докл. АН СССР. 1988, Т. 298. С.473-476.

11. Джеджелава Д.А., Егоров И.А., Тарасов В.А. Индукция SOS-функций в клетках E.coli при действии различных типов химических мутагенов//Генетика. 1989. Т.20. С.1551-1558.

12. Дубинин Н.П. Химические мутагены окружающей среды// М., Наука. 1983.202с.

13. Дубинин Н.П., Пашин Ю.В. Мутагенез и окружающая среда // М. Наука. 1978. 240 с.

14. Ежов А.А., Шумский С.А. Нейрокомпьютер и его применение в экономике. //- М.: МИФИ. 1998. С.57.

15. Любимова И.К., Абилев С.К., Гальберстам Н.М., Баскин И.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Компьютерное предсказание мутагенной активности замещенных полициклических соединений // Известия АН. Сер.биол. 2001. №2. С. 180-186.

16. Порошенко Г.Г., Абилев С.К. Антропогенные мутагены и природные антимутагены // М., ВИНИТИ, 1988. Общая генетика. Т. 12. С.1-204.

17. Раппопорт И. А. Карбонильные соединения и химический механизм мутаций // Докл. АН СССР. 1946. Т.54, № 1. С.65-67.

18. Рубенчик Б.Л. Образование канцерогенов из соединений азота // Киев. Наук.думка. 1990. 220 с.

19. Тарасов В.А. Принципы качественной и количественной оценки генетической опасности химических веществ / В кн.: Мутагены и канцерогены окружающей среды и наследственность человека. М. 1994. С. 3-66.

20. Тарасов В.А. Принципы количественной оценки генетической опасности химических загрязнителей биосферы / В сб.: Мутагены и канцерогены в окружающей среде: Новые подходы к оценке риска для здоровья // Санкт-Петербург: НИИ Химии СПбГУ. 1998. С.92-117.

21. Тарасов В.А., Асланян М.М., Абилев С.К. Принципыформализованной количественной оценки генетической опасности химических соединений для человека. // Генетика. 1999. Т.35. с.1585-1599.

22. Фонштейн JI.M. Роль процессов биотрансформации в индуцированном мутагенезе. В Сб.: Современные проблемы генетических последствий загрязнений окружающей среды и охраны генофонда (материалы Секции) . Алма-Ата, «Наука». 1989. С. 114-125.

23. Худолей В.В. Химические факторы, вызывающие рак (справочник) // Санкт-Петербург: ИЦ "Блиц". 1993. 38 с.

24. Худолей В.В., Майорова И.Г. Современные представления о метаболической активации канцерогенов и факторах, её модифицирующих // Успехи соврем, биол. 1988. Т. 105. С. 450-466.

25. Худолей В.В., Филов В.А. Химические канцерогены в окружающей среде и их экологическое значение: 1.Принципы классификации.//Журн. экол. химии. 1993. №2. С.145-149.

26. Ames B.N., McCann J., Yamasaki E. Methods for detecting carcinogens and mutagens with the Salmonella/mammalian-microsome mutagenicity test. // Mutat. Res. 1975. pp. 347-364.

27. Ashby J. Prediction of rodent carcinogenicity for 30 chemicals. // Environ. Health Perspect. 1996. V.104. P.l 101-1104.

28. Ashby J., Beije B. Concomitant observations of UDS in the liver and micronuclei in the bone marrow of rats exposed to cyclophosphamide or 2-acethylaminofluorene // Mutat.Res. 1985. V.150. P. 383-392.

29. Ashby J., Tennant R.W. Definitive relationships among chemical structure, carcinogenicity and mutagenicity for 301 chemicals tested by the US NTP//Mutat. Res. 1991. V.257. P.229-306.

30. Auerbach C., Robson J.M. Production of mutations by alkyl isothiocyanate // Nature. 1944. V.154.

31. Auerbach C., Robson J.M. The production of mutations by chemical substances // Proc. Roy. Soc. Edinburgh. 1947. V.62. P.271-283.

32. Bakale G., McCreary R.D. Prospective Ke screening of potentialcarcinogens being tested in rodent bioassay by the US National Toxicology Program. // Mutagenesis. 1992. V.7. C.91-94.

33. Bearden A.P., Sinks G.D., Vaes W.H.J., Urrestarzau-Ramos E., Hermens J.L.M., Schultz T.W. Bioavailability, biodégradation, and acclimation of Tetrahymena pyriformis to 1-octanol. // Ecotoxicol. Environ. Saf. 1999. V.44. P.86-91.

34. Benigni R. The first US National Toxicology Program exercise on the prediction of rodent carcinogenicity: definitive results. // Mutat. Res. 1997. V.387. C.35-45.

35. Benigni R., Andreoli C., Zito R., Prediction of the carcinogenicity of further 30 chemicals biossayed by the US National Toxicology Program. // Environ. Health Perspect. 1996. V.104 . P. 1041-1044.

36. Benigni R., QSAR prediction of rodent carcinogenicity for a set of chemicals currently bioassayed by the US National Toxicology Program. // Mutagenesis. 1991. V. 19. P.83-89.

37. Benigni R., Zito R. The second National Toxicology Program comparative exercise on the prediction of rodent carcinogenicity: definitive results.106

38. Mutation Research. 2004. V.566. P.49-63.

39. Bootman J. Speculations on the rodent carcinogenicity of 30 chemicals currently under evaluation in rat and mouse bioassays organised by the US National Toxicology Program. // Environ. Mol. Mutagen. 1996. V.27. P.237-243.

40. Bradbury S.P. Quantitative structure-activity relationships and ecological risk assessment: an overview of predictive aquatic toxicology research. //Toxicol Lett. 1995. V.79. P.229-37.

41. Bridges B. Evaluation of mutagenicity and carcinogenicity using a three-tier system. // Mutat. Res. 1976. V.41. P.71-72.

42. Bridges B.A. The three-tier approach to mutagenicity screening and the concept of radiation-equivalent dose. // Mutat. Res. 1974. V.26. P.335-340.

43. Bristol D.W., Wachsman J.T., Greenwell A. The NIEHS predictive-toxicology evaluation project: chemcarcinogenicity biossay. // Environ. Health Perspect. 1996. V.104. P. 1001-1010.

44. Creighton T.E. Proteins: Structures and Molecular Properties, Second ed. // Freeman, New York. 1993. P.335.

45. Cunningham A.R., Klopman G., Rosenkrans H.S. Identification of structural features and associated mechanisms of action for carcinogens in rats// Mutat. Res., 1998. V.405. P9-28.

46. Cunningham A.R., Rosenkrans H.S., Zang Y.P., Klopman G., Identification of "genotoxic" and "non-genotoxoc" alerts for cancer in mice: the carcinigenicity potency database. //Mutat. Res., 1998. V.398. P. 1-17.

47. Daniel C., Wood F.S. Fitting equations to data, 2nd Edition. // Willey, new York. 1980.

48. Danieli G.A., Barbujani G. Duchenne muscular dystrophy. Frequencyof sporadic cases. I I Hum. Genet. 1984. V. 67. P. 252-256

49. Dearden J.C. In silico prediction of drug toxicity. // Journ. Comp.-Aid. Mol. Design. 2003. V.17. P.l 19-127.

50. Dunnick J.K., Herbert R.A., Hardisty J.F. et.al. V-Ha-ras transgenic abrogates the initiation step on mouse skin tumorigenesis: effects of phorbol esters and retinoic acid. // Proc. Natl Acad Sei. USA. 1990. V.87. P.9178-9182.

51. Endo h. The biochemical properties of the malignant tumor. // Acta Pathol Jpn. 1963. V.13. P.229-31.

52. Endo H., Ishizawa M., Kamiya T., Kuwano M. A nitrofurane derivative, a new inducing agent for the phage development in lysogenic Escherichia coli //Biochim. Biophys. Acta. 1963. V.68. P.502-505.

53. Enslein K., Blake B.W., Borgstedt H.H. Prediction of probability of carcinogenicity for a set of ongoing NTP bioassays. // Mutagenesis. 1990. V.5. P.305-306.

54. Estabrook R.W., Lindenlaub E. The Induction of Drug Metabolism. Schattauer, Stuttgart, New York. 1979.

55. Fisher R. A. The use of multiple measurements in taxonomic problems. //Annals of Eugenics. 1936. V.7. P. 179-188.

56. Flamm W.G. A tier system approach to mutagen testing. // Mutat. Res. 1974. V.26. p.329.

57. Francis A.R., Shetty T.K., Bhattacharya R.K. Modifying role of dietary factors on the mutagenicity of altatoxin B1: in vitro effect of plant flavonoids. // Mut. Res. 1989. V.222. P.393-401.

58. Free S., Wilson J. A mathematical contribution to structure-activity studies//J.Med.Chem. 1964. V.7. P.395-399.

59. Gaoa Q., Lib M., Vitaniy P. Applying MDL to Learn Best Model

60. Granularity // Artifitial Intelligence. 2000. V.121. P. 1-29.

61. Gardner R.J.M. A new estimate of the achondroplasia mutation rate. // Clin. Genet. 1977. V.l 1. P.31-38.

62. Hansch C. On the predictive value of QSAR. // in: J.A. Keverling Buisman (Ed.). Biological activity and chemical structure. Elsevier, Amsterdam.1977.

63. Hansch C. On the structure of medicinal chemistry. // J. Med. Chem. 1976. V.l9. P.l-6.

64. Hansch C., Fujita T. Ro-sigma-pi Analysis. A method for the correlation of biological activity and chemical structure //J.Am.Soc. 1964. V.86. P.1616-1626.

65. Hartman P.E. Mutagens: some possible health impacts beyond carcinogenesis. // Environ. Mutagen. 1983. V.5. P. 139-152.

66. Hartman P.E., Morgan R.W. In: Sohal R.S., Birnbaum L.S., Culter R.G., (Eds) Molecular Biology of Aging: Gene Stability and Gene Expression, N.Y.: Reven Press. 1985. P.93-136

67. Hirayama T., Nohara M., Matsuoka Y., Murai M., Fukui S. Mutagenicity of photochemical reaction of biphenyl with various concentrations of nitrogen oxides against Salmonella typhimurium TA98 // Eisei Kagaku. 1983. V:29. P.63-70.

68. HPV Challenge Program, http://www.epa.gov/chemrtk/volchall.htm, revision dated 9/18/2001, downloaded 10/18/2001.

69. Huff J., Weisburger E., Fung V.A. Multiconponent criteria for predicting carcinogenicity: dataset of 30 NTP chemicals. // Environ. Health Perspect. 1996. V.104. P.l 105-1112.

70. Jenner P., Testa B. Novel pathways in drug metabolism. // Xenobiotica.1978. V. 8. pp. 1-25.

71. Jones J.D., Easterly C.E. On the rodent bioassays currently being conducted on 44 chemicals: a RASH analysis to predict test results from the National Toxicology Program. // Mutagenesis. 1991. V.6. C.507-514.

72. Jurs P.C., Hasan M.N., Henry D.R., Stouch T.R., Whaln-Pederson E.K. Computer-assisted studies of molecular structure and carcinogenic activity. // Fund. Appl. Toxicol. 1983. V.3. P.343-349.

73. King R.D., Srinivasan A. Prediction of rodent carcinogenicity biossays from molecular structure using inductive logic programming. // Environ. Health Perspect. 1996. V.104. P.1031-1040.

74. Klopman G., Contreras R., Rosenkranz H., Waters M. Structure-genotoxic activity relationship of pesticides: comparison between the results of several short-term assays // Mutat.Res. 1985. V.147. P.343-356.

75. Klopman G. Artificial intelligence approach to structure-activity studies. Computer automated structure evaluation of biological activity of organic molecules. //J. Am. Chem. Soc. 1984. V.106. P.7315-7321.

76. Klopman G. MULTICASE 1. A hierarchical computer automated structure evaluation program. // Quant. Struct.-Act. Relatsh. 1992. V.ll. P. 176184.

77. Klopman G., Frierson M., Rosenkranz H. The structural basis of the mutagenicity of chemicals in Salmonella typhimurium: The Gene-Tox Data Base// Mutat. Res. 1990. V.228. P.l-50

78. Klopman G., Dimayuga M., Talafous J. META. 1. A program for the evaluation of metabolic transformation of chemicals. // Chem. Inf. Comput. Sci. 1994. V.34. P.1320-1325.

79. Klopman G., Dimayuga M., Talafous J., // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1994. V.34. P.1320-1325.

80. Klopman G., Rosenkranz H.S. Prediction of carcinogenicityrmutagenicity using MULTICASE. // Mutat. Res. 1994. V.305. P.33-46.

81. Klopman G., Rosenkranz H.S., Structural requirements for the mutagenicity of environmental nitroarenes. // Mutat. Res. 1984. V.126. P.227-238.

82. Lagunin A.A., Dearden J.C., Filimonov D.A., Poroikov V.V. Computer-aided rodent carcinogenicity prediction. //Mut.Res. 2005. V. 586. P.138-146.

83. Leder A., Kuo A., Cardiff R.D. et al. V-Ha-ras transgenic abrogates the initiation step in mouse skin tumorigenesis: effects of phorbol esters and retinoic acid// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. V.87. P.9178-9182.

84. Lee Y., Buchanan B.G., Rosenkranz H.S. Carcinogenicity predictions for a group of 30 chemicals undergoing rodent cancer biossays based on rules derived from subchronic organic toxicities. // Environ. Health Perspect. 1996. V.104. P.1059-1064.

85. Lewis D.F.V., Ionnides C., Parke D.V. A prospective toxicity evaluation COMPACT on 40 chemicals currently being tested by the National Toxicology Program. //Mutagenesis. 1990. V.5. P.433^35.

86. Lohman P.H.M., Mendelsohn M.L., Moore II D.H. et al. A method for comparing and combining short-term genotoxicity test data: results and interpretation. //Mutat. Res. 1992. V.266. P.7-25.

87. Mannhold R., Rekker R.F., Dross K., Bijloo G., de Vries G. The Lipophilic Behaviour of Organic Compounds: 1. An Updating of the Hydrophobic Fragmental Constant Approach. // Quant. Struct.-Act. Relat. 1998. V.17. P.517-536.

88. Mc Kusick V.A. Mendelian inheritance in man: a catalog of human genes and genetic disorders.-l 1 ed. // Baltimor: John Hopkins University Press. 1994.

89. McCann J., Choi E., Yamasaki E., Ames N.A. Detection of carcinogens as mutagens in the Salmonella/microsome test: Assay 300 chemicals. //Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1975. V. 72. pp. 5135-5139.

90. Miller E.C., Miller J.A. Searches for ultimate chemical carcinogens and their reactions with cellular macromolecules// Cancer. 1981. V.47. P.2327-2345.

91. Miller J.A., Miller E.C. Ultimate chemical carcinogens as reactive mutagenic electrofiles// In: Hiatt H.H., Watson J.D., Winstein J.A.(Eds.) Origins of Human Cancer // Cold Spring Harbor Lab. 1977. P.605-628.

92. Mirsalis J.C., Monforte J.A., Winegar R.A. Transgenic animal models for detection of in vivo mutations // Annu. Rev. Toxicol. 1995. Vol.35. P.145-164.

93. Moriguchi I., Hirano H., Hirono S. Prediction of the rodent carcinogenicity of organic compounds from their chemical structures using the FALS method. //Environ. Health Perspect. 1996. V.104. P.1051-1058.

94. Muggleton S. Inverse entailment and Progol. // New Generation Computing. 1995. V.13. P.245-286.

95. Muller H.J., The problem of genetic modification // Fifth Int. Genetics Congress, Berlin, Z. Ind. Abst. Vererbungsl. (Suppl.). 1927. C.234-260.

96. Nebert D.W., Felton J.S. Importance of genetic factors influencing the metabolism of foreign compounds. // Fed. Proc. Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 1976. V.11235. pp. 1133-1141.

97. Nelson E.B., Raj P.P., Belfi K.J., Masters S.S. Oxidative drug metabolism in human liver microsomes. // J. Pharmacol. 1971. V. 178. pp. 580588.

98. Oda Y., Nakamura S.-i., Oki I., Kato T., Shinagawa H. Evaluation of the new system (umu-test) for the detection of environmental mutagens and carcinogens // Mutat. Res. 1985. V.147. P.219-229.

99. Oletsky J.M. Diabetes mellitus // In: Wyngaarden J.B., Smith L.M. Jr (Eds), Cecil Textbook of Medicine, 17 th ed., WB Saunders, Philadelphia. 1985. P.1320-1341

100. Penn A., Garte S.J., Waren L. et al., Transforming gene in human atherosclerotic plaque DNA. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. V.83. P.7951-7955.

101. Purdy R. A mechanism-mediated model for carcinogenicity: model content and prediction of the outcome of rodent carcinogenicity biossays currently being conducted on 25 organic chemicals. // Environ. Health Perspect. 1996. V.104. P. 1085-1094.

102. Quillardet P., Hofnung M. The SOS chromotest, a colorimetric bacterial assay for genotoxins: procedures. // Mutat. Res. 1985. V. 147. P.67-78.

103. Quillardet P., Huisman O., D'Ari R., Hofnung M. SOS chromotest, a direct assay of induction of an SOS function in Escherichia coli K-12 to measure genotoxicity.//Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1982. V. 79. P.5971-5975.

104. Rosenkranz H., Klopman G. Mechanistic insights gained from an analysis of carcinogenic polycyclic aromatic hydrocarbons with the computer automated structure evaluation system // J.Am.Col.Toxicol., 1989. V.8. P. 10911101.

105. Rosenkranz H., Klopman G. The structural basis of the mutagenicity of chemicals in Salmonella typhimurium: The National Toxicology Programm Data Base // Mutat.Res. 1990. V.228. P.51-80.

106. Rosenkranz H., Klopman G. CASE, the computer-automated sructureevaluation method, correctly predicts the low mutagenicity for Salmonella of nitrated cyclopenta-fiised polycyclic aromatic hydrocarbons// Mutat.Res. 1988. V.199. P.95-101.

107. Sanderson D.M., Earnshaw C.G. Computer prediction of possible toxic action from chemical structure: the DEREK. System. // Hum. Exp. Toxicol. 1991. V.10. P.261-271.

108. Schult H.A., Wirth P.J., Thorgeirsson S.S. Mutagenic activation of N-hydroxy-2-acetylaminofluorene in the Salmonella test system: The role of deacetylation by liver and kidney fractions from mouse and rat. // Mol. Pharmacol. 1978. V. 14. pp. 682-692.

109. Schultz T. Wayne, Croninb Mark T.D., Netzevab Tatiana I. The present status of QSAR in toxicology. // Journal of Molecular Structure (Theochem). 2003(a). V.622. P.23-38.

110. Schultz T. Wayne, Croninb Mark T.D., Walker John D., Aptula Aynur O. Quantitative structure-activity relationships (QSARs) in toxicology: a historical perspective. // Journal of Molecular Structure (Theochem). 2003(b). V.622. P.2338.

111. Shannon C.E. A Mathematical theory of communication. // Bell Syst. Techn. J. 1948. V.27. P.379-423.

112. Shelby M.D. Selecting chemicals and assays for assessing mammalian germ cell mutagenicity//Mutat. Res. 1996. V. 352. P. 159-167.

113. Snedecor J.V. Cochran W.C. Statictical methods. 6th edition. // Iowa State University Press, Ames, IA. 1967.

114. Sobels F.H. Some thoughts on the evaluations of environmental mutagens.//Mutat. Res. 1976. V.38. P.361-266.

115. Stout D.L., Becker F.F. Metabolism of 2-aminofluorene and 2-acetylaminofluorene to mutagens by rat hepatocyte nuclei. // Cancer Res. 1979. V.39. pp. 1168-1173.

116. Stuper A.J., BrueggerW.E., Jurs P.C. Computer Assisted Studies of Chemical Structure and Biological Function. //Wiley, New york. 1979.

117. Szybalski W. Special microbiologocal systems.II.Observations on chemical mutagenesis in microorganisms//Ann. N.Y. Acad.Sci. 1958. V.76. P.475-489.

118. Tennant R.W., Spalding J., Stasiewicz S., Ashby J. Prediction of the outcome of rodent carcinogenicity bioassays currently being conducted on 44 chemicals by the National Toxicology Program. // Mutagenesis. 1990. V.5. P.3-14.

119. US EPA, 1986. Guidelines for mutagenicity risk assessment // Fed. Reg. 1986. V.51. P.34006-34012.

120. Vainio H., Coleman M., Wilbourn J. Carcinogenicity evaluation and ongoing studies: the IARC database // Environ. Health Perspect. 1991. V. 56. P. 510

121. Vance W.A., Levin D.E. Structural features of nitroaromatics which determine mutagenic activity in Salmonella typhimurium // Environ. Mutagen. 1984. V.6. P.797-811

122. Vogel F., Rathenberg R. Spontaneous mutation in man. //Adv. Hum. Genet. 1975. V.5. P.223-318

123. Wall M.E., Wani C.W., Hughes T.J., Taylor H. Plant antimutagens. //Antimutagenesis and Anticarcinogenesis Mechanisms II. Ohito, Japan. 1988. 485p.

124. Weekes U.Y. Metabolism of dimethylnitrosamine to mutagenic intermediates by kidney microsomal enzymes and correlation with reported host susceptibility to kidney tumors. // Mutat. Res. 1975. V. 55. pp. 1199-1201.

125. Wiener N. Cybernetics // New York: J/Wiley and Sons. 1948.

126. Wood A.W., Levin W., Lu A.Y.H., Yagi H., Hernandez O., Jerina D.M., Conney A. Metabolism of benzoa.pyrene and benzo[a]pyrene derivates to115mutagenic products by highly purified microsomal enzymes. // J. Biol. Chem. 1976. V. 251. pp. 4882-4890.